CN88102018A

CN88102018A - 1-苯基-3-萘氧基丙胺

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Publication number: CN88102018A
Application number: CN88102018.4A
Authority: CN
Inventors: 戴维·韦恩·罗伯特逊; 丹尼斯·查尔斯·汤普森; 汪大卫
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1987-04-09
Filing date: 1988-04-08
Publication date: 1988-10-26
Anticipated expiration: 2003-04-08
Also published as: HK63992A; SG67092G; IL85988A0; ZA882418B; AU602971B2; CY1658A; HUT50316A; DK188288D0; EP0288188A1; ES2045109T3; HU204767B; EG18584A; IL85988A; CN1020093C; DK170637B1; AU1433588A; PH27141A; SU1568886A3; CA1329937C; PT87163B

Abstract

本发明提供1-苯基-3-萘氧基丙胺类化合物，该等化合物是选择性血清素摄取抑制剂。

Description

本发明涉及新型的1-苯基-3-萘氧基丙胺，以及它们在抑制血清素摄取方面之应用。

在过去十年中，人们注意到并研究了单胺摄取量与多种疾病和症状之间的关系。例如，氟西汀盐酸盐（外消旋-N-甲基-3-苯基-3-〔4-（三氟甲基）苯氧基〕丙胺）是一种选择性血清素（5-羟色胺）摄取抑制剂，目前正进行治疗抑郁症，进食障碍，酒精中毒，以及其他障碍病的临床评价。同样，tomoxetine盐酸盐（（-）-N-甲基-3-苯基-3-（2-甲基苯氧基）-丙胺盐酸盐）是一种选择性去甲肾上腺素摄取抑制剂，现正对它进行抗抑郁活性的临床研究。这些化合物出现在美国专利4，018，895，4，194，009和4，314，081，作为摄取各种生理活性单胺，包括血清素，去甲肾上腺素和多巴胺在内行有效抑制剂。

美国专利4，207，343公开了1-苯基-3-（取代的苯氧基）丙胺也具有抑制多种单胺的功能。

本发明提供新型的1-苯基-3-萘氧基丙胺，它们是选择性的血清素摄取抑制剂，并且对于神经元受体没有直接作用，由于该等化合物不会有效地抑制其他单胺，所以在施药后预期会产生的副作用比较小。

更具体地讲，本发明涉及如下化学式的化合物：

式中：

R¹和R²各自独立地是氢或甲基;

R³是氢，卤素，C₁-C₄烷基，C₁-C₃烷氧基或三氟甲基;

每一个R⁴各自独立地是氢，卤素，C₁-C₄烷基，C₁-C₃烷氧基或三氟甲基;

m是1或2;

当m是2时，每个R⁴可以结合形成亚甲二氧基;或者

可以作为药物的它们的酸加成盐。

本发明还提供包括如上化学式的一种化合物、可以用于药物的载体、稀释剂或赋形剂所组成的药物配方。

本发明的进一步实施方案是选择性抑制摄取血清素的方法，以及在应用本发明的一种化合物时，与哺乳动物血清素的神经传递作用下降有关的多种障碍症的治疗方法，包括肥胖，抑郁，酒精中毒，疼痛，失忆，焦虑，烟瘾等等。

在上述化学式中，术语C₁-C₄烷基代表有一至四个碳原子的直链或支链烷基链。典型的C₁-C₄烷基基团包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。

C₁-C₃烷氧基代表甲氧基，乙氧基，正丙氧基或异丙氧基。

卤素代表氟，氯，溴或碘。

该种萘的取代基可以是1-萘基或2-萘基。

虽然相信本发明的全部化合物均对哺乳动物的摄取血清素有抑制作用，其中某些化合物是适于此等用途。最好R¹和R²其中之一是氢，而另一个是甲基。特别适宜的是R¹和R²两者都是甲基。本发明的其他有利方面将在后文中叙述。

本发明的各种化合物具有非对称碳原子，并在下式中以“ ”表示

因此，此等化合物可以以单独的立体异构物存在，也可以是这些异构物的外消旋混合物。因此，本发明的该等化合物将不仅包括外消旋物，也包括这些化合物各自的右旋及左旋的旋光性异构物。

如上所指出，本发明包括按上面化学式定义的化合物的可用作药物的酸加成盐。由于本发明的化合物是胺类，它们的本性为碱性，因此与任何数目的无机酸及有机酸而形成可作为药物的酸加成盐类。由于本发明的各种游离胺在室温一般是油状物，所以最好将这些游离胺转化为可作为药物的它们的相应酸加成盐，而这些加成盐在室温照例是固体，因此易于加工及使用。一般用于形成这种盐的酸包括无机酸类，如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸以及磷酸，还有有机酸类，如对甲苯磺酸，甲磺酸，草酸，对位溴代苯磺酸，碳酸，琥珀酸，柠檬酸，苯甲酸以及乙酸，以及有关的无机及有机酸类。因此这些适用作药物的盐类包括有：硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，乙酸盐，丙酸盐，癸酸盐，辛酸盐，丙烯酸盐，甲酸盐，异丁酸盐，癸酸盐，庚酸盐，丙炔酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，丁炔-1，4-二酸盐，己炔-1，6-二酸盐，苯甲酸盐，氯代苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，磺酸盐，二甲苯磺酸酸盐，苯基乙酸盐，苯基丙酸盐，苯基丁酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，β-羟基丁酸盐，羟基乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，丙磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐，扁桃酸盐以及类似的盐类。最适宜的可用作药物的酸加成盐包括由无机酸形成的盐，如盐酸和氢溴酸，以及特别是由有机酸，如草酸以及马来酸形成的盐。

