JPWO2009020137A1 - アミノピラゾールアミド誘導体 - Google Patents

アミノピラゾールアミド誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JPWO2009020137A1
JPWO2009020137A1 JP2009526467A JP2009526467A JPWO2009020137A1 JP WO2009020137 A1 JPWO2009020137 A1 JP WO2009020137A1 JP 2009526467 A JP2009526467 A JP 2009526467A JP 2009526467 A JP2009526467 A JP 2009526467A JP WO2009020137 A1 JPWO2009020137 A1 JP WO2009020137A1
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
optionally substituted
pharmaceutically acceptable
compound
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2009526467A
Other languages
English (en)
Inventor
良浩 堀内
良浩 堀内
倫古 沼波
倫古 沼波
嘉人 畳谷
嘉人 畳谷
映子 大畑
映子 大畑
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd filed Critical Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Publication of JPWO2009020137A1 publication Critical patent/JPWO2009020137A1/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

糖尿病などの疾患の予防または/および治療薬として有用な、下記式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。（式中、ＲAおよびＲBは、それぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基等を表す。ＲCは置換されてもよいアルキル基等を表す。ＲDは水素原子等を表す。ＲEは水素原子等を表す。ＲFは、下記式（Ｇ１）：から選ばれ、１つの水素原子が結合手となった基等を表す。）

Description

本発明は、医薬として有用なピラゾールアミド化合物に関する。より詳しくは、グルココルチコイドが関与する病態の治療剤または予防剤、もしくは11βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１酵素（以下に11βHSD1と記す）阻害剤または11βHSD1調整剤として有効なピラゾールアミド化合物に関する。更に11βHSD1阻害剤または11βHSD1調整剤として有効なピラゾールアミド化合物を有効成分とする糖尿病治療剤に関する。
グルココルチコイドは末梢での糖代謝やアミノ酸代謝を調節する。ヒトにおいて、グルココルチコイドは副腎で産生されるほかに、脂肪や肝臓などの末梢組織でも代謝が行われる。11βHSD1は不活性型コルチゾンを活性型コルチゾールに変換する酵素であり、主に脂肪や肝臓に発現することから、11βHSD1は脂肪や肝臓でのグルココルチコイド活性化に関与すると考えられている。コルチゾールは脂肪細胞への脂肪蓄積促進作用や肝臓での糖新生促進作用を有することから、11βHSD1は末梢での糖・脂質代謝を調節することによって、全身の恒常性維持に寄与しているものと考えられる。その一方で、ヒトにおいてはインスリン抵抗性患者で脂肪組織11βHSD1が有意に活性上昇しており、11βHSD1活性は皮下脂肪より内臓脂肪で顕著に高い。また、11βHSD1遺伝子欠損マウスは高脂肪食負荷時に内臓脂肪蓄積、糖・脂質代謝異常の発症が抑制され、さらに脂肪細胞特異的11βHSD1過剰発現マウスは顕著な内臓脂肪型肥満、糖・脂質代謝異常を呈する。これらの知見から、ヒトおよびマウスにおいて、11βHSD1の過剰な活性化が内臓脂肪蓄積・メタボリックシンドロームの発症と深く関連していることが示唆されている。すなわち、本酵素の活性を阻害することにより、肝臓における糖新生の抑制、脂肪細胞での脂肪蓄積の抑制、さらには全身の糖・脂質代謝の改善という効果が期待される。
糖代謝の改善については、膵臓β細胞の11βHSD1活性がインスリン分泌の低下に寄与する可能性や、ヒト筋肉細胞において11βHSD1活性が筋肉細胞の糖取込み低下に関与している可能性が報告されていることから、11βHSD1阻害剤は直接的に高血糖を是正できる可能性がある。
他に11βHSD1は、神経細胞、免疫細胞で機能することなども示されており、11βHSD1阻害剤はこれらの異常に起因する疾患の治療効果も期待される。
種々の11βHSD1阻害剤が報告されており、例えば特許文献１ではピラゾール環を有する誘導体が、特許文献２ではアミド誘導体が11βHSD1阻害剤として有効であることが報告されている。
国際公開第２００５／０１６８７７号パンフレット 国際公開第２００４／０８９４７０号パンフレット
現在、II型糖尿病、耐糖能異常、高血糖、インスリン抵抗性、低HDL症、高LDL症、脂質代謝異常症、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、高血圧、動脈硬化、血管狭窄、アテローム性動脈硬化、肥満、認知障害、緑内障、網膜症、痴呆症、アルツハイマー症、骨粗しょう症、免疫障害、シンドロームＸ、鬱、心血管疾患、神経変性疾患などの疾患の予防または/および治療できる治療薬として、１１βＨＳＤ１阻害作用を有し医薬品として満足できる化合物の開発が望まれている。
これまでに11βHSD1阻害剤として、後述の〔１〕式（１）で表されるピラゾール−３−カルボン酸アミド誘導体は全く製造されておらず、その阻害活性については全く知られていなかった。そこで、本発明者らは、上記課題を達成するために、これら誘導体について鋭意検討した結果、１位にアルキル基等を、５位にジアルキルアミノ基等を導入した、式（１）のピラゾール−３−カルボン酸アミド誘導体において、高い11βHSD1阻害活性を示すことを見出した。
すなわち、式（１）で表されるピラゾール−３−カルボン酸アミド誘導体、またはその薬学上許容される塩（以下必要に応じ本発明化合物と略称することがある。）が優れた11βHSD1阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は：
〔１〕 式（１）：
Figure 2009020137
 [式中、ＲAおよびＲBは、それぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、または式：−Ｒｗ−Ｒｘ−Ｒｙ−Ｒｚで表される基を表す。
Ｒｗは、複数存在する場合にはそれぞれ独立して、置換されてもよいアルキレン基または置換されてもよいシクロアルキレン基を表す。
Ｒｘは、複数存在する場合にはそれぞれ独立して、単結合、酸素原子、または式：−Ｓ（Ｏ）n−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ3−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＲ3−、−ＮＲ3ＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ3−、−ＮＲ3ＳＯ2−、または−ＮＲ3ＣＯＮＲ4−で表される基を表す。
Ｒｙは、複数存在する場合にはそれぞれ独立して、単結合、または置換されてもよいアルキレン基を表す。
Ｒｚは、複数存在する場合にはそれぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を表す。
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。
ｎは、０、１または２を表す。
ＲCは、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、または置換されてもよいシクロアルキルアルキル基を表す。
ＲDは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、または置換されてもよいアルキル基を表す。
ＲEは、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。
ＲFは、下記式（Ｇ１）：
Figure 2009020137
 から選ばれ、１つの水素原子が結合手となった基を表し、これらの基はさらに置換されていてもよい。
但し、ＲAおよびＲBが、いずれも下記群Ｘから選ばれる基である場合、ＲFは、下記式（２）：
Figure 2009020137
 で表される基を表し、Ａ1は、ＣＯＯＲ1、ＣＯＮＲ1Ｒ2、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、またはＣＯＯＲ1で置換されたアルキル基、ＣＯＮＲ1Ｒ2で置換されたアルキル基、またはＳＯ2ＮＲ1Ｒ2で置換されたアルキル基を表し、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表すか、または、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に、置換されてもよい飽和へテロ環基を表す。
群Ｘとは、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいピペリジニル基、置換されてもよいピロリジニル基、置換されてもよいアリールアルキル基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいピペリジニルアルキル基、または置換されてもよいピロリジニルアルキル基であって、これらの基の置換基は、水酸基、オキソ、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基（さらにアルキル基またはアリールアルキル基で置換されてもよい）、メチレンジオキシ基、トリハロメチル基、またはトリハロメトキシ基である。］
で表される化合物またはその薬学上許容される塩、
〔２〕
式（３）：
Figure 2009020137
 [式中、ＲAおよびＲBは、それぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、または式：−Ｒｗ−Ｒｘ−Ｒｙ−Ｒｚで表される基を表す。
Ｒｗは、複数存在する場合にはそれぞれ独立して、置換されてもよいアルキレン基または置換されてもよいシクロアルキレン基を表す。
Ｒｘは、複数存在する場合にはそれぞれ独立して、単結合、酸素原子、または式：−Ｓ（Ｏ）n−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ3−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＲ3−、−ＮＲ3ＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ3−、−ＮＲ3ＳＯ2−、または−ＮＲ3ＣＯＮＲ4−で表される基を表す。
Ｒｙは、複数存在する場合にはそれぞれ独立して、単結合、または置換されてもよいアルキレン基を表す。
Ｒｚは、複数存在する場合にはそれぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を表す。
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。
ｎは、０、１または２を表す。
ＲCは、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、または置換されてもよいシクロアルキルアルキル基を表す。
ＲDは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、または置換されてもよいアルキル基を表す。
ＲEは、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。
Ａは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、または式：ＣＯＯＲ1、ＣＯＮＲ1Ｒ2、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2で表される基、ＣＯＯＲ1で置換されたアルキル基、ＣＯＮＲ1Ｒ2で置換されたアルキル基、またはＳＯ2ＮＲ1Ｒ2で置換されたアルキル基を表し、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表すか、または、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に、置換されてもよい飽和へテロ環基を表す。
但し、ＲAおよびＲBが、いずれも下記群Ｘから選ばれる基である場合、Ａは、ＣＯＯＲ1、ＣＯＮＲ1Ｒ2、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、ＣＯＯＲ1で置換されたアルキル基、ＣＯＮＲ1Ｒ2で置換されたアルキル基、またはＳＯ2ＮＲ1Ｒ2で置換されたアルキル基を表す。
群Ｘとは、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいピペリジニル基、置換されてもよいピロリジニル基、置換されてもよいアリールアルキル基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいピペリジニルアルキル基、または置換されてもよいピロリジニルアルキル基であって、これらの基の置換基は、水酸基、オキソ、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基（さらにアルキル基またはアリールアルキル基で置換されてもよい）、メチレンジオキシ基、トリハロメチル基、またはトリハロメトキシ基である。］
で表される、〔１〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔３〕
ＲCが、置換されてもよいアルキル基を表し、
ＲDが、水素原子、ハロゲン原子、または置換されてもよいアルキル基を表し、
ＲEが、水素原子を表し、
Ａが、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、または式：ＣＯＯＲ1、ＣＯＮＲ1Ｒ2、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2で表される基、ＣＯＯＲ1で置換されたアルキル基、ＣＯＮＲ1Ｒ2で置換されたアルキル基、またはＳＯ2ＮＲ1Ｒ2で置換されたアルキル基を表し、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表すか、または、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に、置換されてもよい飽和へテロ環基を表す、〔２〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔４〕
ＲAおよびＲBが、それぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルキルアルキル基、または置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を表し、
Ａが、式：ＣＯＯＲ1、ＣＯＮＲ1Ｒ2、またはＳＯ2ＮＲ1Ｒ2で表される基を表し、
Ｒ1およびＲ2が、それぞれ独立して、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表すか；
ＲAが、置換されてもよいシクロアルキル基、または置換されてもよいシクロアルキルアルキル基を表し、
ＲBが、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、または式：−Ｒｗ−Ｒｘ−Ｒｙ−Ｒｚ（式中、Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、〔２〕記載と同義である。）で表される基を表すか；または、
ＲAが、置換されてもよいアルキル基を表し、
ＲBが式：−Ｒｗ−Ｒｘ−Ｒｙ−Ｒｚ（式中、Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、〔２〕記載と同義である。）で表される基を表す、〔２〕〜〔３〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔５〕
ＲAおよびＲBが、それぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、または置換されてもよいシクロアルキルアルキル基を表し、
Ａが、式：ＣＯＯＲ1、ＣＯＮＲ1Ｒ2、またはＳＯ2ＮＲ1Ｒ2で表される基を表し、
Ｒ1およびＲ2が、それぞれ独立して、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す、〔２〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔６〕
Ａが、式：ＣＯＮＲ1Ｒ2で表される基を表し、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基（水酸基、アルコキシ基、ベンゼンスルホニルまたはピリジルで置換されていてもよい）を表す、〔４〕または〔５〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔７〕
アダマンチル基が結合する窒素原子と基Ａとが、Ｅの立体配置を有する、〔６〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔８〕
ＲAが、置換されてもよいシクロアルキル基、または置換されてもよいシクロアルキルアルキル基を表し、
ＲBが、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、または式：−Ｒｗ−Ｒｘ−Ｒｙ−Ｒｚ（式中、Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、〔２〕記載と同義である。）で表される基を表す、〔２〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔９〕
ＲBが、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、または式：−Ｒｗ−Ｒｘ−Ｒｙ−Ｒｚを表し、
Ｒｗが、置換されてもよいアルキレン基を表し、
Ｒｘが、単結合、酸素原子、または式：−Ｓ（Ｏ）n−で表される基を表し、
Ｒｙが、単結合を表し、
Ｒｚが、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を表す、〔８〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔１０〕
ＲAが、置換されてもよいアルキル基を表し、
ＲBが式：−Ｒｗ−Ｒｘ−Ｒｙ−Ｒｚ（式中、Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、〔２〕記載と同義である。）で表される基を表す、〔２〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔１１〕
Ｒｘが、式：−Ｓ（Ｏ）n−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ3−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＲ3−、−ＮＲ3ＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ3−、−ＮＲ3ＳＯ2−、または−ＮＲ3ＣＯＮＲ4−で表される基を表し、
Ｒ3およびＲ4が、それぞれ独立して、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表し、
ｎが、０、１または２を表す、〔１０〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔１２〕
Ｒｗが、置換されてもよいアルキレン基を表し、
Ｒｘが、式：−Ｓ（Ｏ）n−で表される基を表し、
Ｒｙが、単結合を表し、
Ｒｚが、置換されてもよいアルキル基を表す、〔１１〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔１３〕
Ｒｘが、酸素原子を表し、
Ｒｚが、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を表す、〔１０〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔１４〕
Ｒｗが、置換されてもよいアルキレン基を表し、
Ｒｙが、単結合を表し、
Ｒｚが、置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を表す、〔１３〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔１５〕
Ｒｘが、単結合を表し、
Ｒｚが、置換されてもよいシクロアルキル基、または置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を表す、〔１０〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔１６〕
Ｒｗが、置換されてもよいアルキレン基を表し、
Ｒｙが、単結合を表し、
Ｒｚが、置換されてもよいシクロアルキル基、または置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を表す、〔１５〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔１７〕
Ｒｘが、単結合を表し、
Ｒｚが、置換アリール基、置換ヘテロアリール基、置換ヘテロシクロアルキル基を表し、該置換基が、−ＣＯＲ5、−Ｓ(Ｏ)nＲ5、−ＮＲ7aＣＯＲ5、−ＳＯ2ＮＲ7aＲ7b、−ＮＲ7aＣＯＮＲ7bＲ5、−ＯＲ6、−（ＣＨ2）mＲ6、を表し、
Ｒ5が、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクロアルキル基を表し、
Ｒ6が、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクロアルキル基を表し、
Ｒ5およびＲ6で表される、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクロアルキル基は、さらに、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、−ＮＲ8aＲ8b、アルキルスルホニル基、シアノ基、シクロアルキル基、シクロアルキルスルホニル基、アルコキシアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、シクロアルキルオキシアルキル基、シクロアルキルオキシ基、ハロアルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ＮＲ8aＲ8bで置換されたアルキル基、アルキルスルホニルアルキル基、シアノアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルスルホニルアルキル基、アルコキシアルコキシアルキル基、ヒドロキシアルコキシアルキル基、または含窒素飽和へテロ環基で置換されていてもよく、
Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ8aおよびＲ8bは、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基を表し、
ｎおよびｍはそれぞれ独立して、０、１または２を表す、〔１０〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔１８〕
Ｒｗが、置換されてもよいアルキレン基を表し、
Ｒｙが、単結合を表し、
Ｒｚが、置換アリール基、または置換ヘテロシクロアルキル基を表し、該置換基が、−ＣＯＲ5、または−Ｓ(Ｏ)nＲ5を表す、〔１７〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔１９〕
Ｒｗが、置換されてもよいシクロアルキレン基を表し、
Ｒｘが、単結合を表し、
Ｒｙが、単結合を表し、
Ｒｚが、置換されてもよいアリール基を表す、〔１０〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔２０〕
ＲAがテトラヒドロピラニル基を表し、ＲBがアルキル基またはシクロアルキル基である、〔２〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔２１〕
式（４）：
Figure 2009020137
 [式中、ｐは０，１または２を表し、
ｑは１または２を表し、
Ｂ1は単結合、カルボニル基またはスルホニル基を表し
Ｂ2は置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいアルキルアミノ基、置換されてもよいジアルキルアミノ基、置換されてもよいシクロアルキルアミノ基、置換されてもよいヘテロシクロアルキルアミノ基、置換されてもよいアリールアミノ基、または置換されてもよいヘテロアリールアミノ基を表す（但し、Ｂ1が単結合の場合、Ｂ2は置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいヘテロアリール基を表す）。］
で表される、〔２〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔２２〕
Ｂ1が単結合であり、Ｂ2は置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいヘテロアリール基を表す、〔２１〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔２３〕
Ｂ2が置換されてもよいアリール基を表す、〔２２〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔２４〕
Ｂ2が置換されてもよいヘテロアリール基を表す、〔２２〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔２５〕
Ｂ2が置換されてもよいピリジル基を表す、〔２４〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩
〔２６〕
Ｂ1がカルボニル基であり、Ｂ2は置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、または置換されてもよいヘテロアリール基を表す、〔２１〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔２７〕
Ｂ2の置換されてもよいアルキル基が、置換されてもよいベンジル基を表す、〔２６〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔２８〕
Ｂ2の置換されてもよいシクロアルキル基が、置換されてもよいアリール基で置換されたシクロプロピル基またはシクロブチル基を表す、〔２６〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔２９〕
Ｂ2が置換されてもよいアリール基を表す、〔２６〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔３０〕
Ｂ2が置換されてもよいヘテロアリール基を表す、〔２６〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔３１〕
Ｂ2の置換されてもよいヘテロアリール基が置換されてもよいピリジル基を表す、〔２６〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔３２〕
Ｂ2がフッ素で置換されたアルキル基を表す、〔２６〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔３３〕
Ｂ1はスルホニル基であり、Ｂ2は置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいヘテロアリール基を表す、〔２１〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔３４〕
Ｂ2が置換されてもよいアリール基を表す、〔３３〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔３５〕
Ｂ2の置換されてもよいアルキル基がフッ素で置換されたアルキル基を表す、〔３３〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔３６〕
Ｂ2の置換されてもよいヘテロアリール基が置換されてもよいピリジル基を表す、〔３３〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩
〔３７〕
Ｂ2の置換されてもよいアルキル基が、置換されてもよいベンジル基を表す、〔３３〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔３８〕
Ｂ1がカルボニル基を表し
Ｂ2は置換されてもよいアルキルアミノ基、置換されてもよいジアルキルアミノ基、置換されてもよいシクロアルキルアミノ基、置換されてもよいヘテロシクロアルキルアミノ基、置換されてもよいアリールアミノ基、または置換されてもよいヘテロアリールアミノ基を表す、〔２１〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔３９〕
Ｂ2は置換されてもよいアリールアミノ基、または置換されてもよいヘテロアリールアミノ基を表す、〔３８〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔４０〕
Ｂ2が置換されてもよいアリールアミノ基を表す、〔３８〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔４１〕
Ｂ2の置換されてもよいヘテロアリールアミノ基が置換されてもよいピリジルアミノ基を表す、〔３８〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔４２〕
Ｂ2は置換されてもよいアルキルアミノ基が置換されてもよいベンジルアミノ基を表す、〔３８〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔４３〕
ｐが０、ｑが１である、〔２１〕から〔４２〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔４４〕
式（５）：
Figure 2009020137
 で表される、〔２１〕から〔４２〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔４５〕
式（６）：
Figure 2009020137
 で表される、〔２１〕から〔４２〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔４６〕
ｐが１、ｑが２である、〔２１〕から〔４２〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔４７〕
ｐが２、ｑが２である、〔２１〕から〔４２〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔４８〕
ｐが０、ｑが２である、〔２１〕から〔４２〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔４９〕
式（７）：
Figure 2009020137
 で表される、〔２１〕から〔４２〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔５０〕
式（８）：
Figure 2009020137
 で表される、〔２１〕から〔４２〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔５１〕
ＲBがメチルまたはエチルである、〔２１〕から〔５０〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔５２〕
Ａが、水酸基を表す、〔８〕〜〔５１〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔５３〕
Ａが、カルバモイル基を表す、〔８〕〜〔５１〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔５４〕
ＲDが塩素原子、フッ素原子またはメチルである、〔４〕〜〔５３〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔５５〕
ＲCがアルキル基である、〔５４〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔５６〕
ＲCが、メチルまたはエチルである、〔５４〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔５７〕
ＲEが、水素原子である、〔５６〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔５８〕
アダマンチル基が結合する窒素原子と基Ａとが、Ｅの立体配置を有する、〔４〕〜〔５７〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔５９〕
〔１〕〜〔５８〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
〔６０〕
〔１〕〜〔５８〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有するII 型糖尿病、耐糖能異常、高血糖、インスリン抵抗性、脂質代謝異常症、高血圧、動脈硬化、血管狭窄、肥満、認知障害、痴呆症、アルツハイマー症、シンドロームＸ、鬱、心血管疾患、またはアテローム性動脈硬化の治療剤、
〔６１〕
〔１〕〜〔５８〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病、インスリン抵抗性、またはII 型糖尿病の治療剤、
〔６２〕
〔１〕〜〔５８〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する動脈硬化またはアテローム性動脈硬化の治療剤、
〔６３〕
〔１〕〜〔５８〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有するシンドロームＸの治療剤、
〔６４〕
〔１〕〜〔５８〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する肥満の治療剤、
〔６５〕
〔１〕〜〔５８〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する認知障害、痴呆症、アルツハイマー症または鬱の治療剤、
〔６６〕
〔１〕〜〔５８〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する脂質代謝異常症の治療剤、または
〔６７〕
〔１〕〜〔５８〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する高血圧の治療剤に関する。
また、本発明は以下のものにも関する。
〔６８〕 式（１）：
Figure 2009020137
 [式中、ＲAおよびＲBは、それぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、または式：−Ｒｗ−Ｒｘ−Ｒｙ−Ｒｚで表される基を表す。
Ｒｗは、複数存在する場合にはそれぞれ独立して、置換されてもよいアルキレン基を表す。
Ｒｘは、複数存在する場合にはそれぞれ独立して、単結合、酸素原子、または式：−Ｓ（Ｏ）n−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ3−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＲ3−、−ＮＲ3ＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ3−、−ＮＲ3ＳＯ2−、または−ＮＲ3ＣＯＮＲ4−で表される基を表す。
Ｒｙは、複数存在する場合にはそれぞれ独立して、単結合、または置換されてもよいアルキレン基を表す。
Ｒｚは、複数存在する場合にはそれぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を表す。
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。
ｎは、０、１または２を表す。
ＲCは、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、または置換されてもよいシクロアルキルアルキル基を表す。
ＲDは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいアルキル基、または置換されてもよいシクロアルキル基を表す。
ＲEは、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。
ＲFは、下記式（Ｇ１）：
Figure 2009020137
 から選ばれ、１つの水素原子が結合手となった基を表し、これらの基はさらに置換されていてもよい。
但し、ＲAおよびＲBが、いずれも下記群Ｘから選ばれる基である場合、ＲFは、下記式（２）：
Figure 2009020137
 で表される基を表し、Ａ1は、ＣＯＯＲ1、ＣＯＮＲ1Ｒ2、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、ＣＯＯＲ1で置換されたアルキル基、ＣＯＮＲ1Ｒ2で置換されたアルキル基、またはＳＯ2ＮＲ1Ｒ2で置換されたアルキル基を表し、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表すか、または、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に、置換されてもよい飽和へテロ環基を表す。
群Ｘとは、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいピペリジニル基、置換されてもよいピロリジニル基、置換されてもよいアリールアルキル基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいピペリジニルアルキル基、または置換されてもよいピロリジニルアルキル基であって、これらの基の置換基は、水酸基、オキソ、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基（さらにアルキル基またはアリールアルキル基で置換されてもよい）、メチレンジオキシ基、トリハロメチル基、またはトリハロメトキシ基である。］
で表される化合物またはその薬学上許容される塩、
〔６９〕
式（３）：
Figure 2009020137
 [式中、ＲAおよびＲBは、それぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、または式：−Ｒｗ−Ｒｘ−Ｒｙ−Ｒｚで表される基を表す。
Ｒｗは、複数存在する場合にはそれぞれ独立して、置換されてもよいアルキレン基を表す。
Ｒｘは、複数存在する場合にはそれぞれ独立して、単結合、酸素原子、または式：−Ｓ（Ｏ）n−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ3−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＲ3−、−ＮＲ3ＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ3−、−ＮＲ3ＳＯ2−、または−ＮＲ3ＣＯＮＲ4−で表される基を表す。
Ｒｙは、複数存在する場合にはそれぞれ独立して、単結合、または置換されてもよいアルキレン基を表す。
Ｒｚは、複数存在する場合にはそれぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を表す。
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。
ｎは、０、１または２を表す。
ＲCは、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、または置換されてもよいシクロアルキルアルキル基を表す。
ＲDは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいアルキル基、または置換されてもよいシクロアルキル基を表す。
ＲEは、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。
Ａは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、または式：ＣＯＯＲ1、ＣＯＮＲ1Ｒ2、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2で表される基、ＣＯＯＲ1で置換されたアルキル基、ＣＯＮＲ1Ｒ2で置換されたアルキル基、またはＳＯ2ＮＲ1Ｒ2で置換されたアルキル基を表し、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表すか、または、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に、置換されてもよい飽和へテロ環基を表す。
但し、ＲAおよびＲBが、いずれも下記群Ｘから選ばれる基である場合、Ａは、ＣＯＯＲ1、ＣＯＮＲ1Ｒ2、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、ＣＯＯＲ1で置換されたアルキル基、ＣＯＮＲ1Ｒ2で置換されたアルキル基、またはＳＯ2ＮＲ1Ｒ2で置換されたアルキル基を表す。
群Ｘとは、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいピペリジニル基、置換されてもよいピロリジニル基、置換されてもよいアリールアルキル基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいピペリジニルアルキル基、または置換されてもよいピロリジニルアルキル基であって、これらの基の置換基は、水酸基、オキソ、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基（さらにアルキル基またはアリールアルキル基で置換されてもよい）、メチレンジオキシ基、トリハロメチル基、またはトリハロメトキシ基である。］
で表される、〔６８〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔７０〕
ＲCが、置換されてもよいアルキル基を表し、
ＲDが、水素原子、ハロゲン原子、または置換されてもよいアルキル基を表し、
ＲEが、水素原子を表し、
Ａが、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、または式：ＣＯＯＲ1、ＣＯＮＲ1Ｒ2、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2で表される基、ＣＯＯＲ1で置換されたアルキル基、ＣＯＮＲ1Ｒ2で置換されたアルキル基、またはＳＯ2ＮＲ1Ｒ2で置換されたアルキル基を表し、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表すか、または、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に、置換されてもよい飽和へテロ環基を表す、〔６９〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔７１〕
ＲAおよびＲBが、それぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、または置換されてもよいシクロアルキルアルキル基を表し、
Ａが、式：ＣＯＯＲ1、ＣＯＮＲ1Ｒ2、またはＳＯ2ＮＲ1Ｒ2で表される基を表し、
Ｒ1およびＲ2が、それぞれ独立して、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す、〔６９〕〜〔７０〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔７２〕
Ａが、式：ＣＯＮＲ1Ｒ2で表される基を表し、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、水素原子を表す、〔７１〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔７３〕
アダマンチル基が結合する窒素原子と基Ａとが、Ｅの立体配置を有する、〔７２〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔７４〕
ＲAが、置換されてもよいシクロアルキル基、または置換されてもよいシクロアルキルアルキル基を表し、
ＲBが、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、または式：−Ｒｗ−Ｒｘ−Ｒｙ−Ｒｚ（式中、Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、〔６９〕記載と同義である。）で表される基を表す、〔６９〕〜〔７０〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔７５〕
ＲAが、置換されてもよいアルキル基を表し、
ＲBが式：−Ｒｗ−Ｒｘ−Ｒｙ−Ｒｚ（式中、Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、〔６９〕記載と同義である。）で表される基を表す、〔６９〕〜〔７０〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔７６〕
Ｒｘが、式：−Ｓ（Ｏ）n−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ3−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＲ3−、−ＮＲ3ＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ3−、−ＮＲ3ＳＯ2−、または−ＮＲ3ＣＯＮＲ4−で表される基を表し、
Ｒ3およびＲ4が、それぞれ独立して、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表し、
ｎが、０、１または２を表す、〔７５〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔７７〕
Ｒｘが、酸素原子を表し、
Ｒｚが、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を表す、〔７５〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔７８〕
Ｒｘが、単結合を表し、
