MX2007008238A - Derivados de adamantilo como inhibidores de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1. - Google Patents

Derivados de adamantilo como inhibidores de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1.

Info

Publication number
MX2007008238A
MX2007008238A MX2007008238A MX2007008238A MX2007008238A MX 2007008238 A MX2007008238 A MX 2007008238A MX 2007008238 A MX2007008238 A MX 2007008238A MX 2007008238 A MX2007008238 A MX 2007008238A MX 2007008238 A MX2007008238 A MX 2007008238A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
amino
hydrogen
adamantane
methyl
alkyl
Prior art date
Application number
MX2007008238A
Other languages
English (en)
Inventor
Hong Yong
James T Link
Jeffrey J Rohde
Jyoti R Patel
Qi Shuai
Jurgen Dinges
Bryan K Sorensen
Vince S Yeh
Martin Winn
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of MX2007008238A publication Critical patent/MX2007008238A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/14—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/31—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/47—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of rings being part of condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/16—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/30—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos que son inhibidores de la enzima 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenada tipo 1. La presente invencion ademas se refiere al uso de inhibidores de la enzima 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenada tipo 1 para el tratamiento de la diabetes no dependiente de insulina tipo 2, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos de lipidos, sindrome metabolico y otras enfermedades y condiciones que son mediadas por la accion excesiva del glucocorticoide.

Description

DERIVADOS DE ADAMANTILO COMO INHIBIDORES DE LA ENZIMA 11-BETA-HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA TIPO 1 Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de la enzima 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1. La presente invención además se refiere al uso de inhibidores de la enzima 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 para el tratamiento de la diabetes tipo 2 no dependiente de insulina, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos de lípidos, síndrome metabólico y otras enfermedades y condiciones que son mediadas por la acción excesiva de glucocorticoides. Antecedentes de la Invención La insulina es una hormona que modula el metabolismo de la glucosa y de lípidos. La acción deteriorada de la insulina (es decir, resistencia a la insulina) da lugar a una absorción oxidación y almacenamiento reducidos de ia glucosa inducidos por la insulina, eliminación reducida dependiente de la insulina de la liberación de ácidos grasos del tejido adiposo (es decir, lipólisis) y una eliminación reducida mediada por la insulina de la producción y secreción de la glucosa hepática. La resistencia a la insulina se presenta frecuentemente en las enfermedades que conducen a ia morbosidad y mortalidad aumentadas y prematuras.
La diabetes mellitus se caracteriza por una elevación de los niveles de glucosa en el plasma (hipergiucemia) en estado de ayuno o después de la administración de la glucosa durante una prueba de tolerancia a la glucosa. Mientras esta enfermedad puede se causada por varios factores subyacentes, se agrupa generalmente en dos categorías, diabetes tipo 1 y tipo 2. La diabetes tipo 1, también es referida como diabetes mellitus dependiente de la insulina ("IDDM"), es causada por una reducción de la producción y secreción de insulina. En la diabetes tipo 2, también referida como diabetes mellitus no dependiente de la insulina, o NIDDM, la resistencia a la insulina es un factor patogénico significativo en el desarrollo de la hipergiucemia. Normalmente, se elevan los niveles de insulina en los pacientes con diabetes tipo 2 (es decir, hiperinsulinemia), pero este aumento compensatorio no es suficiente para superar la resistencia a la insulina. La hipergiucemia persistente o incontrolada en la diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 se asocia a la incidencia incrementada de complicaciones macrovasculares y/o microvasculares, que incluyen la aterosclerosis, enfermedad cardíaca coronaría, enfermedad vascular periférica, ataque, nefropatía, neuropatía y retinopatía. La resistencia a la insulina, incluso en ausencia de la hiperglucemía profunda, es un componente del síndrome metabólico. Recientemente, se ha establecido el criterio de diagnóstico para el síndrome metabólico. Para calificar a un paciente que padece el síndrome metabólico, se deben cumplir tres de los cinco siguientes criterios: la presión sanguínea elevada por encima de 130/85 mmHg, glucosa sanguínea en ayuno por encima de 110 mg/dl, obesidad abdominal por encima de 40" (hombres) o 