CN103848777A - 一种n-（3-甲氧基丙基）-4-氨基哌啶的合成方法 - Google Patents
一种n-（3-甲氧基丙基）-4-氨基哌啶的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种普芦卡必利关键中间体的合成方法，特别涉及一种N-（3-甲氧基丙基）-4-氨基哌啶的合成方法，所述方法包括1-（3-甲氧基丙基）哌啶-4-酮与苯环取代的苄胺在还原剂的作用下生成1-（3-甲氧基丙基）-4-苄胺基哌啶，经钯碳催化得到N-（3-甲氧基丙基）-4-氨基哌啶。
Description
技术领域：
本发明涉及一种药物中间体化合物的制备方法，特别涉及一种普芦卡必利关键中间体：1-（3-甲氧基丙基）-4-氨基哌啶的合成方法，所述方法包括1-（3-甲氧基丙基）哌啶-4-酮与苯环取代的苄胺在还原剂的作用下生成1-（3-甲氧基丙基）-4-苄胺基哌啶，经钯碳催化得到1-（3-甲氧基丙基）-4-氨基哌啶。
背景技术：
慢性便秘（CC）是临床常见的消化系统疾病，发病率高，尤以女性和老年人常见。虽然CC的药物和非药物治疗的措施不少，但调查显示患者对疗效并不满意，而其对生活质量的影响和由此带来的经济负担更不容忽视。
普芦卡必利（Prucalopride Succinate）的结构如下式：
普芦卡必利是由比利时Movetis NV公司研制的选择性5-HT4受体激动剂，于2009年10经欧洲医药管理局批准备其琥珀酸盐上市，临床用于治疗轻泻药不能缓解的女性便秘，商品名是Resolor。该药为第一个二氢苯并呋喃羧酸衍生物类新型促肠动力剂，高效选择性刺激5-HT4a和5-HT4b受体，增加胃肠蠕动，改善便秘症状。
中国专利CN1071332C报道了一种新的苯甲酰胺衍生物及其药学上可接受的酸加成盐、含有所述新化合物的药用组合物，同时报道了制备所述化合物和组合物的方法及其作为药物的用途、特别是在治疗肠、特别是结肠能动性损害的疾病方面的用途。该专利报道的合成方法如下：
其中，B的合成方法在中国专利CN1034502，CN1038936，CN103012337中以及Chem.Pharm.Bull46(1),42-52(1998)中有所报道。
1-（3-甲氧基丙基）-4-氨基哌啶即化合物C的合成方法也有文献报道，如中国专利CN102295594公开了以4-N取代的哌啶为原料与1-甲氧基-3-溴丙烷反应，脱保护得到C的方法，合成路线如下：
但式D的价格比较昂贵，增加了结构式C的合成成本。
中国专利CN103193699公开了一种C的合成方法，以哌啶酮为原料与1-甲氧基-3-溴丙烷反应得到G，用甲酸铵还原得到C，反应路线如下式：
由于C的极性非常大，该方法的最后一步反应不完全，很难除去中间体及副产物。即纯化的难度较大。
中国专利CN1143858（US6479487）公开了另一种C的合成方法，用G与盐酸羧氨反应得到中间体H，经四氢铝锂还原得到C，合成路线如下：
该方法使用了四氢铝锂，实验操作需要无氧无水的环境，后处理时，不容易过滤，因此，该方法的工业化难度较大。
发明内容：
本发明经过研究，找到了一种化合物C的新的合成方法，克服了现有技术中存在的问题。
本发明提供了一种普芦卡必利关键中间体N-（3-甲氧基丙基）-4-氨基哌啶的制备方法，所述方法包括以下步骤：
步骤1，
N-（3-甲氧基丙基）哌啶-4-酮（化合物G）与取代或未取代的苄胺在还原剂的作用下反应生成N-（3-甲氧基丙基）-4-苄胺基哌啶（化合物C-1），
其中R为苯环上1-5任一位置上取代的-H,-CH3,-CH3O。
步骤2，
N-（3-甲氧基丙基）-4-苄胺基哌啶（化合物C-1）经钯碳催化还原得到N-（3-甲氧基丙基）-4-氨基哌啶(化合物C)
总的合成路线如下：
