CN102633659B - 一种反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及金刚烷衍生物合成领域，公开了一种反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐的合成方法，以5-羟基-2-金刚烷酮为原料，以氨水作为溶剂，经钯碳氢化还原得到4-氨基-1-羟基金刚烷，再酸化成盐后得到反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐。本发明的方法采用廉价易得的氨水作为反应体系，具有很高的原子经济性，符合绿色化学的要求；同时，本发明反应步骤少，操作方便，收率高，有利于大生产的开展。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及一种金刚烷衍生物的合成方法，具体来说是一种高收率、高纯度的反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐的合成方法。
背景技术
金刚烷(Adamantane，简称ADH)是一种周正对称、非常稳定的笼状烃。金刚烷及其衍生物被誉为新一代的精细化工原料，在医药、功能高分子、香料、化妆品、表面活性剂、润滑剂、照相感光材料等方面有广泛的应用。金刚烷在医药上主要用途是用于制造各种特效药物。利用金刚烷的脂溶性可合成多种特效新药，如盐酸金刚烷胺是临床应用较久的抗病毒药物，可用于预防治疗甲型流感病毒引起的上呼吸道疾病，也可用于治疗脑血管障碍症和老年痴呆症；盐酸金刚乙胺主要应用于由A型流感病毒引起的畜禽疾病及畜禽感冒期间的治疗，同时还具有解热和提高体液免疫力的作用，猪传染性胃肠炎病毒有抑制作用，对败血症、病毒性肺炎等也有疗效；盐酸美金刚主要治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆。
反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐 (trans-4-Aminoadamantan-l-ol Hydrochloride)用于医学领域的研究，已经有一些成功案例的报道。目前已有罗氏、盐野义、比利时詹森药业公司、雅培公司、默克、强生等多家公司将反式4-氨基-1-羟基金刚烷应用到新型药物分子的设计和筛选中。目前，很多药物处在高血脂症、糖尿病、肥胖、动脉硬化、动脉粥样硬化、高血糖等病症治疗的二期或三期临床试验中，因此反式4-氨基-1-羟基金刚烷具有巨大的应用前景，是一种良好的医用中间体，所以提高生产量和生产率是制备本产品的重要条件。
目前反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐的合成方法有过较多报道，但目前的方法对产品的合成制备存在不同的缺点，有的方法没有顺反异构的选择性，导致收率很低，有的方法用到手性助剂和大量昂贵的金属催化剂，不适合工业化生产。目前的合成方法总结有如下几种：
1、氧化法：专利US5395846报道以2-金刚烷胺为原料，用浓硝酸和浓硫酸的混合物进行氧化，得到4-氨基-1-羟基金刚烷，再用盐酸酸化成盐酸盐，最后在甲醇中重结晶得到反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐。该路线需用大量强氧化性酸，后又用大量碱中和，同时氧化得到的4-氨基-1-羟基金刚烷没有顺反选择性，反应收率很低(20%左右)，不适应于大规模生产。
2、(s)-α-苯乙胺法：专利US2007/0225280，CN200780049065.3，以及Tetrahedron Letters 2006 47(46) 8063-7等报道以5-羟基-2-金刚烷酮为原料，用手性试剂(s)-α-苯乙胺作为顺反异构诱导体，两者先生成手性中间体，接着在一些助剂的催化下用铑/炭或氢氧化钯/炭加氢还原得手性氨基化合物，再在钯/炭催化下脱去1-苯基乙基，得到4-氨基-1-金刚烷醇，最后酸化成盐酸盐，甲醇重结晶得反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐。此路线对顺反比例有较高的选择性，反式产品和顺式产品的比例约为4:1，但该法需用到价格昂贵的手性试剂，成本较高，路线长，操作复杂，原子不经济，不适合工业化生产。
3、羟胺还原法：专利CN200910192000.5和专利CN2010101512323.0均报道了一种合成反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐的方法，都是采用5-羟基-2-金刚烷酮为原料，加入盐酸羟胺和雷尼镍或者Ni-Al合金的方法来制备反式4-氨基-1-羟基金刚烷醇盐酸盐，但该方法顺式和反式产品没有选择性，收率较低，以5-羟基-2-金刚烷酮计，收率仅为20-35%。
