CN1832741A - 作为11－β－羟甾类脱氢酶－1抑制剂的吡唑甲酰胺类 - Google Patents

作为11－β－羟甾类脱氢酶－1抑制剂的吡唑甲酰胺类 Download PDF

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Abstract

结构式(I)的吡唑甲酰胺类是11β－羟甾类脱氢酶－1的选择性抑制剂。所述化合物可用于治疗糖尿病，例如非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)、高血糖症、肥胖症、胰岛素抗性、异常脂质血症、高血脂症、高血压、代谢综合征和其他与NIDDM关联的症状。

Description

作为11-β-羟甾类脱氢酶-1抑制剂的吡唑甲酰胺类
发明领域
本发明涉及作为I型11-β-羟甾类脱氢酶(11β-HSD-1或HSD-1)抑制剂的吡唑甲酰胺类以及使用这些化合物治疗某些病症的方法。本发明化合物可用于治疗糖尿病，例如非胰岛素依赖性II型糖尿病(NIDDM)、胰岛素抗性、肥胖症、脂质障碍、高血压以及其他疾病和病症。
发明背景
糖尿病由多种因素引起，最简明特征在于，在禁食状态下血浆葡萄糖水平升高(高血糖症)。存在两种普遍公认的糖尿病类型：I型糖尿病，或者说，胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)，其患者产生极少或不产生胰岛素，而胰岛素是调节葡萄糖利用的激素；以及II型糖尿病，或者说，非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)，其患者产生胰岛素，甚至表现出高胰岛素血症(与非糖尿病患者相比，血浆胰岛素水平相同或者甚至更高)，同时表现出高血糖症。I型糖尿病一般用外源胰岛素经注射给药治疗。然而，II型糖尿病经常出现“胰岛素抗性”，从而减小胰岛素在主要的胰岛素敏感性组织即，肌肉、肝脏和脂肪组织中，刺激葡萄糖和脂质代谢的作用。胰岛素抗性非糖尿病患者的胰岛素水平升高，这种升高的胰岛素水平补偿了他们的胰岛素抗性，从而血糖水平没有升高。在NIDDM患者中，血浆胰岛素水平，即便在升高的情况下，不足以克服显著的胰岛素抗性，从而导致高血糖症。
胰岛素抗性主要由目前人们尚不完全了解的受体结合缺陷引起。胰岛素抗性导致葡萄糖摄取激活不充分，葡萄糖氧化和肌肉内糖原贮存减少，脂肪组织中胰岛素脂解阻遏不足，以及肝脏生产和分泌葡萄糖不足。
糖尿病中出现的持续或未受控高血糖症伴有发病率和早死率提高。异常的葡萄糖体内平衡还直接或间接地与肥胖症、高血压以及脂质、脂蛋白和载脂蛋白代谢的改变相关联。II型糖尿病出现心血管并发症如动脉硬化症、冠心病、中风、外周血管病、高血压、肾病、神经病和视网膜病的风险较大。因此，对葡萄糖体内平衡、脂质代谢、肥胖症和高血压的治疗在糖尿病的临床控制和治疗中是非常重要的。
许多没有出现II型糖尿病的胰岛素抗性患者也存在出现被称作“X综合征”或“代谢综合征”的症状的风险。X综合征或代谢综合征的特征在于胰岛素抗性，连同腹部肥胖、高胰岛素血症、高血压、低HDL和高VLDL。这些患者出现上述心血管并发症的风险较大，无论他们是否出现明显的糖尿病。
II型糖尿病的治疗一般包括体育锻炼和节食。通过给予刺激胰腺β-细胞分泌更多胰岛素的磺酰脲类(例如甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或氯茴苯酸，和/或当磺酰脲类或氯茴苯酸变得失效时注射胰岛素来升高血浆胰岛素水平，可导致胰岛素浓度高得足以刺激胰岛素抗性组织。但可导致血浆葡萄糖水平低至危险程度，并且最终出现胰岛素抗性水平提高。
双胍类增加胰岛素敏感性，导致对高血糖症在一定程度上的矫正。然而，许多双胍类化合物如苯乙双胍和二甲双胍会引起乳酸性酸中毒、恶心和腹泻。
格列酮类(glitazones，即5-苄基噻唑烷-2，4-二酮)构成一类较新的能缓解高血糖症和II型糖尿病其他症状的化合物。这些药物显著增加肌肉、肝脏和脂肪组织中的胰岛素敏感性，导致对血浆葡萄糖水平升高的部分或完全矫正，而不引起低血糖症。目前市售的格列酮类是过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ亚型的激动剂。PPAR-γ激动作用被普遍认为是用格列酮类所观察到的胰岛素敏化作用改进的原因。开发用于治疗II型糖尿病和/或异常脂质血症(dyslipidemia)的较新PPAR激动剂是PPARα、γ和δ亚型中的一种或多种激动剂。有关胰岛素敏化剂和其他II型糖尿病治疗机理的综述参见M.Tadayyon和S.A.Smith，“Insulin sensitisation in the treatment of type 2 diabetes”，Expert Opin.Investig.Drugs，12：307-324(2003)。
对治疗糖尿病和相关病症如代谢综合征的新方法一直存在需求。本发明满足这一需求及其他需求。
发明概述
本发明涉及结构式I所示的吡唑甲酰胺类或者其可药用盐或溶剂化物，
Figure A20048002267200091
其中
各n独立地为0、1或2；
R1是氢或C1-4烷基，其中烷基未取代或者被羟基或一至三个氟取代；
R2是C1-4烷基、芳基、芳基甲基、杂芳基或杂芳基甲基，其中芳基和杂芳基未取代或者被一至四个R6取代基取代；
R3是氢、卤素或C1-4烷基，其中烷基未取代或者被羟基或一至三个氟取代；
R4是氢或C1-4烷基；
R5是(CH2)n芳基、(CH2)nC4-9环烷基、(CH2)nC5-11双环烷基或(CH2)nC10-14三环烷基，其中所述芳基、环烷基、双环烷基和三环烷基未取代或者被一至三个独立地选自卤素、羟基、三氟甲基和C1-4烷基的取代基取代；
或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自O、S和NC0-4烷基的额外杂原子的5-至7-元环饱和杂环，其中所述杂环任选与苯环稠合，且其中所述杂环或任选苯并稠合杂环未取代或者被一至三个独立地选自卤素、C1-4烷基、三氟甲基和(CH2)n芳基的取代基取代，其中所述芳基未取代或者被一至三个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代；
或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自O、S和NC0-4烷基的额外杂原子的C6-11氮杂双环体系，所述氮杂双环未取代或者被一至三个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷基的取代基取代；以及
各R6独立地选自氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤素、氰基、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基和杂芳基；
其中芳基和杂芳基未取代或者被一至三个独立地选自氰基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代。
本发明的吡唑甲酰胺类是有效的1型11β-羟甾类脱氢酶(11β-HSD1)抑制剂。因而，它们可用于治疗、控制或预防响应11β-HSD1抑制的障碍，如II型糖尿病、脂质障碍、肥胖症、动脉硬化症和代谢综合征。
本发明还涉及包含本发明化合物和可药用载体的药物组合物。
本发明还涉及对有需要的受治疗者给予本发明化合物和药物组合物来治疗、控制或预防响应11β-HSD1抑制的障碍、疾病或病症的方法。
本发明还涉及通过给予本发明化合物和药物组合物来治疗或控制II型糖尿病、肥胖症、脂质障碍、动脉硬化症和代谢综合征的方法。
本发明还涉及通过给予本发明化合物联合治疗有效量的另一种已知可用于治疗肥胖症的药物来治疗肥胖症的方法。
本发明还涉及通过给予本发明化合物联合治疗有效量的另一种已知可用于治疗II型糖尿病的药物来治疗II型糖尿病的方法。
本发明还涉及通过给予本发明化合物联合治疗有效量的另一种已知可用于治疗动脉硬化症的药物来治疗动脉硬化症的方法。
本发明还涉及通过给予本发明化合物联合治疗有效量的另一种已知可用于治疗脂质障碍的药物来治疗脂质障碍的方法。
本发明还涉及通过给予本发明化合物联合治疗有效量的另一种已知可用于治疗代谢综合征的药物来治疗代谢综合征的方法。
发明详述
本发明涉及可用作11β-HSD1抑制剂的吡唑甲酰胺衍生物。本发明化合物如结构式I所示：
或者其可药用盐或溶剂化物，其中
各n独立地为0、1或2；
R1是氢或C1-4烷基，其中烷基未取代或者被羟基或一至三个氟取代；
R2是C1-4烷基、芳基、芳基甲基、杂芳基或杂芳基甲基，其中芳基和杂芳基未取代或者被一至四个R6取代基取代；
R3是氢、卤素或C1-4烷基，其中烷基未取代或者被羟基或一至三个氟取代；
R4是氢或C1-4烷基；
R5是(CH2)n芳基、(CH2)nC4-9环烷基、(CH2)nC5-11双环烷基或(CH2)nC10-14三环烷基，其中所述芳基、环烷基、双环烷基和三环烷基未取代或者被一至三个独立地选自卤素、羟基、三氟甲基和C1-4烷基的取代基取代；