下列各化合物进一步阐明在本发明范围内预期的化合物：

N-甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺磷酸盐，

N-甲基-1-（4-甲基苯基）-3-（2-萘氧基）丙胺柠檬酸盐，

N，N-二甲基-1-（3-溴代苯基）-3-（4-氯代-1-萘氧基）丙胺盐酸盐，

N-甲基-1-（3-氯代苯基）-3-（5-甲基-2-萘氧基）丙胺氢溴酸盐，

N-甲基-1-（2-乙基苯基）-3-〔3-（三氟甲基）-1-萘氧基〕丙胺草酸盐，

N-甲基-1-（4-氟代苯基）-3-（6-碘代-1-萘氧基）丙胺马来酸盐，

N，N-二甲基-1-（3-甲氧基苯基）-3-（1-萘氧基）丙胺甲酸盐，

N，N-二甲基-1-（4-正丙基苯基）-3-（2-萘氧基）丙胺，

N-甲基-1-〔3-（三氟甲基）苯基〕-3-（1-萘氧基）丙胺硫酸盐，

N-甲基-1-（4-甲基苯基）-3-（4-甲基-1-萘氧基）丙胺草酸盐，

N-甲基-1-（2-溴代苯基）-3-（2-萘氧基）丙胺盐酸盐，

N，N-二甲基-1-（4-乙氧基-3-氯代苯基）-3-（6-碘代-2-萘氧基）丙胺丙二酸盐，

N，N-二甲基-1-（2-乙基苯基）-3-（1-萘氧基）丙胺氢碘酸盐，

N，N-二甲基-1-（3，4-二氟代苯基）-3-（4-甲基-2-萘氧基）丙胺马来酸盐，

N-甲基-1-（4-氯代苯基）-3-（2-萘氧基）丙胺癸酸盐，

N-甲基-1-（2-甲氧基苯基）-3-（6-正丙基-1-萘氧基）丙胺柠檬酸盐，

N，N-二甲基-1-（3-乙基苯基）-3-（2-甲基-1-萘氧基）丙胺磷酸一氢盐，

1-（4-溴代苯基）-3-（1-萘氧基）丙胺琥珀酸盐，

1-（3，4-二甲基苯基）-3-〔3-（三氟甲基）-1-萘氧基〕丙胺乙酸盐，

N-甲基-1-（4-甲氧基苯基）-3-（6-甲基-1-萘氧基）丙胺酒石酸盐，

1-（2-碘代苯基）-3-（2-萘氧基）丙胺，

N-甲基-1-（3-甲基苯基）-3-（4-正丁基-1-萘氧基）丙胺甲磺酸盐，

1-（4-氯代苯基）-3-（2-氯代-1-萘氧基）丙胺草酸盐，

N-甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）-丙胺酒石酸盐。

本发明的该等化合物可用本门科学中常用技术的公知方法来制备。该等化合物的最适宜合成方法是由2-萘氧基乙基卤的衍生物与苯基乙酸二价阴离子反应，生成相应的1-羟基-1-苯基-3-萘氧基丙烷。将此化合物转化成为相应的1-异氰基-1-苯基-3-萘氧基丙烷，再将之还原生成相应的本发明的1-苯基-3-萘氧基丙胺。若需要，此化合物可以再转化为N-甲基或N，N-二甲基同类物。现将此反应的反应示意式表示如下：

式中R³，R⁴和m按如前的定义，X是囟素。

按照该反应的第一步，是在无水条件下将苯基乙酸衍生物溶于相互溶剂中。向此混合物中加入烷基碱金属试剂和适当的缩合剂。适用于此反应的典型溶剂最好是干燥的，包括非质子传递溶剂，例如醚类，如二乙醚，以及环醚类，例如最好是四氢呋喃。烷基碱金属试剂的实例包括仲丁基锂和最好是正丁基锂。典型的最适宜缩合剂是六甲基磷酰胺（HMPA）。该反应一般是冷却至约-100℃至约-25℃的范围，更好是在约-80℃至约-70℃的范围，并向该混合物中逐滴加入等摩尔量的2-萘氧基乙基卤的稀溶液。将此混合物搅拌约8至24小时，然后用水稀释。通过用一种适宜的酸将该混合物酸化，并用适宜的与水不混溶的有机溶剂，例如二乙醚萃取该混合物，从而分离出所要求的产物。将该溶剂除去，最好采用真空蒸发，若需要时，将所得产物用标准的技术进一步提纯，例如用固体载体处理，例如用硅胶或氧化铝进行提纯，或者在常用溶剂中重结晶。

在上述方法的第二步中，将如此合成的1-羧基-1-苯基-3-萘氧基丙烷转化成为相应的1-异氰酸根合-1-苯基-3-萘氧基丙烷。进行此反应是将该羧酸衍生物溶解于适当的溶剂中，并将所得混合物冷却至约0℃。向此混合物加入适当的碱，例如三乙胺，随后逐滴加入氯乙基甲酸酯。向此混合物逐滴加入约为等摩尔量并溶于少量水中的叠氮化钠。当此反应是在约0℃至约20℃范围内进行时，在约30分钟至约12小时之后即基本上完成。用一种适当的与水不混溶的溶剂萃取该反应混合物，然后将所得的含有该产物的有机物溶液按标准方法提纯。将反应所得的酰基双氮中间体与一种惰性溶剂，例如甲苯合并，并且在约25℃至约110℃温度范围搅拌，得到所要求的异氰酸根合化合物。

本发明的化合物其中R¹和R²都是氢，其最后合成步骤是通过将本发明的异氰酸根合化合物用一种适宜的酸水溶液进行水解。典型的酸包括氢卤酸，例如盐酸。当此反应是在约20℃至约100℃温度范围进行时，在约1小时至约24小时之后即基本完成。将该反应混合物的pH值提高至8左右，分离出所要求的该种产物，可以用与水不混溶的适当溶剂进行萃取，或是用真空过滤收集该沉淀产物，从而分离出所要求的化合物。按此合成的该产物，在需要时还可以用标准方法进一步提纯。

制备本发明的化合物可以通过将按化学式Ⅰ其中R¹是氢的化合物进行甲基化，制备成按化学式Ⅰ其中R¹是甲基的化合物。合成按本发明其中R¹和R²都是甲基的化合物，可以将本发明的伯胺化合物，在氢化物还原剂，例如氰基氢硼化钠与一种互溶剂存在下，用过量的甲醛与之反应。制备按本发明中R¹和R²其中之一是甲基，另一个是氢的化合物，可以在三乙胺及一种适当溶剂存在下，由该种伯丙胺与氯甲酸乙酯反应，制成相应的氨基甲酸酯中间体，然后将之在一种适当的还原剂，例如氢化锂铝存在下进行还原反应，得到按本发明的N-甲基化合物。

按照本发明的某些化合物的合成，亦可通过将苯甲醛衍生物与丙二酸及乙酸铵反应，生成相应的1-苯基-2-羧基乙胺。此化合物可以在胺的氮原子上二甲基化，或者留下它作为伯胺。然后将这两类化合物转化为相应的羧酸酯，再还原成为醇。本发明的该等化合物的合成是将所得的羟基中间体用碱金属氢化物处理，生成相应的碱金属盐，然后将之与含有良好离去基团的适当化合物反应，制成按本发明的1-苯基-3-萘氧基丙胺。此反应可由以下反应示意式表示：

其中R¹，R²，R³，R⁴和m按如前的定义，R⁵是C₁-C₄烷基。

前述反应序列的最后一步是用大约相等摩尔量至稍稍过量的该种碱金属氢化物与该种醇反应，制成相应的碱金属盐。典型的碱金属氢化物包括氢化钠和氢化钾。然后将此化合物与相等摩尔量至稍稍过量的具有良好离去基团的该化合物反应。此反应是在适当的非质子传递溶剂，例如N，N-二甲基乙酰胺以及有关的溶剂中进行。当此反应是在约25℃至约150℃温度范围内进行时，在约10分钟至约24小时之后即基本完成。最好是，当该反应是在约75℃至约125℃温度范围内进行时，该反应混合物将在约30分钟至约6小时内完成。该产物亦可用标准条件进行分离。典型情况下，将该混合物用水稀释，然后用与水不混溶的有机溶剂，例如二乙醚，乙酸乙酯，氯仿等等进行萃取。一般将有机萃取物合并于一起并且干燥。随后蒸发掉该种有机溶剂，若需要时可将分离出的残余物用标准方法进一步提纯，例如从常用溶剂中重结晶，或应用固体载体，例如硅胶或氧化铝进行色谱分离。

制备按本发明的该等化合物亦可以将羟基取代的萘与3-苯基丙基卤反应，制成相应的1-苯基-3-萘氧基丙烷，将之溴化和胺化而制成本发明的一种化合物。此反应可由下列反应示意式表示：