其中，步骤1所述取代的苄胺，取代基选自：甲基、甲氧基，取代基的位置选自：对位、间位、邻位的任一位置，使用的还原剂选自：氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化钾，使用的溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇。
其中步骤2使用的催化剂选自：10%钯碳和5%钯碳，使用的还原剂选自：氢气、甲酸铵。使用的溶剂选自：甲醇、乙醇。
本发明使用的原料N-(3-甲氧基丙基)哌啶酮的合成方法参照CN1143858的方法，即以3-甲氧基-1-氯丙烷与哌啶酮合成得到，而苄胺及取代的苄胺可以从化工市场购买得到。
本发明的步骤1的方法可以采用以下步骤：
将N-(3-甲氧基丙基)哌啶酮和苄胺或苯环取代的苄胺加入溶剂中，搅拌溶解后，逐量加入还原剂，室温搅拌2-6个小时，加入浓度为0.1mol/L的稀盐酸淬灭，减压蒸出溶剂，加入水和乙酸乙酯，搅拌分液，保留有机层，水层再用乙酸乙酯萃取2-4次，合并有机相，有机相用水洗涤2-4次后，用无水硫酸镁干燥浓缩得到油状物。
本发明步骤2的方法可以采用以下步骤：
将得到的油状物加入甲醇或乙醇中，搅拌至溶解，加入钯碳，用以下两种方式加入还原剂进行脱苄：
C.常压下通入氢气，反应12-16小时，过滤掉钯碳，向滤液滴加浓度为2mol/L的HCl乙醇溶液至出现大量固体后，继续搅拌4-6小时，过滤得到白色固体。
D.加入甲酸铵和甲酸，升温到30-50度，搅拌4-6小时，向反应体系中浓度为2mol/L的HCl乙醇溶液至出现大量固体后，继续搅拌4-6小时，过滤得到白色固体。
优选的本发明步骤1的方法如下：
在室温下，取N-(3-甲氧基丙基)哌啶酮、邻甲氧基苄胺、甲醇，搅拌溶解后，逐量加入三乙酰基硼氢化钠，室温搅拌2-6个小时，转化完全后，加入摩尔量为三乙酰基硼氢化钠1倍摩尔量、浓度为0.1mol/L的稀盐酸淬灭，减压蒸出溶剂，加入体积比为1-2:1-2的水和乙酸乙酯，搅拌分液，保留有机层，水层再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，有机相用水洗涤2-3次，用无水硫酸镁干燥浓缩得到油状物。
优选的本发明步骤2的方法如下：
室温下，取油状物中间体C-1、甲醇，搅拌至溶解，加入10%钯碳，常压下通入氢气，反应12-14小时，转化完成后，过滤掉钯碳，向滤液滴加浓度为2mol/L的HCl乙醇溶液至出现大量固体后，继续搅拌4-6小时，过滤得到白色固体，干燥得到终产物。
本发明最优选的合成方法如下
其中，步骤1的方法如下：在室温下，250ml的三口瓶中，加入17.1g N-(3-甲氧基丙基)哌啶酮、13.7g对甲氧基苄胺、100ml甲醇，搅拌溶解后，逐量加入21.2g三乙酰基硼氢化钠，室温搅拌4个小时，TLC监测转化完全，加入100ml的0.1mol/L稀盐酸淬灭，减压蒸出溶剂，加入100ml水和100ml乙酸乙酯，搅拌分液，保留有机层，水层再用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥4小时浓缩得到23.2g油状物；
其中，步骤2的方法如下：室温下，在250ml三口瓶中，加入13.1g的N-（3-甲氧基丙基）-4-苄胺基哌啶以及100ml甲醇，搅拌至溶解，加入3g10%钯碳，常压下通入氢气，反应12小时，TLC监测原料转化完全后，过滤掉钯碳， 向滤液滴加50ml浓度为2mol/L的HCl乙醇溶液，出现固体后，继续搅拌4小时，过滤得到白色固体。
本发明最优选的合成方法是经过筛选获得的，筛选过程如下：
1.C-1的合成步骤中苄胺的筛选，见实例1-5。结果表明甲氧基取代的苄胺最好，甲基取代的苄胺次之。
2.C-1的合成步骤中反应溶剂的选择，见实例4，6，7。结果表明甲醇作为本步反应的溶剂最好，反应时间短，收率高。