35" (mujeres) de circunferencia de la cintura y cambios en los lípidos sanguíneos según lo definido por un incremento en los triglicéridos por encima de 150 mg/dl o colesterol HDL disminuido por debajo de 40 mg/dl (hombres) o 50 mg/dl (mujeres). Se estima actualmente que 50 millones de adultos, en los E.E.U.U. solamente, cumplen estos criterios. Tal población, si o no desarrolla la diabetes mellitus explícita, está en un riesgo creciente de desarrollar las complicaciones macrovasculares y microvasculares de la diabetes tipo 2 indicadas anteriormente. Los tratamientos disponibles para la diabetes tipo 2 han reconocido las limitaciones. La dieta y el ejercicio físico pueden tener efectos benéficos profundos en los pacientes con diabetes tipo 2, pero el cumplimiento es pobre. Incluso en los pacientes que tienen un cumplimiento, se pueden requerir otras formas de terapia para mejorar adicionalmente el metabolismo de la glucosa y lípidos. Una estrategia terapéutica, es aumentar los niveles de insulina para superar la resistencia a la insulina. Esto se puede lograr a través de la inyección directa de insulina o a través del estímulo de la secreción endógena de insulina en las células beta pancreáticas. Las sulfonilureas (por ejemplo, toibutamida y glipizida) o meglitínida son ejemplos de fármacos que estimulan la secreción de insulina (es decir, secretagogos de insulina) de tal modo que se incrementan las concentraciones altas insulina circulante lo suficiente como para estimular el tejido resistente a la insulina. Sin embargo, la insulina y los secretagogos de insulina pueden conducir peligrosamente a las concentraciones bajas de glucosa (es decir, hipoglucemia). Adicionalmente, los secretagogos de insulina con el transcurso del tiempo pierden la potencia terapéutica. Dos biguanídas, metformina y fenformina, pueden mejorar la sensibilidad a la insulina y el metabolismo de la glucosa en los pacientes diabéticos. Sin embargo, no está bien entendido el mecanismo de acción. Ambos compuestos pueden conducir a la acidosis láctica y a efectos secundarios gastrointestinales (por ejemplo, náusea o diarrea). Los inhibidores de alfa-glucosidasa (por ejemplo, acarbosa) pueden retrasar la absorción de carbohidratos del intestino después de las comidas, los cuales a su vez pueden disminuir los niveles de glucosa sanguínea, particularmente durante el período postprandial. Al igual que las biguanidas, estos compuestos también pueden causar efectos secundarios gastrointestinales. Las glitazonas (es decir, 5-benciltiazolidína-2,4-dionas) son una clase más reciente de compuestos usados en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Estos agentes pueden reducir la resistencia a la insulina en tejidos múltiples, de esta manera se disminuye la glucosa sanguínea. También se puede evitar el riesgo de padecer hipoglucemia. Las glitazonas modifican la actividad del subtipo gamma del receptor activado del proliferador de peroxisoma ("PPAR", por sus siglas en ingles). Se cree actualmente que PPAR es el objeto terapéutico primario para el mecanismo principal de acción para obtener los efectos benéficos de estos compuestos. Actualmente se están desarrollando otros moduladores de la familia de PPAR de las proteínas para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y/o dislepidemia. Las glitazonas comercializadas sufren de efectos secundarios incluyendo aumento de peso corporal y edema periférico. Son necesarios los tratamientos adicionales para normalizar los niveles de la glucosa sanguínea en pacientes con diabetes mellítus. Se están explorando otras estrategias terapéuticas. Por ejemplo, la búsqueda se está conduciendo con referencia a los análogos de péptido 1 de tipo glucagón ("GLP-1") y a inhibidores de dipeptidil peptidasa IV ("DPP-IV") que incrementan la secreción de insulina. Otros ejemplos incluyen: Inhibidores de las enzimas esenciales implicadas en la producción y secreción de la glucosa hepática (por ejemplo, inhibidores de fructosa-1 ,6-bisfosfatas) y la modulación directa de las enzimas implicadas en la señalización de insulina (por ejemplo, tirosin fosfatasa-1B de la proteína, o "PTP-1B"). Otro método para tratar o tratar profilácticamente la diabetes mellitus incluye usar los inhibidores de 11-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa (11ß-HSD1). Tales métodos se discuten en J.R. Seckl y col., Endocrinology, 142: 1371-1376, 2001 y en las referencias citadas en el mismo documento. Los glucocorticoides son hormonas esteroides que son reguladores potentes del metabolismo de glucosa y lípidos. La acción excesiva de los glucocorticoides puede conducir a la resistencia a la insulina, diabetes tipo 2, dislipidemia, obesidad abdominal incrementada e hipertensión. Los glucocorticoides circulan en la sangre de una forma activa (es decir, cortisol en humanos) y de una forma inactiva (es decir, cortisona en humanos). 