4、氨甲醇钯碳还原法法：专利US2007/0225280报道以5-羟基-2-金刚烷酮为原料，在钯炭催化氢化下，与氨的甲醇溶液直接胺化，得4-氨基-1-金刚烷醇，再酸化得盐酸盐，甲醇重结晶得反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐。此路线用7摩尔每升的氨甲醇溶液进行氨化，该试剂难于制备，价格昂贵，也不适应于工业化生产。
综上所述，目前文献报道的反式4-氨基-1-羟基金刚烷的合成方法存在着成本过高、收率或者纯度较低以及顺式4-氨基-1-羟基金刚烷比例过高等缺点，因此开发一种以高收率、高纯度同时成本较低的生产反式4-氨基-1-羟基金刚烷的方法非常有必要。
发明内容
为解决以上技术问题，本发明提供了一种高收率、高纯度、顺式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐比例小、同时成本较低的生产反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐的方法。
本发明的发明目的是通过以下技术方案实现的：
一种反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
步骤一：以5-羟基-2-金刚烷酮为原料，用氨水作为反应体系，在0~50摄氏度下反应4-16小时，生成5-羟基-2-金刚烷亚胺；
步骤二：在步骤一得到的5-羟基-2-金刚烷亚胺体系中，加入按5-羟基-2-金刚烷亚胺重量计的5-50%的钯碳，通入氢气，在氢气压力为1-20个大气压和反应温度为20-80摄氏度下进行氢化还原反应，得到4-氨基-1-羟基金刚烷，加压浓缩至干，得到包含顺式和反式混合的4-氨基-1-羟基金刚烷粗品；
步骤三：将4-氨基-1-羟基金刚烷粗品溶解在质量为其2-10倍的溶剂中，在0-10摄氏度下，经酸化剂酸化成盐后，搅拌，回流，再冷却析晶得到反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐。
该方法的合成路线如下所示：
作为优选方案，根据本发明所述的反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐的合成方法，其中，所述的步骤一中氨水的用量为5-羟基-2-金刚烷酮的5-20重量倍，以保证反应的顺利进行。
作为更优选方案，根据本发明所述的反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐的合成方法，其中，所述的步骤一中氨水的用量为5-羟基-2-金刚烷酮的8-12重量倍，在保证反应顺利进行条件下，能更经济，合理控制生产成本。
作为优选方案，根据本发明所述的反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐的合成方法，其中，所述的步骤二中钯碳的用量为5-羟基-2-金刚烷酮重量的5-15%，在保证反应顺利进行条件下，能更经济，合理控制生产成本。
作为优选方案，根据本发明所述的反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐的合成方法，其中，所述的步骤二中氢化还原反应的压力为1-5个大气压，在保证反应顺利进行条件下，能更安全的控制生产。
作为优选方案，根据本发明所述的反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐的合成方法，其中，所述的步骤二中氢化还原反应的温度为20-60摄氏度，在保证反应顺利进行条件下，能更安全、更经济的控制生产。
作为优选方案，根据本发明所述的反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐的合成方法，其中，所述的步骤三中用到的溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种。利用顺式的4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐和反式的4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐在这些溶剂中有溶解度上的差异，能较好的进行产品的精制。更为优选是，步骤三中用到的溶剂为甲醇或乙醇，能更经济，合理控制生产成本。
作为优选方案，根据本发明所述的反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐的合成方法，其中，所述的步骤三中用到的酸化剂为三甲基氯硅烷或氯化氢的甲醇溶液或氯化氢的乙醇溶液，酸化剂的用量为4-氨基-1-羟基金刚烷粗品重量的1.05-1.50倍，以到达4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐成盐的目的。