Ｒｚが、置換されてもよいシクロアルキル基、または置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を表す、〔７５〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔７９〕
Ｒｘが、単結合を表し、
Ｒｚが、置換アリール基、置換ヘテロアリール基、置換ヘテロシクロアルキル基を表し、該置換基が、−ＣＯＲ5、−Ｓ(Ｏ)nＲ5、−ＮＲ7aＣＯＲ5、−ＳＯ2ＮＲ7aＲ7b、−ＮＲ7aＣＯＮＲ7bＲ5、−ＯＲ6、−（ＣＨ2）mＲ6、を表し、
Ｒ5が、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクロアルキル基を表し、
Ｒ6が、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクロアルキル基を表し、
Ｒ5およびＲ6で表される、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクロアルキル基は、さらに、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、−ＮＲ8aＲ8b、アルキルスルホニル基、シアノ基、シクロアルキル基、シクロアルキルスルホニル基、アルコキシアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、シクロアルキルオキシアルキル基、シクロアルキルオキシ基、ハロアルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ＮＲ8aＲ8bで置換されたアルキル基、アルキルスルホニルアルキル基、シアノアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルスルホニルアルキル基、アルコキシアルコキシアルキル基、ヒドロキシアルコキシアルキル基、または含窒素飽和へテロ環基で置換されていてもよく、
Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ8aおよびＲ8bは、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基を表し、
ｎおよびｍはそれぞれ独立して、０、１または２を表す、〔７５〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔８０〕
Ａが、水酸基を表す、〔７４〕〜〔７９〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔８１〕
Ａが、カルバモイル基を表す、〔７４〕〜〔７９〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔８２〕
ＲDが塩素原子である、〔８０〕〜〔８１〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔８３〕
ＲCがアルキル基である、〔８２〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔８４〕
ＲCが、メチルまたはエチルである、〔８２〕記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔８５〕
アダマンチル基が結合する窒素原子と基Ａとが、Ｅの立体配置を有する、〔８０〕〜〔８４〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、
〔８６〕
〔６８〕〜〔８５〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
〔８７〕
〔６８〕〜〔８５〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有するII 型糖尿病、耐糖能異常、高血糖、インスリン抵抗性、脂質代謝異常症、高血圧、動脈硬化、血管狭窄、肥満、認知障害、痴呆症、アルツハイマー症、シンドロームＸ、鬱、心血管疾患、またはアテローム性動脈硬化の治療剤、
〔８８〕
〔６８〕〜〔８５〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病、インスリン抵抗性、またはII 型糖尿病の治療剤、
〔８９〕
〔６８〕〜〔８５〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する動脈硬化またはアテローム性動脈硬化の治療剤、
〔９０〕
〔６８〕〜〔８５〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有するシンドロームＸの治療剤、
〔９１〕
〔６８〕〜〔８５〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する肥満の治療剤、
〔９２〕
〔６８〕〜〔８５〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する認知障害、痴呆症、アルツハイマー症または鬱の治療剤、
〔９３〕
〔６８〕〜〔８５〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する脂質代謝異常症の治療剤、または
〔９４〕
〔６８〕〜〔８５〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する高血圧の治療剤。
本発明化合物は、II型糖尿病、耐糖能異常、高血糖、インスリン抵抗性、低HDL症、高LDL症、脂質代謝異常症、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、高血圧、動脈硬化、血管狭窄、アテローム性動脈硬化、肥満、認知障害、緑内障、網膜症、痴呆症、アルツハイマー症、骨粗しょう症、免疫障害、シンドロームＸ、鬱、心血管疾患、神経変性疾患などの疾患の予防または/および治療薬として有用である。
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
なお、本明細書において、「置換されてもよい」もしくは「置換された」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等が挙げられ、好ましくはフッ素原子または塩素原子が挙げられる。
「アルキル基」としては、例えば炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝のアルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、２，２−ジメチルプロピルなどが挙げられる。
シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アルキルスルホニル基等のアルキル部分としては、上述のアルキル基と同様のものが挙げられる。
「アルコキシ基」としては、例えば、炭素数１から５のアルコキシ基等が挙げられ、具体的には例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシ、１，１−ジメチルエトキシ、ペンチルオキシ、２，２−ジメチルプロポキシ等が挙げられる。
アルコキシアルキル基等のアルコキシ部分としては、上述のアルコキシ基と同様のものが挙げられる。
「トリハロメチル基」としては、例えば、３つのハロゲン原子で置換されたメチル基が挙げられる。
「トリハロメトキシ基」としては、例えば、３つのハロゲン原子で置換されたメトキシ基が挙げられる。
「ハロアルキル基」としては、例えば、ハロゲン原子で置換されたアルキル基等が挙げられる。
「ハロアルコキシ基」としては、例えば、ハロゲン原子で置換されたアルコキシ基等が挙げられる。
「アルキレン基」としては、例えば、炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝のアルキレン基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンなどが挙げられる。
「シクロアルキル基」としては、例えば炭素数３から８のシクロアルキル基等が挙げられ、具体的には例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル等が挙げられる。
シクロアルキル基は、任意の置換可能部位に２重結合を有してもよい。
シクロアルキルオキシ基、シクロアルキルアルキル基等のシクロアルキル部分としては、上述のシクロアルキル基と同様のものが挙げられる。
シクロアルキル基には、さらに、アリールまたはヘテロアリールと縮合したものも含まれ、例えば、下記式（Ｂ１）：
Figure 2009020137
 の非芳香環部分の水素原子が結合手に変わったもの等が挙げられる。
「シクロアルキレン基」としては、例えば、炭素数３〜８のシクロアルカン、また上記式（Ｂ１）の非芳香環部分の２つの水素原子が結合手に変わったもの等が挙げられる。炭素数３〜８のシクロアルカンとしては、具体的には例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、またはシクロオクタン等が挙げられる。
「アリール基」としては、例えば、炭素数６から１０のアリール基等が挙げられ、具体的には、例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、またはインデニル等が挙げられる。好ましいアリール基としては、例えばフェニルが挙げられる。
「ヘテロアリール基」としては、例えば窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば１乃至４個）を含む５乃至１０員、単環または多環式の基等が挙げられる。具体的には例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ピラジル、トリアジニル、テトラゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ジベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、シンノリル、インダゾリル、ナフチリジル、キノロニルまたはイソキノロニル等が挙げられる。好ましくは、例えば窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個から３個含む５乃至６員の基等が挙げられ、具体的には、例えばピリジル、ピラジニル、チエニルまたはオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、ピリダジニルなどが挙げられる。
アリールオキシ基等のアリール部分としては、上述のアリール基と同様のものが挙げられる。ヘテロアリールオキシ基等のヘテロアリール部分としては、上述のアリール基と同様のものが挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル基」としては、例えば、窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば１乃至３個）を含む、５から６員環のヘテロシクロアルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル等が挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル基」としては、上記の他、チオモルホリン１−オキシド、モルホリン−３−オン、チオモルホリン−３−オン、ピペリジン−４−オン、ピペリジン−３−オン、ピペラジン−２，６−ジオン、モルホリン−２−オン、ピペラジン、ピペラジン−２−オン、ピペラジン−２，３−ジオン、ピペラジン−２，５−ジオン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、１，３−オキサジナン−２−オン、１，３−オキサゾリジン、１，３−チアゾリジン、イミダゾリジン−２−オン、１，３−オキサゾリジン−２−オン、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール、イミダゾリジン−２，４−ジオン、イミタゾリジン−４−オン、１，４−ジアゼパン、１，４−オキサゼパン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン １−オキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン １，１−ジオキシド、１，４−ジアゼパン−３−オン、１，４−オキサゼパン−３−オン、アジリジン、アゼチジン、アゼチジン、ピロリジン、アゼパン、アゾカン、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、アゼパン−２−オン、アゾカン−２−オン、１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン、５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン、１，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン、１，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン、５，６，７，８−テトラヒドロアゾシン−２（１Ｈ）−オン、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン、１，２，３，４，５，８−ヘキサヒドロアゾシン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、１，２−オキサチオラン等の水素原子が結合手に変わったものも挙げられる。
好ましいヘテロシクロアルキル基としては、例えばピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキサゾリジニル等が挙げられ、さらに好ましくは、ピロリジル、ピペリジルが挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル基」には、アリールまたはヘテロアリールと縮合したものも含まれ、例えば、後述する式（Ｂ２）または（Ｂ３）の非芳香環部分の水素原子が結合手に変わったもの等が挙げられる。
「含窒素飽和ヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子を１から２個有し、更に酸素原子または硫黄原子を有してもよい、５から６員環の含窒素飽和ヘテロ環基等が挙げられ、具体的には、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、またはテトラヒドロピリジニル等が挙げられる。好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、モルホリニル、等が挙げられる。
「アラルキル基」としては、例えばアルキル基にアリール基が置換した、炭素数７から１２のアラルキル基等が挙げられる。具体的には、例えば、ベンジル、２−フェニルエチルまたは１−ナフチルメチル等が挙げられる。
アラルキルオキシ基等のアラルキル部分としては、上述のアラルキル基と同様のものが挙げられる。
「置換アルキル基」、「置換アルコキシ基」および「置換シクロアルキル基」における置換基としては、例えばハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、−ＯＲ10、−ＯＣＯＲ10、−ＣＯＲ10、−ＣＯＯＲ10、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、−ＮＨＲ10、−ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ12ＣＯＲ10、−ＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ12ＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ12ＳＯ2Ｒ10、または−ＳＯ2Ｒ10などが挙げられる（式中、Ｒ10およびＲ11は、各々独立して、例えばシクロアルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ6〜Ｃ10アリール基、ヘテロアリール基またはＣ7〜Ｃ12アラルキル基等を表し、これらの基は、さらに、例えば水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、シクロアルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノ基、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ基またはＣ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ基等で置換されても良い。またはＲ10とＲ11は、一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に、置換されてもよい飽和へテロ環基を表してもよい。Ｒ12は、例えば、水素原子またはアルキル基等を表す。）。好ましい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、ハロアルコキシ基、アルキルスルホニル基またはアルコキシ基等が挙げられる。さらに好ましい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、またはアルコキシ基等が挙げられる。
「置換シクロアルキル基」における置換基としては、上記のほか、例えばアルキル基（アリール基、アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されてもよい）なども挙げられる。
さらに、置換シクロアルキル基における置換基には、上記のほか、置換されてもよいアリール基、および置換されてもよいヘテロアリール基も含まれる。
「置換アリール基」および「置換へテロアリール基」における置換基としては、例えばハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、含窒素飽和ヘテロ環基、シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基（該アルキル基は、例えばハロゲン原子、水酸基またはアミノ基、シクロアルキルオキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、ヒドロキシアルコキシ基などで置換されていてもよい。）、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基（該アルコキシ基は、例えばハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基などで置換されていてもよい。）、−ＣＯＲ10、−ＯＣＯＲ10、−ＣＯＯＲ10、カルボキシ基、アミノ基、−ＮＨＲ10、−ＮＲ10Ｒ11、−ＮＨＣＯＲ10、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ10、−ＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲ10、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、Ｃ6〜Ｃ10アリール基、Ｃ6〜Ｃ10アリールオキシ基、Ｃ7〜Ｃ12アラルキルオキシ基（このアリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基は、さらに例えば水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基などで置換されていてもよい）、または−ＳＯ2Ｒ10、シクロアルキルスルホニル基等が挙げられる（Ｒ10およびＲ11は上記と同様の基を表す。）。
好ましい置換基としては、例えば、含窒素飽和ヘテロ環基、アルキルスルホニル基、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基（アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されてもよい）、またはアルコキシ基（アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されてもよい）等が挙げられる。さらに好ましい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキルスルホニル基、アルキル基（アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されてもよい）、またはアルコキシ基（ハロゲン原子で置換されてもよい）等が挙げられる。
また、置換アリール基における置換基には、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシなどのＣ1〜Ｃ3アルキレンジオキシ基も挙げられる。
「置換アリール基」には、シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキルと縮合したものも含まれ、例えば、上記式：（Ｂ１）および、下記式（Ｂ２）：
Figure 2009020137
 の芳香環部分の水素原子が結合手に変わったもの等が挙げられ、これらの基はさらに上記で例示された置換基で置換されてもよい。
「置換ヘテロアリール基」には、シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキルと縮合したものも含まれ、例えば、下記式（Ｂ３）：
Figure 2009020137
 の芳香環部分の水素原子が結合手に変わったもの等が挙げられ、これらの基はさらに上記で例示された置換基で置換されてもよい。
「置換アラルキル基」および「置換ヘテロアリールアルキル基」のアリール部分およびヘテロアリール部分の置換基としては、「置換アリール基」および「置換へテロアリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
「置換アラルキル基」のアルキル部分の置換基としては、「置換アルキル基」における置換基として例示したものが挙げられる。
「置換ヘテロシクロアルキル基」または「置換含窒素飽和ヘテロ環基」における置換基としては、例えばＣ1〜Ｃ4 アルキル基（アリール基、アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されてもよい）、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、−ＯＲ10、−ＯＣＯＲ10、−ＣＯＲ10、−ＣＯＯＲ1 、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、−ＮＨＲ10、−ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ12ＣＯＲ10、−ＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ12ＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ12ＳＯ2Ｒ10、または−ＳＯ2Ｒ10などが挙げられる（式中、Ｒ10およびＲ11は、各々独立して、例えばシクロアルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ6〜Ｃ10アリール基、ヘテロアリール基またはＣ7〜Ｃ12アラルキル基等を表し、これらの基は、さらに、例えば水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、シクロアルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、アミノ基、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ基またはＣ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ基等で置換されても良い。またはＲ10とＲ11は、一緒になって、それらが結合する 窒素原子と共に、置換されてもよい飽和へテロ環基を表してもよい。Ｒ12は、例えば、水素原子またはアルキル基等を表す。）。好ましい置換基としては、例えば、アルキル基、Ｃ6〜Ｃ10アリール基、ヘテロアリール基、−ＣＯＲ10、−ＣＯＮＲ10Ｒ11または−ＳＯ2Ｒ10等が挙げられる。
Ｒ5およびＲ6で表される、アルキル基の好ましい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、またはアルコキシ基等が挙げられる。
Ｒ5およびＲ6で表される、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクロアルキル基の好ましい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基（水酸基、アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されてもよい）、またはアルコキシ基（水酸基、アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されてもよい）等が挙げられる。
Ｒ1およびＲ2で表される、アルキル基の好ましい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アリールスルホニル基またはピリジル等が挙げられる。
アルキルアミノ基とはアルキル基で置換されたアミノ基である。
ジアルキルアミノ基とは２つの同一または異なるアルキル基で置換されたアミノ基である。
シクロアルキルアミノ基とはシクロアルキル基で置換されたアミノ基であり、加えて例えばピロリジノ基、ピペリジノ基ような環状アミノ基も含まれる。
ヘテロシクロアルキルアミノ基とはヘテロシクロアルキル基で置換されたアミノ基であり、加えてモルホリノ基、チオモルホリノ基のような環状アミノ基も含まれる。
アリールアミノ基とはアリール基で置換されたアミノ基である。
ヘテロアリールアミノ基とはヘテロアリール基で置換されたアミノ基である。
「置換アルキルアミノ基」、「置換ジアルキルアミノ基」、「置換シクロアルキルアミノ基」、「置換ヘテロシクロアミノ基」、「置換アリールアミノ基」または「置換ヘテロアリールアミノ基」における置換基としては、「置換アルキル基」、「置換ジアルキル基」、「置換シクロアルキル基」、「置換ヘテロシクロアルキル基」、「置換アリール基」または「置換ヘテロアリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
（Ｇ２）から選ばれる基としては、好ましくは、例えばアダマンチル基などが挙げられる。
アダマンチル基は置換されていてもよく、その場合の好ましい置換位置としては、例えば、下記式中Ａが結合している位置が挙げられる。
Figure 2009020137
 また、アダマンチル基が結合する窒素原子と置換基Ａとが、Ｅの立体配置を有するものが、より好ましい。
Figure 2009020137
 E体
「薬学上許容される塩」としては、例えば、カリウム塩またはナトリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）等の水溶性アミン付加塩、または有機アミンの低級アルカノールアンモニウム塩；および、
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、またはパモエート［１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］との塩等が挙げられる。
本発明化合物の塩を取得したいとき、本発明化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
また、本発明化合物およびその薬学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。さらに、本発明は、本発明化合物のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、およびあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
本発明化合物またはその薬学上許容される塩は、これを医薬として用いるにあたり、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、もしくは点滴剤、筋肉内注射、皮下注射、鼻腔内服剤、目薬、坐剤、経皮投与剤（軟膏、クリーム、ローション等）として投与することができる。経口投与のための形体としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤または懸濁剤などが挙げられ、非経口投与のための形体としては、例えば、注射用水性剤もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。
これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、許容される通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤、滑沢剤、崩壊剤等を含有することができる。また、注射剤形で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。また、適宜矯味矯臭剤を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ぶどう糖、マンニット、ソルビットのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのような澱粉誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；などの有機系賦形剤；および軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩；などの無機系賦形剤を挙げることができる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸：アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；および、上記澱粉誘導体などを挙げることができる。
結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、マクロゴールおよび前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。
崩壊剤としては、例えば、前記賦形剤と同様の化合物およびクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。
安定剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；およびソルビン酸を挙げることができる。
矯味矯臭剤としては、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。
経口投与用には、賦形剤を含有する錠剤を、種々の崩壊剤の他に、造粒結合剤と一緒に用いてよい。また、滑沢剤は、しばしば錠剤成形用に極めて有用である。同様の種類の固体組成物を、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いてもよい（この結合に好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖、高分子量ポリエチレングリコールも含まれる）。
経口投与用に水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が望まれる場合、その活性成分は、種々の甘味剤、着香剤、着色剤または染料と一緒に、そして必要に応じて、乳化剤および／または懸濁化剤も、希釈剤と共に組み合わせることができる。該希釈剤としては、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびそれらの混合物が挙げられる。動物の場合、それらは、動物用飼料または飲料水中に５−５０００ｐｐｍ、好ましくは２５−５０００ｐｐｍの濃度で好都合に含まれる。
非経口投与用（筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内使用）には、通常、活性成分の滅菌注射用溶液を製造する。本発明化合物のゴマ油もしくはラッカセイ油中かまたは水性プロピレングリコール中溶液を用いることができる。それら水溶液は、必要ならば、好ましくは８より大のｐＨで適当に調整され、緩衝されるべきであり、そして液体希釈剤を最初に等張にする。この水溶液は、静脈内注射用に適している。それら油状溶液は、関節内、筋肉内および皮下注射用に適している。無菌条件下でのこれら全ての溶液の製造は、当業者に周知の標準的な製剤技術によって容易に行われる。
鼻腔内投与または吸入による投与には、本発明化合物またはその薬学上許容される塩は、患者が絞り出すもしくはポンプで放出するポンプスプレー容器からの溶液もしくは懸濁液の形で、または加圧式容器もしくはネブライザーからのエアゾルスプレー状態として、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスの使用を伴って、供給される。加圧式エアゾルの場合、投与単位は、計量された一定量を供給するバルブを与えることによって決定ができる。加圧式容器またはネブライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を入れることができる。
吸入器または吹入器で用いるためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンから製造される）は、本発明化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤の粉末配合物を含有して製剤化されうる。
また、本発明化合物またはその薬学上許容される塩は、カカオ脂または他のグリセリドなどの慣用的な坐剤基材を含有する坐剤または停留浣腸剤などの肛門用組成物中で製剤化できる。
本発明化合物またはその薬学上許容される塩を投与する場合、その使用量は、症状、年齢、投与方法等によって異なるが、例えば、経口投与の場合には、成人に対して、１日当たり、下限として、０．０１ ｍｇ（好ましくは１ ｍｇ）、上限として、５０００ ｍｇ（好ましくは５００ｍｇ）を、１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。静脈内投与の場合には、成人に対して、１日当たり、下限として、０．０１ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ）、上限として、１０００ｍｇ（好ましくは３０ｍｇ）を、１回または数回に分けて、症状に応じて投与することにより効果が期待される。
本発明化合物は、その効果の増強を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤など）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン等）、インスリン分泌促進剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等のスルホニルウレア剤；レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド等）、ジペプチジルペプチダーゼ-IV（DPP-IV）阻害剤（例、シタグリプチンまたはそのリン酸塩、ビルダグリプチン、アログリプチンまたはその安息香酸塩、デナグリプチンまたはそのトシル酸塩等）、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ（エキセナタイド、リラグルタイド、ＳＵＮ−Ｅ７００１、ＡＶＥ０１０、ＢＩＭ−５１０７７、ＣＪＣ１１３１等）、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、β３アゴニスト（例、ＧＷ−４２７３５３Ｂ、Ｎ−５９８４等）が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポレスタット、ミナレスタット、フィダレスタット、ラニレスタット、ＳＫ−８６０、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ等）、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ＡＬＴ７６６）等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）が挙げられる。抗高脂血症剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはそれらのナトリウム塩等）、スクアレン合成酵素阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤等が挙げられる。降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、リジノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタン、シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、塩酸ニカルジピン、塩酸マニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アムロジピン等）等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、ＳＲ−１４１７１６Ａ等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
併用薬剤は、好ましくはＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤、インスリン抵抗性改善剤、DPP-IV阻害剤などである。上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
本発明化合物が、併用薬剤と組み合せて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。例えば、ビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症剤、抗高脂血症剤、降圧剤などの投与量は低減でき、その結果これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は効果的に防止できる。
本発明によって得られる一般式（１）を有する化合物の具体例としては、例えば以下に示す化合物を挙げることができる。
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
以下に、本発明における式（１）で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
式（１）で表される化合物は、例えば、次の方法により合成することができる。
製造法１
式（１）で表される化合物のうち、式（Ａ−８）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
Figure 2009020137
 （式中、ＲA、ＲB、ＲC、ＲD、ＲEおよびＲFは、前記記載と同義である。Ｒはメチル、エチルまたはベンジル等を表す。Ｘはハロゲン原子等を表す。但し、ＲDはハロゲン原子ではない）
工程１：
本工程は、アミンＲAＲBＮＨ（Ａ−１）からチオセミカルバジド（Ａ−２）を製造する工程である。
不活性溶媒中、通常−10℃から50℃で0.5時間から48時間、アミン（Ａ−１）と1,1'-チオカルボニルジイミダゾールまたはチオホスゲンを反応させる。続いて、通常−10℃から加熱還流下で0.5時間から8時間ヒドラジンまたはヒドラジン1水和物を反応させる。その結果、チオセミカルバジド（Ａ−２）を製造することができる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、または１,２-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエンまたはベンゼン等の炭化水素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、またはジメチルスルホキシド等の極性有機溶媒類、ジクロロメタン、クロロホルム、または１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
または、不活性溶媒中、通常−４０℃から５０℃で、0.5時間から24時間アミン（Ａ−１）とアリール ハロチオホルメートを塩基存在下に反応させる。取得物のチオカーバメイトに対して、通常−１０℃から加熱還流下で0.5時間から24時間ヒドラジンまたはヒドラジン１水和物を不活性溶媒中で反応させる。その結果、チオセミカルバジド（Ａ−２）を得ることができる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、または１,２-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエンまたはベンゼン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、または１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、またはジメチルスルホキシド等の極性有機溶媒類、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0］ノナ-5-エン（DBN）、1,4-ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン（DABCO）、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン（DBU）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、またはN-メチルモルホリン(NMM)等の含窒素有機塩基類、または炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム等の無機塩基類から適宜なものを加えることができる。
工程２：
不活性溶媒中、通常−10℃から加熱還流下で0.5時間から48時間、チオセミカルバジド（Ａ−２）とα-ハロケトエステル（Ａ−３）と反応させることで、化合物（Ａ−４）を製造することができる。この時、必要に応じて、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0］ノナ-5-エン（DBN）、1,4-ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン（DABCO）、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン（DBU）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、またはN-メチルモルホリン(NMM)等の含窒素有機塩基類、または炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム等の無機塩基類を加えることができる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、または1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエンまたはベンゼン等の炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド等の極性有機溶媒類、メタノール、エタノール、または２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、または1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、水、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
工程３：
不活性溶媒中または無溶媒で、通常−10℃から加熱還流下で0.5時間から48時間、化合物（Ａ−４）を、プロピオン酸、酢酸、蟻酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸等の有機酸、または塩化水素、硫酸、または臭化水素等の鉱酸で処理することで、ピラゾール（Ａ−５）を製造することができる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、または1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエンまたはベンゼン等の炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド等の極性有機溶媒類、メタノール、エタノール、または２−プロパノール等のアルコール系溶媒、水、またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、反応条件下で安定なものを用いることができる。
工程４：
本工程は、化合物（Ａ−４）を単離または精製することなしにピラゾール（Ａ−５）を製造する工程である。
工程２の反応系または工程２の反応系を濃縮した残渣に対して、−10℃から加熱還流下で0.5〜48時間、工程3で示す酸を使用することで、ピラゾール（Ａ−５）を製造することができる。ここで、反応工程中において反応系から溶媒を除しながら反応を実施してもピラゾール（Ａ−５）を製造することができる。酸を加えるときに、溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、または1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエンまたはベンゼン等の炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド等の極性有機溶媒類、メタノール、エタノール、または２−プロパノール等のアルコール系溶媒、水、またはこれらの混合溶媒等の中から反応条件下で安定なものを添加することができる。
工程５：
本工程は、-78℃から加熱還流下で化合物（Ａ−５）に塩基を加えた後、硫酸ジアルキルまたはアルキルハライド等のアルキル化剤を作用させることより、式（Ａ−６）を製造する工程である。
ここで、塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化リチウム、または水素化カリウム等の水素化金属、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムターシャリーブトキシド、またはカリウムターシャリーブトキシド等の金属アルコキシド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、またはリチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、またはジメチルスルホキシド等が挙げられる。
工程６：
本工程は、化合物（Ａ−６）のエステル基の脱保護により、カルボン酸化合物（Ａ−７）を製造する工程である。本工程を実施するには、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９８１年）に記載されている方法が挙げられる。
具体的には、例えば以下のような方法で実施される。