11ß-HSD1, que se expresa de forma alta en el hígado y tejido adiposo, convierte la cortisona a cortisol conduciendo a una concentración local más alta de cortisol. La inhibición de 11ß-HSD1 previene o disminuye la amplificación específica del tejido de la acción del glucocorticoide impartiendo así efectos benéficos sobre la presión sanguínea y el metabolismo de la glucosa y lípidos. Así, inhibiendo 11ß-HSD1, se beneficia a los pacientes que sufren de diabetes tipo 2 no dependiente de la insulina, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos de lípidos, síndrome metabólíco y otras enfermedades y condiciones mediadas por la acción excesiva del glucocorticoide. Breve Descripción de la Invención Todas las patentes, solicitudes de patente y referencias literarias citadas en la especificación se incorporan en su totalidad en la presente por referencia. Un aspecto de la presente invención se dirige hacia un compuesto de fórmula (I) (0, en donde A1, A2, A3 y A4, cada uno se selecciona individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquil-NH-alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heteroarilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterocíclosulfonilo, halógeno, haloalquílo, -NR5-[C(R6R7)]n-C(O)-R8, -O-[C(R9R10)]P-C(O)-R11, -OR12, -S-alquilo, -S(O)-alquilo, -N(R13R14), -CO2R15, -C(O)-N(R16R17), -C(R18R19)-OR20, -C(R21R22)-N(R23R24), -C( = NOH)-N(H)2, -C(R18aR19a-C(O)N(R23R24), -S(O)2-N(R25R26), y -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26); R18a y R19a cada uno se selección independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; n es 0 ó 1 ; p es 0 ó 1 ; D es un miembro seleccionado del grupo que consiste de -O-, -S-, -S(O)- y -S(O)2-; E es un miembro seleccionado del grupo que consisten de alquilo, alcoxialquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquílo, o R4 y E tomados junto con los átomos a los cuales se unen forman unida un heterociclo; R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y cicloalquilo; R3 y R4 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaplalquilo, heterociclo y heterocícloalquilo, o R3 y R4 tomados junto con los átomos a los que se unen forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo; R5 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, hidroxi, alcoxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxíalquilo, heterocíclo, heterocicloalquilo y heterociclooxialquilo; R6 y R7 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo, o R6 y R7 tomados junto con el átomo al cual se unen forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxi, heterociclooxialquilo y -N(R27R28); R9 y R10 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo, o R9 y R 0 tomados junto con el átomo al cual se unen forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo; R11 se selecciona del grupo que consiste de hídroxi y -N(R29R30); R12 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo y heterociclooxialquilo; R13 y R14 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilsufonilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, ariisulfonilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxíalquilo, heteroarilsulfonilo, heterocíclo, heterocicloalquilo, heterocíclooxialquilo y heterociclosulfonilo; R15 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heterocíclo, heterocicloalquilo y heterociclooxialquilo; R16 y R17 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquilsufonilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, ariisulfonilo, carboxi, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heteroariloxí, heteroarilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, heterociclosulfonilo, hidroxí, y -alquil-C(O)N(R201R202), o, R16 y R17 tomados junto con el átomo al cual se unen forman un heterociclo; R201 y R202 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R18, R19 y R20 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarílalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; R21 y R22 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquílcarbonílo, alquilsulfonilo, arilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, cicloalquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonílo, heteroarilsulfonílo, heterociclo, heterociclocarbonilo y heterociclosulfonílo; R23 y R24 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxi, alquilsulfonilo, arilo, arilcarbonilo, ariloxi, ariisulfonilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquiloxi, cicloalquilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroariloxí, heteroarílsulfonilo, heterociclo, heterociclocarbonilo, heterociclooxi, heterociclosulfonilo e hidroxi, o, R23 y R24 tomados junto con el átomo al cual se unen forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo; R25 y R26 