式中R¹，R²，R³，R⁴和m是按如上之定义，X是卤素。

上述方法的第一步是将该种羟基取代的萘加入到由适当的碱溶于互溶剂的溶液中。适当的碱包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠，特别是氢氧化钾。适用于此反应的典型溶剂包括醇类，例如甲醇。在该种碱与该种羟基萘化合物一般经数分钟至四小时反应完成后，将该种3-苯基丙基卤加入到此反应混合物中。当此反应是在约25℃至约150℃温度范围内进行时，在约1至24小时后基本完成，当该反应混合物是在回流温度进行反应时，更适宜地是在约8小时内完成。然后将该产物用标准方法分离，若需要时，用标准方法提纯。

在该反应的第二步中，将与苯环相邻的碳原子卤化。此反应是用任一种卤化剂，最好是N-溴代丁二酰亚胺进行的。

所得的卤化中间体进一步与叠氮化钠反应，然后进行氢化，得到按本发明的R¹和R²都是氢的该种化合物。另一种方法，卤化后的中间体可以用适当的胺化剂NHR¹R²处理，得到按本发明的一种化合物。

也可以这样制备按本发明的R¹和R²之一是氢，另一个是甲基的该种化合物，即将相应的N，N-二甲基丙胺进行去甲基化。最好是将诸如氯甲酸苯酯或氯甲酸三氯乙酯的试剂与该种N，N-二甲基丙胺反应，生成相应的中间体，然后将之水解，得到相应的N-甲基丙胺。

如前所指出，按本发明的该等外消旋体的旋光异构体，亦认为是本发明的一部分。此类旋光异构体可以从它们相关的旋光性前体应用上述方法而制得，或者通过解析该种外消旋混合物而制得。进行此种解析时，可以在拆解剂存在下，通过色谱法或通过多次重结晶而完成。特别适用的拆解剂包括二苯甲酰基-右旋-及左旋-酒石酸以及类似物质。

在本发明的该等化合物的合成中，用作为起始物质的化合物均为公知，并且很容易用本门科学的基本技术中常用的标准方法合成而得。

按照本发明的该种适用于作为药物的酸加成盐，一般是将本发明的 1-苯基-3-萘氧基丙胺与等摩尔或过量的酸反应而成。一般是将该等反应物在互溶剂，例如二乙醚或苯中反应，并且该种盐一般是在约一小时至10天之内从溶液中沉淀出来，然后可用过滤法分离。

因此在一般情况下，本发明是提供制备如化学式（Ⅰ）的一种化合物，或其可用作药物的一种酸加成盐的方法，其中包括;

A）将如下化学式的化合物：

在酸性条件下进行水解，提供其中R¹及R²是氢的化合物;或

B）将如化学式（Ⅰ）其中R¹是氢的化合物进行甲基化，以制备如化学式（Ⅰ）其中R¹是甲基的化合物;或者

C）将如下化学式的化合物：

与如下化学式的化合物：

（其中J和Y之一是一个良好的离去基团，另一个是羟基）在一种强度足以产生该含羟基化合物的该阴离子的碱存在下，进行反应;或者

D）将如下化学式的化合物：

其中X是卤素，与NHR¹R²进行反应;或者

E）将如下化学式的化合物：

进行还原，提供如化学式Ⅰ，其中R¹及R²是氢的一种化合物;或者

F）将如化学式Ⅰ，其中R¹是甲基的化合物进行去甲基反应，得到如化学式Ⅰ，其中R¹是氢的一种化合物。

以下各实施进一步阐明本发明该等化合物以及其合成方法。该等实例并非限制本发明在任何方面的范围，并且不应作如此解释。

实例1

1-苯基-3-（4-甲基-1-萘氧基）-丙胺草酸盐

A.2-（4-甲基-1-萘氧基）乙基氯。

在一个250毫升圆底三口烧瓶上装有温度计、氮气通入管及电磁搅拌器，装入1.09克（6.9毫摩尔）4-甲基-1-萘酚和75毫升N，N-二基甲甲酰胺。向此混合物加入331毫克（8.3毫摩尔）氢化钠，并将所得混合物搅拌约15分钟。然后加入1.6毫升（13.8毫摩尔）甲磺酸2-氯乙酯，将所得混合物加热到约70℃，历时约16小时。将此混合物冷却并用水稀释。用二乙醚萃取该混合物二次。将该等有机萃取物合并，然后用水洗涤二次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥。将此混合物过滤并在真空条件下浓缩，得到1.8克深色油状物。将此物与用同法另外制备的约19克相同物质合并，并用高压液相色谱法提纯，得到9.76克。对此物质进行核磁共振法测定，证实了是所要求化合物的结构。

B.1-羧基-1-苯基-3-（4-甲基-1-萘氧基）丙烷

在一个1升圆底三口烧瓶上装有温度计，氮气通入管，加料漏斗和电磁搅拌器，向其中加入5.9克（43.6毫摩尔）苯乙酸和250毫升四氢呋喃。向上混合物中加入7.6毫升（43.6毫摩尔）HMPA（六甲基磷酰胺）。将此混合物冷却至约0℃，向该反应混合物中逐滴加入6.4毫升（89.4毫摩尔）的1.48摩尔浓度正丁基锂。将该混合物用约50分钟时间升温至室温，然后冷却至约-78℃。向此反应混合物加入2-（4-甲基-1-萘氧基）乙基氯溶解于100毫升四氢呋喃的溶液。将此反应混合物在室温搅拌过夜，并用水稀释。将此混合物用二乙醚洗涤二次，并将所得的水相酸化。将该水相用二乙醚萃取二次，并将该有机萃取物合并，用水洗涤二次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，并用无水硫酸钠干燥。在真空条件下将挥发性成分蒸发掉，得到9.53克淡棕黄色固体物。将此固体物在二乙醚和己烷中重结晶，得到5.62克所要求的产物，熔点＝130°-131.5℃。

分析并按C₂₁H₂₀O₃计算，

理论值：C，78.73;H，6.29;

实验值：C，78.95;H，6.22。

C.1-异氰酸根合-1-苯基-3-（4-甲基-1-萘氧基）丙烷

在一个1升圆底单口烧瓶上装有氮气通入管和加料漏斗，向其中加入7.05克（220毫摩尔）1-羧基-1-苯基-3-（4-甲基-1-萘氧基）丙烷和400毫升丙酮。向该混合物加入3.2毫升（22.9毫摩尔）三乙胺，并将所得混合物冷却至约0℃。向此混合物逐滴加入2.2毫升氯甲酸乙酯。将此混合物在约0℃搅拌30分钟，再逐滴加入2.72克（41.8毫摩尔）叠氮化钠溶于少量水中的溶液。将此混合物在约0℃搅拌约60分钟，并加入200毫升甲苯。向该反应混合物中加入水并分离出水相，并且用200毫升甲苯萃取二次。将该等有机萃取物合并，用水和用饱和氯化钠溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。用过滤法分离掉硫酸钠，将滤液在水蒸汽浴上加热2小时，以诱发生成该种异氰酸酯。在真空条件下将此混合物浓缩，得到7.6克本标题化合物，并且直接应用于以下的反应。