（A）Rがメチル基、エチル基等の場合、アルカリ加水分解、または酸加水分解によってカルボン酸へと導くことができる。すなわち、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、または水酸化マグネシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物の存在下、水中、または水および、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、またはブタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、またはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒中、通常、室温から加熱還流の温度範囲で、0.5時間から48時間反応させることにより、化合物（Ａ−７）を得ることができる。
（B）Rがベンジル基の場合、例えば、パラジウム／カーボン、水酸化パラジウム、白金、酸化白金またはニッケル等の金属触媒の存在下、必要ならば例えば塩化水素、ギ酸アンモニウム等を添加して、水素ガス雰囲気下で反応させることにより、化合物（Ａ−７）を製造することができる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、またはブタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、またはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステル系溶媒、酢酸等の有機酸またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。
工程７：
本工程は、化合物（Ａ−７）のカルボキシル基を活性化した後、アミンＲEＲFＮＨまたはその塩と反応させて化合物（Ａ−８）を製造する工程である。
カルボキシ基の活性化方法としては、例えばカルボキシ基を酸無水物、混合酸無水物、酸ハロゲン化物、活性エステル、または酸アジドに変換する方法、または縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
酸ハロゲン化物法を用いるときは、化合物（Ａ−７）と、例えばオギザリルクロリド、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン等のハロゲン化試薬を反応させて酸ハロゲン化物を調製した後、塩基の存在下でアミンＲEＲFＮＨまたはその塩と反応させ、化合物（Ａ−８）を得ることができる。ここで、塩基としては特に限定はないが、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,5-ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ-5-エン（DBN）、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン（DBU）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、またはN-メチルモルホリン（NMM）等の有機塩基類、または炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム等の無機塩基類などが挙げられる。溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、または四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、またはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステル系溶媒、水、またはこれらの混合物が挙げられる。反応温度は、-80℃から加熱還流下で行われ、通常-20℃から氷冷温度である。反応時間は、10分間から48時間である。
混合酸無水物法を用いる場合、化合物（Ａ−７）を、塩基の存在下、酸ハロゲン化物と反応させることによって混合酸無水物とした後、アミンＲEＲFＮＨまたはその塩と反応させ、化合物（Ａ−８）に導くことができる。酸ハロゲン化物としては、例えばメトキシカルボニルクロリド、エトキシカルボニルクロリド、イソプロピルオキシカルボニルクロリド、イソブチルオキシカルボニルクロリド、パラニトロフェノキシカルボニルクロリド、またはｔ−ブチルカルボニルクロリドなどが挙げられる。塩基としては特に限定はないが、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,5-ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ-5-エン（DBN）、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン（DBU）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、またはN-メチルモルホリン（NMM）等の有機塩基類、または、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム等の無機塩基類などが挙げられる。溶媒は本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンまたは、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、またはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステル系溶媒、水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、-80℃から加熱還流下で行われ、通常-20℃から氷冷温である。反応時間は、30分間から48時間である。
縮合剤により化合物（Ａ−７）とアミンＲEＲFＮＨまたはその塩を、塩基存在下または非存在下に反応させ、化合物（Ａ−８）を製造することもできる。ここで縮合剤としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）22巻に表記されているものなどが挙げられる。例えば、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド等のリン酸エステル類、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類、2,2'-ジピリジルジスルフィド等のジスルフィド類とトリフェニルホスフィンのようなホスフィンとの組合せ、N,N'-ビス（2-オキソ-３-オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド等のリンハライド類、アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジエステルとトリフェニルホスフィン等のホスフィンの組み合わせ、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨーダイド等の2-ハロ-1-低級アルキルピリジニウムハライド類、1,1'-カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、ジエチルホスホリルシアニド(DEPC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、カルボニルジイミダゾール（CDI）、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、O-（1H-ベンゾトリアゾール-1-イル）-1,1,3,3-テトラメチル-ウロニウム テトラヒドロボレイト(TBTU)、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム ヘキサフルオロホスフェイト (HBTU)、または（ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ）トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。溶媒は、特に限定されず、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。具体的には酸ハロゲン化物法を用いるときと同じ溶媒か、さらにN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、またはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、水、またはそれらの混合溶媒が用いられる。塩基としては特に限定はないが、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,5-ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ-5-エン（DBN）、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン（DBU）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、またはN-メチルモルホリン（NMM）等の有機塩基類が挙げられる。反応は、通常-10℃から加熱還流下で行われる。反応時間は、主に反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常0.5時間から48時間である。
本発明には、下記〔ＰＣ１〕〜〔ＰＣ１３〕のものも含まれる。
〔ＰＣ１〕
チオセミカルバジド（Ａ−２）とα-ハロケトエステル（Ａ−３）から化合物（Ａ−４）を単離して、もしくは単離することなしにピラゾール（Ａ−５）を製造する工程で、酸を添加する前の工程が、塩基を加える反応系である、ピラゾール（Ａ−５）の製造方法。
〔ＰＣ２〕
反応に加える塩基が無機塩基である、〔ＰＣ１〕の製造方法。
〔ＰＣ３〕
反応に加える無機塩基が、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムから単数または複数組み合わせて選ばれる、〔ＰＣ１〕の製造方法。
〔ＰＣ４〕
チオセミカルバジド（Ａ−２）とα-ハロケトエステル（Ａ−３）から化合物（Ａ−４）を単離して、もしくは単離することなしにピラゾール（Ａ−５）を製造する工程で、酸を添加する前の工程が、水を含む反応系である、ピラゾール（Ａ−５）の製造方法。
〔ＰＣ５〕
チオセミカルバジド（Ａ−２）とα-ハロケトエステル（Ａ−３）からピラゾール（Ａ−５）を製造する工程で、酸を加える前に反応系を濃縮する、ピラゾール（Ａ−５）の製造方法。
〔ＰＣ６〕
チオセミカルバジド（Ａ−２）とα-ハロケトエステル（Ａ−３）からピラゾール（Ａ−５）を製造する工程で、酸を加えた後に反応系から溶媒を除しながら反応を実施する、ピラゾール（Ａ−５）の製造方法。
〔ＰＣ７〕
チオセミカルバジド（Ａ−２）とα-ハロケトエステル（Ａ−３）からピラゾール（Ａ−５）を製造する工程で、酸を添加した後に反応系から溶媒を留去しながら反応を実施する、ピラゾール（Ａ−５）の製造方法。
〔ＰＣ８〕
チオセミカルバジド（Ａ−２）とα-ハロケトエステル（Ａ−３）から化合物（Ａ−４）を単離して、もしくは単離することなしにピラゾール（Ａ−５）を製造する工程で、加える酸が、有機酸または無機酸である、ピラゾール（Ａ−５）の製造方法。
〔ＰＣ９〕
加える酸が、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、プロピオン酸、酢酸、蟻酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸から単数または複数組み合わせて選ばれる、〔ＰＣ８〕の製造方法。
〔ＰＣ１０〕
加える酸が、酢酸である、〔Ａ８〕の製造方法。
〔ＰＣ１１〕
チオセミカルバジド（Ａ−２）とα-ハロケトエステル（Ａ−３）から化合物（Ａ−４）を単離して、もしくは単離することなしにピラゾール（Ａ−５）を製造する工程で、〔ＰＣ１〕乃至〔ＰＣ３〕、〔ＰＣ４〕、〔ＰＣ５〕乃至〔ＰＣ７〕、〔ＰＣ８〕乃至〔ＰＣ１０〕、から１以上４以下を選んでくみあわせて用いるピラゾール（Ａ−５）の製造方法。
〔ＰＣ１２〕
チオセミカルバジド（Ａ−２）とα-ハロケトエステル（Ａ−３）から化合物（Ａ−４）を単離して、もしくは単離することなしにピラゾール（Ａ−５）を製造する工程で、〔ＰＣ３〕、および〔ＰＣ４〕、および〔ＰＣ５〕または〔ＰＣ７〕、および〔ＰＣ１０〕、を選んで組み合わせて用いるピラゾール（Ａ−５）の製造方法。
〔ＰＣ１３〕
ＲAまたは/かつＲBにその部分構造としてＣｂｚ基、Ｂｏｃ基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、置換されてもよいベンジルオキシ基、または置換されてもよいベンジルアミノ基、から選ばれる基を同一または異なって1つ以上有するチオセミカルバジド（Ａ−２）から、〔ＰＣ１１〕または〔ＰＣ１２〕を用いるピラゾール（Ａ−５）の製造方法。
製造法２
式（１）で表される化合物のうち、式（Ａ−１２）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
Figure 2009020137
 （式中、ＲA、ＲB、ＲC、ＲEおよびＲFは、前記記載と同義である。Ｒはメチル、エチルまたはベンジル等を表す。Ｘはハロゲン原子等を表す。）
工程８：
化合物（Ａ−９）のピラゾール環4位にハロゲン（Ｘ）を導入し、化合物（Ａ−１０）を製造する方法である。
化合物（Ａ−９）に、例えば、N-クロロスクシイミド、N-ブロモスクシイミド、塩素、臭素、ヨウ素、塩化ヨウ素、塩化スルフリル、SELECTFLUOR（登録商標）、1-フルオロ-4-ヒドロキシ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ビス(テトラフルオロボレート) 、N-フルオロベンゼンスルホンイミド、N-フルオロ-o-ベンゼンジスルホンイミド 、1-フルオロピリジニウムトリフラート 、または1-フルオロ-2,6-ジクロロピリジニウム テトラフルオロボレート等のハロゲン化剤を、酸の存在下または非存在下に加えることで、4位にハロゲンを導入することができる。酸としては、例えば、塩化水素または臭化水素などのハロゲン化水素、または酢酸またはプロピオン酸などの有機酸等が挙げられる。また、酸のかわりに塩基を用いて反応を実施することもできる。この場合、塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム等の無機塩基類などが挙げられる。溶媒は反応に不活性な溶媒であれば用いることができ、例えば酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、または四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、または1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒、水、またはそれらの混合溶媒が用いられる。反応温度は、通常-10℃から加熱還流下で行われる。反応時間は、通常0.5時間から48時間である。
製造法１と同様の方法で、化合物（Ａ−１０）から工程９〜１０を経て化合物（Ａ−１２）を製造することができる。
製造法１と同様の方法で、化合物（Ａ−９）から工程１１〜１２を経て化合物（Ａ−１４）を製造することができる。
工程８と同様の方法で、化合物（Ａ−１４）から化合物（Ａ−１２）を製造することができる。
製造法３
式（１）で表される化合物のうち、式（Ａ−１７）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
Figure 2009020137
 （式中、ＲB、ＲC、ＲD、ＲE、ＲFおよびｐは、前記記載と同義である。Proは窒素原子に対する保護基を表す。Ｂ3はアシル基またはスルホニル基を表す。）
工程１４：
例えばProがベンジルオキシカルボニル基である場合、化合物（Ａ−１５）から化合物（Ａ−１６）は次のように製造することができる。不活性溶媒中、通常常温から５０℃で０．５時間から２４時間、パラジウム／炭素存在下で化合物（Ａ−１５）に水素を作用させることにより、化合物（Ａ−１６）を製造することができる。水素は常圧でも加圧してもよい。ここで不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンまたは、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、またはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステル系溶媒、水、またはそれらの混合物が挙げられる。また、水素のかわりに蟻酸アンモニウムを用いてもよい。
工程１５：
化合物（Ａ−１６）の脱保護されたアミンに対して、アシル化、またはスルホニル化を実施し、化合物（Ａ−１７）を製造する方法である。
アシル化は、酸ハライドまたはカルボン酸化合物を用いて、製造法１の工程７に記載の方法と同様の方法で実施し、アミド誘導体として化合物（Ａ−１７）を製造することができる。
スルホニル化は、アリールスルホニルハライド等のスルホニルハライドを用いて、製造法１の工程７に記載の酸ハロゲン化物を用いた方法と同様の方法で実施し、スルホンアミド誘導体として化合物（Ａ−１７）を製造することができる。
製造法４
式（１）で表される化合物のうち、式（Ａ−１８）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
Figure 2009020137
 （式中、ＲB、ＲC、ＲD、ＲE、ＲFおよびｐは、前記記載と同義である。ＲGおよびＲHはそれぞれ水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいシクロアルキル基、または置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を表す。またはＲGおよびＲHは一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に、置換されてもよい飽和へテロ環基を表してもよい）
化合物（Ａ−１６）およびアミンＲGＲHＮＨまたはその塩から化合物（Ａ−１８）を製造する方法である。不活性溶媒中、通常−10℃から30℃で0.5時間から6時間、アミンＲGＲHＮＨと、例えば、1,1’-カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、ジホスゲンまたはホスゲン等とを反応させる。続いて、通常−10℃から加熱還流下で0.5時間から8時間、化合物（Ａ−１６）を反応させる（順は化合物（Ａ−１６）、アミンＲGＲHＮＨの順でもよい）。その結果、化合物（Ａ−１８）を製造することができる。
また、塩基存在下、不活性溶媒中のアミンＲGＲHＮＨと、パラニトロフェニルクロロフォルメートまたはトリクロロメチルクロロフォルメートとを通常−10℃から30℃で反応させた後、化合物（Ａ−１６）を加え通常−10℃から加熱還流温度で反応させることで化合物（Ａ−１８）を製造することもできる（順は化合物（Ａ−１６）、アミンＲGＲHＮＨの順でもよい）。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0］ノナ-5-エン（DBN）、1,4-ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン（DABCO）、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン（DBU）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリンまたはN-メチルモルホリン(NMM)等の含窒素有機塩基類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。
ここで不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１,２-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、または1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒、これらの混合溶媒、またはこれらの溶媒と水との混合溶媒などが挙げられる。
また、化合物（Ａ−１６）およびイソシアネートＲGＮＣＯ（このときＲG水素原子ではない）から化合物（Ａ−１８）を製造することもできる。
通常−10℃から加熱還流温度で、不活性溶媒中または無溶媒で、化合物（Ａ−１６）とイソシアネートＲGＮＣＯとを、塩基存在下または非存在下で、化合物（Ａ−１８）を製造することができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0］ノナ-5-エン（DBN）、1,4-ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン（DABCO）、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エン（DBU）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリンまたはN-メチルモルホリン(NMM)等の含窒素有機塩基類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１,２-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、または1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒、これらの混合溶媒、またはこれらの溶媒と水との混合溶媒などが挙げられる。
製造法５
Figure 2009020137
 （式中、ＲB、ＲC、ＲD、ＲE、ＲFおよびｐは、前記記載と同義である。Ｂ4はアリール基またはヘテロアリール基を表す。）
化合物（Ａ−１６）とハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリール（Ｂ4−Br、Ｂ4−I、Ｂ4−Clなど）もしくはアリール金属化合物またはヘテロアリール金属化合物（Ｂ4−Ｍｔｌ）とから化合物（Ａ−１９）を製造することができる（ここで−Ｍｔｌはホウ素酸基−B(OH)2 、ホウ素酸エステル基として−B(OMe)2、ハロゲン化亜鉛基として−ZnCl、等を表す）。
化合物（Ａ−１６）とハロゲン化アリール、ハロゲン化ヘテロアリール、アリール金属化合物またはヘテロアリール金属化合物を通常室温から溶媒加熱還流下において、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロジ（トリス-o-トリルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸銅、ヨウ化銅、ニッケルジ（シクロオクタジエニル）またはニッケル−カーボンのようなパラジウム系、銅系、ニッケル系等の金属触媒存在下または非存在下に、必要ならばナトリウムターシャリーブトキシド、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシラジド等の塩基や２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチル、またはトリフェニルホスフィン等のリン系配位子等の存在下に、不活性溶媒中または無溶媒で、反応させることで化合物（Ａ−１９）に導くことができる。溶媒は、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１,２-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、もしくはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、または1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶媒、水またはそれらの混合物が挙げられる。反応時間は、通常30分間から48時間である。
上記において説明した製造法において、反応点以外の何れかの官能基が、説明した反応条件下で変化するか、または説明した方法を実施するのに不適切な場合は、反応点以外を保護し、反応させた後、脱保護することにより目的化合物を得ることができる。保護基としては、例えば前述のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス等に記載されているような通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミンの保護基としては、例えば、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、またはベンジル等を、また水酸基の保護基としては、例えば、トリ低級アルキルシリル、アセチル、またはベンジル等をあげることができる。
保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、上記のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス参照）、あるいはそれらに準じた方法により行うことができる。
また、上記製造方法における、中間体、または最終生成物は、その官能基を適宜変換することによって、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換は、通常行われる一般的方法（例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著（１９８９年）等参照）によって行うことができる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。また、中間体については、特に精製することなく次の反応に用いることも可能である。
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
本発明の化合物が、光学異性体、立体異性体、ケトエノール体のような互変異性体、および／または幾何異性体を有する場合、本発明は、これらを含め全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
上記製造法における出発原料および中間体は、公知化合物であるか、公知化合物から公知の方法により合成することができる。
本発明化合物において、アダマンタン上の２つの置換基の立体配置は、参考文献（C. D. Jones, M. Kaselj, etal. J. Org. Chem. 63:2758-2760, 1998）に従ってＺ又はＥ相対配置と定義する。
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
実施例および参考例において以下の略語を使用することがある。
THF：テトラヒドロフラン
NaBH(OAc)3：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
(Boc)2O：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
Pd(OH)2：水酸化パラジウム
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
WSCI・HCl：1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩
HOBt・H2O：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物
NMP：1-メチル-2-ピロリジノン
Me：メチル
Et：エチル
Boc：tert-ブトキシカルボニル
Cbz：ベンジルオキシカルボニル
Ｎ:規定（例として２NHClは２規定塩酸を示す。）
Ｍ：モル濃度（mol/L）（例として２Ｍメチルアミンは２mol/Lメチルアミン溶液を示す。）
ｔR：保持時間
逆相分取精製は以下のように実施した。
精製はGilson HPLC Systemを用いて行った。カラムはYMC CombiPrep ODS-A column (5μm, 50×20 minI.D.)を使用し、溶媒はCH3CN(0.035% TFA含有)、水(0.05% TFA含有)の混合溶媒系を用いた。UV検出は210nm, 220nm, 254nmの各波長で行った。
溶出の条件は以下の通り。
分取装置：Gilson HPLC System
カラム：YMC CombiPrep ODS-A 50×20 minI.D.
溶媒：CH3CN(containing 0.035% TFA)、water(containing 0.05% TFA)
流速：35mL/min
グラジェント：linear gradient from 1:99(v/v)CH3CN/water to 95:5(v/v)CH3CN/water within 13min at 35mL/min
obsMS[M+1]：観測されたプロトン化分子
min：分
逆相分取精製における化合物同定のLC/MS分析条件は以下の通りである。
測定法ＳＡ：
検出機器:detector Perkin-Elmer Sciex API150EX Mass spectrometer(40eV)
HPLC ：Shimadzu LC 10ATVP
Column: Shiseido CAPCELL PAK C18 ACR(S-5um, 4.6ｘ50mm)
Solvent: A液：0.35％TFA/CH3CN, B液：0.05％TFA/H2O
Gradient Condition: 0.0-0.5min A 10%, 0.5-4.8min Linear gradient from A 10% to 99%, 4.8-5.0min A 99%
Flow rate: 3.5mL/min
UV: 254nm
測定法ＳＢ：
検出機器: APIシリーズ用Agilent 1100 シリーズ(applied Biosystems社製)
HPLC ：API150EX LC/MS system (applied Biosystems社製)
Column: YMC CombiScreen ODS-A(S-5μｍ, 12nm, 4.6x50mm)
Solvent: A液：0.05％TFA/H2O, B液：0.035％TFA/MeCN
Gradient Condition: 0.0-0.5min A 90%, 0.5-4.2min Linear gradient from A 90% to 1%, 4.2-4.4min Linear gradient from A 1% to 99%
Flow rate: 3.5mL/min
UV: 220nm
参考例１
メチル 4-アミノアダマンタン-1-カルボキシレート塩酸塩
Figure 2009020137
 工程(i)：
化合物I（４０．０ｇ）（参考文献：The Journal of Organic Chemistry 1983年、48号、1099頁）のメタノール（５００ｍL）溶液に、チオニルクロリド（２２．７ｍL）を加えた。3時間還流下攪拌した後、減圧濃縮した後、飽和重曹水と酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、化合物II（４４．０ｇ）を得た。
工程（ii）：
化合物II（５５．４ｇ）をジクロロメタン（１．２５Ｌ）に溶解させ、(Ｒ)-(+)-1-フェネチルアミン（３２．２ｇ）、NaBH(OAc)3（８２．０ｇ）、酢酸（１０ｍL）を加えて、室温で終夜攪拌した。６Ｎ塩酸で処理した後、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９８／２）で精製し、化合物III（７３．６ｇ）を得た。
工程（iii）：
化合物III（１２．６ｇ）の酢酸（２００ｍL）溶液に、水酸化パラジウム（６．０ｇ）、を加え、水素雰囲気下（３atm）９時間攪拌した。パラジウムを濾別した後、濾液を減圧濃縮した。残渣を飽和重曹水とＴＨＦで溶解し、(Boc)2O（９．６５ｇ）を加え、室温で１時間半攪拌した。反応溶液を酢酸エチルと飽和重曹水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１９／１）で精製した。これをクロロホルム（１５０ｍL）に溶解した後、４Ｎ塩酸−ジオキサン（５０ｍL）を加え、室温で終夜攪拌した。これを減圧濃縮し、生じた白色固体を濾別し、減圧濃縮し、表題化合物IV（７．０ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.50(m,1H), 1.70-1.80(m,4H), 1.87-2.06(m,6H), 2.06-2.10(m,3H), 3.31(s,3H), 8.17(bs,3H)
参考例２
5-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
Figure 2009020137
 工程(i)：
化合物I（２０．０ｇ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、２Ｎジメチルアミン-ＴＨＦ溶液（５６ｍL）を滴下し、室温で2時間攪拌した。その後、ヒドラジン１水和物（２４ｍＬ）を滴下し、還流下で3時間攪拌した。減圧濃縮後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、化合物II（２１．０ｇ）を得た。
工程（ii）：
化合物IIをエタノール（１００ｍL）とＴＨＦ（２００ｍL）との混合溶媒に溶解させ、炭酸水素ナトリウム（１６．２ｇ）とエチルブロモピルベート（３８．４ｇ）を加え、６０℃で3時間攪拌した。その後、４Ｎ塩酸-ジオキサン（５０ｍL）を加え、７０℃で3時間攪拌した。減圧濃縮後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、化合物III（２１．０ｇ）を得た。
工程（iii）：
化合物III（２１．０ｇ）をＴＨＦ（１Ｌ）に溶解させ、０℃で水素化ナトリウム（５．８ｇ）を加えた。０℃から室温で1時間攪拌した。その後、０℃でヨウ化メチル（８．２ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。水を加えた後、減圧濃縮した。これに飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物IV（６．５ｇ）を得た。
工程（iv）：
化合物IV（６．５ｇ）をメタノール（３００ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、黄色油状として化合物V（４．４ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 2.62(s,6H), 3.69(s,3H), 6.21(s,1H), 12.4(bs,1H)
参考例３
(Ｅ)-4-アミノアダマンタン-1-オール塩酸塩
Figure 2009020137
 工程(i)：
5-ヒドロキシ-2-アダマンタノン（１０．０ｇ）のジクロロメタン（２００ｍL）溶液に、(S)-(-)-1-フェネチルアミン（７．２ｇ）、NaBH(OAc)3（１９ｇ）、酢酸（２ｍL）を加え、室温で４時間攪拌した。１Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで洗浄後、水層を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、低極性成分として化合物II（５．９ｇ）を、高極性成分として化合物III（４．２ｇ）を得た。
工程（ii）：
化合物II（５．９ｇ）を酢酸（８０ｍL）に溶解させ、水酸化パラジウム（３．０ｇ）を加え、水素雰囲気下（３atm）８時間半攪拌した。固体をセライト濾過後、濾液を濃縮した。残渣をＴＨＦ（１００ｍL）と飽和重曹水（５０ｍL）に溶解させ、(Boc)2O（４．７ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製した。これをクロロホルム（１００ｍL）に溶解し、４Ｎ塩酸-ジオキサン（２０ｍL）を加え、室温で3時間攪拌した。減圧濃縮し、トルエン共沸させ、白色固体として化合物IV（４．９ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.35-1.39(m,2H), 1.59-1.69(m,7H), 1.86-1.90(m,2H), 2.01(m,1H), 2.06-2.12(m,2H), 4.50(bs,1H), 8.07(bs,3H)
参考例４
N-(3-メトキシベンジル)シクロプロパンアミン
Figure 2009020137
 シクロプロパンアミン（１．５ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、3-メトキシベンズアルデヒド（３．５ｇ）、NaBH(OAc)3（６．７ｇ）、酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、無色油状の化合物II（２．８ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ 0.36-0.41(m,2H), 0.43-0.47(m,2H), 2.17(m,1H), 3.82(s,3H), 3.83(s,2H), 6.80(m,1H), 6.87-6.92(m,2H), 7.24(m,1H)
参考例５
エチル-5-[シクロプロピル(3-メトキシベンジル)アミノ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
Figure 2009020137
 工程(i)：
化合物I（２．８ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍL）溶液に、N-(3-メトキシベンジル)シクロプロパンアミン（２．８ｇ）を滴下し、室温で５時間攪拌した。その後、ヒドラジン1水和物（８ｍＬ）を滴下し、還流下で６時間攪拌した。減圧濃縮後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。生じた白色固体を濾別し、水で洗浄し、減圧乾燥させ、化合物II（３．５ｇ）を得た。
工程（ii）：
化合物II（１．３ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸水素ナトリウム（０．５４ｇ）とエチルブロモピルベート（１．５ｇ）を加え、７０℃で3時間攪拌した。その後、酢酸（１．２ｍＬ）を加え、６０℃で４時間半攪拌した。減圧濃縮後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、化合物III（６２ｍｇ）を得た。
工程（iii）：
化合物III（６２ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ナトリウム（９．４ｍｇ）を加えた。０℃から室温で1時間攪拌した。その後、０℃でヨウ化メチル（１３μＬ）を加え、室温で3時間攪拌した。水を加えた後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物IV（２４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ 0.71-0.74(m,2H), 0.76-0.80(m,2H), 1.38(t,J=7.12Hz,3H), 2.54(m,1H), 3.58(s,3H), 3.78(s,3H), 4.36(q,J=7.12Hz,2H), 4.53(s,2H), 6.43(s, 1H), 6.76-6.85(m,3H), 7.20(m,1H)
参考例６
N-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-N-メチルヒドラジンカルボチオアミド
Figure 2009020137
工程(i)：
化合物I（４１．３ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、飽和重曹水（１００ｍＬ）、(Boc)2O（１２０ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。これに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、化合物II（９４．４ｇ）を得た。
工程(ii)：
化合物II（５．０ｇ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させ、４−フルオロフェノール（３．２ｇ）、トリフェニルホスフィン（７．５ｇ）を加えた後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（５．５ｇ）を滴下した。室温で終夜攪拌し、反応溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、化合物III（２．３ｇ）を得た。
工程(iii)：
化合物III（２．３ｇ）をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解させ、４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（３０ｍＬ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応溶媒を減圧濃縮し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、化合物IV（１．８ｇ）を得た。
工程(iv)：
1,1'-チオカルボニルジイミダゾール（２．０ｇ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解させ、化合物IV（１．８ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。その後、ヒドラジン１水和物（１０ｍＬ）を加え、還流下で１時間攪拌した。減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、表題化合物V（１．８ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ 1.24(t, J=8.0Hz, 2H), 2.03(s, 3H), 4.10(q, J=8.0Hz, 2H), 4.20(m, 1H), 6.56-6.66(m, 4H), 7.12-7.14(m, 2H)
参考例７
4-クロロ-5-[シクロブチル(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸
Figure 2009020137
工程(i)：
シクロブチルアミン（７．１ｇ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解させ、無水トリフルオロ酢酸（１７ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。減圧濃縮し、化合物II（１０．５ｇ）得た。
工程(ii)：
ボランジメチルスルフィド錯体（２１．５ｇ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、化合物II（１０．５ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を５０℃で滴下し、５０℃で終夜攪拌した。０℃でメタノール（１５０ｍＬ）を加え室温で１時間攪拌した。その後、４Ｎ塩酸−エタノール溶液（１００ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄した。生じた白色固体を濾過し、減圧乾燥させ、化合物III（１０．９ｇ）を得た。
工程(iii)：
化合物III（１．９ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、飽和重曹水（１０ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した。４-クロロフェニルクロロチオホルメート（２．３ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、室温で４時間攪拌した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。これをＮＭＰ（１２ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン1水和物（１．５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物IV（２．０ｇ）を得た。
工程(iv)：
化合物IV（２．０ｇ）をエタノール（２０ｍＬ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）との混合溶媒に溶解させ、炭酸水素ナトリウム（７６５ｍｇ）とエチルブロモピルベート（１．８ｇ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。４Ｎ塩酸−エタノール溶液（３ｍＬ）を加え、６０℃で１２時間攪拌した。減圧濃縮後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物V（７８０ｍｇ）を得た。
工程(v)：
水素化ナトリウム（１４０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、化合物V（７７８ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、室温で１時間攪拌した。その後、０℃でヨウ化メチル（２００μＬ）をゆっくり加え、室温で終夜攪拌した。水を加えた後、減圧濃縮した。これに飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物VI（５９０ｍｇ）を得た。
工程(vi)：
化合物VI（３４０ｍｇ）をＤＭＦ（４．５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ-クロロスクシンイミド（１７８ｍｇ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、化合物VII（３２４ｍｇ）を得た。
工程(vii)：
化合物VII（３２０ｍｇ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解させ、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５６０μＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、表題化合物VIII（２８７ｍｇ）を白色個体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ 1.51-1.69(m,2H), 1.75-1.88(m,2H), 2.05-2.20(m,2H), 3.52-3.80(m,2H), 3.83(s,3H), 3.84-3.95(m,2H)
参考例８
エチル 1,4-ジメチル-5-[メチル(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
Figure 2009020137
工程(i)：
ボランジメチルスルフィド錯体（２３．９ｇ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、化合物I（１０．０ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を５０℃で滴下し、５０℃で終夜攪拌した。０℃でメタノール（１５０ｍＬ）を加え室温で１時間攪拌した。その後、４Ｎ塩酸−エタノール溶液（１００ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄した。生じた白色固体を濾過し、減圧乾燥させ、化合物II（１０．０ｇ）を得た。
工程(ii)：