或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自O、S和NC0-4烷基的额外杂原子的5-至7-元环饱和杂环，其中所述杂环任选与苯环稠合，且其中所述杂环或任选苯并稠合杂环未取代或者被一至三个独立地选自卤素、C1-4烷基、三氟甲基和(CH2)n芳基的取代基取代，其中所述芳基未取代或者被一至三个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代；
或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自O、S和NC0-4烷基的额外杂原子的C6-11氮杂双环体系，所述氮杂双环未取代或者被一至三个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷基的取代基取代；以及
各R6独立地选自氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤素、氰基、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基和杂芳基；
其中芳基和杂芳基未取代或者被一至三个独立地选自氰基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代。
在本发明化合物的一个实施方案中，R1是甲基。在此实施方案的一类中，R3是氢、卤素或甲基。在此类的一个小类中，R3是氯。在此类的另一个小类中，R3是甲基。
在所述第一实施方案的第二类中，R2是芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基未取代或者被一至三个R6取代基取代。在此类的一个小类中，R2是未取代或者被一至三个R6取代基取代的苯基。在此类的另一个小类中，R3是氢、卤素或甲基。在此小类的一个小类中，R3是氯。在此小类的另一个小类中，R3是甲基。
在本发明化合物的第二实施方案中，R4是氢或甲基，且R5是C4-9环烷基、C5-11双环烷基或C10-14三环烷基，其中所述环烷基、双环烷基和三环烷基未取代或者被一至三个独立地选自卤素、羟基、三氟甲基和C1-4烷基的取代基取代。在此实施方案的一类中，R4是氢。在此实施方案的第二类中，R4是甲基。在此实施方案的第三类中，R1是甲基；R2是芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基未取代或者被一至三个R6取代基取代；且R3是氢、甲基或氯。在此第三类的一小类中，R3是氯。
在本发明化合物的第三实施方案中，R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自O、S和NC0-4烷基的额外杂原子的5-至7-元环饱和杂环，其中所述杂环任选与苯环稠合，且其中所述杂环或任选苯并稠合杂环未取代或者被一至三个独立地选自卤素、C1-4烷基、三氟甲基和(CH2)n芳基的取代基取代，其中所述芳基未取代或者被一至三个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代。在此实施方案的一类中，R1是甲基；R2是芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基未取代或者被一至三个R6取代基取代；且R3是氢、甲基或氯。在此类的一小类中，R3是氯或甲基。
在本发明化合物的第四实施方案中，R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自O、S和NC0-4烷基的额外杂原子的C6-11氮杂双环体系，所述氮杂双环未取代或者被一至三个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷基的取代基取代。在此实施方案的一类中，R1是甲基；R2是芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基未取代或者被一至三个R6取代基取代；且R3是氢、甲基或氯。在此类的一小类中，R3是氯或甲基。
在本发明化合物的第五实施方案中，R1是甲基；R2是芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基未取代或者被一至三个R6取代基取代；R3是氢、甲基或氯；R4是氢；且R5是金刚烷基或双环[2.2.1]庚基，其未被取代或者被一至三个独立地选自甲基、羟基和卤素的取代基取代。在此实施方案的一类中，R3是氯。
可用作I型11β-羟甾类脱氢酶抑制剂的本发明化合物的示例性而
非限制性例子如下：
Figure A20048002267200131
或者其可药用盐。
在本文使用时，适用如下定义。
“烷基”，以及其他带前缀“烷”的基团，如烷氧基和烷酰基，意指碳链，其可以是直链或支链，及其组合，除非该碳链另有定义。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基和壬基等。当具体碳原子数准许例如C3-10时，术语烷基还包括环烷基，以及直链或支链烷基链与环烷基结构的组合。当未规定碳原子数时，意在C1-6。
“烯基”意指含至少一个碳-碳双键的碳链，其可以是直链或支链或者其组合，除非该碳链另有定义。烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基和2-甲基-2-丁烯基等。当具体碳原子数准许例如C5-10时，术语烯基还包括环烯基，以及直链、支链和环状结构的组合。当未规定碳原子数时，意在C2-6。
“炔基”意指含至少一个碳-碳三键的碳链，其可以是直链或支链或者其组合。炔基的例子包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基和2-庚炔基等。
“环烷基”是烷基的子集，意指具有指定碳原子数的饱和碳环。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。环烷基通常是单环，除非另有说明。环烷基是饱和的，除非另外定义。
术语“双环烷基”意指如下通式所示含有一对桥头碳原子的桥连脂环烃基：
Figure A20048002267200141
其中x、y和z各自独立地为1、2或3。双环烷基的代表性例子包括但不限于双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基和双环[3.2.1]辛基，其结构式分别如下：
Figure A20048002267200142
术语“三环烷基”意指具有四个分别由三个环公用的桥头碳的桥连脂环烃基。三环烷基的代表性例子包括但不限于金刚烷基，系统命名为三环[3.3.11，5.13，7]，如下式所示：
Figure A20048002267200151
术语“烷氧基”意指具有指定碳原子数(例如C1-6烷氧基)或者该范围内任何碳原子数[即甲氧基(MeO-)、乙氧基、异丙氧基等]的直链或支链烷氧化物。
术语“烷硫基”意指具有指定碳原子数(例如C1-6烷硫基)或者该范围内任何碳原子数[即甲硫基(MeS-)、乙硫基、异丙硫基等]的直链或支链烷硫化物。
术语“烷氨基”意指具有指定碳原子数(例如C1-6烷氨基)或者该范围内任何碳原子数[即甲氨基、乙氨基、异丙氨基、叔丁氨基等]的直链或支链烷胺。
术语“烷基磺酰基”意指具有指定碳原子数(例如C1-6烷基磺酰基)或者该范围内任何碳原子数[即甲基磺酰基(MeSO2-)、乙基磺酰基、异丙基磺酰基等]的直链或支链烷基砜。
术语“烷基亚磺酰基”意指具有指定碳原子数(例如C1-6烷基亚磺酰基)或者该范围内任何碳原子数[即甲基亚磺酰基(MeSO-)、乙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基等]的直链或支链烷基亚砜。
术语“烷氧羰基”意指具有指定碳原子数(例如C1-6烷氧羰基)或者该范围内任何碳原子数[即甲氧羰基(MeOCO-)、乙氧羰基或丁氧羰基]的本发明羧酸衍生物的直链或支链酯。
“芳基”意指含有碳环原子的单环或多环的芳环体系。优选的芳基是单环或双环6-10元芳环体系。苯基和萘基是优选的芳基。最优选的芳基是苯基。
“杂环”和“杂环基”意指饱和或不饱和的非芳香环或环体系，含有至少一个杂原子，该杂原子选自O、S和N，进一步包括硫的氧化形式，即SO和SO2。杂环的例子包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1，4-二氧六环、吗啉、1，4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷、二硫杂环戊烷、1，3-二氧六环、1，3-二噻烷、氧硫杂环己烷和硫代吗啉等。
“杂芳基”意指芳香或部分芳香的杂环，含有至少一个杂原子，该杂原子选自O、S和N。因而，杂芳基包括与其他类环如芳基、环烷基和非芳香杂环稠合的杂芳基。杂芳基的例子包括：吡咯基、异恶唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、恶唑基、恶二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、苯并异恶唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、哒嗪基、吲唑基、异吲哚基、二氢苯并噻吩基、中氮茚基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、咔唑基、苯并二氧戊环基、喹喔啉基、嘌呤基、呋咱基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基和二苯并呋喃基等。对于杂环基和杂芳基，包括含3-15个原子的环和环体系，形成1-3个环。
