WO2015139332A1 - 一种n-(3-甲氧基丙基)-4-氨基哌啶的合成方法 - Google Patents

一种n-(3-甲氧基丙基)-4-氨基哌啶的合成方法 Download PDF

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葛志敏
武艳朋
杨磊
陈林
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悦康药业集团有限公司
北京悦康科创医药科技有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

Definitions

  • the present invention relates to a method for preparing a pharmaceutical intermediate compound, and more particularly to a method for synthesizing a key intermediate of prucalopride: 1-(3-methoxypropyl)-4-aminopiperidine.
  • the method comprises the formation of 1-(3-methoxypropyl)-4-benzyl with 1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-one and a benzene ring-substituted benzylamine under the action of a reducing agent.
  • Aminopiperidine catalyzed by palladium on carbon to give 1-(3-methoxypropyl)-4-aminopiperidine.
  • CC chronic constipation
  • Prucalo ride Succinate is as follows:
  • Prucalapride is a selective 5-HT4 receptor agonist developed by Movetis NV of Belgium. It was approved by the European Medicines Agency for its succinate market in 2009. It is clinically used to treat women whose laxatives cannot be relieved. Constipation, the trade name is Re S ol 0r . This drug is the first dihydrobenzofurancarboxylic acid derivative novel enteric kinetic agent, which selectively stimulates 5-HT4a and 5-HT4b receptors, increases gastrointestinal motility and improves constipation symptoms.
  • Chinese patent CN103193699 discloses a method for synthesizing C, which is obtained by reacting piperidone with a 1-methoxy-3-bromopropanil to obtain G, and reducing with ammonium formate to obtain C.
  • the reaction route is as follows:
  • the method uses lithium tetrahydrogen aluminum, and the experimental operation requires an environment of no oxygen and no water. When it is post-treated, it is not easy to industrialize the method.
  • the invention provides a preparation method of a key intermediate of prucalopride, N-(3-methoxypropyl)-4-aminopiperidine, the method comprising the following steps:
  • R is -H, -CH 3 , -CH 3 0 substituted at any position of 1-5 on the phenyl ring.
  • N-(3-methoxypropyl)-4-benzylaminopiperidine (Compound C-1) is catalytically reduced by palladium on carbon to give N-(3-methoxypropyl)-4-aminopiperidine (compound) C)
  • R H, CH 3 , CH 3 0 C
  • the substituted benzylamine in step 1 the substituent is selected from the group consisting of: methyl, methoxy, and the position of the substituent is selected from the group consisting of: para, meta, ortho
  • the reducing agent used is selected from the group consisting of sodium cyanoborohydride, sodium triacetylborohydride, sodium borohydride, potassium borohydride
  • the solvent used is selected from the group consisting of methanol, ethanol, and isopropanol.
  • the catalyst used in the step 2 is selected from the group consisting of: 10% palladium carbon and 5% palladium carbon, and the reducing agent used is selected from the group consisting of: hydrogen, ammonium formate.
  • the solvent used is selected from the group consisting of: methanol, ethanol.
  • the method for synthesizing the raw material N-(3-methoxypropyl)piperidone used in the present invention is the same as the method of CN1143858, that is, 3-methoxy-1-chloropropionin and piperidone are synthesized, and benzylamine is obtained. And substituted benzylamines are commercially available from the chemical market.
  • step 1 of the present invention may take the following steps:
  • step 2 of the present invention can take the following steps:
  • the obtained oil is added to methanol or ethanol, stirred until dissolved, palladium carbon is added, and debenzylation is carried out by adding a reducing agent in the following two ways: C. Pass hydrogen under normal pressure, react for 12-16 hours, filter out palladium carbon, add concentration to the filter droplets.
  • step 1 of the present invention is as follows:
  • step 2 of the present invention is as follows:
  • the method of the step 1 is as follows: 17.1 g of N-(3-methoxypropyl) piperidone, 13.7 g of p-methoxybenzylamine, 100 ml of methanol are added to a 250 ml three-necked flask at room temperature, and stirred and dissolved. After that, 21.2 g of sodium triacetoxyborohydride was added in portions, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The conversion was completely monitored by TLC, quenched by adding 100 ml of 0.1 mol/L of dilute hydrochloric acid, and the solvent was evaporated under reduced pressure. 100 ml of water and 100 ml of acetic acid were added.
