CN101827820A - 氨基吡唑酰胺衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开由下式(Ⅰ)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其用作预防和/或治疗糖尿病等的药物。(在该结构式中，RA和RB独立表示任选取代的烷基等；RC表示任选取代的烷基等；RD表示氢原子等；RE表示氢原子等；和RF表示选自由下式(G1)表示的那些基团，其中一个氢原子用作连接键等)。
Description
技术领域
本发明涉及用作药物的吡唑酰胺衍生物。更具体地说，本发明涉及治疗或预防与糖皮质激素有关的病症的药物，或有效作为11β羟基类固醇脱氢酶1型酶(以下称为11βHSD1)抑制剂或11βHSD1调节剂的吡唑酰胺化合物。本发明还涉及用于糖尿病的治疗剂，其活性成分为有效作为11βHSD1抑制剂或11βHSD1调节剂的吡唑酰胺化合物。
背景技术
糖皮质激素调节外周葡萄糖代谢和氨基酸代谢。在人体中，糖皮质激素在肾上腺中产生并在外周组织包括脂肪组织或肝中被代谢。由于11βHSD1为一种将无活性的可的松转化为激活的氢化可的松的酶，并且主要在脂肪组织或肝中表达，相信11βHSD1与脂肪组织或肝中的糖皮质激素激活有关。氢化可的松显示出促进脂肪细胞中的脂肪积聚或肝中的糖原异生的活性，因而相信11βHSD1通过调节外周的葡萄糖和/或脂质代谢对维持系统的内环境平衡作出贡献。另一方面，在胰岛素抵抗病人中，脂肪组织中的11βHSD1的活性明显增加，而在内脏脂肪中的11βHSD1的活性比皮下脂肪的明显更高。在11βHSD1基因缺乏小鼠中，内脏脂肪积聚、葡萄糖和/或脂质代谢异常的发生被高脂肪食物喂食所抑制，并且过度表达脂肪细胞-特异性11βHSD1的小鼠表现出显著的内脏脂肪-型肥胖，或葡萄糖和/或脂质代谢异常。这表明11βHSD1的过度表达与人和小鼠的内脏脂肪积聚和/或代谢综合征的发生密切相关。特别是，通过抑制酶活性期望有益的作用包括肝中的糖原异生和脂肪细胞的脂肪积聚的抑制以及合成的葡萄糖和/或脂质代谢的改善。
至于葡萄糖代谢的改善，已报道在胰腺β细胞中的11βHSD1活性可能与胰岛素分泌的抑制有关，而11βHSD1活性可能与人的肌细胞的葡萄糖摄取的抑制有关。因此，11βHSD1抑制剂具有直接改善高血糖症的潜力。
另外，已显示11βHSD1在神经细胞或免疫细胞中发挥功能，并且也期望11βHSD1抑制剂对由上述异常引起的疾病具有治疗作用。
已报道各种11βHSD1抑制剂。例如，有报道专利文件1的带有吡唑环的衍生物和专利文件2的酰胺衍生物作为11βHSD1抑制剂是有效的。
[专利文件1]WO2005/016877小册子
[专利文件2]WO2004/089470小册子
本发明的公开
本发明要解决的问题
目前迫切需要开发药学上满意的化合物，其作为预防和/或治疗以下疾病的治疗剂显示出11βHSD1抑制作用，所述疾病包括II型糖尿病、异常的葡萄糖耐受性、高血糖症、胰岛素抵抗、低-HDL-血症、高-LDL-血症、异常脂血症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高血压、动脉硬化、血管狭窄、动脉粥样硬化、肥胖症、认知障碍、青光眼、视网膜病、痴呆症、阿尔茨海默氏病、骨质疏松症、免疫性疾病、X综合征、抑郁症、心血管疾病、神经变性性疾病。解决问题的方法
到目前为止，并未将下面的[1]的式(1)吡唑-3-羧酸酰胺衍生物制备为11βHSD1抑制剂，且其抑制活性完全未知。为实现该主题，作为该衍生物的研究结果，本发明人已经发现在1-位被烷基等取代和在5-位被二烷基氨基等取代的式(1)的吡唑-3-羧酸酰胺衍生物具有高的11βHSD1抑制活性。
本发明人已经发现，在此后称为本发明化合物的式(1)吡唑-3-羧酸酰胺衍生物或其药学上可接受的盐(在需要时)具有优越的11βHSD1抑制活性，因而实现本发明。
具体地说，本发明涉及以下实施方案：
[1]式(1)化合物：
[化学式1]
其中RA和RB各自独立为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基，或下式的基团：-RW-RX-RY-RZ。
RW在出现一次以上时，独立为任选取代的亚烷基或任选取代的亚环烷基；
RX在出现一次以上时，独立为单键、氧原子或下式的基团：-S(O)n-、-C(O)-、-NR3-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONR3-、-NR3CO-、-SO2NR3-、-NR3SO2-或-NR3CONR4-；
RY在出现一次以上时，独立为单键或任选取代的亚烷基；
RZ在出现一次以上时，独立为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环烷基；
R3和R4各自独立为氢原子或任选取代的烷基；
n为0、1或2；
RC为任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的环烷基烷基；
RD为氢原子、卤原子、氰基或任选取代的烷基；
RE为氢原子或任选取代的烷基；
RF为选自下式(G1)的基团：
[化学式2]
其中氢原子之一为键，其可被任选取代；
前提是如果RA和RB两者都选自下面的基团X，则RF为下式(2)的基团：
[化学式3]
A1为COOR1、CONR1R2、SO2NR1R2、COOR1-取代的烷基、CONR1R2-取代的烷基，或SO2NR1R2-取代的烷基，R1和R2各自独立为氢原子或任选取代的烷基，或R1和R2可互相结合并与相邻的氮原子一起，形成任选取代的饱和杂环；
基团X为任选取代的烷基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的哌啶基烷基或任选取代的吡咯烷基烷基，其中的取代基为羟基、氧代、卤原子、氰基、硝基、烷基、烷氧基、可被烷基或芳基烷基任选取代的氨基、亚甲基二氧基、三卤代甲基或三卤代甲氧基；或其药学上可接受的盐；
[2]式(3)的[1]的化合物：
[化学式4]
其中RA和RB各自独立为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基，或下式的基团：-RW-RX-RY-RZ。
RW在出现一次以上时，独立为任选取代的亚烷基或任选取代的亚环烷基；
RX在出现一次以上时，独立为单键、氧原子或下式的基团：-S(O)n-、-C(O)-、-NR3-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONR3-、-NR3CO-、-SO2NR3-、-NR3SO2-或-NR3CONR4-；
RY在出现一次以上时，独立为单键或任选取代的亚烷基；
RZ在出现一次以上时，独立为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环烷基；
R3和R4各自独立为氢原子或任选取代的烷基；
n为0、1或2；
RC为任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的环烷基烷基；
RD为氢原子、卤原子、氰基或任选取代的烷基；
RE为氢原子或任选取代的烷基；
A为氢原子、卤原子、羟基、氰基或下式的基团：COOR1、CONR1R2、SO2NR1R2、COOR1-取代的烷基、CONR1R2-取代的烷基，或SO2NR1R2-取代的烷基，R1和R2各自独立为氢原子或任选取代的烷基，或R1和R2可互相结合并与相邻的氮原子一起，形成任选取代的饱和杂环；
前提是如果RA和RB两者都选自下面的基团X，则A为COOR1、CONR1R2、SO2NR1R2、COOR1-取代的烷基、CONR1R2-取代的烷基，或SO2NR1R2-取代的烷基；
基团X为任选取代的烷基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的哌啶基烷基或任选取代的吡咯烷基烷基，其中的取代基为羟基、氧代、卤原子、氰基、硝基、烷基、烷氧基、可被烷基或芳基烷基任选取代的氨基、亚甲基二氧基、三卤代甲基或三卤代甲氧基；或其药学上可接受的盐；
[3][2]的化合物，其中RC为任选取代的烷基，RD为氢原子、卤原子或任选取代的烷基，RE为氢原子，A为卤原子、羟基、氰基或下式的基团：COOR1、CONR1R2、SO2NR1R2、COOR1-取代的烷基、CONR1R2-取代的烷基，或SO2NR1R2-取代的烷基，R1和R2各自独立为氢原子或任选取代的烷基，或R1和R2可互相结合并与相邻的氮原子一起，形成任选取代的饱和杂环，或其药学上可接受的盐；
[4][2]或[3]的化合物，其中RA和RB各自独立为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基或任选取代的杂环烷基，A为下式的基团：COOR1、CONR1R2或SO2NR1R2，R1和R2各自独立为氢原子或任选取代的烷基，RA为任选取代的环烷基或任选取代的环烷基烷基，RB为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基，或下式的基团：-RW-RX-RY-RZ，其中RW、RX、RY和RZ与[2]中的定义相同；或RA为任选取代的烷基，RB为下式的基团：-RW-RX-RY-RZ，其中RW、RX、RY和RZ与[2]中的定义相同；或其药学上可接受的盐；
[5][2]至[4]中任一项的化合物，其中RA和RB各自独立为任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的环烷基烷基，A为下式的基团：COOR1、CONR1R2或SO2NR1R2，R1和R2各自独立为氢原子或任选取代的烷基，或其药学上可接受的盐；
[6][4]或[5]的化合物，其中A为下式的基团：CONR1R2，R1和R2各自独立为氢原子或可被羟基、烷氧基、苯磺酰基或吡啶基任选取代的烷基，或其药学上可接受的盐；
[7][6]的化合物，其中A和金刚烷基取代的氮原子呈E-构型排列，或其药学上可接受的盐；
[8][2]至[4]中任一项的化合物，其中RA为任选取代的环烷基或任选取代的环烷基烷基，RB为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基，或下式的基团：-RW-RX-RY-RZ，其中RW、RX、RY和RZ与[2]中的定义相同，或其药学上可接受的盐；
[9][8]的化合物，其中RB为任选取代的烷基、任选取代的杂环烷基，或下式的基团：-RW-RX-RY-RZ，其中RW为任选取代的亚烷基，RX为单键、氧原子或式-S(O)n-的基团，RY为单键，RZ为任选取代的芳基或任选取代的杂环烷基，或其药学上可接受的盐；
[10][2]至[4]中任一项的化合物，其中RA为任选取代的烷基，RB为式-RW-RX-RY-RZ的基团，其中RW、RX、RY和RZ与[2]中的定义相同，或其药学上可接受的盐；
[11][10]的化合物，其中RX为下式的基团：-S(O)n-、-C(O)-、-NR3-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONR3-、-NR3CO-、-SO2NR3-、-NR3SO2-或-NR3CONR4-，R3和R4各自独立为氢原子或任选取代的烷基，n为0、1或2，或其药学上可接受的盐；
[12][11]的化合物，其中RW为任选取代的亚烷基，RX为式-S(O)n-的基团，RY为单键，RZ为任选取代的烷基，或其药学上可接受的盐；
[13][10]的化合物，其中RX为氧原子，RZ为任选取代的环烷基，任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环烷基，或其药学上可接受的盐；
[14][13]的化合物，其中RW为任选取代的亚烷基，RY为单键，RZ为任选取代的芳基或任选取代的杂环烷基，或其药学上可接受的盐；
[15][10]的化合物，其中RX为单键，RZ为任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基，或其药学上可接受的盐；
[16][15]的化合物，其中RW为任选取代的亚烷基，RY为单键，RZ为任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基，或其药学上可接受的盐；
[17][10]的化合物，其中RX为单键，RZ为取代的芳基、取代的杂芳基或取代的杂环烷基，其中的取代基为-COR5、-S(O)nR5、-NR7aCOR5、-SO2NR7aR7b、-NR7aCONR7bR5、-OR6或-(CH2)mR6，R5为烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，R6为环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，R5和R6中的烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基可被卤原子、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基、羟基、烷氧基、-NR8aR8b、烷基磺酰基、氰基、环烷基、环烷基磺酰基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、环烷基氧基烷基、环烷基氧基、卤代烷氧基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、NR8aR8b-取代的烷基、烷基磺酰基烷基、氰基烷基、环烷基烷基、环烷基磺酰基烷基、烷氧基烷氧基烷基、羟基烷氧基烷基或含氮的饱和杂环任选进一步取代，R7a、R7b、R8a和R8b各自独立为氢原子或烷基，n和m各自独立为0、1或2，或其药学上可接受的盐；
[18][17]的化合物，其中RW为任选取代的亚烷基，RY为单键，RZ为取代的芳基或取代的杂环烷基，其中的取代基为-COR5或-S(O)nR5，或其药学上可接受的盐；
[19][10]的化合物，其中RW为任选取代的亚烷基，RX为单键，RY为单键，RZ为任选取代的芳基，或其药学上可接受的盐；
[20][2]的化合物，其中RA为四氢吡喃基，RB为烷基或环烷基，或其药学上可接受的盐；
[21]式(4)的[2]的化合物：
[化学式5]
其中p是0、1或2，q是1或2，B1为单键、羰基或磺酰基，B2为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基氨基、任选取代的二烷基氨基、任选取代的环烷基氨基、任选取代的杂环烷基氨基、任选取代的芳基氨基或任选取代的杂芳基氨基，前提是如果B1为单键，则B2为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或其药学上可接受的盐；
[22][21]的化合物，其中B1为单键，B2为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或其药学上可接受的盐；
[23][22]的化合物，其中B2为任选取代的芳基，或其药学上可接受的盐；
[24][22]的化合物，其中B2为任选取代的杂芳基，或其药学上可接受的盐；
[25][24]的化合物，其中B2为任选取代的吡啶基，或其药学上可接受的盐；
[26][21]的化合物，其中B1为羰基，B2为任选取代的芳基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂芳基，或其药学上可接受的盐；
[27][26]的化合物，其中B2中的任选取代的烷基为任选取代的苄基，或其药学上可接受的盐；
[28][26]的化合物，其中B2中的任选取代的环烷基为被任选取代的芳基取代的环丙基或环丁基，或其药学上可接受的盐；
[29][26]的化合物，其中B2为任选取代的芳基，或其药学上可接受的盐；
[30][26]的化合物，其中B2为任选取代的杂芳基，或其药学上可接受的盐；
[31][26]的化合物，其中B2中的任选取代的杂芳基被吡啶基任选取代，或其药学上可接受的盐；
[32][26]的化合物，其中B2为氟取代的烷基，或其药学上可接受的盐；
[33][21]的化合物，其中B1为磺酰基，B2为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或其药学上可接受的盐；
[34][33]的化合物，其中B2为任选取代的芳基，或其药学上可接受的盐；
[35][33]的化合物，其中B2中的任选取代的烷基为氟取代的烷基，或其药学上可接受的盐；
[36][33]的化合物，其中B2中的任选取代的杂芳基为任选取代的吡啶基，或其药学上可接受的盐；
[37][33]的化合物，其中B2中的任选取代的烷基为任选取代的苄基，或其药学上可接受的盐；
[38][21]的化合物，其中B1为羰基，B2为任选取代的烷基氨基、任选取代的二烷基氨基、任选取代的环烷基氨基、任选取代的杂环烷基氨基、任选取代的芳基氨基或任选取代的杂芳基氨基，或其药学上可接受的盐；
[39][38]的化合物，其中B2为任选取代的芳基氨基或任选取代的杂芳基氨基，或其药学上可接受的盐；
[40][38]的化合物，其中B2为任选取代的芳基氨基，或其药学上可接受的盐；
[41][38]的化合物，其中B2中的任选取代的杂芳基氨基为任选取代的吡啶基氨基，或其药学上可接受的盐；
[42][38]的化合物，其中B2中的任选取代的烷基氨基为任选取代的苄基氨基，或其药学上可接受的盐；
[43][21]至[42]中任一项的化合物，其中p是0和q是1，或其药学上可接受的盐；
[44][21]至[42]中任一项的式(5)化合物：
[化学式6]
或其药学上可接受的盐；
[45][21]至[42]中任一项的式(6)化合物：
[化学式7]
或其药学上可接受的盐；
[46][21]至[42]中任一项的化合物，其中p是1和q是2，或其药学上可接受的盐；
[47][21]至[42]中任一项的化合物，其中p是2和q是2，或其药学上可接受的盐；
[48][21]至[42]中任一项的化合物，其中p是0和q是2，或其药学上可接受的盐；
[49][21]至[42]中任一项的式(7)化合物：
[化学式8]
或其药学上可接受的盐；
[50][21]至[42]中任一项的式(8)化合物：
[化学式9]
或其药学上可接受的盐；
[51][21]至[50]中任一项的化合物，其中RB为甲基或乙基，或其药学上可接受的盐；
[52][8]至[51]中任一项的化合物，其中A为羟基，或其药学上可接受的盐；
[53][8]至[51]中任一项的化合物，其中A为氨基甲酰基，或其药学上可接受的盐；
[54][4]至[53]中任一项的化合物，其中RD为氯原子、氟原子或甲基，或其药学上可接受的盐；
[55][54]的化合物，其中RC为烷基，或其药学上可接受的盐；
[56][54]的化合物，其中RC为甲基或乙基，或其药学上可接受的盐；
[57][56]的化合物，其中RE为氢原子，或其药学上可接受的盐；
[58][4]至[57]中任一项的化合物，其中A和金刚烷基取代的氮原子呈E-构型排列，或其药学上可接受的盐；
[59]一种药物，其包含作为活性成分的[1]至[58]中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐；
[60]一种用于治疗以下疾病的治疗剂：II型糖尿病、异常的葡萄糖耐受性、高血糖症、胰岛素抵抗、异常脂血症、高血压、动脉硬化、血管狭窄、肥胖症、认知障碍、痴呆症、阿尔茨海默氏病、X综合征、抑郁症、心血管疾病或动脉粥样硬化，其包含作为活性成分的[1]至[58]中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐；
[61]一种用于治疗糖尿病、胰岛素抵抗或II型糖尿病的治疗剂，其包含作为活性成分的[1]至[58]中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐；
[62]一种用于治疗动脉硬化或动脉粥样硬化的治疗剂，其包含作为活性成分的[1]至[58]中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐；
[63]一种用于治疗X综合征的治疗剂，其包含作为活性成分的[1]至[58]中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐；
[64]一种用于治疗肥胖症的治疗剂，其包含作为活性成分的[1]至[58]中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐；
[65]一种用于治疗认知障碍、痴呆症、阿尔茨海默氏病或抑郁症的治疗剂，其包含作为活性成分的[1]至[58]中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐；
[66]一种用于治疗异常脂血症的治疗剂，其包含作为活性成分的[1]至[58]中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐；或
[67]一种用于治疗高血压的治疗剂，其包含作为活性成分的[1]至[58]中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐。
本发明也涉及以下实施方案：
[68]式(1)化合物：
[化学式10]
其中RA和RB各自独立为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基，或下式的基团：-RW-RX-RY-RZ。
RW在出现一次以上时，独立为任选取代的亚烷基；
RX在出现一次以上时，独立为单键、氧原子或下式的基团：-S(O)n-、-C(O)-、-NR3-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONR3-、-NR3CO-、-SO2NR3-、-NR3SO2-或-NR3CONR4-；
RY在出现一次以上时，独立为单键或任选取代的亚烷基；
RZ在出现一次以上时，独立为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环烷基；
R3和R4各自独立为氢原子或任选取代的烷基；
n为0、1或2；
RC为任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的环烷基烷基；
RD为氢原子、卤原子、氰基、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
RE为氢原子或任选取代的烷基；
RF为选自下式(G1)的基团：
[化学式11]
其中氢原子之一为键，其可被任选取代；
前提是如果RA和RB两者都选自下面的基团X，则RF为下式(2)的基团：
[化学式12]
A1为COOR1、CONR1R2、SO2NR1R2、COOR1-取代的烷基、CONR1R2-取代的烷基，或SO2NR1R2-取代的烷基，R1和R2各自独立为氢原子或任选取代的烷基，或R1和R2可互相结合并与相邻的氮原子一起，形成任选取代的饱和杂环；
基团X为任选取代的烷基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的哌啶基烷基或任选取代的吡咯烷基烷基，其中的取代基为羟基、氧代、卤原子、氰基、硝基、烷基、烷氧基、可被烷基或芳基烷基任选取代的氨基、亚甲基二氧基、三卤代甲基或三卤代甲氧基；或其药学上可接受的盐；
[69]式(3)的[68]的化合物：
[化学式13]
其中RA和RB各自独立为任选取代的烷基、任选取代的环烷基，或式-RW-RX-RY-RZ的基团；
RW在出现一次以上时，独立为任选取代的亚烷基；
RX在出现一次以上时，独立为单键、氧原子或下式的基团：
-S(O)n-、-C(O)-、-NR3-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONR3-、-NR3CO-、-SO2NR3-、-NR3SO2-或-NR3CONR4-；
RY在出现一次以上时，独立为单键或任选取代的亚烷基；
RZ在出现一次以上时，独立为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环烷基；
R3和R4各自独立为氢原子或任选取代的烷基；
n为0、1或2；
RC为任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的环烷基烷基；
RD为氢原子、卤原子、氰基、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
RE为氢原子或任选取代的烷基；
A为氢原子、卤原子、羟基、氰基或下式的基团：COOR1、CONR1R2、SO2NR1R2、COOR1-取代的烷基、CONR1R2-取代的烷基，或SO2NR1R2-取代的烷基，R1和R2各自独立为氢原子或任选取代的烷基，或R1和R2可互相结合并与相邻的氮原子一起，形成任选取代的饱和杂环；
前提是如果RA和RB两者都选自下面的基团X，则A为COOR1、CONR1R2、SO2NR1R2、COOR1-取代的烷基、CONR1R2-取代的烷基，或SO2NR1R2-取代的烷基；
基团X为任选取代的烷基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的哌啶基烷基或任选取代的吡咯烷基烷基，其中的取代基为羟基、氧代、卤原子、氰基、硝基、烷基、烷氧基、可被烷基或芳基烷基任选取代的氨基、亚甲基二氧基、三卤代甲基或三卤代甲氧基；或其药学上可接受的盐；
[70]式[69]的化合物，其中RC为任选取代的烷基，RD为氢原子、卤原子或任选取代的烷基，RE为氢原子，A为卤原子、羟基、氰基或下式的基团：COOR1、CONR1R2、SO2NR1R2、COOR1-取代的烷基、CONR1R2-取代的烷基，或SO2NR1R2-取代的烷基，R1和R2各自独立为氢原子或任选取代的烷基，或R1和R2可互相结合并与相邻的氮原子一起，形成任选取代的饱和杂环，或其药学上可接受的盐；
[71][69]或[70]的化合物，其中RA和RB各自独立为任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的环烷基烷基，A为下式的基团：COOR1、CONR1R2或SO2NR1R2，R1和R2各自独立为氢原子或任选取代的烷基，或其药学上可接受的盐；
[72][71]的化合物，其中A为式CONR1R2的基团，R1和R2各自独立为氢原子，或其药学上可接受的盐；
[73][72]的化合物，其中A和金刚烷基取代的氮原子呈E-构型排列，或其药学上可接受的盐；
[74][69]或[70]的化合物，其中RA为任选取代的环烷基或任选取代的环烷基烷基，RB为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、或下式的基团：-RW-RX-RY-RZ，其中RW、RX、RY和RZ与[69]中的定义相同，或其药学上可接受的盐；
[75][69]或[70]的化合物，其中RA为任选取代的烷基，RB为式-RW-RX-RY-RZ的基团，其中RW、RX、RY和RZ与[69]中的定义相同，或其药学上可接受的盐；
[76][75]的化合物，其中RX为下式的基团：-S(O)n-、-C(O)-、-NR3-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONR3-、-NR3CO-、-SO2NR3-、-NR3SO2-或-NR3CONR4-，R3和R4各自独立为氢原子或任选取代的烷基，n为0、1或2，或其药学上可接受的盐；
[77][75]的化合物，其中RX为氧原子，RZ为任选取代的环烷基，任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环烷基，或其药学上可接受的盐；
[78][75]的化合物，其中RX为键，RZ为任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基，或其药学上可接受的盐；
[79][75]的化合物，其中RX为键，RZ为取代的芳基、取代的杂芳基或取代的杂环烷基，其中的取代基为-COR5、-S(O)nR5、-NR7aCOR5、-SO2NR7aR7b、-NR7aCONR7bR5、-OR6或-(CH2)mR6，R5为烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，R6为环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，R5和R6中的烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基可被卤原子、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基、羟基、烷氧基、-NR8aR8b、烷基磺酰基、氰基、环烷基、氰基烷基磺酰基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、环烷基氧基烷基、环烷基氧基、卤代烷氧基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、NR8aR8b-取代的烷基、烷基磺酰基烷基、氰基烷基、环烷基烷基、环烷基磺酰基烷基、烷氧基烷氧基烷基、羟基烷氧基烷基或含氮的饱和杂环任选进一步取代，R7a、R7b、R8a和R8b各自独立为氢原子或烷基，n和m各自独立为0、1或2，或其药学上可接受的盐；
[80][74]至[79]中任一项的化合物，其中A为羟基，或其药学上可接受的盐；
[81][74]至[79]中任一项的化合物，其中A为氨基甲酰基，或其药学上可接受的盐；
[82][80]或[81]的化合物，其中RD为氯原子，或其药学上可接受的盐；
[83][82]的化合物，其中RC为烷基，或其药学上可接受的盐；
[84][82]的化合物，其中RC为甲基或乙基，或其药学上可接受的盐；
[85][80]至[84]中任一项的化合物，其中A和金刚烷基取代的氮原子呈E-构型排列，或其药学上可接受的盐；
[86]一种药物，其包含作为活性成分的[68]至[85]中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐；
[87]一种用于治疗以下疾病的治疗剂：II型糖尿病、异常的葡萄糖耐受性、高血糖症、胰岛素抵抗、异常脂血症、高血压、动脉硬化、血管狭窄、肥胖症、认知障碍、痴呆症、阿尔茨海默氏病、X综合征、抑郁症、心血管疾病或动脉粥样硬化，其包含作为活性成分的[68]至[85]中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐；
[88]一种用于治疗糖尿病、胰岛素抵抗或II型糖尿病的治疗剂，其包含作为活性成分的[68]至[85]中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐；
[89]一种用于治疗动脉硬化或动脉粥样硬化的治疗剂，其包含作为活性成分的[68]至[85]中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐；
[90]一种用于治疗X综合征的治疗剂，其包含作为活性成分的[68]至[85]中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐；
[91]一种用于治疗肥胖症的治疗剂，其包含作为活性成分的[68]至[85]中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐；
[92]一种用于治疗认知障碍、痴呆症、阿尔茨海默氏病或抑郁症的治疗剂，其包含作为活性成分的[68]至[85]中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐；
[93]一种用于治疗异常脂血症的治疗剂，其包含作为活性成分的[68]至[85]中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐；或
[94]一种用于治疗高血压的治疗剂，其包含作为活性成分的[68]至[85]中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐。
本发明的有利效果
本发明化合物用作以下疾病的治疗和/或预防药物：II型糖尿病、异常的葡萄糖耐受性、高血糖症、胰岛素抵抗、低-HDL-血症、高-LDL-血症、异常脂血症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高血压、动脉硬化、血管狭窄、动脉粥样硬化、肥胖症、认知障碍、青光眼、视网膜病、痴呆症、阿尔茨海默氏病、骨质疏松症、免疫性疾病、X综合征、抑郁症、心血管疾病、神经变性性疾病等。实施本发明的最好方式
本发明更详细地阐述如下。
在此，“任选取代的”或“取代的”基团的取代基数目没有限制，为一个或多个(如果取代是可接受的)。除非另外指明，每个基团的每种定义适用于构成其它基团或其取代基的一部分的任何基团。
术语“卤原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，优选氟原子或氯原子。
术语“烷基”包括C1-C5直链-和支链-烷基，特别是甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、2，2-二甲基丙基等。
环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基磺酰基等的烷基部分包括与上文烷基相同的定义。
术语“烷氧基”包括C1-C5烷氧基，特别是甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1，1-二甲基乙氧基、戊基氧基、2，2-二甲基丙氧基等。
烷氧基烷基等的烷氧基部分包括与上文烷氧基相同的定义。
术语“三卤代甲基”包括被三个卤原子取代的甲基。
术语“三卤代甲氧基”包括被三个卤原子取代的甲氧基。
术语“卤代烷基”包括被卤原子取代的烷基。
术语“卤代烷氧基”包括被卤原子取代的烷氧基。
术语“亚烷基”包括C1-C5直链-和支链-亚烷基，特别是亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基等。
术语“环烷基”包括C3-C8环烷基，特别是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
环烷基可在任何取代基位置上具有任何双键。
环烷基氧基、环烷基烷基等的环烷基部分包括与上文环烷基相同的定义。