“卤素”意指氟、氯、溴和碘。氯和氟通常是优选的。当卤素取代在烷基或烷氧基上时，氟是最优选的(例如CF3O和CF3CH2O)。
如药物组合物中的术语“组合物”意在包括一种包含一种或多种活性成分和一种或多种构成载体的惰性成分的产品，以及任何由任何两种或更多种所述成分组合、络合或集合直接或间接产生，或者由一种或多种所述成分解离产生，或者由一种或多种所述成分的其他类型反应或相互作用产生的产品。因此，本发明药物组合物包括任何通过将本发明化合物和可药用载体混合制备的组合物。
术语化合物的“给予”和“给药”应理解为向需要的个体提供本发明化合物或本发明化合物的前药。
结构式I的化合物可包含一个或多个不对称中心，因此可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和单一非对映体存在。本发明意在包括结构式I化合物的所有这些异构体形式。
本文所述的一些化合物包含烯属双键，并且除另外指明外意在包括E和Z几何异构体。
本文所述的一些化合物可作为互变异构体例如酮-烯醇互变异构体存在。单个互变异构体及其混合物包括在结构式I的化合物内。
通过例如从合适的溶剂如甲醇或乙酸乙酯或者其混合物分级结晶，或者经使用光学活性固定相进行手性层析，可将结构式I化合物分离为其单个非对映体。绝对立体化学可通过对结晶产品或结晶中间体进行X射线晶体照相术来确定，所述结晶产品或结晶中间体在需要时可用已知绝对构型的含有不对称中心的试剂衍生化。
此外，结构通式I化合物的任何立体异构体也可通过使用光学纯原料或已知绝对构型的试剂进行立体有择性合成来获得。
在本发明的另一方面，描述了包括结构式I化合物或者其可药用盐或溶剂化物以及可药用载体的药物组合物。术语“溶剂化物”意指水合物、醇合物或者其他结晶溶剂化物。
在本发明的另一方面，描述了对需要治疗的哺乳动物患者治疗高血糖症、糖尿病或胰岛素抗性的方法，包括给予所述患者有效量的结构式I化合物或者其可药用盐或溶剂化物。
在本发明的另一方面，公开了对需要治疗的哺乳动物患者治疗非胰岛素依赖性糖尿病的方法，包括给予所述患者抗糖尿病有效量的结构式I化合物。
在本发明的另一方面，公开了对需要治疗的哺乳动物患者治疗肥胖症的方法，包括给予所述患者治疗肥胖症有效量的结构式I化合物。
在本发明的另一方面，公开了对需要治疗的哺乳动物患者治疗代谢综合征的方法，包括给予所述患者治疗代谢综合征有效量的结构式I化合物。
在本发明的另一方面，公开了对需要治疗的哺乳动物患者治疗脂质障碍的方法，包括给予所述患者治疗所述脂质障碍有效量的结构式I化合物，所述脂质障碍选自异常脂质血症、高血脂症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL和高LDL。
在本发明的另一方面，公开了对需要治疗的哺乳动物患者治疗动脉硬化症的方法，包括给予所述患者治疗动脉硬化症有效量的结构式I化合物。
在本发明的另一方面，公开了对需要治疗的哺乳动物患者治疗病症的方法，包括给予所述患者治疗所述病症有效量的结构式I化合物，所述病症选自：(1)高血糖症，(2)低糖耐受性，(3)胰岛素抗性，(4)肥胖症，(5)脂质障碍，(6)异常脂质血症，(7)高血脂症，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉硬化症及其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)胰腺炎，(15)腹部肥胖症，(16)神经变性疾病，(17)视网膜病，(18)肾病，(19)神经病，(20)代谢综合征，(21)高血压以及其他出现胰岛素抗性的病症和障碍。
在本发明的另一方面，公开了对需要治疗的哺乳动物患者延缓病症发作的方法，包括给予所述患者延缓所述病症发作有效量的结构式I化合物，所述病症选自：(1)高血糖症，(2)低糖耐受性，(3)胰岛素抗性，(4)肥胖症，(5)脂质障碍，(6)异常脂质血症，(7)高血脂症，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉硬化症及其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)胰腺炎，(15)腹部肥胖症，(16)神经变性疾病，(17)视网膜病，(18)肾病，(19)神经病，(20)代谢综合征，(21)高血压以及其他出现胰岛素抗性的病症和障碍。
在本发明的另一方面，公开了对需要治疗的哺乳动物患者降低出现病症风险的方法，包括给予所述患者降低出现所述病症风险有效量的结构式I化合物，所述病症选自：(1)高血糖症，(2)低糖耐受性，(3)胰岛素抗性，(4)肥胖症，(5)脂质障碍，(6)异常脂质血症，(7)高血脂症，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉硬化症及其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)胰腺炎，(15)腹部肥胖症，(16)神经变性疾病，(17)视网膜病，(18)肾病，(19)神经病，(20)代谢综合征，(21)高血压以及其他出现胰岛素抗性的病症和障碍。
在本发明的另一方面，公开了对需要治疗的哺乳动物患者治疗病症的方法，包括给予所述患者有效量的结构式I化合物以及选自下组的化合物：(a)二肽基肽酶-IV(DP-IV)抑制剂；(b)胰岛素敏化剂，选自(i)PPARγ激动剂、(ii)PPARα激动剂、(iii)PPARα/γ双重激动剂和(iv)双胍类；(c)胰岛素和类胰岛素；(d)磺酰脲类和其他胰岛素促分泌素；(e)α-葡糖苷酶抑制剂；(f)胰高血糖素受体拮抗剂；(g)GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂；(h)GIP、GIP模拟物和GIP受体激动剂；(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；(j)降胆固醇剂，选自(i)HMG-CoA还原酶抑制剂、(ii)螯合剂、(iii)烟醇、烟酸和其盐、(iv)胆固醇吸收抑制剂、(v)酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂和(vi)抗氧化剂；(k)PPARδ激动剂；(l)抗肥胖症化合物；(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；(n)抗炎药，不包括糖皮质激素；(o)蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；和(p)抗高血压药，包括作用于血管紧张素或肾素系统的那些，如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂或肾素抑制剂，如卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利、雷米普利(ramapril)、佐芬普利、坎地沙坦、cilexetil、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、他索沙坦、替米沙坦和缬沙坦，所述病症选自：(1)高血糖症，(2)低糖耐受性，(3)胰岛素抗性，(4)肥胖症，(5)脂质障碍，(6)异常脂质血症，(7)高血脂症，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉硬化症及其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)胰腺炎，(15)腹部肥胖症，(16)神经变性疾病，(17)视网膜病，(18)肾病，(19)神经病，(20)代谢综合征，(21)高血压以及其他出现胰岛素抗性的病症和障碍，所述化合物以治疗所述病症有效的量给予所述患者。
可与结构式I化合物联合的二肽基肽酶-IV抑制剂包括公开于如下文献中的那些：WO 03/004498(2003年1月16日)；WO 03/004496(2003年1月16日)；EP 1 258476(2002年11月20日)；WO 02/083128(2002年10月24日)；WO 02/062764(2002年8月15日)；WO03/000250(2003年1月3日)；WO 03/002530(2003年1月9日)；WO 03/002531(2003年1月9日)；WO 03/002553(2003年1月9日)；WO 03/002593(2003年1月9日)；WO 03/000180(2003年1月3日)；和WO 03/000181(2003年1月3日)。具体的DP-IV抑制剂化合物包括异亮氨酰噻唑烷(isoleucine thiazolidide)；NVP-DPP728；P32/98；和LAF 237。