  • the method of the step 2 is as follows: In a 250 ml three-necked flask, 13.1 g of N-(3-methoxypropyl)-4-benzylaminopiperidine and 100 ml of methanol are added at room temperature, stirred until dissolved, and 3gl0 is added. % palladium carbon, hydrogen is introduced under normal pressure, and reacted for 12 hours. After TLC monitors the conversion of the raw materials, the palladium carbon is filtered off. 50 ml of a 2 mol/L HCl solution of ethanol was added to the filtrate, and after solidification occurred, stirring was continued for 4 hours, and filtered to give a white solid.
  • the most preferred synthetic method of the present invention is obtained by screening, and the screening process is as follows:
  • the present invention uses N-(3-methoxypropyl)piperidone and a substituted benzylamine, the solvent is methanol, and the action of sodium triacetylborohydride or sodium cyanoborohydride gives Cl, C-1. Under the catalysis of palladium carbon, hydrogen is introduced under normal pressure or ammonium formate/formic acid is added to obtain N-(3-methoxypropyl)-4-aminopiperidine. The two-step operation is simple and easy to industrialize.
  • the molar yield of the preferred process of the invention is as high as 85.8%. The yield is much higher than other literature.
  • the raw materials used in the present invention are readily available, and the raw materials of N-(3-methoxypropyl)piperidone are 3-methoxy-1-chloropropionamidine and piperidone, as well as benzylamine and methoxybenzylamine.
  • the market is plentiful and the price is low.
  • Examples 2-5 are the substituted benzylamines for the screening of the reaction in this step.
  • the feed ratio and experimental operation are the same as in Example 1, and the results are shown in the following table.
  • Example 4 Sequence substituted benzylamine reaction solvent reaction time molar yield (3 ⁇ 4>)