作为更优选方案，根据本发明所述的反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐的合成方法，其中，所述的步骤三中用到的酸化剂为三甲基氯硅烷或氯化氢的甲醇溶液或氯化氢的乙醇溶液，酸化剂的用量为4-氨基-1-羟基金刚烷粗品重量的1.05-1.20倍，可以更经济、合理控制生产成本。
作为优选方案，根据本发明所述的反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐的合成方法，其中，酸化成盐的方式是将酸化剂采用滴加的方式，加入到温控为0-10摄氏度的4-氨基-1-羟基金刚烷粗品的溶液中，可以更好的控制生产操作和控制产品质量。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
1、采用廉价易得的氨水作为反应体系，同时作为氨基给体，避免使用其他氨基给体，具有很高的原子经济性，符合绿色化学的要求。
2、本发明通过催化、压力和温度控制，得到的4-氨基-1-羟基金刚烷粗品中反式产品的比例相对其他方法更高，本发明反式和顺式产品的比例为4:1，也避免了使用其他方法中的顺反异构诱导体（如：手性试剂(s)-α-苯乙胺），大大提高了反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐的收率，本发明方法的收率达到了65-75%。
3、本发明反应步骤少，操作方便，制备4-氨基-1-羟基金刚烷粗品为一锅法，有利于大生产的开展。
具体实施方式
下面结合实施例，更具体地说明本发明的内容。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。
在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。
实施例1
一种反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
（1）制备5-羟基-2-金刚烷亚胺
向500 mL的氢化釜中，加入5-羟基-2-金刚烷酮（20.0 g，120 mmol）和200 mL氨水，密闭体系，室温搅拌16 h，生成5-羟基-2-金刚烷亚胺。
（2）制备4-氨基-1-羟基金刚烷粗品
向上述5-羟基-2-金刚烷亚胺体系中，加入4.0 g钯碳，置换氮气后，通入氢气，压力为5个大气压，升温至60℃，搅拌反应24 h。反应结束后，过滤除去催化剂钯碳、洗涤，浓缩母液，得到白色固体，真空干燥后得4-氨基-1-羟基金刚烷粗品19.5g，经测试，得到的4-氨基-1-羟基金刚烷粗品中顺式和反式4-氨基-1-羟基金刚烷粗品比例为1：4。
（3）制备反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐
将上述得到的真空干燥后的4-氨基-1-羟基金刚烷粗品19.5g，投到带机械搅拌、温度计、滴液漏斗的250 mL三口瓶中，再加入160 mL甲醇，搅拌降温到0~4℃后，缓慢向上述悬浊液滴加三甲基氯硅烷(13.4 g，120 mmol)，控制滴加过程温度<7℃。滴加完毕后保温1 h后，缓慢升温，加热回流6 h后，缓慢降温，20~25 ℃搅拌16 h。抽滤得白色固体，用甲醇洗涤后，收集滤饼。滤饼在60℃下真空干燥，得到白色固体粉末17.0 g，总收率为69.8%。经检测，产品的GC纯度>99%，反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐比例>99.0%。
实施例2
一种反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
（1）制备5-羟基-2-金刚烷亚胺
向500 mL的氢化釜中，加入5-羟基-2-金刚烷酮（20.0 g，120 mmol）和150 mL氨水，密闭体系，室温搅拌16 h，生成5-羟基-2-金刚烷亚胺。
（2）制备4-氨基-1-羟基金刚烷粗品
向上述5-羟基-2-金刚烷亚胺体系中，加入2.0 g钯碳，置换氮气后，通入氢气，压力为10个大气压，升温至60℃，搅拌反应24 h。反应结束后，过滤除去催化剂钯碳、洗涤，浓缩母液，得到白色固体，真空干燥后得4-氨基-1-羟基金刚烷粗品19.6g，经测试，得到的4-氨基-1-羟基金刚烷粗品中顺式和反式4-氨基-1-羟基金刚烷粗品比例为1：4。
（3）制备反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐
将上述得到的真空干燥后的4-氨基-1-羟基金刚烷粗品19.6g，投到带机械搅拌、温度计、滴液漏斗的250ml三口瓶中，再加入160 mL乙醇, 搅拌降温到0~4℃后, 缓慢向上述悬浊液滴加三甲基氯硅烷(16.7 g，150 mmol)，控制滴加过程温度<7℃。滴加完毕后保温1 h后，缓慢升温，加热回流10h后，缓慢降温，20~25 ℃搅拌16 h。抽滤，得到白色固体，用乙醇洗涤后，收集滤饼。滤饼在60℃下真空干燥，得到白色固体粉末16.5 g，总收率为67.6%。经检测，产品的GC纯度>99%，反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐比例>99.0%。