可与结构式I化合物联合的抗肥胖症化合物包括芬氟拉明、右芬氟拉明、苯丁胺、西布茶明、奥利司他、神经肽Y1或Y5拮抗剂、大麻素(cannabinoid)CB1受体拮抗剂或反激动剂、黑皮质素(melanocortin)受体激动剂，特别是黑皮质素-4受体激动剂、ghrelin拮抗剂和黑素浓集激素(MCH)受体拮抗剂。可与结构式I化合物联合的抗肥胖症化合物的综述参见S.Chaki等，“Recent advances in feeding suppressingagents：potential therapeutic strategy for the treatment of obesity”，Expert Opin.Ther.Patents，11：1677-1692(2001)以及D.Spanswick和K.Lee，“Emerging antiobesity drugs”， Expert Opin.Emerging Drugs，8：217-237(2003)。
可与结构式I化合物联合的神经肽Y5拮抗剂包括公开于US专利6,335,345(2002年1月1日)和WO 01/14376(2001年3月1日)中的那些；以及标为GW 59884A、GW 569180A、LY366377和CGP71683A的具体化合物。
可与结构式I化合物联合的大麻素CB1受体拮抗剂包括公开于公开于如下文献中的那些：PCT公开WO 03/007887；US专利5,624,941，如rimonabant；PCT公开WO 02/076949，如SLV-319；US专利6,028,084；PCT公开WO 98/41519；PCT公开WO 00/10968；PCT公开WO 99/02499；US专利5,532,237；和US专利5,292,736。
可与结构式I化合物联合的黑皮质素受体激动剂包括公开于如下文献中的那些：WO 03/009847(2003年2月6日)；WO 02/068388(2002年9月6日)；WO 99/64002(1999年12月16日)；WO 00/74679(2000年12月14日)；WO 01/70708(2001年9月27日)；和WO 01/70337(2001年9月27日)以及J.D.Speake等，“Recent advances in thedevelopment of melanocortin-4 receptor agonists”， Expert Opin.Ther. Patents，12：1631-1638(2002)。
在本发明的另一方面，公开了对需要治疗的哺乳动物患者治疗病症的方法，包括给予所述患者治疗有效量的结构式I化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂，所述病症选自高胆固醇血症、动脉硬化症、低HDL水平、高LDL水平、高血脂症、高甘油三酯血症和异常脂质血症。
在本发明的另一方面，进一步特别公开了对需要治疗的哺乳动物患者治疗病症的方法，所述病症选自高胆固醇血症、动脉硬化症、低HDL水平、高LDL水平、高血脂症、高甘油三酯血症和异常脂质血症，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是抑制素(statin)。
在本发明的另一方面，进一步特别公开了对需要治疗的哺乳动物患者治疗病症的方法，所述病症选自高胆固醇血症、动脉硬化症、低HDL水平、高LDL水平、高血脂症、高甘油三酯血症和异常脂质血症，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、克伐他汀(cerivastatin)、氟伐他汀、阿托伐他汀(atorvastatin)、itavastatin和rosuvastatin的抑制素。
在本发明的另一方面，公开了对需要治疗的哺乳动物患者降低出现病症风险的方法，包括给予所述患者治疗有效量的结构式I化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂，所述病症选自高胆固醇血症、动脉硬化症、低HDL水平、高LDL水平、高血脂症、高甘油三酯血症和异常脂质血症。
在本发明的另一方面，公开了对需要治疗的人类患者延缓动脉硬化症的发作或者降低出现动脉硬化症风险的方法，包括给予所述患者有效量的结构式I化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。
进一步特别公开了对需要治疗的人类患者延缓动脉硬化症的发作或者降低出现动脉硬化症风险的方法，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是抑制素。
进一步特别公开了对需要治疗的人类患者延缓动脉硬化症的发作或者降低出现动脉硬化症风险的方法，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、克伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、itavastatin和rosuvastatin的抑制素。
进一步特别公开了对需要治疗的人类患者延缓动脉硬化症的发作或者降低出现动脉硬化症风险的方法，其中所述抑制素是辛伐他汀。
在本发明的另一方面，公开了对需要治疗的人类患者延缓动脉硬化症的发作或者降低出现动脉硬化症风险的方法，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是抑制素，并进一步包括给予胆固醇吸收抑制剂。
在本发明的另一方面，进一步特别公开了对需要治疗的人类患者延缓动脉硬化症的发作或者降低出现动脉硬化症风险的方法，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是抑制素，且所述胆固醇吸收抑制剂是ezetimibe。
在本发明的另一方面，公开了药物组合物，其包括：
(1)结构式I化合物；
(2)选自下组的化合物：(a)DP-IV抑制剂；(b)胰岛素敏化剂，选自(i)PPARγ激动剂、(ii)PPARα激动剂、(iii)PPARα/γ双重激动剂和(iv)双胍类；(c)胰岛素和胰岛素模拟物；(d)磺酰脲类和其他胰岛素促分泌素；(e)α-葡糖苷酶抑制剂；(f)胰高血糖素受体拮抗剂；(g)GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂；(h)GIP、GIP模拟物和GIP受体激动剂；(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；(j)降胆固醇剂，选自(i)HMG-CoA还原酶抑制剂、(ii)螯合剂、(iii)烟醇、烟酸或其盐、(iv)胆固醇吸收抑制剂、(v)酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂和(vi)抗氧化剂；(k)PPARδ激动剂；(l)抗肥胖症化合物；(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；(n)抗炎药，不包括糖皮质激素；(o)蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；和(p)抗高血压药，包括作用于血管紧张素或肾素系统的那些，如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂或肾素抑制剂，如卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利、雷米普利、佐芬普利、坎地沙坦、cilexetil、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、他索沙坦、替米沙坦和缬沙坦；(q)胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂；和
(3)可药用载体。
本发明化合物能够以可药用盐的形式给药。术语“可药用盐”意指由可药用非毒性碱或酸制备的盐，所述可药用非毒性碱或酸包括无机或有机的碱以及无机或有机的酸。术语“可药用盐”中的碱性化合物盐意指通常通过使游离碱与合适的有机或无机酸反应制备的本发明化合物的无毒性盐。本发明碱性化合物的代表性盐包括但不限于：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二氢氯化物、乙二胺四乙酸盐、edisylate、estolate、esylate、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐、hexylresorcinate、hydrabamine、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐(napsylate)、硝酸盐、N-甲葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、teoclate、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物(triethiodide)和戊酸盐。此外，当本发明化合物带有酸性部分时，其合适的可药用盐包括但不限于与无机碱生成的盐，包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、三价锰(manganic)盐、二价锰(mangamous)、钾盐、钠盐和锌盐等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。与可药用有机非毒性碱生成的盐包括伯、仲和叔胺、环胺以及碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、hydrabamine、异丙胺、赖氨酸、甲葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨丁三醇等的盐。