  • Example 2 p-methylbenzylamine methanol 6 84.4
  • Example 3 m-methylbenzylamine methanol 6 83.8
  • Example 4 p-methoxybenzylamine methanol 4 88.6
  • Example 5 o-methoxybenzylamine methanol 4 88.2
  • the specific operation of Example 4 is as follows:
  • Examples 6-7 are the solvents for screening the reaction in this step.
  • the feed ratio and operation are the same as in Example 4.
  • the results are shown in the following table:
  • Example 8-10 is the reducing agent for screening the reaction in this step.
  • the feeding ratio and operation are the same as in Example 4, and the results are as follows.
  • Example 12 The operation of Example 12 and Example 11 was the same as the feeding ratio, and the results are shown in the following table:

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

本发明涉及一种普芦卡必利关键中间体的合成方法，特别涉及一种N-(3-甲氧基丙基)-4-氨基哌啶的合成方法，所述方法包括1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4- 酮与苯环取代的苄胺在还原剂的作用下生成1-(3-甲氧基丙基)-4-苄胺基哌啶，经钯碳催化得到N-(3-甲氧基丙基)-4-氨基哌啶。

Description

一种 N- ( 3-甲氧基丙基） -4-氨基哌啶的合成方法
技术领域- 本发明涉及一种药物中间体化合物的制备方法，特别涉及一种普芦卡必利关 键中间体： 1- (3-甲氧基丙基） -4-氨基哌啶的合成方法， 所述方法包括 1- (3-甲 氧基丙基)哌啶 -4-酮与苯环取代的苄胺在还原剂的作用下生成 1-(3-甲氧基丙基) -4-苄胺基哌啶， 经钯碳催化得到 1- (3-甲氧基丙基） -4-氨基哌啶。
背景技术- 慢性便秘 （CC) 是临床常见的消化系统疾病， 发病率高， 尤以女性和老年 人常见。虽然 CC的药物和非药物治疗的措施不少， 但调査显示患者对疗效并不 满意， 而其对生活质量的影响和由此带来的经济负担更不容忽视。
普芦卡必利 （Prucalo ride Succinate) 的结构如下图：
Figure imgf000002_0001
普芦卡必利是由比利时 Movetis NV公司研制的选择性 5-HT4受体激动剂， 于 2009年 10经欧洲医药管理局批准备其琥珀酸盐上市，临床用于治疗轻泻药不 能缓解的女性便秘， 商品名是 ReSol0r。 该药为第一个二氢苯并呋喃羧酸衍生物 类新型促肠动力剂， 高效选择性刺激 5-HT4a和 5-HT4b受体， 增加胃肠蠕动， 改善便秘症状。
中国专利 CN1071332C报道了一种新的苯甲酰胺衍生物及其药学上可接受 的酸加成盐、含有所述新化合物的药用组合物， 同时报道了制备所述化合物和组 合物的方法及其作为药物的用途、特别是在治疗肠、特别是结肠能动性损害的疾 病方面的用途。 该专利报道的合成方法如下：
Figure imgf000003_0001
B C
A
其中， B的合成方法在中国专利 CN1034502, CN1038936， CN103012337 中以及 Chem.Pharm.Bull 46(1),42-52(1998)中有所报道。
1- (3-甲氧基丙基） -4-氨基哌啶即化合物 C的合成方法也有文献报道， 如中 国专利 CN 102295594公开了以 4-N取代的哌啶为原料与 1-甲氧基 -3-溴丙垸反 应， 脱保护得到 C的方法， 合成路线如下：