3.C-1的合成步骤中还原剂的选择，见实例4，8-10.结果表明三乙酰基硼氢化钠和氰基硼氢化钠作为本步反应的还原剂最优。硼氢化钠和硼氢化钾较差。
4.C的合成步骤中钯碳的选择：本步骤操作参照实例11-12。结果表明使用10%钯碳的反应时间较短，两种还原剂的摩尔收率基本一致。
通过实验参数的筛选，本发明取得了非常理想的结果：
1.本发明使用N-(3-甲氧基丙基)哌啶酮和取代的苄胺，溶剂为甲醇，在三乙酰基硼氢化钠或氰基硼氢化钠的作用得到C-1，C-1在钯碳的催化作用下常压通入氢气或加入甲酸铵/甲酸还原得到N-（3-甲氧基丙基）-4-氨基哌啶，两步操作简便、易于工业化生产。
2.本发明最优方法的摩尔收率高达85.8%。收率远远高于其他文献。
3.本发明使用的原料易得，N-(3-甲氧基丙基)哌啶酮的原料3-甲氧基-1-氯丙烷和哌啶酮以及苄胺、甲氧基苄胺市场供应充足，价格低廉。
4.直接得到固体物质，纯度高，易于处理和存放。
为证明本发明和现有技术相比具有的优越性，特进行了比较实验：
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明。
实例1：
在室温下，250ml的三口瓶中，加入17.1g N-(3-甲氧基丙基)哌啶酮、10.7g苄胺、100ml甲醇，搅拌溶解后，逐量加入21.2g三乙酰基硼氢化钠后，室温搅拌4个小时以后，TLC监测转化完全。加入100ml浓度为0.1mol/L的稀盐酸淬灭，减压蒸出溶剂，加入100ml水和100ml乙酸乙酯，搅拌分液，保留有机层，水层再用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相。有机相用水洗涤2次后，用无水硫酸镁干燥4小时浓缩得到21.6g油状物，摩尔收率82.3%。
实例2-5为筛选本步反应的取代苄胺，投料比、实验操作均与实例1相同，
结果见下表。
| 序列 | 取代苄胺 | 反应溶剂 | 反应时间 | 摩尔收率（%） |
| 实例2 | 对甲基苄胺 | 甲醇 | 6 | 84.4 |
| 实例3 | 间甲基苄胺 | 甲醇 | 6 | 83.8 |
| 实例4 | 对甲氧基苄胺 | 甲醇 | 4 | 88.6 |
| 实例5 | 邻甲氧基苄胺 | 甲醇 | 4 | 88.2 |
实例4的具体操作如下：
在室温下，250ml的三口瓶中，加放17.1g N-(3-甲氧基丙基)哌啶酮、13.7g对甲氧基苄胺、100ml甲醇，搅拌溶解后，逐量加入21.2g三乙酰基硼氢化钠后，室温搅拌4个小时以后，TLC监测转化完全。加入100ml浓度为0.1mol/L的稀盐酸淬灭，，减压蒸出溶剂，加入100ml水和100ml乙酸乙酯，搅拌分液，保留有机层，水层再用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相。有机相用水洗涤2次后，用无水硫酸镁干燥4小时浓缩得到23.2g油状物，摩尔收率88.6%。
实例6-7为筛选本步反应的溶剂，投料比及操作与实例4相同，结果见下表：
| 序列 | 溶剂 | 取代的苄胺 | 反应时间 | 摩尔收率（%） |
| 实例4 | 甲醇 | 对甲氧基苄胺 | 4 | 88.6 |
| 实例6 | 乙醇 | 对甲氧基苄胺 | 4 | 84.2 |
| 实例7 | 异丙醇 | 对甲氧基苄胺 | 7 | 75.6 |
实例8-10为筛选本步反应的还原剂，投料比及操作与实例4相同，结果见下表：
| 序列 | 还原剂 | 溶剂 | 取代的苄胺 | 反应时间 | 摩尔收率（%） |
| 实例4 | 三乙酰基硼氢化钠 | 甲醇 | 对甲氧基苄胺 | 4 | 88.6 |
| 实例8 | 氰基硼氢化钠 | 甲醇 | 对甲氧基苄胺 | 4 | 87.9 |