D.将此种1-异氰酸根合-1-苯基-3-（4-甲基-1-萘氧基）丙烷6.98克（22.0毫摩尔）溶解于400毫升二噁烷中并与100毫升8当量浓度盐酸合并。将此混合物在室温搅拌约3小时。将该混合物在真空条件下浓缩，并加入氢氧化钠使之呈碱性。用二乙醚萃取该混合物，并将该有机萃取物用水洗涤二次，用氯化钠饱和溶液洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥。将该有机物相在真空条件下浓缩，得到6.15克的油状产物。将此油状物用硅胶色谱法分离，得到4.9克1-苯基-3-（4-甲基-1-萘氧基）丙胺。将该种游离碱的一小部分在一种互溶剂中与草酸结合，得到380毫克本标题化合物，熔点＝191°-193℃。

分析并按C₂₂H₂₃NO₅计算，

理论值：C，69.28;H，6.08;N，3.67;

实验值：C，69.56;H，5.79;N，3.86。

实例2

N，N-二甲基-1-苯基-3-（4-甲基-1-萘氧基）丙胺草酸盐

在250毫升圆底三口烧瓶中加入2.2克（7.6毫摩尔）1-苯基-3-（4-甲基-1-萘氧基）丙胺和100毫升乙腈。向此混合物中加入37%甲醛溶液3.02毫升（37.8毫摩尔）。将此混合物搅拌约20分钟并同时缓慢加热，以保持该反应混合物处于溶液状态。然后向此反应混合物加入760毫克（12.1毫摩尔）氰基硼氢化钠，并在室温将此反应混合物搅拌5小时。加入冰乙酸使该反应混合物的pH值保持在约6.5。将该反应混合物酸化并搅拌30分钟。将此反应混合物在真空条件下浓缩，并且加入5当量浓度的氢氧化钠使之呈碱性。加入10滴三乙胺。将该混合物用二乙醚萃取三次，将该等有机萃取物合并，并且用水及饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥。将此有机相在真空条件下浓缩，得到2.6克油状物。将此油状物用高压液相色谱法提纯，并应用甲醇/二氯甲烷进行梯度洗脱。将该种游离碱转化成为该种草酸盐，并在乙酸乙酯中重结晶，得到1.5克本实例标题化合物，熔点＝110°112.5℃。

分析并按C₂₄H₂₇NO₅计算，

理论值：C，70.40;H，6.65;N，3.42;

实验值：C，70.18;H，6.42;N，3.30。

实例3

N-甲基-1-苯基-3-（4-甲基-1-萘氧基）丙胺草酸盐

A.N-乙氧基羰基-1-苯基-3-（4-甲基-1-萘氧基）丙胺

将2.12克（7.3毫摩尔）1-苯基-3-（4-甲基-1-萘氧基）丙胺，1.12毫升（8.0毫摩尔）三乙胺以及100毫升四氢呋喃的溶液，在氮气气氛下冷却至约0℃。向此混合物中逐滴加入0.766毫升（8.0毫摩尔）氯甲酸乙酯。将所得混合物在室温搅拌约5.5小时，并在真空条件下浓缩。将残余物溶于二乙醚，甲苯和水中。用二乙醚萃取该混合物。将该等有机萃取物合并，并用水，2当量浓度的盐酸，水，1当量浓度氢氧化钠，水，以及饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将此混合物在真空条件下浓缩，得到2.74克本实例的标题化合物。

B.在250毫升三口圆底烧瓶中装入3.6克（94.5毫摩尔）氢化锂铝和50毫升四氢呋喃。向此混合物逐滴加入2.64克（7.3毫摩尔）N-乙氧基羰基-1-苯基-3-（4-甲基-1-萘氧基）丙胺溶于100毫升四氢呋喃的溶液。将此混合物加热至40℃然后冷却至室温。将此混合物冷却至约0℃，然后逐滴加入硫酸钠溶液。将此混合物过滤，并在真空条件下将该母液浓缩。将所得的残余物溶解于二乙醚中。将此有机物溶液用无水硅胶干燥，然后在真空条件下浓缩，得到2.17克油状物。将此油状物用硅胶进行色谱分离，得到1.9克的油状物。用草酸将此油状物转化成草酸盐，并在乙酸乙酯/甲醇中重结晶，得到1.74克本实例标题化合物，熔点＝173°-176℃。

分析并按C₂₃H₂₅NO₅计算，

理论值：C，69.86;H，6.37;N，3.54;

实验值：C，69.67;H，6.28;N，3.41。

按照上述的一般性方法，合成出如实例4-24所阐述的另一些化合物。

实例4

1-苯基-3-（4-甲氧基-1-萘氧基）丙胺草酸盐，熔点＝164°-166℃

分析并按C₂₂H₂₃NO₆计算，

理论值：C，66.49;H，5.83;N，3.52;

实验值：C，66.76;H，6.05;N，3.81。

实例5

N，N-二甲基-1-苯基-3-（4-甲氧基-1-萘氧基）丙胺草酸盐，熔点＝148°-150℃;

分析并按C₂₄H₂₇NO₆计算，

理论值：C，67.75;H，6.40;N，3.29;

实验值：C，67.55;H，6.35;N，3.26。

实例6

1-〔2-（三氟甲基）苯基〕-3-（1-萘氧基）丙胺草酸盐，熔点＝184°-185℃，

分析并按C₂₂H₂₀F₃NO₅计算，

理论值：C，60.69;H，4.63;N，3.22;

实验值：C，60.75;H，4.60;N，3.17。

实例7

N，N-二甲基-1-〔2-（三氟甲基）苯基〕-3-（1-萘氧基）丙胺草酸盐，熔点＝177°-179℃，

分析并按C₂₄H₂₄F₃NO₅计算，

理论值：C，62.20;H，5.22;N，3.02;

实验值：C，62.42;H，5.30;N，3.25。

实例8

1-〔3-（三氟甲基）苯基〕-3-（1-萘氧基）丙胺草酸盐，熔点＝177°-180℃，

分析并按C₂₂H₂₀F₃NO₅计算，

理论值：C，60.69;H，4.63;N，3.22;

实验值：C，60，41;H，4.46;N，3.20。

实例9

N，N-二甲基-1-〔3-（三氟甲基）苯基〕-3-（1-萘氧基）丙胺草酸盐，熔点＝177°-179℃，

分析并按C₂₄H₂₄F₃NO₅，

理论值：C，62.20;H，5.22;N，3.02;

实验值：C，62.43;H，5.28;N，2.99。

实例10

1-（2-氯苯基）-3-（1-萘氧基）-丙胺草酸盐，熔点＝171°-173℃，分解，

分析并按C₂₁H₂₀ClNO₅计算，

理论值：C，62.77;H，5.02;N，3.49;

实验值：C，62.70;H，5.17;N，3.70。

实例11

N，N-二甲基-1-（2-氯苯基）-3-（1-萘氧基）丙胺草酸盐，熔点＝147°-148.5℃，

分析并按C₂₃H₂₄ClNO₅计算，

理论值：C，64.26;H，5.63;N，3.26;

实验值：C，64.12;H，5.39;N，3.35。

实例12

1-（3-氯苯基）-3-（1-萘氧基）丙胺草酸盐，熔点＝178°-180℃，

分析并按C₂₁H₂₀ClNO₅计算，

理论值：C，62.77;H，5.02;N，3.49;