Figure imgf000003_0002
R=1 -5C,Boc,Cbz
D E C
但式 D的价格比较昂贵， 增加了结构式 C的合成成本。
中国专利 CN103193699公开了一种 C的合成方法， 以哌啶酮为原料与 1-甲 氧基 -3-溴丙垸反应得到 G, 用甲酸铵还原得到 C, 反应路线如下图：
Figure imgf000003_0003
F G C 由于 C的极性非常大， 该方法的最后一步反应不完全， 很难除去中间体及副 产物。 即纯化的难度较大。
中国专利 CN1143858 (US 6479487) 公开了另一种 C的合成方法， 用 G与 盐酸羧氨反应得到中间体 H, 经四氢铝锂还原得到 C, 合成路线如下：
Figure imgf000003_0004
G H C 该方法使用了四氢铝锂， 实验操作需要无氧无水的环境， 后处理时， 不容易 该方法的工业化难度较大。
发明内容：
找到了一种化合物 C的新的合成方法， 克服了现有技术 中存在的问题。
本发明提供了一种普芦卡必利关键中间体 N- (3-甲氧基丙基） -4-氨基哌啶 的制备方法， 所述方法包括以下步骤：
步骤 1，
N- (3-甲氧基丙基）哌啶 -4-酮（化合物 G)与取代或未取代的苄胺在还原剂 的作用下反应生成 N- (3-甲氧基丙基） -4-苄胺基哌啶 （化合物 C-1 ) ，
Figure imgf000004_0001
其中 R为苯环上 1-5任一位置上取代的 -H,-CH3,-CH30。
步骤 2，
N- (3-甲氧基丙基） -4-苄胺基哌啶 （化合物 C-1 ) 经钯碳催化还原得到 N- (3-甲氧基丙基） -4-氨基哌啶 (化合物 C)
Figure imgf000004_0002
总的合成路线如下:
Figure imgf000005_0001
R=H,CH3,CH30 C 其中， 步骤 1所述取代的苄胺， 取代基选自： 甲基、 甲氧基， 取代基的位置 选自： 对位、 间位、 邻位的任一位置， 使用的还原剂选自： 氰基硼氢化钠、 三乙 酰基硼氢化钠、 硼氢化钠、 硼氢化钾， 使用的溶剂选自： 甲醇、 乙醇、 异丙醇。
其中步骤 2使用的催化剂选自： 10%钯碳和 5%钯碳， 使用的还原剂选自： 氢气、 甲酸铵。 使用的溶剂选自： 甲醇、 乙醇。
本发明使用的原料 N-(3-甲氧基丙基)哌啶酮的合成方法参照 CN1143858的 方法， 即以 3-甲氧基 -1-氯丙垸与哌啶酮合成得到， 而苄胺及取代的苄胺可以从 化工市场购买得到。
本发明的步骤 1的方法可以采用以下步骤：
将 N-(3-甲氧基丙基)哌啶酮和苄胺或苯环取代的苄胺加入溶剂中，搅拌溶解 后，逐量加入还原剂，室温搅拌 2-6个小时，加入浓度为 0.1mol/L的稀盐酸淬灭， 减压蒸出溶剂， 加入水和乙酸乙酯， 搅拌分液， 保留有机层， 水层再用乙酸乙酯 萃取 2-4次， 合并有机相， 有机相用水洗涤 2-4次后， 用无水硫酸镁干燥浓缩得 到油状物。
本发明步骤 2的方法可以采用以下步骤：
将得到的油状物加入甲醇或乙醇中， 搅拌至溶解， 加入钯碳， 用以下两种方 式加入还原剂进行脱苄： C. 常压下通入氢气， 反应 12-16小时， 过滤掉钯碳， 向滤液滴加浓度为
2mol/L的 HC1乙醇溶液至出现大量固体后，继续搅拌 4-6小时， 过 滤得到白色固体。
D. 加入甲酸铵和甲酸， 升温到 30-50度， 搅拌 4-6小时， 向反应体系中 浓度为 2mol/L的 HC1乙醇溶液至出现大量固体后， 继续搅拌 4-6小 时， 过滤得到白色固体。
优选的本发明步骤 1的方法如下：
在室温下，取 N-(3-甲氧基丙基)哌啶酮、邻甲氧基苄胺、 甲醇，搅拌溶解后， 逐量加入三乙酰基硼氢化钠， 室温搅拌 2-6个小时， 转化完全后， 加入摩尔量为 三乙酰基硼氢化钠 1倍摩尔量、 浓度为 O.lmol/L的稀盐酸淬灭， 减压蒸出溶剂， 加入体积比为 1-2:1-2的水和乙酸乙酯， 搅拌分液， 保留有机层， 水层再用乙酸 乙酯萃取 2-3次， 合并有机相， 有机相用水洗涤 2-3次， 用无水硫酸镁干燥浓缩 得到油状物。
优选的本发明步骤 2的方法如下：
室温下， 取油状物中间体 C-l、 甲醇， 搅拌至溶解， 加入 10%钯碳， 常压下 通入氢气，反应 12-14小时，转化完成后，过滤掉钯碳，向滤液滴加浓度为 2mol/L 的 HC1乙醇溶液至出现大量固体后， 继续搅拌 4-6小时， 过滤得到白色固体， 干 燥得到终产物。
