CN106631904B - 抗流感药物帕拉米韦关键中间体的制备方法 - Google Patents

抗流感药物帕拉米韦关键中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106631904B
CN106631904B CN201710002936.1A CN201710002936A CN106631904B CN 106631904 B CN106631904 B CN 106631904B CN 201710002936 A CN201710002936 A CN 201710002936A CN 106631904 B CN106631904 B CN 106631904B
Authority
CN
China
Prior art keywords
added
preparation
peramivir
compound
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710002936.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106631904A (zh
Inventor
葛敏
刘惠敏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Zhengji Pharmaceutical Research Co., Ltd.
Original Assignee
NANJING ACESYS PHARMATECH CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NANJING ACESYS PHARMATECH CO Ltd filed Critical NANJING ACESYS PHARMATECH CO Ltd
Priority to CN201710002936.1A priority Critical patent/CN106631904B/zh
Publication of CN106631904A publication Critical patent/CN106631904A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106631904B publication Critical patent/CN106631904B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了抗流感药物帕拉米韦关键中间体的制备方法，属于药物合成技术领域。该方法用一定比例的钴类和铁类组合为添加物，硼氢化钠为还原剂，在醇类溶剂中反应。该方法具有反应条件温和，操作工艺简便，成本低，产率高，手性纯度高的特点。

