CN101367739A - N,n-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺,属于医药和化工技术领域。它解决了现有合成路线较长,并存在原料剧毒、易爆,来源或副产物难以控制等问题。本N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺,以3-氯-1-苯丙酮为起始原料,与1-萘酚缩合,经胺化、还原、甲基化反应得到。本N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺缩短了合成路线,降低了成本。
Description
技术领域
本发明属于医药和化工技术领域,涉及N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺。
背景技术
N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)——达泊西汀(dapoxetine)的原料药,该药物广泛用于治疗抑郁和相关的情感障碍。目前正在用于治疗男性早泄的临床研究。
关于N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺的制备,已有方法报道如下:
已知资料:
欧洲专利Ep0288188;中国专利CN88102018A
1.采用3-苯丙醇为原料,经氯化亚砜氯化、与1-萘酚醚化、NBS溴化、二甲胺胺解得到目的产物或经叠氮化钠反应后再氢化得到目的产物;
2.采用2-萘氧基乙基氯为原料,与苯乙酸缩合、经叠氮化重排、酸化、甲基化得到目的产物;
3.采用苯甲醛为原料,经与乙二酸、乙酸铵缩合得到3-苯基-β-氨基酸、再经甲基化、酯化、红铝还原、与1-氟萘缩合得到目的产物;
美国专利US5292962;中国专利1821212
1.采用3-氯-1-苯丙醇为原料,与1-萘酚醚化,最后与二甲胺反应生成得到目的产物;
J.Org Chem and J.Am Chem文摘
1.采用肉桂醇为原料,经环氧化、红铝还原、酯化、胺解得到目的产物。
Nucl Med Bio文摘
1.以1-苯基1,3-丙二醇为原料,与对甲苯磺酰氯反应、1-萘酚醚化、甲磺酰氯反应、甲胺化、甲基化得到目的产物。
J.Label Compd Radiopharm文摘
在这些路线中,所采用的合成路线较长,并存在原料剧毒、易爆、来源或副产物难以控制等问题,不是一种最理想的合成方法,有待进一步改进。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足,研究设计更为有利于工业化生产的N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备方法,本工艺具有合成路线短,原料不存在剧毒、易爆等优点。
本发明的目的可通过下列技术方案来实现:N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺,其特征在于,本工艺选用3-氯-1-苯丙酮、1-萘酚为原料,经醚化、胺化、还原、甲基化反应得到目的产物,具体步骤包括:
(1)将3-氯-1-苯丙酮与1-萘酚在KOH作用下,在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中反应10h得到3-(1-萘氧基)-1-苯丙酮;
(2)将3-(1-萘氧基)-1-苯丙酮加入到甲醇甲胺溶液中,反应5h,加入NaBH4,反应1h得到N-甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺;
(3)将N-甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺与甲醇、甲醛在NaBH3CN作用下反应1h,经处理得到N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺。
反应式如下:
在上述的N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺中,所述的3-(1-萘氧基)1-苯基-1-丙酮与甲胺甲醇溶液经胺化、还原反应得到氨基物N-甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺。
在上述的N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺中,所述的步聚(2)在甲胺甲醇溶液中回流反应5h,再在-5—5℃下经NaBH4还原得到氨基物N-甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺。
在上述的N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺中,所述的步骤(2)反应中所述还原剂是NaBH4。
在上述的N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺中,所述的所述步骤(3)反应中所述还原剂是NaBH3CN。
与现有技术相比,本发明N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺具有以下优点:本工艺具有合成路线短,原料不存在剧毒、易爆等优点。
具体实施方式
实施例1
3-(1-萘氧基)-1-苯丙酮
将10g(0.178mol)氢氧化钾溶于150min,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,加入25g(0.174mol)1-萘酚,室温反应1h,再分批加入25g(0.148mol)3-氯-1-苯丙酮,回流反应10h,加水,经乙酸乙酯提取、浓缩得到棕色油状物31.9g(未提纯,粗品收率78.1%)。
实施例2
N-甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺
依次加入60ml甲醇、60ml 40%甲胺甲醇溶液和5g(0.018mol)3-(1-萘氧基)-1-苯丙酮粗品,回流反应5h。浓缩,加水100ml,二氯甲烷提取,浓缩,将浓缩物溶于300ml甲醇中,在0℃加入1g(0.027mol)NaBH4,反应1h,浓缩,加水,用二氯甲烷提取,蒸除溶剂得深色粘稠物4.3g(未提纯,粗品收率82.1%)。
实施例3
N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺
在0℃分别加入4ml(0.067mol)冰乙酸、4.3g(0.015mol)N-甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺粗品、60ml甲醇、7ml(0.086mol)37%甲醛、1.5g(0.024mol)NaBH3CN,室温反应1h。浓缩,加水,二氯甲烷提取,蒸除溶剂得黄色粘稠物4g(收率88.6%)。
Claims (5)
2.根据权利要求1所述的N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺,其特征在于,将3-(1-萘氧基)1-苯基-1-丙酮与甲胺甲醇溶液经胺化、还原反应得到氨基物N-甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺。
3.根据权利要求1所述的N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺,其特征在于,在甲胺甲醇溶液中回流反应5h,再在-5—5℃下经NaBH4还原得到氨基物N-甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺。
4.根据权利要求1所述的N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺,其特征在于其中所述步骤(2)反应中所述还原剂是NaBH4。
5.根据权利要求1所述的一种N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺的合成新工艺,其特征在于,所述步骤(3)反应中所述还原剂是NaBH3CN。
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