环烷基包括任何可允许与芳基或杂芳基稠合的基团，例如下式(B1)的任何基团：
[化学式14]
其中非芳族环部分的任何氢原子被键替代。
术语“亚环烷基”包括C3-C8环烷烃，或上式(B1)的任何基团，其中非芳族环部分的两个氢原子被键替代。C3-C8环烷烃特别包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷或环辛烷。
术语“芳基”包括C6-C10芳基，特别是苯基、1-萘基、2-萘基或茚基。优选的芳基包括苯基。
术语“杂芳基”包括含有一个或多个(如，1-4个)杂原子的5至10-元单和多环基团，所述杂原子选自氮原子、硫原子或氧原子。特别是，杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮杂
基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吡嗪基(pyrazyl)、三嗪基、四唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、二苯并呋喃基、苯并咪唑基、肉啉基、吲唑基、萘啶基(naphthyridyl)、喹诺酮基(quinolonyl)或异喹诺酮基。优选含有1-3个选自氮原子、硫原子或氧原子的杂原子的5-6-元环状基团，特别是吡啶基、吡嗪基、噻吩基、噁唑基、1，2，4-噁二唑基或哒嗪基。
芳基氧基等的芳基部分包括与上文芳基相同的定义。杂芳基氧基的杂芳基部分包括与上文芳基相同的定义。
术语“杂环烷基”包括含有一个或多个(如，1-3个)选自氮原子、硫原子或氧原子的杂原子的5-6-元环的杂环烷基，特别是吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧代硫代吗啉基、六亚甲基亚氨基(hexamethyleneiminyl)、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、氧代咪唑烷基、二氧代咪唑烷基、氧代噁唑烷基、二氧代噁唑烷基、二氧代噻唑烷基、四氢吡啶基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。
术语“杂环烷基”也包括任何这样的基团，其中硫代吗啉基-1-氧化物、吗啉-3-酮、硫代吗啉-3-酮、哌啶-4-酮、哌啶-3-酮、哌嗪-2，6-二酮、吗啉-2-酮、哌嗪、哌嗪-2-酮、哌嗪-2，3-二酮、哌嗪-2，5-二酮、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1，3-噁嗪-2-酮、1，3-噁唑烷、1，3-噻唑烷、咪唑烷-2-酮、1，3-噁唑烷-2-酮、2，5-二氢-1H-吡咯、咪唑烷-2，4-二酮、咪唑烷-4-酮、1，4-二氮杂环庚烷、1，4-氧氮杂环庚烷、四氢-2H-吡喃、四氢-2H-噻喃、四氢-2H-噻喃-1-氧化物、四氢-2H-噻喃-1，1-二氧化物、1，4-二氮杂环庚烷-3-酮、1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、氮杂环庚烷(azepane)、氮杂环辛烷(azocane)、吡咯烷-2-酮、哌啶-2-酮、氮杂环庚烷-2-酮、氮杂环辛烷-2-酮、1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮、5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮、1，5，6，7-四氢-2H-氮杂
-2-酮、1，5，6，7-四氢-2H-氮杂
-2-酮、5，6，7，8-四氢氮杂环辛因-2(1H)-酮、1，2，3，4-四氢吡啶、1，2，3，6-四氢吡啶、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂
、1，2，3，4，5，8-六氢氮杂环辛因、四氢呋喃、四氢噻吩、1，2-氧硫杂环戊烷(oxathiolane)等的任何氢原子被键替代。
优选的杂环烷基包括吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧代硫代吗啉基、噁唑烷基，更优选吡咯烷基或哌啶基。
术语“杂环烷基”也包括任何与芳基或杂芳基稠合的基团，例如其中下式(B2)或(B3)的非芳环部分的任何氢原子被键替代的任何基团。
术语“含氮饱和杂环”包括5-6-元含氮饱和杂环等，其包含1-2个氮原子并可包含氧原子或硫原子，特别是吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧代硫代吗啉基、六亚甲基亚氨基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、氧代咪唑烷基、二氧代咪唑烷基、氧代噁唑烷基、二氧代噁唑烷基、二氧代噻唑烷基或四氢吡啶基。优选的的此类基团包括吡咯烷基、哌啶基、硫代吗啉基、二氧代硫代吗啉基、吗啉基。
术语“芳烷基”包括C7-C12芳烷基其中烷基被芳基取代，特别是苄基、2-苯基乙基或1-萘基甲基。
芳烷基氧基的芳烷基部分包括与上文芳烷基相同的定义。
“取代的烷基”、“取代的烷氧基”和“取代的环烷基”的取代基包括卤原子、羟基、硝基、氰基、-OR10、-OCOR10、-COR10、-COOR10、C3-C6环烷基、氨基、羧基、氨基甲酰基、-NHR10、-NR10R11、-NR12COR10、-CONR10R11、-NR12CONR10R11、-NR12SO2R10或-SO2R10(其中R10和R11各自独立为环烷基、C1-C4烷基、C6-C10芳基、杂芳基或C7-C12芳烷基，其可被羟基、卤原子、C1-C4烷氧基、环烷氧基、C1-C4烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基或C1-C4二烷基氨基进一步取代，或R10和R11可彼此与相邻的氮原子结合在一起，形成任选取代的饱和杂环；R12为氢原子或烷基)。优选的取代基包括卤原子、羟基、烷基、卤代烷氧基、烷基磺酰基和烷氧基。更优选的取代基包括卤原子和烷氧基。
“取代的环烷基”的取代基也包括烷基，其可任选被芳基、烷氧基或卤原子取代。
取代的环烷基的取代基也包括任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。
“取代的芳基”和“取代的杂芳基”的取代基包括卤原子、羟基、硝基、氰基、含氮饱和杂环、环烷基、环烷基氧基、C1-C4烷基(其中烷基可被卤原子、羟基、氨基、环烷基氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、环烷基、烷氧基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基、羟基烷氧基等取代)、C1-C4烷氧基(其中烷氧基可被卤原子、羟基、烷氧基等取代)、-COR10、-OCOR10、-COOR10、羧基、氨基、-NHR10、-NR10R11、-NHCOR10、-CONH2、-CONHR10、-CONR10R11、-SO2NH2、-SO2NHR10、-SO2NR10R11、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、C7-C12芳烷基氧基(其中芳基、芳基氧基或芳烷基氧基可被羟基、卤原子、C1-C4烷氧基等取代)、-SO2R10、环烷基磺酰基(其中R10和R11与上文定义相同)等。
优选的取代基包括含氮饱和杂环、烷基磺酰基、卤原子、羟基、烷基(其可被烷氧基或卤原子任选取代)，或烷氧基(其可被烷氧基或卤原子任选取代)等。更优选的取代基包括卤原子、烷基磺酰基、烷基(其可被烷氧基或卤原子任选取代)或烷氧基(其可被卤原子任选取代)。
取代的芳基的取代基也包括C1-C3亚烷基二氧基如亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。
术语“取代的芳基”包括与环烷基和环杂烷基稠合的任何基团，例如上式(B1)和下式(B2)的任何基团：
[化学式15]
其中芳环部分的任何氢原子被键替代，其可任选被上文所列的取代基进一步取代。
术语“取代的杂芳基”包括与环烷基和环杂烷基稠合的任何基团，例如下式(B3)的任何基团：
[化学式16]
其中芳环部分的任何氢原子被键替代，其可任选被上文所列的取代基进一步取代。
“取代的芳烷基”和“取代的杂芳基烷基”的芳基和杂芳基部分的取代基包括作为“取代的芳基”和“取代的杂芳基”的取代基所列的任何基团。
“取代的芳烷基”的烷基部分的取代基包括作为“取代的烷基”的取代基所列的任何基团。
“取代的杂环烷基”或“取代的含氮饱和杂环”的取代基包括C1-C4烷基(其可被芳基、烷氧基或卤原子任选取代)、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OR10、-OCOR10、-COR10、-COOR1、C3-C6环烷基、氨基、羧基、氨基甲酰基、-NHR10、-NR10R11、-NR12COR10、-CONR10R11、-NR12CONR10R11、-NR12SO2R10或-SO2R10(其中R10和R11各自独立为环烷基、C1-C4烷基、C6-C10芳基、杂芳基或C7-C12芳烷基、其可任选被羟基、卤原子、C1-C4烷氧基、环烷氧基、C1-C4烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、氨基、C1-C4烷基氨基或C1-C4二烷基氨基进一步取代，或R10和R11可彼此与相邻的氮原子结合在一起，形成任选取代的饱和杂环；R12为氢原子或烷基)。优选的取代基包括烷基、C6-C10芳基、杂芳基、-COR10、-CONR10R11或-SO2R10。
R5或R6的烷基的优选取代基包括卤原子、羟基或烷氧基。
R5或R6的环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基的优选取代基包括卤原子、羟基、烷基(其可被羟基、烷氧基或卤原子任选取代)，和烷氧基(其可被羟基、烷氧基或卤原子任选取代)。
R1或R2的优选的取代基包括卤原子、羟基、烷氧基、芳基磺酰基或吡啶基。
烷基氨基意指被烷基取代的氨基。
二烷基氨基意指被相同或不同的两个烷基取代的氨基。
环烷基氨基意指被环烷基取代的氨基以及环氨基，包括吡咯烷子基或哌啶子基。
杂环烷基氨基意指被杂环烷基取代的氨基且还包括环状氨基，包括吗啉代或硫代吗啉代。
芳基氨基为被芳基取代的氨基。
杂芳基氨基为被杂芳基取代的氨基。
“取代的烷基氨基”、“取代的二烷基氨基”、“取代的环烷基氨基”、“取代的杂环氨基”、“取代的芳基氨基”或“取代的杂芳基氨基”的取代基包括如同“取代的烷基”、“取代的二烷基”、“取代的环烷基”、“取代的杂环烷基”、“取代的芳基”或“取代的杂芳基”的取代基所列任何基团。
选自(G2)的基团优选包括金刚烷基。
金刚烷基可任选被取代，且优选的取代基位置包括，其中A在下式中连接的位置：
[化学式17]
更优选其中取代基A和金刚烷基在其上取代的氮原子呈E-构型排列的基团。
[化学式18]
“药学上可接受的盐”包括碱金属盐如钾盐或钠盐、碱土金属盐如钙盐或镁盐、铵盐、水溶性胺加成盐如铵盐或N-甲基葡糖胺(葡甲胺)，或有机胺的低级链烷醇铵盐；和例如，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐，或双羟萘酸盐[1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]等。
本发明化合物的生成的盐形式可被直接纯化，得到本发明化合物的盐，或游离形式的本发明化合物可溶解于或悬浮于合适的有机溶剂，以方便的方式，通过酸或碱的加成形成其盐。
本发明化合物及其药学上可接受的盐可以与水或各种溶剂加成的形式存在，其包括在本发明中。本发明包括本发明化合物的所有互变异构体，所有可能的立体异构体和所有的结晶形式。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可经口服或胃肠外给药(如，静脉内、皮下，或滴剂，肌内注射、皮下注射、鼻内制剂、滴眼剂、栓剂、经皮给药制剂包括软膏剂、霜剂或洗剂等)用于医药用途。口服给药的剂型包括片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂、散剂、溶液剂、糖浆剂和混悬剂等和用于胃肠外给药的剂型包括注射水性或油性制剂、软膏剂、霜剂、洗剂、气溶胶、栓剂、贴剂等。
所述制剂可通过使用常规的已知技术配制并包括常规的可接受的载体、赋形剂、粘合剂、稳定剂、润滑剂、崩解剂等。用于注射的制剂还可包括可接受的缓冲剂、增溶剂、等渗剂等。所述制剂也可任选包含调味剂。
赋形剂可包括有机赋形剂，包括糖衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇；淀粉衍生物如玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精、羧基甲基淀粉；纤维素衍生物如结晶纤维素、低-取代的羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钙、内-交联羧基甲基纤维素钠；阿拉伯胶；葡聚糖；支链淀粉；和有机赋形剂包括硅酸盐衍生物如轻质无水硅酸、合成硅酸铝、偏硅酸铝镁；磷酸盐如磷酸钙；碳酸盐如碳酸钙；硫酸盐如硫酸钙。
润滑剂可包括硬脂酸，金属硬脂酸盐如硬脂酸钙、硬脂酸镁；滑石粉；胶态二氧化硅；蜡如VEEGUM、鲸蜡；硼酸；己二酸；硫酸盐如硫酸钠；二醇；富马酸；苯甲酸钠；DL-亮氨酸；脂肪酸钠盐；十二烷基硫酸盐如十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁；硅酸如无水硅酸、硅酸水合物；和上述淀粉衍生物等。
粘合剂可包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇，和作为赋形剂列出的以上物质。
崩解剂可包括作为赋形剂列出的以上物质和化学修饰的淀粉-纤维素如交联羧甲基纤维素(croscarmellose)钠、羧甲基淀粉钠或交联聚乙烯吡咯烷酮。
稳定剂可包括对羟基苯甲酸酯如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯；醇如氯代丁醇、苄基醇、苯基乙基醇；苯扎氯铵；酚如苯酚、甲酚；硫柳汞；二羟基乙酸；和山梨酸。
调味剂可包括常规使用的甜味剂、酸化剂、香料等。
用于口服给药的片剂可包括与各种崩解剂一起的赋形剂以及造粒粘合剂。润滑剂对于片剂配制往往是非常有用的。类似形式的固体组合物可用作明胶胶囊的填充剂，其可与任何组分，优选乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)，或高分子量聚乙二醇混合。
用于口服给药的水性混悬剂和/或酏剂的活性成分可与稀释剂，以及与各种甜味剂、调味剂、着色剂或染料，或如果需要，与乳化剂和/或助悬剂一起混合。稀释剂包括水、乙醇、丙二醇、甘油及其混合物。这些成分可便利地以5-5000ppm，优选25-5000ppm的浓度包括在饲料或饮用水中以供动物使用。
通常可制备用于胃肠外给药(肌内、腹膜内、皮下和静脉内使用)的无菌注射活性成分的溶液。可使用本发明化合物在芝麻油或花生油或水性丙二醇中的溶液。如果需要，水性溶液应被适当地调节和缓冲(优选pH超过8)，以新鲜制备液体稀释剂的等渗溶液。水性溶液适用于静脉内注射。油性溶液适用于关节内、肌内和皮下注射。所有的溶液可通过使用本领域技术人员已知的典型制剂技术，在无菌条件下容易地制备。
用于鼻内或吸入给药的本发明化合物或其药学上可接受的盐可以以溶液或混悬剂形式提供，由患者从泵式喷雾容器压出或释放，或作为气溶胶喷雾剂，用合适的抛射剂包括二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷，二氯四氟乙烷或二氧化碳或用其它合适的气体，从加压容器或喷雾器喷出。加压气溶胶的剂量单位可通过提供一定测量量的活性成分的球管确定。活性化合物的溶液或混悬剂可被包含在加压容器或喷雾器中。
用于吸入或吹入的胶囊和药筒(如，由明胶制备)可被配制为包含本发明化合物和适宜的粉末基粉末组分，包括乳糖或淀粉。
本发明化合物或其药学上可接受的盐也可被配制为用于肛门的组合物，如栓剂或保留灌肠剂，其包含常规的栓剂基质包括可可酯或其它甘油酯。
本发明化合物或其药学上可接受的盐的用量取决于病情、年龄、给药方法等，和例如，所述剂量为0.01mg，优选1mg(作为低限)，和5000mg，优选500mg(作为高限)，每日1次或以几个分剂量供成人口服给药，优选地取决于病情。预期0.01mg，优选0.1mg(作为低限)和1000mg，优选30mg(作为高限)，每日1次或以几个分剂量供成人静脉内给药，这取决于病情。
本发明化合物可以以其它药物联合使用，下文称为组合药物，所述药物包括糖尿病或糖尿病并发症的治疗剂，抗高脂血症药、抗高血压药、抗肥胖症药、利尿剂等，以达到增强疗效的目的。本发明化合物可以以组合药物同时给予或以不受限制的间隔给予患者。本发明化合物可以与组合药物一起配制以制备药物组合物。组合药物的剂量可基于临床上可接受的剂量进行选择。本发明化合物和组合药物的配合比可任选基于给予的患者、给予的途径、预定的疾病、状态及其组进行选择。例如，可给予病人0.01-100重量份的组合药物至1重量份的本发明化合物。
用于糖尿病的治疗剂包括胰岛素制剂(如，从牛或猪胰腺提取的动物胰岛素制剂；通过使用大肠杆菌(E.coli)或酵母细胞等进行基因工程改造的人胰岛素制剂)、胰岛素抗性改善剂(如，吡格列酮或其盐酸盐、曲格列酮、罗西格列酮或其马来酸盐、GI-262570、JTT-501、MCC-555、YM-440、KRP-297、CS-011等)、α-葡萄糖苷酶抑制剂：伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯等)、双胍类(二甲双胍等)、胰岛素分泌刺激剂(如，磺酰脲药物如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列吡脲、谷胱甘肽、瑞格列奈、色格列奈、那格列奈、米格列奈等)、二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂(如，西格列汀或其磷酸盐、维格列汀、alogliptin或其苯甲酸盐、地格列汀或其甲苯磺酸盐等)、GLP-1、GLP-1类似物(艾塞那肽、利拉糖肽、SUN-E7001、AVE010、BIM-51077、CJC1131等)、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂(如，钒酸等)、β3激动剂(如，GW-427353B、N-5984等)。
糖尿病并发症的治疗剂包括醛醣还原酶抑制剂(如，托瑞司他、依帕司他、折拉司他、唑泊司他、米那司他、非达司他、雷尼司他、SK-860、CT-112等)、神经营养因子(如，NGF、NT-3、BDNF等)、PKC抑制剂(如，LY-333531等)、AGE抑制剂(如，ALT946、匹马吉定、piratoxatin、N-苯甲酰甲基噻唑鎓溴化物(ALT766)等)、活性氧清除剂(如，硫辛酸等)、脑血管扩张剂(如，硫必利、美西律等)。抗高脂血症药包括HMG-CoA还原酶抑制剂(如，普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀或其钠盐等)、角鲨烯合成酶抑制剂、ACAT抑制剂等。抗高血压药包括血管紧张素-转化酶抑制剂(如，卡托普利、依那普利、阿拉普利、地拉普利、赖诺普利、咪达普利、贝那普利、西拉普利、替莫普利、群多普利等)、血管紧张素II拮抗剂(如，奥美沙坦、medoxomil、坎地沙坦、环庚塞、氯沙坦、依普罗沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦等)、钙拮抗剂(如，尼卡地平盐酸盐、马尼地平盐酸盐、尼索地平、尼群地平、尼伐地平、氨氯地平等)等。
抗肥胖药包括抗向心肥胖药(如，苯丁胺、西布曲明、安非泼拉酮、右旋安非他明、马吲哚、SR-141716A等)、胰脂肪酶抑制剂(如，奥利司他等)、peptidic减食欲药(如，来普汀、CNTF(纤毛神经营养因子)等)、胆囊收缩素激动剂(如，林替曲特、FPL-15849等)等。利尿剂包括黄嘌呤(xanthin)衍生物(如，水杨酸钠和可可碱、水杨酸钙和可可碱等)、噻嗪类制剂(如，乙噻嗪、环戊甲噻嗉、三氯噻嗪、双氢氯噻嗪、氢氟甲噻嗪、双环维林、双氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、泊利噻嗪、甲氯噻嗪等)、抗-醛固酮制剂(如，螺内酯、氨苯蝶啶等)、碳酸酐酶抑制剂(如，乙酰唑胺等)、氯代苯磺酰胺制剂(如，氯塞酮、美夫西特、吲达帕胺等)、阿佐酰胺、异山梨醇、利尿酸、吡咯他尼、布美他尼、flosemide等。
组合药物优选包括GLP-1、GLP-1类似物、α-葡糖苷酶抑制剂、双胍、胰岛素促分泌剂、胰岛素抗性改善剂、DPP-IV抑制剂。两种或更多种组合药物可以以任何比例结合。
本发明化合物可以与组合药物结合以根据药物的副作用减少其剂量至安全限度内。例如，双胍类可比通常的剂量减少至较低的剂量。因此，由药物引起的副作用可以被安全地防止。此外，用于糖尿病并发症的治疗剂、抗高脂血症药、抗高血压药等的剂量可以减少，因此，由药物引起的副作用可以被有效地防止。
本发明的通式(1)化合物的特殊实例可包括以下化合物。
[化学式19]
[化学式20]
[化学式21]
本发明的式(1)化合物的制备方法举例说明如下，但本发明并不限于这些例子。
式(1)化合物可通过以下方法合成。
制备1
在式(1)化合物中，式(A-8)化合物或其盐可通过以下方法制备。
[化学式22]
(在以上流程中，RA、RB、RC、RD、RE和RF与上文定义相同。R为甲基、乙基或苄基等。X为卤原子等。前提是RD不是卤原子。)
步骤1：
在该步骤中，由RARBNH(A-1)得到氨基硫脲(A-2)。
胺(A-1)可以与1，1’-硫代羰基二咪唑或硫光气在惰性溶剂中，通常于-10℃至50℃反应0.5-48小时，然后与肼或肼一水合物通常于-10℃至回流温度进一步反应0.5-8小时，得到氨基硫脲(A-2)。惰性溶剂包括醚型溶剂如四氢呋喃、乙醚、二氧六环或1，2-二甲氧基乙烷，烃溶剂如甲苯或苯，极性有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮或二甲亚砜，卤代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷，或其混合溶剂。
或者，胺(A-1)与卤代硫代甲酸芳基酯在惰性溶剂中，通常于-40℃至50℃，在碱的存在下反应0.5-24小时。获得的硫代甲酸酯可以与肼或肼一水合物在惰性溶剂中，通常于-10℃至回流温度反应0.5-24小时，得到氨基硫脲(A-2)。惰性溶剂包括醚型溶剂如四氢呋喃、乙醚、二氧六环或1，2-二甲氧基乙烷，烃溶剂如甲苯或苯，卤代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷，极性有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮或二甲亚砜、水，或其混合溶剂。碱可任选选自含氮有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二甲基氨基吡啶、甲基吡啶或N-甲基吗啉(NMM)等，或无机碱如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾等。
步骤2：
氨基硫脲(A-2)可以与α-卤代酮基酯(A-3)在惰性溶剂中，通常于-10℃至回流温度反应0.5-48小时，得到化合物(A-4)。在该反应中，含氮有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二甲基氨基吡啶、甲基吡啶或N-甲基吗啉(NMM)，或无机碱如碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠或氢氧化钾可被任选加入到反应混合物中。惰性溶剂包括醚型溶剂如四氢呋喃、乙醚、二氧六环或1，2-二甲氧基乙烷、烃溶剂如甲苯或苯，极性有机溶剂如二甲亚砜、醇溶剂如甲醇、乙醇或2-丙醇、卤代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷、水，或其混合溶剂等。
步骤3：
化合物(A-4)可以用有机酸如丙酸，乙酸，甲酸，甲烷磺酸，甲苯磺酸或三氟乙酸，或无机酸如盐酸、硫酸或氢溴酸等在惰性溶剂中或在无溶剂(in neat)的情况下，通常于-10℃至回流温度处理0.5-48小时，得到吡唑(A-5)。其中可以使用惰性溶剂包括醚型溶剂如四氢呋喃、乙醚、二氧六环或1，2-二甲氧基乙烷、烃溶剂如甲苯或苯、极性有机溶剂如二甲亚砜、醇溶剂如甲醇、乙醇或2-丙醇、水，或其混合溶剂，及任何在反应条件下稳定的溶剂。
步骤4：
在该步骤中由化合物(A-2)得到吡唑(A-5)，而无需分离或纯化化合物(A-4)。
步骤2的反应系统或其浓缩的残留物可以用步骤3中所列的酸于-10℃至回流温度处理0.5-48小时，得到吡唑(A-5)。该反应也可在该步骤中从反应系统中除去溶剂来进行，得到吡唑(A-5)。在加入的酸中的溶剂可选自醚型溶剂如四氢呋喃、乙醚、二氧六环或1，2-二甲氧基乙烷，烃溶剂如甲苯或苯，极性有机溶剂如二甲亚砜，醇溶剂如甲醇、乙醇或2-丙醇，水，或其混合溶剂，其在该反应条件下可以是稳定的。
步骤5：
化合物(A-5)用碱处理，接着用烷化剂如二烷基硫酸盐或烷基卤化物于-78℃至回流温度处理，得到该步骤的式(A-6)化合物。
碱包括无机碱如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸锂、氢氧化钠或氢氧化钾、金属氢化物如氢化钠、氢化锂或氢化钾、金属醇盐如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾、六甲基二甲硅烷基氨基钾、六甲基二甲硅烷基氨基钠、六甲基二甲硅烷基氨基锂，或二异丙基氨化锂。溶剂包括醚型溶剂如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃或1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮，或二甲亚砜。
步骤6：
在该步骤中，化合物(A-6)的酯基被保护，得到羧酸化合物(A-7)。可根据Greene’s的有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)，John Wiley & Sons Inc.，1981中所述方法实施该步骤。
特别是，在该步骤中实施以下方法。
(A)化合物(A-6)，其中R为甲基、乙基等，可通过碱水解或酸水解而转化为相应的羧酸。特别是，化合物(A-6)可在碱金属或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化镁的存在下，在水，或水和醇溶剂如甲醇、乙醇、2-丙醇或丁醇、醚型溶剂如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃或1，4-二氧六环、芳烃溶剂如苯、甲苯或二甲苯，或其混合溶剂中，通常于室温至回流温度经处理0.5-48小时，得到化合物(A-7)。
(B)化合物(A-6)，其中R为苄基，可在金属催化剂如钯/碳、氢氧化钯、铂、氧化铂或镍等的存在下与加入的盐酸、甲酸铵，如果需要，在氢气下反应，得到化合物(A-7)。溶剂包括醇溶剂如甲醇、乙醇、2-丙醇或丁醇、醚型溶剂如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃或1，4-二氧六环、芳烃溶剂如苯、甲苯或二甲苯、酯型溶剂如乙酸乙酯或乙酸甲酯、有机酸如乙酸，或其混合溶剂。
步骤7：
在该步骤中激活化合物(A-7)的羧基，接着与胺RERFNH或其盐反应，得到化合物(A-8)。
羧基的激活方法包括其中羧基被转化为酸酐、混合的酸酐、酰卤、活化的酯或酸叠氮化物的方法，或其中使用缩合剂的方法。
用酰氯方法，化合物(A-7)可以与卤化剂如草酰氯、亚硫酰氯、磷酰氯或五氯化磷反应，得到酰卤，接着与胺RERFNH或其盐在碱的存在下反应，得到化合物(A-8)。碱包括有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二甲基氨基吡啶、甲基吡啶或N-甲基吗啉(NMM)，或无机碱如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾，没有任何限制。在反应条件下可以是稳定的任何溶剂可以在该步骤中使用。例如，这样的溶剂包括卤代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿，1，2-二氯乙烷或四氯化碳、醚型溶剂如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃或1，4-二氧六环、芳烃溶剂如苯、甲苯或二甲苯、酯型溶剂如乙酸乙酯或乙酸甲酯、水，或其混合物。反应温度在-80℃至回流温度，通常于-20℃至冰冷却的温度范围内。反应时间在10分钟至48小时的范围内。
用混合的酸酐方法，化合物(A-7)可以与酰卤在碱的存在下反应，得到混合的酸酐，接着与胺RERFNH或其盐反应，得到化合物(A-8)。酰氯包括甲氧基碳酰氯、乙氧基碳酰氯、异丙基氧基碳酰氯、异丁基氧基碳酰氯、对-硝基苯氧基碳酰氯或叔-丁基碳酰氯。碱包括有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二甲基氨基吡啶、甲基吡啶或N-甲基吗啉(NMM)，或无机碱如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾，没有任何限制。任何在该反应条件下可以是稳定的溶剂可以在该步骤中使用。例如，这样的溶剂包括卤代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷或四氯化碳、醚型溶剂如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃或1，4-二氧六环、芳烃溶剂如苯、甲苯或二甲苯、酯型溶剂如乙酸乙酯或乙酸甲酯、水，或其混合物。反应温度在-80℃至回流温度，通常于-20℃至冰冷却的温度范围内。反应时间在30分钟至48小时范围内。
化合物(A-7)可以与胺RERFNH或其盐，使用缩合剂，在碱的存在或不存在下反应，得到化合物(A-8)。缩合剂包括实验化学(JikkenKagaku Koza)中所列的物质，由日本化学协会(The Chemical Society ofJapan)编辑，Maruzen，Vol.22，如，磷酸酯如氰基磷酸二乙基酯或二苯基磷酰基叠氮化物、碳二亚胺如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐或二环己基碳二亚胺，二硫化物如2，2’-二吡啶基二硫化物与膦的组合，如三苯膦、磷酰卤如N，N’-双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(phosphinic chloride)，偶氮二羧酸二酯如偶氮二羧酸二乙酯与膦的组合，如三苯膦、2-卤代-1-低级烷基吡啶鎓卤化物如2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物、1，1’-羰基二咪唑、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、二乙基磷酰基氰化物(DEPC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基-脲鎓四氢硼酸盐(TBTU)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)，或(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐。任何在该反应条件下可以是稳定的溶剂可不受任何限制地用于该步骤中。特别是，可以使用酰卤方法中所用的相同溶剂，或质子惰性极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮或二甲亚砜、水，或其混合溶剂。碱包括有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二甲基氨基吡啶、甲基吡啶或N-甲基吗啉(NMM)，而无任何限制。反应通常于-10℃至回流温度进行。反应时间通常为0.5-48小时，主要取决于反应温度、起始原料和溶剂。
本发明包括以下实施方案[PC1]-[PC13]。
[PC1]一种制备吡唑(A-5)的方法，其中在步骤中加入酸之前应用含有碱的反应系统，其中氨基硫脲(A-2)用α-卤代酮基酯(A-3)处理，得到吡唑(A-5)，分离或不分离化合物(A-4)。
[PC2]制备[PC1]的方法，其中在该反应中加入的碱为无机碱。
[PC3]制备[PC1]的方法，其中在该反应中加入的无机碱为选自碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸氢锂，碳酸钠，碳酸钾或碳酸锂中的一个或多个的组合。
[PC4]制备吡唑(A-5)的方法，其中反应系统含有水，然后在该步骤中加入酸，其中氨基硫脲(A-2)用α-卤代酮基酯(A-3)处理，得到吡唑(A-5)，分离或不分离化合物(A-4)。
[PC5]一种制备吡唑(A-5)的方法，其中在加入酸的步骤之前，反应系统被浓缩，其中氨基硫脲(A-2)用α-卤代酮基酯(A-3)处理，得到吡唑(A-5)，分离或不分离化合物(A-4)。
[PC6]一种制备吡唑(A-5)的方法，其中在该步骤中加入酸后，从反应系统除去溶剂来进行反应，其中氨基硫脲(A-2)用α-卤代酮基酯(A-3)处理，得到吡唑(A-5)。
[PC7]一种制备吡唑(A-5)的方法，其中在该步骤中加入酸后，从反应系统蒸发溶剂来进行反应，其中氨基硫脲(A-2)用α-卤代酮基酯(A-3)处理，得到吡唑(A-5)。
[PC8]一种制备吡唑(A-5)的方法，其中在该步骤中加入的酸为有机酸或无机酸，其中氨基硫脲(A-2)用α-卤代酮基酯(A-3)处理，得到吡唑(A-5)，分离或不分离化合物(A-4)。
[PC9]制备[PC8]的方法，其中所加入的酸为选自盐酸、氢溴酸、硫酸、丙酸、乙酸、甲酸、甲烷磺酸、甲苯磺酸或三氟乙酸的一种或多种组合。
[PC10]制备[A8]的方法，其中所加入的酸为乙酸.