化合物II（５．５ｇ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（５．１ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した。これを、1,1'-チオカルボニルジイミダゾール（７．６ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に加え、室温で１時間攪拌した。その後、ヒドラジン１水和物（５．４ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、化合物III（６．１ｇ）を得た。
工程(iii)：
化合物III（１．４ｇ）をエタノール（２０ｍL）とＴＨＦ（２０ｍL）との混合溶媒に溶解させ、炭酸水素ナトリウム（６７０ｍｇ）、3-ブロモケトブタン酸エチル（２．２ｇ）を加え、７０℃で３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、４Ｎ塩酸−エタノール溶液（５ｍＬ）を加え、９０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、化合物IV（１．１ｇ）を白色個体として得た。
工程(iv)：
水素化ナトリウム（１５５ｍｇ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、化合物IV（８５４ｍｇ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、室温で１時間攪拌した。その後、０℃でヨウ化メチル（２４０μＬ）をゆっくり加え、室温で３時間攪拌した。水を加えた後、減圧濃縮した。これに飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、表題化合物V（４４５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ 1.40(t, J=8.0Hz, 3H), 2.24 (s,3H), 2.93(s,3H),3.52-3.61(m,2H), 3.80(s,3H), 4.39(q, J=8.0Hz, 2H)
参考例９
N-(3-メトキシプロピル)シクロプロパンアミン 塩酸塩
Figure 2009020137
工程(i)：
氷冷したシクロプロピルアミン（５．０ｇ）、飽和重曹水(２０mL)およびＴＨＦ(２００mL)の混合液に、 (Ｂｏｃ)2Ｏ(１９．１g)を加え、室温で終夜攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、化合物II（１３．０ｇ）を得た。
工程(ii)：
氷冷した水素化ナトリウム（１．７ｇ）とDMF（７０ｍL）の混合液に、化合物II（５．０ｇ）のＤＭＦ（５ｍL）溶液を滴下した。室温で１時間攪拌し、再び０℃に冷却した。１-ブロモ-３-メトキシプロパン（７．３ｇ）を滴下した後、室温で終夜攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し化合物IIIを得た。
工程(iii)：
工程(ii)で得た化合物IIIをジオキサン（２５ｍL）に溶解し、４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（２５ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。減圧濃縮し、残渣をジオキサン、ヘキサンで洗浄し、表題化合物IV（４．３ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ 0.67-0.74(m,2H), 0.82-0.86(m,2H), 1.82-1.88(m,2H), 2.64-2.69(m,1H), 2.97-3.05(m,2H), 3.23(s,3H), 3.33-3.39(m,2H), 8.92(bs,2H)
参考例１０
N-(2-メトキシエチル)シクロプロパンアミン 塩酸塩
１-ブロモ-２-メトキシエタンを用いて、参考例９と同様に合成した。
Figure 2009020137
 1H-NMR(CDCl3)δ 0.68-0.73(m,2H), 0.82-0.86(m,2H), 2.63-2.69(m,1H), 3.13-3.16(m,2H), 3.29(s,3H), 3.59-3.62(m,2H), 9.06(bs,2H)
参考例１１
N-シクロプロピルシクロプロパンアミン 塩酸塩
Figure 2009020137
工程(i)：
シクロプロピルアミン（３．０ｇ）、ベンズアルデヒド（５．６ｇ）の塩化メチレン(２００mL)溶液に、NaBH(OAc)3（１２．３ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。水を加え、水層をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をギ酸ブチル（１００ｍL）に溶解し、１５０℃で終夜攪拌した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製し、化合物II（４．４ｇ）を得た。
工程(ii)：
−７０℃のエチルマグネシウムブロミド（０．９６MのTHF溶液、６０ｍL）のTHF（１７０ｍL）に、チタンテトライソプロポキシド（９．３ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を３分間で滴下し、２分間攪拌した。続いて化合物II（４．４ｇ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を３分間で滴下し、５分間攪拌した。室温に戻し、終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。白沈をろ別し、ろ液を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０とした。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／１）で精製し、化合物III（２．７ｇ）を得た。
工程(iii)：
化合物III（２．７ｇ）、メタノール（６０ｍL）、４Ｎ塩酸−ジオキサン（７．５ｍＬ）、１０％パラジウム−カーボン（３００ｍｇ）の混合液を、室温、水素雰囲気下（３気圧）で４.５時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を濃縮し、表題化合物IV（２．０ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ 0.71-0.78(m,4H), 0.80-0.91(m,4H), 2.73(bs,2H), 9.35(bs,2H)
参考例１２
N-メチル-1-(1-フェニルシクロブチル)メタンアミン 塩酸塩
Figure 2009020137
工程(i)：
トルエン（１３５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶媒に、ベンジルシアニド（５．９ｇ）、水酸化カリウム（２６．４ｇ）、１,３−ジブロモプロパン（１０．１ｇ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（０．１６ｇ）を加え１００度で加熱攪拌した。水酸化カリウムが溶解した後、反応容器を水浴に漬け１０分間激しく攪拌した。その後再び１１０℃で５時間加熱攪拌した。水を加え、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）で精製し、化合物II（４．１ｇ）を得た。
工程(ii)：
水素化アルミニウムリチウム（３．８ｇ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）に懸濁し、化合物IIのＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を室温で滴下した。滴下終了後、反応溶液を５時間還流した。水（４ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（１５％、４ｍＬ）、水（１２ｍＬ）を氷冷下加え、生じた沈殿をろ過で除き、有機層を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をギ酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、１００℃で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、その溶液を水素化アルミニウムリチウム（３．８ｇ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）懸濁溶液に室温で滴下した。滴下後、１時間加熱還流し、室温で終夜攪拌した。気体の発生が終了するまで硫酸ナトリウム１０水和物を加え、さらに無水硫酸ナトリウムを加えた。沈殿をろ過で除き、ろ液を減圧濃縮することで、化合物III(４．７ｇ)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ 1.72-1.82(m,1H), 2.01-2.13(m,1H), 2.26-2.40(m,4H), 2.43-2.45(m,3H), 3.28-3.31(m,2H), 7.22-7.30(m,3H), 7.36-7.39(m,2H), 8.23(bs,2H)
参考例１３
ベンジル 4-[[3-(エトキシカルボニル)-1H-ピラゾール-5-イル](メチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2009020137
工程(i)：
化合物I（７．１ｇ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液に、メチルアミンのTHF溶液（１１０ｍL、２M）を加えた。氷冷後、酢酸（４３ｍＬ）を加えた。次いで、NaBH(OAc)3（３５．３ｇ）を小分けにして加えた。室温で終夜攪拌後、水（２００ｍL）と炭酸カリウムを加えた。発泡が止まった後、有機層を分取した。水層はジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。化合物IIを得た（定量的）。
工程(ii)：
氷冷した、工程(i)で得た化合物II、ＴＨＦ（２００ｍL）、水（１００ｍL）および炭酸水素ナトリウム（１９．８ｇ）の混合液に、４-クロロフェニルクロロチオホルメート（１７．６ｍL）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下し、室温で４時間攪拌した。有機層を分取後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にＤＭＦ（２００ｍL）を加え、氷冷後、ヒドラジン１水和物（１２．６ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１からクロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、化合物III（２３．７５ｇ）を得た。
工程(iii)：
氷冷した化合物III（２３．７５ｇ）、炭酸水素ナトリウム（１２．３７ｇ）、９５％エタノール（２５０ｍL）とＴＨＦ（１００ｍL）の混合液に対して、エチルブロモピルベート（１１．６ｍL）を加えた。室温で３０分間攪拌後、９０℃で撹拌した。２時間後、酢酸（１５０ｍL）を加え、１２５℃で撹拌した。この間、Dean-Stark装置を取り付け溶媒を留去した。終夜攪拌後、室温に戻し、減圧濃縮した。残渣に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１からクロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、化合物III（１４．８ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.38(t,J=4Hz,3H), 1.60-1.80(m,4H), 2.74(s,3H), 2.87(m,2H), 3.80(m,1H), 4.20-4.41(m,4H), 5.14(s,2H), 6.16(s,1H), 7.31-7.40(m,5H), 9.76(br,1H)
参考例１４
ベンジル 4-{[[3-(エトキシカルボニル)-1H-ピラゾール-5-イル](メチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2009020137
工程(i)：
化合物I（５ｇ）の蟻酸エチル（８ｍＬ）溶液を、還流しながら１６時間撹拌した。減圧濃縮後、化合物IIを得た（定量的）。これを繰り返し、工程(ii)に必要な化合物IIを得た。
工程(ii)：
氷冷した化合物II（４９．１g）のTHF（５００ｍL）溶液に対して、ボランジメチルスルフィド錯体（１７１ｍL）を滴下した。全量を加えた後、室温で撹拌した。発泡終了後、５０℃で３時間撹拌し、ついで室温で終夜撹拌した。氷冷した反応溶液にメタノール（２００ｍL）を滴下後、室温で３０分間撹拌した。減圧濃縮後、残渣に水（１００ｍL）を加えて、塩酸を用いて酸性にした。２時間攪拌後、固体を濾別した。ろ液をトルエンで２回抽出した。水層に水酸化ナトリウムを加え、ｐH＞１２として、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。化合物III（４０．９４ｇ）を得た。
工程(iii)：
氷冷した化合物III（４０．９４ｇ）、炭酸水素ナトリウム（４２．１７ｇ）、酢酸エチル（２００ｍL）および水（２００ｍL）の混合液に、Boc2O（７３．１ｇ）の酢酸エチル（２００ｍL）溶液を滴下した。４時間後、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１から１／２）で精製し、化合物IVを得た。
工程(iv)：
工程(iii)で得た化合物IVに酢酸（２００ｍL）、酸化白金（PtO2、５ｇ）を加えて、３-４ｋｇｆ/ｃｍ2の水素雰囲気下で終夜撹拌した。セライトろ別して、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、残渣を水酸化ナトリウム溶液とジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、化合物V（６６．９３ｇ）を得た。
工程(v)：
氷冷した化合物V（６６．９３ｇ）、炭酸ナトリウム（６２．１ｇ）、トルエン（２００ｍL）、水（３００ｍL）の混合液にベンジルオキシカルボニルクロリド（５５ｇ）のトルエン（２００ｍL）溶液を滴下した。終夜攪拌後、トルエン層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出後した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣に４N塩酸−ジオキサン（８０ｍL）を加え、室温で撹拌した。減圧濃縮後、ジイソプロピルエーテルとヘキサンを加えて、一晩室温で放置した。固体を濾取して、ジイソプロピルエーテルとヘキサンで洗浄した後、減圧乾燥し、化合物VIを得た（６８．５６ｇ）。
工程(vi)：
化合物VI（２５ｇ）に水酸化ナトリウム溶液を加え攪拌後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。このようにして化合物VIをフリー化した後、THF（１００ｍL）を加えた。この溶液を、氷冷した1,1'-チオカルボニルジイミダゾール（１７．３ｇ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に滴下した。滴下終了後、室温で１．５時間撹拌した。再び反応溶液を氷冷して、ヒドラジン1水和物（１２．６ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルと飽和食塩水を用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルとヘキサンを加えて、３０分攪拌した後、濾取した。減圧乾燥後、化合物VIIを得た（２７．４３ｇ）。
工程(vii)：
氷冷した化合物VII（２７．４３ｇ）、炭酸水素ナトリウム（１３．７ｇ）、９５％エタノール（４００ｍL）とTHF（２５０ｍL）の混合溶液ににエチルブロモピルベート（１２．８ｍL）を加えた。２０分間攪拌後、９０℃で撹拌した。１時間後、酢酸（２５０ｍL）を加え、１２５℃で撹拌した。この間、Dean-Stark装置を取り付け、溶媒を留去した。終夜攪拌後、室温に戻し、減圧濃縮した。残渣に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、表題化合物VIII（１９．０７ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.19(m,2H), 1.40(t,J=8Hz,3H), 1.72(m,2H), 1.92(m,1H), 2.78(m,2H), 2.94 (s,3H), 3.13(d,J=12Hz,2H), 4.22(m,2H), 4.37(q,J=8Hz,2H), 5.14(s,2H), 6.09(s,1H), 7.32-7.42(m,5H), 9.80(br,1H)
参考例１５
ベンジル4-{2-[[3-(エトキシカルボニル-1H-ピラゾール-5-イル](メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシレート
４-(２-アミノエチル)ピリジンを出発原料として参考例１４と同様にして下記の化合物を得た。
Figure 2009020137
 1H-NMR(CDCl3) δ 1.18(m,2H), 1.38(t,J=8Hz,3H), 1.48-1.56(m,3H), 1.69-1.75(m,2H), 2.77(m,2H), 2.87 (s,3H), 3.28(m,2H), 4.17 (m,2H), 4.37(q,J=8Hz,2H), 5.13(s,2H), 6.11(s,1H), 7.30-7.37(m,5H), 9.73(br,1H)
参考例１６
エチル5-[{(3R)-1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピロリジン-3-イル}(メチル)アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
Figure 2009020137
工程(i)：
氷冷した化合物I（２５．６ｇ）、トルエン（２００ｍＬ）、炭酸ナトリウム（３２．０ｇ）、溶液を水（３００ｍL）の混合液にベンジルオキシカルボニルクロリド（２５．８ｇ）のトルエン（１００ｍL）溶液を滴下した。終夜攪拌後、酢酸エチルを加えて攪拌後、反応溶液を濾過した。ろ液の有機層を分別した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルとヘキサンを加えて２０分攪拌後、固体を濾取して、減圧乾燥し、化合物IIを得た（４１．４８ｇ）。
工程(ii)：
氷冷した化合物II（４１．４８ｇ）のDMF（３００ｍL）溶液に水素化ナトリウム（５．７ｇ）を小分けにして加えた。１．５時間室温で攪拌後、反応液を氷冷した。ヨウ化メチル（９．８ｍL）を滴下後、室温で終夜撹拌した。反応液をクエン酸溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製した。これに１５％塩酸-エタノール（１００ｍL）を加え、３日間室温で放置した。減圧濃縮後、塩酸水を加えて、トルエンで抽出した。トルエン層を１N塩酸で抽出した。合わせた酸性水層を水酸化ナトリウムでｐH＞１４とした。アルカリ性水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。化合物IIIを得た（２８．４５ｇ）。
工程(iii)：
氷冷した、工程(ii)で得られた化合物III、炭酸水素ナトリウム（２２．４ｇ）、ＴＨＦ（１００ｍL）と水（１００ｍL）の混合液に４-クロロフェニルクロロチオホルメート（２０ｍL）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下し、室温で終夜攪拌した。有機層を分取後、水層は酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。これにDMF（２００ｍL）を加え、氷冷に冷却した後、ヒドラジン1水和物（１４．２ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１からクロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、化合物IV（３４．７４ｇ）を得た。
工程(iv)：
氷冷した化合物IV（３４．７４ｇ）、炭酸水素ナトリウム（１８．９ｇ）および９５％エタノール（３００ｍL）の混合液に対して、エチルブロモピルベート（１７．７ｍL）を加えた。室温で２０分間攪拌後、９０℃で撹拌した。１．５時間後、酢酸（２００ｍL）を加え、１２５℃で撹拌した。この間、Dean-Stark装置を取り付け溶媒を留去した。終夜攪拌後、室温に戻し、減圧濃縮した。残渣に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１からクロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、表題化合物V（２０．９ｇ）を得た（４９．８％収率）。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.39(t,J=8Hz,3H), 2.09(m,2H), 2.82(s,3H), 3.34-3.48(m,2H), 3.56-3.75(m,2H), 4.37(q,J=8Hz,2H), 4.45(m,1H), 5.15(s,2H), 6.20(s,1H), 7.31-7.41(m,5H), 9.85(br,1H)
参考例１７
エチル 5-[{(3S)-1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピロリジン-3-イル} (メチル)アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
参考例１６と同様にして製造した。
Figure 2009020137
 1H-NMR(CDCl3) δ 1.39(t,J=8Hz,3H), 2.09(m,2H), 2.82(s,3H), 3.33-3.49(m,2H), 3.56-3.76(m,2H), 4.37(q,J=8Hz,2H), 4.45(m,1H), 5.15(s,2H), 6.20(s,1H), 7.31-7.41(m,5H), 9.85(br,1H)
参考例１８
ベンジル(3R)-3-[[3-(エトシキシカルボニル)-1H-ピラゾール-5-イル](メチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
参考例１６と同様にして製造した。
Figure 2009020137
 1H-NMR(CDCl3) δ 1.35-1.39(m,3H), 1.51-1.74(m,4H), 1.78-1.81(m,1H), 1.92-1.95(m,1H), 2.65-2.73(m,1H), 2.82(s,3H), 3.57-3.64(m,1H), 4.12-4.27(m,2H), 4.33-4.38(m,2H), 5.13(s,2H), 6.17(s,1H), 7.29-7.39(m,5H)
参考例１９
ベンジル(3S)-3-[[3-(エトキシカルボニル)-1H-ピラゾール-5-イル](メチル)アミノ]ピペリジン-1-カーボキシレート
参考例１６と同様にして製造した。
Figure 2009020137
 1H-NMR(CDCl3) δ 1.35-1.39(m,3H), 1.51-1.74(m,4H), 1.78-1.81(m,1H), 1.92-1.95(m,1H), 2.65-2.73(m,1H), 2.82(s,3H), 3.57-3.64(m,1H), 4.12-4.27(m,2H), 4.33-4.38(m,2H), 5.13(s,2H), 6.17(s,1H), 7.29-7.39(m,5H)
実施例１
N-[(Ｅ)-5-(アミノカルボニル)-2-アダマンチル]-5-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドおよびN-[(Z)-5-(アミノカルボニル)-2-アダマンチル]-5-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
 工程(i)：
化合物I（１５３ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍL）に溶解し、メチル4-アミノアダマンタン-1-カルボキシレート塩酸塩（２００ｍｇ）、WSCI・HCl（２１７ｍｇ）、HOBt・H2O（１４６ｍｇ）、トリエチルアミン（１５８μＬ）を加え、室温で６時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、化合物II（８２ｍｇ）を得た。
工程（ii）：
化合物II（７２ｍｇ）をメタノール（３ｍｌ）で溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。減圧濃縮後、希塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。これをＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、塩化アンモニウム（１３ｍｇ）、WSCI・HCl（４５ｍｇ）、HOBt・H2O（３２ｍｇ）、トリエチルアミン（５５μＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、高極性成分として化合物III（１６ｍｇ）を、低極性成分として化合物IV（４．９ｍｇ）を得た。構造はＸ線結晶構造解析によって決定した。
N-[(Ｅ)-5-(アミノカルボニル)-2-アダマンチル]-5-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
高極性成分
1H-NMR(CDCl3)δ 1.63-1.68(m,3H), 1.93-1.97(m,4H), 2.00-2.08(m,4H), 2.08-2.16(m,2H), 2.69(s,6H), 3.75(s,3H), 4.19-4.21(m,1H), 5.27(s,1H), 5.62(s,1H), 6.31(s,1H), 7.17(m,1H)
N-[(Ｚ)-5-(アミノカルボニル)-2-アダマンチル]-5-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
低極性成分
1H-NMR(CDCl3)δ 1.55-1.68(m,4H), 1.77-1.84(m,3H), 1.93-1.97(m,3H), 2.08-2.10(m,2H), 2.20(m, 1H), 2.70(s,6H), 3.75(s,3H), 4.15(m,1H), 5.24(s,1H), 5.65(s,1H), 6.32(m,1H), 7.13(m,1H)
実施例２
5-[シクロプロピル(3-メトキシベンジル)アミノ]-N-[(Ｅ)-5-ヒドロキシ-2-アダマンチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
 工程（i）：
化合物I（２４ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５００μＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し化合物II（１４ｍｇ）を得た。
工程（ii）：
化合物II（１４ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、(Ｅ)-4-アミノアダマンタン-1-オール塩酸塩（１４ｍｇ）、WSCI・HCl（８６ｍｇ）、HOBt・H2O（６０ｍｇ）、トリエチルアミン（１９μＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、化合物III（２１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ 0.44-0.46(m,2H), 0.56-0.57(m,2H), 1.52-1.55(m,2H), 1.64(m,1H), 1.78-1.80(m,4H), 1.85-1.95(m,4H), 2.19-2.22 (m,3H), 2.44(m,1H), 3.55(s,3H), 3.75(s,3H), 4.10(s,2H), 4.17(m,1H), 6.67(s,1H), 6.76(m,1H), 6.80(m,1H), 7.10(m,1H), 7.19(m,1H)
実施例２と同様の方法で、下記の化合物を合成した。
実施例３
5-[シクロプロピル(4-メトキシベンジル)アミノ]-N-[(Ｅ)-5-ヒドロキシ-2-アダマンチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
 1H-NMR(CDCl3)δ 0.42-0.43(m,2H), 0.55-0.57(m,2H), 1.52-1.60(m,3H), 1.78-1.80(m,4H), 1.86-1.96(m,4H), 2.19-2.22(m,3H), 2.39(m,1H), 3.52(s,3H), 3.79(s,3H), 4.06(s,2H), 4.18(m,1H), 6.45(s,1H), 6.78-6.81(m,2H), 7.01-7.05(m,2H), 7.11(m,1H)
実施例４
N-[(E)-5-ヒドロキシ-2-アダマンチル]-1-メチル-5-[メチル(2-フェノキシエチル)アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
 1H-NMR(CDCl3)δ 1.52-1.54(m,3H), 1.78-1.80(m,4H), 1.85-1.88(m,2H), 1.92-1.95(m,2H), 2.18-2.22(m,3H), 2.78(s,3H), 3.28(t, 5.4Hz,2H), 3.75(s,3H), 4.04(t,5.4Hz,2H), 4.16-4.18(m,1H), 6.44(s,1H), 6.85-6.87(m,2H), 6.93-6.97(m,1H), 7.09-7.11(m,1H), 7.27-7.29(m,2H)
実施例５
5-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル](メチル)アミノ]-N-[(E)-5-ヒドロキシ-2-アダマンチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
 1H-NMR(CDCl3)δ 1.52-1.55(m,3H), 1.78-1.80(m,4H), 1.84-1.88(m,2H), 1.92-1.95(m,2H), 2.19-2.21(m,3H), 2.61(s,3H), 3.74(s,3H), 3.96(s,2H), 4.16-4.18(m,1H), 6.40(s,1H), 6.90-6.92(m,2H), 6.96-7.06(m,4H), 7.09-7.11(m,1H), 7.22-7.24(m,2H)
実施例６
N-[(E)-5-ヒドロキシ-2-アダマンチル]-1-メチル-5- {メチル [3-(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
 1H-NMR(CDCl3)δ 1.50-1.58(m,2H), 1.75-1.94(m,9H), 2.20(m,3H), 2.64(s,3H), 3.06(s,3H), 3.73(s,3H), 4.12(s,2H), 4.13-4.19(m,1H), 6.39(s,1H), 7.08-7.15(m,1H), 7.51-7.63(m,2H), 7.74-7.90(m,2H)
実施例７
N-[(E)-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル]-1-メチル-5-[メチル(プロピル)アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
 1H-NMR(CDCl3)δ 0.82(t, J=7.1Hz, 3H), 1.39-1.47(m, 2H), 1.54-1.57(m, 2H), 1.70(m, 1H), 1.85-1.89(m, 4H), 1.93-1.97(m, 4H), 1.99-2.10(m, 2H), 2.57(s, 3H), 2.71-2.78(m, 2H), 3.66(s, 3H), 4.12(m, 1H), 5.37(bs, 1H), 5.60(bs, 1H), 6.28(s, 1H), 7.10(m, 1H)
実施例８
N-[(E)-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル]-5-[イソプロピル(メチル)アミノ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
 1H-NMR(CDCl3)δ 1.10(d, J=6.5Hz, 6H), 1.54(m, 1H), 1.63-1.66(m, 2H), 1.94-1.99(m, 4H), 2.02-2.-08(m, 4H), 2.18-2.20(m, 2H), 2.58(s, 3H), 3.17 (sept, J=6.5Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 4.21(m, 1H), 5.20(bs, 1H), 5.59(bs, 1H), 6.42(s, 1H), 7.01(m, 1H)
実施例９
N-[(E)-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル]-5-[エチル(メチル)アミノ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
 1H-NMR(CDCl3)δ 1.09(t, J=7.2Hz, 3H), 1.62-1.67(m, 3H), 1.93-1.98(m, 4H), 2.02-2.08(m, 4H), 2.18-2.20(m, 2H), 2.65(s, 3H), 2.92(q, J=7.2Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 4.20(m, 1H), 5.33(bs, 1H), 5.63(bs, 1H), 6.36(s, 1H), 7.16(m, 1H)
実施例１０
N-[(E)-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル]-5-[イソブチル(メチル)アミノ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
 1H-NMR(CDCl3)δ 0.90(m,6H), 1.57-1.68(m,2H), 1.78(m,1H), 1.90-2.09(m,9H), 2.13-2.21(m,2H), 2.60-2.64(m,5H), 3.73(s,3H), 4.17-4.23(m,1H), 5.32(bs,1H), 5.63(bs,1H), 6.35(s,1H), 7.14-7.20(m1H)
実施例１１
N-[(E)-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル]-4-クロロ-5-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
 1H-NMR(CDCl3)δ 1.53-1.56(m, 2H), 1.63-1.66(m, 2H), 1.90-1.94(m, 3H), 2.03-2.07(m, 4H), 2.18-2.22(m, 2H), 2.86(s, 6H), 3.73(s, 3H), 4.22(m, 1H), 5.19(bs, 1H), 5.59(bs, 1H), 7.08(m, 1H)
実施例１２
N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-5-{メチル[4-(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
 1H-NMR(CDCl3)δ 1.47-1.58(m,2H), 1.73-1.96(m,9H), 2.13-2.25(m,3H), 2.65(s,3H), 3.05(s,3H), 3.75(s,3H), 4.11(s,2H), 4.13-4.18(m,1H), 6.41(s,1H), 7.08-7.13(m,1H), 7.49-7.53(m,2H), 7.88-7.91(m,2H)
実施例１３
N-[(E)-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル]-5-[(シクロプロピルメチル)（プロピル）アミノ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
 1H-NMR(CDCl3)δ 0.02-0.05(m,2H), 0.40-0.45(m,2H), 0.81-0.88(m, 1H), 0.86(t,J=7.4Hz,3H), 1.36-1.43(m,2H), 1.60-1.65(m,2H), 1.93-2.18(m,11H), 2.73(d,J=6.8Hz,2H), 2.91(t,J=7.4Hz,2H), 3.76(s,3H), 4.19-4.21(m,1H), 5.16(bs,1H), 5.58(bs,1H), 6.47(s,1H), 7.19-7.21(m,1H)
実施例１４
N-[(E)-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル]-5-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
 1H-NMR(CDCl3)δ 1.58-1.66(m,2H), 1.90-2.09(m,9H), 2.13-2.20(m,2H), 2.72(s,3H), 3.05(m,2H), 3.34(s,3H), 3.46(m,2H), 3.75(s,3H), 4.16-4.23(m,1H), 5.29(bs,1H), 5.62(bs,1H), 6.38(s,1H), 7.14-7.20(m,1H)
実施例１５
N-[(E)-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル]-5-[(シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
 1H-NMR(CDCl3)δ 0.08-0.11(m,2H), 0.43-0.53(m,2H), 0.85-0.95(m,1H), 1.58-1.68(m,2H), 1.90-2.09(m,9H), 2.13-2.20(m,2H), 2.68-2.74(m,5H), 3.74(s,3H), 4.15-4.23(m,1H), 5.25(bs,1H), 5.60(bs,1H), 6.37(s,1H), 7.14-7.20(m,1H)
実施例１６
5-(シクロプロピル{[1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)- N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
工程(i)：
化合物I（５０ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、3,3,3-トリフルオロプロピオンアルデヒド（２３ｍｇ）、酢酸（１００μＬ）を加えた。室温で１．５時間攪拌した後、NaBH(OAc)3（６０ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を飽和重曹水で洗浄した。硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、表題化合物II（４８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ 0.35-0.44(m,2H), 0.53-0.61(m,2H), 1.13-1.28(m,2H), 1.46-1.98(m,16H), 2.16-2.35(m,5H), 2.45(m,1H), 2.52-2.59(m,2H), 2.81-2.92(m,4H), 3.68(s,3H), 4.13-4.20(m,1H), 6.43(s,1H), 7.09-7.14(m,1H)
実施例１７
5-(シクロプロピル{[1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
 1H-NMR(CDCl3)δ 0.36-0.45(m,2H), 0.53-0.61(m,2H), 1.20-1.33(m,2H), 1.46-1.72(m,6H), 1.74-1.98(m,10H), 2.15-2.26(m,3H), 2.45(m,1H), 2.50-2.58(m,2H), 2.85-2.97(m,4H), 3.34(s,3H), 3.49(m,2H), 3.67(s,3H), 4.14-4.20(m,1H), 6.43(s,1H), 7.09-7.14(m,1H)
実施例１８
N-[(E)-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル]-5-(ジエチルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
 1H-NMR(CDCl3)δ 1.00(t,J=7.1Hz,6H), 1.62-1.65(m,2H), 1.93-2.18(m,11H), 2.93(q,J=7.1Hz,4H), 3.73(s,3H), 4.19-4.21(m,1H), 5.17(bs,1H), 5.58(bs,1H), 6.44(s,1H), 7.19-7.21(m,1H)
実施例１９
N-[(E)-5-カルバモイルアダマンタン-2-イル]-5-[シクロブチル(メチル)アミノ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
 1H-NMR(CDCl3)δ 1.40-1.70(m,4H), 1.77-1.87(m,2H), 1.93-2.11(m,11H), 2.17-2.18(m,2H), 2.52(s,3H), 3.48-3.56(m,1H), 3.73(s,3H), 4.19-4.21(m,1H), 5.19(bs,1H), 5.58(bs,1H), 6.33(s,1H), 7.17-7.19(m,1H)
実施例２０
5-[シクロプロピル (ピペリジン-4-イルメチル)アミノ]- N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
 1H-NMR(CDCl3)δ 0.40-0.45(m,2H), 0.55-0.61(m,2H), 1.50-1.67(m,4H), 1.68-1.97(m,13H), 2.15-2.26(m,3H), 2.48(m,1H), 2.72-2.83(m,2H), 2.94-2.99(m,2H), 3.41-3.46(m,2H), 3.69(s,3H), 4.13-4.19(m,1H), 6.43(s,1H), 7.09-7.15(m,1H)
実施例２１
5-{[(1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル](シクロプロピル)アミノ}- N-[(E)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
 1H-NMR(CDCl3)δ 0.38-0.45(m,2H), 0.54-0.61(m,2H), 1.01-1.15(m,2H), 1.41-1.65(m,5H), 1.67-1.82(m,5H), 1.83-1.97(m,4H), 2.06(s,3H), 2.15-2.28(m,3H), 2.42-2.53(m,2H), 2.86-2.31(m,3H), 3.69(s,3H), 3.73-3.81(m,1H), 4.13-4.21(m,1H), 4.53-4.62(m,1H), 6.44(s,1H), 7.09-7.15(m,1H)
実施例２２
N-[(E)-5-(アミノカルボニル)-2-アダマンチル]-4-クロロ-5-[[1-(4-メトキシフェニル)シクロプロピル](メチル)アミノ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
工程(i)：
1-(4-メトキシフェニル)-シクロプロパンカルボン酸（５．０ｇ）をトルエン（８０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３．８ｍＬ）、ジフェニルホスホリルアジド（５．９ｍＬ）を加え、１００℃で５時間攪拌した。反応溶媒を減圧濃縮後、ＴＨＦ（８０ｍｌ）に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、化合物II（２．９ｇ）を得た。
工程(ii)：
化合物II（２．９ｇ）を蟻酸エチル（３０ｍＬ）に溶解させ、シールドチューブにて９０℃で３日間攪拌し、反応溶媒を減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、これを水素化リチウムアルミニウム（２．７ｇ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に滴下した。８０℃で３時間攪拌した後、水（３ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（３ｍＬ）、水（９ｍＬ）を０℃で順に加えた。反応溶液をセライトにて濾過した。濾液を減圧濃縮し、化合物III（２．５ｇ）を得た。
工程(iii)：
４-クロロフェニルクロロチオホルメート（２．９ｇ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（２．１ｍＬ）、化合物III（２．５ｇ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。これをＮＭＰ（３０ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン1水和物（３．４ｍＬ）を加え、７０℃で６時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）で精製し、化合物IV（２．１ｇ）を得た。
工程(iv)：
化合物IV（２．１ｇ）をエタノール（２５ｍＬ）とＴＨＦ（２５ｍＬ）との混合溶媒に溶解させ、炭酸水素ナトリウム（６９０ｍｇ）とエチルブロモピルベート（１．２ｍＬ）を加え、７０℃で４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、酢酸（５０ｍＬ）を加え、８０℃で５時間攪拌した。減圧濃縮後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、化合物V（１．６ｇ）を得た。
工程(v)：
水素化ナトリウム（２５０ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、化合物V（１．６ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、室温で1時間攪拌した。その後、０℃でヨウ化メチル（３８０μＬ）をゆっくり加え、室温で終夜攪拌した。水を加えた後、減圧濃縮した。これに飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、化合物VI（１．２ｇ）を得た。
工程(vi)：
化合物VI（５９９ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ-クロロスクシンイミド（２６７ｍｇ）を少しずつ加え、室温で終夜攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、化合物VII（５３０ｍｇ）を得た。
工程(vii)：