本发明最优选的合成方法如下
其中， 步骤 1的方法如下： 在室温下， 250ml的三口瓶中， 加入 17.1g N-(3- 甲氧基丙基)哌啶酮、 13.7g对甲氧基苄胺、 100ml甲醇， 搅拌溶解后， 逐量加入 21.2g三乙酰基硼氢化钠， 室温搅拌 4个小时， TLC监测转化完全， 加入 100ml 的 O.lmol/L稀盐酸淬灭， 减压蒸出溶剂， 加入 100ml水和 100ml乙酸乙酯， 搅 拌分液， 保留有机层， 水层再用乙酸乙酯萃取 2次， 合并有机相， 有机相用水洗 涤 2次， 用无水硫酸镁干燥 4小时浓缩得到 23.2g油状物；
其中， 步骤 2的方法如下： 室温下， 在 250ml三口瓶中， 加入 13.1g的 N- (3-甲氧基丙基） -4-苄胺基哌啶以及 100ml甲醇， 搅拌至溶解， 加入 3gl0%钯 碳， 常压下通入氢气， 反应 12小时， TLC监测原料转化完全后， 过滤掉钯碳， 向滤液滴加 50ml浓度为 2mol/L的 HC1乙醇溶液， 出现固体后， 继续搅拌 4小 时， 过滤得到白色固体。
本发明最优选的合成方法是经过筛选获得的， 筛选过程如下：
1. C-1的合成步骤中苄胺的筛选， 见实例 1-5。结果表明甲氧基取代的苄胺 最好， 甲基取代的苄胺次之。
2. C-1的合成步骤中反应溶剂的选择， 见实例 4， 6， 7。 结果表明甲醇作为 本步反应的溶剂最好， 反应时间短， 收率高。
3. C-1的合成步骤中还原剂的选择，见实例 4， 8-10.结果表明三乙酰基硼氢 化钠和氰基硼氢化钠作为本步反应的还原剂最优。 硼氢化钠和硼氢化钾 较差。
4. C的合成步骤中钯碳的选择：本步骤操作参照实例 11-12。结果表明使用 10%钯碳的反应时间较短， 两种还原剂的摩尔收率基本一致。
通过实验参数的筛选， 本发明取得了非常理想的结果：
1. 本发明使用 N-(3-甲氧基丙基)哌啶酮和取代的苄胺， 溶剂为甲醇， 在三 乙酰基硼氢化钠或氰基硼氢化钠的作用得到 C-l， C-1在钯碳的催化作用下常压 通入氢气或加入甲酸铵 /甲酸还原得到 N- (3-甲氧基丙基） -4-氨基哌啶， 两步操 作简便、 易于工业化生产。
2. 本发明最优方法的摩尔收率高达 85.8%。 收率远远高于其他文献。
3. 本发明使用的原料易得， N-(3-甲氧基丙基)哌啶酮的原料 3-甲氧基 -1-氯 丙垸和哌啶酮以及苄胺、 甲氧基苄胺市场供应充足， 价格低廉。
4. 直接得到固体物质， 纯度高， 易于处理和存放。
为证明本发明和现有技术相比具有的优越性， 特进行了比较实验:
Figure imgf000007_0001
间体及副产物， 即
纯化的难度较大
成本 使用哌啶酮作 使用 4-Boc-氨基 使用哌啶酮作原 使用哌啶酮作原 原料， 成本低 哌啶作原料， 成本 料， 成本低 料， 成本低
TO。
操作难度 容易 容易 容易 使用四氢铝锂作 为还原剂， 操作难 度大 具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明 ,
实例
Figure imgf000008_0001
在室温下， 250ml的三口瓶中， 加入 17.1g N-(3-甲氧基丙基)哌啶酮、 10.7g 苄胺、 100ml甲醇， 搅拌溶解后， 逐量加入 21.2g三乙酰基硼氢化钠后， 室温搅 拌 4个小时以后， TLC监测转化完全。 加入 100ml浓度为 0.1mol/L的稀盐酸淬 灭， 减压蒸出溶剂， 加入 100ml水和 100ml乙酸乙酯， 搅拌分液， 保留有机层， 水层再用乙酸乙酯萃取 2次， 合并有机相。有机相用水洗涤 2次后， 用无水硫酸 镁干燥 4小时浓缩得到 21.6g油状物， 摩尔收率 82.3%。
实例 2-5为筛选本步反应的取代苄胺， 投料比、 实验操作均与实例 1相同， 结果见下表。
序列 取代苄胺 反应溶剂 反应时间 摩尔收率 （¾>) 实例 2 对甲基苄胺 甲醇 6 84.4 实例 3 间甲基苄胺 甲醇 6 83.8 实例 4 对甲氧基苄胺 甲醇 4 88.6 实例 5 邻甲氧基苄胺 甲醇 4 88.2 实例 4的具体操作如下:
在室温下， 250ml的三口瓶中， 加放 17.1g N-(3-甲氧基丙基)哌啶酮、 13.7g 对甲氧基苄胺、 100ml甲醇， 搅拌溶解后， 逐量加入 21.2g三乙酰基硼氢化钠后， 室温搅拌 4个小时以后， TLC监测转化完全。 加入 100ml浓度为 0.1mol/L的稀 盐酸淬灭， ， 减压蒸出溶剂， 加入 100ml水和 100ml乙酸乙酯， 搅拌分液， 保 留有机层， 水层再用乙酸乙酯萃取 2次， 合并有机相。 有机相用水洗涤 2次后， 用无水硫酸镁干燥 4小时浓缩得到 23.2g油状物， 摩尔收率 88.6%。