当本发明化合物中存在羧酸(-COOH)或醇基时，也可使用羧酸衍生物的可药用酯，如甲酯、乙酯、新戊酰氧甲酯；或者醇的酰基衍生物，如乙酸酯或马来酸酯。包括本领域已知用于改变溶解性或水解特性以便用作持续释放或前药制剂的那些酯和酰基。
应理解为，在本文使用时，用语结构式I化合物意在也包括可药用盐，并且当作为游离化合物或其可药用盐的前体使用或者在其他合成操作中使用时，也包括非可药用盐。
结构式I化合物的溶剂化物，特别是水合物，也包括在本发明中。
本文所述的化合物是11β-HSD1酶的选择性抑制剂。因此，本发明涉及11β-HSD1抑制剂用于抑制11β-羟甾类脱氢酶的还原酶活性的应用，所述11β-羟甾类脱氢酶的还原酶活性是造成皮质酮转化为皮质醇的原因。过量皮质醇与多种障碍有关，包括NIDDM、肥胖症、异常脂质血症、胰岛素抗性和高血压。本发明化合物的给药可以降低皮质醇和其他11β-羟甾类在靶组织中的水平，由此减少过量的皮质醇和其他11β-羟甾类的作用。对11β-HSD1的抑制可用于治疗和控制由异常高水平的皮质醇和其他11β-羟甾类介导的疾病，如NIDDM、肥胖症、高血压和异常脂质血症。对脑内11β-HSD1活性进行抑制以此降低皮质醇水平，也可用于治疗或减轻焦虑、抑郁和认知损害。
本发明包括11β-HSD1抑制剂对哺乳动物患者、特别是人类患者治疗、控制、缓解、预防、延缓本文所述疾病和病症发作或者降低出现本文所述疾病和病症风险的应用，所述疾病和病症由过量或未受控量的皮质醇和/或其他皮质甾类介导，所述应用通过给予有效量的结构式I化合物或者其可药用盐或溶剂化物进行。对11β-HSD1酶的抑制可以限制通常为惰性的皮质酮转化成皮质醇，皮质醇过量存在时将会引起或导致出现这些疾病和病症的症状。
NIDDM和高血压：
本发明化合物是越过11β-HSD2选择性抑制11β-HSD1的抑制剂。对11β-HSD1的抑制可用于降低皮质醇水平以及治疗与此相关的病症，而对11β-HSD2的抑制则与严重的副作用如高血压相关联。
皮质醇是一种重要的公认抗炎激素，其也充当肝中胰岛素作用的拮抗剂，由此胰岛素敏感性被降低，导致肝中糖异生增加和葡萄糖水平提高。在异常高水平皮质醇的存在下，葡萄糖耐受性已受损的患者出现II性糖尿病的可能性较大。
在存在盐皮质素受体的组织中高水平的皮质醇常导致高血压。对11β-HSD1的抑制转变特定组织中的皮质醇和皮质酮的比例，有利于皮质酮的存在。
治疗有效量11β-HSD1抑制剂的给药可有效治疗、控制和缓解NIDDM的症状，治疗有效量11β-HSD1抑制剂的定期给药可延缓或阻止NIDDM的发作，特别是对人类。
库兴氏综合征：
在患有库兴氏综合征的患者中也观察到皮质醇水平升高的影响，所述库兴氏综合征是一种代谢疾病，特征在于在血流中存在高水平的皮质醇。库兴氏综合征患者常出现NIDDM。
肥胖症、代谢综合征、异常脂质血症：
人们已将过量水平的皮质醇与肥胖症联系起来，可能是由于肝的糖异生增加的原因。腹部肥胖症与葡萄糖不耐性、高胰岛素血症、高甘油三酯血症和代谢综合征的其他因素如高血压、高VLDL及低HDL低紧密相关。Montague等， Diabetes，2000，49：883-888。因此，有效量11β-HSD1抑制剂的给药可用于治疗或控制肥胖症。用11β-HSD1抑制剂进行长期治疗也可用于延缓或阻止肥胖症的发作，尤其是当患者使用11β-HSD1抑制剂并加以饮食控制和锻炼时。
通过降低胰岛素抗性和维持血糖在正常浓度，本发明化合物也可有效用于治疗和预防伴随II型糖尿病和胰岛素抗性的病症，包括代谢综合征或综合征X、肥胖症、反应性低血糖症和糖尿病性异常脂质血症。
认知和痴呆：
经由神经毒性增效作用，脑中过量水平的皮质醇也可导致神经元损失或机能障碍。人们已将认知损害与衰老和脑中过量水平的皮质醇联系起来。参见J.R.Seckl和B.R.Walker， Endocrinology，2001，142：1371-1376，以及其中引用的文献。有效量11β-HSD1抑制剂的给药可以减轻、缓解、控制或预防与衰老相关联的认知损害以及神经元机能障碍。11β-HSD1抑制剂也可用于治疗焦虑和抑郁。
动脉硬化症：
如上所述，11β-HSD1活性的抑制和皮质醇数量的减少对于治疗或控制高血压是有益的。由于高血压和异常脂质血症促进动脉硬化症的出现，给予治疗有效量的本发明11β-HSD1抑制剂对于治疗、控制、延缓动脉硬化症的发作或者预防动脉硬化症是特别有益的。
对胰腺的效果：
在分离的鼠胰腺β细胞中对11β-HSD1活性的抑制改善葡萄糖刺激的胰岛素分泌(B.Davani等，J.Biol.Chem.，2000，275：34841-34844)。糖皮质素已显示能降低活体内胰岛素分泌(B.Billaudel等，Horm.Metab.Res.，1979，11：555-560)。
眼内压的降低：
近期数据暗示在糖皮质素靶受体水平和11β-HSD1酶与青光眼易感性之间存在联系(J.Stokes等，Invest.Ophthamol.，2000，41：1629-1638)。因此，对11β-HSD1活性的抑制可用于在青光眼的治疗中降低眼内压。
免疫调节：
在某些疾病状况如肺结核和银屑病中，甚至在过度紧张状态下，高糖皮质素活性将免疫应答转换为体液应答，但这时事实上细胞基应答可能对患者更为有利。对11β-HSD1活性的抑制以及附随的糖皮质素水平降低将免疫应答转向细胞基应答。参见D.Mason，ImmunologyToday，1991，12：57-60，和G.A.W.Rook，Baillièr’s Clin.Endocrinol.Metab.，1999，13：576-581。
骨质疏松症
糖皮质素可抑制骨形成，这可导致净骨损失。11β-HSD1发挥骨再吸收的作用。对11β-HSD1的抑制有利于预防因骨质疏松症引起的骨损失。参见C.H.Kim等，J.Endocrinol.，1999，162：371-379；C.G.Bellows等，Bone，1998，23：119-125；和M.S.Cooper等，Bone，2000，27：375-381。
其他效用：
通过用本发明化合物进行治疗，可以治疗、控制、预防或延缓如下疾病、障碍和病症：(1)高血糖症，(2)低糖耐受性，(3)胰岛素抗性，(4)肥胖症，(5)脂质障碍，(6)异常脂质血症，(7)高血脂症，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉硬化症及其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)胰腺炎，(15)腹部肥胖症，(16)神经变性疾病，(17)视网膜病，(18)肾病，(19)神经病，(20)代谢综合征，(21)高血压以及其他出现胰岛素抗性的病症和障碍。
可使用结构式I化合物治疗上述疾病和病症，或者可给予所述化合物以预防所述疾病和病症，或者降低出现所述疾病和病症的风险。由于对11β-HSD2的同时抑制可能具有有害副作用或者可能实质增加在希望减少皮质醇的靶组织中皮质醇的量，因此，较少或不抑制11β-HSD2的选择性11β-HSD1抑制剂是所希望的。
结构式I的11β-HSD1抑制剂一般具有小于约500nM，优选小于约100nM的抑制常数IC50。通常，化合物的11β-HSD2对11β-HSD1的IC50之比是至少约2或更大，优选约10或更大。更加优选的是11β-HSD2对11β-HSD1的IC50之比为约100或更大的化合物。例如，本发明化合物理想地显示对11β-HSD2的抑制常数IC50大于约1000nM，优选大于约5000nM。
结构式I化合物可与一种或多种其他药物联合用于治疗、预防、抑制或缓解那些结构式I化合物或所述其他药物对之具有功效的疾病或病症。所述药物组合一般比任一单独的药物更安全或更有效，或者所述组合比基于单个药物的附加特性预期的结果更安全或更有效。所述一种或多种其他药物能够以通常使用的途径和数量与结构式I化合物同时或按序给药。当结构式I化合物与一种或多种其他药物同时使用时，含有所述一种或多种药物和结构式I化合物的组合产品是优选的。但是，联合疗法也包括其中结构式I化合物和一种或多种其他药物按不同的重叠时间表给药的疗法。当与其他活性成分联合使用时，认为本发明化合物或所述其他活性成分或者二者能够以较各自单独使用时更低的剂量有效使用。因此本发明药物组合物包括那些除结构式I化合物外还含有一种或多种其他活性成分的情况。