| 实例9 | 硼氢化钠 | 甲醇 | 对甲氧基苄胺 | 4 | 73.1 |
| 实例10 | 硼氢化钾 | 甲醇 | 对甲氧基苄胺 | 4 | 72.8 |
实例11
室温下，在250ml三口瓶中，加入13.1g的中间体C-1、100ml甲醇，搅拌至溶解，加入3g10%钯碳，常压下通入氢气，反应12小时以上，TLC监测原料转化完成后，过滤掉钯碳，向滤液滴加100ml浓度为2mol/L的HCl乙醇溶液，出现大量固体后，继续搅拌4小时以上，过滤得到白色固体，烘干后称重为11.8g，摩尔收率为96.3%。
实例12与实例11的操作，投料比相同，结果见下表：
| 序列 | 钯碳含量 | 溶剂 | 反应时间 | 摩尔收率（%） |
| 实例11 | 10% | 甲醇 | 12 | 96.3 |
| 实例12 | 5% | 甲醇 | 18 | 96.1 |
实例13
室温下，在250ml三口瓶中，加入13.1g的中间体C-1、100ml甲醇，搅拌至溶解，加入3g10%钯碳、6.3g甲酸铵、2ml甲酸，升温至40度，反应4小时以上，TLC监测原料转化完成后，过滤掉钯碳，向滤液滴加100ml浓度为2mol/L的HCl乙醇溶液，出现大量固体后，继续搅拌4小时以上，过滤得到白色固体，烘干后称重为10.9g。收率为89.0%。
实例14
室温下，在250ml三口瓶中，加入13.1g的中间体C-1、100ml乙醇，搅拌至溶解，加入3g10%钯碳，常压下通入氢气，反应12小时以上，TLC监测原料转化完成后，过滤掉钯碳，向滤液滴加100ml浓度为2mol/L的HCl乙醇溶液，出现大量固体后，继续搅拌4小时以上，过滤得到白色固体，烘干后称重为11.7g，摩尔收率为95.6%。
Claims (10)
1.一种普芦卡必利中间体N-（3-甲氧基丙基）-4-氨基哌啶的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
步骤1，N-（3-甲氧基丙基）哌啶-4-酮与取代或未取代的苄胺在还原剂的作用下反应生成N-（3-甲氧基丙基）-4-苄胺基哌啶，
步骤2，N-（3-甲氧基丙基）-4-苄胺基哌啶经钯碳催化还原得到N-（3-甲氧基丙基）-4-氨基哌啶，
其中R为苯环上1-5任一位置上取代的-H,-CH3,-CH3O。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤1所述取代的苄胺，取代基选自：甲基、甲氧基，取代基的位置选自：对位、间位、邻位的任一位置，使用的还原剂选自：氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化钾，使用的溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤2使用的催化剂选自：10%钯碳和5%钯碳，使用的还原剂选自：氢气、甲酸铵，使用的溶剂选自：甲醇、乙醇。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤1的方法可以采用以下步骤：将N-(3-甲氧基丙基)哌啶酮和苄胺或苯环取代的苄胺加入溶剂中，搅拌溶解后，逐量加入还原剂，室温搅拌2-6个小时，加入浓度0.1mol/L的稀盐酸淬灭反应，减压蒸出溶剂，加入水和乙酸乙酯，搅拌分液，保留有机层，水层再用乙酸乙酯萃取2-4次，合并有机相，有机相用水洗涤2-4次后，用无水硫酸镁干燥浓缩得到油状物。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤2的方法可以采用以下步骤：将得到的油状物加入甲醇或乙醇中，搅拌至溶解，加入钯碳，用以下两种方式加入还原剂进行脱苄：