[PC11]一种制备吡唑(A-5)的方法，其在该步骤中包括选自[PC1]至[PC3]、[PC4]、[PC5]至[PC7]、[PC8]至[PC10]的1-4种组合，其中氨基硫脲(A-2)用α-卤代酮基酯(A-3)处理，得到吡唑(A-5)，分离或不分离化合物(A-4)。
[PC12]一种制备吡唑(A-5)的方法，其在步骤中包括选自[PC3]、[PC4]、[PC5]或[PC7]和[PC10]，其中氨基硫脲(A-2)用α-卤代酮基酯(A-3)处理，得到吡唑(A-5)，分离或不分离化合物(A-4)。
[PC13]一种制备[PC11]或[PC12]吡唑(A-5)的方法，其中氨基硫脲(A-2)的RA和/或RB包含相同或不同的一个或多个选自Cbz、Boc、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环丙基、环丁基、任选取代的苄基氧基或任选取代的苄基氨基的基团作为部分结构。
制备2
式(1)化合物中的式(A-12)化合物或其盐，例如根据以下方法制备。
[化学式23]
(在以上流程中，RA、RB、RC、RE和RF与上文定义相同。R为甲基、乙基、苄基等。X为卤原子等。)
步骤8：
在该步骤中，卤素(X)被引入到化合物(A-9)中的吡唑环的4位，得到化合物(A-10)。
在酸的存在或不存在下，通过加入卤化剂，可将卤原子引入化合物(A-9)的4位，所述卤化剂为例如N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、氯、溴、碘、氯化碘、亚硫酰氯、SELECTFLUOR
、1-氟-4-羟基-1，4-重氮基二环(diazoniabicyclo)[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)、N-氟代苯亚磺酰胺、N-氟-邻-苯二亚磺酰胺、1-氟代吡啶鎓三氟甲磺酸盐或1-氟-2，6-二氯吡啶鎓四氟硼酸盐。酸包括氢卤酸如盐酸或氢溴酸，或有机酸如乙酸或丙酸。反应也可用碱代替酸进行。碱包括无机碱如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾，在该反应条件下可为惰性的任何溶剂可用于该步骤中，例如酯型溶剂如乙酸乙酯或乙酸甲酯、卤代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷或四氯化碳、质子惰性极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、水，或其混合溶剂。反应温度通常在-10℃至回流温度的范围内。反应时间通常在在0.5-48小时范围内。
化合物(A-10)可通过与制备1类似的方法的步骤9-10进行处理，得到化合物(A-12)。
化合物(A-9)可通过与制备1类似的方法的步骤11-12进行处理，得到化合物(A-14)。
化合物(A-14)可通过与步骤8类似的方法进行处理，得到化合物(A-12)。
制备3
根据以下方法，制备式(1)化合物中的式(A-17)化合物或其盐。
[化学式24]
(在以上流程中，RB、RC、RD、RE、RF和p与上文定义相同。Pro为氮原子的保护基团。B3为酰基或磺酰基。)
步骤14：
化合物(A-15)，其中Pro为苄基氧基羰基，可用以下的方式处理，得到化合物(A-16)。化合物(A-15)可用氢在惰性溶剂中，通常于环境温度至50℃，在钯/碳的存在下处理0.5-24小时，得到化合物(A-16)。氢可以以正常压力或加压使用。惰性溶剂包括卤代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷或四氯化碳，醚型溶剂如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃或1，4-二氧六环，芳烃溶剂如苯、甲苯或二甲苯，酯型溶剂如乙酸乙酯或乙酸甲酯，水，或其混合溶剂。可以用甲酸铵代替氢。
步骤15：
在该步骤中，化合物(A-16)的去保护胺的酰化或磺酰化可得到化合物(A-17)。
以类似于制备1步骤7的方式，通过使用酰氯或羧酸化合物进行酰化，得到作为酰胺衍生物的化合物(A-17)。
可以以类似于制备1步骤7的酰卤方法的方式，通过使用磺酰卤如芳基磺酰卤进行磺酰化，得到作为磺酰胺(sulfoneamide)衍生物的化合物(A-17)。
制备4
式(1)化合物中的式(A-18)化合物或其盐通过以下方法制备。
[化学式25]
(在以上流程中，RB、RC、RD、RE、RF和p与上文定义相同。RG和RH各自为氢原子、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基。或者，RG和RH可各自彼此与相邻的氮原子结合在一起，形成任选取代的饱和杂环。)
在该步骤中，化合物(A-16)用胺RGRHNH或其盐处理，得到化合物(A-18)。胺RGRHNH与1，1’-羰基二咪唑，三光气，双光气或光气在惰性溶剂中，通常于-10℃至30℃反应0.5-6小时，接着与化合物(A-16)于-10℃至回流温度反应0.5-8小时。化合物(A-16)也可以在胺RGRHNH之前被处理。因此，化合物(A-18)可以以这种方式制备。
胺RGRHNH也可与氯代甲酸对-硝基苯基酯或氯代甲酸三氯甲基酯在碱的存在下，在惰性溶剂中，通常于-10℃至30℃下反应，接着与化合物(A-16)通常于-10℃至回流温度下反应，得到化合物(A-18)。化合物(A-16)也可以在胺RGRHNH之前被处理。碱包括含氮有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二甲基氨基吡啶、甲基吡啶或N-甲基吗啉(NMM)，或无机碱如碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钠。
惰性溶剂包括醚型溶剂如四氢呋喃、乙醚、二氧六环或1，2-二甲氧基乙烷，烃如甲苯或苯，卤代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷，质子惰性极性溶剂如二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或1，3-二甲基-2-咪唑烷酮，或其混合溶剂，或这些溶剂与水的混合溶剂。
化合物(A-16)也可用异氰酸酯RGNCO处理，其中RG不是氢原子，得到化合物(A-18)。
化合物(A-16)可用异氰酸酯RGNCO通常于-10℃至回流温度下，在惰性溶剂中或无溶剂时，在碱的存在或不存在下处理，得到化合物(A-18)。碱包括含氮有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二甲基氨基吡啶、甲基吡啶或N-甲基吗啉(NMM)、或无机碱如碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠。惰性溶剂包括醚型溶剂如四氢呋喃、乙醚、二氧六环或1，2-二甲氧基乙烷、烃如甲苯或苯、卤代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷、质子惰性极性溶剂如二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或1，3-二甲基-2-咪唑烷酮，其混合溶剂，或这些溶剂与水的混合溶剂。
制备5
[化学式26]
(在以上流程中，RB、RC、RD、RE、RF和p与上文定义相同。B4为芳基或杂芳基。)
化合物(A-16)可以用卤化的芳基或卤化的杂芳基(B4-Br，B4-I，B4-Cl等)或芳基金属化合物或杂芳基金属化合物(B4-Mtl)处理，得到化合物(A-19)，其中-Mtl为硼酸基团-B(OH)2、作为硼酸酯基团的-B(OMe)2、作为卤化锌基团的-ZnCl等。
化合物(A-16)可用卤化的芳基、卤化的杂芳基、芳基金属化合物或杂芳基金属化合物通常于室温至回流温度下，在钯、酮或镍金属催化剂如四(三苯膦)钯、二氯二(三-邻-甲苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、乙酸酮、碘化酮、二(环辛二烯基)镍或镍-碳的存在或不存在下，在碱如叔丁醇钠、碳酸钾，碳酸氢钠或六甲基二甲硅烷基氨基锂，或磷配体如2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘或三苯膦的存在下，如果需要，在惰性溶剂中或在无溶剂时处理，得到化合物(A-19)。溶剂包括醚型溶剂如乙醚、二异丙基醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃或1，4-二氧六环、芳烃溶剂如苯、甲苯或二甲苯、质子惰性极性溶剂如二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮或1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、水，或其混合物。反应时间通常在30分钟至48小时范围内。
如果任何官能团(除了预定的反应位置)可在该反应条件下受到影响或在以上制备中不适宜地进行该反应，可对这样的基团(除了预定的反应位置)加以保护以进行该反应，接着去保护，得到所需化合物。保护基团包括如上文提及的有机合成中的保护基团(Protective Groups inOrganic Synthesis)中所述的常规保护基团，且特别是，对胺的保护基团包括乙氧基羰基、叔-丁氧基羰基、乙酰基或苄基，和对羟基的保护基团包括三-低级烷基甲硅烷基、乙酰基或苄基。
保护基团的引入或去保护根据常规方法，以有机合成化学(见，例如，有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis))，或以其某些实施方案进行。
任何中间体或最终产物的任何官能团也可任选被修饰，得到上文制备中的包含在本发明中的其它化合物。官能团的修饰可通过常规方法进行(见，例如，R.C.Larock，有机转化大全(Comprehensive OrganicTransformations)，1989)。
在每一制备中，每一中间体和所需化合物可通过有机合成化学中的常规纯化方法，如中和、过滤、提取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶、各种层析等被分离和/或纯化。每一中间体也可无须纯化而用于下一步反应。
在上述制备的任何步骤中，任何光学异构体可通过常规的分离方法，包括使用光学活性柱或分级结晶的方法被分离，任何光学活性起始原料也可用于所述制备中。
本发明包括任何可能的异构体包括光学异构体，立体异构体，互变异构体如酮-烯醇，和/或几何异构体，及其混合物。
任何起始原料和中间体可以是已知化合物，或通过在所述制备中的常规方法从其中合成。
根据C.D.Jones，M.Kaselj等.J.Org.Chem.63：2758-2760，1998，本发明化合物中的金刚烷基上的两个取代基的构型被定义为Z或E相对构型。
通过以下参考实施例、实施例和试验实施例更详细地举例说明本发明，但不对其进行限制。在以下参考实施例和实施例中，化合物名不必遵循IUPAC的命名。
以下缩写可用于参考实施例和实施例中。
THF：四氢呋喃
NaBH(OAc)3：三乙酰氧基硼氢化钠
(Boc)2O：二碳酸二叔丁基酯
Pd(OH)2：氢氧化钯
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
WSCI·HCl：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
HOBt·H2O：1-羟基苯并三唑一水合物
NMP：1-甲基-2-吡咯烷酮
Me：甲基
Et：乙基
Boc：叔-丁氧基羰基
Cbz：苄基氧基羰基
N：当量(normal)(如，2N HCl为2-当量盐酸。)
M：摩尔浓度(mol/L)(如，2M甲胺为2mol/L甲胺溶液。)
tR：保留时间
反相制备型纯化如下进行。
通过使用Gilson HPLC System进行纯化。使用YMC CombiPrepODS-A柱(5μm，50x20min I.D.)，并使用与水(含有0.05％TFA)混合的CH3CN的溶剂系统(含有0.035％TFA)。在210nm、220nm和254nm的每一波长中检测UV。
洗脱条件如下。
制备型设备：Gilson HPLC系统
柱：YMC CombiPrep ODS-A 50x20min I.D.
溶剂：CH3CN(含有0.035％TFA)，水(含有0.05％TFA)
流速：35mL/min
梯度液：在13分钟内，从1∶99(v/v)CH3CN/水至95∶5(v/v)CH3CN/水，以35mL/min流速的线性梯度液。
obsMS[M+1]：质子化分子观察值
min：分钟
在反相制备型纯化中用于鉴别化合物的LC/MS分析条件如下。
测量方法SA：
检测装置：Detector Perkin-Elmer Sciex API 150EX质谱仪(40eV)
HPLC：Shimadzu LC 10ATVP
柱：Shiseido CAPCELL PAK C 18ACR(S-5um，4.6x50mm)
溶剂：溶液A：0.35％TFA/CH3CN，溶液B：0.05％TFA/H2O
梯度液条件：0.0-0.5min A 10％，0.5-4.8min线性梯度液，从A 10％至99％，4.8-5.0min A 99％
流速：3.5mL/min
UV：254nm
测量方法SB：
检测装置：Agilent 1100系列用于API系列，由Applied Biosystems制造
HPLC：API150EX LC/MS系统，由Applied Biosystems制造
柱：YMC CombiScreen ODS-A(S-5μm，12nm，4.6x50mm)
溶剂：溶液A：0.05％TFA/H2O，溶液B：0.035％TFA/MeCN
梯度液条件：0.0-0.5min A 90％，0.5-4.2min线性梯度液，从A 90％至1％，4.2-4.4min线性梯度液，从A 1％至99％
流速：3.5mL/min
UV：220nm
实施例
参考实施例1
4-氨基金刚烷-1-羧酸甲酯盐酸盐
[化学式27]
步骤(i)：
向化合物I(40.0g)(见The Journal of Organic Chemistry，1983，Vol.48，1099页)的甲醇(500mL)溶液中加入亚硫酰氯(22.7mL)。将该混合物加热至回流并搅拌3小时。然后，真空浓缩该混合物，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯提取。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到化合物II(44.0g)。
步骤(ii)：
使化合物II(55.4g)溶于二氯甲烷(1.25L)，并向其中加入(R)-(+)-1-苯乙胺(phenetylamine)(32.2g)、NaBH(OAc)3(82.0g)和乙酸(10mL)。于室温下搅拌该混合物过夜。用6N盐酸处理该混合物，然后经2N氢氧化钠溶液碱化并用氯仿提取。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：氯仿/甲醇＝100/0-98/2)，得到化合物III(73.6g)。
步骤(iii)：
向化合物III(12.6g)的乙酸(200mL)溶液中加入氢氧化钯(6.0g)，并在氢气(3atm)下搅拌该混合物9小时。滤除钯，然后真空浓缩该滤液。使残留物溶于饱和碳酸氢钠水溶液和THF中，并向其中加入(Boc)2O(9.65g)。于室温下搅拌该混合物1.5小时。反应溶液用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液提取。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：氯仿/甲醇＝19/1)，并溶于氯仿(150mL)。然后，向其中加入4N盐酸-二氧六环(50mL)，并于室温下搅拌该混合物过夜。真空浓缩该混合物，过滤产生的白色固体并真空浓缩，得到标题化合物IV(7.0g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.50(m，1H)，1.70-1.80(m，4H)，1.87-2.06(m，6H)，2.06-2.10(m，3H)，3.31(s，3H)，8.17(bs，3H)
参考实施例2
5-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸
[化学式28]
步骤(i)：
向化合物I(20.0g)的THF(400mL)溶液中滴加入2N二甲基胺-THF溶液(56mL)，并于室温下搅拌该混合物2小时。然后，向其中滴加入肼一水合物(24mL)，并在回流下将该混合物搅拌3小时。真空浓缩该混合物，然后向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯提取该混合物，有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到化合物II(21.0g)。
步骤(ii)：
使化合物II溶于乙醇(100mL)和THF(200mL)的混合溶剂中，并向其中加入碳酸氢钠(16.2g)和溴代丙酮酸乙酯(38.4g)。将该混合物于60℃搅拌3小时。然后，向其中加入4N盐酸-二氧六环(50mL)，并将该混合物于70℃搅拌3小时。真空浓缩该混合物，然后向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯提取该混合物。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到化合物III(21.0g)。
步骤(iii)：
使化合物III(21.0g)溶于THF(1L)，并于0℃向其中加入氢化钠(5.8g)。于0℃-室温搅拌该混合物1小时。然后，于0℃向其中加入甲基碘(8.2mL)，并于室温下搅拌该混合物过夜.向其中加入水，然后真空浓缩该混合物。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯提取该混合物。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物IV(6.5g)。
步骤(iv)：
使化合物IV(6.5g)溶于甲醇(300mL)，并向其中加入2N氢氧化钠溶液(30mL)和于室温下搅拌该混合物过夜。真空浓缩反应溶液，然后用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯提取。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到化合物V(4.4g)，为黄色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.62(s，6H)，3.69(s，3H)，6.21(s，1H)，12.4(bs，1H)
参考实施例3
(E)-4-氨基金刚烷-1-醇盐酸盐
[化学式29]
步骤(i)：
向5-羟基-2-金刚烷酮(10.0g)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入(S)-(-)-1-苯乙胺(phenetylamine)(7.2g)、NaBH(OAc)3(19g)和乙酸(2mL)，并于室温下搅拌该混合物4小时。向其中加入1N盐酸，并用氯仿洗涤该混合物，然后水层经2N氢氧化钠溶液碱化。用氯仿提取该混合物，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)，得到为低极性成分的化合物II(5.9g)和为高极性成分的化合物III(4.2g)。
步骤(ii)：
使化合物II(5.9g)溶于乙酸(80mL)，并向其中加入氢氧化钯(3.0g)并将该混合物于氢气(3atm)下搅拌8.5小时。生成的固体通过Celite
过滤，然后浓缩滤液。使残留物溶于THF(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，并向其中加入(Boc)2O(4.7g)，于室温下搅拌该混合物4小时。反应溶液用乙酸乙酯提取。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/1)并溶于氯仿(100mL)，并向其中加入4N盐酸-二氧六环(20mL)和于室温下搅拌该混合物3小时。真空浓缩该混合物并与甲苯一起共沸，得到化合物IV(4.9g)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35-1.39(m，2H)，1.59-1.69(m，7H)，1.86-1.90(m，2H)，2.01(m，1H)，2.06-2.12(m，2H)，4.50(bs，1H)，8.07(bs，3H)
参考实施例4
N-(3-甲氧基苄基)环丙烷胺
[化学式30]
使环丙烷胺(1.5g)溶于二氯甲烷(50mL)，并向其中加入3-甲氧基苯甲醛(3.5g)、NaBH(OAc)3(6.7g)和乙酸(1mL)和于室温下搅拌该混合物过夜。向其中加入水，然后用氯仿提取该混合物。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)，得到化合物II(2.8g)，为无水油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.36-0.41(m，2H)，0.43-0.47(m，2H)，2.17(m，1H)，3.82(s，3H)，3.83(s，2H)，6.80(m，1H)，6.87-6.92(m，2H)，7.24(m，1H)
参考实施例5
5-[环丙基(3-甲氧基苄基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
[化学式31]
步骤(i)：
向化合物I(2.8g)的THF(150mL)溶液中滴加入N-(3-甲氧基苄基)环丙烷胺(2.8g)，并于室温下搅拌该混合物5小时。然后，向其中滴加入肼一水合物(8mL)，并在回流下将该混合物搅拌6小时。真空浓缩该混合物，然后向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯提取该混合物。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。过滤生成的白色固体，用水洗涤并真空干燥，得到化合物II(3.5g)。
步骤(ii)：
使化合物II(1.3g)溶于乙醇(10mL)和THF(10mL)，并向其中加入碳酸氢钠(0.54g)和溴代丙酮酸乙基酯(1.5g)和将该混合物于70℃搅拌3小时。然后，向其中加入乙酸(1.2mL)和将该混合物于60℃搅拌4.5小时。真空浓缩该混合物，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯提取该混合物。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到化合物III(62mg)。
步骤(iii)：
使化合物III(62mg)溶于THF(5mL)，并于0℃向其中加入氢化钠(9.4mg)。于0℃-室温搅拌该混合物1小时。然后，于0℃向其中加入甲基碘(13μL)并于室温下搅拌该混合物3小时。向其中加入水，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯提取该混合物。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经制备型TLC纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物IV(24mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.71-0.74(m，2H)，0.76-0.80(m，2H)，1.38(t，J＝7.12Hz，3H)，2.54(m，1H)，3.58(s，3H)，3.78(s，3H)，4.36(q，J＝7.12Hz，2H)，4.53(s，2H)，6.43(s，1H)，6.76-6.85(m，3H)，7.20(m，1H)
参考实施例6
N-[2-(4-氟代苯氧基)乙基]-N-甲基肼硫代甲酰胺(carbothioamide)
[化学式32]
步骤(i)：
使化合物I(41.3g)溶于THF(100mL)，并向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和(Boc)2O(120g)和于室温下搅拌该混合物过夜.向其中加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。有机层经硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到化合物II(94.4g)。
步骤(ii)：
化合物II(5.0g)溶于THF(200mL)，并向其中加入4-氟代苯酚(3.2g)和三苯膦(7.5g)，然后滴加入偶氮二羧酸二异丙基酯(5.5g)。于室温下搅拌该混合物过夜并真空浓缩反应溶剂。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到化合物III(2.3g)。
步骤(iii)：
使化合物III(2.3g)溶于氯仿(100mL)，并向其中加入4N盐酸-二氧六环溶液(30mL)，于室温下搅拌该混合物6小时。真空浓缩反应溶剂，并向其中加入2N氢氧化钠溶液，用氯仿提取该混合物。有机层经硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到化合物IV(1.8g)。
步骤(iv)：
使1，1’-硫代羰基二咪唑(2.0g)溶于THF(70mL)，并向其中加入化合物IV(1.8g)，于室温下搅拌该混合物1小时。然后，向其中加入肼一水合物(10mL)并将该混合物于回流下搅拌1小时。真空浓缩该混合物，并向其中加入水，用乙酸乙酯提取该混合物。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到标题化合物V(1.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.24(t，J＝8.0Hz，2H)，2.03(s，3H)，4.10(q，J＝8.0Hz，2H)，4.20(m，1H)，6.56-6.66(m，4H)，7.12-7.14(m，2H)
参考实施例7
4-氯-5-[环丁基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸
[化学式33]
步骤(i)：
使环丁基胺(7.1g)溶于二氯甲烷(400mL)，并向其中加入无水三氟乙酸(17mL)和于室温下搅拌该混合物过夜。真空浓缩该混合物，得到化合物II(10.5g)。
步骤(ii)：
于50℃，向硼烷-二甲硫复合物(21.5g)的THF(300mL)溶液中滴加入化合物II(10.5g)的THF(50mL)溶液，并将该混合物于50℃搅拌过夜。于0℃向其中加入甲醇(150mL)，并于室温下搅拌该混合物1小时。然后，向其中加入4N盐酸-乙醇溶液(100mL)并于室温下搅拌该混合物1小时。真空浓缩反应溶液，残留物用乙酸乙酯-己烷洗涤。过滤生成的白色固体和真空干燥，得到化合物III(10.9g)。
步骤(iii)：
使化合物III(1.9g)溶于THF(20mL)，并向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和于室温下搅拌该混合物30分钟。于0℃向其中滴加入氯代硫代甲酸4-氯代苯基酯(2.3g)的THF(5mL)溶液，并于室温下搅拌该混合物4小时。向其中加入盐水，并用乙酸乙酯提取该混合物。有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩并溶于NMP(12mL)，向其中加入肼一水合物(1.5mL)并于室温下搅拌该混合物1小时。向其中加入水，然后用乙酸乙酯提取该混合物。有机层用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物IV(2.0g)。
步骤(iv)：
使化合物IV(2.0g)溶于乙醇(20mL)与THF(20mL)的混合溶剂中，并向其中加入碳酸氢钠(765mg)和溴代丙酮酸乙基酯(1.8g)，将该混合物于80℃搅拌3小时。向其中加入4N盐酸-乙醇溶液(3mL)，并将该混合物于60℃搅拌12小时。真空浓缩该混合物，然后向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯提取该混合物。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物V(780mg)。
步骤(v)：
于0℃，向氢化钠(140mg)的THF(10mL)溶液中滴加入化合物V(778mg)的THF(5mL)溶液，并于室温下搅拌该混合物1小时。然后，于0℃向其中缓慢加入甲基碘(200μL)，并于室温下搅拌该混合物过夜。向其中加入水，然后真空浓缩该混合物。向其中加入盐水，并用乙酸乙酯提取该混合物。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物VI(590mg)。
步骤(vi)：
使化合物VI(340mg)溶于DMF(4.5mL)，并向其中加入N-氯代琥珀酰亚胺(178mg)，将该混合物于60℃搅拌4小时。向其中加入水，然后用乙酸乙酯提取该混合物。有机层用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到化合物VII(324mg)。
步骤(vii)：
使化合物VII(320mg)溶于乙醇(4mL)，并向其中加入5N氢氧化钠溶液(560μL)并于室温下搅拌该混合物过夜。真空浓缩反应溶液，然后用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯提取。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到标题化合物VIII(287mg)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.51-1.69(m，2H)，1.75-1.88(m，2H)，2.05-2.20(m，2H)，3.52-3.80(m，2H)，3.83(s，3H)，3.84-3.95(m，2H)
参考实施例8
1，4-二甲基-5-[甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-1H-吡唑-3-羧酸乙基酯
[化学式34]
步骤(i)：
于50℃，向硼烷-二甲硫复合物(23.9g)的THF(300mL)溶液中滴加入化合物I(10.0g)的THF(50mL)溶液并将该混合物于50℃搅拌过夜。于0℃向其中加入甲醇(150mL)，并于室温下搅拌该混合物1小时。然后，向其中加入4N盐酸-乙醇溶液(100mL)并于室温下搅拌该混合物1小时。真空浓缩反应溶液，残留物用乙酸乙酯-己烷洗涤。过滤生成的白色固体和真空干燥，得到化合物II(10.0g)。
步骤(ii)：
使化合物II(5.5g)溶于THF(40mL)，并向其中加入三乙胺(5.1mL)，于室温下搅拌该混合物30分钟。将该混合物加入到1，1’-硫代羰基二咪唑(7.6g)的THF(40mL)溶液中并于室温下搅拌1小时。然后，向其中加入肼一水合物(5.4mL)并于室温下搅拌该混合物1小时。真空浓缩该混合物，并向其中加入盐水，用乙酸乙酯提取该混合物。有机层经硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到化合物III(6.1g)。
步骤(iii)：
使化合物III(1.4g)溶于乙醇(20mL)与THF(20mL)的混合溶剂中，并向其中加入碳酸氢钠(670mg)和3-溴代酮基丁酸乙基酯(2.2g)，并将生成的混合物于70℃搅拌3小时。真空浓缩反应溶液，然后向其中加入4N盐酸-乙醇溶液(5mL)并将该混合物于90℃搅拌过夜。真空浓缩该混合物，然后向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯提取该混合物。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到化合物IV(1.1g)，为白色固体。
步骤(iv)：
于0℃，向氢化钠(155mg)的THF(12mL)溶液中滴加入化合物IV(854mg)的THF(8mL)溶液并于室温下搅拌该混合物1小时。然后，于0℃向其中缓慢加入甲基碘(240μL)并于室温下搅拌该混合物3小时。向其中加入水，然后真空浓缩该混合物。向其中加入盐水，并用乙酸乙酯提取该混合物。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到标题化合物V(445mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40(t，J＝8.0Hz，3H)，2.24(s，3H)，2.93(s，3H)，3.52-3.61(m，2H)，3.80(s，3H)，4.39(q，J＝8.0Hz，2H)
参考实施例9
N-(3-甲氧基丙基)环丙烷胺盐酸盐
[化学式35]
步骤(i)：
向冰冷却的环丙基胺(5.0g)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和THF(200mL)的混合溶液中加入(Boc)2O(19.1g)，并于室温下搅拌该混合物过夜。分离有机层并用乙酸乙酯提取水层。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到化合物II(13.0g)。
步骤(ii)：
向冰冷却的氢化钠(1.7g)和DMF(70mL)的混合溶液中滴加入化合物II(5.0g)的DMF(5mL)溶液中。于室温下搅拌该混合物1小时并再次冷却至0℃。向其中滴加入1-溴代-3-甲氧基丙烷(7.3g)，然后于室温下搅拌该混合物过夜。向其中加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到化合物III。
步骤(iii)：
使在步骤(ii)中获得的化合物III溶于二氧六环(25mL)，并向其中加入4N盐酸-二氧六环溶液(25mL)，于室温下搅拌该混合物4小时。真空浓缩该混合物，残留物用二氧六环和己烷洗涤，得到标题化合物IV(4.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.67-0.74(m，2H)，0.82-0.86(m，2H)，1.82-1.88(m，2H)，2.64-2.69(m，1H)，2.97-3.05(m，2H)，3.23(s，3H)，3.33-3.39(m，2H)，8.92(bs，2H)
参考实施例10
N-(2-甲氧基乙基)环丙烷胺盐酸盐
以与参考实施例9类似的方式，通过使用1-溴代-2-甲氧基乙烷，合成标题化合物。
[化学式36]
1H-NMR(CDCl3)δ0.68-0.73(m，2H)，0.82-0.86(m，2H)，2.63-2.69(m，1H)，3.13-3.16(m，2H)，3.29(s，3H)，3.59-3.62(m，2H)，9.06(bs，2H)
参考实施例11
N-环丙基环丙烷胺盐酸盐
[化学式37]
步骤(i)：
向环丙基胺(3.0g)和苯甲醛(5.6g)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(12.3g)，并于室温下搅拌该混合物过夜。向其中加入水，水层用氯仿提取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使残留物溶于甲酸丁酯(100mL)并于150℃搅拌过夜。真空浓缩该混合物，残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝3/2)，得到化合物II(4.4g)。
步骤(ii)：
于-70℃，用3分钟向乙基溴化镁(0.96M的THF溶液，60mL)的THF(170mL)溶液中滴加入四异丙醇钛(9.3g)的THF(20mL)溶液，并搅拌混合物2分钟。然后，用3分钟向其中滴加入化合物II(4.4g)的THF(10mL)溶液，并搅拌混合物5分钟。使该混合物升温至室温并搅拌过夜。向该反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液(150mL)和水(50mL)，并于室温下搅拌该混合物3小时。过滤白色沉淀，用2M氢氧化钠水溶液将滤液调节至pH 10并用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝100/1)，得到化合物III(2.7g)。
步骤(iii)：
将化合物III(2.7g)、甲醇(60mL)、4N盐酸-二氧六环(7.5mL)和10％钯-碳(300mg)的混合溶液于室温、氢气(3atm)下搅拌4.5小时。反应溶液通过Celite
过滤，然后浓缩滤液，得到标题化合物IV(2.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.71-0.78(m，4H)，0.80-0.91(m，4H)，2.73(bs，2H)，9.35(bs，2H)
参考实施例12
N-甲基-1-(1-苯基环丁基)甲烷胺盐酸盐
[化学式38]
步骤(i)：
向甲苯(135mL)和水(10mL)的混合溶剂中加入苄基氰(5.9g)、氢氧化钾(26.4g)、1，3-二溴丙烷(10.1g)和四丁基溴化铵(0.16g)，并将该混合物在搅拌下于100℃加热。溶解氢氧化钾后，将该反应容器浸泡于水浴中并剧烈搅拌10分钟。然后，将该混合物在搅拌下于110℃加热5小时。向其中加入水，并用乙酸乙酯提取水层。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝20/1)，得到化合物II(4.1g)。
步骤(ii)：