Description

抗流感药物帕拉米韦关键中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体地，本发明涉及抗流感药物帕拉米韦关键中间体的制备方法。
背景技术
帕拉米韦(Peramivir)由美国生物晶体药品股份有限公司研制开发，是继扎那米韦和奥司他韦研发成功并于1999年上市之后的又一新型神经氨酸酶(NA)抑制剂类抗流感病毒药物，用于成人和儿童的甲型和乙型流感的治疗和预防。
帕拉米韦化学名为(1S,2S,3R,4R,1’S)-(-)-3-[(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基]-4-[[(氨基亚氨基)甲基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸三水合物，化学结构式如下：
目前与帕拉米韦的合成方法有关的专利为CN1282316、CN1358170、CN1367776和J.Med.Chem.2001,44,4379-4392等，以文斯内酰胺为原料，经酰胺醇解拆分、氨基保护、1,3-偶极环加成、还原开环、乙酰化、脱保护、水解和甲脒化最终制得帕拉米韦，化学反应式总结如下：
帕拉米韦含有5个手性中心，其中1，4位手性由拆分生成，2，3位由偶极环加成利用空间优势选择形成，该方法工艺成熟，已有大量文献报道。N-乙酰基位手性控制几乎无文献报道。
J.Med.Chem.2001,44,4379-4392公开的还原开环以二氧化铂为催化剂，加压催化加氢还原制得，该方法使用到贵金属催化剂，且为高压氢化，生产成本高、风险大，不适合工业化应用。CN1367776等使用硼氢化钠为还原剂，六水合氯化镍辅助还原，实现还原开环，转化率80％，该方法为目前国内工业生产最主要的方法。然而该方法存在如下缺点：1，需使用大量的六水合氯化镍，增加的废水排放的压力；2，产品中含有微量的毒性镍，需要进行严格的控制；3，使用六水合氯化镍配合硼氢化钠还原，转化率仅有80％，异构体含量10％左右(本发明人重复数据，前人无公开数据)；4，我国镍矿稀少，主要靠从菲律宾等国进口。帕拉米韦作为可治疗危害公共健康安全的重型流感药物，若生产的原料不能实现国产，将会对未来解决公共健康问题增加不确定性。
发明内容
本发明提供了一种抗流感药物帕拉米韦关键中间体的制备方法，这是新的还原开环的方法，能够克服前人路线中的缺点，产率高，手性纯度高，操作简便，合成成本低。
一种抗流感药物帕拉米韦关键中间体的制备方法
以钴类和铁类组合为添加物，硼氢化钠为还原剂，在醇类溶剂中反应，使如式A所示的化合物转变为如式B所示的化合物。
所述的钴类物质为CoCl2·6H2O。
所述的铁类物质为FeSO4·7H2O。
所述的钴类和铁类的比例范围是1:0.5-1:5。
所述的醇类溶剂为甲醇。
所述的铁类物质与如式A所示的化合物的摩尔比为1:1-1:2。
所述的醇类溶剂与如式A所示的化合物质量比为3:1-5:1。
所述的硼氢化钠与如式A所示的化合物的摩尔比为3:1。
发明人筛选了金属铁、铜、钴、镍极其合金等添加剂。从表中可以看出，使用铜添加物，可使反应达到93％的转化，然而会生成大量的异构体；使用钴或镍添加物虽然可以使反应达到90％以上的转化率，但是仍会生成10-20％的异构体，见图1。使用铁添加剂不产生异构体，但是反应转化率只有54％。根据以上结论，发明人创造性地提出使用合金添加物来解决转化率和异构比的问题。从例子5-9中可以看出使用铁-钴合金添加物可以使反应转化率达到99％以上，无异构体产生，见图2。
因此，本发明的优选使用FeSO47H2O与CoCl26H2O合金添加剂，合金比例为1:0.5-5，硼氢化钠为还原剂，进行还原开环反应。
有益效果：
(1)反应转化率高，达到完全转化
(2)无异构体的产生
(3)使用便宜易得，且毒性比镍低得多的铁-钴合金为添加物，减少了三废压力。
附图说明
图1为使用钴添加物制备出的化合物B的1H-NMR图谱，图谱显示含有18％的异构体。
图2为使用铁-钴合金添加物制备出的化合物B的1H-NMR图谱，图谱显示无异构体生成。
具体实施方式
下面通过具体实施例对该发明作进一步的描述。
实施例一
在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol)，加入一水合醋酸铜(0.5mmol)，用甲醇溶解，冷却到0-5℃。另取一烧杯，加入氢氧化钠(0.02mmol)和硼氢化钠(1.5mmol)，用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中，滴毕，室温搅拌反应12小时。取样，经HPLC分析结果。后处理加入氨水淬灭反应，旋干溶剂，经柱层析得到化合物B。
实施例二
在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol)，加入六水合氯化镍(0.5mmol)，用甲醇溶解，冷却到0-5℃。另取一烧杯，加入氢氧化钠(0.02mmol)和硼氢化钠(1.5mmol)，用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中，滴毕，室温搅拌反应12小时。取样，经HPLC分析结果。后处理加入氨水淬灭反应，旋干溶剂，经柱层析得到化合物B。
实施例三
在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol)，加入六水合氯化钴(0.5mmol)，用甲醇溶解，冷却到0-5℃。另取一烧杯，加入氢氧化钠(0.02mmol)和硼氢化钠(1.5mmol)，用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中，滴毕，室温搅拌反应12小时。取样，经HPLC分析结果。后处理加入氨水淬灭反应，旋干溶剂，经柱层析得到化合物B。
实施例四
在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol)，加入七水合硫酸亚铁(0.5mmol)，用甲醇溶解，冷却到0-5℃。另取一烧杯，加入氢氧化钠(0.02mmol)和硼氢化钠(1.5mmol)，用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中，滴毕，室温搅拌反应12小时。取样，经HPLC分析结果。后处理加入氨水淬灭反应，旋干溶剂，经柱层析得到化合物B。
实施例五
在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol)，依次加入六水合氯化镍(0.5mmol)、七水合硫酸亚铁(0.5mmol)，用甲醇溶解，冷却到0-5℃。另取一烧杯，加入氢氧化钠(0.02mmol)和硼氢化钠(1.5mmol)，用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中，滴毕，室温搅拌反应12小时。取样，经HPLC分析结果。后处理加入氨水淬灭反应，旋干溶剂，经柱层析得到化合物B。
实施例六
在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol)，依次加入六水合氯化钴(0.25mmol)、七水合硫酸亚铁(0.5mmol)，用甲醇溶解，冷却到0-5℃。另取一烧杯，加入氢氧化钠(0.02mmol)和硼氢化钠(1.5mmol)，用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中，滴毕，室温搅拌反应12小时。取样，经HPLC分析结果。后处理加入氨水淬灭反应，旋干溶剂，经柱层析得到化合物B。
实施例七
在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol)，依次加入六水合氯化钴(0.375mmol)、七水合硫酸亚铁(0.5mmol)，用甲醇溶解，冷却到0-5℃。另取一烧杯，加入氢氧化钠(0.02mmol)和硼氢化钠(1.5mmol)，用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中，滴毕，室温搅拌反应12小时。取样，经HPLC分析结果。后处理加入氨水淬灭反应，旋干溶剂，经柱层析得到化合物B。
实施例八
在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol)，依次加入六水合氯化钴(0.5mmol)、七水合硫酸亚铁(0.5mmol)，用甲醇溶解，冷却到0-5℃。另取一烧杯，加入氢氧化钠(0.02mmol)和硼氢化钠(1.5mmol)，用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中，滴毕，室温搅拌反应12小时。取样，经HPLC分析结果。后处理加入氨水淬灭反应，旋干溶剂，经柱层析得到化合物B。
实施例九
在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol)，依次加入六水合氯化钴(1mmol)、七水合硫酸亚铁(0.5mmol)，用甲醇溶解，冷却到0-5℃。另取一烧杯，加入氢氧化钠(0.02mmol)和硼氢化钠(1.5mmol)，用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中，滴毕，室温搅拌反应12小时。取样，经HPLC分析结果。后处理加入氨水淬灭反应，旋干溶剂，经柱层析得到化合物B。