可与结构式I化合物联合并且分开给药或在同一药物组合物中给药的其他活性成分的例子包括但不限于：(a)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂；(b)胰岛素敏化剂，包括(i)PPARγ激动剂如格列酮类(如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555和罗格列酮等)和其他PPAR配体，包括PPARα/γ双重激动剂，如KRP-297，和PPARα激动剂如吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特、苯扎贝特，和(ii)双胍类，如二甲双胍(asmetformin)和苯乙双胍；(c)胰岛素和类胰岛素；(d)磺酰脲类和其他胰岛素促分泌素如甲苯磺丁脲、格列吡嗪、氯茴苯酸和相关物质；(e)α-葡糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖；(f)胰高血糖素受体拮抗剂，如WO 98/04528、WO 99/01423、WO 00/39088和WO 00/69810中公开的那些；(g)GLP-1、GLP-1类似物、和GLP-1受体激动剂如WO 00/42026和WO 00/59887中公开的那些；(h)GIP、GIP模拟物如WO 00/58360中公开的那些、和GIP受体激动剂；(i)PACAP、PACAP模拟物、和PACAP受体3激动剂如WO 01/23420中公开的那些；(j)降胆固醇剂，如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、克伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、itavastatin、rosuvastatin和其他抑制素)、(ii)胆汁酸螯合剂(消胆胺、降胆宁和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)、(iii)烟醇、烟酸或其盐、(iv)胆固醇吸收抑制剂，如ezetimibe和β-谷甾醇、(v)酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂，如avasimibe，和(vi)抗氧化剂，如普罗布考；(k)PPARδ激动剂，如WO 97/28149中公开的那些；(l)抗肥胖症化合物如芬氟拉明、右芬氟拉明、苯丁胺、西布茶明、奥利司他、神经肽Y1或Y5拮抗剂、CB1受体反激动剂和拮抗剂、β3肾上腺素能受体激动剂、黑皮质素受体激动剂、特别是黑皮质素-4受体激动剂、ghrelin拮抗剂和黑素浓集激素(MCH)受体拮抗剂；(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；(n)不包括糖皮质激素在内、预期用于炎症的药物，如阿司匹林，非甾类抗炎药，磺胺柳吡啶，和选择性环加氧酶-2抑制剂；(o)蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；(p)抗高血压药，包括作用于血管紧张素或肾素系统的那些，如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂或肾素抑制剂，如卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利、雷米普利、佐芬普利、坎地沙坦、cilexetil、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、他索沙坦、替米沙坦和缬沙坦；(q)胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂。上述组合包括结构式I化合物或者其可药用盐或溶剂化物，以及一种或多种其他活性化合物。非限制性例子包括结构式I化合物与选自双胍类、磺酰脲类、HMG-CoA还原酶抑制剂、PPAR激动剂、PTP-1B抑制剂、DP-IV抑制剂和抗肥胖症化合物的两种或更多种活性化合物的组合。
可采用任何合适的给药途径用于向哺乳动物尤其是人提供有效剂量的本发明化合物。例如，可采用口服、直肠、局部、非肠道、经眼、经肺、经鼻等给药。剂型包括片剂、糖锭、分散剂、悬液剂、溶液剂、胶囊剂、霜剂、软膏剂和气雾剂等。结构式I化合物优选口服给药。
活性成分的有效剂量依据所采用的具体化合物、给药方式、待治病症和病症严重程度而有所不同。本领域技术人员可容易地确定这一剂量。
当治疗或预防已注明使用结构式I化合物的本文所述疾病和病症时，本发明化合物以约0.1-约100mg/kg(mpk)体重的日剂量给药，优选一日一次或者分为一日约两次至六次，可以得到满意的结果。因此，总的日剂量在约0.1mg-约1000mg的范围内，优选约1mg-约50mg。对于典型的70kg成人，总的日剂量在约7mg-约350mg的范围内。可调节该剂量以便提供最佳的治疗效果。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包括结构式I化合物或者其可药用盐或溶剂化物，以及可药用载体。
所述组合物包括适合口服、直肠、局部、非肠道(包括皮下、肌内和静脉内)、经眼(眼部)、透皮、经肺(经鼻或经口腔吸入)或经鼻给药的组合物，尽管在任何给定情况下最合适的途径将取决于待治病症的性质和严重程度以及活性成分。它们可方便地以单位剂型提供并使用药学领域熟知的方法制得。
可依据常规药物混合方法将结构式I化合物与药物载体混合。载体有多种形式。例如，用于口服液体组合物的载体包括如水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂和其他用于制造口服液态悬液剂、酏剂和溶液剂的组分。载体如淀粉、糖和微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂等被用于制备口服固体剂型，例如粉剂、硬和软胶囊剂以及片剂。固体口服制剂比口服液体更为优选。
口服固体剂型也可包含粘合剂如西黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸氢二钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸；润滑剂如硬脂酸镁；以及甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精。胶囊剂也可含液体载体如脂肪油。
可存在各种其他物质以作为包衣或者改变剂量单位的物理形式。例如，可用虫胶、糖或者二者包覆片剂。
可通过标准水性或非水性技术对片剂进行包衣。在这些组合物中典型的活性化合物百分比以w/w计当然可以在约2％-约60％变化。因此，片剂所含结构式I化合物或者其盐或水合物的量从低至约0.1mg到高达约1.5g，优选从低至约1.0mg到高达约500mg，更优选从低至约10mg到高达约100mg。
除活性成分之外，口服液体如糖浆剂或酏剂还可含蔗糖作为甜味剂，对羟基苯甲酸甲酯和丙酯作为防腐剂，颜料，和调味剂如樱桃或橙调味剂。
非肠道制剂一般是溶液剂或悬液剂的形式，一般用水制备，并且任选包括表面活性剂如羟丙基纤维素。分散剂可在甘油、液态聚乙二醇及其混合物在油中制备。一般，稀释形式的制剂还含有防腐剂。
药用可注射剂型，包括水性溶液剂和分散剂以及用于临时准备可注射溶液剂或分散剂的粉剂，也是无菌的，其流动程度必须达到可容易地应用于注射器；它们在制备和储存条件下必须是稳定的并且通常是经防腐处理的。因此载体包括溶剂或者分散液介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、其合适的混合物以及植物油。
试验方法：测试抑制常数：
经闪烁亲近测定法评价测试化合物的活体外酶促活性。简言之，将氚标记的皮质酮底物、NADPH辅因子和氚标记的化合物在37℃与11β-HSD1酶温育以便使之转化为皮质醇。在此温育后，将与抗皮质醇单克隆抗体和结构式I化合物预先掺混的蛋白A涂覆SPA珠的制备物加入各孔中。在15℃震摇该混合物，然后在适用于96孔板的液体闪烁计数器上读数。计算相对于非抑制对照孔的抑制百分比，得到IC50曲线。将该测定法类似地用于11β-HSD2，其中分别使用氚标记的皮质醇和NAD作为底物和辅因子。为开始该测定，将40μL底物(25nM 3H-皮质酮+1.25mM NADPH，在50mM HEPES缓冲液中，pH 7.4)加入96孔板的指定孔中。将化合物以10mM溶于DMSO中，然后在DMSO中顺序50倍稀释。然后将稀释的物质滴定4倍，7次。然后将1μL的各滴定化合物重复两份加入底物中。为开始所述反应，将10μL来自CHO转染子的11β-HSD1微粒体以合适的浓度加入各孔中，以便产生约10％的起始物质转化率。对于最终的抑制百分比计算，将代表测定最小值和最大值的一系列孔加合：一组含有底物但不含化合物或者酶(背景)，另一组含有底物和酶但不含任何化合物(最大信号)。所述板在离心机中简单地以低速旋转以便混合各试剂，用粘性条密封，轻轻混合，并在37℃温育2小时。温育后，将45μL使用抗皮质醇单克隆抗体和式I化合物预先悬浮的SPA珠加入各孔中。再次密封所述板并在15℃轻轻震摇超过1.5小时。在板基液体闪烁计数器如Topcount上收集数据。为控制用以抑制抗皮质醇抗体/皮质醇的结合，将掺加1.25nM[3]H皮质醇的底物加入指定的单孔中。向这些孔的每一个孔中加入1μL 200μM化合物，以及10μL缓冲液而不是酶。任何计算出的抑制是归因于干扰皮质醇与SPA珠上抗体结合的化合物。
试验方法：测试活体内抑制：
概括而言，以口服给药方式并以规定的时间间隔，通常为1至24小时，向哺乳动物给予测试化合物。静脉注射氚标记的皮质酮，数分钟后收集血液。从分离的血清中提取出甾类化合物，用HPLC进行分析。对于化合物组和用载体给药的对照组，测定3H-皮质酮和其还原产物3H-皮质醇的相对水平。从这些数值计算绝对转化率和抑制百分比。
具体而言，用于口服给药的化合物通过如下途径制备：以所希望的适于以典型10mg/kg剂量给药的浓度，将化合物溶于载体(5％羟丙基-β-环糊精v/v H2O，或等量)中。在禁食一夜后，通过口服管饲法将溶液给予ICR小鼠(购自Charles River)，每只动物每次给药0.5mL，每个测试组三只动物。