使氢化锂铝(3.8g)悬浮于THF(120mL)中，并于室温下向其中滴加入化合物II的THF(5mL)溶液。完成滴加后，将该反应溶液在回流下加热5小时。在冰冷却下，向其中加入水(4mL)、氢氧化钠水溶液(15％，4mL)和水(12mL)，并过滤除去生成的沉淀。真空浓缩有机层。向残留物中加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。使残留物溶于甲酸乙酯(50mL)并于100℃搅拌过夜。真空浓缩该混合物，然后使残留物溶于THF(20mL)并于室温下将溶液滴加入氢化锂铝(3.8g)在THF(120mL)中的悬浮液中。完成滴加后，将该混合物在回流下加热1小时并于室温下搅拌过夜。向其中加入硫酸钠十水合物，直至气体发生停止，然后向其中加入无水硫酸钠。过滤除去沉淀并真空浓缩该滤液，得到化合物III(4.7g)。1H-NMR(CDCl3)δ1.72-1.82(m，1H)，2.01-2.13(m，1H)，2.26-2.40(m，4H)，2.43-2.45(m，3H)，3.28-3.31(m，2H)，7.22-7.30(m，3H)，7.36-7.39(m，2H)，8.23(bs，2H)
参考实施例13
4-[[3-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-5-基](甲基)氨基]哌啶-1-羧酸苄基酯
[化学式39]
步骤(i)：
向化合物I(7.1g)的二氯甲烷(400mL)溶液中加入甲基胺的THF(110mL，2M)溶液。冷却后，向其中加入乙酸(43mL)，然后分小份加入NaBH(OAc)3(35.3g)。将混合物于室温搅拌过夜，并向其中加入水(200mL)和碳酸钾。气体发生完成后，分离有机层。水层用二氯甲烷提取。合并的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到化合物II(定量)。
步骤(ii)：
向步骤(i)中获得的化合物II、THF(200mL)，水(100mL)和碳酸氢钠(19.8g)的冰冷却的混合物中滴加入氯代硫代甲酸4-氯代苯基酯(17.6mL)的THF(100mL)溶液，并于室温下搅拌该混合物4小时。分离有机层，然后用乙酸乙酯提取水层。合并的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。在冰冷却下向残留物中加入DMF(200mL)，然后向其中加入肼一水合物(12.6mL)并于室温下搅拌该混合物2小时。向其中加入盐水，然后用乙酸乙酯提取该混合物。有机层用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/1-氯仿/甲醇＝10/1)，得到化合物III(23.75g)。
步骤(iii)：
向化合物III(23.75g)、碳酸氢钠(12.37g)、95％乙醇(250mL)和THF(100mL)的冰冷却的混合物中加入溴代丙酮酸乙酯(11.6mL)。于室温下搅拌该混合物30分钟，然后于90℃搅拌。2小时后，向其中加入乙酸(150mL)并将该混合物于125℃搅拌，同时用迪安-斯塔克(Dean-Stark)装置除去溶剂。将该混合物搅拌过夜，然后冷却至室温并真空浓缩。向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯提取该混合物。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/1至氯仿/甲醇＝10/1)，得到化合物III(14.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.38(t，J＝4Hz，3H)，1.60-1.80(m，4H)，2.74(s，3H)，2.87(m，2H)，3.80(m，1H)，4.20-4.41(m，4H)，5.14(s，2H)，6.16(s，1H)，7.31-7.40(m，5H)，9.76(br，1H)
参考实施例14
4-{[[3-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-5-基](甲基)氨基]甲基}哌啶-1-羧酸苄基酯
[化学式40]
步骤(i)：
将化合物I(5g)的甲酸乙酯(8mL)溶液在回流下搅拌16小时。真空浓缩该溶液，得到化合物II(定量)。重复步骤(i)得到足量的用于步骤(ii)的化合物II。
步骤(ii)：
向化合物II(49.1g)的THF(500mL)的冰冷却溶液中滴加入硼烷-二甲硫复合物(171mL)。完成滴加后，于室温下搅拌该混合物。在气体发生停止后，将该混合物于50℃搅拌3小时，然后于室温下搅拌过夜。向冰冷却的反应溶液中滴加入甲醇(200mL)，然后于室温下搅拌该混合物30分钟并真空浓缩。然后，向残留物中加入水(100mL)，并用盐酸酸化该混合物。搅拌混合物2小时，然后滤去生成的固体。用甲苯提取滤液两次。向水层加入氢氧化钠，并将混合物调节至pH＞12，用二氯甲烷提取3次。有机层用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到化合物III(40.94g)。
步骤(iii)：
向化合物III(40.94g)、碳酸氢钠(42.17g)、乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)的冰冷却的混合物中滴加入Boc2O(73.1g)的乙酸乙酯(200mL)溶液。4小时后，分离有机层。用乙酸乙酯提取水层。合并的有机层用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/1-1/2)，得到化合物IV。
步骤(iv)：
向在步骤(iii)获得的化合物IV中加入乙酸(200mL)和氧化铂(PtO2，5g)，并将混合物在3-4kgf/cm2氢气氛下搅拌过夜。反应混合物通过Celite
过滤并用甲醇洗涤。真空浓缩滤液，然后残留物用氢氧化钠溶液和二氯甲烷提取。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到化合物V(66.93g)。
步骤(v)：
向化合物V(66.93g)、碳酸氢钠(62.1g)、甲苯(200mL)和水(300mL)的冰冷却的混合物中滴加入苄基氧基碳酰氯(55g)的甲苯(200mL)溶液。将该混合物搅拌过夜，然后分离甲苯层。用乙酸乙酯提取水层。合并的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩.向残留物中加入4N盐酸-二氧六环(80mL)，并将该混合物于室温下搅拌并真空浓缩。然后，向其中加入二异丙基醚和己烷，并于室温下使该混合物静置过夜。过滤生成的固体并用二异丙基醚和己烷洗涤，然后真空干燥，得到化合物VI(68.56g)。
步骤(vi)：
向化合物VI(25g)中加入氢氧化钠溶液，并搅拌该混合物，然后用二氯甲烷提取。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。获得游离形式的化合物VI，向其中加入THF(100mL)。将该溶液滴加入1，1’-硫代羰基二咪唑(17.3g)的THF(300mL)的冰冷却溶液中。完成滴加后，于室温下搅拌该混合物1.5小时。冷却反应溶液，并向其中加入肼一水合物(12.6mL)，于室温下搅拌该混合物过夜并真空浓缩。然后，残留物用乙酸乙酯和盐水提取。有机层用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并真空浓缩.向残留物中加入二异丙基醚和己烷，并搅拌混合物30分钟，然过滤并真空干燥，得到化合物VII(27.43g)。
步骤(vii)：
向化合物VII(27.43g)、碳酸氢钠(13.7g)、95％乙醇(400mL)和THF(250mL)的冰冷却的混合溶液中加入溴代丙酮酸乙基酯(12.8mL)。搅拌混合物20分钟，然后于90℃搅拌。1小时后，向其中加入乙酸(250mL)，并于125℃搅拌该混合物，同时用迪安-斯塔克(Dean-Stark)装置除去溶剂。将该混合物搅拌过夜，然后冷却至室温并真空浓缩.向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯提取该混合物。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到标题化合物VIII(19.07g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.19(m，2H)，1.40(t，J＝8Hz，3H)，1.72(m，2H)，1.92(m，1H)，2.78(m，2H)，2.94(s，3H)，3.13(d，J＝12Hz，2H)，4.22(m，2H)，4.37(q，J＝8Hz，2H)，5.14(s，2H)，6.09(s，1H)，7.32-7.42(m，5H)，9.80(br，1H)
参考实施例15
4-{2-[[3-(乙氧基羰基-1H-吡唑-5-基](甲基)氨基]乙基}哌啶-1-羧酸苄基酯
以与参考实施例14类似的方式处理4-(2-氨基乙基)吡啶，得到以下化合物。
[化学式41]
1H-NMR(CDCl3)δ1.18(m，2H)，1.38(t，J＝8Hz，3H)，1.48-1.56(m，3H)，1.69-1.75(m，2H)，2.77(m，2H)，2.87(s，3H)，3.28(m，2H)，4.17(m，2H)，4.37(q，J＝8Hz，2H)，5.13(s，2H)，6.11(s，1H)，7.30-7.37(m，5H)，9.73(br，1H)
参考实施例16
5-[{(3R)-1-[(苄基氧基)羰基]吡咯烷-3-基}(甲基)氨基]-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
[化学式42]
步骤(i)：
向化合物I(25.6g)、甲苯(200mL)、碳酸氢钠(32.0g)和水(300mL)的冰冷却的混合溶液中滴加入苄基氧基碳酰氯(25.8g)的甲苯(100mL)溶液。将该混合物搅拌过夜，然后向其中加入乙酸乙酯并搅拌混合物。然后，过滤反应溶液，并分离滤液的有机层。用乙酸乙酯提取水层。合并的有机层用水洗涤，然后经硫酸钠干燥并真空浓缩。向残留物中加入二异丙基醚和己烷，并搅拌混合物20分钟，然后过滤生成的固体和真空干燥，得到化合物II(41.48g)。
步骤(ii)：
向化合物II(41.48g)的DMF(300mL)的冰冷却的溶液中分小份加入氢化钠(5.7g)。于室温下搅拌混合物1.5小时，然后用冰冷却反应溶液。向其中滴加入甲基碘(9.8mL)，然后于室温下搅拌该混合物过夜。将反应溶液倾入柠檬酸溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。有机层用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/1)。向其中加入15％盐酸-乙醇(100mL)，并于室温下使该混合物静置3天。真空浓缩该混合物，然后向其中加入盐酸溶液并用甲苯提取该混合物。用1N盐酸提取甲苯层。用氢氧化钠将合并的酸性水层调节至pH＞14。碱性水层用二氯甲烷提取，有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到化合物III(28.45g)。
步骤(iii)：
向步骤(ii)获得的化合物III、碳酸氢钠(22.4g)、THF(100mL)和水(100mL)的冰冷却的混合溶液中滴加入氯代硫代甲酸4-氯代苯基酯(20mL)的THF(100mL)溶液，并于室温下搅拌该混合物过夜。分离有机层，然后用乙酸乙酯提取水层。合并有机层，经硫酸钠干燥并真空浓缩。向其中加入DMF(200mL)，并用冰冷却该混合物。然后，向其中加入肼一水合物(14.2mL)，并于室温下搅拌该混合物2小时。向其中加入盐水，然后用乙酸乙酯提取该混合物。有机层用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/1-氯仿/甲醇＝10/1)，得到化合物IV(34.74g)。
步骤(iv)：
向化合物IV(34.74g)、碳酸氢钠(18.9g)和95％乙醇(300mL)的冰冷却的混合溶液中加入溴代丙酮酸乙酯(17.7mL)。于室温下搅拌该混合物20分钟，然后于90℃搅拌。1.5小时后，向其中加入乙酸(200mL)，并将该混合物于125℃搅拌，同时用迪安-斯塔克(Dean-Stark)装置除去溶剂。将该混合物搅拌过夜，然后将该混合物回冷至室温并真空浓缩。向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯提取该混合物。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/1至氯仿/甲醇＝10/1)，得到标题化合物V(20.9g)(49.8％得率)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.39(t，J＝8Hz，3H)，2.09(m，2H)，2.82(s，3H)，3.34-3.48(m，2H)，3.56-3.75(m，2H)，4.37(q，J＝8Hz，2H)，4.45(m，1H)，5.15(s，2H)，6.20(s，1H)，7.31-7.41(m，5H)，9.85(br，1H)
参考实施例17
5-[{(3S)-1-[(苄基氧基)羰基]吡咯烷-3-基}(甲基)氨基]-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
以与参考实施例16类似的方式，制备标题化合物。
[化学式43]
1H-NMR(CDCl3)δ1.39(t，J＝8Hz，3H)，2.09(m，2H)，2.82(s，3H)，3.33-3.49(m，2H)，3.56-3.76(m，2H)，4.37(q，J＝8Hz，2H)，4.45(m，1H)，5.15(s，2H)，6.20(s，1H)，7.31-7.41(m，5H)，9.85(br，1H)
参考实施例18
(3R)-3-[[3-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-5-基](甲基)氨基]哌啶-1-羧酸苄基酯
以与参考实施例16类似的方式，制备标题化合物。
[化学式44]
1H-NMR(CDCl3)δ1.35-1.39(m，3H)，1.51-1.74(m，4H)，1.78-1.81(m，1H)，1.92-1.95(m，1H)，2.65-2.73(m，1H)，2.82(s，3H)，3.57-3.64(m，1H)，4.12-4.27(m，2H)，4.33-4.38(m，2H)，5.13(s，2H)，6.17(s，1H)，7.29-7.39(m，5H)
参考实施例19
(3S)-3-[[3-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-5-基](甲基)氨基]哌啶-1-羧酸苄基酯
以与参考实施例16类似的方式，制备标题化合物。
[化学式45]
1H-NMR(CDCl3)δ1.35-1.39(m，3H)，1.51-1.74(m，4H)，1.78-1.81(m，1H)，1.92-1.95(m，1H)，2.65-2.73(m，1H)，2.82(s，3H)，3.57-3.64(m，1H)，4.12-4.27(m，2H)，4.33-4.38(m，2H)，5.13(s，2H)，6.17(s，1H)，7.29-7.39(m，5H)
实施例1
N-[(E)-5-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-5-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺和N-[(Z)-5-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-5-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式46]
步骤(i)：
使化合物I(153mg)溶于DMF(5mL)，然后向其中加入4-氨基金刚烷-1-羧酸甲基酯盐酸盐(200mg)、WSCI·HCl(217mg)、HOBt·H2O(146mg)和三乙胺(158μL)，并于室温下搅拌该混合物6小时。向其中加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经制备型TLC纯化(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)，得到化合物II(82mg)。
步骤(ii)：
使化合物II(72mg)溶于甲醇(3ml)，然后向其中加入2N氢氧化钠溶液(1mL)并于室温下搅拌该混合物过夜并真空浓缩。然后，混合物用稀盐酸酸化，然后用乙酸乙酯提取。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。使残留物溶于DMF(5ml)，并向其中加入氯化铵(13mg)、WSCI·HCl(45mg)、HOBt·H2O(32mg)和三乙胺(55μL)并于室温下搅拌该混合物过夜。向其中加入水，然后用乙酸乙酯提取该混合物。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经制备型TLC纯化(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)，得到为高极性成分的化合物III(16mg)和为低极性成分的化合物IV(4.9mg)。通过X-射线结晶分析确定结构。
N-[(E)-5-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-5-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
高极性成分
1H-NMR(CDCl3)δ1.63-1.68(m，3H)，1.93-1.97(m，4H)，2.00-2.08(m，4H)，2.08-2.16(m，2H)，2.69(s，6H)，3.75(s，3H)，4.19-4.21(m，1H)，5.27(s，1H)，5.62(s，1H)，6.31(s，1H)，7.17(m，1H)
N-[(Z)-5-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-5-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
低极性成分
1H-NMR(CDCl3)δ1.55-1.68(m，4H)，1.77-1.84(m，3H)，1.93-1.97(m，3H)，2.08-2.10(m，2H)，2.20(m，1H)，2.70(s，6H)，3.75(s，3H)，4.15(m，1H)，5.24(s，1H)，5.65(s，1H)，6.32(m，1H)，7.13(m，1H)
实施例2
5-[环丙基(3-甲氧基苄基)氨基]-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式47]
步骤(i)：
使化合物I(24mg)溶于甲醇(5mL)，然后向其中加入2N氢氧化钠溶液(500μL)并于室温下搅拌该混合物过夜。真空浓缩反应溶液，然后用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯提取。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到化合物II(14mg)。
步骤(ii)：
使化合物II(14mg)溶于DMF(2mL)，然后向其中加入(E)-4-氨基金刚烷-1-醇盐酸盐(14mg)、WSCI·HCl(86mg)、HOBt·H2O(60mg)和三乙胺(19μL)，并于室温下搅拌该混合物过夜。向其中加入水，然后用乙酸乙酯提取该混合物。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经制备型TLC纯化(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)，得到化合物III(21mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.44-0.46(m，2H)，0.56-0.57(m，2H)，1.52-1.55(m，2H)，1.64(m，1H)，1.78-1.80(m，4H)，1.85-1.95(m，4H)，2.19-2.22(m，3H)，2.44(m，1H)，3.55(s，3H)，3.75(s，3H)，4.10(s，2H)，4.17(m，1H)，6.67(s，1H)，6.76(m，1H)，6.80(m，1H)，7.10(m，1H)，7.19(m，1H)
以与实施例2类似的方式，合成以下化合物
实施例3
5-[环丙基(4-甲氧基苄基)氨基]-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式48]
1H-NMR(CDCl3)δ0.42-0.43(m，2H)，0.55-0.57(m，2H)，1.52-1.60(m，3H)，1.78-1.80(m，4H)，1.86-1.96(m，4H)，2.19-2.22(m，3H)，2.39(m，1H)，3.52(s，3H)，3.79(s，3H)，4.06(s，2H)，4.18(m，1H)，6.45(s，1H)，6.78-6.81(m，2H)，7.01-7.05(m，2H)，7.11(m，1H)
实施例4
N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-1-甲基-5-[甲基(2-苯氧基乙基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式49]
1H-NMR(CDCl3)δ1.52-1.54(m，3H)，1.78-1.80(m，4H)，1.85-1.88(m，2H)，1.92-1.95(m，2H)，2.18-2.22(m，3H)，2.78(s，3H)，3.28(t，5.4Hz，2H)，3.75(s，3H)，4.04(t，5.4Hz，2H)，4.16-4.18(m，1H)，6.44(s，1H)，6.85-6.87(m，2H)，6.93-6.97(m，1H)，7.09-7.11(m，1H)，7.27-7.29(m，2H)
实施例5
5-[[4-(4-氟代苯氧基)苄基](甲基)氨基]-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式50]
1H-NMR(CDCl3)δ1.52-1.55(m，3H)，1.78-1.80(m，4H)，1.84-1.88(m，2H)，1.92-1.95(m，2H)，2.19-2.21(m，3H)，2.61(s，3H)，3.74(s，3H)，3.96(s，2H)，4.16-4.18(m，1H)，6.40(s，1H)，6.90-6.92(m，2H)，6.96-7.06(m，4H)，7.09-7.11(m，1H)，7.22-7.24(m，2H)
实施例6
N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-1-甲基-5-{甲基[3-(甲基磺酰基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式51]
1H-NMR(CDCl3)δ1.50-1.58(m，2H)，1.75-1.94(m，9H)，2.20(m，3H)，2.64(s，3H)，3.06(s，3H)，3.73(s，3H)，4.12(s，2H)，4.13-4.19(m，1H)，6.39(s，1H)，7.08-7.15(m，1H)，7.51-7.63(m，2H)，7.74-7.90(m，2H)
实施例7
N-[(E)-5-氨基甲酰基金刚烷-2-基]-1-甲基-5-[甲基(丙基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式52]
1H-NMR(CDCl3)δ0.82(t，J＝7.1Hz，3H)，1.39-1.47(m，2H)，1.54-1.57(m，2H)，1.70(m，1H)，1.85-1.89(m，4H)，1.93-1.97(m，4H)，1.99-2.10(m，2H)，2.57(s，3H)，2.71-2.78(m，2H)，3.66(s，3H)，4.12(m，1H)，5.37(bs，1H)，5.60(bs，1H)，6.28(s，1H)，7.10(m，1H)
实施例8
N-[(E)-5-氨基甲酰基金刚烷-2-基]-5-[异丙基(甲基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式53]
1H-NMR(CDCl3)δ1.10(d，J＝6.5Hz，6H)，1.54(m，1H)，1.63-1.66(m，2H)，1.94-1.99(m，4H)，2.02-2.08(m，4H)，2.18-2.20(m，2H)，2.58(s，3H)，3.17(sept，J＝6.5Hz，1H)，3.73(s，3H)，4.21(m，1H)，5.20(bs，1H)，5.59(bs，1H)，6.42(s，1H)，7.01(m，1H)
实施例9
N-[(E)-5-氨基甲酰基金刚烷-2-基]-5-[乙基(甲基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式54]
1H-NMR(CDCl3)δ1.09(t，J＝7.2Hz，3H)，1.62-1.67(m，3H)，1.93-1.98(m，4H)，2.02-2.08(m，4H)，2.18-2.20(m，2H)，2.65(s，3H)，2.92(q，J＝7.2Hz，2H)，3.73(s，3H)，4.20(m，1H)，5.33(bs，1H)，5.63(bs，1H)，6.36(s，1H)，7.16(m，1H)
实施例10
N-[(E)-5-氨基甲酰基金刚烷-2-基]-5-[异丁基(甲基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式55]
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(m，6H)，1.57-1.68(m，2H)，1.78(m，1H)，1.90-2.09(m，9H)，2.13-2.21(m，2H)，2.60-2.64(m，5H)，3.73(s，3H)，4.17-4.23(m，1H)，5.32(bs，1H)，5.63(bs，1H)，6.35(s，1H)，7.14-7.20(m，1H)
实施例11
N-[(E)-5-氨基甲酰基金刚烷-2-基]-4-氯-5-(二甲基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式56]
1H-NMR(CDCl3)δ1.53-1.56(m，2H)，1.63-1.66(m，2H)，1.90-1.94(m，3H)，2.03-2.07(m，4H)，2.18-2.22(m，2H)，2.86(s，6H)，3.73(s，3H)，4.22(m，1H)，5.19(bs，1H)，5.59(bs，1H)，7.08(m，1H)
实施例12
N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-1-甲基-5-{甲基[4-(甲基磺酰基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式57]
1H-NMR(CDCl3)δ1.47-1.58(m，2H)，1.73-1.96(m，9H)，2.13-2.25(m，3H)，2.65(s，3H)，3.05(s，3H)，3.75(s，3H)，4.11(s，2H)，4.13-4.18(m，1H)，6.41(s，1H)，7.08-7.13(m，1H)，7.49-7.53(m，2H)，7.88-7.91(m，2H)
实施例13
N-[(E)-5-氨基甲酰基金刚烷-2-基]-5-[(环丙基甲基)(丙基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式58]
1H-NMR(CDCl3)δ0.02-0.05(m，2H)，0.40-0.45(m，2H)，0.81-0.88(m，1H)，0.86(t，J＝7.4Hz，3H)，1.36-1.43(m，2H)，1.60-1.65(m，2H)，1.93-2.18(m，11H)，2.73(d，J＝6.8Hz，2H)，2.91(t，J＝7.4Hz，2H)，3.76(s，3H)，4.19-4.21(m，1H)，5.16(bs，1H)，5.58(bs，1H)，6.47(s，1H)，7.19-7.21(m，1H)
实施例14
N-[(E)-5-氨基甲酰基金刚烷-2-基]-5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式59]
1H-NMR(CDCl3)δ1.58-1.66(m，2H)，1.90-2.09(m，9H)，2.13-2.20(m，2H)，2.72(s，3H)，3.05(m，2H)，3.34(s，3H)，3.46(m，2H)，3.75(s，3H)，4.16-4.23(m，1H)，5.29(bs，1H)，5.62(bs，1H)，6.38(s，1H)，7.14-7.20(m，1H)
实施例15
N-[(E)-5-氨基甲酰基金刚烷-2-基]-5-[(环丙基甲基)(甲基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式60]
1H-NMR(CDCl3)δ0.08-0.11(m，2H)，0.43-0.53(m，2H)，0.85-0.95(m，1H)，1.58-1.68(m，2H)，1.90-2.09(m，9H)，2.13-2.20(m，2H)，2.68-2.74(m，5H)，3.74(s，3H)，4.15-4.23(m，1H)，5.25(bs，1H)，5.60(bs，1H)，6.37(s，1H)，7.14-7.20(m，1H)
实施例16
5-(环丙基{[1-(3，3，3-三氟丙基)哌啶-4-基]甲基}氨基)-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式61]
步骤(i)：
使化合物I(50mg)溶于二氯甲烷(1mL)，然后向其中加入3，3，3-三氟丙醛(23mg)和乙酸(100μL)。于室温下搅拌该混合物1.5小时，然后向其中加入NaBH(OAc)3(60mg)并于室温下搅拌该混合物过夜。向其中加入水，并用氯仿提取该混合物。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经制备型TLC纯化(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)，得到标题化合物II(48mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.35-0.44(m，2H)，0.53-0.61(m，2H)，1.13-1.28(m，2H)，1.46-1.98(m，16H)，2.16-2.35(m，5H)，2.45(m，1H)，2.52-2.59(m，2H)，2.81-2.92(m，4H)，3.68(s，3H)，4.13-4.20(m，1H)，6.43(s，1H)，7.09-7.14(m，1H)
实施例17
5-(环丙基{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]甲基}氨基)-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式62]
1H-NMR(CDCl3)δ0.36-0.45(m，2H)，0.53-0.61(m，2H)，1.20-1.33(m，2H)，1.46-1.72(m，6H)，1.74-1.98(m，10H)，2.15-2.26(m，3H)，2.45(m，1H)，2.50-2.58(m，2H)，2.85-2.97(m，4H)，3.34(s，3H)，3.49(m，2H)，3.67(s，3H)，4.14-4.20(m，1H)，6.43(s，1H)，7.09-7.14(m，1H)
实施例18
N-[(E)-5-氨基甲酰基金刚烷-2-基]-5-(二乙基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式63]
1H-NMR(CDCl3)δ1.00(t，J＝7.1Hz，6H)，1.62-1.65(m，2H)，1.93-2.18(m，11H)，2.93(q，J＝7.1Hz，4H)，3.73(s，3H)，4.19-4.21(m，1H)，5.17(bs，1H)，5.58(bs，1H)，6.44(s，1H)，7.19-7.21(m，1H)
实施例19
N-[(E)-5-氨基甲酰基金刚烷-2-基]-5-[环丁基(甲基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式64]
1H-NMR(CDCl3)δ1.40-1.70(m，4H)，1.77-1.87(m，2H)，1.93-2.11(m，11H)，2.17-2.18(m，2H)，2.52(s，3H)，3.48-3.56(m，1H)，3.73(s，3H)，4.19-4.21(m，1H)，5.19(bs，1H)，5.58(bs，1H)，6.33(s，1H)，7.17-7.19(m，1H)
实施例20
5-[环丙基(哌啶-4-基甲基)氨基]-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式65]
1H-NMR(CDCl3)δ0.40-0.45(m，2H)，0.55-0.61(m，2H)，1.50-1.67(m，4H)，1.68-1.97(m，13H)，2.15-2.26(m，3H)，2.48(m，1H)，2.72-2.83(m，2H)，2.94-2.99(m，2H)，3.41-3.46(m，2H)，3.69(s，3H)，4.13-4.19(m，1H)，6.43(s，1H)，7.09-7.15(m，1H)
实施例21
5-{[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基](环丙基)氨基}-N-[(E)-5-羟基金刚烷-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式66]
1H-NMR(CDCl3)δ0.38-0.45(m，2H)，0.54-0.61(m，2H)，1.01-1.15(m，2H)，1.41-1.65(m，5H)，1.67-1.82(m，5H)，1.83-1.97(m，4H)，2.06(s，3H)，2.15-2.28(m，3H)，2.42-2.53(m，2H)，2.86-2.31(m，3H)，3.69(s，3H)，3.73-3.81(m，1H)，4.13-4.21(m，1H)，4.53-4.62(m，1H)，6.44(s，1H)，7.09-7.15(m，1H)
实施例22
N-[(E)-5-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-4-氯-5-[[1-(4-甲氧基苯基)环丙基](甲基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式67]
步骤(i)：
使1-(4-甲氧基苯基)-环丙烷羧酸(5.0g)溶于甲苯(80mL)，然后向其中加入三乙胺(3.8mL)和二苯基磷酰基叠氮化物(5.9mL)，并将该混合物于100℃搅拌5小时。真空浓缩反应溶剂，然后溶于THF(80ml)。然后，向其中加入2N氢氧化钠溶液(30mL)，并于室温下搅拌该混合物2小时。真空浓缩该混合物，然后向其中加入1N盐酸并用乙酸乙酯提取该混合物。水层用氢氧化钠溶液碱化并用氯仿提取。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到化合物II(2.9g)。
步骤(ii)：
使化合物II(2.9g)溶于甲酸乙酯(30mL)并于90℃于密封管中搅拌3天，并真空浓缩反应溶剂。使残留物溶于THF(10mL)并滴加入氢化锂铝(2.7g)的THF(80mL)溶液中。将该混合物于80℃搅拌3小时，然后于0℃，向其中顺序加入水(3mL)、15％氢氧化钠溶液(3mL)和水(9mL)。反应溶液通过Celite
过滤。真空浓缩滤液，得到化合物III(2.5g)。
步骤(iii)：
使氯代硫代甲酸4-氯代苯基酯(2.9g)溶于THF(30mL)，并于0℃向其中加入三乙胺(2.1mL)和化合物III(2.5g)，于室温下搅拌该混合物2小时。真空浓缩反应溶液，然后向其中加入水并用乙酸乙酯提取该混合物。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。使残留物溶于NMP(30mL)，然后向其中加入肼一水合物(3.4mL)并将该混合物于70℃搅拌6小时。向其中加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。有机层用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝7/3)，得到化合物IV(2.1g)。
步骤(iv)：
使化合物IV(2.1g)溶于乙醇(25mL)和THF(25mL)的混合溶剂中，并向其中加入碳酸氢钠(690mg)和溴代丙酮酸乙基酯(1.2mL)并将该混合物于70℃搅拌4小时。真空浓缩反应溶液，然后向其中加入乙酸(50mL)并将该混合物于80℃搅拌5小时并真空浓缩。然后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯提取该混合物。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到化合物V(1.6g)。
步骤(v)：
于0℃，向氢化钠(250mg)的THF(20mL)溶液中滴加入化合物V(1.6g)的THF(5mL)溶液，并于室温下搅拌该混合物1小时。然后，于0℃向其中缓慢加入甲基碘(380μL)，并于室温下搅拌该混合物过夜。然后，向其中加入水，然后真空浓缩该混合物。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿提取该混合物。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到化合物VI(1.2g)。
步骤(vi)：