化合物VII（５３０ｍｇ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ水酸化リチウム溶液（２．２ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、１Ｎ塩酸で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、化合物VIII（４９０ｍｇ）を得た。
工程(viii)：
化合物VIII（８０ｍｇ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させ、メチル(E)- 4-アミノアダマンタン-1-カルボキシレート（５０ｍｇ）、WSCI・HCl（６９ｍｇ）、HOBt・H2O（４９ｍｇ）、トリエチルアミン（１００μＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。これをメタノール（１．５ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ水酸化リチウム溶液（４００μＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。これをＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させ、塩化アンモニウム（１３４ｍｇ）、WSCI・HCl（６９ｍｇ）、HOBt・H2O（４９ｍｇ）、トリエチルアミン（４６０μＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、表題化合物IX（１０１ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 0.98-1.01 (m,2H), 1.10-1.13 (m,2H), 1.63-1.66 (m,2H), 1.89-2.19 (m,11H), 2.96 (s,3H), 3.61 (s,3H), 3.81 (s,3H), 4.23-4.25 (m,1H), 6.11 (bs,1H), 6.64 (bs,1H), 6.85-6.90 (m,2H), 7.13-7.15 (m,1H), 7.22-7.25 (m,2H)
同様の方法で下記の化合物を得た。
Figure 2009020137
実施例２３
1H-NMR(CDCl3) δ 1.03-1.11 (m,4H), 1.61-2.18 (m,13H), 2.82 (s,3H), 3.71 (s,3H), 3.81 (s,3H), 4.19-4.21 (m,1H), 5.24 (bs,1H), 5.61 (bs,1H), 6.24 (s,1H), 6.87-6.91 (m,2H), 7.17-7.20 (m,2H), 7.45-7.47 (m,1H)
実施例２４
1H-NMR(CDCl3) δ 0.98-1.01 (m,2H), 1.11-1.14 (m,2H), 1.52-1.55 (m,2H), 1.77-1.85 (m,7H), 1.91-1.94 (m,2H), 2.18-2.22 (m,3H), 2.97 (s,3H), 3.59 (s,3H), 3.81 (s,3H), 4.18-4.20 (m,1H), 6.87-6.90 (m,2H), 7.05-7.06 (m,1H), 7.23-7.25 (m,2H)
実施例２５
1H-NMR(CDCl3) δ 0.97-1.04 (m,4H), 1.61-1.64 (m,3H), 1.69-1.81 (m,6H), 1.93-1.96 (m,2H), 2.15-2.16 (m,1H), 2.27 (bs,2H), 2.75 (s,3H), 3.65 (s,3H), 3.81 (s,3H), 4.08-4.10 (m,1H), 6.21 (s,1H), 6.87-6.91 (m,2H), 7.18-7.25 (m,3H)
実施例２６
N-[(E)-5-(アミノカルボニル)-2-アダマンチル]-4-フルオロ-5-[イソプロピル(メチル)アミノ]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
工程(i)：
化合物I（２００ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、飽和重曹水（３ｍＬ）を加えた後、1-クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2.]オクタンビス（テトラフルオロボレート）（６３８ｍｇ）を少しずつ加え、室温で３時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、化合物II（６４ｍｇ）を得た。
工程(ii)：
化合物II（６５ｍｇ）をエタノール（１．５ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ水酸化リチウム溶液（３８０μＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、化合物III（４５ｍｇ）を得た。
工程(iii)：
化合物III（２３ｍｇ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、メチル(E)- 4-アミノアダマンタン-1-カルボキシレート（３１ｍｇ）、WSCI・HCl（２９ｍｇ）、HOBt・H2O（２０ｍｇ）、トリエチルアミン（４０μＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。これをメタノール（０．５ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ水酸化リチウム溶液（１４０μＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。これをＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、塩化アンモニウム（５３ｍｇ）、WSCI・HCl（２８ｍｇ）、HOBt・H2O（２０ｍｇ）、トリエチルアミン（１３０μＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、白色個体として表題化合物IV（２２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.10-1.12 (m,6H), 1.63-1.66 (m,2H), 1.89-2.18 (m,11H), 2.74 (s,3H), 3.18-3.27 (m,1H), 3.71 (s,3H), 4.20-4.25 (m,1H), 6.00 (bs, 1H), 6.41 (bs,1H), 6.93-6.95 (m,1H)
実施例２７
5-[[(1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル](メチル)アミノ]-N-[(E)-5-ヒドロキシ-2-アダマンチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
工程(i)：
化合物I（６．２ｇ）をジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶解させ、２Ｍメチルアミン−ＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）、酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。その後NaBH(OAc)3（８．０ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。水を加えた後、減圧濃縮した。飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、化合物II（２．３ｇ）を得た。
工程(ii)：
1,1'-チオカルボニルジイミダゾール（１．１ｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に化合物II（２．３ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え、室温で終夜攪拌した。その後、ヒドラジン１水和物（１．７ｍＬ）を加え、７０℃で６時間攪拌した。減圧濃縮し、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝５／１）で精製し、化合物III（２．５ｇ）を得た。
工程(iii)：
化合物III（２．５ｇ）をエタノール（２５ｍL）とＴＨＦ（２５ｍL）との混合溶媒に溶解させ、炭酸水素ナトリウム（６８０ｍｇ）とエチルブロモピルベート（１．１ｍＬ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。その後、酢酸（２５ｍＬ）を加え、７０℃で３時間攪拌した。減圧濃縮後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物IV（１．３ｇ）を得た。
工程(iv)：
水素化ナトリウム（１６０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、化合物IV（１．３ｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、室温で１時間攪拌した。その後、０℃でヨウ化メチル（３１０μＬ）をゆっくり加え、室温で終夜攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、化合物V（８５１ｍｇ）を得た。
工程(v)：
化合物V（８４５ｍｇ）をエタノール（７ｍＬ）に溶解させ、６Ｎ水酸化リチウム溶液（１ｍＬ）を加え、４０℃で３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、１Ｎ塩酸で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、化合物VI（７５０ｍｇ）を得た。
工程(vi)：
化合物VI（３９０ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、(E)- 4-アミノアダマンタン-1-オール塩酸塩（３０５ｍｇ）、WSCI・HCl（３８２ｍｇ）、HOBt・H2O（２７０ｍｇ）、トリエチルアミン（３４０μＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、化合物VII（４５０ｍｇ）を得た。
工程(vii)：
化合物VII（４５０ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、パラジウム−炭素（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（３atm）４時間半攪拌した。固体をセライト濾過後、濾液を濃縮し、化合物VIII（３４０ｍｇ）を得た。
工程(viii)：
化合物VIII（８０ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（８６μＬ）、アセチルクロリド（３０μＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、表題化合物IX（３８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.05-1.18(m,2H), 1.45-1.96(m,14H), 2.07(s,3H), 2.16-2.21(m,3H), 2.42-2.52(m,1H), 2.63(s,3H), 2.68-2.78(m,2H), 2.92-3.05(m,1H), 3.72(s,3H), 3.73-3.83(m,1H), 4.10-4.19(m,1H), 4.55-4.65(m,1H), 6.38(s,1H), 7.08-7.14(m,1H)
実施例２８
5-[[(1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル](メチル)アミノ]-4-クロロ-N-[(2s,5r)-5-ヒドロキシ-2-アダマンチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
工程(ix)：
実施例２７の化合物（１６ｍｇ）をＤＭＦ（２００μＬ）に溶解させ、Ｎ-クロロスクシンイミド（６ｍｇ）を加え、６５℃で３時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、表題化合物X（７ｍｇ）を白色個体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.05-1.18(m,2H), 1.44-1.60(m,3H), 1.72-1.97(m,9H), 2.08(s,3H), 2.15-2.26(m,3H), 2.45-2.56(m,1H), 2.72-2.85(m,5H), 2.91-3.12(m,3H), 3.73(s,3H), 3.75-3.85(m,1H), 4.15-4.25(m,1H), 4.55-4.68(m,1H), 6.96-7.08(m,1H),
実施例２９
4-クロロ-5-[シクロブチル(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]-N-[(E)-5-ヒドロキシ-2-アダマンチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
参考例７の化合物（１００ｍｇ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、(E)- 4-アミノアダマンタン-1-オール塩酸塩（７８ｍｇ）、WSCI・HCl（１２２ｍｇ）、HOBt・H2O（８６ｍｇ）、トリエチルアミン（１５０μＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、表題化合物（１２８ｍｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.42-1.68(m,5H), 1.71-2.00(m,10H), 2.02-2.29(m,5H), 3.45-3.80(m,5H), 3.80-3.95(m,1H), 4.16-4.25(m,1H), 6.99-7.09(m,1H)
同様の方法にて、実施例３０−１３１の化合物を合成した。
Figure 2009020137
実施例３０
1H-NMR(CDCl3) δ 1.02(t, J=8.0Hz, 3H), 1.61-1.63(m, 4H), 1.88-1.90(m, 2H), 1.97-2.04(m, 4H), 2.12-2.16(m, 2H), 2.30(m, 1H), 2.80 (s, 3H), 3.10(q, J=8.0Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 4.18(m, 1H), 5.21(bs, 1H), 5.59(bs, 1H), 7.08(m, 1H)
実施例３１
1H-NMR(CDCl3) δ 1.08(d, J=4.0Hz, 6H), 1.86-1.88(m, 4H), 1.97-2.04(m, 6H), 2.15-2.17(m, 3H), 2.77(s, 3H), 3.38(m, 1H), 3.70(s, 3H), 4.20(m, 1H), 5.25(bs, 1H), 5.60(bs, 1H), 7.10(m, 1H)
実施例３２
1H-NMR(CDCl3) δ 0.89(t, J=8.0Hz, 3H), 1.39(q, J=8.0Hz, 2H), 1.61-1.65(m, 2H), 1.89-1.92(m, 3H), 1.97-2.06(m, 4H), 2.15-2.17(m, 2H), 2.80(s, 3H), 3.06(t, J=8.0Hz, 3H), 3.72(s, 3H), 4.02(m, 1H), 4.22(m, 1H), 5.34(bs, 1H), 5.66(bs, 1H), 7.08(m, 1H)
実施例３３
1H-NMR(CDCl3) δ 1.10(d, J=8.0Hz, 6H), 1.40-1.47(m, 3H), 1.60-1.67(m, 2H), 1.88-1.95(m, 2H), 1.98-2.12(m, 6H), 2.17-2.23(m, 2H), 2.60(s, 3H), 3.13-3.18(m, 2H), 4.07-4.14(m, 2H), 4.21(m, 1H), 5.35(bs, 1H), 5.64(bs, 1H), 6.45(s, 1H), 7.34(m, 1H)
実施例３４
1H-NMR(CDCl3) δ 1.10(d, J=8.0Hz, 6H), 1.38-1.43(m, 3H), 1.62-1.69(m, 2H), 1.89-1.96(m, 4H), 2.00-2.13(m, 5H), 2.16-2.23(m, 2H), 2.79(s, 3H), 3.39(m, 1H), 4.11-4.15(m, 2H), 4.24(m, 1H), 6.01(bs, 1H), 6.50(bs, 1H), 7.18(m, 1H)
実施例３５
1H-NMR(CDCl3) δ 1.40(t, J=8.0Hz, 3H), 1.59-1.68(m, 2H), 1.89-1.93(m, 4H), 1.99-2.06(m, 5H), 2.19-2.23(m, 2H), 2.84(s, 6H), 4.09(q, J=8.0Hz, 2H), 4.20(m, 1H), 5.21(bs, 1H), 5.60(bs, 1H), 7.10(m, 1H)
実施例３６
1H-NMR(CDCl3) δ 0.90-0.93 (m,3H), 1.08-1.09 (m,6H), 1.62-1.65 (m,2H), 1.92-1.94 (m,4H), 1.99-2.07 (m,5H), 2.19 (bs,2H), 3.17-3.19 (m,2H), 3.39-3.45 (m,1H), 3.72 (s,3H), 4.21-4.23 (m,1H), 5.44 (bs,1H), 5.65 (bs,1H), 7.12-7.14 (m,1H)
実施例３７
1H-NMR(CDCl3) δ 0.98-1.01 (m,6H), 1.60-1.66 (m,2H), 1.91-1.93 (m,4H), 1.99-2.09 (m,5H), 2.19 (bs,2H), 3.13-3.19 (m,4H), 3.74 (s,3H), 4.21-4.23 (m,1H), 5.34 (bs,1H), 5.70 (bs,1H), 7.11-7.13 (m,1H)
実施例３８
1H-NMR(CDCl3) δ 0.88-0.92 (m,4H), 1.04-1.05 (m,6H), 1.61-1.65 (m,2H), 1.93-2.08 (m,9H), 2.18 (bs,1H), 2.88-2.94 (m,2H), 3.11-3.18 (m,1H), 3.73 (s,3H), 4.20-4.22 (m,1H), 5.33 (bs,1H), 5.61 (bs,1H), 6.49 (s,1H), 7.21-7.23 (m,1H)
実施例３９
1H-NMR(CDCl3) δ 1.59-1.66(m,2H), 1.85-2.09(m,9H), 2.15-2.24(m,2H), 2.88(s,3H), 3.26-3.33(m,5H), 3.35-3.41(m,2H), 3.75(s,3H), 4.15-4.24(m,1H), 5.62(bs,1H), 5.78(bs,1H), 7.06-7.14(m,1H)
実施例４０
1H-NMR(CDCl3) δ 0.89-0.93(m,6H), 1.59-1.78(m,3H), 1.85-2.09(m,9H), 2.15-2.21(m,2H), 2.77(s,3H), 2.88-2.93(m,2H), 3.74(s,3H), 4.17-4.25(m,1H), 5.45(bs,1H), 5.71(bs,1H), 7.07-7.14(m,1H)
実施例４１
1H-NMR(CDCl3) δ 1.58-1.70(m,2H), 1.86-2.10(m,9H), 2.15-2.22(m,2H), 2.95(s,3H), 3.59-3.71(m,2H), 3.78(s,3H), 4.18-4.25(m,1H), 5.58(bs,1H), 5.73(bs,1H), 7.07-7.13(m,1H)
実施例４２
1H-NMR(CDCl3) δ 1.58-1.70(m,2H), 1.88-2.12(m,9H), 2.14-2.21(m,2H), 2.86(s,3H), 3.42-3.51(m,2H), 3.78(s,3H), 4.15-4.23(m,1H), 5.34(bs,1H), 5.63(bs,1H), 6.48(s,1H), 7.13-7.23(m,1H)
実施例４３
1H-NMR(CDCl3) δ 0.95-1.04(m,3H), 1.58-1.69(m,2H), 1.88-2.12(m,9H), 2.13-2.22(m,2H), 2.95-3.04(m,2H), 3.05-3.13(m,2H), 3.30(s,3H), 3.32-3.40(m,2H), 3.75(s,3H), 4.17-4.24(m,1H), 5.38(bs,1H), 5.65(bs,1H), 6.47(s,1H), 7.15-7.24(m,1H)
Figure 2009020137
実施例４４
1H-NMR(CDCl3) δ 1.00-1.12(m,6H), 1.58-1.69(m,2H), 1.89-2.12(m,9H), 2.13-2.23(m,2H), 3.02-3.12(m,2H), 3.13-3.31(m,6H), 3.75(s,3H), 4.18-4.25(m,1H), 5.35(bs,1H), 5.64(bs,1H), 6.52(s,1H), 7.18-7.27(m,1H)
実施例４５
1H-NMR(CDCl3) δ 0.95-1.04(m,3H), 1.58-1.69(m,2H), 1.85-2.10(m,9H), 2.15-2.22(m,2H), 3.15-3.22(m,2H), 3.28-3.37(m,7H), 3.75(s,3H), 4.18-4.25(m,1H), 5.30(bs,1H), 5.64(bs,1H), 7.15-7.27(m,1H)
実施例４６
1H-NMR(CDCl3) δ 1.05-1.16(m,6H), 1.58-1.68(m,2H), 1.88-2.10(m,9H), 2.18-2.24(m,2H), 3.22-3.28(m,5H), 3.29-3.48(m,3H), 3.75(s,3H), 4.18-4.25(m,1H), 5.32(bs,1H), 5.65(bs,1H) , 7.05-7.16(m,1H)
実施例４７
1H-NMR(CDCl3) δ 1.38-1.48(m,3H), 1.59-1.70(m,2H), 1.88-2.11(m,9H), 2.14-2.21(m,2H), 2.84(s,3H), 3.40-3.52(m,2H), 4.07-4.24(m,3H), 5.32(bs,1H), 5.63(bs,1H), 6.50(s,1H), 7.18-7.25(m,1H)
実施例４８
1H-NMR(CDCl3) δ 1.56-1.75(m,2H), 1.89-2.10(m,9H), 2.13-2.19(m,2H), 2.28(s,3H), 2.92(s,3H), 3.50-3.62(m,2H), 3.74(s,3H), 4.14-4.22(m,1H), 5.32(bs,1H), 5.62(bs,1H), 7.18-7.29(m,1H)
実施例４９
1H-NMR(CDCl3) δ 1.38-1.50(m,3H), 1.58-1.72(m,2H), 1.86-2.11(m,9H), 2.15-2.25(m,2H), 2.95(s,3H), 3.60-3.72(m,2H), 4.08-4.26(m,3H), 5.33(bs,1H), 5.64(bs,1H), 7.05-7.14(m,1H)
実施例５０
1H-NMR(CDCl3) δ 1.62-1.69(m,2H), 1.88-2.11(m,9H), 2.15-2.24(m,2H), 3.27-3.45(m,7H), 3.72-3.87(m,5H), 4.16-4.27(m,1H), 5.32(bs,1H), 5.64(bs,1H), 7.06-7.14(m,1H)
実施例５１
1H-NMR(CDCl3) δ 1.58-1.72(m,4H), 1.85-2.12(m,9H), 2.13-2.22(m,2H), 3.23-3.36(m,5H), 3.36-3.46(m,2H), 3.63-3.72(m,2H), 3.77(s,3H), 4.16-4.25(m,1H), 5.29(bs,1H), 5.62(bs,1H), 7.05-7.14(m,1H)
実施例５２
1H-NMR(CDCl3) δ 1.59-1.70(m,2H), 1.88-2.11(m,9H), 2.14-2.21(m,2H), 3.18-3.25(m,2H), 3.32(s,3H), 3.36-3.43(m,2H), 3.61-3.72(m,2H), 3.77(s,3H), 4.17-4.23(m,1H), 5.33(bs,1H), 5.63(bs,1H), 6.55(s,1H), 7.16-7.25(m,1H)
実施例５３
1H-NMR(CDCl3) δ 1.59-1.72(m,4H), 1.89-2.11(m,9H), 2.12-2.22(m,2H), 3.09-3.11(m,2H), 3.30(s,3H), 3.33-3.41(m,2H), 3.45-3.66(m,2H), 3.77(s,3H), 4.16-4.25(m,1H), 5.35(bs,1H), 5.63(bs,1H), 6.54(s,1H), 7.16-7.23(m,1H)
実施例５４
1H-NMR(CDCl3) δ 1.39-1.46(m,3H), 1.59-1.68(m,2H), 1.85-2.20(m,12H), 2.95(s,3H), 3.61-3.71(m,2H), 4.08-4.17(m,2H), 4.18-4.25(m,1H), 7.08-7.14(m,1H)
実施例５５
1H-NMR(CDCl3) δ 1.05-1.14(m,6H), 1.61-1.68(m,2H), 1.90-2.10(m,9H), 2.15-2.21(m,2H), 3.18-3.28(m,1H), 3.41-3.52(m,2H), 3.77(s,3H), 4.17-4.24(m,1H), 5.31(bs,1H), 5.62(bs,1H), 6.54(s,1H), 7.15-7.27(m,1H)
実施例５６
1H-NMR(CDCl3) δ 1.08-1.21(m,6H), 1.60-1.68(m,2H), 1.89-2.10(m,9H), 2.18-2.22(m,2H), 3.38-3.48(m,1H), 3.50-3.82(m,5H), 4.18-4.24(m,1H), 5.30(bs,1H), 5.63(bs,1H), 7.08-7.17(m,1H)
Figure 2009020137
実施例５７
1H-NMR(CDCl3) δ 1.62-1.65(m, 2H), 1.75(m, 1H), 1.89-1.95(m, 4H), 2.05-2.10(m, 4H), 2.15-2.28(m, 2H), 2.84(s, 6H), 3.71(s, 3H), 4.21(m, 1H), 4.45(d, J=4.0Hz, 2H), 6.24(m, 1H), 7.07(m, 1H), 7.14(d, J=8.0Hz, 2H), 8.53(d, J=8.0Hz, 2H)
実施例５８
1H-NMR(CDCl3) δ 1.60-1.63(m, 2H), 1.80-1.87(m, 5H), 2.01-2.05(m, 4H), 2.13-2.15(m, 2H), 2.84(s, 6H), 3.71(s, 3H), 4.18(m, 1H), 4.45(d, J=4.0Hz, 2H), 6.21(m, 1H), 7.07(d, J=8.0Hz, 1H), 7.25(d, J=8.0Hz, 1H), 7.59(d, J=8.0Hz, 1H), 8.49-8.51(m, 2H)
実施例５９
1H-NMR(CDCl3) δ 0.90(t, J=8.0Hz, 3H), 1.46(q, J=8.0Hz, 2H), 1.62-1.65(m, 2H), 1.88-1.91(m, 5H), 2.01-2.07(m, 5H), 2.15-2.17(m, 2H), 2.81(s, 3H), 3.04(t, J=8.0Hz, 2H), 3.46-3.50(m, 2H), 3.73(s, 3H), 3.76-3.80(m, 2H), 4.20 (m, 1H), 6.34(m, 1H), 7.17(m, 1H)
実施例６０
1H-NMR(CDCl3) δ 0.90(t, J=8.0Hz, 3H), 1.44(q, J=8.0Hz, 2H), 1.62-1.65(m, 2H), 1.86-1.93(m, 4H), 1.98-2.08(m, 4H), 2.15-2.20(m, 3H), 2.81(s, 3H), 3.04(t, J=8.0Hz, 2H), 3.37(s, 3H), 3.42-3.50(m, 4H), 3.72(s, 3H), 4.21(m, 1H), 6.12(m, 1H), 7.15(m, 1H)
実施例６１
1H-NMR(CDCl3) δ 1.10(d, J=4.0Hz, 6H), 1.60-1.63(m, 2H), 1.86-1.95(m, 8H), 2.05(m, 1H), 2.13-2.16(m, 2H), 2.79(s, 3H), 3.28-3.31(m, 2H), 3.38(m, 1H), 3.68-3.72(m, 5H), 4.18(m, 1H), 6.51(m, 1H), 7.10(m, 1H), 7.57-7.62(m, 2H), 7.70(m, 1H), 7.90-7.92(m, 2H)
実施例６２
1H-NMR(CDCl3) δ 1.08-1.17(m,6H), 1.58-1.70(m,2H), 1.86-1.95(m,2H), 2.01-2.25(m,9H), 2.28(s,3H), 2.92(s,3H), 3.36-3.50(m,4H), 3.52-3.61(m,2H), 3.74(s,3H), 4.18-4.25(m,1H), 7.22-7.29(m,1H)
Figure 2009020137
実施例６３
1H-NMR(CDCl3) δ 1.62-1.66(m, 2H), 1.93-2.08(m, 9H), 2.15-2.18(m, 2H), 2.61(s, 3H), 2.87-2.92(m, 2H), 3.07-3.12(m, 2H), 3.75(s, 3H), 3.90(m, 1H), 4.22(m, 1H), 5.17(bs, 1H), 5.58(bs, 1H), 6.51(s, 1H), 7.13-7.19(m, 5H)
実施例６４
1H-NMR(CDCl3) δ 1.53-1.62(m, 4H), 1.78-1.95(m, 7H), 2.17-2.23(m, 3H), 2.77-2.79(m, 2H), 2.84(s, 3H), 3.06-3.12(m, 2H), 3.64(s, 3H), 4.19(m, 1H), 4.30(m, 1H), 7.04(m, 1H), 7.15-7.20(m, 4H)
実施例６５
1H-NMR(CDCl3) δ 1.63-1.69(m, 2H), 1.89-1.95(m, 4H), 2.02-2.07(m, 5H), 2.15-2.19(m, 2H), 2.77-2.82(m, 2H), 2.84(s, 3H), 3.06-3.11(m, 2H), 3.64(s, 3H), 4.23(m, 1H), 4.32(m, 1H), 5.36(bs, 1H), 5.66(bs, 1H), 7.11-7.15(m, 5H)
実施例６６
1H-NMR(CDCl3) δ 0.05-0.10(m,2H), 0.39-0.48(m,2H), 0.79-0.90(m,1H), 1.58-1.68(m,2H), 1.88-2.09(m,9H), 2.16-2.23(m,2H), 2.86(s,3H), 2.86-2.93(m,2H), 3.75(s,3H), 4.17-4.23(m,1H), 5.46(bs,1H), 5.71(bs,1H), 7.07-7.14(m,1H)
実施例６７
1H-NMR(CDCl3) δ 0.52-0.68(m,4H), 1.42-1.49(m,1H), 1.51-1.60(m,2H), 1.73-1.98(m,8H), 2.15-2.27(m,3H), 3.00-3.08(m,1H), 3.68-3.82(m,5H), 4.16-4.25(m,1H), 7.00-7.08(m,1H)
実施例６８
1H-NMR(CDCl3) δ 0.44-0.45 (m,2H), 0.63-0.64 (m,2H), 1.61-1.66 (m,2H), 1.75-1.82 (m,2H), 1.89-2.18 (m,11H), 2.49-2.54 (m,1H), 3.14-3.18 (m,2H), 3.28 (s,3H), 3.34-3.37 (m,2H), 3.75-3.76 (m,3H), 4.20-4.21 (m,1H), 5.27-5.29 (m,1H), 5.61-5.66 (m,1H), 6.48 (s,1H), 7.44-7.52 (m,1H)
実施例６９
1H-NMR(CDCl3) δ 0.45-0.46 (m,2H), 0.60-0.63 (m,2H), 1.61-1.64 (m,2H), 1.89-2.07 (m,8H), 2.18 (bs,3H), 2.58-2.59 (m,1H), 3.22-3.26 (m,2H), 3.29 (s,3H), 3.44-3.47 (m,2H), 3.74 (s,3H), 4.20-4.22 (m,1H), 5.28 (bs,1H), 5.63(bs,1H), 6.51 (s,1H), 7.40-7.42 (m,1H)
実施例７０
1H-NMR(CDCl3) δ 0.38-0.41 (m,2H), 0.54-0.58 (m,2H), 1.68-1.82 (m,10H), 1.91-1.94 (m,2H), 2.14-2.23 (m,4H), 2.90-2.95 (m,1H), 3.23-3.27 (m,2H), 3.30 (s,3H), 3.36-3.39 (m,2H), 3.65 (s,3H), 4.19-4.21 (m,1H), 7.03-7.05 (m,1H)
実施例７１
1H-NMR(CDCl3) δ 0.41-0.44 (m,2H), 0.54-0.58 (m,2H), 1.50-1.61 (m,2H), 1.73-1.86 (m,7H), 1.89-1.94 (m,2H), 2.17-2.25 (m,3H), 2.95-3.00 (m,1H), 3.28(s,3H), 3.35-3.39(m,4H), 3.69(s,3H), 4.17-4.22 (m,1H), 7.05-7.08 (m,1H)
Figure 2009020137
実施例７２
1H-NMR(CDCl3) δ 1.57-1.66(m,2H), 1.71-1.81(m,3H), 1.91-2.17(m,14H), 2.54-2.58(m,2H), 3.05-3.09(m,2H), 3.63-3.69 (m,4H), 3.78(s,3H), 4.22-4.24(m,1H), 5.43 (bs,1H), 5.67 (bs,1H), 6.53(s,1H), 6.78-6.81(m,2H), 6.97-7.00(m,2H), 7.32-7.35(m,1H)
実施例７３
1H-NMR(CDCl3) δ 0.39-0.43 (m,2H), 0.55-0.59 (m,2H), 1.52-1.56 (m,2H), 1.78-1.94 (m,9H), 2.19-2.23 (m,3H), 2.71-2.75 (m,2H), 2.92-2.96 (m,1H), 3.43-3.48 (m,5H), 3.78 (s,3H), 4.19-4.21 (m,1H), 6.65-6.66(m,1H), 6.70-6.75 (m,2H), 7.04-7.06 (m,1H), 7.16-7.20 (m,1H)
実施例７４
1H-NMR(CDCl3) δ 0.40-0.44 (m,2H), 0.55-0.60 (m,2H), 1.64-1.67 (m,2H), 1.82-2.20 (m,11H), 2.72-2.76 (m,2H), 2.91-2.96 (m,1H), 3.44-3.47 (m,2H), 3.50 (s,3H), 3.78 (s,3H), 4.24-4.26 (m,1H), 6.07 (bs,1H), 6.55 (bs,1H), 6.66-6.68 (m,1H), 6.71-6.75 (m,2H), 7.14-7.23 (m,2H)
実施例７５
1H-NMR(CDCl3) δ 0.42-0.46 (m,2H), 0.56-0.63 (m,2H), 1.62-1.65 (m,2H), 1.93-2.18 (m,11H), 2.51-2.57 (m, 1H), 2.73-2.77 (m,2H), 3.25-3.29 (m,2H), 3.61 (s,3H), 3.78 (s,3H), 4.20-4.22 (m,1H), 5.33 (bs,1H), 5.65 (bs,1H), 6.52 (s,1H), 6.65-6.66 (m,1H), 6.70-6.75 (m,2H), 7.17-7.21 (m,1H), 7.28-7.30(m,1H), Hhhhhg


実施例７６
1H-NMR(CDCl3) δ 0.39-0.42 (m,2H), 0.54-0.59 (m,2H), 1.52-1.56 (m,2H), 1.74-1.95 (m,9H), 2.19-2.24 (m,3H), 2.67-2.71 (m,2H), 2.91-2.96 (m,1H), 3.40-3.44 (m,2H), 3.48 (s,3H), 3.78 (s,3H), 4.19-4.21 (m,1H), 6.79-6.86 (m,2H), 7.02-7.06 (m,3H)
実施例７７
1H-NMR(CDCl3) δ 0.39-0.43 (m,2H), 0.55-0.59 (m,2H), 1.64-1.67 (m,2H), 1.89-2.20 (m,11H), 2.67-2.71 (m,2H), 2.90-2.95 (m,1H), 3.40-3.44 (m,2H), 3.50 (s,3H), 3.78 (s,3H), 4.24-4.25 (m,1H), 5.88 (bs,1H), 6.34 (bs,1H), 6.79-6.83 (m,2H), 7.02-7.05 (m,2H), 7.13-7.15 (m,1H)
実施例７８
1H-NMR(CDCl3) δ 0.42-0.45 (m,2H), 0.59-0.62 (m,2H), 1.62-1.65 (m,2H), 1.93-2.19 (m,11H), 2.51-2.55 (m,1H), 2.67-2.74 (m,2H), 3.23-3.27 (m,2H), 3.62 (s,3H), 3.78 (s,3H), 4.21-4.23 (m,1H), 5.30 (bs,1H), 5.63 (bs,1H), 6.50 (s,1H), 6.79-6.83 (m,2H), 7.01-7.05 (m,2H), 7.33-7.35 (m,1H)
Figure 2009020137
実施例７９
1H-NMR(CDCl3) δ 0.43-0.46 (m,2H), 0.58-0.61 (m,2H), 1.62-1.65 (m,2H), 1.88-1.93 (m,3H), 1.99-2.10 (m,5H), 2.17-2.18 (m,3H), 2.96-3.01 (m,1H), 3.28 (s,3H), 3.77 (s,3H), 4.23 (m,3H), 5.89 (bs,1H), 6.35 (bs,1H), 6.75-6.79 (m,2H), 7.03-7.05 (m,2H), 7.08-7.10 (m,1H)
実施例８０
1H-NMR(CDCl3) δ 0.43-0.46 (m,2H), 0.56-0.61 (m,2H), 1.51-1.54 (m,2H), 1.72-1.83 (m,7H), 1.91-1.94 (m,2H), 2.17-2.22 (m,3H), 2.97-3.02 (m,1H), 3.26 (s,3H), 3.76 (s,3H), 4.17-4.19 (m,1H), 4.23 (s,2H), 6.74-6.78 (m,2H), 6.99-7.01 (m,1H), 7.02-7.06 (m,2H)
実施例８１
1H-NMR(CDCl3) δ 0.43-0.47 (m,2H), 0.56-0.61 (m,2H), 1.61-1.64 (m,2H), 1.88-1.92 (m,3H), 1.99-2.08 (m,5H), 2.17-2.18 (m,3H), 2.39-2.44 (m,1H), 3.58 (s,3H), 3.78 (s,3H), 4.09 (s,2H), 4.19-4.21 (m,1H), 5.31 (bs,1H), 5.64 (bs,1H), 6.45 (s,1H), 6.77-6.81 (m,2H), 7.00-7.05 (m,2H), 7.34-7.36 (m,1H)
実施例８２
1H-NMR(CDCl3) δ 0.47-0.51 (m,2H), 0.60-0.65 (m,2H), 1.52-1.56 (m,3H), 1.73-1.83 (m,6H), 1.91-1.94 (m,2H), 2.18-2.22 (m,3H), 2.97-3.02 (m,1H), 3.04 (s,3H), 3.35 (s,3H), 4.16-4.18 (m,1H), 4.40 (s,2H), 6.99-7.00 (m,1H), 7.38-7.39 (m,2H), 7.84-7.86 (m,2H)
実施例８３
1H-NMR(CDCl3) δ 0.49-0.54 (m,2H), 0.62-0.64 (m,2H), 1.65-2.18 (m,13H), 2.99-3.01 (m,1H), 3.04 (s,3H), 3.36 (s,3H), 4.19-4.21 (m,1H), 4.40 (s,2H), 5.35 (bs,1H), 5.69 (bs,1H), 7.06-7.08 (m,1H), 7.38-7.40 (m,2H), 7.84-7.86 (m,2H)
実施例８４
1H-NMR(CDCl3) δ 0.46-0.50 (m,2H), 0.58-0.62 (m,2H), 1.52-1.55 (m,2H), 1.78-1.94 (m,9H), 2.19-2.21 (m,3H), 2.42-2.45 (m,1H), 3.05 (s,3H), 3.58 (s,3H), 4.15-4.17 (m,1H), 4.21 (s,2H), 6.45 (s,1H), 7.09-7.11 (m,1H), 7.34-7.36 (m,2H), 7.84-7.86 (m,2H)
実施例８５
1H-NMR(CDCl3) δ 0.48-0.50 (m,2H), 0.58-0.61 (m,2H), 1.62-1.65 (m,2H), 1.92-2.07 (m,9H), 2.17 (bs,2H), 2.43-2.46 (m,1H), 3.05 (s,3H), 3.59 (s,3H), 4.18-4.20 (m,1H), 4.22 (s,2H), 5.66 (bs,2H), 6.45 (s,1H), 7.19-7.21 (m,1H), 7.34-7.36 (m,2H), 7.84-7.87 (m,2H)
実施例８６
1H-NMR(CDCl3) δ 0.40-0.44 (m,2H), 0.56-0.61 (m,2H), 1.62-1.65 (m,2H), 1.93-2.18 (m,11H), 2.48-2.53 (m,1H), 2.71-2.75 (m,2H), 3.21-3.26 (m,2H), 3.58 (s,3H), 4.20-4.22 (m,1H), 5.44 (bs,1H), 5.67 (bs,1H), 6.51 (s,1H), 7.03-7.05 (m,2H), 7.22-7.24 (m,3H)
Figure 2009020137
実施例８７
1H-NMR(CDCl3) δ 1.62-1.66(m, 2H), 1.89-1.93(m, 4H), 2.03-2.09(m, 5H), 2.15-2.18(m, 2H), 2.96(s, 3H), 3.57-3.59(m, 2H), 3.75(s, 3H), 3.91(s, 3H), 4.02-4.04(m, 2H), 4.20(m, 1H), 5.78(bs, 1H), 6.20(bs, 1H), 6.44(s, 1H), 7.12(m, 1H), 7.35(s, 1H)
実施例８８
1H-NMR(CDCl3) δ 1.62-1.66(m, 2H), 1.89-1.93(m, 4H), 2.03-2.10(m, 5H), 2.17-2.19(m, 2H), 2.93(s, 3H), 3.47-3.50(m, 2H), 3.73(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.91-3.93(m, 2H), 4.21(m, 1H), 5.94(bs, 1H), 6.35(bs, 1H), 6.76-6.83(m, 4H), 7.13(m, 1H)
実施例８９
1H-NMR(CDCl3) δ 1.52-1.60(m, 4H), 1.77-1.84(m, 5H), 1.91-1.94(m, 2H), 2.18-2.22(m, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.47-3.50(m, 2H), 3.73(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.90-3.92(m, 2H), 4.18(m, 1H), 6.75-6.83(m, 4H), 7.01(m, 1H)
実施例９０
1H-NMR(CDCl3) δ 1.51-1.54(m, 2H), 1.77-1.84(m, 6H), 1.90-1.93(m, 2H), 2.17-2.22(m, 4H), 2.92(s, 3H), 3.52-3.55(m, 2H), 3.76(s, 3H), 4.01-4.04(m, 2H), 4.18(m, 1H), 6.87-6.92(m, 2H), 7.02-7.09(m, 3H)
実施例９１
1H-NMR(CDCl3) δ 1.53-1.56(m, 2H), 1.78-1.83(m, 5H), 1.91-1.94(m, 2H), 2.18-2.23(m, 2H), 2.33-2.36(m, 3H), 2.92(s, 3H), 3.50-3.52(m, 2H), 3.72(s, 3H), 3.94-3.97(m, 2H), 4.18(m, 1H), 6.53-6.66(m, 3H), 7.06(m, 1H), 7.22(m, 1H)
実施例９２
1H-NMR(CDCl3) δ 1.52-1.55(m, 2H), 1.77-1.84(m, 7H), 1.91-1.94(m, 2H), 2.18-2.22(m, 3H), 2.92(s, 3H), 3.48-3.51(m, 2H), 3.72(s, 3H), 3.91-3.95(m, 2H), 4.39(m, 1H), 6.75-6.78(m, 2H), 6.93-6.98(m, 3H)
実施例９３
1H-NMR(CDCl3) δ 1.61-1.64(m, 2H), 1.88-1.92(m, 4H), 1.98-2.10(m, 5H), 2.13-2.17(m, 2H), 2.92(s, 3H), 3.52-3.54(m, 2H), 3.75(s, 3H), 4.02-4.04(m, 2H), 4.20(m, 1H), 5.76(bs, 1H), 6.12(bs, 1H), 6.87-6.92(m, 2H), 7.01-7.11(m, 3H)
実施例９４
1H-NMR(CDCl3) δ 1.62-1.66(m, 2H), 1.85-1.93(m, 4H), 2.02-2.10(m, 5H), 2.15-2.18(m, 2H), 2.93(s, 3H), 3.47-3.51(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.92-3.98(m, 2H), 4.21(m, 1H), 5.87(bs, 1H), 6.30(bs, 1H), 6.75-6.78(m, 2H), 6.93-6.98(m, 2H), 7.12(m, 1H).