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquilsufonilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, ariisulfonilo, carboxi, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heteroariloxi, heteroarilsulfonílo, heterocíclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, heterociclosulfonilo, e hidroxi, o, R25 y R26 tomados junto con el átomo al cual se unen forman un heterociclo; R27 y R28 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquilsufonilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, ariisulfonilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, cicloalquilsulfonilo, heteroarilo, heteroarílalquilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, heteroarilsulfonilo, heterocíclo, heterocicloalquilo, heterociclooxi, heterociclooxialquilo, heterociclosulfonilo e hidroxi, o, R27 y R28 tomados junto con el átomo al cual se unen forman un heterociclo; y R29 y R30 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquilsufonilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, ariisulfonilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, cicloalquilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, heteroarilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxi, heterociclooxialquilo, heterociclosulfonilo, e hidroxi, o, R29 y R30 tomados junto con el átomo al cual se unen forman un heterociclo; con la condición que, si R1 es hidrógeno; entonces por lo menos uno de A1, A2, A3 y A4 no es hidrógeno. Un aspecto adicional de la presente invención comprende el uso de los compuestos de fórmula (I) para el tratamiento de los trastornos que son mediados por la enzima 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, tal como la diabetes no dependiente de la insulina tipo 2, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos de lípídos, síndrome metabólico y otras enfermedades y condiciones que son mediadas por la acción excesiva del glucocorticoide, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I). De acuerdo a aún otro aspecto, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) en combinación con un portador farmacéuticamente adecuado. Descripción Detallada de la Invención Todas las patentes, solicitudes de patente y referencias literarias citadas en la especificación se incorporan en su totalidad por la referencia en la presente. Un aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I), en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; y A1, R3, R4, D y E son según lo descrito en la breve descripción de la invención. Otro aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I), en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; R3 y R4 son hidrógeno; y A1, D y E son según lo descrito en la breve descripción de la invención. Otro aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I), en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; R3 y R4 son hidrógeno; D es -O-; y A1 y E son según lo descrito en la breve descripción de la invención. Otro aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I), en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; R3 y R4 son hidrógeno; D es -O-; E es según lo descrito en la breve descripción de la invención; y A1 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alquilsulfonilo, ciano, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR12, carboxialquilo, -S-alquilo, -S(O)-alquilo, -C(R18R19)-OR20, -C(O)-N(R 6R17), -C(R18aR19a)-C(O)N(R23R24), -C( = NOH)-N(H)2, -S(O)2- N(R25R26), -CO2R15, -C(R18aR 9a)-S(O)2-N(R25R26), y -C(R21R22)-N(R23R24) en donde R12, R15, R16, R17, R18, R19, R18a, R19a, R21, R22, R23, R24, R25, y R26 son según lo descrito en la breve descripción de la invención. Otro aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I), en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R y R2 son hidrógeno; R3 y R4 son hidrógeno; D es -O-; A1 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alquilsulfonílo, ciano, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR12, carboxialquilo, -S-alquilo, -S(O)-alquilo, -C(R18R19)-OR20, -C(O)-N(R16R17), -C(R18aR 9a)-C(O)N(R23R24), -C( = NOH)-N(H)2, -S(O)2-N(R25R26), -CO2R15, -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26), y -C(R21R22)- N(R23R24) en donde R12, R15, R16, R17, R18, R19, R18a, R19a, R21, R22, R23, R24, R25, y R26 son según lo descrito en la breve descripción de la invención; y E se selecciona del grupo que consiste de arílo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo y cicloalquilalquilo. Otro aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I), en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 es alquilo; y A1, D y E son según lo descrito en la breve descripción de la invención. Otro aspecto de la presente ¡nvención se dirige a un compuesto de fórmula (I); en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 es alquilo; D es -O-; y A1 y E son según lo descrito en la breve descripción de la invención.