实例 6-7为筛选本步反应的溶剂，投料比及操作与实例 4相同，结果见下表:
Figure imgf000009_0001
实例 8-10为筛选本步反应的还原剂， 投料比及操作与实例 4相同， 结果见下
Figure imgf000009_0002
实例 11
Figure imgf000010_0001
C16H26N20 C9H22C12N20
Mol. Wt.: 262.3904 Mol. Wt.: 245.1898
C-1 C 室温下， 在 250ml三口瓶中， 加入 13.1g的中间体 C-l、 100ml甲醇， 搅拌 至溶解， 加入 3gl0%钯碳， 常压下通入氢气， 反应 12小时以上， TLC监测原料 转化完成后， 过滤掉钯碳， 向滤液滴加 100ml浓度为 2mol/L的 HC1乙醇溶液， 出现大量固体后，继续搅拌 4小时以上，过滤得到白色固体，烘干后称重为 11.8g， 摩尔收率为 96.3%。
实例 12与实例 11的操作， 投料比相同， 结果见下表：
Figure imgf000010_0002
实例 13
室温下， 在 250ml三口瓶中， 加入 13.1g的中间体 C-l、 100ml甲醇， 搅拌 至溶解， 加入 3gl0%钯碳、 6.3g甲酸铵、 2ml甲酸， 升温至 40度， 反应 4小时 以上， TLC监测原料转化完成后，过滤掉钯碳，向滤液滴加 100ml浓度为 2mol/L 的 HC1乙醇溶液， 出现大量固体后， 继续搅拌 4小时以上， 过滤得到白色固体， 烘干后称重为 10.9g。 收率为 89.0%。
实例 14
室温下， 在 250ml三口瓶中， 加入 13.1g的中间体 C-l、 100ml乙醇， 搅拌 至溶解， 加入 3gl0%钯碳， 常压下通入氢气， 反应 12小时以上， TLC监测原料 转化完成后， 过滤掉钯碳， 向滤液滴加 100ml浓度为 2mol/L的 HC1乙醇溶液， 出现大量固体后，继续搅拌 4小时以上，过滤得到白色固体，烘干后称重为 11.7g， 摩尔收率为 95.6%。

Claims

权利要求书
1、 一种普芦卡必利中间体 N- (3-甲氧基丙基） -4-氨基哌啶的制备方法， 其 特征在于， 所述方法包括以下步骤：
步骤 1， N- (3-甲氧基丙基）哌啶 -4-酮与取代或未取代的苄胺在还原剂的作 用下反应生成 N- (3-甲氧基丙基） -4-苄胺基哌啶，
Figure imgf000011_0001
步骤 2， N- (3-甲氧基丙基） -4-苄胺基哌啶经钯碳催化还原得到 N- (3-甲氧 基丙基） -4-氨基哌啶，
Figure imgf000011_0002
其中 R为苯环上 1-5任一位置上取代的 -H,-CH3,-CH30。
2、 根据权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于， 其中， 步骤 1所述取代 的苄胺， 取代基选自： 甲基、 甲氧基， 取代基的位置选自： 对位、 间位、 邻位的 任一位置， 使用的还原剂选自： 氰基硼氢化钠、 三乙酰基硼氢化钠、 硼氢化钠、 硼氢化钾， 使用的溶剂选自： 甲醇、 乙醇、 异丙醇。
3、 根据权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于， 其中， 步骤 2使用的催 化剂选自： 10%钯碳和 5%钯碳， 使用的还原剂选自： 氢气、 甲酸铵， 使用的溶 剂选自： 甲醇、 乙醇。
4、 根据权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于， 其中， 步骤 1的方法可 以采用以下步骤：将 N-(3-甲氧基丙基)哌啶酮和苄胺或苯环取代的苄胺加入溶剂 中， 搅拌溶解后， 逐量加入还原剂， 室温搅拌 2-6个小时， 加入浓度 O.lmol/L的 稀盐酸淬灭反应， 减压蒸出溶剂， 加入水和乙酸乙酯， 搅拌分液， 保留有机层， 水层再用乙酸乙酯萃取 2-4次， 合并有机相， 有机相用水洗涤 2-4次后， 用无水 硫酸镁干燥浓缩得到油状物。