Figure 2009020137
実施例９５
1H-NMR(CDCl3) δ 1.61-1.64(m, 2H), 1.92-2.07(m, 9H), 2.15-2.18(m, 2H), 2.79(s, 3H), 3.30(t, J=4.0Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 4.01(t, J=4.0Hz, 2H), 4.20(m, 1H), 5.53(bs, 1H), 5.77(bs, 1H), 6.44(s, 1H), 6.76-6.79(m, 2H), 7.21-7.24(m, 2H), 7.28(m, 1H)
実施例９６
1H-NMR(CDCl3) δ 1.46-1.56(m, 2H), 1.60-1.71(m, 2H), 1.75-1.89(m, 6H), 1.91-1.95(m, 2H), 2.15-2.26(m, 2H), 2.92(s, 3H), 3.49-3.51(t, J=4.0Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 3.92-3.94(t, J=4.0Hz, 2H), 4.20(m, 1H), 6.75(d, J=8.0Hz, 2H), 7.02(m, 1H), 7.21(d, J=8.0Hz, 2H)
実施例９７
1H-NMR(CDCl3) δ 1.62-1.65(m, 2H), 1.89-1.99(m, 4H), 2.02-2.07(m, 5H), 2.15-2.18(m, 2H), 2.92(s, 3H), 3.47-3.52(m, 2H), 3.71(s, 3H), 3.92-3.95(m, 2H), 4.20(m, 1H), 5.57(bs, 1H), 5.93(bs, 1H), 6.74-6.76(m, 2H), 7.09(m, 1H), 7.20-7.23(m, 2H)
実施例９８
1H-NMR(CDCl3) δ 1.48-1.96(m,11H), 2.16-2.28(m,3H), 2.85(s,3H), 3.06 (s,3H), 3.65(s,3H), 4.15-4.22(m,1H), 4.37(s,2H), 6.95-7.03(m,1H), 7.48-7.56(m,2H), 7.88-7.94(m,2H)
実施例９９
1H-NMR(CDCl3) δ 1.21-1.29(m,3H), 1.59-1.68(m,2H), 1.90-2.11(m,9H), 2.16-2.22(m,2H), 2.49-2.58(m,2H), 2.60-2.68(m,2H), 2.70(s,3H), 3.05-3.14(m,2H), 3.77(s,3H), 4.15-4.24(m,1H), 5.34(bs,1H), 5.63(bs,1H), 6.39(s,1H), 7.15-7.23(m,1H)
実施例１００
1H-NMR(CDCl3) δ 1.60-1.64(m,2H), 1.90-2.11(m,11H), 2.15-2.20(m,2H), 2.67(s,3H), 2.90(s,3H), 3.02-3.11(m,4H), 3.75(s,3H), 4.15-4.24(m,1H), 5.31(bs,1H), 5.62(bs,1H), 6.40(s,1H), 7.15-7.22(m,1H)
実施例１０１
1H-NMR(CDCl3) δ 1.58-1.68(m,2H), 1.85-2.11(m,11H), 2.15-2.22(m,2H), 2.83 (s,3H), 2.91(s,3H), 3.02-3.11(m,2H), 3.26-3.35(m,2H), 3.75(s,3H), 4.16-4.25(m,1H), 5.27(bs,1H), 5.62(bs,1H), 7.05-7.14(m,1H)
実施例１０２
4-クロロ-5-[シクロプロピル(テトラヒドロ-2H-4-ピラニル)アミノ]-N-[(Ｅ)-5-ヒドロキシ-2-アダマンチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
 1H-NMR(CDCl3) δ 0.12-0.19 (m,1H), 0.43-0.54 (m,2H), 0.67-0.74 (m,1H), 1.25-1.45 (m,2H), 1.52-1.69 (m,4H), 1.73-1.94 (m,8H), 2.09-2.28 (m,4H), 2.83-2.89 (m,1H), 3.31-3.46 (m,3H), 3.64 (s,3H), 3.91-4.02 (m,2H), 4.18-4.21 (m,1H), 7.03-7.04 (m,1H)
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
実施例１０３
1H-NMR(CDCl3)δ 0.36-0.39(m,2H), 0.52-0.56(m,2H), 1.60-1.63(m,2H), 1.66-1.73(m,2H), 1.88-2.16(m,11H), 2.87-2.92(m,1H), 3.21-3.25(m,2H), 3.28(s,3H), 3.35-3.38(m,2H), 3.64(s,3H), 4.18-4.20(m,1H), 5.94-6.02(m,2H), 7.09-7.11(m,1H)
実施例１０４
1H-NMR(CDCl3)δ 0.39-0.43(m,2H), 0.52-0.57(m,2H), 1.89-2.16(m,12H), 2.93-2.98(m,1H), 3.26(s,3H), 3.33-3.38(m,4H), 3.67(s,3H), 4.19-4.21(m,2H), 5.76-5.97(m,2H), 7.10-7.12(m,1H)
実施例１０５
1H-NMR(CDCl3)δ 0.42-0.46(m,4H), 0.55-0.60(m,4H), 1.61-1.64(m,2H), 1.92-2.16(m,11H), 2.53-2.58(m,2H), 3.68(s,3H), 4.18-4.20(m,1H), 5.44-5.68(m,2H), 6.42(s,1H), 7.24-7.28(m,1H)
実施例１０６
1H-NMR(CDCl3)δ 0.36-0.53(m,8H), 1.63-1.67(m,2H), 1.90-1.94(m,2H), 2.00-2.19(m,9H), 2.88-2.93(m,2H), 3.64(s,3H), 4.24-4.26(m,1H), 6.18(bs,1H), 6.74(bs,1H), 7.15-7.17(m,1H)
実施例１０７
1H-NMR(CDCl3)δ 0.39-0.43(m,2H), 0.55-0.59(m,2H), 1.63-1.66(m,2H), 1.71-2.11(m,10H), 2.14-2.18(m,3H), 2.73-2.75(m,1H), 3.14-3.18(m,2H), 3.30(s,3H), 3.37-3.40(m,2H), 3.63(s,3H), 4.21-4.25(m,1H), 5.67-5.74(m,1H), 6.13-6.18(m,1H), 6.92-6.94(m,1H)
実施例１０８
1H-NMR(CDCl3)δ 0.15-0.24(m,1H), 0.41-0.56(m,2H), 0.61-0.70(m,1H), 1.31-2.20(m,21H), 2.82-2.87(m,1H), 3.67(s,3H), 3.74-3.80(m,1H), 4.25-4.26(m,1H), 6.13-6.27(m,1H), 6.68-6.86(m,1H), 7.16-7.18(m,1H).
実施例１０９
1H-NMR(CDCl3)δ 0.13-0.20(m,1H), 0.45-0.55(m,2H), 0.67-0.75(m,1H), 1.51-1.71(m,6H), 1.73-2.20(m,11H), 2.84-2.89(m,1H), 3.32-3.45(m,3H), 3.68(s,3H), 3.92-4.03(m,2H), 4.23-4.25(m,1H), 6.11-6.27(m,1H), 6.57-6.70(m,1H), 7.15-7.17(m,1H)
実施例１１０
1H-NMR(CDCl3)δ 1.05-1.09(m,3H), 1.62-1.65(m,2H), 1.83-2.07(m,9H), 2.18(brs,2H), 2.78(s,3H), 3.00-3.05(m,2H), 3.69(m,3H), 4.19-4.23(m,1H), 5.23(s,1H), 5.62(s,1H), 6.90-6.93(m,1H)
実施例１１１
1H-NMR(CDCl3)δ 1.58-1.70(m,2H), 1.85-2.22(m,9H), 2.16-2.22(m,2H), 2.22-2.34(m,2H), 2.84(s,3H), 3.39-3.43(m,2H), 4.19-4.23(m,1H), 5.29(s,1H), 5.62(s,1H), 7.07-7.11(m,1H)
実施例１１２
1H-NMR(CDCl3)δ 1.55-1.67(m,2H), 1.83-2.10(m,12H), 2.11-2.19(m,2H), 2.20-2.36(m,2H), 2.77(s,3H), 3.24-3.29(m,2H), 3.67(s,3H), 4.16-4.23(m,1H), 5.42(s,1H), 5.80(s,1H), 6.87-6.95(m,1H)
実施例１１３
1H-NMR(CDCl3)δ 1.57-1.70(m,2H), 1.73-2.10(m,10H), 2.11-2.29(m,2H), 2.91(s,3H), 3.60-3.78(m,2H), 3.72(s,3H), 4.15-4.23(m,1H), 5.43(s,1H), 5.82(s,1H), 6.87-6.97(m,1H)
実施例１１４
1H-NMR(CDCl3)δ 1.55-1.78(m,6H), 1.93-2.07(m,9H), 2.17-2.18(m,2H), 2.62(s,3H), 2.87-2.95(m,1H), 3.31-3.37(m,2H), 3.75(s,3H), 3.97-4.00(m,2H), 4.20-4.21(m,1H), 5.26(bs,1H), 5.62(bs,1H), 6.48(s,1H), 7.22-7.24(m,1H)
実施例１１５
1H-NMR(DMSO-d6)δ 0.84-0.85(m,6H), 1.27-1.32(m,2H), 1.46-1.49(m,2H), 1.53-1.60(m,1H), 1.75-1.98(m,11H), 2.71(s,3H), 2.94-2.98(m,2H), 3.65(s,3H), 3.92-3.94(m,1H), 6.74(s,1H), 7.01(s,1H), 7.28-7.30(m,1H)
実施例１１６
1H-NMR(CDCl3)δ 1.62-1.66(m,2H), 1.89-2.08(m,10H), 2.18(s,2H), 2.84(s,3H), 3.17-3.19(m,2H), 3.33(s,3H), 3.42-3.44(m,2H), 3.72(s,3H), 4.21-4.25(m,1H), 5.43(s,1H), 5.75(s,1H), 6.92-6.94(m,1H)
実施例１１７
1H-NMR(CDCl3)δ 1.63-1.66(m,2H), 1.80-1.96(m,4H), 1.99-2.08(m,5H), 2.17-2.18(m,2H), 2.94(s,3H), 3.54-3.61(m,2H), 3.74(s,3H), 4.20-4.22(m,1H), 5.47(bs,1H), 5.85(bs,1H), 6.92-6.94(m,1H)
実施例１１８
1H-NMR(CDCl3)δ 0.41-0.45(m,2H), 0.54-0.59(m,2H), 1.62-1.66(m,2H), 1.90-1.93(m,4H), 1.99-2.07(m,5H), 2.18-2.19(m,2H), 2.79-2.83(m,1H), 3.25-3.28(m,2H), 3.29(s,3H), 3.40-3.43(m,2H), 3.64(s,3H), 4.22-4.24(m,1H), 5.23(bs,1H), 5.62(bs,1H), 6.92-6.94(m,1H)
実施例１１９
1H-NMR(CDCl3)δ 0.88-0.92(m,3H), 1.44-1.53(m,2H), 1.62-1.65(m,2H), 1.89-1.92(m,4H), 1.98-2.07(m,5H), 2.17-2.18(m,2H), 2.76(s,3H), 2.92-2.95(m,2H), 3.69(s,3H), 4.21-4.23(m,1H), 5.23(bs,1H), 5.62(bs,1H), 6.90-6.92(m,1H)
実施例１２０
1H-NMR(CDCl3)δ 1.62-1.66(m,2H), 1.88-1.92(m,4H), 1.98-2.07(m,5H), 2.17-2.18(m,2H), 2.89(s,3H), 3.33-3.47(m,2H), 3.73(s,3H), 4.20-4.22(m,1H), 5.19(bs,1H), 5.59(bs,1H), 5.69-5.99(m,1H), 6.91-6.93(m,1H)
実施例１２１
1H-NMR(CDCl3)δ 1.09-1.10(m,6H), 1.63-1.66(m,2H), 1.91-1.93(m,4H), 1.99-2.07(m,5H), 2.19(bs,2H), 3.21-3.28(m,8H), 3.71(s,3H), 4.22-4.24(m,1H), 5.23(bs,1H), 5.63(bs,1H), 6.94-6.96(m,1H)
実施例１２２
1H-NMR(CDCl3)δ 1.01-1.05(m,3H), 1.63-1.65(m,2H), 1.90-1.93(m,4H), 1.99-2.07(m,5H), 2.18(bs,2H), 3.07-3.13(m,2H), 3.19-3.23(m,2H), 3.29(s,3H), 3.35-3.38(m,2H), 3.71(s,3H), 4.22-4.23(m,1H), 5.32(bs,1H), 5.68(bs,1H), 6.93-6.95(m,1H)
実施例１２３
1H-NMR(CDCl3)δ 1.63-1.66(m,2H), 1.86-1.95(m,4H), 1.99-2.07(m,5H), 2.18(bs,2H), 2.92(s,3H), 3.43-3.50(m,2H), 3.77(s,3H), 4.20-4.22(m,1H), 5.22(bs,1H), 5.60(bs,1H), 5.67-5.97(m,1H), 7.08-7.10(m,1H)
実施例１２４
1H-NMR(CDCl3)δ 0.07-0.11(m,2H), 0.45-0.50(m,2H), 0.84-0.89(m,1H), 1.62-1.66(m,2H), 1.89-1.93(m,4H), 1.99-2.07(m,5H), 2.18(bs,2H), 2.81-2.83(m,5H), 3.72(s,3H), 4.22-4.23(m,1H), 5.24(bs,1H), 5.63(bs,1H), 6.91-6.93(m,1H)
Figure 2009020137
実施例１２５
1H-NMR(CDCl3) δ 1.00-1.12(m,6H), 1.58-1.69(m,2H), 1.89-2.12(m,9H), 2.13-2.23(m,2H), 3.02-3.12(m,2H), 3.13-3.31(m,6H), 3.75(s,3H), 4.18-4.25(m,1H), 5.35(bs,1H), 5.64(bs,1H), 6.52(s,1H), 7.18-7.27(m,1H)
実施例１２６
1H-NMR(CDCl3)δ 0.39-0.42(m,2H), 0.54-0.58(m,2H), 1.52-1.55(m,2H), 1.71-1.84(m,9H), 1.92-1.95(m,2H), 2.18-2.22(m,3H), 2.72-2.75(m,1H), 3.14-3.18(m,2H), 3.33(s,3H), 3.36-3.39(m,2H), 3.61(s,3H), 4.18-4.20(m,1H), 6.84-6.86(m,1H)
実施例１２７
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.36-1.39(m,2H), 1.60-1.78(m,9H), 1.93-2.00(m,4H), 2.10-2.16(m,2H), 2.22-2.29(m,2H), 2.40(s,3H), 3.33(s,3H), 3.48(s,2H), 3.84-3.86(m,1H), 4.45(s,1H), 7.13-7.16(m,1H), 7.21-7.31(m,5H)
実施例１２８
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.36-1.40(m,2H), 1.60-1.63(m,4H), 1.68-1.79(m,5H), 1.92-2.00(m,4H), 2.11-2.17(m,2H), 2.20-2.27(m,2H), 2.43(s,3H), 3.34(s,3H), 3.39(s,2H), 3.84-3.86(m,1H), 4.44(bs,1H), 7.04-7.06(m,1H), 7.09-7.13(m,1H), 7.16-7.18(m,2H), 7.24-7.28(m,2H)
実施例１２９
1H-NMR(CDCl3)δ 1.25-1.57(m,5H), 1.74-1.84(m,8H), 1.91-1.94(m,2H), 2.18-2.22(m,3H), 2.80(s,3H), 3.28-3.40(m,3H), 3.73(s,3H), 3.96-3.98(m,2H), 4.18-4.19(m,1H), 7.01-7.03(m,1H)
実施例１３０
1H-NMR(CDCl3)δ 1.53-1.56(m,4H), 1.78-1.84(m,9H), 1.92-1.95(m,2H), 2.18-2.22(m,3H), 2.75(s,3H), 3.04-.311(m,1H), 3.34-3.40(m,2H), 3.69(s,3H), 3.97-4.00(m,2H), 4.18-4.20(m,1H), 6.85-6.87(m,1H)
実施例１３１
1H-NMR(CDCl3)δ 0.07-0.11(m,2H), 0.44-0.49(m,2H), 0.83-0.90(m,1H), 1.39(bs,1H), 1.52-1.55(m,2H), 1.77-1.84(m,6H), 1.92-1.94(m,2H), 2.18-2.22(m,3H), 2.81-2.86(m,5H), 3.71(s,3H), 4.18-4.20(m,1H), 6.83-6.85(m,1H)
実施例１３２
4-クロロ-N-[(Ｅ)-5-ヒドロキシ-2-アダマンチル]-1-メチル-5-{メチル[(3S)-ピペリジン-3-イル]アミノ}-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
工程(i)：
氷冷した化合物（１４．６ｇ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）溶液に、ナトリウム ターシャリーブトキシド（３．８２ｇ）を加え、１時間攪拌した。その後、０℃でヨウ化メチル（２．５９ｍＬ）をゆっくり加え、６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物II（８．１１ｇ）を得た。
工程(ii)：
化合物II（４．００ｇ）のＤＭＦ（３０．０ｍＬ）溶液に、Ｎ-クロロスクシンイミド（１．４７ｇ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物III（４．１９ｇ）を得た。
工程(iii)：
化合物III（４．１９ｇ）のエタノール（４８．０ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化リチウム溶液（１４．４ｍＬ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、１Ｎ塩酸で弱酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、化合物IV（３．６１ｇ）を得た。
工程(iv)：
化合物IV（３．４５ｇ）のＤＭＦ（８０．０ｍＬ）溶液に、室温で(Ｅ)-4-アミノアダマンタン-1-オール（１．７０ｇ）、WSCI・HCl（２．４３ｇ）、HOBt・H2O（１．７２ｇ）、トリエチルアミン（３．５４ｍＬ）を加え、終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、化合物V（３．８１ｇ）を得た。
工程(v)：
化合物V（３．８０ｇ）のメタノール（３５．０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（３８０ｍｇ）を加え、常圧常温の水素雰囲気下で６時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧濃縮し、表題化合物VI（３．００ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ 1.22-1.36(m,1H), 1.43-1.58(m,1H), 1.49-1.59(m,2H), 1.66-1.88(m,7H), 1.88-1.98(m,3H), 2.14-2.27(m,3H), 2.46-2.58(m,2H), 2.81(s,3H), 2.94-3.03(m,1H),3.13-3.27(m,2H), 3.74(s,3H), 4.16-4.22(m,1H), 7.03(d, J=7Hz,1H)
実施例１３２と同様の方法で、実施例１３３〜１３８の化合物を合成した。
実施例１３３
4-クロロ-N-[(Ｅ)-5ヒドロキシ-2-アダマンチル]-1-メチル-5-[メチル(ピペリジン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
 1H-NMR(CDCl3)δ 1.35-1.58(m,4H), 1.61-2.10(m,12H), 2.10-2.27(m,3H), 2.58-2.65(m,2H), 2.78(s,3H), 3.11-3.15(m,2H), 3.70(s,3H), 4.15-4.19(m,1H), 6.99-7.02(m,1H)
実施例１３４
4-クロロ-N-[(Ｅ)-5-ヒドロキシ-2-アダマンチル]-1-メチル-5-[メチル(ピペリジン-4-イルメチル)アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
 1H-NMR(CDCl3)δ 1.05-1.35(m,3H), 1.45-1.60(m,3H), 1.63-2.07(m,11H), 2.10-2.30(m,3H), 2.75(m,2H), 2.68-2.90(s,3H), 2.91-3.03(m,1H), 3.05-3.16(m,2H), 3.71(s,3H), 4.10-4.21(m,1H), 6.95-7.06(m,1H)
実施例１３５
4-クロロ-N-[(Ｅ)-5-ヒドロキシ-2-アダマンチル]-1-メチル-5-[メチル(2-ピペリジン-4-イルエチル)アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
 1H-NMR(CDCl3)δ 1.08-1.56(m,11H), 1.78-1.94(m,10H), 2.18-2.23(m,3H), 2.786-2.792(m,3H), 2.88-2.97(m,2H), 3.10-3.13(m,2H), 3.70-3.71(m, 3H), 4.19-4.20(m,1H), 7.01-7.03(m,1H)
実施例１３６
4-クロロ-N-[(Ｅ)-5-ヒドロキシ-2-アダマンチル]-1-メチル-5-{メチル[(3R)-ピロリジン-3-イル]アミノ}-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
 1H-NMR(CDCl3)δ 1.52-1.56(m,2H), 1.78-1.85(m,8H), 1.92-1.94(m,2H), 2.06-2.11(m,1H), 2.21(bs,3H), 2.63-2.75(m,4H), 3.03-3.28(m,4H), 3.74(s,3H), 3.92-3.95(m,1H), 4.15-4.17(m,1H), 6.87-6.89(m,1H)
実施例１３７
4-クロロ-N-[(Ｅ)-5-ヒドロキシ-2-アダマンチル]-1-メチル-5-{メチル[(3S)-ピロリジン-3-イル]アミノ}-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
 1H-NMR(CDCl3)δ 1.53-1.97(m,13H), 2.12-2.21(m,4H), 2.81(s,3H), 3.34-3.43(m,4H), 3.83(s,3H), 4.15-4.17(m,1H), 4.32-4.37(m,1H), 7.03-7.05(m,1H)
実施例１３８
4-クロロ-N-[(Ｅ)-5-ヒドロキシ-2-アダマンチル]-1-メチル-5-{メチル[(3R)-ピペリジン-3-イル]アミノ}-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
 1H-NMR(CDCl3)δ 1.23-1.32(m,1H), 1.40-1.73(m,7H), 1.78-1.85(m,6H), 1.92-1.94(m,3H), 2.18-2.23(m,3H), 2.45-2.52(m,2H), 2.81 (s,3H), 3.09-3.20(m,2H), 3.73(s,3H), 4.18-4.20(m,1H), 7.01-7.03(m,1H)
実施例１３９
4-フルオロ-N-[(Ｅ)-5-ヒドロキシ-2-アダマンチル]-1-メチル-5-{メチル[(3S)-ピペリジン-3-イル]アミノ}-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
工程(i)：
氷冷した化合物I（４．１４ｇ）のＤＭＦ（３５．０ｍＬ）溶液に、1-クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2.]オクタンビス（テトラフルオロボレート）（５．７６ｇ）の水溶液（３５．０ｍＬ）を滴下し、室温で１５時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物II（２．２８ｇ）を得た。
工程(ii)：
化合物II（２．２８ｇ）、エタノール（２７．３ｍＬ）および２Ｎ水酸化リチウム溶液（８．１５ｍＬ）の混合液を５０℃で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、１Ｎ塩酸で弱酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、化合物III（２．００ｇ）を得た。
工程(iii)：
化合物III（２．００ｇ）、(Ｅ)-4-アミノアダマンタン-1-オール（１．０３ｇ）、WSCI・HCl（１．４７ｇ）、HOBt・H2O（１．０４ｇ）、トリエチルアミン（２．１４ｍＬ）およびＤＭＦ（４５．０ｍＬ）の混合液を、室温で終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、化合物IV（２．１０ｇ）を得た。
工程(iv)：
化合物IV（２．１０ｇ）をメタノール（３０．０ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム-炭素（２１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で３時間攪拌した。反応溶液をろ過した後、濾液を減圧濃縮し、表題化合物V（１．５４ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ 1.24-1.35(m,1H), 1.42-1.55(m,1H), 1.50-1.58(m, 2H), 1.70-1.86(m,7H), 1.90-2.00(m,3H), 2.18-2.22(m,3H), 2.42-2.53(m,2H), 2.76(s,3H), 2.92-3.02(m,2H), 3.20-3.26(m,1H), 3.68(s, 3H), 4.15-4.25(m, 1H), 6.85(d, J=8Hz,1H)
実施例１３９と同様にして実施例１４０から実施例１４６の化合物を得た。
実施例１４０
4-フルオロ-N-[(Ｅ)-5-ヒドロキシ-2-アダマンチル-1-メチル-5-[メチル(ピペリジン-4-イルメチル)アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
 1H-NMR(CDCl3)δ 1.18-1.30(m,2H), 1.51-1.59(m,2H), 1.55-1.66(m,1H), 1.76-1.86(m, 8H), 1.90-1.97(m,2H), 2.10-2.25(m, 3H), 2.57-2.66(m,2H), 2.74(s,3H), 2.87-2.93(m,2H), 3.13-3.22(m,2H), 3.69(s,3H), 4.16-4.22(m,1H), 6.85(d, J=8Hz,1H)
実施例１４１
4-フルオロ-N-[(Ｅ)-5-ヒドロキシ-2-アダマンチル]-1-メチル-5-{メチル[(3R)-ピロリジン-3-イル]アミノ}-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
 1H-NMR(CDCl3)δ 1.50-1.57(m,2H), 1.58-1.68(m,1H), 1.75-1.82(m,7H), 1.90-2.21(m,2H), 2.15-2.25(m,3H), 2.72(s,3H), 2.75-2.82(m,1H), 2.90-3.11(m,3H), 3.69(s, 3H), 3.72-3.80(m,1H), 4.66-4.71(m,1H), 6.84(d,J=8Hz,1H)
実施例１４２
4-フルオロ-N-[(Ｅ)-5-ヒドロキシ-2-アダマンチル]-1-メチル-5-[メチル(ピペリジン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
 1H-NMR(CDCl3)δ 1.37-1.60(m,6H), 1.79-1.96(m,10H), 2.19-2.23(m,3H), 2.57-2.63(m,2H), 2.76(s,3H), 3.12-3.15(m,2H), 3.50(s,3H), 3.685-3.693(m,1H), 4.19-4.21(m,1H), 6.84-6.86(m,1H)
実施例１４３
4-フルオロ-N-[(Ｅ)-5-ヒドロキシ-2-アダマンチル]-1-メチル-5-{メチル[(3S)-ピロリジン-3-イル]アミノ}-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
 1H-NMR(CDCl3)δ 1.53-1.56(m,13H), 2.18-2.22(m,3H), 2.74-2.77(m,4H), 2.94-3.07(m,4H), 3.73-3.74(m,3H), 3.96-3.99(m,1H), 4.18-4.19(m,1H), 7.02-7.04(m,1H)
実施例１４４
4-フルオロ-N-[(Ｅ)-5-ヒドロキシ-2-アダマンチル]-1-メチル-5-{メチル[(3R)-ピペリジン-3-イル]アミノ}-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
 1H-NMR(CDCl3)δ 1.46-1.57(m,2H), 1.79-1.84(m,11H), 1.92-1.95(m,4H), 2.03-2.07(m,1H), 2.21(bs,3H), 2.74-2.81(m,4H), 3.28-3.31(m,1H), 3.48-3.51(m,1H), 3.74(s,3H), 4.16-4.17(m,1H), 6.89-6.91(m,1H)
実施例１４５
ベンジル 4-[[4-クロロ-3-({[(Ｅ)-5-ヒドロキシ-2-アダマンチル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル](メチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2009020137
 1H-NMR(CDCl3)δ 1.50-1.60(m,2H), 1.68-1.97(m,12H), 2.15-2.25(m,3H), 2.75-2.90(m,5H), 3.19-3.30(m,1H), 3.70(s,3H), 4.05-4.27(m,3H), 5.12(s,2H), 7.01-7.03(m, 1H), 7.28-7.40(m,5H)
実施例１４６
ベンジル 4-{[[4-クロロ-3-({[(Ｅ)-5-ヒドロキシ-2-アダマンチル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル](メチル)アミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2009020137
 1H-NMR(CDCl3)δ 1.48-1.60(m,3H), 1.62-1.96(m,13H), 2.10-2.27(m,3H), 2.65-2.87(m,5H), 2.90-3.10(m,2H), 3.72(s,3H), 4.05-4.30(m,3H), 5.12(s,2H), 6.98-7.07(m,1H), 7.27-7.40(m,4H)
実施例１４７
4-クロロ-5-[[(3S)-1-(4-クロロベンゾイル)ピペリジン-3-イル](メチル)アミノ]-N-[(Ｅ)-5-ヒドロキシ-2-アダマンチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
 工程(i)：
化合物I(20mg) 、トリエチルアミン(20μL)のTHF(1mL)溶液に、4-クロロベンゾイルクロリド(10mg)を加え、室温で終夜攪拌した。メタノールでクエンチした後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を逆相HPLC(gradient condition 10%‐)で精製し、表題化合物II (18.3mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ 1.36-1.42(m,2H), 1.52-1.54(m,3H), 1.78-1.84(m,7H), 1.92-1.94(m,3H), 2.19-2.24(m,3H), 2.64-3.03(m,4H), 3.25-3.29(m,1H), 3.62-3.75(m,6H), 4.18-4.20(m,1H), 7.00-7.01(m,1H), 7.29-7.39(m,4H)
実施例１４８
4-クロロ-5-[{(3S)-1-[(3-フルオロフェニル)スルホニル]ピペリジン-3-イル}(メチル)アミノ]-N-[(Ｅ)-5-ヒドロキシ-2-アダマンチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
 化合物I(20mg)、トリエチルアミン(20μL)のTHF(1mL)溶液に、3-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(11mg)を加え、室温で終夜攪拌した。メタノールでクエンチした後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を逆相HPLC(gradient condition 10%‐)で精製し、表題化合物II (19.1mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ 1.27-1.38(m,2H), 1.52-1.53(m,2H), 1.67-1.85(m,9H), 1.91-1.94(m,2H), 2.18-2.23(m,3H), 2.62-2.72(m,2H), 2.82(s,3H), 3.28-3.55(m,3H), 3.75(s,3H), 4.17-4.19(m,1H), 7.03-7.05(m,1H), 7.28-7.34(m,1H), 7.45-7.47(m,1H), 7.52-7.57(m,2H)
実施例１４９
4-[[4-クロロ-3-({[(Ｅ)-5-ヒドロキシ-2-アダマンチル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル](メチル)アミノ]-N-(2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド
Figure 2009020137
 氷冷した化合物I (20mg)、トリエチルアミン(20μL)のTHF(3mL)溶液に、2-メトキシフェニルイソシアナート(9μL)を加え、室温で2時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝２０/１）およびプレパラティブ薄層クロマトグラフィー (酢酸エチル)で精製し、表題化合物II（18mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.17-1.60(m,5H), 1.66-1.96(m,11H), 2.08-2.20(m,3H), 2.75(s,3H), 2.83-2.91(m,2H), 3.20-3.28(m,1H), 3.65(s,3H), 3.81(s,3H), 3.94-4.20(m,3H), 6.80-6.95(m,4H), 8.00-8.10(m,1H)
同様にして実施例１５０から実施例１６０を得た。
Figure 2009020137
実施例１５０
1H-NMR(CDCl3)δ 1.05-1.18(m,3H), 1.25-1.45(m,3H), 1.45-1.60(m,3H), 1.70-1.96(m,12H), 2.72-2.80(m,5H), 3.17-3.28(m,3H), 3.68(s,3H), 3.87-3.91(s,2H), 4.15-4.17(m,1H), 4.38(s,1H), 6.99-7.02(m,1H)
実施例１５１
1H-NMR(CDCl3)δ 0.86-0.91(m,3H), 1.27-1.58(m,5H), 1.60-2.08(m,12H), 2.10-2.30(m,3H), 2.72-2.85(m,5H), 3.10-3.28(m,3H), 3.68(s,3H), 3.87-3.91(s,2H), 4.15-4.18(m,1H), 4.46(s,1H), 6.99-7.02(m,1H)
実施例１５２
1H-NMR(CDCl3)δ 1.00-1.20(m,6H), 1.25-1.45(m,2H), 1.45-1.96(m,13H), 2.10-2.27(m,3H), 2.78-2.90(m,5H), 3.12-3.27(m,1H), 3.68(s,3H), 3.80-4.28(m,3H), 4.10-4.28(m,1H), 6.99-7.02(m,1H)
実施例１５３
1H-NMR(CDCl3)δ 1.35-1.64(m,5H), 1.78-1.93(m,10H), 2.19-2.23(m,3H), 2.82(s,3H), 2.87-3.00(m,2H), 3.25-3.36(m,1H), 3.73(s,3H), 4.04-4.07(m,2H), 4.15-4.23(m,1H), 6.37(s,1H), 6.96-7.05(m,3H), 7.28-7.34(m,2H)