使化合物VI(599mg)溶于DMF(10mL)，然后向其中分小份加入N-氯代琥珀酰亚胺(267mg)，并于室温下搅拌该混合物过夜。然后，向其中加入水，然后用乙酸乙酯提取该混合物。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水顺序洗涤。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到化合物VII(530mg)。
步骤(vii)：
使化合物VII(530mg)溶于乙醇(15mL)，然后向其中加入2N氢氧化锂溶液(2.2mL)，并于室温下搅拌该混合物过夜。真空浓缩反应溶液，然后用1N盐酸酸化并用氯仿提取。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到化合物VIII(490mg)。
步骤(viii)：
使化合物VIII(80mg)溶于DMF(1.5mL)，然后向其中加入(E)-4-氨基金刚烷-1-羧酸甲基酯(50mg)、WSCI·HCl(69mg)、HOBt·H2O(49mg)和三乙胺(100μL)，并于室温下搅拌该混合物过夜。然后，向其中加入水，然后用乙酸乙酯提取该混合物。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、1N盐酸和盐水顺序洗涤。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。使残留物溶于甲醇(1.5mL)，然后向其中加入2N氢氧化锂溶液(400μL)并于室温下搅拌该混合物过夜。真空浓缩反应溶液，然后用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯提取。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。使残留物溶于DMF(1.5mL)，然后向其中加入氯化铵(134mg)，WSCI·HCl(69mg)，HOBt·H2O(49mg)和三乙胺(460μL)并于室温下搅拌该混合物过夜。然后，向其中加入水，然后用乙酸乙酯提取该混合物。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液，1N盐酸和盐水顺序洗涤。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经制备型TLC纯化(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)，得到标题化合物IX(101mg)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ0.98-1.01(m，2H)，1.10-1.13(m，2H)，1.63-1.66(m，2H)，1.89-2.19(m，11H)，2.96(s，3H)，3.61(s，3H)，3.81(s，3H)，4.23-4.25(m，1H)，6.11(bs，1H)，6.64(bs，1H)，6.85-6.90(m，2H)，7.13-7.15(m，1H)，7.22-7.25(m，2H)
以类似的方式获得以下化合物。
[化学式68]
实施例23
1H-NMR(CDCl3)δ1.03-1.11(m，4H)，1.61-2.18(m，13H)，2.82(s，3H)，3.71(s，3H)，3.81(s，3H)，4.19-4.21(m，1H)，5.24(bs，1H)，5.61(bs，1H)，6.24(s，1H)，6.87-6.91(m，2H)，7.17-7.20(m，2H)，7.45-7.47(m，1H)
实施例24
1H-NMR(CDCl3)δ0.98-1.01(m，2H)，1.11-1.14(m，2H)，1.52-1.55(m，2H)，1.77-1.85(m，7H)，1.91-1.94(m，2H)，2.18-2.22(m，3H)，2.97(s，3H)，3.59(s，3H)，3.81(s，3H)，4.18-4.20(m，1H)，6.87-6.90(m，2H)，7.05-7.06(m，1H)，7.23-7.25(m，2H)
实施例25
1H-NMR(CDCl3)δ0.97-1.04(m，4H)，1.61-1.64(m，3H)，1.69-1.81(m，6H)，1.93-1.96(m，2H)，2.15-2.16(m，1H)，2.27(bs，2H)，2.75(s，3H)，3.65(s，3H)，3.81(s，3H)，4.08-4.10(m，1H)，6.21(s，1H)，6.87-6.91(m，2H)，7.18-7.25(m，3H)
实施例26
N-[(E)-5-(氨基羰基)-2-金刚烷基]-4-氟-5-[异丙基(甲基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式69]
步骤(i)：
向化合物I(200mg)的DMF(15mL)溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)，然后向其中分小份加入1-氯代甲基-4-氟-1，4-重氮基双环(diazoniabicyclo)[2.2.2.]辛烷双(四氟硼酸盐)(638mg)并于室温下搅拌该混合物3小时。然后，向其中加入水，然后用乙酸乙酯提取该混合物。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到化合物II(64mg)。
步骤(ii)：
使化合物II(65mg)溶于乙醇(1.5mL)，然后向其中加入2N氢氧化锂溶液(380μL)并于室温下搅拌该混合物过夜。真空浓缩反应溶液，然后用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯提取。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到化合物III(45mg)。
步骤(iii)：
使化合物III(23mg)溶于DMF(0.5mL)，然后向其中加入(E)-4-氨基金刚烷-1-羧酸甲基酯(31mg)、WSCI·HCl(29mg)、HOBt·H2O(20mg)和三乙胺(40μL)，并于室温下搅拌该混合物过夜。然后，向其中加入水，然后用乙酸乙酯提取该混合物。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液，1N盐酸和盐水顺序洗涤。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。使残留物溶于甲醇(0.5mL)，然后向其中加入2N氢氧化锂溶液(140μL)并于室温下搅拌该混合物过夜。真空浓缩反应溶液，然后用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯提取。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物溶于DMF(0.5mL)，然后向其中加入氯化铵(53mg)、WSCI·HCl(28mg)、HOBt·H2O(20mg)和三乙胺(130μL)并于室温下搅拌该混合物过夜。然后，向其中加入水，然后用乙酸乙酯提取该混合物。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液，1N盐酸和盐水顺序洗涤。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经制备型TLC纯化(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)，得到标题化合物IV(22mg)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.10-1.12(m，6H)，1.63-1.66(m，2H)，1.89-2.18(m，11H)，2.74(s，3H)，3.18-3.27(m，1H)，3.71(s，3H)，4.20-4.25(m，1H)，6.00(bs，1H)，6.41(bs，1H)，6.93-6.95(m，1H)
实施例27
5-[[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基](甲基)氨基]-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式70]
步骤(i)：
使化合物I(6.2g)溶于二氯甲烷(70mL)，然后向其中加入2M甲基胺-THF溶液(40mL)和乙酸(2mL)，并于室温下搅拌该混合物1小时。然后，向其中加入NaBH(OAc)3(8.0g)并于室温下搅拌该混合物过夜。然后，向其中加入水，然后真空浓缩该混合物。然后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿提取该混合物。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)，得到化合物II(2.3g)。
步骤(ii)：
向1，1’-硫代羰基二咪唑(1.1g)的THF(25mL)溶液中加入化合物II(2.3g)的THF(5mL)溶液，并于室温下搅拌该混合物过夜。然后，向其中加入肼一水合物(1.7mL)，并将该混合物于70℃搅拌6小时并真空浓缩。然后，向其中加入盐水，并用氯仿提取该混合物。有机层经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：氯仿/甲醇＝5/1)，得到化合物III(2.5g)。
步骤(iii)：
使化合物III(2.5g)溶于乙醇(25mL)和THF(25mL)的混合溶剂中，然后向其中加入碳酸氢钠(680mg)和溴代丙酮酸乙酯(1.1mL)并将该混合物于80℃搅拌4小时。然后，向其中加入乙酸(25mL)，并将该混合物于70℃搅拌3小时并真空浓缩。然后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯提取该混合物。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物IV(1.3g)。
步骤(iv)：
于0℃，向氢化钠(160mg)的THF(10mL)溶液中滴加入化合物IV(1.3g)的THF(6mL)溶液，并于室温下搅拌该混合物1小时。然后，于0℃向其中缓慢加入甲基碘(310μL)，并于室温下搅拌该混合物过夜。然后，向其中加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到化合物V(851mg)。
步骤(v)：
使化合物V(845mg)溶于乙醇(7mL)，然后向其中加入6N氢氧化锂溶液(1mL)并将该混合物于40℃搅拌3小时。真空浓缩反应溶液，然后用1N盐酸酸化并用氯仿提取。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到化合物VI(750mg)。
步骤(vi)：
使化合物VI(390mg)溶于DMF(5mL)，然后向其中加入(E)-4-氨基金刚烷-1-醇盐酸盐(305mg)、WSCI·HCl(382mg)、HOBt·H2O(270mg)和三乙胺(340μL)，并于室温下搅拌该混合物过夜。然后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯提取该混合物并用盐水洗涤有机层。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经制备型TLC纯化(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)，得到化合物VII(450mg)。
步骤(vii)：
使化合物VII(450mg)溶于甲醇(4mL)，然后向其中加入钯-碳(50mg)并在氢气氛(3atm)下搅拌混合物4.5小时。生成的固体通过Celite
过滤，然后浓缩滤液，得到化合物VIII(340mg)。
步骤(viii)：
使化合物VIII(80mg)溶于二氯甲烷(1mL)，然后向其中加入三乙胺(86μL)和乙酰氯(30μL)并于室温下搅拌该混合物3小时。然后，向其中加入2N氢氧化钠溶液，并用氯仿提取该混合物。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经制备型TLC纯化(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)，得到标题化合物IX(38mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.05-1.18(m，2H)，1.45-1.96(m，14H)，2.07(s，3H)，2.16-2.21(m，3H)，2.42-2.52(m，1H)，2.63(s，3H)，2.68-2.78(m，2H)，2.92-3.05(m，1H)，3.72(s，3H)，3.73-3.83(m，1H)，4.10-4.19(m，1H)，4.55-4.65(m，1H)，6.38(s，1H)，7.08-7.14(m，1H)
实施例28
5-[[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基](甲基)氨基]-4-氯-N-[(2s，5r)-5-羟基-2-金刚烷基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式71]
步骤(ix)：
使实施例27的化合物(16mg)溶于DMF(200μL)，然后向其中加入N-氯代琥珀酰亚胺(6mg)并将该混合物于65℃搅拌3小时。然后，向其中加入水，然后用乙酸乙酯提取该混合物。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经制备型TLC纯化(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)，得到标题化合物X(7mg)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.05-1.18(m，2H)，1.44-1.60(m，3H)，1.72-1.97(m，9H)，2.08(s，3H)，2.15-2.26(m，3H)，2.45-2.56(m，1H)，2.72-2.85(m，5H)，2.91-3.12(m，3H)，3.73(s，3H)，3.75-3.85(m，1H)，4.15-4.25(m，1H)，4.55-4.68(m，1H)，6.96-7.08(m，1H)，
实施例29
4-氯-5-[环丁基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式72]
使参考实施例7的化合物(100mg)溶于DMF(1.5mL)，然后向其中加入(E)-4-氨基金刚烷-1-醇盐酸盐(78mg)、WSCI·HCl(122mg)、HOBt·H2O(86mg)和三乙胺(150μL)，并于室温下搅拌该混合物过夜。然后，向其中加入水，然后用乙酸乙酯提取该混合物。有机层用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经制备型TLC纯化(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)，得到标题化合物(128mg)，为白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ1.42-1.68(m，5H)，1.71-2.00(m，10H)，2.02-2.29(m，5H)，3.45-3.80(m，5H)，3.80-3.95(m，1H)，4.16-4.25(m，1H)，6.99-7.09(m，1H)
实施例30-131的化合物以类似的方法制备。
[化学式73]
实施例30
1H-NMR(CDCl3)δ1.02(t，J＝8.0Hz，3H)，1.61-1.63(m，4H)，1.88-1.90(m，2H)，1.97-2.04(m，4H)，2.12-2.16(m，2H)，2.30(m，1H)，2.80(s，3H)，3.10(q，J＝8.0Hz，2H)，3.70(s，3H)，4.18(m，1H)，5.21(bs，1H)，5.59(bs，1H)，7.08(m，1H)
实施例31
1H-NMR(CDCl3)δ1.08(d，J＝4.0Hz，6H)，1.86-1.88(m，4H)，1.97-2.04(m，6H)，2.15-2.17(m，3H)，2.77(s，3H)，3.38(m，1H)，3.70(s，3H)，4.20(m，1H)，5.25(bs，1H)，5.60(bs，1H)，7.10(m，1H)
实施例32
1H-NMR(CDCl3)δ0.89(t，J＝8.0Hz，3H)，1.39(q，J＝8.0Hz，2H)，1.61-1.65(m，2H)，1.89-1.92(m，3H)，1.97-2.06(m，4H)，2.15-2.17(m，2H)，2.80(s，3H)，3.06(t，J＝8.0Hz，3H)，3.72(s，3H)，4.02(m，1H)，4.22(m，1H)，5.34(bs，1H)，5.66(bs，1H)，7.08(m，1H)
实施例33
1H-NMR(CDCl3)δ1.10(d，J＝8.0Hz，6H)，1.40-1.47(m，3H)，1.60-1.67(m，2H)，1.88-1.95(m，2H)，1.98-2.12(m，6H)，2.17-2.23(m，2H)，2.60(s，3H)，3.13-3.18(m，2H)，4.07-4.14(m，2H)，4.21(m，1H)，5.35(bs，1H)，5.64(bs，1H)，6.45(s，1H)，7.34(m，1H)
实施例34
1H-NMR(CDCl3)δ1.10(d，J＝8.0Hz，6H)，1.38-1.43(m，3H)，1.62-1.69(m，2H)，1.89-1.96(m，4H)，2.00-2.13(m，5H)，2.16-2.23(m，2H)，2.79(s，3H)，3.39(m，1H)，4.11-4.15(m，2H)，4.24(m，1H)，6.01(bs，1H)，6.50(bs，1H)，7.18(m，1H)
实施例35
1H-NMR(CDCl3)δ1.40(t，J＝8.0Hz，3H)，1.59-1.68(m，2H)，1.89-1.93(m，4H)，1.99-2.06(m，5H)，2.19-2.23(m，2H)，2.84(s，6H)，4.09(q，J＝8.0Hz，2H)，4.20(m，1H)，5.21(bs，1H)，5.60(bs，1H)，7.10(m，1H)
实施例36
1H-NMR(CDCl3)δ0.90-0.93(m，3H)，1.08-1.09(m，6H)，1.62-1.65(m，2H)，1.92-1.94(m，4H)，1.99-2.07(m，5H)，2.19(bs，2H)，3.17-3.19(m，2H)，3.39-3.45(m，1H)，3.72(s，3H)，4.21-4.23(m，1H)，5.44(bs，1H)，5.65(bs，1H)，7.12-7.14(m，1H)
实施例37
1H-NMR(CDCl3)δ0.98-1.01(m，6H)，1.60-1.66(m，2H)，1.91-1.93(m，4H)，1.99-2.09(m，5H)，2.19(bs，2H)，3.13-3.19(m，4H)，3.74(s，3H)，4.21-4.23(m，1H)，5.34(bs，1H)，5.70(bs，1H)，7.11-7.13(m，1H)
实施例38
1H-NMR(CDCl3)δ0.88-0.92(m，4H)，1.04-1.05(m，6H)，1.61-1.65(m，2H)，1.93-2.08(m，9H)，2.18(bs，1H)，2.88-2.94(m，2H)，3.11-3.18(m，1H)，3.73(s，3H)，4.20-4.22(m，1H)，5.33(bs，1H)，5.61(bs，1H)，6.49(s，1H)，7.21-7.23(m，1H)
实施例39
1H-NMR(CDCl3)δ1.59-1.66(m，2H)，1.85-2.09(m，9H)，2.15-2.24(m，2H)，2.88(s，3H)，3.26-3.33(m，5H)，3.35-3.41(m，2H)，3.75(s，3H)，4.15-4.24(m，1H)，5.62(bs，1H)，5.78(bs，1H)，7.06-7.14(m，1H)
实施例40
1H-NMR(CDCl3)δ0.89-0.93(m，6H)，1.59-1.78(m，3H)，1.85-2.09(m，9H)，2.15-2.21(m，2H)，2.77(s，3H)，2.88-2.93(m，2H)，3.74(s，3H)，4.17-4.25(m，1H)，5.45(bs，1H)，5.71(bs，1H)，7.07-7.14(m，1H)
实施例41
1H-NMR(CDCl3)δ1.58-1.70(m，2H)，1.86-2.10(m，9H)，2.15-2.22(m，2H)，2.95(s，3H)，3.59-3.71(m，2H)，3.78(s，3H)，4.18-4.25(m，1H)，5.58(bs，1H)，5.73(bs，1H)，7.07-7.13(m，1H)
实施例42
1H-NMR(CDCl3)δ1.58-1.70(m，2H)，1.88-2.12(m，9H)，2.14-2.21(m，2H)，2.86(s，3H)，3.42-3.51(m，2H)，3.78(s，3H)，4.15-4.23(m，1H)，5.34(bs，1H)，5.63(bs，1H)，6.48(s，1H)，7.13-7.23(m，1H)
实施例43
1H-NMR(CDCl3)δ0.95-1.04(m，3H)，1.58-1.69(m，2H)，1.88-2.12(m，9H)，2.13-2.22(m，2H)，2.95-3.04(m，2H)，3.05-3.13(m，2H)，3.30(s，3H)，3.32-3.40(m，2H)，3.75(s，3H)，4.17-4.24(m，1H)，5.38(bs，1H)，5.65(bs，1H)，6.47(s，1H)，7.15-7.24(m，1H)
[化学式74]
实施例44
1H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.12(m，6H)，1.58-1.69(m，2H)，1.89-2.12(m，9H)，2.13-2.23(m，2H)，3.02-3.12(m，2H)，3.13-3.31(m，6H)，3.75(s，3H)，4.18-4.25(m，1H)，5.35(bs，1H)，5.64(bs，1H)，6.52(s，1H)，7.18-7.27(m，1H)
实施例45
1H-NMR(CDCl3)δ0.95-1.04(m，3H)，1.58-1.69(m，2H)，1.85-2.10(m，9H)，2.15-2.22(m，2H)，3.15-3.22(m，2H)，3.28-3.37(m，7H)，3.75(s，3H)，4.18-4.25(m，1H)，5.30(bs，1H)，5.64(bs，1H)，7.15-7.27(m，1H)
实施例46
1H-NMR(CDCl3)δ1.05-1.16(m，6H)，1.58-1.68(m，2H)，1.88-2.10(m，9H)，2.18-2.24(m，2H)，3.22-3.28(m，5H)，3.29-3.48(m，3H)，3.75(s，3H)，4.18-4.25(m，1H)，5.32(bs，1H)，5.65(bs，1H)，7.05-7.16(m，1H)
实施例47
1H-NMR(CDCl3)δ1.38-1.48(m，3H)，1.59-1.70(m，2H)，1.88-2.11(m，9H)，2.14-2.21(m，2H)，2.84(s，3H)，3.40-3.52(m，2H)，4.07-4.24(m，3H)，5.32(bs，1H)，5.63(bs，1H)，6.50(s，1H)，7.18-7.25(m，1H)
实施例48
1H-NMR(CDCl3)δ1.56-1.75(m，2H)，1.89-2.10(m，9H)，2.13-2.19(m，2H)，2.28(s，3H)，2.92(s，3H)，3.50-3.62(m，2H)，3.74(s，3H)，4.14-4.22(m，1H)，5.32(bs，1H)，5.62(bs，1H)，7.18-7.29(m，1H)
实施例49
1H-NMR(CDCl3)δ1.38-1.50(m，3H)，1.58-1.72(m，2H)，1.86-2.11(m，9H)，2.15-2.25(m，2H)，2.95(s，3H)，3.60-3.72(m，2H)，4.08-4.26(m，3H)，5.33(bs，1H)，5.64(bs，1H)，7.05-7.14(m，1H)
实施例50
1H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.69(m，2H)，1.88-2.11(m，9H)，2.15-2.24(m，2H)，3.27-3.45(m，7H)，3.72-3.87(m，5H)，4.16-4.27(m，1H)，5.32(bs，1H)，5.64(bs，1H)，7.06-7.14(m，1H)
实施例51
1H-NMR(CDCl3)δ1.58-1.72(m，4H)，1.85-2.12(m，9H)，2.13-2.22(m，2H)，3.23-3.36(m，5H)，3.36-3.46(m，2H)，3.63-3.72(m，2H)，3.77(s，3H)，4.16-4.25(m，1H)，5.29(bs，1H)，5.62(bs，1H)，7.05-7.14(m，1H)
实施例52
1H-NMR(CDCl3)δ1.59-1.70(m，2H)，1.88-2.11(m，9H)，2.14-2.21(m，2H)，3.18-3.25(m，2H)，3.32(s，3H)，3.36-3.43(m，2H)，3.61-3.72(m，2H)，3.77(s，3H)，4.17-4.23(m，1H)，5.33(bs，1H)，5.63(bs，1H)，6.55(s，1H)，7.16-7.25(m，1H)
实施例53
1H-NMR(CDCl3)δ1.59-1.72(m，4H)，1.89-2.11(m，9H)，2.12-2.22(m，2H)，3.09-3.11(m，2H)，3.30(s，3H)，3.33-3.41(m，2H)，3.45-3.66(m，2H)，3.77(s，3H)，4.16-4.25(m，1H)，5.35(bs，1H)，5.63(bs，1H)，6.54(s，1H)，7.16-7.23(m，1H)
实施例54
1H-NMR(CDCl3)δ1.39-1.46(m，3H)，1.59-1.68(m，2H)，1.85-2.20(m，12H)，2.95(s，3H)，3.61-3.71(m，2H)，4.08-4.17(m，2H)，4.18-4.25(m，1H)，7.08-7.14(m，1H)
实施例55
1H-NMR(CDCl3)δ1.05-1.14(m，6H)，1.61-1.68(m，2H)，1.90-2.10(m，9H)，2.15-2.21(m，2H)，3.18-3.28(m，1H)，3.41-3.52(m，2H)，3.77(s，3H)，4.17-4.24(m，1H)，5.31(bs，1H)，5.62(bs，1H)，6.54(s，1H)，7.15-7.27(m，1H)
实施例56
1H-NMR(CDCl3)δ1.08-1.21(m，6H)，1.60-1.68(m，2H)，1.89-2.10(m，9H)，2.18-2.22(m，2H)，3.38-3.48(m，1H)，3.50-3.82(m，5H)，4.18-4.24(m，1H)，5.30(bs，1H)，5.63(bs，1H)，7.08-7.17(m，1H)
[化学式75]
实施例57
1H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.65(m，2H)，1.75(m，1H)，1.89-1.95(m，4H)，2.05-2.10(m，4H)，2.15-2.28(m，2H)，2.84(s，6H)，3.71(s，3H)，4.21(m，1H)，4.45(d，J＝4.0Hz，2H)，6.24(m，1H)，7.07(m，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，2H)，8.53(d，J＝8.0Hz，2H)
实施例58
1H-NMR(CDCl3)δ1.60-1.63(m，2H)，1.80-1.87(m，5H)，2.01-2.05(m，4H)，2.13-2.15(m，2H)，2.84(s，6H)，3.71(s，3H)，4.18(m，1H)，4.45(d，J＝4.0Hz，2H)，6.21(m，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，8.49-8.51(m，2H)
实施例59
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(t，J＝8.0Hz，3H)，1.46(q，J＝8.0Hz，2H)，1.62-1.65(m，2H)，1.88-1.91(m，5H)，2.01-2.07(m，5H)，2.15-2.17(m，2H)，2.81(s，3H)，3.04(t，J＝8.0Hz，2H)，3.46-3.50(m，2H)，3.73(s，3H)，3.76-3.80(m，2H)，4.20(m，1H)，6.34(m，1H)，7.17(m，1H)
实施例60
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(t，J＝8.0Hz，3H)，1.44(q，J＝8.0Hz，2H)，1.62-1.65(m，2H)，1.86-1.93(m，4H)，1.98-2.08(m，4H)，2.15-2.20(m，3H)，2.81(s，3H)，3.04(t，J＝8.0Hz，2H)，3.37(s，3H)，3.42-3.50(m，4H)，3.72(s，3H)，4.21(m，1H)，6.12(m，1H)，7.15(m，1H)
实施例61
1H-NMR(CDCl3)δ1.10(d，J＝4.0Hz，6H)，1.60-1.63(m，2H)，1.86-1.95(m，8H)，2.05(m，1H)，2.13-2.16(m，2H)，2.79(s，3H)，3.28-3.31(m，2H)，3.38(m，1H)，3.68-3.72(m，5H)，4.18(m，1H)，6.51(m，1H)，7.10(m，1H)，7.57-7.62(m，2H)，7.70(m，1H)，7.90-7.92(m，2H)
实施例62
1H-NMR(CDCl3)δ1.08-1.17(m，6H)，1.58-1.70(m，2H)，1.86-1.95(m，2H)，2.01-2.25(m，9H)，2.28(s，3H)，2.92(s，3H)，3.36-3.50(m，4H)，3.52-3.61(m，2H)，3.74(s，3H)，4.18-4.25(m，1H)，7.22-7.29(m，1H)
[化学式76]
实施例63
1H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.66(m，2H)，1.93-2.08(m，9H)，2.15-2.18(m，2H)，2.61(s，3H)，2.87-2.92(m，2H)，3.07-3.12(m，2H)，3.75(s，3H)，3.90(m，1H)，4.22(m，1H)，5.17(bs，1H)，5.58(bs，1H)，6.51(s，1H)，7.13-7.19(m，5H)
实施例64
1H-NMR(CDCl3)δ1.53-1.62(m，4H)，1.78-1.95(m，7H)，2.17-2.23(m，3H)，2.77-2.79(m，2H)，2.84(s，3H)，3.06-3.12(m，2H)，3.64(s，3H)，4.19(m，1H)，4.30(m，1H)，7.04(m，1H)，7.15-7.20(m，4H)
实施例65
1H-NMR(CDCl3)δ1.63-1.69(m，2H)，1.89-1.95(m，4H)，2.02-2.07(m，5H)，2.15-2.19(m，2H)，2.77-2.82(m，2H)，2.84(s，3H)，3.06-3.11(m，2H)，3.64(s，3H)，4.23(m，1H)，4.32(m，1H)，5.36(bs，1H)，5.66(bs，1H)，7.11-7.15(m，5H)
实施例66
1H-NMR(CDCl3)δ0.05-0.10(m，2H)，0.39-0.48(m，2H)，0.79-0.90(m，1H)，1.58-1.68(m，2H)，1.88-2.09(m，9H)，2.16-2.23(m，2H)，2.86(s，3H)，2.86-2.93(m，2H)，3.75(s，3H)，4.17-4.23(m，1H)，5.46(bs，1H)，5.71(bs，1H)，7.07-7.14(m，1H)
实施例67
1H-NMR(CDCl3)δ0.52-0.68(m，4H)，1.42-1.49(m，1H)，1.51-1.60(m，2H)，1.73-1.98(m，8H)，2.15-2.27(m，3H)，3.00-3.08(m，1H)，3.68-3.82(m，5H)，4.16-4.25(m，1H)，7.00-7.08(m，1H)
实施例68
1H-NMR(CDCl3)δ0.44-0.45(m，2H)，0.63-0.64(m，2H)，1.61-1.66(m，2H)，1.75-1.82(m，2H)，1.89-2.18(m，11H)，2.49-2.54(m，1H)，3.14-3.18(m，2H)，3.28(s，3H)，3.34-3.37(m，2H)，3.75-3.76(m，3H)，4.20-4.21(m，1H)，5.27-5.29(m，1H)，5.61-5.66(m，1H)，6.48(s，1H)，7.44-7.52(m，1H)
实施例69
1H-NMR(CDCl3)δ0.45-0.46(m，2H)，0.60-0.63(m，2H)，1.61-1.64(m，2H)，1.89-2.07(m，8H)，2.18(bs，3H)，2.58-2.59(m，1H)，3.22-3.26(m，2H)，3.29(s，3H)，3.44-3.47(m，2H)，3.74(s，3H)，4.20-4.22(m，1H)，5.28(bs，1H)，5.63(bs，1H)，6.51(s，1H)，7.40-7.42(m，1H)
实施例70
1H-NMR(CDCl3)δ0.38-0.41(m，2H)，0.54-0.58(m，2H)，1.68-1.82(m，10H)，1.91-1.94(m，2H)，2.14-2.23(m，4H)，2.90-2.95(m，1H)，3.23-3.27(m，2H)，3.30(s，3H)，3.36-3.39(m，2H)，3.65(s，3H)，4.19-4.21(m，1H)，7.03-7.05(m，1H)
实施例71
1H-NMR(CDCl3)δ0.41-0.44(m，2H)，0.54-0.58(m，2H)，1.50-1.61(m，2H)，1.73-1.86(m，7H)，1.89-1.94(m，2H)，2.17-2.25(m，3H)，2.95-3.00(m，1H)，3.28(s，3H)，3.35-3.39(m，4H)，3.69(s，3H)，4.17-4.22(m，1H)，7.05-7.08(m，1H)
[化学式77]
实施例72
1H-NMR(CDCl3)δ1.57-1.66(m，2H)，1.71-1.81(m，3H)，1.91-2.17(m，14H)，2.54-2.58(m，2H)，3.05-3.09(m，2H)，3.63-3.69(m，4H)，3.78(s，3H)，4.22-4.24(m，1H)，5.43(bs，1H)，5.67(bs，1H)，6.53(s，1H)，6.78-6.81(m，2H)，6.97-7.00(m，2H)，7.32-7.35(m，1H)
实施例73
1H-NMR(CDCl3)δ0.39-0.43(m，2H)，0.55-0.59(m，2H)，1.52-1.56(m，2H)，1.78-1.94(m，9H)，2.19-2.23(m，3H)，2.71-2.75(m，2H)，2.92-2.96(m，1H)，3.43-3.48(m，5H)，3.78(s，3H)，4.19-4.21(m，1H)，6.65-6.66(m，1H)，6.70-6.75(m，2H)，7.04-7.06(m，1H)，7.16-7.20(m，1H)
实施例74
1H-NMR(CDCl3)δ0.40-0.44(m，2H)，0.55-0.60(m，2H)，1.64-1.67(m，2H)，1.82-2.20(m，11H)，2.72-2.76(m，2H)，2.91-2.96(m，1H)，3.44-3.47(m，2H)，3.50(s，3H)，3.78(s，3H)，4.24-4.26(m，1H)，6.07(bs，1H)，6.55(bs，1H)，6.66-6.68(m，1H)，6.71-6.75(m，2H)，7.14-7.23(m，2H)
实施例75
1H-NMR(CDCl3)δ0.42-0.46(m，2H)，0.56-0.63(m，2H)，1.62-1.65(m，2H)，1.93-2.18(m，11H)，2.51-2.57(m，1H)，2.73-2.77(m，2H)，3.25-3.29(m，2H)，3.61(s，3H)，3.78(s，3H)，4.20-4.22(m，1H)，5.33(bs，1H)，5.65(bs，1H)，6.52(s，1H)，6.65-6.66(m，1H)，6.70-6.75(m，2H)，7.17-7.21(m，1H)，7.28-7.30(m，1H)实施例76
1H-NMR(CDCl3)δ0.39-0.42(m，2H)，0.54-0.59(m，2H)，1.52-1.56(m，2H)，1.74-1.95(m，9H)，2.19-2.24(m，3H)，2.67-2.71(m，2H)，2.91-2.96(m，1H)，3.40-3.44(m，2H)，3.48(s，3H)，3.78(s，3H)，4.19-4.21(m，1H)，6.79-6.86(m，2H)，7.02-7.06(m，3H)
实施例77
1H-NMR(CDCl3)δ0.39-0.43(m，2H)，0.55-0.59(m，2H)，1.64-1.67(m，2H)，1.89-2.20(m，11H)，2.67-2.71(m，2H)，2.90-2.95(m，1H)，3.40-3.44(m，2H)，3.50(s，3H)，3.78(s，3H)，4.24-4.25(m，1H)，5.88(bs，1H)，6.34(bs，1H)，6.79-6.83(m，2H)，7.02-7.05(m，2H)，7.13-7.15(m，1H)