Otro aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I), en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 es alquilo; D es -O-; E son según lo descrito en la breve descripción de la ¡nvención; y A1 se selecciona del grupo que consisten de alquenilo, alquilsulfonilo, ciano, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR12, carboxialquilo, -S-alquilo, -S(O)-alquilo, -C(R18R19)-OR20, -C(O)-N(R16R17), -C(R18aR19a)-C(O)N(R23R24), -C( = NOH)-N(H)2, -S(O)2-N(R25R26), -CO2R15, -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26), y -C(R21R22)-N(R23R24) en donde R12, R15, R16, R17, R18, R19, R18a, R19a, R21, R22, R23, R24, R25, y R26 son según lo descrito en la breve descripción de la ¡nvención. Otro aspecto de la presente ¡nvención se dirige a un compuesto de fórmula (I), en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 es alquilo; D es -O-; A1 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alquilsulfonilo, ciano, heteroarilo, heteroarílalquílo, -OR12, carboxialquilo, -S-alquilo, -S(O)-alquilo, -C(R18R19)-OR20, -C(O)-N(R16R17), -C(R18aR19a)-C(O)N(R23R24), -C( = NOH)-N(H)2, -S(O)2-N(R25R26), -CO2R15, -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26), y -C(R21R22)-N(R23R24) en donde R12, R15, R 6, R17, R18, R19, R18a, R19a, R21, R22, R23, R24, R25, y R26 son según lo descrito en la breve descripción de la invención; y E se selecciona del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo y cicloalquilalquilo. Otro aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I), en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; R3 y R4 son alquilo; y A1, D y E son según lo descrito en la breve descripción de la invención. Otro aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I), en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; R3 y R4 son alquilo; D es -O-; y A1 y E son según lo descrito en la breve descripción de la invención. Otro aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I), en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; R3 y R4 son alquilo; D es -O-; E es según lo descrito en la breve descripción de la invención; y A1 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alquilsulfonilo, ciano, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR12, carboxialquilo, -S-alquilo, -S(O)-alquilo, -C(R18R19)-OR20, -C(O)-N(R16R17), -C(R18aR19a)-C(O)N(R23R24), -C( = NOH)-N(H)2, -S(O)2-N(R25R26), -CO2R15, -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26), y -C(R21R22)- N(R23R24) en donde R12, R16, R16, R17, R18, R19, R18a, R19a, R21, R22, R23, R24, R25, y R26 son según lo descrito en la breve descripción de la invención. Otro aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I), en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; R3 y R4 son alquilo; D es -O-; A1 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alquilsulfonílo, ciano, heteroarílo, heteroarilalquilo, -OR12, carboxialquilo, -S-alquílo, -S(O)-alquilo, -C(R18R19)-OR20, -C(O)-N(R16R17), -C(R18aR19a)-C(O)N(R23R24), -C( = NOH)-N(H)2, -S(O)2-N(R25R26), -CO2R15, -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26), y -C(R21R22)-N(R23R24) en donde R12, R15, R16, R17, R18, R19, R18a, R19a, R21, R22, R23, R24, R25, y R26 son según lo descrito en la breve descripción de la invención; y E se selecciona del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo y cicloalquilalquilo. Otro aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I), en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; R3 y R4 tomados junto con los átomos a los cuales se unen forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de cicloalquílo y heterociclo; y A1, D y E son según lo descrito en la breve descripción de la invención. Otro aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I), en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R y R2 son hidrógeno; R3 y R4 tomados junto con los átomos a los cuales se unen forman un anillo cícloalquilo; y A1, D y E son según lo descrito en la breve descripción de la invención. Otro aspecto de la presente invención se dirige hacia un compuesto de fórmula (I), en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; R3 y R4 tomados junto con los átomos a los cuales se unen forman un anillo cícloalquilo; D es -O-; y A1 y E son según lo descrito en la breve descripción de la invención. Otro aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I), en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; R3 y R4 tomados junto con los átomos a los cuales se unen forman un anillo cicloalquílo; D es -O-; E es según lo descrito en la breve descripción de la invención; y A1 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alquílsulfonilo, ciano, heteroarilo, heteroarilalquílo, -OR12, carboxialquilo, -S-alquilo, -S(O)-alquilo, -C(R18R19)-OR20, -C(O)-N(R16R17), -C(R18aR19a)-C(O)N(R23R24), -C( = NOH)-N(H)2, -S(O)2- N(R25R26), -CO2R15, -C(R 8aR19a)-S(O)2-N(R25R26), y -C(R21R22)-N(R23R24) en donde R12, R15, R16, R17, R18, R19, R18a, R19a, R21, R22, R23, R24, R25, y