在经过所希望的时间后，常规是1或4小时后，尾静脉注射0.2mL的3μM 3H-皮质酮的dPBS溶液。将动物置于笼中2分钟，然后在CO2室中处以安乐死。死亡后，取出小鼠，通过心脏穿刺取血。在室温下，将血液搁置在血清分离管中，不少于30分钟，以便充分凝血。在温育时期过后，通过在3000Xg 4℃离心10分钟，使血液分离出血清。
为分析血清中得甾类化合物，首先用有机溶剂对其进行提取。将0.2mL血清转移到洁净的微量离心管中。向其中加入1.0mL乙酸乙酯，然后剧烈涡旋1分钟。在微量离心机上快速旋转使含水血清蛋白成球，并使有机上清液澄清。将0.85mL上层有机相转移到新微量离心管中，并干燥。将干燥样品重悬浮于含高浓度HPCL分析用皮质酮和皮质醇的0.250mL DMSO中。
将0.200mL样品注入到在30％乙醇中平衡的Metachem InertsilC-18层析柱上。采用直至50％甲醇的慢线性梯度分离目标甾类化合物；使用UV，254nm，重悬浮溶液中冷标准品作为内标，同时进行监测。通过上载数据至分析软件的放射色谱监测仪收集氚信号。以皮质醇AUC相对于皮质酮和皮质醇联合AUC之比，计算3H-皮质酮向3H-皮质醇的转化百分比。
本发明化合物的制备：
根据如下反应流程和实施例的步骤，使用合适的材料，可以制备本发明结构式I化合物，通过下文具体实施例对此进一步举例说明。但实施例中示例的化合物不认为是构成本发明的仅有种类。实施例进一步举例说明本发明化合物的制备细节。本领域技术人员将易于理解下文制备步骤中条件和过程的已知变型可用于制备这些化合物。本发明化合物通常以其中性形式分离，但三唑部分可进一步通过如下方式转化为可药用盐：先溶于有机溶剂，然后加入合适的酸，随后蒸发、沉淀或者结晶。所有温度为摄氏度，除非另外注明。质谱(MS)通过电喷雾离子质谱(ESMS)测量。
反应流程1和2说明了结构式I所示的本发明化合物合成中采用的方法。所有取代基如上面定义，除非另外指明。
反应流程1说明了本发明结构式I的新型化合物的一般合成。如流程1所示，可在芳环上进行多种取代(R6)且R3为氢、甲基或短链烷基的苯乙酮化合物 1-1可通过如下方式羧化：用强碱如六甲基二硅氮烷锂(lithium hexamethyldisilazide，LiHMDS)或二异丙基氨基锂(LDA)处理，然后用草酸二酯处理，以便得到α，γ-二氧代酯 1-2。通过与R1-肼加热，然后酯水解，中间体 1-2可转化成吡唑化合物 1-3。弱酸催化剂，如乙酸，促进吡唑形成反应。酯水解可以本领域技术人员熟知的多种方式完成，含水甲醇/四氢呋喃中氢氧化钠或钾是通常可用的一组条件。可对中间体 1-3采用本领域技术人员熟知用于伯胺或仲胺的多种酰胺偶合反应中任一种，以便提供酰胺如结构式I的 1-5。对于R3是氢的中间体 1-3，可使R3在酰胺形成反应之前转变为Cl，得到式 1-6的酰胺，即另一小组的结构式I的酰胺。各种亲电性氯化试剂可用于此转变，包括但不限于氯分子以及N-氯琥珀酰亚胺。
反应流程1
反应流程2代表结构式I化合物的另一一般合成。在此程序中，羟基吡唑化合物 2-2是由式 2-1(R＝Me或Et)的氧代二酯用R1-肼反应随后如上所述进行酯水解制得的。中间体 2-2可用吡啶中的三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)处理，然后用伯胺或仲胺处理，以便生成式 2-3三氟甲磺酰氧基吡嗪酰胺(trifloxypyrazine amide)化合物。该三氟甲磺酰氧基吡嗪化合物 2-3可通过Suzuki反应与芳基硼酸偶合，以便生成结构式I的化合物 2-4。在Suzuki反应中可使用各种钯催化剂，包括但不限于Pd(PPh3)4和Pd(OAc)2/PPh3。
反应流程2
以下实施例是提供用以说明本发明的，而不应理解为以任何方式限制本发明的范围。
反应流程3
Figure A20048002267200341
步骤A：
向氮气环境下磁力搅拌的草丙酸二乙酯(diethyl oxalpropionate)( 3-1)(10.04g，49.65mmol)在乙醇(50mL)和乙酸(100mL)中的溶液，加入甲基肼(3.4mL，1.3当量)。将混合物加热回流2天。此后减压除去溶剂，加入含一些乙酸乙酯的己烷。使产物 3-2结晶，过滤固体，洗涤并干燥。
步骤B：
向磁力搅拌的酯 3-2(5.50g，29.86mmol)在THF(100mL)中的溶液，加入水(50mL)和LiOH(5.00g，4当量)。数小时后，用浓HCl酸化反应物至pH约5，用THF萃取三次。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得到酸 3-3。
步骤C：
向氮气环境下磁力搅拌的酸 3-3(502mg，3.22mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液，加入吡啶(3.2mL，12当量)。反应混合物在冰浴中冷却至0℃。向反应混合物中加入三氟甲磺酸酐(3.3mL，6当量)。30分钟后，撤去冰浴，将反应物温热至室温2小时。向反应混合物中加入盐酸2-金刚烷胺(1.21g，2当量)，使反应混合物搅拌过夜。此后用二氯甲烷稀释反应混合物，用水洗两次，然后用1％HCl水溶液和饱和盐水溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，减压除去溶剂。残留物用硅色谱法纯化，使用5％EtOAc/己烷洗脱，得到三氟甲磺酰胺产物 3-4。
步骤D：
将上述三氟甲磺酰胺产物(84.4mg，0.200mmol)溶于脱气正丙醇(1mL)中，并加入含适当取代的苯基硼酸(1.4-1.5当量)、三苯基膦(约50mol％)和乙酸钯(约25mol％)的微波管中。加入搅拌棒，容器用氮气冲洗，卷边密封(crimp sealed)，并在微波中在120℃加热2分钟。向反应物中加入甲醇以沉淀固体，经硅胶塞滤除这些固体。减压除去滤液中的溶剂。残留物中加入二氯甲烷吸收，用0.5N碳酸氢钠洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，减压除去溶剂。通过硅胶色谱法进行纯化，通常使用Biotage QUAD3。终产物自乙腈/水冻干。
反应流程4
Figure A20048002267200361
步骤A：
在500mL圆底烧瓶中加入无水乙醚(250mL)以及搅拌棒。将容器密封，通入氮气，并在干冰丙酮浴中冷却至-78℃。加入六甲基二硅氮烷锂(1.0M，于己烷中，78mL，78mmol)，使溶液冷却15分钟。加入邻氯苯乙酮 4-1(10mL，1当量)，使溶液搅拌冷却1小时。加入草酸二乙酯(12.5mL，1.2当量)，使反应物温热过夜。滤出产物 4-2并干燥。
步骤B：
向磁力搅拌的 4-2(1.05g，4.01mmol)和乙醇(20mL)的溶液，加入冰乙酸(5mL)。容器中通入氮气。加入甲基肼(R1＝Me)(260μL，1.2当量)，使反应混合物搅拌过夜。形成两种产物。极性大的异构体是所希望的产物。减压除去溶剂，残留物加入EtOAc吸收。酸用饱和碳酸氢钠溶液中和，然后用水和饱和盐水洗涤有机层。有机层用MgSO4干燥，过滤。通过硅胶色谱法进行纯化，使用15-50％EtOAc/己烷洗脱，得到所希望的产物 4-3。
步骤C：
向磁力搅拌的吡唑 4-3(736.4mg，2.789mmol)在THF(50mL)和水(10mL)的溶液，加入氢氧化锂一水合物(1.20g，10当量)。溶液回流2.5小时。减压除去溶剂。残留物加入EtOAc吸收，用1N HCl酸化，用EtOAc萃取两次。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤。彻底干燥产物 4-4。
步骤D：
通过磁力搅拌的酸 4-4(340mg，1.44mmol)在HOAc(10mL)中的溶液氯气鼓泡15分钟。减压除去溶剂，残留物加入EtOAc和水吸收。产物用水萃取两次，合并的有机层用MgSO4干燥，过滤。产物 4-5由乙醚蒸发，得到固体。
步骤E：
向磁力搅拌的 4-4或 4-5(28mg)在DCM(1mL)中的溶液，加入DIEA(6当量)和PyBroP(1.3当量)。溶液搅拌20分钟，然后加入胺R4R5NH(1.2当量)。溶液搅拌过夜。通过硅胶色谱法进行纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到结构式I的化合物 4-6和 4-7。
反应流程5
Figure A20048002267200381
步骤A：
在500mL圆底烧瓶中加入无水乙醚(250mL)以及搅拌棒。将容器密封，用氮气冲洗，并在干冰丙酮浴中冷却至-78℃。加入六甲基二硅氮烷锂(1.0M，于己烷中，78mL，78mmol)，使溶液冷却15分钟。加入邻氟苯乙酮 5-1(10mL，1当量)，使溶液搅拌冷却1小时。加入草酸二叔丁酯(19.7g，1.2当量)，使反应物温热过夜。滤出产物 5-2并干燥。
步骤B：
在微波管中，向 5-2(1g，3.66mmol)在HOAc(5mL)中的溶液，加入甲基肼(R1＝Me)(234μL，1.2当量)。管中通入氮气并密封。反应物在微波中在150℃加热20分钟。减压除去溶剂，得到白色固体。所希望的异构体比另一异构体极性大且溶解性小。残留物中加入EtOAc吸收，滤出所希望的异构体。为回收其余的产物 5-3，通过硅胶色谱法纯化余留的滤液，用200∶100∶10∶2/DCM∶己烷∶甲醇∶HOAC洗脱，收集下游的(lower)异构体。依据上文详细描述用于制备化合物4-6和 4-7的程序，将化合物 5-3转化为中间体 5-4以及最终化合物 5-5和 5-6。