实施例78
1H-NMR(CDCl3)δ0.42-0.45(m，2H)，0.59-0.62(m，2H)，1.62-1.65(m，2H)，1.93-2.19(m，11H)，2.51-2.55(m，1H)，2.67-2.74(m，2H)，3.23-3.27(m，2H)，3.62(s，3H)，3.78(s，3H)，4.21-4.23(m，1H)，5.30(bs，1H)，5.63(bs，1H)，6.50(s，1H)，6.79-6.83(m，2H)，7.01-7.05(m，2H)，7.33-7.35(m，1H)
[化学式78]
实施例79
1H-NMR(CDCl3)δ0.43-0.46(m，2H)，0.58-0.61(m，2H)，1.62-1.65(m，2H)，1.88-1.93(m，3H)，1.99-2.10(m，5H)，2.17-2.18(m，3H)，2.96-3.01(m，1H)，3.28(s，3H)，3.77(s，3H)，4.23(m，3H)，5.89(bs，1H)，6.35(bs，1H)，6.75-6.79(m，2H)，7.03-7.05(m，2H)，7.08-7.10(m，1H)
实施例80
1H-NMR(CDCl3)δ0.43-0.46(m，2H)，0.56-0.61(m，2H)，1.51-1.54(m，2H)，1.72-1.83(m，7H)，1.91-1.94(m，2H)，2.17-2.22(m，3H)，2.97-3.02(m，1H)，3.26(s，3H)，3.76(s，3H)，4.17-4.19(m，1H)，4.23(s，2H)，6.74-6.78(m，2H)，6.99-7.01(m，1H)，7.02-7.06(m，2H)
实施例81
1H-NMR(CDCl3)δ0.43-0.47(m，2H)，0.56-0.61(m，2H)，1.61-1.64(m，2H)，1.88-1.92(m，3H)，1.99-2.08(m，5H)，2.17-2.18(m，3H)，2.39-2.44(m，1H)，3.58(s，3H)，3.78(s，3H)，4.09(s，2H)，4.19-4.21(m，1H)，5.31(bs，1H)，5.64(bs，1H)，6.45(s，1H)，6.77-6.81(m，2H)，7.00-7.05(m，2H)，7.34-7.36(m，1H)
实施例82
1H-NMR(CDCl3)δ0.47-0.51(m，2H)，0.60-0.65(m，2H)，1.52-1.56(m，3H)，1.73-1.83(m，6H)，1.91-1.94(m，2H)，2.18-2.22(m，3H)，2.97-3.02(m，1H)，3.04(s，3H)，3.35(s，3H)，4.16-4.18(m，1H)，4.40(s，2H)，6.99-7.00(m，1H)，7.38-7.39(m，2H)，7.84-7.86(m，2H)
实施例83
1H-NMR(CDCl3)δ0.49-0.54(m，2H)，0.62-0.64(m，2H)，1.65-2.18(m，13H)，2.99-3.01(m，1H)，3.04(s，3H)，3.36(s，3H)，4.19-4.21(m，1H)，4.40(s，2H)，5.35(bs，1H)，5.69(bs，1H)，7.06-7.08(m，1H)，7.38-7.40(m，2H)，7.84-7.86(m，2H)
实施例84
1H-NMR(CDCl3)δ0.46-0.50(m，2H)，0.58-0.62(m，2H)，1.52-1.55(m，2H)，1.78-1.94(m，9H)，2.19-2.21(m，3H)，2.42-2.45(m，1H)，3.05(s，3H)，3.58(s，3H)，4.15-4.17(m，1H)，4.21(s，2H)，6.45(s，1H)，7.09-7.11(m，1H)，7.34-7.36(m，2H)，7.84-7.86(m，2H)
实施例85
1H-NMR(CDCl3)δ0.48-0.50(m，2H)，0.58-0.61(m，2H)，1.62-1.65(m，2H)，1.92-2.07(m，9H)，2.17(bs，2H)，2.43-2.46(m，1H)，3.05(s，3H)，3.59(s，3H)，4.18-4.20(m，1H)，4.22(s，2H)，5.66(bs，2H)，6.45(s，1H)，7.19-7.21(m，1H)，7.34-7.36(m，2H)，7.84-7.87(m，2H)
实施例86
1H-NMR(CDCl3)δ0.40-0.44(m，2H)，0.56-0.61(m，2H)，1.62-1.65(m，2H)，1.93-2.18(m，11H)，2.48-2.53(m，1H)，2.71-2.75(m，2H)，3.21-3.26(m，2H)，3.58(s，3H)，4.20-4.22(m，1H)，5.44(bs，1H)，5.67(bs，1H)，6.51(s，1H)，7.03-7.05(m，2H)，7.22-7.24(m，3H)
[化学式79]
实施例87
1H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.66(m，2H)，1.89-1.93(m，4H)，2.03-2.09(m，5H)，2.15-2.18(m，2H)，2.96(s，3H)，3.57-3.59(m，2H)，3.75(s，3H)，3.91(s，3H)，4.02-4.04(m，2H)，4.20(m，1H)，5.78(bs，1H)，6.20(bs，1H)，6.44(s，1H)，7.12(m，1H)，7.35(s，1H)
实施例88
1H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.66(m，2H)，1.89-1.93(m，4H)，2.03-2.10(m，5H)，2.17-2.19(m，2H)，2.93(s，3H)，3.47-3.50(m，2H)，3.73(s，3H)，3.76(s，3H)，3.91-3.93(m，2H)，4.21(m，1H)，5.94(bs，1H)，6.35(bs，1H)，6.76-6.83(m，4H)，7.13(m，1H)
实施例89
1H-NMR(CDCl3)δ1.52-1.60(m，4H)，1.77-1.84(m，5H)，1.91-1.94(m，2H)，2.18-2.22(m，3H)，2.92(s，3H)，3.47-3.50(m，2H)，3.73(s，3H)，3.76(s，3H)，3.90-3.92(m，2H)，4.18(m，1H)，6.75-6.83(m，4H)，7.01(m，1H)
实施例90
1H-NMR(CDCl3)δ1.51-1.54(m，2H)，1.77-1.84(m，6H)，1.90-1.93(m，2H)，2.17-2.22(m，4H)，2.92(s，3H)，3.52-3.55(m，2H)，3.76(s，3H)，4.01-4.04(m，2H)，4.18(m，1H)，6.87-6.92(m，2H)，7.02-7.09(m，3H)
实施例91
1H-NMR(CDCl3)δ1.53-1.56(m，2H)，1.78-1.83(m，5H)，1.91-1.94(m，2H)，2.18-2.23(m，2H)，2.33-2.36(m，3H)，2.92(s，3H)，3.50-3.52(m，2H)，3.72(s，3H)，3.94-3.97(m，2H)，4.18(m，1H)，6.53-6.66(m，3H)，7.06(m，1H)，7.22(m，1H)
实施例92
1H-NMR(CDCl3)δ1.52-1.55(m，2H)，1.77-1.84(m，7H)，1.91-1.94(m，2H)，2.18-2.22(m，3H)，2.92(s，3H)，3.48-3.51(m，2H)，3.72(s，3H)，3.91-3.95(m，2H)，4.39(m，1H)，6.75-6.78(m，2H)，6.93-6.98(m，3H)
实施例93
1H-NMR(CDCl3)δ1.61-1.64(m，2H)，1.88-1.92(m，4H)，1.98-2.10(m，5H)，2.13-2.17(m，2H)，2.92(s，3H)，3.52-3.54(m，2H)，3.75(s，3H)，4.02-4.04(m，2H)，4.20(m，1H)，5.76(bs，1H)，6.12(bs，1H)，6.87-6.92(m，2H)，7.01-7.11(m，3H)
实施例94
1H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.66(m，2H)，1.85-1.93(m，4H)，2.02-2.10(m，5H)，2.15-2.18(m，2H)，2.93(s，3H)，3.47-3.51(m，2H)，3.78(s，3H)，3.92-3.98(m，2H)，4.21(m，1H)，5.87(bs，1H)，6.30(bs，1H)，6.75-6.78(m，2H)，6.93-6.98(m，2H)，7.12(m，1H)。
[化学式80]
实施例95
1H-NMR(CDCl3)δ1.61-1.64(m，2H)，1.92-2.07(m，9H)，2.15-2.18(m，2H)，2.79(s，3H)，3.30(t，J＝4.0Hz，2H)，3.77(s，3H)，4.01(t，J＝4.0Hz，2H)，4.20(m，1H)，5.53(bs，1H)，5.77(bs，1H)，6.44(s，1H)，6.76-6.79(m，2H)，7.21-7.24(m，2H)，7.28(m，1H)
实施例96
1H-NMR(CDCl3)δ1.46-1.56(m，2H)，1.60-1.71(m，2H)，1.75-1.89(m，6H)，1.91-1.95(m，2H)，2.15-2.26(m，2H)，2.92(s，3H)，3.49-3.51(t，J＝4.0Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.92-3.94(t，J＝4.0Hz，2H)，4.20(m，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，2H)，7.02(m，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)
实施例97
1H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.65(m，2H)，1.89-1.99(m，4H)，2.02-2.07(m，5H)，2.15-2.18(m，2H)，2.92(s，3H)，3.47-3.52(m，2H)，3.71(s，3H)，3.92-3.95(m，2H)，4.20(m，1H)，5.57(bs，1H)，5.93(bs，1H)，6.74-6.76(m，2H)，7.09(m，1H)，7.20-7.23(m，2H)
实施例98
1H-NMR(CDCl3)δ1.48-1.96(m，11H)，2.16-2.28(m，3H)，2.85(s，3H)，3.06(s，3H)，3.65(s，3H)，4.15-4.22(m，1H)，4.37(s，2H)，6.95-7.03(m，1H)，7.48-7.56(m，2H)，7.88-7.94(m，2H)
实施例99
1H-NMR(CDCl3)δ1.21-1.29(m，3H)，1.59-1.68(m，2H)，1.90-2.11(m，9H)，2.16-2.22(m，2H)，2.49-2.58(m，2H)，2.60-2.68(m，2H)，2.70(s，3H)，3.05-3.14(m，2H)，3.77(s，3H)，4.15-4.24(m，1H)，5.34(bs，1H)，5.63(bs，1H)，6.39(s，1H)，7.15-7.23(m，1H)
实施例100
1H-NMR(CDCl3)δ1.60-1.64(m，2H)，1.90-2.11(m，11H)，2.15-2.20(m，2H)，2.67(s，3H)，2.90(s，3H)，3.02-3.11(m，4H)，3.75(s，3H)，4.15-4.24(m，1H)，5.31(bs，1H)，5.62(bs，1H)，6.40(s，1H)，7.15-7.22(m，1H)
实施例101
1H-NMR(CDCl3)δ1.58-1.68(m，2H)，1.85-2.11(m，11H)，2.15-2.22(m，2H)，2.83(s，3H)，2.91(s，3H)，3.02-3.11(m，2H)，3.26-3.35(m，2H)，3.75(s，3H)，4.16-4.25(m，1H)，5.27(bs，1H)，5.62(bs，1H)，7.05-7.14(m，1H)
实施例102
4-氯-5-[环丙基(四氢-2H-4-吡喃基)氨基]-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式81]
1H-NMR(CDCl3)δ0.12-0.19(m1H)，0.43-0.54(m，2H)，0.67-0.74(m，1H)，1.25-1.45(m，2H)，1.52-1.69(m，4H)，1.73-1.94(m，8H)，2.09-2.28(m，4H)，2.83-2.89(m，1H)，3.31-3.46(m，3H)，3.64(s，3H)，3.91-4.02(m，2H)，4.18-4.21(m，1H)，7.03-7.04(m，1H)
[化学式82]
[化学式83]
[化学式84]
实施例103
1H-NMR(CDCl3)δ0.36-0.39(m，2H)，0.52-0.56(m，2H)，1.60-1.63(m，2H)，1.66-1.73(m，2H)，1.88-2.16(m，11H)，2.87-2.92(m，1H)，3.21-3.25(m，2H)，3.28(s，3H)，3.35-3.38(m，2H)，3.64(s，3H)，4.18-4.20(m，1H)，5.94-6.02(m，2H)，7.09-7.11(m，1H)
实施例104
1H-NMR(CDCl3)δ0.39-0.43(m，2H)，0.52-0.57(m，2H)，1.89-2.16(m，12H)，2.93-2.98(m，1H)，3.26(s，3H)，3.33-3.38(m，4H)，3.67(s，3H)，4.19-4.21(m，2H)，5.76-5.97(m，2H)，7.10-7.12(m，1H)
实施例105
1H-NMR(CDCl3)δ0.42-0.46(m，4H)，0.55-0.60(m，4H)，1.61-1.64(m，2H)，1.92-2.16(m，11H)，2.53-2.58(m，2H)，3.68(s，3H)，4.18-4.20(m，1H)，5.44-5.68(m，2H)，6.42(s，1H)，7.24-7.28(m，1H)
实施例106
1H-NMR(CDCl3)δ0.36-0.53(m，8H)，1.63-1.67(m，2H)，1.90-1.94(m，2H)，2.00-2.19(m，9H)，2.88-2.93(m，2H)，3.64(s，3H)，4.24-4.26(m，1H)，6.18(bs，1H)，6.74(bs，1H)，7.15-7.17(m，1H)
实施例107
1H-NMR(CDCl3)δ0.39-0.43(m，2H)，0.55-0.59(m，2H)，1.63-1.66(m，2H)，1.71-2.11(m，10H)，2.14-2.18(m，3H)，2.73-2.75(m，1H)，3.14-3.18(m，2H)，3.30(s，3H)，3.37-3.40(m，2H)，3.63(s，3H)，4.21-4.25(m，1H)，5.67-5.74(m，1H)，6.13-6.18(m，1H)，6.92-6.94(m，1H)
实施例108
1H-NMR(CDCl3)δ0.15-0.24(m，1H)，0.41-0.56(m，2H)，0.61-0.70(m，1H)，1.31-2.20(m，21H)，2.82-2.87(m，1H)，3.67(s，3H)，3.74-3.80(m，1H)，4.25-4.26(m，1H)，6.13-6.27(m，1H)，6.68-6.86(m，1H)，7.16-7.18(m，1H)。
实施例109
1H-NMR(CDCl3)δ0.13-0.20(m，1H)，0.45-0.55(m，2H)，0.67-0.75(m，1H)，1.51-1.71(m，6H)，1.73-2.20(m，11H)，2.84-2.89(m，1H)，3.32-3.45(m，3H)，3.68(s，3H)，3.92-4.03(m，2H)，4.23-4.25(m，1H)，6.11-6.27(m，1H)，6.57-6.70(m，1H)，7.15-7.17(m，1H)
实施例110
1H-NMR(CDCl3)δ1.05-1.09(m，3H)，1.62-1.65(m，2H)，1.83-2.07(m，9H)，2.18(brs，2H)，2.78(s，3H)，3.00-3.05(m，2H)，3.69(m，3H)，4.19-4.23(m，1H)，5.23(s，1H)，5.62(s，1H)，6.90-6.93(m，1H)
实施例111
1H-NMR(CDCl3)δ1.58-1.70(m，2H)，1.85-2.22(m，9H)，2.16-2.22(m，2H)，2.22-2.34(m，2H)，2.84(s，3H)，3.39-3.43(m，2H)，4.19-4.23(m，1H)，5.29(s，1H)，5.62(s，1H)，7.07-7.11(m，1H)
实施例112
1H-NMR(CDCl3)δ1.55-1.67(m，2H)，1.83-2.10(m，12H)，2.11-2.19(m，2H)，2.20-2.36(m，2H)，2.77(s，3H)，3.24-3.29(m，2H)，3.67(s，3H)，4.16-4.23(m，1H)，5.42(s，1H)，5.80(s，1H)，6.87-6.95(m，1H)
实施例113
1H-NMR(CDCl3)δ1.57-1.70(m，2H)，1.73-2.10(m，10H)，2.11-2.29(m，2H)，2.91(s，3H)，3.60-3.78(m，2H)，3.72(s，3H)，4.15-4.23(m，1H)，5.43(s，1H)，5.82(s，1H)，6.87-6.97(m，1H)
实施例114
1H-NMR(CDCl3)δ1.55-1.78(m，6H)，1.93-2.07(m，9H)，2.17-2.18(m，2H)，2.62(s，3H)，2.87-2.95(m，1H)，3.31-3.37(m，2H)，3.75(s，3H)，3.97-4.00(m，2H)，4.20-4.21(m，1H)，5.26(bs，1H)，5.62(bs，1H)，6.48(s，1H)，7.22-7.24(m，1H)
实施例115
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.84-0.85(m，6H)，1.27-1.32(m，2H)，1.46-1.49(m，2H)，1.53-1.60(m，1H)，1.75-1.98(m，11H)，2.71(s，3H)，2.94-2.98(m，2H)，3.65(s，3H)，3.92-3.94(m，1H)，6.74(s，1H)，7.01(s，1H)，7.28-7.30(m，1H)
实施例116
1H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.66(m，2H)，1.89-2.08(m，10H)，2.18(s，2H)，2.84(s，3H)，3.17-3.19(m，2H)，3.33(s，3H)，3.42-3.44(m，2H)，3.72(s，3H)，4.21-4.25(m，1H)，5.43(s，1H)，5.75(s，1H)，6.92-6.94(m，1H)
实施例117
1H-NMR(CDCl3)δ1.63-1.66(m，2H)，1.80-1.96(m，4H)，1.99-2.08(m，5H)，2.17-2.18(m，2H)，2.94(s，3H)，3.54-3.61(m，2H)，3.74(s，3H)，4.20-4.22(m，1H)，5.47(bs，1H)，5.85(bs，1H)，6.92-6.94(m，1H)
实施例118
1H-NMR(CDCl3)δ0.41-0.45(m，2H)，0.54-0.59(m，2H)，1.62-1.66(m，2H)，1.90-1.93(m，4H)，1.99-2.07(m，5H)，2.18-2.19(m，2H)，2.79-2.83(m，1H)，3.25-3.28(m，2H)，3.29(s，3H)，3.40-3.43(m，2H)，3.64(s，3H)，4.22-4.24(m，1H)，5.23(bs，1H)，5.62(bs，1H)，6.92-6.94(m，1H)
实施例119
1H-NMR(CDCl3)δ0.88-0.92(m，3H)，1.44-1.53(m，2H)，1.62-1.65(m，2H)，1.89-1.92(m，4H)，1.98-2.07(m，5H)，2.17-2.18(m，2H)，2.76(s，3H)，2.92-2.95(m，2H)，3.69(s，3H)，4.21-4.23(m，1H)，5.23(bs，1H)，5.62(bs，1H)，6.90-6.92(m，1H)
实施例120
1H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.66(m，2H)，1.88-1.92(m，4H)，1.98-2.07(m，5H)，2.17-2.18(m，2H)，2.89(s，3H)，3.33-3.47(m，2H)，3.73(s，3H)，4.20-4.22(m，1H)，5.19(bs，1H)，5.59(bs，1H)，5.69-5.99(m，1H)，6.91-6.93(m，1H)
实施例121
1H-NMR(CDCl3)δ1.09-1.10(m，6H)，1.63-1.66(m，2H)，1.91-1.93(m，4H)，1.99-2.07(m，5H)，2.19(bs，2H)，3.21-3.28(m，8H)，3.71(s，3H)，4.22-4.24(m，1H)，5.23(bs，1H)，5.63(bs，1H)，6.94-6.96(m，1H)
实施例122
1H-NMR(CDCl3)δ1.01-1.05(m，3H)，1.63-1.65(m，2H)，1.90-1.93(m，4H)，1.99-2.07(m，5H)，2.18(bs，2H)，3.07-3.13(m，2H)，3.19-3.23(m，2H)，3.29(s，3H)，3.35-3.38(m，2H)，3.71(s，3H)，4.22-4.23(m，1H)，5.32(bs，1H)，5.68(bs，1H)，6.93-6.95(m，1H)
实施例123
1H-NMR(CDCl3)δ1.63-1.66(m，2H)，1.86-1.95(m，4H)，1.99-2.07(m，5H)，2.18(bs，2H)，2.92(s，3H)，3.43-3.50(m，2H)，3.77(s，3H)，4.20-4.22(m，1H)，5.22(bs，1H)，5.60(bs，1H)，5.67-5.97(m，1H)，7.08-7.10(m，1H)
实施例124
1H-NMR(CDCl3)δ0.07-0.11(m，2H)，0.45-0.50(m，2H)，0.84-0.89(m，1H)，1.62-1.66(m，2H)，1.89-1.93(m，4H)，1.99-2.07(m，5H)，2.18(bs，2H)，2.81-2.83(m，5H)，3.72(s，3H)，4.22-4.23(m，1H)，5.24(bs，1H)，5.63(bs，1H)，6.91-6.93(m，1H)
[化学式85]
实施例125
1H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.12(m，6H)，1.58-1.69(m，2H)，1.89-2.12(m，9H)，2.13-2.23(m，2H)，3.02-3.12(m，2H)，3.13-3.31(m，6H)，3.75(s，3H)，4.18-4.25(m，1H)，5.35(bs，1H)，5.64(bs，1H)，6.52(s，1H)，7.18-7.27(m，1H)
实施例126
1H-NMR(CDCl3)δ0.39-0.42(m，2H)，0.54-0.58(m，2H)，1.52-1.55(m，2H)，1.71-1.84(m，9H)，1.92-1.95(m，2H)，2.18-2.22(m，3H)，2.72-2.75(m，1H)，3.14-3.18(m，2H)，3.33(s，3H)，3.36-3.39(m，2H)，3.61(s，3H)，4.18-4.20(m，1H)，6.84-6.86(m，1H)
实施例127
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.36-1.39(m，2H)，1.60-1.78(m，9H)，1.93-2.00(m，4H)，2.10-2.16(m，2H)，2.22-2.29(m，2H)，2.40(s，3H)，3.33(s，3H)，3.48(s，2H)，3.84-3.86(m，1H)，4.45(s，1H)，7.13-7.16(m，1H)，7.21-7.31(m，5H)
实施例128
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.36-1.40(m，2H)，1.60-1.63(m，4H)，1.68-1.79(m，5H)，1.92-2.00(m，4H)，2.11-2.17(m，2H)，2.20-2.27(m，2H)，2.43(s，3H)，3.34(s，3H)，3.39(s，2H)，3.84-3.86(m，1H)，4.44(bs，1H)，7.04-7.06(m，1H)，7.09-7.13(m，1H)，7.16-7.18(m，2H)，7.24-7.28(m，2H)
实施例129
1H-NMR(CDCl3)δ1.25-1.57(m，5H)，1.74-1.84(m，8H)，1.91-1.94(m，2H)，2.18-2.22(m，3H)，2.80(s，3H)，3.28-3.40(m，3H)，3.73(s，3H)，3.96-3.98(m，2H)，4.18-4.19(m，1H)，7.01-7.03(m，1H)
实施例130
1H-NMR(CDCl3)δ1.53-1.56(m，4H)，1.78-1.84(m，9H)，1.92-1.95(m，2H)，2.18-2.22(m，3H)，2.75(s，3H)，3.04-.311(m，1H)，3.34-3.40(m，2H)，3.69(s，3H)，3.97-4.00(m，2H)，4.18-4.20(m，1H)，6.85-6.87(m，1H)
实施例131
1H-NMR(CDCl3)δ0.07-0.11(m，2H)，0.44-0.49(m，2H)，0.83-0.90(m，1H)，1.39(bs，1H)，1.52-1.55(m，2H)，1.77-1.84(m，6H)，1.92-1.94(m，2H)，2.18-2.22(m，3H)，2.81-2.86(m，5H)，3.71(s，3H)，4.18-4.20(m，1H)，6.83-6.85(m，1H)
实施例132
4-氯-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-1-甲基-5-{甲基[(3S)-哌啶-3-基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式86]
步骤(i)：
向化合物(14.6g)在THF(180mL)中的冰冷却溶液中加入叔丁醇钠(3.82g)，并搅拌混合物1小时。然后，于0℃向其中缓慢加入甲基碘(2.59mL)并搅拌混合物6小时。然后，向其中加入饱和氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯提取该混合物。有机层用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物II(8.11g)。
步骤(ii)：
向化合物II(4.00g)的DMF(30.0mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(1.47g)，并将该混合物于60℃搅拌3小时。然后，向其中加入水，然后用乙酸乙酯提取该混合物。有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物III(4.19g)。
步骤(iii)：
向化合物III(4.19g)的乙醇(48.0mL)溶液中加入2N氢氧化锂溶液(14.4mL)，并将该混合物于50℃搅拌2小时。真空浓缩反应溶液，用1N盐酸调节至弱酸性并用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到化合物IV(3.61g)。
步骤(iv)：
于室温下，向化合物IV(3.45g)的DMF(80.0mL)溶液中加入(E)-4-氨基金刚烷-1-醇(1.70g)、WSCI·HCl(2.43g)、HOBt·H2O(1.72g)和三乙胺(3.54mL)，并将该混合物搅拌过夜。然后，向其中加入饱和氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯提取该混合物。有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：氯仿/甲醇＝20/1)，得到化合物V(3.81g)。
步骤(v)：
向化合物V(3.80g)的甲醇(35.0mL)溶液中加入10％钯-碳(380mg)，并将该混合物于环境温度和常压氢气氛下搅拌6小时。过滤反应溶液，然后真空浓缩该滤液，得到标题化合物VI(3.00g)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22-1.36(m，1H)，1.43-1.58(m，1H)，1.49-1.59(m，2H)，1.66-1.88(m，7H)，1.88-1.98(m，3H)，2.14-2.27(m，3H)，2.46-2.58(m，2H)，2.81(s，3H)，2.94-3.03(m，1H)，3.13-3.27(m，2H)，3.74(s，3H)，4.16-4.22(m，1H)，7.03(d，J＝7Hz，1H)
实施例133-138的化合物以与实施例132类似的方法制备。
实施例133
4-氯-N-[(E)-5羟基-2-金刚烷基]-1-甲基-5-[甲基(哌啶-4-基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式87]
1H-NMR(CDCl3)δ1.35-1.58(m，4H)，1.61-2.10(m，12H)，2.10-2.27(m，3H)，2.58-2.65(m，2H)，2.78(s，3H)，3.11-3.15(m，2H)，3.70(s，3H)，4.15-4.19(m，1H)，6.99-7.02(m，1H)
实施例134
4-氯-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-1-甲基-5-[甲基(哌啶-4-基甲基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式88]
1H-NMR(CDCl3)δ1.05-1.35(m，3H)，1.45-1.60(m，3H)，1.63-2.07(m，11H)，2.10-2.30(m，3H)，2.75(m，2H)，2.68-2.90(s，3H)，2.91-3.03(m，1H)，3.05-3.16(m，2H)，3.71(s，3H)，4.10-4.21(m，1H)，6.95-7.06(m，1H)
实施例135
4-氯-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-1-甲基-5-[甲基(2-哌啶-4-基乙基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式89]
1H-NMR(CDCl3)δ1.08-1.56(m，11H)，1.78-1.94(m，10H)，2.18-2.23(m，3H)，2.786-2.792(m，3H)，2.88-2.97(m，2H)，3.10-3.13(m，2H)，3.70-3.71(m，3H)，4.19-4.20(m，1H)，7.01-7.03(m，1H)
实施例136
4-氯-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-1-甲基-5-{甲基[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式90]
1H-NMR(CDCl3)δ1.52-1.56(m，2H)，1.78-1.85(m，8H)，1.92-1.94(m，2H)，2.06-2.11(m，1H)，2.21(bs，3H)，2.63-2.75(m，4H)，3.03-3.28(m，4H)，3.74(s，3H)，3.92-3.95(m，1H)，4.15-4.17(m，1H)，6.87-6.89(m，1H)
实施例137
4-氯-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-1-甲基-5-{甲基[(3S)-吡咯烷-3-基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式91]
1H-NMR(CDCl3)δ1.53-1.97(m，13H)，2.12-2.21(m，4H)，2.81(s，3H)，3.34-3.43(m，4H)，3.83(s，3H)，4.15-4.17(m，1H)，4.32-4.37(m，1H)，7.03-7.05(m，1H)
实施例138
4-氯-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-1-甲基-5-{甲基[(3R)-哌啶-3-基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式92]
1H-NMR(CDCl3)δ1.23-1.32(m，1H)，1.40-1.73(m，7H)，1.78-1.85(m，6H)，1.92-1.94(m，3H)，2.18-2.23(m，3H)，2.45-2.52(m，2H)，2.81(s，3H)，3.09-3.20(m，2H)，3.73(s，3H)，4.18-4.20(m，1H)，7.01-7.03(m，1H)
实施例139
4-氟-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-1-甲基-5-{甲基[(3S)-哌啶-3-基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式93]
步骤(i)：
向化合物I(4.14g)在DMF(35.0mL)中的冰冷却溶液中滴加入1-氯代甲基-4-氟-1，4-重氮基双环[2.2.2.]辛烷双(四氟硼酸盐)(5.76g)的水溶液(35.0mL)，并于室温下搅拌该混合物15小时。然后，向其中加入水，然后用乙酸乙酯提取该混合物。有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物II(2.28g)。
步骤(ii)：
将化合物II(2.28g)、乙醇(27.3mL)和2N氢氧化锂溶液(8.15mL)的混合溶液于50℃搅拌2小时。真空浓缩反应溶液，用1N盐酸调节至弱酸性并用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到化合物III(2.00g)。
步骤(iii)：
将化合物III(2.00g)、(E)-4-氨基金刚烷-1-醇(1.03g)、WSCI·HCl(1.47g)、HOBt·H2O(1.04g)、三乙胺(2.14mL)和DMF(45.0mL)的混合溶液于室温下搅拌过夜。然后，向其中加入饱和氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯提取该混合物。有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：氯仿/甲醇＝20/1)，得到化合物IV(2.10g)。
步骤(iv)：
使化合物IV(2.10g)溶于甲醇(30.0mL)，然后向其中加入10％钯-碳(210mg)并在氢气氛下搅拌混合物3小时。过滤反应溶液，然后真空浓缩该滤液，得到标题化合物V(1.54g)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.24-1.35(m，1H)，1.42-1.55(m，1H)，1.50-1.58(m，2H)，1.70-1.86(m，7H)，1.90-2.00(m，3H)，2.18-2.22(m，3H)，2.42-2.53(m，2H)，2.76(s，3H)，2.92-3.02(m，2H)，3.20-3.26(m，1H)，3.68(s，3H)，4.15-4.25(m，1H)，6.85(d，J＝8Hz，1H)
实施例140-146的化合物以与实施例139类似的方法制备。
实施例140
4-氟-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基-1-甲基-5-[甲基(哌啶-4-基甲基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式94]
1H-NMR(CDCl3)δ1.18-1.30(m，2H)，1.51-1.59(m，2H)，1.55-1.66(m，1H)，1.76-1.86(m，8H)，1.90-1.97(m，2H)，2.10-2.25(m，3H)，2.57-2.66(m，2H)，2.74(s，3H)，2.87-2.93(m，2H)，3.13-3.22(m，2H)，3.69(s，3H)，4.16-4.22(m，1H)，6.85(d，J＝8Hz，1H)
实施例141
4-氟-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-1-甲基-5-{甲基[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式95]
1H-NMR(CDCl3)δ1.50-1.57(m，2H)，1.58-1.68(m，1H)，1.75-1.82(m，7H)，1.90-2.21(m，2H)，2.15-2.25(m，3H)，2.72(s，3H)，2.75-2.82(m，1H)，2.90-3.11(m，3H)，3.69(s，3H)，3.72-3.80(m，1H)，4.66-4.71(m，1H)，6.84(d，J＝8Hz，1H)