実施例１５４
1H-NMR(CDCl3) δ 1.17-1.60(m,5H), 1.70-2.10(m,11H), 2.14-2.30(m,3H), 2.80(s,3H), 2.86-3.10(m,2H), 3.25-3.40(m,1H), 3.71(s,3H), 3.78(s,3H), 3.92-4.11(m,2H), 4.12-4.22(m,1H), 6.50-6.70(m,1H), 6.77-6.85(m,1H), 6.98-7.08(m,1H), 7.10-7.20(m,2H)
実施例１５５
1H-NMR(CDCl3) δ 1.40-1.58(m,5H), 1.72-1.95(m,11H), 2.14-2.27(m,3H), 2.82(s,3H), 2.88-2.94(m,2H), 3.25-3.35(m,1H), 3.72(s,3H), 3.78(s,3H), 4.03-4.06(m,2H), 4.15-4.22(m,1H), 6.83-6.85(m,2H), 7.02-7.04(m,1H), 7.22-7.24(m,2H)
実施例１５６
1H-NMR(CDCl3)δ 1.40-1.60(m,5H), 1.70-1.84(m,7H), 1.85-2.00(m,4H), 2.12-2.23(m,3H), 2.81(s,3H), 2.93-3.00(m,2H), 3.29-3.38(m,1H), 3.71(s,3H), 4.06-4.09(m,2H), 4.13-4.20(m,1H), 6.91-6.96(m,1H), 6.98-7.05(m,1H), 7.21-7.27(m,1H), 7.30-7.32(m,1H), 8.14-8.16(m,1H)
実施例１５７
1H-NMR(CDCl3)δ 1.35-1.58(m,5H), 1.70-1.98(m,10H), 2.15-2.27(m,3H), 2.82(s,3H), 2.88-2.96(m,2H), 3.25-3.36(m,1H), 3.72(s,3H), 4.02-4.09(m,2H), 4.15-4.22(m,1H), 6.38(s,1H), 7.00-7.09(m,1H), 7.20-7.35(m,4H)
実施例１５８
1H-NMR(CDCl3)δ 1.30-1.60(m,5H), 1.65-2.00(m,10H), 2.09-2.23(m,3H), 2.75(s,3H), 2.85-2.93(m,2H), 3.23-3.30(m,1H), 3.66(s,3H), 3.98-4.13(m,3H), 6.54-6.56(m,1H), 6.86-7.05(m,4H), 7.96-8.02(m,1H)
実施例１５９
1H-NMR(CDCl3)δ 1.34-1.69(m,5H), 1.70-2.05(m,10H), 2.11-2.28(m,3H), 2.80(s,3H), 2.88-2.96(m,2H), 3.25-3.38(m,1H), 3.70(s,3H), 4.01-4.20(m,3H), 6.43-6.49(m,1H), 6.68-6.75(m,1H), 6.95-7.03(m,2H), 7.15-7.35(m,1H)
実施例１６０
1H-NMR(CDCl3)δ 1.27-1.69(m,5H), 1.72-1.97(m,10H), 2.15-2.25(m,3H), 2.83(s,3H), 2.92-3.02(m,2H), 3.30-3.38(m,1H), 3.73(s,3H), 4.03-4.20(m,3H), 7.00-7.05(m,1H), 7.29-7.32(m,1H), 7.35-7.39(m,1H), 7.52-7.57(m,1H), 7.73-7.76(m,1H)
実施例１６１
4-[[4-クロロ-3-({[(Ｅ)-5-ヒドロキシ-2-アダマンチル]アミノ}カルボニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル](メチル)アミノ]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-1-カルボキサミド
Figure 2009020137
 氷冷した、1,1,1-トリフルオロエチルアミン(4μL)のTHF(3mL)溶液に、4-ニトロフェニルギ酸クロリド(10mg)を加え、室温で2時間攪拌した。再び反応液を氷冷し、化合物I (20mg)を加え、2時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝２０/１)で精製し、表題化合物II(12mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ 1.287-1.45(m,2H), 1.46-1.58(m,2H), 1.72-1.97(m,10H), 2.10-2.35(m,3H), 2.78-2.98(m,5H), 3.20-3.33(m,1H), 3.69(s,3H), 3.83-4.05(m,4H), 4.11-4.22(m,1H), 4.85-4.89(m,1H), 7.00-7.03(m,1H)
同様にして実施例１６２から実施例１６４を得た。
Figure 2009020137
実施例１６２
1H-NMR(CDCl3)δ 1.00-1.18(m,6H), 1.35-1.70(m,2H), 1.72-2.02(m,10H), 2.15-2.30(m,3H), 2.68-2.90(m,6H), 3.00-3.10(m,1H), 3.11-3.30(m,6H), 3.53-3.70(m,2H), 3.72(s,3H), 4.15-4.25(m,1H), 7.01-7.05(m,1H)
実施例１６３
1H-NMR(CDCl3)δ 1.40-1.63(m,6H), 1.78-1.97(m,9H), 2.15-2.27(m,3H), 2.83(s,3H), 2.90-3.03(m,2H), 3.27-3.38(m,1H), 3.73(s,3H), 4.09-4.18(m,3H), 6.66(s,1H), 7.04-7.06(m,1H), 7.22-7.25(m,1H), 7.96-7.99(m,1H), 8.25-8.30(m,1H), 8.41-8.46(m,1H)
実施例１６４
1H-NMR(CDCl3)δ 1.25-1.43(m,2H), 1.48-1.53(m,2H), 1.65-2.00(m,12H), 2.10-2.22(m,3H), 2.70-2.85(m,5H), 3.14-3.28(m,1H), 3.32(s,3H), 3.34-3.48(m,3H), 3.67(s,3H), 3.88-3.92(m,2H), 4.11-4.19(m,1H), 6.99-7.02(m,1H)
実施例１６５
4-クロロ-5-[[1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル](メチル)アミノ]-N-[(Ｅ)-5-ヒドロキシ-2-アダマンチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
 化合物I（２０．０ｍｇ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶解させた後、炭酸カリウム（１３．０ｍｇ）および６−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル（１０．０ｍｇ）を加え、１００℃で１２時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、化合物II（１１．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ 1.34-1.54(m,4H), 1.72-2.00(m,11H), 2.10-2.30(m,3H), 2.79(s,3H), 2.90-3.07(m,2H), 3.31-3.48(m,1H), 3.68(s,3H), 4.13-4.17(m,1H), 4.36-4.40(m,2H), 6.56-6.59(m,1H), 7.00-7.03(m,1H), 7.55-7.58(m,1H), 8.30-8.45(m,1H)
実施例１６６
4-クロロ-5-[{[1-(5-シアノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]メチル}(メチル)アミノ]-N-[(Ｅ)-5-ヒドロキシ-2-アダマンチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
 1H-NMR(CDCl3)δ 1.07-1.36(m,2H), 1.34-1.60(m,3H), 1.70-2.07(m,11H), 2.10-2.35(m,3H), 2.77(s,3H), 2.85-2.93(m,2H), 3.00-3.03(m,2H), 3.71(s,3H), 4.15-4.17(m,1H), 4.38-4.43(m,2H), 6.55-6.58(m,1H), 6.99-7.01(m,1H), 7.53-7.57(m,1H), 8.30-8.39(m,1H)
実施例１６７
4-クロロ-N-[(Ｅ)-5-ヒドロキシ-2-アダマンチル]-1-メチル-5-[メチル(1-ピリジン-3-イルピペリジン-4-イル)アミノ]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2009020137
 化合物I（５０．０ｍｇ）、３−ブロモピリジン（２２．４ｍｇ）、ナトリウム ターシャリーブトキシド（４５．５ｍｇ）、２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１'−ビナフチル（７．３０ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．４０ｍｇ）のトルエン（１．５０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下１００℃で３時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を逆層HPLC（gradient condition 10%-）で精製し表題化合物II（２８．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ 1.50-1.68(m,4H),1.76-1.86(m,6H),1.90-2.00(m,4H), 2.16-2.25(m,3H), 2.75-2.85(m,2H), 2.84(s,3H), 3.22-3.32(m,1H), 3.62-3.70(m,2H), 3.73(s,3H), 4.16-4.22(m,1H), 7.02(d,J=8Hz,1H), 7.12-7.19(m,2H), 8.08(dd,J=2,4Hz,1H), 8.29(d,J=2Hz,1H)
実施例１６７と同様にして実施例１６８から実施例１８０を合成した。
Figure 2009020137
実施例１６８
1H-NMR(CDCl3)δ 1.45-1.60(m,4H), 1.70-1.84(m,6H), 1.85-2.10(m,5H), 2.10-2.27(m,3H), 2.74-2.93(m,5H), 3.25-3.35(m,1H), 3.65-3.78(m,5H), 4.13-4.22(m,1H), 7.00-7.03(m,1H), 7.29(s,1H), 8.27(s,1H), 8.41(s,1H)
実施例１６９
1H-NMR(CDCl3)δ 1.45-1.62(m,4H), 1.62-1.85(m,7H), 1.89-2.00(m,4H), 2.11-2.25(m,3H), 2.81(s,3H), 2.83-2.98(m,2H), 3.26-3.38(m,1H), 3.70(s,3H), 3.74-3.79(m,2H), 4.13-4.24(m,1H), 7.00-7.03(m,1H), 7.15-7.18(m,1H), 7.46-7.49(m,1H), 8.28-8.32(m,1H)
実施例１７０
1H-NMR(CDCl3)δ 1.35-1.58(m,4H), 1.72-2.00(m,11H), 2.11-2.27(m,3H), 2.80(s,3H), 2.84-2.93(m,2H), 3.26-3.38(m,1H), 3.69(s,3H), 4.12-4.21(m,1H), 4.29-4.34(m,2H), 6.74-6.77(m,1H), 6.88-6.90(m,1H), 7.00-7.03(m,1H), 7.50-7.56(m,1H)
実施例１７１
1H-NMR(CDCl3)δ 1.35-1.70(m,5H), 1.70-1.97(m,10H), 2.11-2.25(m,3H), 2.72-2.90(m,5H), 3.20-3.34(m,1H), 3.65-3.80(m,5H), 4.13-4.21(m,1H), 6.89-6.92(m,2H), 7.01-7.03(m,1H), 7.43-7.46(m,2H)
実施例１７２
1H-NMR(CDCl3)δ 1.36-1.57(m,5H), 1.70-2.00(m,10H), 2.11-2.25(m,3H), 2.80(s,3H), 2.89-2.97(m,2H), 3.30-3.43(m,1H), 3.69(s,3H), 4.11-4.22(m,1H), 4.34-4.38(m,2H), 6.61-6.64(m,1H), 7.00-7.03(m,1H), 7.57-7.61(m,1H), 8.35(s,1H)
実施例１７３
1H-NMR(CDCl3)δ 1.47-1.70(m,5H), 1.75-1.96(m,10H), 2.11-2.26(m,3H), 2.82(s,3H), 2.87-2.95(m,2H), 3.17-3.31(m,1H), 3.53-3.65(m,2H), 4.14-4.22(m,1H), 7.00-7.03(m,1H), 6.94-7.03(m,2H), 7.81-7.86(m,1H), 8.38-8.41(m,1H)
実施例１７４
1H-NMR(CDCl3)δ 1.39-1.59(m,5H), 1.75-2.00(m,10H), 2.11-2.25(m,3H), 2.75-2.90(m,5H), 3.22-3.33(m,1H), 3.69(s,3H), 4.08-4.22(m,3H), 6.58-6.62(m,1H), 7.00-7.03(m,1H), 7.19-7.25(m,1H), 8.00-8.10(m,1H)
実施例１７５
1H-NMR(CDCl3)δ 1.49-1.69(m,5H), 1.75-1.93(m,10H), 2.11-2.25(m,3H), 2.68-2.75(m,2H), 2.82(s,3H), 3.00-3.10(m,2H), 3.11-3.25(m,1H), 3.74(s,3H), 4.13-4.21(m,1H), 7.02-7.04(m,1H), 7.16-7.21(m,1H), 7.28-7.31(m,1H), 7.45-7.50(m,1H), 7.57-7.60(m,1H)
実施例１７６
1H-NMR(CDCl3)δ 1.47-1.69(m,5H), 1.72-2.00(m,10H), 2.11-2.27(m,3H), 2.70-2.90(m,5H), 3.20-3.32(m,1H), 3.64-3.68(m,2H), 3.71(s,3H), 4.13-4.21(m,1H), 7.01-7.09(m,3H), 7.29-7.34(m,1H)
実施例１７７
1H-NMR(CDCl3)δ 1.41-1.69(m,5H), 1.70-1.98(m,10H), 2.10-2.27(m,3H), 2.75-2.92(m,5H), 3.20-3.35(m,1H), 3.62-3.80(m,5H), 4.13-4.22(m,1H), 6.90-6.92(m,2H), 7.01-7.03(m,1H), 7.43-7.46(m,2H)
実施例１７８
1H-NMR(CDCl3)δ 1.35-1.70(m,5H), 1.75-2.02(m,10H), 2.12-2.29(m,3H), 2.59-2.78(m,2H), 2.82(s,3H), 3.13-3.28(m,1H), 3.38-3.50(m,2H), 3.73(s,3H), 4.14-4.25(m,1H), 6.82-7.14(m,5H)
実施例１７９
1H-NMR(CDCl3)δ 1.39-1.69(m,5H), 1.70-2.02(m,10H), 2.12-2.27(m,3H), 2.68-2.90(m,5H), 3.17-3.30(m,1H), 3.57-3.68(m,2H), 3.71(s,3H), 4.13-4.25(m,1H), 6.50-6.66(m,3H), 7.00-7.03(m,1H), 7.11-7.19(m,1H)
実施例１８０
1H-NMR(CDCl3)δ 1.31-1.62(m,5H), 1.70-2.07(m,10H), 2.12-2.27(m,3H), 2.54-2.80(m,2H), 2.82(s,3H), 3.11-3.30(m,1H), 3.44-3.56(m,2H), 3.72(s,3H), 4.12-4.24(m,1H), 6.70-7.12(m,4H)
実施例１８１
1H-NMR(CDCl3)δ 1.35-1.56(m,5H), 1.70-1.97(m,10H), 2.10-2.27(m,3H), 2.80(s,3H), 2.86-2.97(m,2H), 3.30-3.40(m,1H), 3.69(s,3H), 4.16-4.18(m,1H), 4.29-4.32(m,2H), 6.72-6.74(m,1H), 6.77(s,1H), 7.00-7.31(m,1H), 8.24-8.27(m,1H)
以下の実施例化合物、実施例Ａ１〜実施例ＡＸ９は、上記実施例で用いた方法と同様にして合成した。
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
Figure 2009020137
比較例１Ａ
Figure 2009020137
化合物I（６．９１ｇ）の９９．５％エタノール（１００ｍL）溶液に対して、炭酸水素ナトリウム（３．３１ｇ）を加えた。この溶液にエチルブロモピルベート（３．０ｍL）を加えた後、８０℃で撹拌した。４時間後、酢酸（５０ｍL）を加え、１２０℃で撹拌した。終夜攪拌後、室温に戻し、減圧濃縮した。残渣に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１からクロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、表題化合物II（２．４８ｇ）を得た（３０．４％収率）。
比較例１Ｂ
Figure 2009020137
化合物I（６．９１ｇ）の９９．５％エタノール（１００ｍL）溶液に対して、炭酸水素ナトリウム（３．３１ｇ）を加えた。この溶液にエチルブロモピルベート（３．０ｍL）を加えた後、８０℃で撹拌した。４時間後、酢酸（５０ｍL）を加え、１２０℃で撹拌した。終夜攪拌後、室温に戻し、減圧濃縮した。残渣に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１からクロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、表題化合物II（２．４８ｇ）を得た（３０．４％収率）。
比較例２
Figure 2009020137
氷冷した化合物I（２４．９ｇ）、炭酸水素ナトリウム（９．６６ｇ）、９５％エタノール（３５０ｍL）混合液に対して、エチルブロモピルベート（１１．９ｍL）を加えた。８０℃で４時間攪拌後、反応溶液をエバポレータを用いて減圧濃縮した。残渣に酢酸（１５０ｍL）を加え、１３０℃で18時間撹拌後、減圧濃縮した。残渣に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、表題化合物II（１４．６ｇ）を得た（４９％収率）。
比較例３
Figure 2009020137
氷冷した化合物I（１６．４４ｇ）の９９．５％エタノール（１２５ｍL）溶液に対して、エチルブロモピルベート（７．８３ｍL）を加えた後、８０℃で撹拌した。４時間後、反応溶液をエバポレータを用いて減圧濃縮した。残渣に酢酸（１５０ｍL）を加え、１３０℃で18時間撹拌後、減圧濃縮した。残渣に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、表題化合物II（１．４３ｇ）を得た（７％収率）。
実験例１（ヒト11βHSD1酵素源の調製）
ヒト11βHSD1遺伝子（GenBank Accession No.BC012593）のORFを含む配列を定法に従ってPCR法で増幅し、制限酵素BamHI/XhoIで消化した。アガロースゲルより回収した2kb DNA断片を定法に従ってpCMV-Tag2Bプラスミド（ストラタジーン社）に挿入した。大腸菌で大量調製した本プラスミドをCHO-K1細胞に形質転換後、400μg/ml G-418溶液（ギブコ社）含有培地で選抜することにより、ヒト11βHSD1遺伝子の安定発現株を取得した。取得した安定発現株を、10% チャコール−デキストラン処理ウシ胎児血清（ハイクローン社）、1% ペニシリン−ストレプトマイシン（ナカライテスク社）、400μg/ml G-418を含有するF-12培地（ナカライテスク社）で〜90％コンフルエントになるまで培養した。トリプシン処理により回収した細胞を１Lの上記培地に懸濁し、セルスタック10チャンバー（コーニング社）に全量播種した。CO2インキュベータ（5% CO2, 37℃）にて4-5日間培養した後、トリプシン処理により全量回収した細胞をPBS緩衝液（ギブコ社）で洗浄し、-80℃で保存した。細胞を8mlの緩衝液(50mM HEPES pH7.3, 5% グリセロール, 1mM EDTA, プロテアーゼインヒビターカクテル（ロシュ社）)に懸濁後、細胞破砕を行なった。細胞破砕液を1,500rpmで10分間遠心した後、上清を更に100,000gで1時間超遠心した。超遠心後の沈殿を回収し、緩衝液(50mM HEPES pH7.3, 5% グリセロール, 1mM EDTA)に懸濁後、分注して-80℃に保存した。得られた酵素画分を後述する実験例において、ヒト11βHSD1酵素画分として用いた。
実験例２（ヒト11βHSD1阻害活性の測定）
被検化合物及びコルチゾン（シグマ社）を緩衝液（50mM HEPES pH7.3, 150mM NaCl, 1mM EDTA）で希釈し、被検化合物を含む基質溶液（50mM HEPES pH7.3, 150mM NaCl, 1mM EDTA, 1mM NADPH, 20nM コルチゾン)（2 % DMSO溶液）を調製し、4μl/ウェルで384穴ローボリュームプレート(グライナー社製、No.3782086)に添加した。次に実験例１で得られたヒト11βHSD1 酵素画分をアッセイ終濃度60-100μg/mlの濃度となるように緩衝液（50mM HEPES pH7.3, 150mM NaCl, 1mM EDTA, 5% グリセロール）で希釈した。希釈後のヒト11βHSD1 酵素画分を4μl/wellで各ウェルに添加して 穏やかに攪拌後、スピンダウンし、37℃で2時間反応させた。酵素反応後、生成したコルチゾールは、時間分解蛍光測定法（Homogeneous time-resolved fluorescence、HTRF法）を用いて検出することで酵素阻害活性を測定した。400μM カルベノキソロン（シグマ社）を含むXL-665標識コルチゾール（又はd2標識コルチゾール）及びクリプテート標識コルチゾール抗体（シスバイオ インターナショナル社）をそれぞれ４μl/ウェルで添加し、穏やかに攪拌後、スピンダウンし、室温で2時間以上保管した。蛍光強度は、2120 EnVision（登録商標） マルチラベルカウンター （パーキンエルマー社）を用いて測定し、2波長の蛍光強度比（665nm/620nm）から酵素阻害活性を算出した。
各被検化合物の阻害活性（％）は、同一条件である４ウェルの阻害活性の平均値（％）から算出した。被検化合物のかわりにDMSOを添加したウェルの阻害率を0％とし、ヒト11βHSD1 酵素画分を添加しないウェルの阻害率を100％とした。ヒト11βHSD1を50％阻害するのに必要な被検化合物の濃度（IC50値）を算出した。
その結果を表１に示す。
Figure 2009020137
実験例３（培養ヒト脂肪細胞のコルチゾン還元活性に対する阻害活性試験）
４８穴細胞培養プレートに正常ヒト前駆脂肪細胞（ＨＰｒＡＤ−ｖｉｓ、Ｃａｍｂｒｅｘ社製）を播種し、キット添付のプロトコールに従って分化誘導を行った。分化誘導９−１１日目の細胞の培地を、１００ｎＭ ［１，２−3Ｈ］コルチゾン（１μＣｉ／ウェル、室町薬品社製）、０．５％ ＤＭＳＯ、被検化合物（被験物質添加区、被験物質無添加区についてはＤＭＳＯのみ）を含む０．２ｍｌのＤ−ＭＥＭ培地（ギブコ社製）に交換した。３７℃で３時間培養後、培地を全量回収した。バックグラウンド区として、細胞に添加していない培地を使用した。培地をエッペンドルフチューブ中で０．１ｍｌの酢酸エチルと混合した。この混合液をボルテックス後、５，０００ｒｐｍ×１分、室温にて遠心分離することにより、酢酸エチル（上層）を分離した。酢酸エチル１０μｌを薄層クロマトグラフィー用アルミプレート（シリカゲル６０オングストローム、メルク社、以下ＴＬＣプレート）上にスポットした。密閉容器にクロロホルム／メタノール（９０：１０、ｖ／ｖ）の展開溶媒を入れてＴＬＣプレートを展開した後、ＴＬＣプレートを室温で乾燥した。乾燥されたＴＬＣプレートにイメージングプレート（ＴＲ−２０４０、富士フィルム社）を１６時間以上露光させた。露光終了後、イメージングプレートをバイオイメージアナライザー（ＢＡＳ２５００、富士フィルム社）で分析し、ＴＬＣプレート上のコルチゾールの展開位置に相当する部分の［3Ｈ］放射活性を測定した。被験物質のコルチゾン還元活性阻害活性を以下のように算出した。
（阻害活性（％））＝１００×（（被験物質無添加区）−（被験物質添加区））／（（被験物質無添加区）−（バックグラウンド区））
ＩＣ50値は、阻害活性が５０％付近の値を示す２点のデータを用い、検体濃度の対数値と阻害活性値を一次回帰させることにより算出した。本発明化合物のヒト脂肪細胞コルチゾン還元活性に対するＩＣ50値は、通常０．０１−１０００ｎＭの範囲に存在する。下記の本発明化合物のヒト脂肪細胞コルチゾン還元活性に対するＩＣ50値を測定した。
Figure 2009020137
表２の試験より、本化合物群は標的臓器であるヒト脂肪細胞において１１βＨＳＤ１活性を阻害し、コルチゾール産生を抑制することが期待される。
実験例４（マウス脂肪初代培養細胞のコルチゾン還元活性に対する阻害活性試験）
９〜１１週齢のＩＣＲ系雄マウス（日本エスエルシー社）１０匹分の腸間膜および睾丸周囲に付着した脂肪組織（以下、内臓脂肪組織と記す。）を、リン酸緩衝液（０．２０ｇ／Ｌ ＫＣｌ、０．２０ｇ／Ｌ ＫＨ2ＰＯ4、８．００ｇ／Ｌ ＮａＣｌ、２．１６ｇ／Ｌ Ｎａ2ＨＰＯ4・７Ｈ2Ｏ、１００ユニット／ｍｌペニシリン（ギブコ社）、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（ギブコ社）、２５０ｎｇ／ｍｌアンフォテリシン（ギブコ社））約１００ｍｌに浸し、室温で洗浄した。
上記で摘出された内臓脂肪組識を、コラゲナーゼ（タイプII、シグマ社）、ペニシリン（ギブコ社）、ストレプトマイシン（ギブコ社）及びアンフォテリシン（ギブコ社）をそれぞれ終濃度１ｍｇ／ｍｌ、１００ユニット／ｍｌ、１００μｇ／ｍｌ及び２５０ｎｇ／ｍｌとなるように添加したダルベッコ改変イーグル培地（４．５ｇ／Ｌ Ｄ−グルコース及び５８４ｍｇ／Ｌ Ｌ−グルタミン含有、ギブコ社）約５０ｍｌ中でハサミを用いて約５ｍｍ角に細断した。次いで、これを３７℃で３０分間振とう（約１７０ｒｐｍ）し、ナイロンメッシュ（８０Ｓ［目の大きさが２５０μｍ］、三紳工業社）で濾過し、濾液（細胞懸濁液）を回収した。当該濾液を室温で１８００ｒｐｍ、５分間遠心分離した後、液層をデカンテーションにより静かに除去し、沈査を得た。この沈査を、ウシ胎児血清（以下、ＦＢＳと記す。）（ギブコ社）、アスコルビン酸（和光純薬工業社）、ペニシリン（ギブコ社）、ストレプトマイシン（ギブコ社）及びアンフォテリシン（ギブコ社）をそれぞれ終濃度１０％、２００μＭ、１００ユニット／ｍｌ、１００μｇ／ｍｌ及び２５０ｎｇ／ｍｌとなるように添加したダルベッコ改変イーグル培地（４．５ｇ／Ｌ Ｄ−グルコース及び５８４ｍｇ／Ｌ Ｌ−グルタミン含有、ギブコ社、以下、ＦＢＳ含有培地と記すこともある。）３０ｍｌに懸濁し、懸濁液をナイロンメッシュ（４２０Ｓ［目の大きさが２５μｍ］、三紳工業社）で濾過した。濾液を回収し、室温で１８００ｒｐｍ、５分間遠心分離した後、液層をデカンテーションにより静かに除去し、沈査を再度ＦＢＳ含有培地３０ｍｌに懸濁した。当該懸濁液について、遠心分離、液層除去、ＦＢＳ含有培地に懸濁するという操作を更に２回、前記と同様に行い、懸濁液９０ｍｌを調製した。当該懸濁液を細胞培養用フラスコ（接着細胞用Ｔ１５０、岩城硝子社）に３０ｍｌずつ分注し、３７℃、５％ＣＯ2存在下で培養した。培養開始５〜６時間後に培地を除き、フラスコの器壁を１５ｍｌの前記リン酸緩衝液で洗浄した。洗液を除き、当該洗浄操作を再度行った後、リン酸緩衝液を除き、３０ｍｌのＦＢＳ含有培地をフラスコに添加し、３７℃、５％ＣＯ2存在下で培養した。培養開始１日あるいは２日後に培地を除き、１５ｍｌのリン酸緩衝液でフラスコの器壁を１回洗浄した後、当該フラスコにトリプシン−エチレンジアミン四酢酸（以下、トリプシン−ＥＤＴＡと記す。）溶液（０．０５%トリプシン、０．５３ｍＭ ＥＤＴＡ・４Ｎａ、ギブコ社）を細胞が浸る程度に添加し、３７℃で５分放置した。これに、ＦＢＳ含有培地をトリプシン−ＥＤＴＡ溶液の約１０倍量添加し、細胞懸濁液を得た。
細胞懸濁液中の細胞数を血球計算盤を用いて測定し、１．４×１０5細胞／ｍｌになるようにＦＢＳ含有培地を加えることにより当該細胞懸濁液を希釈した。このようにして得られた希釈液を４８穴プレート（接着細胞培養用、岩城硝子社）に１ウェルあたり３００μｌずつ分注し、５％ＣＯ2存在下、３７℃にて１〜２日間培養した。４８穴プレートの各ウェルから培地を除き、１０μｇ／ｍｌインスリン（シグマ社）、０．２５μＭデキサメサゾン（和光純薬工業社）、０．５ｍＭ ３−イソブチル−１−メチル−キサンチン（シグマ社）及び５μＭ １５−デオキシ−Δ12,14−プロスタグランジンＪ2（Ｃａｙｍａｎ社）を含むＦＢＳ含有培地３００μｌを各ウェルに添加して５％ＣＯ2存在下、３７℃にて３日間培養した。次いで、各ウェルの培地を除き、１０μｇ／ｍｌインスリン及び５μＭ １５−デオキシ−Δ12,14−プロスタグランジンＪ2を含むＦＢＳ含有培地３００μｌを各ウェルに添加し、２日間培養した。更に各ウェルの培地を除き、１０μｇ／ｍｌインスリン及び５μＭ １５−デオキシ−Δ12,14−プロスタグランジンＪ2を含むＦＢＳ含有培地３００μｌを各ウェルに添加し、２日間培養した。
上記のとおり分化誘導を行った脂肪細胞の培地を、１００ｎＭ ［１，２−3Ｈ］コルチゾン（１μＣｉ／ウェル、室町薬品社）、０．５％ ＤＭＳＯ、被検化合物（被験物質添加区、被験物質無添加区についてはＤＭＳＯのみ）を含む０．２ｍｌのＤ−ＭＥＭ培地（ギブコ社）に交換した。３７℃で３時間培養後、培地を全量回収した。バックグラウンド区として、細胞に添加していない培地を使用した。培地をエッペンドルフチューブ中で０．１ｍｌの酢酸エチルと混合した。この混合液をボルテックス後、５，０００ｒｐｍ×１分、室温にて遠心分離することにより、酢酸エチル（上層）を分離した。酢酸エチル１０μｌを薄層クロマトグラフィー用アルミプレート（シリカゲル６０オングストローム、メルク社、以下ＴＬＣプレート）上にスポットした。密閉容器にクロロホルム／メタノール（９０：１０、ｖ／ｖ）の展開溶媒を入れてＴＬＣプレートを展開した後、ＴＬＣプレートを室温で乾燥した。乾燥されたＴＬＣプレートにイメージングプレート（ＴＲ−２０４０、富士フィルム社）を１６時間以上露光させた。露光終了後、イメージングプレートをバイオイメージアナライザー（ＢＡＳ２５００、富士フィルム社）で分析し、ＴＬＣプレート上のコルチゾールの展開位置に相当する部分の［3Ｈ］放射活性を測定した。被験物質のコルチゾン還元活性阻害活性を以下のように算出した。
（阻害活性（％））＝１００×（（被験物質無添加区）−（被験物質添加区））／（（被験物質無添加区）−（バックグラウンド区））
ＩＣ50値は、阻害活性が５０％付近の値を示す２点のデータを用い、検体濃度の対数値と阻害活性値を一次回帰させることにより算出した。本発明化合物のマウス脂肪細胞コルチゾン還元活性に対するＩＣ50値は、通常０．０１−１０００ｎＭの範囲に存在する。下記の本発明化合物のマウス脂肪細胞コルチゾン還元活性に対するＩＣ50値を測定した。その結果を以下に示す。
Figure 2009020137
本発明化合物は医薬品として良好な物性を有する。当該物性としては、例えば溶解度を挙げることができ、溶解度については、例えば実験例５−１および実験例５−２に記載の方法、その他公知の方法により測定することができる。
実験例５−１（溶出法）
1.75% リン酸水素２ナトリウム水溶液と5.53%クエン酸水溶液をpHメーターでモニターしながら混合し、pH=7.4, 6.0の各等張緩衝液を調製する。pH=1.2の緩衝液（局方１液）は局方に従い、調製する。続いて標準液の調製を行なう。10mlメスフラスコに被験物約1mgを精秤し、HPLCキャリア（0.1%TFA水/アセトニトリル=1/1）にて溶解させ、100μg/mlの標準液を調整する。上記標準液を用いODSカラム（ChemcoPack Quicksorb ：4.6mmφ×150mm, 5μm)にて5-10minに被験物が溶出する条件を設定する。検出はUV、波長は254及び230nmの双方で行う。前者で測定したデータを元にして定量を行い、感度が低い場合は後者での測定データを採用する。溶解と分析は以下の要領で行なう。まず、１mlガラス製サンプル管に被験物約1mgを秤量し、ピペットマンにて各pHの等張緩衝液0.4mlを加え、室温にて1.5時間振とう（振とう条件： TAITEC社製RECIPRO SHAKER SR-1N, Speed=8）させる。その後、液を1.5mlエッペンチューブに移し、小型高速遠心機にて15.000rpmで５分間遠心分離し、不溶物を分離する。上清をそのままHPLC分析し、標準液とのエリア比より濃度(溶解度)を算出する。
実験例５−２（ジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯと略す）析出法）
1.75% リン酸水素２ナトリウム水溶液と5.53%クエン酸水溶液をpHメーターでモニターしながら混合し、pH=7.4の各等張緩衝液を調製する。pH=1.2の緩衝液（局方１液）は局方に従い、調製する。続いて標準液の調製を行なう。96wellプレートに被験物（10mM DMSO溶液）を2μL分注し、50%アセトニトリル198μLで希釈する。上記標準液を用いHPLC分析条件の検討を行なう。UPLC（カラム：ACQUITY UPLC BEH（登録商標）C18 1.7μm 2.1mm x 50mm、ガードカラム：VanGuard（登録商標）Pre-column 2.1×5mm、移動相：A液；0.1%TFA水溶液、B液；0.1%TFAアセトニトリル溶液、グラジエント：0.00min-Ｂ液:5％,2.00min-Ｂ液:100%,2.71min-Ｂ液:5%,3.50min-停止、カラム温度：40℃、流速：0.4mL/min、検出波長：254nmまたは230nm、サンプル注入量：5μL）にて分析を行い、この結果から測定波長を決定し、本分析時の注入量を決定する。溶解と分析は以下の要領で行なう。まず、96wellラック上のＵｔｕｂｅにサンプル（10mM DMSO溶液）を15μLずつ４本に分注し、遠心エバポレーターにて40℃ ９０分間蒸発乾固を行う。これにDMSO 3μLを添加して再溶解させた後、2wellずつpH7.4及び1.2の緩衝液を各300μL添加する。25℃、110rpmで９０分間振盪の後、16〜20時間静置させ、強度2000ｇ、15 分間の遠心で不溶物を分離し、上清100μLを96wellプレートに採集する。別途96wellプレートに被験物（10mM DMSO溶液）を2μL分注し、50%アセトニトリル198μLで希釈し、100μM標準液を調製する。さらに50%アセトニトリルで100μM標準液を10倍希釈し10μM標準液を調整する。上記溶解度測定サンプル及び標準溶液2種を予備検討で決定した測定条件で分析し、標準溶液との面積比より溶解度を算出する。
本発明化合物は、II型糖尿病、耐糖能異常、高血糖、インスリン抵抗性、低HDL症、高LDL症、脂質代謝異常症、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、高血圧、動脈硬化、血管狭窄、アテローム性動脈硬化、肥満、認知障害、緑内障、網膜症、痴呆症、アルツハイマー症、骨粗しょう症、免疫障害、シンドロームＸ、鬱、心血管疾患、神経変性疾患などの疾患の予防または/および治療薬として有用である。

Claims (67)

  1. 式（１）：
    Figure 2009020137
     [式中、ＲAおよびＲBは、それぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、または式：−Ｒｗ−Ｒｘ−Ｒｙ−Ｒｚで表される基を表す。
    Ｒｗは、複数存在する場合にはそれぞれ独立して、置換されてもよいアルキレン基または置換されてもよいシクロアルキレン基を表す。
    Ｒｘは、複数存在する場合にはそれぞれ独立して、単結合、酸素原子、または式：−Ｓ（Ｏ）n−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ3−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＲ3−、−ＮＲ3ＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ3−、−ＮＲ3ＳＯ2−、または−ＮＲ3ＣＯＮＲ4−で表される基を表す。
    Ｒｙは、複数存在する場合にはそれぞれ独立して、単結合、または置換されてもよいアルキレン基を表す。
    Ｒｚは、複数存在する場合にはそれぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を表す。
    Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。
    ｎは、０、１または２を表す。
    ＲCは、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、または置換されてもよいシクロアルキルアルキル基を表す。
    ＲDは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、または置換されてもよいアルキル基を表す。
    ＲEは、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。