Claims (5)

1.一种抗流感药物帕拉米韦关键中间体的制备方法，其特征在于：
以钴类和铁类组合为添加物，硼氢化钠为还原剂，在醇类溶剂中反应，使如式A所示的化合物转变为如式B所示的化合物；所述的钴类物质为CoCl2·6H2O；所述的铁类物质为FeSO4·7H2O；所述的钴类和铁类的摩尔比例是1:0.5-1:5。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的醇类溶剂为甲醇。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的铁类物质与如式A所示的化合物的摩尔比为1:1-1:2。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的醇类溶剂与如式A所示的化合物质量比为3:1-5:1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的硼氢化钠与如式A所示的化合物的摩尔比为3:1。
CN201710002936.1A 2017-01-04 2017-01-04 抗流感药物帕拉米韦关键中间体的制备方法 Active CN106631904B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710002936.1A CN106631904B (zh) 2017-01-04 2017-01-04 抗流感药物帕拉米韦关键中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710002936.1A CN106631904B (zh) 2017-01-04 2017-01-04 抗流感药物帕拉米韦关键中间体的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106631904A CN106631904A (zh) 2017-05-10
CN106631904B true CN106631904B (zh) 2018-08-14

Family

ID=58842510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710002936.1A Active CN106631904B (zh) 2017-01-04 2017-01-04 抗流感药物帕拉米韦关键中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106631904B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112250601B (zh) * 2020-09-08 2022-09-27 天津应天成科技有限公司 安全无毒去除帕拉米韦三水合物中间体m9中镍离子杂质的方法
CN112834637B (zh) * 2020-12-30 2023-08-04 日照正济药业有限公司 反相高效液相色谱检测帕拉米韦中间体i的方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009021404A1 (fr) * 2007-08-14 2009-02-19 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. Hydrates d'acide (1s, 2s, 3s, 4r)-3-[(1s)-1-acétylamino-2-éthylbutyl]-4-guanidino-2-hydroxylcyclopentyl-1-carboxylique et leurs utilisations pharmaceutiques
CN102372657A (zh) * 2011-11-14 2012-03-14 暨南大学 一种抗流感及禽流感病毒药物帕拉米韦的合成方法
CN102633686A (zh) * 2011-02-09 2012-08-15 重庆福安药业(集团)股份有限公司 一种帕拉米韦的制备方法
CN102757365A (zh) * 2011-04-29 2012-10-31 上海泓博智源医药技术有限公司 一种制备帕拉米韦关键中间体的新方法
CN103524383A (zh) * 2013-10-10 2014-01-22 山东罗欣药业股份有限公司 一种制备帕拉米韦的方法
CN103827082A (zh) * 2011-04-29 2014-05-28 上海泓博智源医药技术有限公司 一种制备帕拉米韦及其中间体的新工艺