R26 son según lo descrito en la breve descripción de la invención. Otro aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I), en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R y R2 son hidrógeno; R3 y R4 tomados junto con los átomos a los cuales se unen forman un anillo cicloalquilo; D es -O-; A1 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alquilsulfonilo, ciano, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR12, carboxialquílo, -S-alquilo, -S(O)-alquilo, -C(R18R19)-OR20, -C(O)-N(R16R17), -C(R 8aR19a)-C(O)N(R23R24), -C( = NOH)-N(H)2, -S(O)2-N(R25R26), -CO2R15, -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26), y -C(R2 R22)-N(R 3R24) en donde R12, R15, R16, R17, R18, R19, R18a, R19a, R21, R22, R23, R24, R25, y R26 son según lo descrito en la breve descripción de la invención; y E se selecciona del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo y cicloalquilalquilo. Otro aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I), en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; R3 y R4 tomados junto con los átomos a los cuales se unen forman un anillo ciclopropílo; D es -O-; A1 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alquilsulfonilo, ciano, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR12, carboxialquilo, -S-alquilo, -S(O)-alquilo, -C(R18R19)-OR20, -C(O)-N(R16R17), -C(R18aR19a)-C(O)N(R23R24), -C( = NOH)-N(H)2, -S(O)2-N(R25R26), -CO2R15, -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26), y -C(R21R22)-N(R23R24) en donde R12, R15, R16, R17, R 8, R19, R18a, R19a, R21, >22 023 R", R J D R2-> , n R25 , y R son según lo descrito en la breve descripción de la invención; y E se selecciona del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo y cicloalquilalquilo. Otro aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I), en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; R3 y R4 tomados junto con los átomos a los cuales se unen forman un anillo ciclobutilo; D es -O-; A1 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alquilsulfonilo, ciano, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR12, carboxialquilo, -S-alquilo, -S(O)-alquilo, -C(R18R19)-OR20, -C(O)-N(R16R17), -C(R18aR19a)-C(O)N(R23R24), -C( = NOH)-N(H)2, -S(O)2-N(R25R26), -CO2R15, -C(R 8aR19a)-S(O)2-N(R 5R26), y -C(R21R22)- N(R23R24) en donde R12, R15, R16, R17, R18, R19, R18a, R 9a, R21, R22, R23, R24, R25, y R26 son según lo descrito en la breve descripción de la invención; y E se selecciona del grupo que consiste de arílo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo, aplalquilo y cicloalquilalquilo. Otro aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I), en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; y R3 y R4 tomados junto con los átomos a los cuales se unen forman un heterociclo, y A1, D y E son según lo descrito en la breve descripción de la invención. Otro aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I), en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; R3 y R4 tomados junto con los átomos a los cuales se unen forman un heterociclo; D es -O-; y A1 y E son según lo descrito en la breve descripción de la invención. Otro aspecto de la presente invención se dirige hacia un compuesto de fórmula (I), en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; R3 y R4 tomados junto con los átomos a los cuales se unen forman un heterociclo; E son según lo descrito en la breve descripción de la invención; D es -O-; y A1 se selecciona del grupo que consiste de alquenílo, alquilsulfonilo, ciano, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR12, carboxialquilo, -S-alquilo, -S(O)-alquilo, -C(R18R19)-OR20, -C(O)-N(R16R17), -C(R18aR19a)-C(O)N(R23R24), -C( = NOH)-N(H)2, -S(O)2-N(R 5R26), -CO2R15, -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26), y -C(R21R22)-N(R23R24) en donde R12, R15, R16, R17, R18, R19, R18a, R19a, R21, R22, R23, R24, R25, y R26 son según lo descrito en la breve descripción de la invención. Otro aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I), en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; R3 y R4 tomados junto con los átomos a los cuales se unen forman un heterociclo; D es -O-; A1 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alquilsulfonilo, ciano, heteroarilo, heteroarílalquilo, -OR12, carboxialquilo, -S-alquilo, -S(O)-alquilo, -C(R18R19)-OR20, -C(O)-N(R16R17), -C(R18aR19a)-C(O)N(R23R24), -C( = NOH)-N(H)2, -S(O)2-N(R25R26), -CO2R15, -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26), y -C(R21R22)-N(R23R24) en donde R12, R 5, R16, R17, R18, R19, R18a, R19a, R21, R22, R23, R24, R25, y R26 son según lo descrito en la breve descripción de la invención; y E se selecciona del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo y cicloalquilalquilo. Otro aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I), en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; R4 