反应流程6
实施例1和2
向磁力搅拌的中间体 4-5(25mg，0.092mmol)在DCM(1mL)中的溶液，加入DIEA(6当量)和PyBroP(1.3当量)。溶液搅拌10分钟，然后加入盐酸羟基金刚烷胺( 6-1)(1.2当量)。溶液搅拌过夜。形成两种异构体，为顺式和反式(分别为 6-2和 6-3)。通过硅胶色谱法进行纯化，用80％EtOAc∶己烷洗脱。重叠部分再用硅胶色谱法纯化，使用相同的洗脱条件。各异构体的最终纯化在C-18反相上进行。所得最终产物用DCM从饱和碳酸氢钠水溶液中提取。有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发滤液得到最终化合物。质谱：m/z 420.1(M+H)。极性小的顺式化合物 6-2：
1H NMR(CDCl3，600MHz)7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(td，J＝7.7Hz，J＝2.3Hz，1H)，7.43(t，J＝7.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.6Hz，J＝1.7Hz，1H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，4.17(d，J＝8.1Hz，1H)，3.73(s，3H)，2.34(s，2H)，2.18(s，1H)，1.93(d，J＝12Hz，2H)，1.81(d，J＝12.8Hz，2H)，1.75(m，4H)，1.66(d，J＝12.6Hz，2H)；
极性大的反式化合物 6-3：
1H NMR(CDCl3，600MHz)7.57(d，J＝7.5Hz，1H)，7.49(td，J＝7.9Hz，J＝1.7Hz，1H)，7.43(td，J＝7.6Hz，J＝1.1Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.5Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，4.25(d，J＝7.8Hz，1H)，3.74(s，3H)，2.28(s，2H)，2.21(s，1H)，1.95(d，J＝11.6Hz，2H)，1.87(d，J＝13.6Hz，2H)，1.81(m，4H)，1.56(m，2H).
下面附加的实施例根据上文描述的一般方法制备：
Figure A20048002267200401
Figure A20048002267200411
药物制剂的实施例
作为本发明化合物口服组合物的具体实施方案，将50mg实施例1或2的化合物与充分粉碎的乳糖一起配制，得到580-590mg总量，用其填充O尺寸的硬明胶胶囊。
尽管参照本发明具体实施方案对本发明进行了描述和举例说明，本领域技术人员将理解可对其进行各种改变、修饰和替换而不背离本发明的精神和范围。

Claims (21)

1.结构式I化合物或者其可药用盐或溶剂化物，
其中
各n独立地为0、1或2；
R1是氢或C1-4烷基，其中烷基未取代或者被羟基或一至三个氟取代；
R2是C1-4烷基、芳基、芳基甲基、杂芳基或杂芳基甲基，其中芳基和杂芳基未取代或者被一至四个R6取代基取代；
R3是氢、卤素或C1-4烷基，其中烷基未取代或者被羟基或一至三个氟取代；
R4是氢或C1-4烷基；
R5是(CH2)n芳基、(CH2)nC4-9环烷基、(CH2)nC5-11双环烷基或(CH2)nC10-14三环烷基，其中所述芳基、环烷基、双环烷基和三环烷基未取代或者被一至三个独立地选自卤素、羟基、三氟甲基和C1-4烷基的取代基取代；
或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自O、S和NC0-4烷基的额外杂原子的5-至7-元环饱和杂环，其中所述杂环任选与苯环稠合，且其中所述杂环或任选苯并稠合杂环未取代或者被一至三个独立地选自卤素、C1-4烷基、三氟甲基和(CH2)n芳基的取代基取代，其中所述芳基未取代或者被一至三个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代；
或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自O、S和NC0-4烷基的额外杂原子的C6-11氮杂双环体系，所述氮杂双环未取代或者被一至三个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷基的取代基取代；以及
各R6独立地选自氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤素、氰基、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基和杂芳基；
其中芳基和杂芳基未取代或者被一至三个独立地选自氰基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代。
2.权利要求1的化合物，其中R1是氢。
3.权利要求2的化合物，其中R3是氢、卤素或甲基。
4.权利要求2的化合物，其中R2是芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基未取代或者被一至三个R6取代基取代。
5.权利要求4的化合物，其中R2是未被取代的或者被一至三个R6取代基取代的苯基。
6.权利要求1的化合物，其中n是0，R4是氢或甲基，且R5是C4-9环烷基、C5-11双环烷基或C10-14三环烷基，其中所述环烷基、双环烷基和三环烷基未取代或者被一至三个独立地选自卤素、羟基、三氟甲基和C1-4烷基的取代基取代。
7.权利要求6的化合物，其中R1是甲基；R2是芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基未取代或者被一至三个R6取代基取代；且R3是氢、甲基或氯。
8.权利要求1的化合物，其中R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自O、S和NC0-4烷基的额外杂原子的5-至7-元环饱和杂环，其中所述杂环任选与苯环稠合，且其中所述杂环或任选苯并稠合杂环未取代或者被一至三个独立地选自卤素、C1-4烷基、三氟甲基和(CH2)n芳基的取代基取代，其中所述芳基未取代或者被一至三个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代。
9.权利要求8的化合物，其中R1是甲基；R2是芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基未取代或者被一至三个R6取代基取代；且R3是氢、甲基或氯。
10.权利要求1的化合物，其中R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自O、S和NC0-4烷基的额外杂原子的C6-11氮杂双环体系，所述氮杂双环未取代或者被一至三个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷基的取代基取代。
11.权利要求10的化合物，其中R1是甲基；R2是芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基未取代或者被一至三个R6取代基取代；且R3是氢、甲基或氯。
12.权利要求1的化合物，其中R1是甲基；R2是芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基未取代或者被一至三个R6取代基取代；R3是氢、甲基或氯；R4是氢；且R5是金刚烷基或双环[2.2.1]庚基，其未取代或者被一至三个独立地选自甲基、羟基和卤素的取代基取代。
13.权利要求1的化合物，选自：
Figure A2004800226720004C1
或者其可药用盐或溶剂化物。
14.权利要求1的化合物，选自下表：
Figure A2004800226720005C1
或者其可药用盐或溶剂化物。
15.一种药物组合物，包括权利要求1的化合物和可药用载体。
16.对需要治疗的哺乳动物患者治疗高血压、糖尿病或胰岛素抗性的方法，包括给予所述患者有效量的权利要求1的化合物。
17.对需要治疗的哺乳动物患者治疗非胰岛素依赖性糖尿病的方法，包括给予所述患者抗糖尿病有效量的权利要求1的化合物。
18.对需要治疗的哺乳动物患者治疗肥胖症的方法，包括给予所述患者治疗肥胖症有效量的权利要求1的化合物。
19.对需要治疗的哺乳动物患者治疗综合征X的方法，包括给予所述患者治疗综合征X有效量的权利要求1的化合物。
20.对需要治疗的哺乳动物患者治疗脂质障碍的方法，包括给予所述患者治疗所述脂质障碍有效量的权利要求1的化合物，所述脂质障碍选自异常脂质血症、高血脂症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL和高LDL。
21.对需要治疗的哺乳动物患者治疗动脉硬化症的方法，包括给予所述患者治疗动脉硬化症有效量的权利要求1的化合物。
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