实施例142
4-氟-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-1-甲基-5-[甲基(哌啶-4-基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式96]
1H-NMR(CDCl3)δ1.37-1.60(m，6H)，1.79-1.96(m，10H)，2.19-2.23(m，3H)，2.57-2.63(m，2H)，2.76(s，3H)，3.12-3.15(m，2H)，3.50(s，3H)，3.685-3.693(m，1H)，4.19-4.21(m，1H)，6.84-6.86(m，1H)
实施例143
4-氟-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-1-甲基-5-{甲基[(3S)-吡咯烷-3-基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式97]
1H-NMR(CDCl3)δ1.53-1.56(m，13H)，2.18-2.22(m，3H)，2.74-2.77(m，4H)，2.94-3.07(m，4H)，3.73-3.74(m，3H)，3.96-3.99(m，1H)，4.18-4.19(m，1H)，7.02-7.04(m，1H)
实施例144
4-氟-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-1-甲基-5-{甲基[(3R)-哌啶-3-基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式98]
1H-NMR(CDCl3)δ1.46-1.57(m，2H)，1.79-1.84(m，11H)，1.92-1.95(m，4H)，2.03-2.07(m，1H)，2.21(bs，3H)，2.74-2.81(m，4H)，3.28-3.31(m，1H)，3.48-3.51(m，1H)，3.74(s，3H)，4.16-4.17(m，1H)，6.89-6.91(m，1H)
实施例145
4-[[4-氯-3-({[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基}羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基](甲基)氨基]哌啶-1-羧酸苄基酯
[化学式99]
1H-NMR(CDCl3)δ1.50-1.60(m，2H)，1.68-1.97(m，12H)，2.15-2.25(m，3H)，2.75-2.90(m，5H)，3.19-3.30(m，1H)，3.70(s，3H)，4.05-4.27(m，3H)，5.12(s，2H)，7.01-7.03(m，1H)，7.28-7.40(m，5H)
实施例146
4-{[[4-氯-3-({[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基}羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基](甲基)氨基]甲基}哌啶-1-羧酸苄基酯
[化学式100]
1H-NMR(CDCl3)δ1.48-1.60(m，3H)，1.62-1.96(m，13H)，2.10-2.27(m，3H)，2.65-2.87(m，5H)，2.90-3.10(m，2H)，3.72(s，3H)，4.05-4.30(m，3H)，5.12(s，2H)，6.98-7.07(m，1H)，7.27-7.40(m，4H)
实施例147
4-氯-5-[[(3S)-1-(4-氯代苯甲酰基)哌啶-3-基](甲基)氨基]-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式101]
步骤(i)：
向化合物I(20mg)和三乙胺(20μL)在THF(1mL)中的溶液中加入4-氯代苯甲酰氯(10mg)，并于室温下搅拌该混合物过夜。用甲醇猝灭反应，然后过滤。真空浓缩滤液，残留物经反相HPLC纯化(梯度液条件10％-)，得到标题化合物II(18.3mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.36-1.42(m，2H)，1.52-1.54(m，3H)，1.78-1.84(m，7H)，1.92-1.94(m，3H)，2.19-2.24(m，3H)，2.64-3.03(m，4H)，3.25-3.29(m，1H)，3.62-3.75(m，6H)，4.18-4.20(m，1H)，7.00-7.01(m，1H)，7.29-7.39(m，4H)
实施例148
4-氯-5-[{(3S)-1-[(3-氟代苯基)磺酰基]哌啶-3-基}(甲基)氨基]-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式102]
向化合物I(20mg)和三乙胺(20μL)在THF(1mL)中的溶液中加入3-氟代苯磺酰氯(11mg)，并于室温下搅拌该混合物过夜。用甲醇猝灭反应，然后过滤。真空浓缩滤液，残留物经反相HPLC纯化(梯度液条件10％-)，得到标题化合物II(19.1mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.27-1.38(m，2H)，1.52-1.53(m，2H)，1.67-1.85(m，9H)，1.91-1.94(m，2H)，2.18-2.23(m，3H)，2.62-2.72(m，2H)，2.82(s，3H)，3.28-3.55(m，3H)，3.75(s，3H)，4.17-4.19(m，1H)，7.03-7.05(m，1H)，7.28-7.34(m，1H)，7.45-7.47(m，1H)，7.52-7.57(m，2H)
实施例149
4-[[4-氯-3-({[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基}羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基](甲基)氨基]-N-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酰胺
[化学式103]
向化合物I(20mg)和三乙胺(20μL)在THF(3mL)中的冰冷却溶液中加入异氰酸2-甲氧基苯基酯(9μL)，并于室温下搅拌该混合物2小时并真空浓缩。然后，残留物经硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝20/1)和制备型薄-层层析(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物II(18mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.17-1.60(m，5H)，1.66-1.96(m，11H)，2.08-2.20(m，3H)，2.75(s，3H)，2.83-2.91(m，2H)，3.20-3.28(m，1H)，3.65(s，3H)，3.81(s，3H)，3.94-4.20(m，3H)，6.80-6.95(m，4H)，8.00-8.10(m，1H)
实施例150-160的化合物以类似的方法制备。
[化学式104]
实施例150
1H-NMR(CDCl3)δ1.05-1.18(m，3H)，1.25-1.45(m，3H)，1.45-1.60(m，3H)，1.70-1.96(m，12H)，2.72-2.80(m，5H)，3.17-3.28(m，3H)，3.68(s，3H)，3.87-3.91(s，2H)，4.15-4.17(m，1H)，4.38(s，1H)，6.99-7.02(m，1H)
实施例151
1H-NMR(CDCl3)δ0.86-0.91(m，3H)，1.27-1.58(m，5H)，1.60-2.08(m，12H)，2.10-2.30(m，3H)，2.72-2.85(m，5H)，3.10-3.28(m，3H)，3.68(s，3H)，3.87-3.91(s，2H)，4.15-4.18(m，1H)，4.46(s，1H)，6.99-7.02(m，1H)
实施例152
1H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.20(m，6H)，1.25-1.45(m，2H)，1.45-1.96(m，13H)，2.10-2.27(m，3H)，2.78-2.90(m，5H)，3.12-3.27(m，1H)，3.68(s，3H)，3.80-4.28(m，3H)，4.10-4.28(m，1H)，6.99-7.02(m，1H)
实施例153
1H-NMR(CDCl3)δ1.35-1.64(m，5H)，1.78-1.93(m，10H)，2.19-2.23(m，3H)，2.82(s，3H)，2.87-3.00(m，2H)，3.25-3.36(m，1H)，3.73(s，3H)，4.04-4.07(m，2H)，4.15-4.23(m，1H)，6.37(s，1H)，6.96-7.05(m，3H)，7.28-7.34(m，2H)
实施例154
1H-NMR(CDCl3)δ1.17-1.60(m，5H)，1.70-2.10(m，11H)，2.14-2.30(m，3H)，2.80(s，3H)，2.86-3.10(m，2H)，3.25-3.40(m，1H)，3.71(s，3H)，3.78(s，3H)，3.92-4.11(m，2H)，4.12-4.22(m，1H)，6.50-6.70(m，1H)，6.77-6.85(m，1H)，6.98-7.08(m，1H)，7.10-7.20(m，2H)
实施例155
1H-NMR(CDCl3)δ1.40-1.58(m，5H)，1.72-1.95(m，11H)，2.14-2.27(m，3H)，2.82(s，3H)，2.88-2.94(m，2H)，3.25-3.35(m，1H)，3.72(s，3H)，3.78(s，3H)，4.03-4.06(m，2H)，4.15-4.22(m，1H)，6.83-6.85(m，2H)，7.02-7.04(m，1H)，7.22-7.24(m，2H)
实施例156
1H-NMR(CDCl3)δ1.40-1.60(m，5H)，1.70-1.84(m，7H)，1.85-2.00(m，4H)，2.12-2.23(m，3H)，2.81(s，3H)，2.93-3.00(m，2H)，3.29-3.38(m，1H)，3.71(s，3H)，4.06-4.09(m，2H)，4.13-4.20(m，1H)，6.91-6.96(m，1H)，6.98-7.05(m，1H)，7.21-7.27(m，1H)，7.30-7.32(m，1H)，8.14-8.16(m，1H)
实施例157
1H-NMR(CDCl3)δ1.35-1.58(m，5H)，1.70-1.98(m，10H)，2.15-2.27(m，3H)，2.82(s，3H)，2.88-2.96(m，2H)，3.25-3.36(m，1H)，3.72(s，3H)，4.02-4.09(m，2H)，4.15-4.22(m，1H)，6.38(s，1H)，7.00-7.09(m，1H)，7.20-7.35(m，4H)
实施例158
1H-NMR(CDCl3)δ1.30-1.60(m，5H)，1.65-2.00(m，10H)，2.09-2.23(m，3H)，2.75(s，3H)，2.85-2.93(m，2H)，3.23-3.30(m，1H)，3.66(s，3H)，3.98-4.13(m，3H)，6.54-6.56(m，1H)，6.86-7.05(m，4H)，7.96-8.02(m，1H)
实施例159
1H-NMR(CDCl3)δ1.34-1.69(m，5H)，1.70-2.05(m，10H)，2.11-2.28(m，3H)，2.80(s，3H)，2.88-2.96(m，2H)，3.25-3.38(m，1H)，3.70(s，3H)，4.01-4.20(m，3H)，6.43-6.49(m，1H)，6.68-6.75(m，1H)，6.95-7.03(m，2H)，7.15-7.35(m，1H)
实施例160
1H-NMR(CDCl3)δ1.27-1.69(m，5H)，1.72-1.97(m，10H)，2.15-2.25(m，3H)，2.83(s，3H)，2.92-3.02(m，2H)，3.30-3.38(m，1H)，3.73(s，3H)，4.03-4.20(m，3H)，7.00-7.05(m，1H)，7.29-7.32(m，1H)，7.35-7.39(m，1H)，7.52-7.57(m，1H)，7.73-7.76(m，1H)
实施例161
4-[[4-氯-3-({[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]氨基}羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基](甲基)氨基]-N-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-1-甲酰胺
[化学式105]
向1，1，1-三氟乙胺(4μL)在THF(3mL)中的冰冷却的溶液中加入甲酸氯代4-硝基苯基酯(10mg)，并于室温下搅拌该混合物2小时。再次经冰冷却反应溶液，并向其中加入化合物I(20mg)并搅拌混合物2小时。然后，向其中加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(氯仿/甲醇＝20/1)，得到标题化合物II(12mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.287-1.45(m，2H)，1.46-1.58(m，2H)，1.72-1.97(m，10H)，2.10-2.35(m，3H)，2.78-2.98(m，5H)，3.20-3.33(m，1H)，3.69(s，3H)，3.83-4.05(m，4H)，4.11-4.22(m，1H)，4.85-4.89(m，1H)，7.00-7.03(m，1H)
实施例162-164的化合物以类似的方法制备。
[化学式106]
实施例162
1H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.18(m，6H)，1.35-1.70(m，2H)，1.72-2.02(m，10H)，2.15-2.30(m，3H)，2.68-2.90(m，6H)，3.00-3.10(m，1H)，3.11-3.30(m，6H)，3.53-3.70(m，2H)，3.72(s，3H)，4.15-4.25(m，1H)，7.01-7.05(m，1H)
实施例163
1H-NMR(CDCl3)δ1.40-1.63(m，6H)，1.78-1.97(m，9H)，2.15-2.27(m，3H)，2.83(s，3H)，2.90-3.03(m，2H)，3.27-3.38(m，1H)，3.73(s，3H)，4.09-4.18(m，3H)，6.66(s，1H)，7.04-7.06(m，1H)，7.22-7.25(m，1H)，7.96-7.99(m，1H)，8.25-8.30(m，1H)，8.41-8.46(m，1H)
实施例164
1H-NMR(CDCl3)δ1.25-1.43(m，2H)，1.48-1.53(m，2H)，1.65-2.00(m，12H)，2.10-2.22(m，3H)，2.70-2.85(m，5H)，3.14-3.28(m，1H)，3.32(s，3H)，3.34-3.48(m，3H)，3.67(s，3H)，3.88-3.92(m，2H)，4.11-4.19(m，1H)，6.99-7.02(m，1H)
实施例165
4-氯-5-[[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基](甲基)氨基]-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式107]
使化合物I(20.0mg)溶于DMF(1.00mL)，然后向其中加入碳酸钾(13.0mg)和6-氯-3-吡啶甲腈(pyridinecarbonitrile)(10.0mg)并将该混合物于100℃搅拌12小时。然后，向其中加入水，然后用乙酸乙酯提取该混合物。有机层用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：氯仿/甲醇＝20/1)，得到化合物II(11.0mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.34-1.54(m，4H)，1.72-2.00(m，11H)，2.10-2.30(m，3H)，2.79(s，3H)，2.90-3.07(m，2H)，3.31-3.48(m，1H)，3.68(s，3H)，4.13-4.17(m，1H)，4.36-4.40(m，2H)，6.56-6.59(m，1H)，7.00-7.03(m，1H)，7.55-7.58(m，1H)，8.30-8.45(m，1H)
实施例166
4-氯-5-[{[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}(甲基)氨基]-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式108]
1H-NMR(CDCl3)δ1.07-1.36(m，2H)，1.34-1.60(m，3H)，1.70-2.07(m，11H)，2.10-2.35(m，3H)，2.77(s，3H)，2.85-2.93(m，2H)，3.00-3.03(m，2H)，3.71(s，3H)，4.15-4.17(m，1H)，4.38-4.43(m，2H)，6.55-6.58(m，1H)，6.99-7.01(m，1H)，7.53-7.57(m，1H)，8.30-8.39(m，1H)
实施例167
4-氯-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-1-甲基-5-[甲基(1-吡啶-3-基哌啶-4-基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
[化学式109]
将化合物I(50.0mg)、3-溴代吡啶(22.4mg)、叔丁醇钠(45.5mg)、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(7.30mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(5.40mg)在甲苯(1.50mL)中的溶液于100℃、氮气下搅拌3小时。然后，向其中加入水，然后用乙酸乙酯提取该混合物。有机层用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经反相HPLC纯化(梯度液条件10％-)，得到标题化合物II(28.0mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50-1.68(m，4H)，1.76-1.86(m，6H)，1.90-2.00(m，4H)，2.16-2.25(m，3H)，2.75-2.85(m，2H)，2.84(s，3H)，3.22-3.32(m，1H)，3.62-3.70(m，2H)，3.73(s，3H)，4.16-4.22(m，1H)，7.02(d，J＝8Hz，1H)，7.12-7.19(m，2H)，8.08(dd，J＝2，4Hz，1H)，8.29(d，J＝2Hz，1H)
实施例168-180的化合物以与实施例167类似的方法制备。
[化学式110]
实施例168
1H-NMR(CDCl3)δ1.45-1.60(m，4H)，1.70-1.84(m，6H)，1.85-2.10(m，5H)，2.10-2.27(m，3H)，2.74-2.93(m，5H)，3.25-3.35(m，1H)，3.65-3.78(m，5H)，4.13-4.22(m，1H)，7.00-7.03(m，1H)，7.29(s，1H)，8.27(s，1H)，8.41(s，1H)
实施例169
1H-NMR(CDCl3)δ1.45-1.62(m，4H)，1.62-1.85(m，7H)，1.89-2.00(m，4H)，2.11-2.25(m，3H)，2.81(s，3H)，2.83-2.98(m，2H)，3.26-3.38(m，1H)，3.70(s，3H)，3.74-3.79(m，2H)，4.13-4.24(m，1H)，7.00-7.03(m，1H)，7.15-7.18(m，1H)，7.46-7.49(m，1H)，8.28-8.32(m，1H)
实施例170
1H-NMR(CDCl3)δ1.35-1.58(m，4H)，1.72-2.00(m，11H)，2.11-2.27(m，3H)，2.80(s，3H)，2.84-2.93(m，2H)，3.26-3.38(m，1H)，3.69(s，3H)，4.12-4.21(m，1H)，4.29-4.34(m，2H)，6.74-6.77(m，1H)，6.88-6.90(m，1H)，7.00-7.03(m，1H)，7.50-7.56(m，1H)
实施例171
1H-NMR(CDCl3)δ1.35-1.70(m，5H)，1.70-1.97(m，10H)，2.11-2.25(m，3H)，2.72-2.90(m，5H)，3.20-3.34(m，1H)，3.65-3.80(m，5H)，4.13-4.21(m，1H)，6.89-6.92(m，2H)，7.01-7.03(m，1H)，7.43-7.46(m，2H)
实施例172
1H-NMR(CDCl3)δ1.36-1.57(m，5H)，1.70-2.00(m，10H)，2.11-2.25(m，3H)，2.80(s，3H)，2.89-2.97(m，2H)，3.30-3.43(m，1H)，3.69(s，3H)，4.11-4.22(m，1H)，4.34-4.38(m，2H)，6.61-6.64(m，1H)，7.00-7.03(m，1H)，7.57-7.61(m，1H)，8.35(s，1H)
实施例173
1H-NMR(CDCl3)δ1.47-1.70(m，5H)，1.75-1.96(m，10H)，2.11-2.26(m，3H)，2.82(s，3H)，2.87-2.95(m，2H)，3.17-3.31(m，1H)，3.53-3.65(m，2H)，4.14-4.22(m，1H)，7.00-7.03(m，1H)，6.94-7.03(m，2H)，7.81-7.86(m，1H)，8.38-8.41(m，1H)
实施例174
1H-NMR(CDCl3)δ1.39-1.59(m，5H)，1.75-2.00(m，10H)，2.11-2.25(m，3H)，2.75-2.90(m，5H)，3.22-3.33(m，1H)，3.69(s，3H)，4.08-4.22(m，3H)，6.58-6.62(m，1H)，7.00-7.03(m，1H)，7.19-7.25(m，1H)，8.00-8.10(m，1H)
实施例175
1H-NMR(CDCl3)δ1.49-1.69(m，5H)，1.75-1.93(m，10H)，2.11-2.25(m，3H)，2.68-2.75(m，2H)，2.82(s，3H)，3.00-3.10(m，2H)，3.11-3.25(m，1H)，3.74(s，3H)，4.13-4.21(m，1H)，7.02-7.04(m，1H)，7.16-7.21(m，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.45-7.50(m，1H)，7.57-7.60(m，1H)
实施例176
1H-NMR(CDCl3)δ1.47-1.69(m，5H)，1.72-2.00(m，10H)，2.11-2.27(m，3H)，2.70-2.90(m，5H)，3.20-3.32(m，1H)，3.64-3.68(m，2H)，3.71(s，3H)，4.13-4.21(m，1H)，7.01-7.09(m，3H)，7.29-7.34(m，1H)
实施例177
1H-NMR(CDCl3)δ1.41-1.69(m，5H)，1.70-1.98(m，10H)，2.10-2.27(m，3H)，2.75-2.92(m，5H)，3.20-3.35(m，1H)，3.62-3.80(m，5H)，4.13-4.22(m，1H)，6.90-6.92(m，2H)，7.01-7.03(m，1H)，7.43-7.46(m，2H)
实施例178
1H-NMR(CDCl3)δ1.35-1.70(m，5H)，1.75-2.02(m，10H)，2.12-2.29(m，3H)，2.59-2.78(m，2H)，2.82(s，3H)，3.13-3.28(m，1H)，3.38-3.50(m，2H)，3.73(s，3H)，4.14-4.25(m，1H)，6.82-7.14(m，5H)
实施例179
1H-NMR(CDCl3)δ1.39-1.69(m，5H)，1.70-2.02(m，10H)，2.12-2.27(m，3H)，2.68-2.90(m，5H)，3.17-3.30(m，1H)，3.57-3.68(m，2H)，3.71(s，3H)，4.13-4.25(m，1H)，6.50-6.66(m，3H)，7.00-7.03(m，1H)，7.11-7.19(m，1H)
实施例180
1H-NMR(CDCl3)δ1.31-1.62(m，5H)，1.70-2.07(m，10H)，2.12-2.27(m，3H)，2.54-2.80(m，2H)，2.82(s，3H)，3.11-3.30(m，1H)，3.44-3.56(m，2H)，3.72(s，3H)，4.12-4.24(m，1H)，6.70-7.12(m，4H)
实施例181
1H-NMR(CDCl3)δ1.35-1.56(m，5H)，1.70-1.97(m，10H)，2.10-2.27(m，3H)，2.80(s，3H)，2.86-2.97(m，2H)，3.30-3.40(m，1H)，3.69(s，3H)，4.16-4.18(m，1H)，4.29-4.32(m，2H)，6.72-6.74(m，1H)，6.77(s，1H)，7.00-7.31(m，1H)，8.24-8.27(m，1H)
以下实施例化合物(实施例A1-AX9)以类似于以上实施例采用的方法制备。
[化学式111]
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
| 实施例号 | -B | obs MS | tR | 测量方法 |
[表7]
| 实施例号 | -B | obs MS[M+1] | tR(min) | 测量方法 |
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
| 实施例号 | -B | obs MS[M+1] | tR(min) | 测量方法 |
[表17]
[表18]
[化学式112]
[表19]
[表20]
| 实施例号 | -B | obs MS[M+1] | tR(min) | 测量方法 |
[表21]
| 实施例号 | -B | obs MS[M+1] | tR(min) | 测量方法 |
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
[表26]
[表27]
[表28]
[表29]
| 实施例号 | -B | obs MS[M+1] | tR(min) | 测量方法 |
[表30]
[表31]
[化学式113]
[表32]
[表33]
[表34]
[表35]
[表36]
| 实施例号 | -B | obs MS[M+1] | tR(min) | 测量方法 |
[表37]
[表38]
[表39]
[表40]
[表41]
[表42]
[表43]
[表44]
| 实施例号 | -B | obs MS | tR | 测量方法 |
[表45]
[化学式114]
[表46]
[表47]
[表48]
[表49]
[表50]
[表51]
[表52]
[表53]
[表54]
[表55]
[表56]
[表57]
| 实施例号 | -B | obs MS[M+1] | tR(min) | 测量方法 |
[表58]
| 实施例号 | -B | obs MS[M+1] | tR(min) | 测量方法 |
[表59]
[化学式115]
[表60]
[表61]
[表62]
[表63]
[表64]
[表65]
[表66]
| 实施例号 | -B | obs MS[M+1] | tR(min) | 测量方法 |
[化学式116]
[表67]
| 实施例号 | -B | obs MS | tR | 测量方法 |
[表68]
[表69]
[表70]
[表71]
[表72]
[表73]
[表74]
[表75]
| 实施例号 | -B | obs MS[M+1] | tR(min) | 测量方法 |
[表76]
| 实施例号 | -B | obs MS | tR | 测量方法 |
[表77]
[表78]
[表79]
[表80]
[表81]
[化学式117]
[表82]
[表83]
[表84]
[表85]
[表86]
[表87]
| 实施例号 | -B | obs MS | tR | 测量方法 |
[表88]
| 实施例号 | -B | obs MS[M+1] | tR(min) | 测量方法 |
[表89]
[表90]
| 实施例号 | -B | obs MS[M+1] | tR(min) | 测量方法 |
[表91]
[表92]
[表93]
[表94]
[化学式118]
[表95]
[表96]
[表97]
[表98]
[表99]
[表100]
[表101]
[表102]
[表103]
[表104]
[表105]
[表106]
| 实施例号 | -B | obs MS[M+1] | tR(min) | 测量方法 |
[表107]
| 实施例号 | -B | obs MS[M+1] | tR(min) | 测量方法 |
[表108]
| 实施例号 | -B | obs MS | tR | 测量方法 |
[表109]
[表110]
[表111]
[化学式119]
[表112]
[表113]
| 实施例号 | -B | obs MS[M+1] | tR(min) | 测量方法 |
[表114]
[表115]
[表116]
| 实施例号 | -B | obs MS[M+1] | tR(min) | 测量方法 |
[化学式120]
[表117]
[表118]
[表119]
[表120]
[表121]
[表122]
| 实施例号 | -B | obs MS[M+1] | tR(min) | 测量方法 |
[表123]
| 实施例号 | -B | obs MS[M+1] | tR(min) | 测量方法 |
[表124]
[表125]
| 实施例号 | -B | obs MS[M+1] | tR(min) | 测量方法 |
[表126]
[表127]
[表128]
[表129]
[表130]
[表131]
[表132]
[化学式121]
[表133]
[表134]
[表135]
[表136]
[表137]
[表138]
[表139]
[表140]
[表141]
[表142]
[表143]
[表144]
| 实施例号 | -B | obs MS[M+1] | tR(min) | 测量方法 |
[表145]
| 实施例号 | -B | obs MS | tR | 测量方法 |
[表146]
[表147]
[表148]
[化学式122]
[表149]
[表150]
[表151]
[表152]
[表153]
[表154]
[表155]
[表156]
[表157]
| 实施例号 | -B | obs MS[M+1] | tR(min) | 测量方法 |
[表158]
| 实施例号 | -B | obs MS | tR | 测量方法 |
[表159]
[表160]
[表161]
[表162]
[表163]
[表164]
[表165]
[化学式123]
[表166]
[表167]
[表168]
[表169]
[表170]
[表171]
[表172]
[表173]
[表174]
[表175]
[表176]
[表177]
[表178]
[表179]
| 实施例号 | -B | obs MS | tR | 测量方法 |
[表180]
[表181]
[表182]
比较实施例1A
[化学式124]
向化合物I(6.91g)的99.5％乙醇(100mL)溶液中加入碳酸氢钠(3.31g)，然后向其中加入溴代丙酮酸乙基酯(3.0mL)，然后于80℃搅拌该混合物。4小时后，向其中加入乙酸(50mL)，并于120℃搅拌该混合物。将该混合物搅拌过夜，然后冷却至室温并真空浓缩。向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯提取该混合物。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/1至氯仿/甲醇＝10/1)，得到标题化合物II(2.48g)(30.4％得率)。
比较实施例1B
向化合物I(6.91g)在99.5％乙醇(100mL)中的溶液中加入碳酸氢钠(3.31g)。然后，向其中加入溴代丙酮酸乙基酯(3.0mL)，然后于80℃搅拌该混合物。4小时后，向其中加入乙酸(50mL)，并于120℃搅拌该混合物。将该混合物搅拌过夜，然后冷却至室温并真空浓缩。向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯提取该混合物。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/1至氯仿/甲醇＝10/1)，得到标题化合物II(2.48g)(30.4％得率)。
比较实施例2
[化学式125]
向化合物I(24.9g)、碳酸氢钠(9.66g)和95％乙醇(350mL)的冰冷却的混合溶液中加入溴代丙酮酸乙基酯(11.9mL)。于80℃搅拌该混合物4小时，并真空蒸发浓缩反应溶液。向残留物中加入乙酸(150mL)，并于130℃搅拌该混合物18小时，然后真空浓缩。向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯提取该混合物。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到标题化合物II(14.6g)(49％得率)。
比较实施例3
[化学式126]
向化合物I(16.44g)在99.5％乙醇(125mL)中的冰冷却的溶液中加入溴代丙酮酸乙基酯(7.83mL)，然后于80℃搅拌该混合物，4小时后，真空蒸发浓缩该反应溶液。向残留物中加入乙酸(150mL)，并于130℃搅拌该混合物18小时，然后真空浓缩。向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯提取该混合物。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到标题化合物II(1.43g)(7％得率)。
实验1(人11βHSD1酶源的制备)
将含有人11βHSD1基因的ORF的序列(GenBank索取号BC012593)根据PCR技术(其为一种常规方法)扩增，并经限制酶BamHI/XhoI消化。将得自琼脂糖凝胶的2kb DNA片段根据常规方法插入pCMV-Tag 2B质粒(Stratagene)中。将在大肠杆菌中大量制备的质粒转移至CHO-K1细胞中，然后通过含有400μg/ml G-148溶液(GIBCO，Inc.)(含介质)的介质，选择稳定表达人11βHSD1基因的细胞。得到的稳定表达的细胞在含有10％炭-右旋糖酐处理的胎牛血清(Hyclone)、1％青霉素-链霉素(Nacalai Teque，Inc.)和400μg/ml G-418的F-12培养基(Nacalai Teque，Inc.)中培养至最多90％汇合。得到的细胞用胰蛋白酶(tripsin)处理，是获得的细胞悬浮于上述介质(1L)中并以总量接种于细胞培养板(cell stack)10室(Coming)中。将该混合物在CO2孵化箱(5％CO2，37℃)中培养4-5天，然后用胰蛋白酶处理。获得的细胞总量用PBS缓冲液(GIBCO，Inc.)洗涤，并于-80℃贮存。使细胞悬浮于8ml缓冲液(50mM HEPES pH7.3，5％甘油，1mM EDTA，蛋白酶抑制剂合剂(Roche))中，然后裂解。将生成的溶液以1500rpm离心10分钟，然后将上清液以100,000g超滤1小时。收集超滤后的沉淀物并悬浮于缓冲液(50mM HEPES pH7.3，5％甘油，1mM EDTA)中，然后分成小份于-80℃贮存。得到的酶部分被用作以下实验中的人11βHSD1酶部分。
实验2(人11βHSD1抑制活性的测量)
用缓冲液(50mM HEPES pH7.3，150mM NaCl，1mM EDTA)稀释试验化合物和可的松(Sigma)，以制备含有试验化合物的底物溶液(50mM HEPES pH7.3，150mM NaCl，1mM EDTA，1mM NADPH，20nM可的松)(2％DMSO溶液)，并将该溶液按4μl/孔加入到384-孔低容量培养板(由Greiner生产，No.3782086)中。然后，将在实验1获得的人11βHSD1酶部分用缓冲液(50mM HEPES pH7.3，150mM NaCl，1mMEDTA，5％甘油)稀释成60-100μg/ml的后测定(post-assay)浓度。将稀释后的人11βHSD1酶部分按4μl/孔加入到各孔中并轻轻地搅拌，然后倒转，于37℃反应2小时。在酶反应后，通过均匀(Homogeneous)时间分辨荧光(HTRF)检测产生的可的松，以测定酶抑制活性。然后，向其中按4μl/每孔加入含有400μM生胃酮(Sigma)和穴状化合物标记的氢化可的松抗体(Cisbio International)的XL-665标记的可的松(或d2-标记的可的松)，并轻轻地搅拌混合物，然后倒转，于室温下贮存2小时或更多个小时。荧光强度经2120EnVision多标记(Multilabel)计数器(PerkinElmer)测定，以从2个波长的荧光强度之比(665nm/620nm)计算酶抑制活性。
每种试验化合物的各自的抑制活性(％)在相同的条件下，由4孔的抑制活性的平均值(％)计算。在其中DMSO被加入以代替试验化合物的孔中的抑制率为0％，而没有人11βHSD1酶部分的孔的抑制率为100％。计算抑制50％的人11βHSD1所需的试验化合物的浓度(IC50值)。
结果示于表1.