实验值：C，62.51;H，4.91;N，3.47。

实例13

N，N-二甲基-1-（3-氯苯基）-3-（1-萘氧基）丙胺草酸盐，熔点＝124°-126℃，

分析并按C₂₃H₂₄ClNO₅计算，

理论值：C，64.26;H，5.63;N，3.26;

实验值：C，62.65;H，5.56;N，3.06。

实例14

1-（4-氯苯基）-3-（1-萘氧基）丙胺草酸盐，熔点＝192°-193.5℃，分解。

分析并按C₂₁H₂₀ClNO₅计算，

理论值：C，62.77;H，5.02;N，3.49;

实验值：C，62.57;H，5.03;N，3.50。

实例15

N，N-二甲基-1-（4-氯苯基）-3-（1-萘氧基）丙胺草酸盐，熔点＝141°-142.5℃，

分析并按C₂₃H₂₄ClNO₅计算，

理论值：C，64.26;H，5.63;N，3.26;

实验值：C，64.06;H，5.50;N，3.22。

实例16

1-（4-甲氧基苯基）-3-（1-萘氧基）丙胺草酸盐，熔点＝181°-183℃，

分析并按C₂₂H₂₃NO₆计算，

理论值：C，66.49;H，5.83;N，3.52;

实验值：C，66.31;H，6.09;N，3.57。

实例17

N，N-二甲基-1-（4-甲氧基苯基）-3-（1-萘氧基）丙胺草酸盐，熔点＝123°-126℃，

分析并按C₂₄H₂₇NO₆计算，

理论值：C，67.75;H，6.40;N，3.29;

实验值：C，67.50;H，6.12;N，3.34。

实例18

1-（3-甲氧基苯基）-3-（1-萘氧基）丙胺盐酸盐，熔点＝164°-166℃，

分析并按C₂₀H₂₂ClNO₂计算，

理论值：C，69.86;H，6.45;N，4.07;

实验值：C，70.07;H，6.68;N，4.02。

实例19

N，N-二甲基-1-（3-甲氧基苯基）-3-（1-萘氧基）丙胺草酸盐，熔点＝115°-116.5℃，

分析并按C₂₄H₂₇NO₆计算，

理论值：C，67.75;H，6.40;N，3.29;

实验值：C，67.58;H，6.51;N，3.25。

实例20

1-（2-甲氧基苯基）-3-（1-萘氧基）-丙胺草酸盐，熔点＝177°-178.5℃，

分析并按C₂₂H₂₃NO₆计算，

理论值：C，66.49;H，5.83;N，3.52;

实验值：C，66.66;H，5.69;N，3.47。

实例21

N，N-二甲基-1-（2-甲氧基苯基）-3-（1-萘氧基）丙胺草酸盐，熔点＝109-110℃，

分析并按C₂₄H₂₇NO₆计算，

理论值：C，67.75;H，6.40;N，3.29;

实验值：C，64.24;H，6.06;N，3.03。

实例22

1-〔3，4-（亚甲二氧基）苯基〕-3-（1-萘氧基）丙胺草酸盐，熔点＝178°-179℃，

分析并按C₂₂H₂₁NO₇计算，

理论值：C，64.23;H，5.15;N，3.40;

实验值：C，64.08;H，5.11;N，3.48。

实例23

N，N-二甲基-1-〔3，4-（亚甲二氧基）苯基〕-3-（1-萘氧基）丙胺草酸盐，熔点＝144°-145℃，

分析并按C₂₄H₂₅NO₇计算，

理论值：C，65.59;H，5.73;N，3.19;

实验值：C，65.59;H，5.73;N，3.06。

实例24

N-甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺草酸盐，熔点＝131°-133℃，

分析并按C₂₃H₂₃NO₇计算，

理论值：C，64.93;H，5.45;N，3.29;

实验值：C，64.68;H，5.50;N，3.32。

实例25

N，N-二甲基-1-（4-氟代苯基）-3-（1-萘氧基）丙胺草酸盐

A.3-氨基-3-（4-氟代苯基）丙酸

将24.8克（0.2摩尔）4-氟代苯甲醛，20.8克（0.2摩尔）丙二酸，30.8克（0.4摩尔）乙酸铵和550毫升乙醇的溶液回流大约7小时。将该混合物冷却，并用真空过滤法收集沉淀的固体物。将该固体物在500毫升水中重结晶，得到8.66克3-氨基-3-（4-氟代苯基）丙酸，熔点＝225℃，分解，

分析并按C₉H₁₀FNO₂计算，

理论值：C，59.01;H，5.50;N，7.65;

实验值：C，58.83;H，5.35;N，7.58。

B.3-二甲基氨基-3-（4-氟代苯基）丙酸

将8.35克（0.046摩尔）3-氨基-3-（4-氟代苯基）丙酸和甲醛在乙醇中的混合物在氢气存在下进行反应。将该反应混合物在真空条件下浓缩，并将所得的残余物在乙醇中重结晶，得到4.25克3-二甲基氨基-3-（4-氟代苯基）丙酸，熔点＝146°-148℃，分解。

分析并按C₁₁H₁₄FNO₂计算，

理论值;C，62.55;H，6.68;N，6.33;

实验值：C，62.49;H，6.75;N，6.58。

C.3-二甲基氨基-3-（4-氟代苯基）丙酸乙酯

将4.0克3-二甲基氨基-3-（4-氟代苯基）丙酸在75毫升乙醇中的冷溶液用氯化氢气体饱和。在回流条件将该混合物加热约16小时，然后冷却至室温。将该混合物在真空条件下浓缩，并将该残余物溶解于水中。将所得的混合物用二乙醚洗涤，并用5当量浓度氢氧化钠将该水相调节至碱性。将此水相用二乙醚萃取二次，并将该等醚萃取物合并，用水洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。在真空条件下将该有机物相浓缩，得到2.83克3-二甲基氨基-3-（4-氟代苯基）丙酸乙酯油状物。

D.3-二甲基氨基-3-（4-氟代苯基）丙醇，

将2.8克（0.011摩尔）3-二甲基氨基-3-（4-氟代苯基）丙酸乙酯溶于适当的溶剂中，并在Red-Al（二（2-甲氧基乙氧基）铝氢化钠在甲苯中的3.4摩尔浓度溶液，供自美国，Aldrich Chemical Company，Milwaukee，Wisconsin，）存在下进行还原。在真空条件下将该反应混合物浓缩，得到2.19克3-二甲基氨基-3-（4-氟代苯基）丙醇的固体物。

E.0.44克（0.011摩尔）60%的氢化钠在矿物油中的混合物，在氮气气氛下在10毫升二甲基乙酰胺中形成浆状液。将2.19克（0.011摩尔）3-二甲基氨基-3-（4-氟代苯基）丙醇溶解于30毫升二甲基乙酰胺的溶液加入到该混合物中。将此混合物于50℃加热约1小时，并将1.6克（0.011摩尔）1-氟化萘加入到该反应混合物中。在氮气气氛条件下在约100℃将该混合物搅拌约3小时，冷却至室温，并倾入约100毫升冷水中。用二乙醚萃取该混合物。将该等醚萃取物合并，用水洗涤和用饱和氯化钠溶液洗涤。将该有机物相用无水硫酸钠干燥，并在真空条件下浓缩，得到3.24克油状物。将该种油状物用高压液相色谱法提纯，应用二氯甲烷作为洗脱剂。将含有该主要成分的各液分合并，蒸发除掉溶剂，得到2.16克油状物。将此油状物转化为单酸盐，并在乙醇中重结晶，得到本实例的标题化合物，熔点＝133°-135℃。