A.常压下通入氢气，反应12-16小时，过滤掉钯碳，向滤液滴加浓度为2mol/L的HCl乙醇溶液至出现大量固体后，继续搅拌4-6小时，过滤得到白色固体，
B.加入甲酸铵和甲酸，升温到30-50度，搅拌4-6小时，向反应体系中滴加浓度为2mol/L的HCl乙醇至出现大量固体后，继续搅拌4-6小时，过滤得到白色固体。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤1的方法如下：在室温下，取N-(3-甲氧基丙基)哌啶酮、邻甲氧基苄胺、甲醇，搅拌溶解后，逐量加入三乙酰基硼氢化钠，室温搅拌2-6个小时，转化完全后加入0.1mol/L的稀盐酸淬灭，减压蒸出溶剂，加入体积比为1-2:1-2的水和乙酸乙酯，搅拌分液，保留有机层，水层再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，有机相用水洗涤2-3次，用无水硫酸镁干燥浓缩得到油状物。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤2的方法如下：室温下，取油状物中间体C-1、甲醇，搅拌至溶解，加入10%钯碳，常压下通入氢气，反应12-14小时，转化完成后，过滤掉钯碳，向滤液滴加浓度为2mol/L的HCl乙醇至至出现大量固体后，继续搅拌4-6小时，过滤得到白色固体，干燥得到终产物。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤1的方法如下：在室温下，250ml的三口瓶中，加入17.1g N-(3-甲氧基丙基)哌啶酮、13.7g对甲氧基苄胺、100ml甲醇，搅拌溶解后，逐量加入21.2g三乙酰基硼氢化钠，室温搅拌4个小时，TLC监测转化完全，加入100ml的0.1mol/L稀盐酸淬灭，减压蒸出溶剂，加入100ml水和100ml乙酸乙酯，搅拌分液，保留有机层，水层再用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥4小时浓缩得到23.2g油状物，摩尔收率88.6%。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤2的方法如下：室温下，在250ml三口瓶中，加入13.1g的N-（3-甲氧基丙基）-4-苄胺基哌啶以及100ml甲醇，搅拌至溶解，加入3g10%钯碳，常压下通入氢气，反应12小时，TLC监测原料转化完全后，过滤掉钯碳，向滤液滴加50ml浓度为2mol/L的HCl乙醇溶液，出现固体后，继续搅拌4小时，过滤得到白色固体，烘干后称重为11.8g，摩尔收率为96.3%。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤1的方法如下：在室温下，250ml的三口瓶中，加入17.1g N-(3-甲氧基丙基)哌啶酮、13.7g对甲氧基苄胺、100ml甲醇，搅拌溶解后，逐量加入21.2g三乙酰基硼氢化钠，室温搅拌4个小时，TLC监测转化完全，加入100ml的0.1mol/L稀盐酸淬灭，减压蒸出溶剂，加入100ml水和100ml乙酸乙酯，搅拌分液，保留有机层，水层再用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥4小时浓缩得到23.2g油状物；
其中，步骤2的方法如下：室温下，在250ml三口瓶中，加入13.1g的N-（3-甲氧基丙基）-4-苄胺基哌啶以及100ml甲醇，搅拌至溶解，加入3g10%钯碳，常压下通入氢气，反应12小时，TLC监测原料转化完全后，过滤掉钯碳，向滤液滴加50ml浓度为2mol/L的HCl乙醇溶液，出现固体后，继续搅拌4小时，过滤得到白色固体。
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