y E tomados junto con los átomos a los cuales se unen forman un heterocíclo; y A1 y D son según lo descrito en la breve descripción de la invención. Otro aspecto de la presente invención se dirige hacia un compuesto de fórmula (I), en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; R4 y E tomados junto con los átomos a los cuales se unen forman un heterociclo; D es -O- y A1 es según lo descrito en la breve descripción de la invención. Otro aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I), en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; R4 y E tomados junto con los átomos a los cuales se unen forman un heterociclo; D es -O-; y A1 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alquilsulfonilo, ciano, heteroarilo, heteroarílalquilo, -OR12, carboxialquilo, -S-alquilo, -S(O)-alquilo, -C(R18R19)-OR20, -C(O)- N(R16R17), -C(R18aR19a)-C(O)N(R23R24), -C( = NOH)-N(H)2, -S(O)2-N(R25R26), -CO2R15, -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26), y -C(R21R22)-N(R23R24) en donde R 2, R15, R16, R17, R18, R19, R18a, R19a, R21, R22, R23, R24, R25, y R26 son según lo descrito en la breve descripción de la invención.
Otro aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I), en donde A1 se selecciona del grupo que consiste de alquilsulfonilo, arilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, heteroarílsulfonilo y heterociclosulfonilo; A2, A3 y A4 son hidrógeno; D es -O-; y R1, R2, R3, R4, y E son según lo descrito en la breve descripción de la invención. Otro aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I), en donde A1 es -S(O)2-N(R25R26) en donde R25 y R26 son según lo descrito en la breve descripción de la invención; A2, A3 y A4 son hidrógeno; D es -O-; y R1, R2, R3, R4, y E son según lo descrito en la breve descripción de la invención. Otro aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I), en donde A1 es -C(O)-N(R16R17) en donde R16 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo y R17 se selecciona del grupo que consiste de arilalquilo y heteroarilalquilo; D es -O-; A2, A3 y A4 son hidrógeno; y R1, R2, R3, R4, y E son según lo descrito en la breve descripción de la invención. Otro aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I), en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; D se selecciona del grupo que consiste en -S-, -S(O)- y -S(O)2; y A1 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alquilsulfonílo, ciano, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR12, carboxialquílo, -S-alquilo, -S(O)-alquilo, -C(R18R19)-OR20, -C(O)-N(R16R17), -C(R18aR19a)-C(O)N(R23R24), -C( = NOH)-N(H)2, -S(O)2-N(R25R26), -CO2R15, -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26), y -C(R21R22)-N(R23R24) en donde R12, R15, R16, R17, R18, R19, R18a, R19a, R2 , R22, R23, R24, R25, y R26 son según lo descrito en la breve descripción de la invención; E se selecciona del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo y cicloalquilalquilo; y R3 y R4 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y arilalquilo, o R3 y R4 junto con el átomo al cual se unen forman un anillo cicloalquilo. Otro aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto seleccionado del siguiente grupo E-4-[(2-metil-2-fenoxipropanoil)am¡no]adamantano-1-carboxamida; E-4-[(2-metil-2-{[4-(t rif luorometil) be ncil]oxi}propano¡ I) amino]adamantano-1-carboxam¡da; Ácido E-4-({2-metil-2-[(2-metilciclohexil)oxi]propanoil}amino) adamantano-1-carboxílico; Ácido E-4-({2-metil-2-[(3-metilciclohexíl)oxi]propanoil}amino) adamantano-1 -carboxílico; Ácido E-4-{[2-(cicloheptiloxi)-2-metilpropanoil]amíno} adamantano-1 -carboxílico; Ácido E-4-{[2-(ciclohexilmethoxi)-2-metilpropanoil]amíno} adamantano-1-carboxílico; Ácido E-4-{[2-(4-clorofenoxi)-2-metilpropanoil]amino} adamantano-1 -carboxílico; E-4-{[2-(4-clorofenoxi)-2-metilpropanoil]amino}adamantano-1-carboxamída; E-4-({2-metil-2-[(4-metilciclohexil)oxi]propanoil}amino) adamantano-1-carboxamida; E-4-[(2-fenoxipropanoíl)amino]adamantano-1 -carboxamida; Ácido E-4-{[2-metil-2-(2-met¡lfenoxi)propanoil]amino} adamantano-1-carboxílico; Ácido E-4-{[2-metil-2-(4-metilfenoxi)propanoil]amino} adamantano-1 -carboxílico; Ácido E-4-{[2-(2-clorofenoxi)-2-metilpropanoil]amino} adamantano-1-carboxílico; E-4-{[2-(2-metoxifenoxi)-2-metilpropanoil]amino} adamantano-1-carboxamida; E-4-{[2-(4-metoxifenoxí)-2-metilpropanoíl]amino} adamantano-1-ca rboxamida; E-4-({2-metil-2-[3-(trifluorometil)fenoxí]propano¡l}amino) adamantano-1 -carboxamida; E-4-{[2-(3-metoxifenoxi)-2-metilpropano¡l]amino} adamantano-1 -carboxamida; E-2-(4-cloro-fenoxi)-N-(5-hidroxi-adamantan-2-il)-2-metil-propionamida; E-{[2-metil-2-(4-metilfenoxí)propanoil]amino}adamantano-1-carboxamida; E-4-{[2-(3-clorofenoxi)-2-meti I propano ¡ I] a mi no}ad amanta no-1-carboxamida; E-4-({2-metil-2-[4-(trifluorometoxí)fenoxi]propanoil}amino) adamantano-1 -carboxamida; Ácido