分析并按C₂₃H₂₄FNO₅计算，

理论值;C，66.82;H，5.85;N，3.39;

实验值：C，66.90;H，6.17;N，3.23。

按照实例25中的一般方法，合成实例26-32中的该等化合物。

实例26

N，N-二甲基-1-（4-甲基苯基）-3-（1-萘氧基）丙胺草酸盐，熔点＝128°-130℃，

分析并按C₂₄H₂₇NO₅计算，

理论值：C，70.40;H，6.65;N，3.42;

实验值：C，70.28;H，6.39;N，3.39。

实例27

N，N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺草酸盐，熔点＝116°-118℃，

分析并按C₂₃H₂₅NO₅计算，

理论值：C，69.86;H，6.37;N，3.54;

实验值：C，70.02;H，6.37;N，3.43。

实例28

N，N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺对甲苯磺酸盐，熔点＝98°-100℃，分解，

分析并按C₂₈H₃₁NO₄S计算，

理论值：C，70.40;H，6.54;N，2.93;

实验值：C，70.29;H，6.55;N，3.16。

实例29

N，N-二甲基-1-苯基-3-〔4-（三氟甲基）-1-萘氧基）丙胺草酸盐，熔点＝93°-96℃，

分析并按C₂₄H₂₄F₃NO₅计算，

理论值：C，62.20;H，5.22;N，3.02;

实验值：C，61.93;H，5.49;N，2.82。

实例30

N，N-二甲基-1-（2-甲基苯基）-3-（1-萘氧基）丙胺草酸盐，熔点＝145°-148℃，分解，

分析并按C₂₄H₂₇NO₅计算，

理论值：C，70.40;H，6.65;N，3.42;

实验值：C，70.50;H，6.42;N，3.38。

实例31

N，N-二甲基-1-〔4-（三氟甲基）苯基〕-3-（1-萘氧基）丙胺草酸盐，熔点＝155℃，分解，

分析并按C₂₄H₂₄F₃NO₅计算，

理论值：C，62.20;H，5.22;N，3.02;

实验值：C，62.15;H，5.28;N，3.29。

实例例32

N，N-二甲基-1-（3-甲基苯基）-3-（1-萘氧基）丙胺草酸盐，熔点＝140℃，分解，

分析并按C₂₄H₂₇NO₅计算，

理论值：C，70.40;H，6.65;N，3.42;

实验值：C，70.38;H，6.57;N，3.35。

实例33

N-甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺草酸盐

A.1-苯基-3-（1-萘氧基）丙烷

向19.3克（0.3摩尔）粒状氢氧化钾溶于300毫升甲醇的温热溶液中，加入43.3克（0.3摩尔）1-萘酚。向此溶液中加入39.8克（0.2摩尔）3-苯基丙基溴。将此混合物回流约18小时，并在真空条件下浓缩。向此混合物加入约500毫升二乙醚和300毫升水。将各物相层分离，并将该有机物相用水洗涤，用5当量浓度氢氧化钠洗涤，再用水洗涤二次，并用饱和氯化钠溶液洗涤。将该有机物相用无水硫酸钠干燥，并在真空条件下浓缩，得到49.24克的油状产物。将此种油状物用高压液相色谱法提纯，应用己烷类/乙酸乙酯作为洗脱剂。将含有该主成分的各液分合并，并蒸发除去溶剂，得到43.28克1-苯基-3-（1-萘氧基）丙烷油状物。

分析并按C₁₉H₁₈O计算，

理论值：C，86.99;H，6.92;

实验值：C，86.74;H，6.99。

B.1-溴代-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙烷

将26.2克（0.1摩尔）1-苯基-3-（1-萘氧基）丙烷，17.8克（0.1摩尔）N-溴代琥珀酰亚胺，120毫升四氯化碳以及250毫克过氧化苯甲酰的混合物加热到80℃历时4小时。待此混合物冷却，并用真空过滤法收集该沉淀固体物。在真空条件下将该母液浓缩，得到34.26克红色油状产物。

C.将18.8克（0.055摩尔）1-溴代-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙烷与50毫升一甲胺溶于200毫升乙醇中的溶液所成的混合物在100℃反应16小时。待反应混合物冷却后在真空条件下浓缩。将所得残余物加到二乙醚，水和5当量浓度氢氧化钠中并成为浆状液。将该醚层分离，并用二乙醚萃取该水相二次。将该等醚萃取物合并，并且用水洗涤。然后再将该醚萃取物用2当量浓度盐酸萃取二次，用水萃取一次。将该等水相萃取物合并，冷却，并且加入5当量浓度氢氧化钠至呈碱性。将该水相用二乙醚萃取三次，将该等醚萃取物合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。用过滤法除掉硫酸钠，在真空条件下将该滤液浓缩，得到7.15克油状物。将该残余物溶解于温热的乙酸乙酯中，并且加入草酸。将所得的草酸盐在乙醇中结晶，得到6.06克本实例的标题化合物。

在所分离出的该固体物之中存在该种产物的同时，还存在有第二种化合物，可能是该种4-溴代-萘氧基衍生物。为此，将2.1克的该固体物在披钯碳的5%乙醇溶液存在下，在室温与氢反应。将该混合物通过硅藻土过滤，并在真空条件下将该滤液浓缩。将所得的油状物溶解于二乙醚和水中，并加入2当量浓度的氢氧化钠。将该醚层分离并用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，用过滤法除去硫酸钠后将滤液在真空下浓缩得到1.71克油状物。将该油状物溶于乙酸乙酯中并转化为草酸盐。将所得的固体物在乙醇中重结晶并在100℃真空干燥，得到1.73克本实例的标题的化合物，熔点＝206℃，分解。

分析并按C₂₂H₂₃NO₅计算，

理论值：C，69.28;H，6.08;N，3.67;

实验值：C，69.46;H，6.03;N，3.71。

按实例33中所述的一般方法，合成实例34和35的化合物。

实例34

N，N-二甲基-1-苯基-3-（4-氯代-1-萘氧基）丙胺草酸盐，熔点＝144°-146℃，分解，

分析并按C₂₃H₂₄ClNO₅计算，

理论值;C，64.26;H，5.63;N，3.26;

实验值：C，64.49;H，5.89;N，3.28。

实验35

1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺草酸盐，熔点＝197°-198℃，

分析并按C₂₁H₂₁NO₅计算，

理论值：C，68.65;H，5.76;N，3.81;

实验值：C，68.46;H，5.69;N，3.90。

实例36

（+）-N，N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺酒石酸盐

32.44克（0.106摩尔）N，N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）-丙胺溶解于75毫升乙醇中，并与15.94克（0.106摩尔）（+）-酒石酸溶于650毫升水的溶液合并。将此混合物在室温放置过夜，将沉淀出的固体物真空过滤。通过多次重结晶最后分离出本实例的标题化合物，熔点＝94-96℃，

分析并按C₂₅H₂₉NO₇计算，

理论值：C，65.92;H，6.42;N，3.08;