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009021404A1 (fr) * 2007-08-14 2009-02-19 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. Hydrates d'acide (1s, 2s, 3s, 4r)-3-[(1s)-1-acétylamino-2-éthylbutyl]-4-guanidino-2-hydroxylcyclopentyl-1-carboxylique et leurs utilisations pharmaceutiques
CN102633686A (zh) * 2011-02-09 2012-08-15 重庆福安药业(集团)股份有限公司 一种帕拉米韦的制备方法
CN102757365A (zh) * 2011-04-29 2012-10-31 上海泓博智源医药技术有限公司 一种制备帕拉米韦关键中间体的新方法
CN103827082A (zh) * 2011-04-29 2014-05-28 上海泓博智源医药技术有限公司 一种制备帕拉米韦及其中间体的新工艺
CN102372657A (zh) * 2011-11-14 2012-03-14 暨南大学 一种抗流感及禽流感病毒药物帕拉米韦的合成方法
CN103524383A (zh) * 2013-10-10 2014-01-22 山东罗欣药业股份有限公司 一种制备帕拉米韦的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
帕拉米韦合成路线图解;贾飞等;《中国医药工业杂志》;20111231;第42卷(第12期);954-956页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN106631904A (zh) 2017-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1072112A (en) Benzylidene derivatives
Zhu et al. Aerobic oxidative amidation of aromatic and cinnamic aldehydes with secondary amines by CuI/2-pyridonate catalytic system
CN103284984A (zh) 生产2-[4-(3-和2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺类的方法
CN106631904B (zh) 抗流感药物帕拉米韦关键中间体的制备方法
AU2003233610A1 (en) Anti tubercular drug: compositions and methods
CA2469354A1 (en) Cycloalkyl substituted polyamines for cancer therapy and methods of synthesis therefor
CN109020911A (zh) 用于制备bictegravir的中间体及其制备方法
CN103848777B (zh) 一种n-(3-甲氧基丙基)-4-氨基哌啶的合成方法
Korneev Hydrocinnamic acids: application and strategy of synthesis
CN103897028A (zh) 一种硼替佐米的合成方法
CN102766004B (zh) 一种氨基酰芳胺的合成方法
CN103111323B (zh) 手性n，n-二烷基-1，2-环己二胺催化剂及其制备方法和应用
CN108358817A (zh) 一种匹莫范色林中间体及匹莫范色林的制备方法
CN104693039A (zh) 一种金刚烷胺类衍生物及其制备方法和应用
CN103864630A (zh) (s)-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐的合成方法
Ribeiro et al. Reduction of oximes and hydrazones: Asymmetric and diastereoselective approaches
CN108250086A (zh) 一种(r)-1-芳基-2-丙胺的改进合成方法
Kavitha et al. Simple and an efficient method for the synthesis of 1-[2-dimethylamino-1-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-cyclohexanol hydrochloride:(±) venlafaxine racemic mixtures
CN105884625B (zh) 一种r-沙美特罗的合成方法
WO2010046808A2 (en) A process for the preparation of venlafaxine hydrochloride
CN106243050A (zh) 一种适合工业化生产氯巴占的方法
CN105037209A (zh) 一种拉科酰胺类似物的应用
CN102633659B (zh) 一种反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐的合成方法
NOSE et al. Studies of Reduction with Dimethoxyborane-Transition Metal Salt Systems. I.: Reduction of Nitriles, Aldehydes and Ketones with Dimethoxyborane-Transition Metal Salt Systems
CN106928139B (zh) 一种贝达喹啉杂质的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20190327

Address after: 223100 No. 8 Chaohu East Road, Hongze District, Huaian City, Jiangsu Province

Patentee after: Nanjing Zhengji Pharmaceutical Research Co., Ltd.

Address before: 210009 24th Floor, Block B, Nanjing Science and Technology Plaza, No. 5 New Model Road, Nanjing, Jiangsu Province

Patentee before: Nanjing Acesys Pharmatech Co., Ltd.

CP02 Change in the address of a patent holder
CP02 Change in the address of a patent holder

Address after: 210000 Building No. 9, Phase II, Zifeng Research and Development Center, Qiaolin Piece, Pukou Economic Development Zone, Nanjing City, Jiangsu Province

Patentee after: Nanjing Zhengji Pharmaceutical Research Co., Ltd.

Address before: 223100 No. 8 Chaohu East Road, Hongze District, Huaian City, Jiangsu Province

Patentee before: Nanjing Zhengji Pharmaceutical Research Co., Ltd.