5、 根据权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于， 其中， 步骤 2的方法可 以采用以下步骤： 将得到的油状物加入甲醇或乙醇中， 搅拌至溶解， 加入钯碳， 用以下两种方式加入还原剂进行脱苄：
A. 常压下通入氢气， 反应 12-16小时， 过滤掉钯碳， 向滤液滴加浓度为
2mol/L的 HC1乙醇溶液至出现大量固体后，继续搅拌 4-6小时， 过 滤得到白色固体，
B. 加入甲酸铵和甲酸， 升温到 30-50度， 搅拌 4-6小时， 向反应体系中 滴加浓度为 2mol/L的 HC1乙醇至出现大量固体后， 继续搅拌 4-6小时， 过滤得 到白色固体。
6、 根据权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于， 其中， 步骤 1的方法如 下： 在室温下， 取 N-(3-甲氧基丙基)哌啶酮、邻甲氧基苄胺、 甲醇， 搅拌溶解后， 逐量加入三乙酰基硼氢化钠，室温搅拌 2-6个小时，转化完全后加入 O.lmol/L的 稀盐酸淬灭， 减压蒸出溶剂， 加入体积比为 1-2:1-2的水和乙酸乙酯， 搅拌分液， 保留有机层， 水层再用乙酸乙酯萃取 2-3次， 合并有机相， 有机相用水洗涤 2-3 次， 用无水硫酸镁干燥浓缩得到油状物。
7、 根据权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于， 其中， 步骤 2的方法如 下： 室温下， 取油状物中间体 C-l、 甲醇， 搅拌至溶解， 加入 10%钯碳， 常压下 通入氢气，反应 12-14小时，转化完成后，过滤掉钯碳，向滤液滴加浓度为 2mol/L 的 HC1乙醇至至出现大量固体后， 继续搅拌 4-6小时， 过滤得到白色固体， 干燥 得到终产物。
8、 根据权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于， 其中， 步骤 1的方法如 下： 在室温下， 250ml的三口瓶中， 加入 17.1g N-(3-甲氧基丙基)哌啶酮、 13.7g 对甲氧基苄胺、 100ml甲醇， 搅拌溶解后， 逐量加入 21.2g三乙酰基硼氢化钠， 室温搅拌 4个小时， TLC监测转化完全， 加入 100ml的 0.1mol/L稀盐酸淬灭， 减压蒸出溶剂， 加入 100ml水和 100ml乙酸乙酯， 搅拌分液， 保留有机层， 水 层再用乙酸乙酯萃取 2次， 合并有机相， 有机相用水洗涤 2次， 用无水硫酸镁干 燥 4小时浓缩得到 23.2g油状物， 摩尔收率 88.6%。
9、 根据权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于， 其中， 步骤 2的方法如 下： 室温下， 在 250ml三口瓶中， 加入 13.1g的 N- (3-甲氧基丙基） -4-苄胺基 哌啶以及 100ml甲醇， 搅拌至溶解， 加入 3gl0%钯碳， 常压下通入氢气， 反应 12小时， TLC监测原料转化完全后，过滤掉钯碳，向滤液滴加 50ml浓度为 2mol/L 的 HC1乙醇溶液， 出现固体后， 继续搅拌 4小时， 过滤得到白色固体， 烘干后 称重为 11.8g， 摩尔收率为 96.3%。
10、 根据权利要求 1所述的制备方法， 其特征在于，
其中， 步骤 1的方法如下： 在室温下， 250ml的三口瓶中， 加入 17.1g N-(3-甲氧 基丙基)哌啶酮、 13.7g对甲氧基苄胺、 100ml甲醇， 搅拌溶解后， 逐量加入 21.2g 三乙酰基硼氢化钠， 室温搅拌 4个小时， TLC监测转化完全， 加入 100ml的 O.lmol/L稀盐酸淬灭， 减压蒸出溶剂， 加入 100ml水和 100ml乙酸乙酯， 搅拌分 液， 保留有机层， 水层再用乙酸乙酯萃取 2次， 合并有机相， 有机相用水洗涤 2 次， 用无水硫酸镁干燥 4小时浓缩得到 23.2g油状物；
其中， 步骤 2的方法如下： 室温下， 在 250ml三口瓶中， 加入 13.1g的 N-
(3-甲氧基丙基） -4-苄胺基哌啶以及 100ml甲醇， 搅拌至溶解， 加入 3gl0%钯 碳， 常压下通入氢气， 反应 12小时， TLC监测原料转化完全后， 过滤掉钯碳， 向滤液滴加 50ml浓度为 2mol/L的 HC1乙醇溶液， 出现固体后， 继续搅拌 4小 时， 过滤得到白色固体。
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