实验值：C，65.62;H，6.48;N，3.00。

实例37

（-）-N，N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺酒石酸盐。

本实例的标题化合物是应用（-）-酒石酸按实例36中所述的一般方法从N，N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺中解析而得，熔点＝119°-121℃，

分析并按C₂₅H₂₉NO₇计算，

理论值：C，65.92;H，6.42;N，3.08;

实验值：C，64.89;H，6.76;N，3.05。

如上所指出，本发明的该等化合物是应用于对血清素摄取的选择性抑制。因此，本发明的另一实施方案是用于抑制哺乳动物血清素摄取的一种方法，其中包括对需要增加血清素神经传递作用的哺乳动物给以药物的有效剂量的本发明的一种化合物。

此处所用的术语“药物有效剂量”是表示能够抑制血清素摄取的本发明的一种化合物的量。按照本发明的化合物的具体给药剂量，当然是要按照该病案的具体情况决定，包括给药的该种化合物，给药的途径，所医治的具体病症，以及其类似考虑。典型的每日剂量是含有本发明的活性化合物由约0.01毫克/千克至约20毫克/千克。较好的每日剂量是约0.05至约10毫克/千克，最理想是约0.1至约5毫克/千克。

该等化合物可以通过多种途径给药，包括口服，通过直肠，经皮，皮下，静脉内，肌肉或鼻内等途径。该等化合物的特殊特征是作用期持久，因此能够在较长时间起到抑制血清素摄取的作用。还发现本发明的该等化合物的另一项特别特征，即对哺乳动物的毒性很低。最后，本发明的该等化合物还有一项特别特征，就是它们相对于其他单胺的再摄取来说是属于选择性极高的血清素再摄取抑制剂。

业已显示出有许多种生理功能要受到脑的血清素激活的神经系统的影响。因此，相信本发明的该等化合物能够医治哺乳动物中与这些神经经系统有连带关系的多种障碍症，例如，肥胖，抑郁，酒精中毒，疼痛，失忆，焦虑，烟瘾等。所以，本发明还提供按上述抑制哺乳动物血清素摄取的用量来医治上述障碍症的方法。

以下所进行的实验是表明本发明的该等化合物抑制血清素摄取的能力。这种一般性方法是由Wong等人提出，刊载于Drug Development Research 6∶397-403（1985）。

采用Harlan Industries（美国Cumberland，IN）提供的雄性Spraque-Dawley大鼠，在进行本项研究之前至少三天前饲以Purina Chow ad libitum。将这些大鼠斩头杀死。取出整个脑进行解剖。在含有0.32摩尔浓度蔗糖和10毫摩尔浓度葡萄糖的9倍体积的介质中将大脑皮层均质化。通过在1000g进行10分钟和在17000g进行28分钟差速离心分离后，分离出精制突触体制备物。将最后所得粒状物悬浮在同一种介质中并保存在冰中，并在当天使用。

³H-血清素（³H-5-羟色胺，³H-5HT）的突触体摄取量是按如下方法测定。将皮层的突触体（相当于1毫克蛋白质）在1毫升克雷布斯-碳酸氢盐介质中在37℃培养5分钟，此介质还含有10毫摩尔浓度葡萄糖，0.1毫摩尔浓度异烟酰异丙肼，1毫摩尔抗坏血酸，0.17毫摩尔乙二胺四乙酸，以及50毫微摩尔的³H-5HT。将此反应混合物立即用2毫升冰冷的克雷布斯-碳酸氢盐缓冲溶液稀释，并应用细胞收获器（美国，Brandel，Gaithersburg，MD出品）进行真空过滤。用约5毫升冰冷的0.9%盐水冲洗过滤器2次，然后转移到含有10毫升闪烁液体（美国，PCS，Amersham，Arlington heights，IL出品）的计数瓶中。用一台液体内烁分光光度计测量其放射性。将4℃时³H-5HT的积累作为其本底，并从所有样品减去此数。

对于本发明的各种化合物的评价结果列于如下的表Ⅰ。在此表中，纵列1列出所评价的该化合物的实例编号;纵列2-5使在使用按本表标题的化合物时，用于识别所评价的该化合物的结构;纵列6是用于识别所评价的该化合物的该种盐形式;纵列7是为能抑制50%的血清素（5-羟色胺，5HT）所需的该试验化合物的浓度，以10^-9摩尔（毫微摩尔）表示，并且在此表中以IC₅₀表示。括号内的数字表示在1000毫微摩尔时的抑制百分率。

表Ⅰ

活体外5-羟色胺（5HT）摄取之抑制

按实例

编号的 IC₅₀（毫微

化合物 R¹R²R³R⁴盐的形式摩尔）5HT

1 H H 4-CH₃H 草酸盐 90

2 CH₃CH₃4-CH₃H 草酸盐 25

3 CH₃H 4-CH₃H 草酸盐 37

4 H H 4-OCH₃H 草酸盐（39%）

5 CH₃CH₃4-OCH₃H 草酸盐 210

6 H H H 2-CF₃草酸盐 180

7 CH₃CH₃H 2-CF₃草酸盐 260

8 H H H 3-CF₃草酸盐（43%）

9 CH₃CH₃H 3-CF₃草酸盐 500

10 H H H 2-Cl 草酸盐 76

11 CH₃CH₃H 2-Cl 草酸盐 33

12 H H H 3-Cl 草酸盐 150

13 CH₃CH₃H 3-Cl 草酸盐 72

14 H H H 4-Cl 草酸盐 400

15 CH₃CH₃H 4-Cl 草酸盐 110

16 H H H 4-OCH₃草酸盐 100

17 CH₃CH₃H 4-OCH₃草酸盐 32

表Ⅰ（续）

活体外5-羟色胺（5HT）摄取之抑制

按实例

编号的 IC₅₀（毫微

化合物 R¹R²R³R⁴盐的形式摩尔）5HT

18 H H H 3-OCH₃盐酸盐 84

19 CH₃CH₃H 3-OCH₃草酸盐 29

20 H H H 2-OCH₃草酸盐（25%）

21 CH₃CH₃H 2-OCH₃草酸盐 16

22 H H H 3，4-亚甲二氧基草酸盐 130

23 CH₃CH₃H 3，4-亚甲二氧基草酸盐 29

24 CH₃H H 3，4-亚甲二氧基草酸盐 47

25 CH₃CH₃H 4-F 草酸盐 50

26 CH₃CH₃H 4-CH₃草酸盐 80

27 CH₃CH₃H H 草酸盐 10

29 CH₃CH₃4-CF₃H 草酸盐 800

30 CH₃CH₃H 2-CH₃草酸盐 10

31 CH₃CH₃H 4-CF₃草酸盐 195

32 CH₃CH₃H 3-CH₃草酸盐 13

33 CH₃H H H 草酸盐 35

34 CH₃CH₃4-Cl H 草酸盐 88

35 H H H H 草酸盐 80

CH₃

36 （+异构物）CH₃H H 酒石酸盐 10

CH₃

37 （-异构物）CH₃H H 酒石酸盐 35

本发明的该等化合物最好在给药之前先配成制剂。因此，本发明的另一实施方案是一种药物配方，其中包括本发明的一种化合物，以及适于用作药物的载体，稀释剂或赋形剂。

现有的药物配方是应用公知并且易得的组成成分以公知的方法制备而成。在制备本发明的组成物时，通常是将该种活性成分与一种载体混合，或由一种载体稀释，或封包在一种载体之中，其药剂形式可以是胶囊，囊袋，纸或其他容器。当载体是用作为稀释剂时，它可以是一种固体、半固体或液体物料，作为该种活性成分携带剂，赋形剂或介质。因此，这些组成物可以是以下的剂型：片剂，丸剂，粉剂，锭剂，囊袋，扁囊剂，剂，悬浮液，乳状液，溶液，糖浆，气溶胶（作为固体或在液体介质中），含有例如最多达10%（重量）该活性化合物的油膏剂，软及硬明胶胶囊，栓剂，无菌注射溶液以及无菌包装粉剂。