[表183]
| 实施例号 | IC50(nM) | |
| 1 | 11 | 32 |
| 2 | 15 | 39 |
| 3 | 19 | 25 |
实验3(用于可的松减少培养的人脂肪细胞活性的抑制活性测定)
将正常人前脂肪细胞(proadipocyte)(HPrAD-vis，Cambrex)在48孔培养板中培养，并根据附属于试剂盒的操作说明书分化。将用于分化的第9-11天的细胞的培养基改换为含有100nM[1，2-3H]可的松(1μCi/孔，Muromati Yakuhin)、0.5％DMSO、试验化合物的0.2ml的D-MEM培养基(GIBCO，Inc.)(DMSO仅仅用于试验化合物添加区和试验化合物未添加区)。于37℃培养3小时后，收集所有的培养基。作为背景区，采用未加入细胞的培养基。在Eppendorf管中，使培养基与乙酸乙酯(0.1ml)混合。使该混合物涡流，然后于室温下以5000rpm离心1分钟，以分离乙酸乙酯(上层)。将乙酸乙酯(10μl)点样在铝板上用于薄层层析(硅胶60埃，Merck，下文称为TLC板)。向一密封的容器中加入氯仿/甲醇(90∶10，v/v)作为洗脱剂，展开TLC板，然后于室温下干燥。使干燥的TLC板暴露于成像板(imaging plate)(TR-2040，FUJIFILM)经16小时或更长的时间。暴露后，通过生物图像分析器(Bioimageanalyzer)(BAS2500，FUJIFILM)分析成像板，并测定TLC板上相应于氢化可的松的斑点的[3H]放射性。可的松减少试验化合物的活性的抑制活性计算如下。
(抑制活性(％))＝100×((试验化合物未添加区)-(试验化合物添加区))/((试验化合物未添加区)-(背景区))
IC50值通过被分析物浓度的对数值和抑制活性值的线性回归方程，采用2-点数据计算，其中抑制活性指示大约50％的值。人脂肪细胞可的松减少本发明化合物的活性的IC50值通常存在于0.01-1000nM范围内。计算人脂肪细胞可的松减少下列本发明化合物的活性的IC50值。
[表184]
| 实施例号 | IC50(nM) | |
| 1 | 8 | 8.7 |
| 2 | 22 | 1.8 |
| 3 | 65 | 9.1 |
| 4 | 66 | 0.3 |
| 实施例号 | IC50(nM) | |
| 5 | 70 | 39 |
| 6 | 82 | 43 |
| 7 | 129 | 3.5 |
| 8 | 153 | 22 |
| 9 | 160 | 5.6 |
| 10 | 166 | 6.4 |
| 11 | K16 | 11 |
| 12 | I26 | 3.1 |
| 13 | V18 | 21 |
| 14 | AN2 | 6.7 |
根据表2的实验，期望本发明的化合物组抑制靶器官人脂肪细胞的11βHSD1活性和可的松产生。
实验4(用于可的松减少小鼠初级脂肪细胞活性的抑制活性测定)
将10只9-11周龄的ICR雄性小鼠(日本SLC，Inc.)的附着于肠系膜和睾丸的脂肪组织(下文称为内脏脂肪组织)浸泡于磷酸盐缓冲液(0.20g/L KCl、0.20g/L KH2PO4、8.00g/L NaCl、2.16g/LNa2HPO4·7H2O、100单位/ml青霉素(GIBCO，Inc.)、100μg/ml链霉素(GIBCO，Inc.)、250ng/ml两性霉素(GIBCO，Inc.))(约100ml)中并于室温下洗涤。
将如上移出的内脏脂肪组织在Dulbecco’s改良Engle培养基(含4.5g/L D-葡萄糖和584mg/L L-谷氨酰胺，GIBCO，Inc.)(约50ml)中用剪刀切成约5×5mm的大小，其中胶原酶(II型，Sigma)、青霉素(GIBCO，Inc.)、链霉素(GIBCO，Inc.)和两性霉素(GIBCO，Inc.)被加入直至终浓度分别为1mg/ml、100单位/ml、100μg/ml和250ng/ml。然后，将组织于37℃震摇30分钟(约170rpm)并通过尼龙网(80S[250μm筛目]，SANSHIN INDUSTRIAL CO.，LTD.)过滤，得到滤液(细胞悬液)。于室温下，以1800rpm离心滤液5分钟，然后通过倾析轻轻地除去液体层，得到沉淀物。使沉淀物悬浮于Dulbecco’s改良Engle培养基(含4.5g/L D-葡萄糖和584mg/L L-谷氨酰胺，GIBCO，Inc.，下文也称为含FBS的培养基)(30ml)中，其中胎牛血清(下文称为FBS)(GIBCO，Inc.)、抗坏血酸(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)、青霉素(GIBCO，Inc.)、链霉素(GIBCO，Inc.)和两性霉素(GIBCO，Inc.)被加入直至终浓度分别为10％、200μM、100单位/ml、100μg/ml和250ng/ml，并通过尼龙网(420S[25μm筛目]，SANSHIN INDUSTRIAL CO.，LTD.)过滤悬液。收集滤液并于室温下，以1800rpm离心滤液5分钟，然后通过倾析轻轻地除去液体层并使沉淀物再悬浮于含FBS的培养基(30ml)中。对生成的悬液再进行离心、除去液体层和悬浮于含FBS的培养基中的类似的处理两次，以制备悬液(90ml)。将该悬液按每份30ml分发于各烧瓶中用于细胞培养(T150对于粘附细胞，IWAKI GLASS)，于37℃，在5％CO2的存在下培养。开始培养后5-6小时，除去培养基并用磷酸盐缓冲液(15ml)洗涤烧瓶壁。除去洗液，并再次进行洗涤操作。然后，除去磷酸盐缓冲液，加入含FBS的培养基(30ml)至烧瓶中并于37℃，在5％CO2的存在下培养。开始培养后1-2天，除去培养基并用磷酸盐缓冲液(15ml)洗涤烧瓶壁1次。然后，向该烧瓶中加入胰蛋白酶-乙二胺四乙酸(下文称为胰蛋白酶-EDTA)溶液(0.05％胰蛋白酶、0.53mM EDTA·4Na、GIBCO，Inc.)，以使细胞被浸泡，于37℃培养该混合物5分钟。然后，向其中加入在约10倍量的胰蛋白酶-EDTA溶液中的含FBS的培养基，并获得细胞悬液。
通过加入含FBS的培养基稀释细胞悬液，如此经细胞计数室测定的细胞悬液中的细胞数为1.4×105个细胞/ml。使得到的稀释液按300μl/每孔分配于48孔培养板(用于粘附细胞的培养，IWAKI CLASS)中，并于37℃，在5％CO2的存在下培养1-2天。从48孔板的每孔中除去培养基，将含有10μg/ml胰岛素(Sigma)、0.25μM地塞米松(Wako PureChemical Industries，Ltd.)、0.5mM 3-异丁基-1-甲基-黄质(Sigma)和5μM 15-脱氧-Δ12，14-前列腺素J2(Cayman)的含FBS的培养基(300μl)加入到各孔中并于37℃，在5％CO2的存在下培养3天。然后，除去每孔中的培养基，将含有10μg/ml胰岛素和5μM 15-脱氧-Δ12，14-前列腺素J2的含FBS的培养基(300μl)加入到各孔中并培养2天。而且，除去每孔中的培养基，将含有10μg/ml胰岛素和5μM 15-脱氧-Δ12，14-前列腺素J2的含FBS的培养基(300μl)加入到各孔中并培养2天。
将如上述分化的脂肪细胞的培养基改换为含有100nM[1，2-3H]可的松(1μCi/孔，Muromati Yakuhin)、0.5％DMSO、试验化合物(DMSO仅用于试验化合物添加区和试验化合物未添加区)的0.2ml的D-MEM培养基(GIBCO，Inc.)。于37℃培养3小时后，除去所有的培养基。作为背景区，采用未加入细胞的培养基。使培养基与乙酸乙酯(0.1ml)在Eppendorf管中合并。使该混合物涡流，然后于室温下以5000rpm离心1分钟，以分离乙酸乙酯(上层)。将乙酸乙酯(10μl)点样在铝板上用于薄层层析(硅胶60埃，Merck，下文称为TLC板)。向一密封的容器中加入氯仿/甲醇(90∶10，v/v)作为洗脱剂，展开TLC板，然后于室温下干燥。使干燥的TLC板暴露于成像板(TR-2040，FUJIFILM)经16小时或更长的时间。暴露后，通过生物图像分析器(BAS2500，FUJIFILM)分析成像板，并测定TLC板上相应于氢化可的松的斑点的[3H]放射性。可的松减少试验化合物的活性的抑制活性计算如下。
(抑制活性(％))＝100×((试验化合物未添加区)-(试验化合物添加区))/((试验化合物未添加区)-(背景区))
IC50值通过被分析物浓度的对数值和抑制活性值的线性回归方程，采用2-点数据计算，其中抑制活性指示大约50％的值。小鼠脂肪细胞可的松减少本发明化合物的活性的IC50值通常存在于0.01-1000nM范围内。测定小鼠脂肪细胞可的松减少下列本发明化合物的活性的IC50值。结果示于下文。
[表185]
| 实施例号 | IC50(nM) | |
| 1 | 51 | 5.6 |
| 2 | 62 | 47 |
| 3 | 64 | 2.4 |
| 4 | 66 | 0.6 |
| 5 | 74 | 4.0 |
| 6 | 93 | 1.5 |
| 7 | 96 | 55 |
| 8 | 169 | 4 |
| 9 | A41 | ＜10 |
| 10 | Y9 | 4.2 |
本发明化合物具有良好的作为医药产品的特性。所述特性包括溶解度，其可根据实验5-1和5-2的方法或其它已知的方法测定。
实验5-1(洗脱方法)
在经pH指示剂的监测下，使1.75％的磷酸氢二钠水溶液与5.53％柠檬酸水溶液混合，以制备pH＝7.4和6.0的等渗缓冲溶液。根据药典制备pH＝1.2的缓冲液(药典溶液1)。然后，制备标准溶液。在10ml量瓶中精确称量试验化合物(约1mg)并溶于HPLC载体(0.1％TFA水/乙腈＝1/1)中，以制备100μg/ml标准溶液。通过标准溶液在ODS柱(ChemcoPack Quicksorb：
5μm)上设定对试验化合物的洗脱条件5-10分钟。采用UV于254和230nm两种波长进行检测。基于前者的检测数据进行定量化，而在低灵敏度的情况下，采用后者的检测数据。溶解和分析如下进行。在1ml玻璃取样试管(sampletube)中称量试验化合物(约1mg)，通过PIPETMAN
向其中加入每种pH的等渗缓冲溶液(0.4ml)，并于室温下震摇混合物1.5小时(条件：TAITEC制造的RECIPRO SHAKER SR-1N，速度＝8)。然后，将该溶液转移至1.5ml Eppendorf管中，经紧凑型高速离心机于15000rpm离心5分钟以分离不溶性物。经HPLC分析上清液(无需任何纯化)，以通过与标准溶液的面积比计算浓度(溶解度)。
实验5-2(二甲亚砜(以下缩写为DMSO)沉积方法)
在经pH指示剂的监测下，使1.75％的磷酸氢二钠水溶液与5.53％柠檬酸水溶液混合，以制备pH＝7.4的每种等渗缓冲溶液。根据药典制备pH＝1.2的缓冲液(药典溶液1)。然后，制备标准溶液。将试验化合物(2μl，10mM DMSO溶液)分发于96孔板中并用50％乙腈(198μl)稀释。HPLC分析条件通过标准溶液确定。该分析在UPLC(柱：ACQUITY UPLC BEH
C181.7μm 2.1mm×50mm，保护柱：VanGuardPre-column 2.1×5mm，流动相：柱A；0.1％TFA水溶液，溶液B；0.1％TFA乙腈溶液，梯度液：0.00min-溶液B：5％，2.00min-溶液B：100％，2.71min-溶液B：5％，3.50min-终止，柱温度：40℃，流速：0.4mL/min，检测波长：254或230nm，样品注入：5μL)下进行，而检测波长和分析物的注入量通过结果确定。如下进行溶解和分析。将样品(10mM DMSO溶液)按15μL分配于在96孔板架上的4个U形管(Utube)中，并通过于40℃离心蒸发器蒸发90分钟至干燥。向其中加入DMSO(3μl)以再次溶解，然后将pH7.4和1.2的缓冲液各以300μl分别加入到各2个孔中。于25℃以110rpm震摇90分钟后，使该混合物静置16-20小时，并以2000g离心15分钟，以分离不溶性物并收集96孔板中的上清液(100μl)。将试验化合物(2μL，10mMDMSO溶液)分配于独立的96孔板中并用50％乙腈(198μL)稀释，以制备100μM标准溶液。另外，用50％乙腈10倍稀释100μl的标准溶液，以制备10μM的标准溶液。在预研究(pre-investigation)中确定的测量条件下分析用于测量溶解度的样品和两种标准溶液，以通过与标准溶液的面积比计算溶解度。
工业适用性
本发明化合物用作预防和/或治疗以下疾病的药物，所述疾病包括II型糖尿病、异常的葡萄糖耐受性、高血糖症、胰岛素抵抗、低-HDL-血症、高-LDL-血症、异常脂血症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高血压、动脉硬化、血管狭窄、动脉粥样硬化、肥胖症、认知障碍、青光眼、视网膜病、痴呆症、阿尔茨海默氏病、骨质疏松症、免疫性疾病、X综合征、抑郁症、心血管疾病、神经变性性疾病等。
Claims (67)
1.式(1)化合物：
[化学式1]
其中RA和RB各自独立为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基，或下式的基团：-RW-RX-RY-RZ；
RW在出现一次以上时，独立为任选取代的亚烷基或任选取代的亚环烷基；
RX在出现一次以上时，独立为单键、氧原子或下式的基团：-S(O)n-、-C(O)-、-NR3-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONR3-、-NR3CO-、-SO2NR3-、-NR3SO2-或-NR3CONR4-；
RY在出现一次以上时，独立为单键或任选取代的亚烷基；
RZ在出现一次以上时，独立为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环烷基；
R3和R4各自独立为氢原子或任选取代的烷基；
n为0、1或2；
RC为任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的环烷基烷基；
RD为氢原子、卤原子、氰基或任选取代的烷基；
RE为氢原子或任选取代的烷基；
RF为选自下式(G1)的基团：
[化学式2]
其中氢原子之一为键，其可被任选取代；
前提是如果RA和RB两者都选自下面的基团X，则RF为下式(2)的基团：
[化学式3]
A1为COOR1、CONR1R2、SO2NR1R2、COOR1-取代的烷基、CONR1R2-取代的烷基，或SO2NR1R2-取代的烷基，R1和R2各自独立为氢原子或任选取代的烷基，及R1和R2可互相结合并与它们连接的相邻氮原子一起，形成任选取代的饱和杂环；
基团X为任选取代的烷基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的哌啶基烷基或任选取代的吡咯烷基烷基，其中的取代基为羟基、氧代、卤原子、氰基、硝基、烷基、烷氧基、可被烷基或芳基烷基任选取代的氨基、亚甲基二氧基、三卤代甲基或三卤代甲氧基；或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1要求的化合物，其由式(3)表示：
[化学式4]
其中RA和RB各自独立为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基，或式-RW-RX-RY-RZ的基团；
RW在出现一次以上时，独立为任选取代的亚烷基或任选取代的亚环烷基；
RX在出现一次以上时，独立为单键、氧原子或下式的基团：-S(O)n-、-C(O)-、-NR3-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONR3-、-NR3CO-、-SO2NR3-、-NR3SO2-或-NR3CONR4-；
RY在出现一次以上时，独立为单键或任选取代的亚烷基；
RZ在出现一次以上时，独立为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环烷基；
R3和R4各自独立为氢原子或任选取代的烷基；
n为0、1或2；
RC为任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的环烷基烷基；
RD为氢原子、卤原子、氰基或任选取代的烷基；
RE为氢原子或任选取代的烷基；
A为氢原子、卤原子、羟基、氰基或下式的基团：COOR1、CONR1R2、SO2NR1R2、COOR1-取代的烷基、CONR1R2-取代的烷基，或SO2NR1R2-取代的烷基，R1和R2各自独立为氢原子或任选取代的烷基，或R1和R2可互相结合并与它们连接的相邻氮原子一起，形成任选取代的饱和杂环；
前提是如果RA和RB两者都选自下面的基团X，则A为COOR1、CONR1R2、SO2NR1R2、COOR1-取代的烷基、CONR1R2-取代的烷基，或SO2NR1R2-取代的烷基；
基团X为任选取代的烷基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的哌啶基烷基或任选取代的吡咯烷基烷基，其中的取代基为羟基、氧代、卤原子、氰基、硝基、烷基、烷氧基、可被烷基或芳基烷基任选取代的氨基、亚甲基二氧基、三卤代甲基或三卤代甲氧基；或其药学上可接受的盐。
3.权利要求2要求的化合物，其中RC为任选取代的烷基，RD为氢原子、卤原子或任选取代的烷基，RE为氢原子，A为卤原子、羟基、氰基或下式的基团：COOR1、CONR1R2、SO2NR1R2、COOR1-取代的烷基、CONR1R2-取代的烷基或SO2NR1R2-取代的烷基，R1和R2各自独立为氢原子或任选取代的烷基，或R1和R2可互相结合并与它们连接的相邻氮原子一起，形成任选取代的饱和杂环，或其药学上可接受的盐。
4.权利要求2或3的任一项要求的化合物，其中RA和RB各自独立为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基或任选取代的杂环烷基，A为下式的基团：COOR1、CONR1R2或SO2NR1R2，R1和R2各自独立为氢原子或任选取代的烷基，RA为任选取代的环烷基或任选取代的环烷基烷基，RB为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基，或下式的基团：-RW-RX-RY-RZ，其中RW、RX、RY和RZ与权利要求2中的定义相同；或RA为任选取代的烷基，RB为式-RW-RX-RY-RZ的基团，其中RW、RX、RY和RZ与权利要求2中的定义相同；或其药学上可接受的盐。
5.权利要求2-4中任一项要求的化合物，其中RA和RB各自独立为任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的环烷基烷基，A为下式的基团：COOR1、CONR1R2或SO2NR1R2，R1和R2各自独立为氢原子或任选取代的烷基，或其药学上可接受的盐。
6.权利要求4或5的任一项要求的化合物，其中A为式CONR1R2的基团，R1和R2各自独立为氢原子或可被羟基、烷氧基、苯磺酰基或吡啶基任选取代的烷基，或其药学上可接受的盐。
7.权利要求6要求的化合物，其中A和金刚烷基取代的氮原子呈E-构型排列，或其药学上可接受的盐。
8.权利要求2-4中任一项要求的化合物，其中RA为任选取代的环烷基或任选取代的环烷基烷基，RB为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基，或下式的基团：-RW-RX-RY-RZ，其中RW、RX、RY和RZ与权利要求2中的定义相同，或其药学上可接受的盐。
9.权利要求8要求的化合物，其中RB为任选取代的烷基、任选取代的杂环烷基，或下式的基团：-RW-RX-RY-RZ，其中RW为任选取代的亚烷基，RX为单键、氧原子或式-S(O)n-的基团，RY为单键，RZ为任选取代的芳基或任选取代的杂环烷基，或其药学上可接受的盐。
10.权利要求2-4中任一项要求的化合物，其中RA为任选取代的烷基，RB为式-RW-RX-RY-RZ的基团，其中RW、RX、RY和RZ与权利要求2中的定义相同，或其药学上可接受的盐。
11.权利要求10要求的化合物，其中RX为下式的基团：-S(O)n-、-C(O)-、-NR3-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONR3-、-NR3CO-、-SO2NR3-、-NR3SO2-或-NR3CONR4-，R3和R4各自独立为氢原子或任选取代的烷基，n为0、1或2，或其药学上可接受的盐。
12.权利要求11要求的化合物，其中RW为任选取代的亚烷基，RX为式-S(O)n-的基团，RY为单键，RZ为任选取代的烷基，或其药学上可接受的盐。
13.权利要求10要求的化合物，其中RX为氧原子，RZ为任选取代的环烷基，任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环烷基，或其药学上可接受的盐。
14.权利要求13要求的化合物，其中RW为任选取代的亚烷基，RY为单键，RZ为任选取代的芳基或任选取代的杂环烷基，或其药学上可接受的盐。
15.权利要求10要求的化合物，其中RX为单键，RZ为任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基，或其药学上可接受的盐。
16.权利要求15要求的化合物，其中RW为任选取代的亚烷基，RY为单键，RZ为任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基，或其药学上可接受的盐。
17.权利要求10要求的化合物，其中RX为单键，RZ为取代的芳基、取代的杂芳基或取代的杂环烷基，其中的取代基为-COR5、-S(O)nR5、-NR7aCOR5、-SO2NR7aR7b、-NR7aCONR7bR5、-OR6或-(CH2)mR6，R5为烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，R6为环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，R5和R6中的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基可被卤原子、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基、羟基、烷氧基、-NR8aR8b、烷基磺酰基、氰基、环烷基、环烷基磺酰基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、环烷基氧基烷基、环烷基氧基、卤代烷氧基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、NR8aR8b-取代的烷基、烷基磺酰基烷基、氰基烷基、环烷基烷基、环烷基磺酰基烷基、烷氧基烷氧基烷基、羟基烷氧基烷基或含氮的饱和杂环任选进一步取代，R7a、R7b、R8a和R8b各自独立为氢原子或烷基，n和m各自独立为0、1或2，或其药学上可接受的盐。
18.权利要求17要求的化合物，其中RW为任选取代的亚烷基，RY为单键，RZ为取代的芳基或取代的杂环烷基，其中的取代基为-COR5或-S(O)nR5，或其药学上可接受的盐。
19.权利要求10要求的化合物，其中RW为任选取代的亚烷基，RX为单键，RY为单键，RZ为任选取代的芳基，或其药学上可接受的盐。
20.权利要求2要求的化合物，其中RA为四氢吡喃基，RB为烷基或环烷基，或其药学上可接受的盐。
21.权利要求2要求的化合物，其由式(4)表示：
[化学式5]
其中p是0、1或2，q是1或2，B1为单键、羰基或磺酰基，B2为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的烷基氨基、任选取代的二烷基氨基、任选取代的环烷基氨基、任选取代的杂环烷基氨基、任选取代的芳基氨基或任选取代的杂芳基氨基，前提是如果B1为单键，则B2为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或其药学上可接受的盐。
22.权利要求21要求的化合物，其中B1为单键，B2为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或其药学上可接受的盐。
23.权利要求22要求的化合物，其中B2为任选取代的芳基，或其药学上可接受的盐。
24.权利要求22要求的化合物，其中B2为任选取代的杂芳基，或其药学上可接受的盐。
25.权利要求24要求的化合物，其中B2为任选取代的吡啶基，或其药学上可接受的盐。
26.权利要求21要求的化合物，其中B1为羰基，B2为任选取代的芳基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂芳基，或其药学上可接受的盐。
27.权利要求26要求的化合物，其中B2中的任选取代的烷基为任选取代的苄基，或其药学上可接受的盐。
28.权利要求26要求的化合物，其中B2中的任选取代的环烷基为环丙基或环丁基，且被任选取代的芳基取代，或其药学上可接受的盐。
29.权利要求26要求的化合物，其中B2为任选取代的芳基，或其药学上可接受的盐。
30.权利要求26要求的化合物，其中B2为任选取代的杂芳基，或其药学上可接受的盐。
31.权利要求26要求的化合物，其中B2中的任选取代的杂芳基被吡啶基任选取代，或其药学上可接受的盐。
32.权利要求26要求的化合物，其中B2为氟取代的烷基，或其药学上可接受的盐。
33.权利要求21要求的化合物，其中B1为磺酰基，B2为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或其药学上可接受的盐。
34.权利要求33要求的化合物，其中B2为任选取代的芳基，或其药学上可接受的盐。
35.权利要求33要求的化合物，其中B2中的任选取代的烷基为氟取代的烷基，或其药学上可接受的盐。
36.权利要求33要求的化合物，其中B2中的任选取代的杂芳基为任选取代的吡啶基，或其药学上可接受的盐。
37.权利要求33要求的化合物，其中B2中的任选取代的烷基为任选取代的苄基，或其药学上可接受的盐。
38.权利要求21要求的化合物，其中B1为磺酰基，B2为任选取代的烷基氨基、任选取代的二烷基氨基、任选取代的环烷基氨基、任选取代的杂环烷基氨基、任选取代的芳基氨基或任选取代的杂芳基氨基，或其药学上可接受的盐。
39.权利要求38要求的化合物，其中B2为任选取代的芳基氨基或任选取代的杂芳基氨基，或其药学上可接受的盐。
40.权利要求38要求的化合物，其中B2为任选取代的芳基氨基，或其药学上可接受的盐。
41.权利要求38要求的化合物，其中B2中的任选取代的杂芳基氨基为任选取代的吡啶基氨基，或其药学上可接受的盐。
42.权利要求38要求的化合物，其中B2中的任选取代的烷基氨基为任选取代的苄基氨基，或其药学上可接受的盐。
43.权利要求21-42中任一项要求的化合物，其中p是0和q是1，或其药学上可接受的盐。
44.权利要求21-42中任一项要求的化合物，其由式(5)表示：
[化学式6]
或其药学上可接受的盐。
45.权利要求21-42中任一项要求的化合物，其由式(6)表示：
[化学式7]
或其药学上可接受的盐。
46.权利要求21-42中任一项要求的化合物，其中p是1和q是2，或其药学上可接受的盐。
47.权利要求21-42中任一项要求的化合物，其中p是2和q是2，或其药学上可接受的盐。
48.权利要求21-42中任一项要求的化合物，其中p是0和q是2，或其药学上可接受的盐。
49.权利要求21-42中任一项要求的化合物，其由式(7)表示：
[化学式8]
或其药学上可接受的盐。
50.权利要求21-42中任一项要求的化合物，其由式(8)表示：
[化学式9]
或其药学上可接受的盐。
51.权利要求21-50中任一项要求的化合物，其中RB为甲基或乙基，或其药学上可接受的盐。
52.权利要求8-51中任一项要求的化合物，其中A为羟基，或其药学上可接受的盐。
53.权利要求8-51中任一项要求的化合物，其中A为氨基甲酰基，或其药学上可接受的盐。
54.权利要求4-53中任一项要求的化合物，其中RD为氯原子、氟原子或甲基，或其药学上可接受的盐。
55.权利要求54要求的化合物，其中RC为烷基，或其药学上可接受的盐。
56.权利要求54要求的化合物，其中RC为甲基或乙基，或其药学上可接受的盐。
57.权利要求56的化合物，其中RE为氢原子，或其药学上可接受的盐。
58.权利要求4-57中任一项要求的化合物，其中A和金刚烷基取代的氮原子呈E-构型排列，或其药学上可接受的盐。
59.一种药物，其包含作为活性成分的如在权利要求1-58中任一项要求的化合物，或其药学上可接受的盐。
60.一种用于治疗以下疾病的治疗剂：II型糖尿病、异常的葡萄糖耐受性、高血糖症、胰岛素抵抗、异常脂血症、高血压、动脉硬化、血管狭窄、肥胖症、认知障碍、痴呆症、阿尔茨海默氏病、X综合征、抑郁症、心血管疾病或动脉粥样硬化，其包含作为活性成分的如在权利要求1-58中任一项要求的化合物，或其药学上可接受的盐。
61.一种用于治疗糖尿病、胰岛素抵抗或II型糖尿病的治疗剂，其包含作为活性成分的如在权利要求1-58中任一项要求的化合物，或其药学上可接受的盐。
62.一种用于治疗动脉硬化或动脉粥样硬化的治疗剂，其包含作为活性成分的如在权利要求1-58中任一项要求的化合物，或其药学上可接受的盐。
63.一种用于治疗X综合征的治疗剂，其包含作为活性成分的如在权利要求1-58中任一项要求的化合物，或其药学上可接受的盐。
64.一种用于治疗肥胖症的治疗剂，其包含作为活性成分的如在权利要求1-58中任一项要求的化合物，或其药学上可接受的盐。
65.一种用于治疗认知障碍、痴呆症、阿尔茨海默氏病或抑郁症的治疗剂，其包含作为活性成分的如在权利要求1-58中任一项要求的化合物，或其药学上可接受的盐。
66.一种用于治疗异常脂血症的治疗剂，其包含作为活性成分的如在权利要求1-58中任一项要求的化合物，或其药学上可接受的盐。
67.一种用于治疗高血压的治疗剂，其包含作为活性成分的如在权利要求1-58中任一项要求的化合物，或其药学上可接受的盐。
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