实施例3
一种反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
（1）制备5-羟基-2-金刚烷亚胺
向1000 mL的氢化釜中，加入5-羟基-2-金刚烷酮（40.0 g，2400 mmol）和600 mL氨水中，密闭体系，加热至50摄氏度，搅拌16 h，生成5-羟基-2-金刚烷亚胺。
（2）制备4-氨基-1-羟基金刚烷粗品
将上述5-羟基-2-金刚烷亚胺体系降温至25摄氏度，加入8.0 g钯碳，置换氮气后，通入氢气压力为3个大气压，升温至60℃，搅拌反应24 h。反应结束后，过滤除去催化剂钯碳、洗涤，浓缩母液，得到白色固体，真空干燥后得4-氨基-1-羟基金刚烷粗品39.2g，经测试，得到的4-氨基-1-羟基金刚烷粗品中顺式和反式4-氨基-1-羟基金刚烷粗品比例为1：4。
（3）制备反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐
将上述得到的真空干燥后的4-氨基-1-羟基金刚烷粗品39.2 g，投到带机械搅拌、温度计、滴液漏斗的500 ml三口瓶中，再加入160 mL氯化氢的甲醇溶液，搅拌降温到0~4℃后，保温1 h后，缓慢升温，加热回流6 h后，缓慢降温，20~25 ℃搅拌16 h。抽滤得白色固体，用甲醇洗涤后，收集滤饼。滤饼在60℃下真空干燥，得到白色固体粉末31.8 g，总收率为65%。经检测，产品的GC纯度>99%，反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐比例>99.0%。
Claims (9)
1.一种反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤一：以5-羟基-2-金刚烷酮为原料，用氨水作为反应体系，在0~50摄氏度下反应4-16小时，生成5-羟基-2-金刚烷亚胺；
步骤二：在步骤一得到的5-羟基-2-金刚烷亚胺体系中，加入按5-羟基-2-金刚烷亚胺重量计的5-50%的钯碳，通入氢气，在氢气压力为1-20个大气压和反应温度为20-80摄氏度下进行氢化还原反应，得到4-氨基-1-羟基金刚烷，加压浓缩至干，得到包含顺式和反式混合的4-氨基-1-羟基金刚烷粗品；
步骤三：将4-氨基-1-羟基金刚烷粗品溶解在质量为其2-10倍的溶剂中，在0-10摄氏度下，经酸化剂酸化成盐后，搅拌，回流，再冷却析晶得到反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐，
所述的步骤三中用到的酸化剂为三甲基氯硅烷或氯化氢的甲醇溶液或氯化氢的乙醇溶液，酸化剂的用量为4-氨基-1-羟基金刚烷粗品重量的1.05-1.50倍。
2.根据权利要求1所述的反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述的步骤一中氨水的用量为5-羟基-2-金刚烷酮的5-20重量倍。
3. 根据权利要求1或2所述的反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述的步骤一中氨水的用量为5-羟基-2-金刚烷酮的8-12重量倍。
4. 根据权利要求1所述的反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述的步骤二中钯碳的用量为5-羟基-2-金刚烷酮重量的5-15%。
5. 根据权利要求1所述的反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述的步骤二中氢化还原反应的压力为1-5个大气压。
6. 根据权利要求1所述的反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述的步骤二中氢化还原反应的温度为20-60摄氏度。
7. 根据权利要求1所述的反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述的步骤三中用到的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种。
8. 根据权利要求1或8所述的反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述的步骤三中的酸化剂的用量为4-氨基-1-羟基金刚烷粗品重量的1.05-1.20倍。
9. 根据权利要求1所述的反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，酸化成盐的方式是将酸化剂采用滴加的方式，加入到温控为0-10摄氏度的4-氨基-1-羟基金刚烷粗品的溶液中。
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