一些适用的载体、赋形剂和稀释剂的例子如下：乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇，淀粉，阿拉伯树胶，磷酸钙，海藻酸盐，黄蓍胶，明胶，硅酸锄，微晶纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，纤维素，水基糖浆，甲基纤维素，羟基苯甲酸甲酯和丙酯，滑石粉，硬脂酸镁，以及矿质油。该等配方还可另含有润滑剂，润湿剂，乳化剂及悬浮剂，防腐剂，增甜剂或调味剂。本发明的该等组合物可以采用本门技术中公知的方法配制成当向患者给药后能使该活性成分快速、延缓或延迟释放的制剂。

该等组合物最好配制成单元剂量的形式，每一剂含有从约5至约500毫克，更常用的是约25至约300毫克该种活性成分。“单元剂量形式”一词是指在实体上单独可分开的单元，适于作为人类受治疗者和其他哺乳动物的单元剂量，每一个单元中含有按产生所要求的治疗效果计算的预定量活性物质，并连同适当的药物载体。

以下的配方实例只作为阐明之用，并非意图以任何方式限定本发明的范围。

配方1

应用以下所述成分，制备硬明胶胶囊：

用量（毫克/胶囊）

（+）-N，N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基） 250

丙胺酒石酸盐

淀粉（干燥的） 200

硬脂酸镁 10

总计 460毫克

将上述各成分混合并装填入460毫克量的硬明胶胶囊中。

配方2

应用以下各成分制备片剂：

用量（毫克/片）

N，N-二甲基-1-（3-甲基苯基）-3-（1-萘氧 250

基）丙胺草酸盐

微晶纤维素 400

二氧化硅（经熏制（fumed）） 10

硬脂酸 5

总计 665毫克

将各组分混合并压制成片剂，每片重665毫克。

配方3

制备含有下述组分的气溶胶溶液：

重量%

N-甲基-1-（4-氟代苯基）-3-（1-萘氧基） 0.25

丙胺盐酸盐

乙醇 29.75

气雾剂22（二氟氯甲烷） 70.00

总计 100.00

将该活性化合物与乙醇混合，并将该混合物加入一部分气雾剂22中，冷却至-30℃，并转移至灌装设备。然后将需用量装入不锈钢容器中，并用其余量的气雾剂稀释。然后将阀件配装在该容器上。

配方4

按下述成份制备每片含60毫克活性成分的片剂：

（-）-N，N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基） 60毫克

丙胺酒石酸盐

淀粉 45毫克

微晶纤维 35毫克

聚乙烯基吡咯烷酮（以水中10%溶液形式） 4毫克

羧甲基淀粉钠 4.5毫克

硬脂酸镁 0.5毫克

滑石粉 1毫克

总计 150毫克

将活性成分、淀粉和纤维素通过美制45网目筛并充分混合。将所得粉末与聚乙烯基吡咯烷酮溶液混合，然后通过美制14网目筛。将制得的颗粒在50℃干燥，并通过美制18网目筛。将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉事先通过美制60网目筛，然后加入到该种颗粒中，将之混合后，在压片机上制成每片150毫克的片剂。

配方5

按下述成份制备每片含80毫克药物的胶囊：

N，N-二甲基-1-苯基-3-（2-萘氧基） 80毫克

丙胺柠檬酸盐

淀粉 59毫克

微晶纤维素 59毫克

硬脂酸镁 2毫克

总计 200毫克

将该种活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过美制45网目筛，然后灌入硬明胶胶囊中，每粒200毫克。

配方6

可按下述成份制备每粒含225毫克活性成分的栓剂：

1-（3-氯苯基）-3-（1-萘氧基）丙胺 225毫克

草酸盐

饱和脂肪酸甘油酯 2000毫克

总计 2225毫克

将该活性成分通过美制60网目筛，并且悬浮在事先以必要的最少量加热而熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将此混合物倾注到标称容量为2克的栓剂模中，然后使其冷却。

配方7

按下述成份制备每5毫升剂量含有50毫克药物的悬浮液剂：

N，N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基） 50毫克

丙胺草酸盐

羧甲基纤维素钠 50毫升

糖浆 1.25毫升

苯甲酸溶液 0.10毫升

调味剂适量

色料适量

纯化水，加至 5毫升

将该药物通过美制45网目筛，并与羧甲基纤维素钠及糖浆混合，形成光滑的膏剂。将苯甲酸溶液，调味料及色料用一些水稀释并在搅拌下加入。然后加足量水，制成要求的体积。

配方8

可按下述成份制备静脉注射制剂：

（-）-N，N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基） 100毫克

丙胺洒石酸盐

等渗盐水 1000毫升

将如上成分的溶液以静脉注射方式对患抑郁症的受治疗者给药，速率为每分钟1毫升。

Claims

1、制备具有如下化学式(I)的化合物的方法：

式中：R¹和R²各自独立地是氢或甲基；

R³是氢，卤素，C₁-C₄烷基，C₁-C₃烷氧基或三氟甲基；

每一个R⁴各自独立地是氢，卤素，C₁-C₄烷基，C₁-C₃烷氧基或三氟甲基；

m是1或2；

当m是2，每一个R⁴可以化合而形成亚甲基二氧基；或

由该化合物制得的适于作为药物的酸加成盐；该物含有：

A)在酸性条件下将如下化学式的化合物水解：

得到式中的R¹和R²是氢的化合物；或

B)将如化学式(I)，式中R¹是氢的化合物甲基化，从而制备如化学式(I)式中R¹是甲基的化合物；或

C)将如下化学式的化合物：

与如下化学式的化合物：

式中J和Y其中之一是一个良好的离去基团，另一个是羟基，在强度足以产生该含羟基化合物的阴离子的碱存在下，进行反应，或

D)将具如下化学式的化合物：

(式中X是卤素)

与NHR¹R²反应；或

E)将具如下化学式的化合物：

进行还原，制备如化学式I，式中R¹和R²是氢的化合物；或

F)将如化学式I，式中R¹是甲基的化合物去甲基，制备如化学式I，式中R¹是氢的化合物。

2、按照权利要求1的方法，其中R¹和R²两者都是甲基。

3、按照权利要求1或2中任一项的方法，其中所合成的化合物是N，N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺，或其可用作药物的酸加成盐。

4、按照权利要求3的方法，该化合物是（+）-立体异构物。

5、按照权利要求4的方法，其中所合成的该化合物是（+）-N，N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺，或其可用作药物的酸加成盐。

6、按照权利要求5的方法，其中所合成的该化合物是（+）-N，N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺酒石酸盐。