    ＲFは、下記式（Ｇ１）：
    Figure 2009020137
     から選ばれ、１つの水素原子が結合手となった基を表し、これらの基はさらに置換されていてもよい。
    但し、ＲAおよびＲBが、いずれも下記群Ｘから選ばれる基である場合、ＲFは、下記式（２）：
    Figure 2009020137
     で表される基を表し、Ａ1は、ＣＯＯＲ1、ＣＯＮＲ1Ｒ2、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、またはＣＯＯＲ1で置換されたアルキル基、ＣＯＮＲ1Ｒ2で置換されたアルキル基、またはＳＯ2ＮＲ1Ｒ2で置換されたアルキル基を表し、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表すか、または、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に、置換されてもよい飽和へテロ環基を表す。
    群Ｘとは、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいピペリジニル基、置換されてもよいピロリジニル基、置換されてもよいアリールアルキル基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいピペリジニルアルキル基、または置換されてもよいピロリジニルアルキル基であって、これらの基の置換基は、水酸基、オキソ、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基（さらにアルキル基またはアリールアルキル基で置換されてもよい）、メチレンジオキシ基、トリハロメチル基、またはトリハロメトキシ基である。］
    で表される化合物またはその薬学上許容される塩。
  2. 式（３）：
    Figure 2009020137
     [式中、ＲAおよびＲBは、それぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、または式：−Ｒｗ−Ｒｘ−Ｒｙ−Ｒｚで表される基を表す。
    Ｒｗは、複数存在する場合にはそれぞれ独立して、置換されてもよいアルキレン基または置換されてもよいシクロアルキレン基を表す。
    Ｒｘは、複数存在する場合にはそれぞれ独立して、単結合、酸素原子、または式：−Ｓ（Ｏ）n−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ3−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＲ3−、−ＮＲ3ＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ3−、−ＮＲ3ＳＯ2−、または−ＮＲ3ＣＯＮＲ4−で表される基を表す。
    Ｒｙは、複数存在する場合にはそれぞれ独立して、単結合、または置換されてもよいアルキレン基を表す。
    Ｒｚは、複数存在する場合にはそれぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を表す。
    Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。
    ｎは、０、１または２を表す。
    ＲCは、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、または置換されてもよいシクロアルキルアルキル基を表す。
    ＲDは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、または置換されてもよいアルキル基を表す。
    ＲEは、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。
    Ａは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、または式：ＣＯＯＲ1、ＣＯＮＲ1Ｒ2、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2で表される基、ＣＯＯＲ1で置換されたアルキル基、ＣＯＮＲ1Ｒ2で置換されたアルキル基、またはＳＯ2ＮＲ1Ｒ2で置換されたアルキル基を表し、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表すか、または、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に、置換されてもよい飽和へテロ環基を表す。
    但し、ＲAおよびＲBが、いずれも下記群Ｘから選ばれる基である場合、Ａは、ＣＯＯＲ1、ＣＯＮＲ1Ｒ2、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2、ＣＯＯＲ1で置換されたアルキル基、ＣＯＮＲ1Ｒ2で置換されたアルキル基、またはＳＯ2ＮＲ1Ｒ2で置換されたアルキル基を表す。
    群Ｘとは、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいピペリジニル基、置換されてもよいピロリジニル基、置換されてもよいアリールアルキル基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいピペリジニルアルキル基、または置換されてもよいピロリジニルアルキル基であって、これらの基の置換基は、水酸基、オキソ、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基（さらにアルキル基またはアリールアルキル基で置換されてもよい）、メチレンジオキシ基、トリハロメチル基、またはトリハロメトキシ基である。］
    で表される、請求項１記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  3. ＲCが、置換されてもよいアルキル基を表し、
    ＲDが、水素原子、ハロゲン原子、または置換されてもよいアルキル基を表し、
    ＲEが、水素原子を表し、
    Ａが、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、または式：ＣＯＯＲ1、ＣＯＮＲ1Ｒ2、ＳＯ2ＮＲ1Ｒ2で表される基、ＣＯＯＲ1で置換されたアルキル基、ＣＯＮＲ1Ｒ2で置換されたアルキル基、またはＳＯ2ＮＲ1Ｒ2で置換されたアルキル基を表し、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表すか、または、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に、置換されてもよい飽和へテロ環基を表す、請求項２記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  4. ＲAおよびＲBが、それぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルキルアルキル基、または置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を表し、
    Ａが、式：ＣＯＯＲ1、ＣＯＮＲ1Ｒ2、またはＳＯ2ＮＲ1Ｒ2で表される基を表し、
    Ｒ1およびＲ2が、それぞれ独立して、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表すか；
    ＲAが、置換されてもよいシクロアルキル基、または置換されてもよいシクロアルキルアルキル基を表し、
    ＲBが、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、または式：−Ｒｗ−Ｒｘ−Ｒｙ−Ｒｚ（式中、Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、請求項２記載と同義である。）で表される基を表すか；または、
    ＲAが、置換されてもよいアルキル基を表し、
    ＲBが式：−Ｒｗ−Ｒｘ−Ｒｙ−Ｒｚ（式中、Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、請求項２記載と同義である。）で表される基を表す、請求項２〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  5. ＲAおよびＲBが、それぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、または置換されてもよいシクロアルキルアルキル基を表し、
    Ａが、式：ＣＯＯＲ1、ＣＯＮＲ1Ｒ2、またはＳＯ2ＮＲ1Ｒ2で表される基を表し、
    Ｒ1およびＲ2が、それぞれ独立して、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す、請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  6. Ａが、式：ＣＯＮＲ1Ｒ2で表される基を表し、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基（水酸基、アルコキシ基、ベンゼンスルホニルまたはピリジルで置換されていてもよい）を表す、請求項４または５記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  7. アダマンチル基が結合する窒素原子と基Ａとが、Ｅの立体配置を有する、請求項６記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  8. ＲAが、置換されてもよいシクロアルキル基、または置換されてもよいシクロアルキルアルキル基を表し、
    ＲBが、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、または式：−Ｒｗ−Ｒｘ−Ｒｙ−Ｒｚ（式中、Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、請求項２記載と同義である。）で表される基を表す、請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  9. ＲBが、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、または式：−Ｒｗ−Ｒｘ−Ｒｙ−Ｒｚを表し、
    Ｒｗが、置換されてもよいアルキレン基を表し、
    Ｒｘが、単結合、酸素原子、または式：−Ｓ（Ｏ）n−で表される基を表し、
    Ｒｙが、単結合を表し、
    Ｒｚが、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を表す、請求項８記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  10. ＲAが、置換されてもよいアルキル基を表し、
    ＲBが式：−Ｒｗ−Ｒｘ−Ｒｙ−Ｒｚ（式中、Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、請求項２記載と同義である。）で表される基を表す、請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  11. Ｒｘが、式：−Ｓ（Ｏ）n−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ3−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＲ3−、−ＮＲ3ＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ3−、−ＮＲ3ＳＯ2−、または−ＮＲ3ＣＯＮＲ4−で表される基を表し、
    Ｒ3およびＲ4が、それぞれ独立して、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表し、
    ｎが、０、１または２を表す、請求項１０記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  12. Ｒｗが、置換されてもよいアルキレン基を表し、
    Ｒｘが、式：−Ｓ（Ｏ）n−で表される基を表し、
    Ｒｙが、単結合を表し、
    Ｒｚが、置換されてもよいアルキル基を表す、請求項１１記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  13. Ｒｘが、酸素原子を表し、
    Ｒｚが、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を表す、請求項１０記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  14. Ｒｗが、置換されてもよいアルキレン基を表し、
    Ｒｙが、単結合を表し、
    Ｒｚが、置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を表す、請求項１３記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  15. Ｒｘが、単結合を表し、
    Ｒｚが、置換されてもよいシクロアルキル基、または置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を表す、請求項１０記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  16. Ｒｗが、置換されてもよいアルキレン基を表し、
    Ｒｙが、単結合を表し、
    Ｒｚが、置換されてもよいシクロアルキル基、または置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を表す、請求項１５記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  17. Ｒｘが、単結合を表し、
    Ｒｚが、置換アリール基、置換ヘテロアリール基、置換ヘテロシクロアルキル基を表し、該置換基が、−ＣＯＲ5、−Ｓ(Ｏ)nＲ5、−ＮＲ7aＣＯＲ5、−ＳＯ2ＮＲ7aＲ7b、−ＮＲ7aＣＯＮＲ7bＲ5、−ＯＲ6、−（ＣＨ2）mＲ6、を表し、
    Ｒ5が、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクロアルキル基を表し、
    Ｒ6が、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクロアルキル基を表し、
    Ｒ5およびＲ6で表される、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクロアルキル基は、さらに、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、−ＮＲ8aＲ8b、アルキルスルホニル基、シアノ基、シクロアルキル基、シクロアルキルスルホニル基、アルコキシアルコキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、シクロアルキルオキシアルキル基、シクロアルキルオキシ基、ハロアルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ＮＲ8aＲ8bで置換されたアルキル基、アルキルスルホニルアルキル基、シアノアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルスルホニルアルキル基、アルコキシアルコキシアルキル基、ヒドロキシアルコキシアルキル基、または含窒素飽和へテロ環基で置換されていてもよく、
    Ｒ7a、Ｒ7b、Ｒ8aおよびＲ8bは、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基を表し、
    ｎおよびｍはそれぞれ独立して、０、１または２を表す、請求項１０記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  18. Ｒｗが、置換されてもよいアルキレン基を表し、
    Ｒｙが、単結合を表し、
    Ｒｚが、置換アリール基、または置換ヘテロシクロアルキル基を表し、該置換基が、−ＣＯＲ5、または−Ｓ(Ｏ)nＲ5を表す、請求項１７記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  19. Ｒｗが、置換されてもよいシクロアルキレン基を表し、
    Ｒｘが、単結合を表し、
    Ｒｙが、単結合を表し、
    Ｒｚが、置換されてもよいアリール基を表す、請求項１０記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  20. ＲAがテトラヒドロピラニル基を表し、ＲBがアルキル基またはシクロアルキル基である、請求項２記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  21. 式（４）：
    Figure 2009020137
     [式中、ｐは０，１または２を表し、
    ｑは１または２を表し、
    Ｂ1は単結合、カルボニル基またはスルホニル基を表し
    Ｂ2は置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいアルキルアミノ基、置換されてもよいジアルキルアミノ基、置換されてもよいシクロアルキルアミノ基、置換されてもよいヘテロシクロアルキルアミノ基、置換されてもよいアリールアミノ基、または置換されてもよいヘテロアリールアミノ基を表す（但し、Ｂ1が単結合の場合、Ｂ2は置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいヘテロアリール基を表す）。］
    で表される、請求項２記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  22. Ｂ1が単結合であり、Ｂ2は置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいヘテロアリール基を表す、請求項２１記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  23. Ｂ2が置換されてもよいアリール基を表す、請求項２２記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  24. Ｂ2が置換されてもよいヘテロアリール基を表す、請求項２２記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  25. Ｂ2が置換されてもよいピリジル基を表す、請求項２４記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  26. Ｂ1がカルボニル基であり、Ｂ2は置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、または置換されてもよいヘテロアリール基を表す、請求項２１記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  27. Ｂ2の置換されてもよいアルキル基が、置換されてもよいベンジル基を表す、請求項２６記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  28. Ｂ2の置換されてもよいシクロアルキル基が、置換されてもよいアリール基で置換されたシクロプロピル基またはシクロブチル基を表す、請求項２６記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  29. Ｂ2が置換されてもよいアリール基を表す、請求項２６記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  30. Ｂ2が置換されてもよいヘテロアリール基を表す、請求項２６記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  31. Ｂ2の置換されてもよいヘテロアリール基が置換されてもよいピリジル基を表す、請求項２６記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  32. Ｂ2がフッ素で置換されたアルキル基を表す、請求項２６記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  33. Ｂ1はスルホニル基であり、Ｂ2は置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいヘテロアリール基を表す、請求項２１記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  34. Ｂ2が置換されてもよいアリール基を表す、請求項３３記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  35. Ｂ2の置換されてもよいアルキル基がフッ素で置換されたアルキル基を表す、請求項３３記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  36. Ｂ2の置換されてもよいヘテロアリール基が置換されてもよいピリジル基を表す、請求項３３記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  37. Ｂ2の置換されてもよいアルキル基が、置換されてもよいベンジル基を表す、請求項３３記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  38. Ｂ1がカルボニル基を表し
    Ｂ2は置換されてもよいアルキルアミノ基、置換されてもよいジアルキルアミノ基、置換されてもよいシクロアルキルアミノ基、置換されてもよいヘテロシクロアルキルアミノ基、置換されてもよいアリールアミノ基、または置換されてもよいヘテロアリールアミノ基を表す、請求項２１記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  39. Ｂ2は置換されてもよいアリールアミノ基、または置換されてもよいヘテロアリールアミノ基を表す、請求項３８記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  40. Ｂ2が置換されてもよいアリールアミノ基を表す、請求項３８記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  41. Ｂ2の置換されてもよいヘテロアリールアミノ基が置換されてもよいピリジルアミノ基を表す、請求項３８記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  42. Ｂ2は置換されてもよいアルキルアミノ基が置換されてもよいベンジルアミノ基を表す、請求項３８記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  43. ｐが０、ｑが１である、請求項２１から４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  44. 式（５）：
    Figure 2009020137
     で表される、請求項２１から４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  45. 式（６）：
    Figure 2009020137
     で表される、請求項２１から４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  46. ｐが１、ｑが２である、請求項２１から４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  47. ｐが２、ｑが２である、請求項２１から４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  48. ｐが０、ｑが２である、請求項２１から４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  49. 式（７）：
    Figure 2009020137
     で表される、請求項２１から４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  50. 式（８）：
    Figure 2009020137
     で表される、請求項２１から４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  51. ＲBがメチルまたはエチルである、請求項２１から５０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  52. Ａが、水酸基を表す、請求項８〜５１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  53. Ａが、カルバモイル基を表す、請求項８〜５１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  54. ＲDが塩素原子、フッ素原子またはメチルである、請求項４〜５３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  55. ＲCがアルキル基である、請求項５４記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  56. ＲCが、メチルまたはエチルである、請求項５４記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  57. ＲEが、水素原子である、請求項５６記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  58. アダマンチル基が結合する窒素原子と基Ａとが、Ｅの立体配置を有する、請求項４〜５７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  59. 請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  60. 請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有するII 型糖尿病、耐糖能異常、高血糖、インスリン抵抗性、脂質代謝異常症、高血圧、動脈硬化、血管狭窄、肥満、認知障害、痴呆症、アルツハイマー症、シンドロームＸ、鬱、心血管疾患、またはアテローム性動脈硬化の治療剤。
  61. 請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病、インスリン抵抗性、またはII 型糖尿病の治療剤。
  62. 請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する動脈硬化またはアテローム性動脈硬化の治療剤。
  63. 請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有するシンドロームＸの治療剤。
  64. 請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する肥満の治療剤。
  65. 請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する認知障害、痴呆症、アルツハイマー症または鬱の治療剤。
  66. 請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する脂質代謝異常症の治療剤。
  67. 請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する高血圧の治療剤。
JP2009526467A 2007-08-06 2008-08-06 アミノピラゾールアミド誘導体 Pending JPWO2009020137A1 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007204739 2007-08-06
JP2007204739 2007-08-06
JP2008074895 2008-03-24
JP2008074895 2008-03-24
PCT/JP2008/064085 WO2009020137A1 (ja) 2007-08-06 2008-08-06 アミノピラゾールアミド誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPWO2009020137A1 true JPWO2009020137A1 (ja) 2010-11-04

Family

ID=40341369

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009526467A Pending JPWO2009020137A1 (ja) 2007-08-06 2008-08-06 アミノピラゾールアミド誘導体

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20110071289A1 (ja)
EP (1) EP2189449A4 (ja)
JP (1) JPWO2009020137A1 (ja)
KR (1) KR20100044829A (ja)
CN (1) CN101827820A (ja)
AU (1) AU2008284746A1 (ja)
BR (1) BRPI0815112A2 (ja)
CA (1) CA2695437A1 (ja)
MX (1) MX2010001566A (ja)
RU (1) RU2010108325A (ja)
WO (1) WO2009020137A1 (ja)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101955691B1 (ko) 2010-03-30 2019-03-07 베르선 코포레이션 트롬빈 억제제로서의 다중치환된 방향족 화합물
CN102633659B (zh) * 2012-02-23 2013-12-04 浙江普洛康裕制药有限公司 一种反式4-氨基-1-羟基金刚烷盐酸盐的合成方法
JP2015129094A (ja) * 2012-04-16 2015-07-16 大日本住友製薬株式会社 アリールアミノピラゾール誘導体
CN105209440B (zh) * 2013-03-15 2019-07-23 维颂公司 作为凝血酶抑制剂的卤代吡唑
RU2019101889A (ru) 2013-03-15 2019-03-28 Версеон Корпорейшн Полизамещенные ароматические соединения в качестве ингибиторов сериновых протеаз
GB201309508D0 (en) * 2013-05-28 2013-07-10 Redx Pharma Ltd Compounds
JP2017001954A (ja) * 2013-11-08 2017-01-05 石原産業株式会社 含窒素飽和複素環化合物
CA2960790A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Verseon Corporation Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors
US10532995B2 (en) 2015-02-27 2020-01-14 Verseon Corporation Substituted pyrazole compounds as serine protease inhibitors
CN111548317A (zh) * 2020-04-28 2020-08-18 苏州纪元康生物科技有限公司 一种依法韦伦合成方法及制备其中间体方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7393842B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
US8084467B2 (en) * 1999-10-18 2011-12-27 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
JP2004502642A (ja) * 2000-02-11 2004-01-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー カンナビノイドレセプターモジュレーター、それらの製造方法、および呼吸系および非呼吸系疾患の処置のためのカンナビノイドレセプターモジュレーターの使用
ATE467616T1 (de) 2003-04-11 2010-05-15 High Point Pharmaceuticals Llc Verbindungen mit aktivität an der 11beta- hydroxasteroiddehydrogenase
CN1832741A (zh) 2003-08-07 2006-09-13 默克公司 作为11－β－羟甾类脱氢酶－1抑制剂的吡唑甲酰胺类
US7354938B2 (en) * 2004-03-23 2008-04-08 Amgen Inc. Pyrazole compounds and uses related thereto
US7880001B2 (en) * 2004-04-29 2011-02-01 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
JP5208505B2 (ja) * 2004-08-30 2013-06-12 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ １１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤としてのｎ−２アダマンタニル−２−フェノキシ−アセトアミド誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009020137A1 (ja) 2009-02-12
MX2010001566A (es) 2010-03-15
US20110071289A1 (en) 2011-03-24
EP2189449A1 (en) 2010-05-26
KR20100044829A (ko) 2010-04-30
AU2008284746A1 (en) 2009-02-12
RU2010108325A (ru) 2011-09-20
CN101827820A (zh) 2010-09-08
BRPI0815112A2 (pt) 2015-08-25
EP2189449A4 (en) 2011-10-19
CA2695437A1 (en) 2009-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPWO2009020137A1 (ja) アミノピラゾールアミド誘導体
EP2991994B1 (en) Thiazolopyrrolidine inhibitors of ror-gamma
JP5823476B2 (ja) Ｎｋ１アンタゴニストとしてのピロリジンおよびピペリジンの誘導体
CA2957048C (en) Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases
AU2017359025A1 (en) Cyclobutane- and azetidine-containing mono and spirocyclic compounds as alpha V integrin inhibitors
MXPA06012831A (es) Nuevos compuestos de derivados de morfolina y prolina.
CN102281919A (zh) 二酰基甘油酰基转移酶的抑制剂
TW200815351A (en) Novel compounds
AU2004274449A1 (en) Novel gamma secretase inhibitors
AU2004281215A1 (en) Derivatives of N-[heteroaryl(piperidine-2-yl)methyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics
KR20110036044A (ko) 벤즈아제핀 유도체들 및 히스타민 ｈ3 길항제로서 이들의 용도
JP2008505100A (ja) ガンマ−セクレターゼ阻害剤としての置換ｎ−アリールスルホニル複素環アミン
CA2957898C (en) Pyrrolopyrimidine derivatives as nr2b nmda receptor antagonists
AU2016270677B2 (en) 3,3-difluoropiperidine carbamate heterocyclic compounds as NR2B NMDA receptor antagonists
WO2010053861A2 (en) Biologically active amides
CA3160508A1 (en) Substituted ((((6-benzylamino-5-fluoropyrimidin-4-yl)amino)methyl)-piperidin-1-yl)acetamide compounds active towards nuclear receptors
JP2020503295A (ja) β−セクレターゼ阻害剤としてのシクロプロピル縮合チアジン誘導体および使用方法
IL266128A (en) History of naphthyridinone and their use in the treatment of arrhythmia
CA3160522A1 (en) Compounds active towards nuclear receptors
CN101808990B (zh) 作为趋化因子受体活性调节剂的哌啶衍生物
AU2009276091A1 (en) Pyrrolidin-3-ylmethyl-amine as orexin antagonists
WO2019022223A1 (ja) 環状アミン誘導体及びその医薬用途
JP2011511822A (ja) ピペリジンスルホンアミド誘導体
JP2011037712A (ja) ４−アリールフェニル誘導体
TW201038562A (en) Azetidines as histamine H3 receptor antagonists