E-4-{[2-(3-bromofenoxi)-2-metilpropanoíl]amino} adamantano-1 -carboxílico; Ácido 4-({[((E)-4-{[2-(4-clorofenoxi)-2-metilpropanoil]amino}-1-adamantil)carbonil]amino}metil)benzoico; Ácido E-4-{[2-(2,3-dímetilfenoxi)-2-metlilpropanoil]amino} adamantano-1-carboxílico; 4-(2-{[(E)-5-(aminocarbonil)-2-adamantíl]amino}-1,1-d¡metil-2-oxoetoxi)fenilcarbamato de terc-butilo; E-N-[4-(aminocarbonil)bencil]-4-{[2-(4-cloroplienoxi)-2-metilpropanoil]amino}adamantano-1-carboxamida; E-N-[4-(aminocarbonil)metil]-4-{[2-(4-clorofenox¡)-2-metilpropanoil]amino}adamantano-1-carboxamída; Ácido 3-({[((E)-4-{[2-(4-clorofenoxi)-2-metílpropano¡l]amino}-1-adamantil)carbonil]amino}metil)benzoico; E-4-({2-[(5-bromopiridin-2-il)oxi]-2-metilpropanoil} amino)adamantano-1 -carboxamida; E-4-{[2-(2-cianofenoxi)-2-metilpropano¡l]amino}adamantano-1-carboxamída; E-4-{[2-(4-hidroxifenoxi)-2-metilpropanoil]amino} adamantano-1-ca rboxamida; Ácido ((E)-4-{[2-(4-clorofenoxi)-2-metilpropanoil]amino}-1 -adamantil)acético; N-[(E)-5-(2-amino-2-oxoetil)-2-adamantil]-2-(4-clorofenox¡)-2-metilpropanamida; 2-(4-clorofenoxi)-2-metil-N-[(E)-5-(2H-tetraazol-5-ilmetlil)-2-adamantiljpropanamída; N-{(E)-5-[(aminosulfonil)metil]-2-adamantil}-2-(4-clorofenoxi) -2-metílpropanamida; N-{(E)-5-[(Z)-amino(hidroxiimino)metíl]-2-adamantil}-2-(4-clorofenoxi)-2-metilpropanamida; E-N-[4-(aminosulfonil)bencil]-4-{[2-(4-clorofenoxi)-2-meti Ipropa noilja míno}adamanta no- 1 -carboxamida; E-4-{[2-(4-clorofenoxi)-2-metilpropanoil]amino}-N-(4-{[(metilsulfonil)amino]carbonil}bencil)adamantano-1-ca rboxamida ; Ácido E-4-({2-[(4-clorofenil)tío]-2-metilpropanoil}amino) adamantano-1 -carboxílico; Amida de E-4-({2-[(4-metoxifenil)tio]-2-metilpropanoil}amíno) adamantano-1 -carboxamida; E-4-({2-[(4-metoxifenil)sulfinil]-2-metilpropanoil}amíno) adamantano-1 -carboxamida; E-4-({2-[(4-metoxifenil)sulfonil]-2-metilpropanoil}amíno) adamantano-1 -carboxamida; E-4-({2-[4-cloro-2-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenox¡]-2-metílpropanoil}amíno)adamantano-1-ca rboxa mida; E-4-({2-metil-2-[4-(metílsulfonil)fenoxi]propanoil}amino) adamantano-1-carboxamida; E-4-({2-metil-2-[2-(metílsulfonil)fenoxí]propanoil}amino) adamantano-1-carboxamida; E-4-[(2-{4-cloro-2-[(d ¡eti lami no)sulfon¡l]fe noxi}-2-metilpropanoil)amino]adamantano-1-carboxamida; E-4-({2-metil-2-[4-(pirrolid¡n-1-ilsulfonil)fenoxi]propanoil} amino)adamantano-1 -carboxamida; 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-N-[(E)-5-hidroxi-2-adamantil]-2-metilpropanamída; 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-2-metil-N-[(E)-5-(2H-tetraazol-5-il)-2-adamantil]propanamida; 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-2-metil-N-[(E)-5-(metiltio)-2-adamantiljpropanamida; 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-2-metil-N-[(E)-5-(metilsulfonil)-2-adamantiljpropanamida; 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-2-metil-N-[(E)-5-(metilsulfmil)-2-adamantiljpropanamida; N-[(E)-5-(aminosulfonil)-2-adamantil]-2-(4-clorofenoxi)-2-metilpropanamida; E-4-({[1-(4-clorofenoxí)ciclobutíl]carbonil}amino) adamantano-1 -carboxamida; Ácido 4-[({[((E)-4-{[2-(4-clorofenoxi)-2-metilpropanoil] amino}-1-adamantil)metil]sulfonil}amino)metíl]benzo¡co; 2-(4-clorofenoxi)-N-[(E)-5-(1H-imidazol-2-il)-2-adamantil]-2-metilpropanamída; Ácido (2E)-3-((E)-4-{[2-(4-clorofenoxi)-2-metílpropanoil] amino}-1-adamantil)acrílico; (E)-4-[(2-metil-2-{[5-(1H-pirazol-1-il)píridin-2-¡l]oxi} propanoil)amino]adamantano-1 -carboxamida; 2-(4-clorofenoxi)-N-[(E)-5-isoxazol-5-il-2-adamantil]-2-metilpropanamida; 2-(4-clorofenoxi)-2-metil-N-{(E)-5-[(2-morfolin-4-íletliox¡) metil]-2-adamantil}propanamida; N-[(E)-5-(aminosulfonil)-2-adamantil]-2-(2-clorofenoxi)-2-metilpropanamida; N-[(E)-5-(aminosulfonil)-2-adamantil]-2-metlíl-2-(2-metlilfenoxi)propanamida; N-[(E)-5-(aminosulfonil)-2-adamantíl]-2-metil-2-(4-metilfenoxí)propanamida; N-[(E)-5-(amínosulfonil)-2-adamantil]-2-met¡l-2-[2-(tri fluoro metil) fe noxi]propanamida; N -[(E) -5- (aminosulf onil) -2-ad a mant il]-2 -met I i 1-2 -[2 -(tri fluoro metoxi) fe noxijpropanamída; N-[(E)-5-(aminosulfonil)-2-adamantil]-2-(2-cloro-4-fluorofenoxí)-2-metilpropanamida; E-4-{[2-(2-clorofenoxi)-2-metil-3-fenilpropanoil]amino} adaman tano-1-carboxa mida; 2-(4-clorofenoxi)-N-[(E)-5-hidroxí-2-adamantil]-2-metilpropanamida; E-4-({2-metil-2-[(5-morfolin-4-ilpiridin-2-il)oxi]propanoil} amino)adamantano-1 -carboxamida; E-4-{[2-metil-2-(piridin-2-iloxi)propanoil]amino}adamantano-1-carboxamída; 2-(4-clorofenoxi)-2-metíl-N-{(E)-5-[(metilamino)sulfonil]-2-adamantil} propanamida; Ácido 3-((E)-4-{[2-(4-clorofenoxi)-2-metilpropanoil]amíno}-1 adamantil)propanóico; 2-(4-clorofenoxi)-N-{(E)-5-[(dimetilamino)sulfonil]-2-adamantil}-2-metilpropanamida; E-4-[(2-{[5-(1H-imidazol-1-il)píridin-2-il]ox¡}-2-met i lpropanoil)amíno]adamantano-1 -carboxamida; 2-(4-clorofenoxi)-2-metil-N-[(E)-5-(1H-pirazol-3-il)-2-adamantiljpropanamida; N-[(E)-5-(aminosulfonil)-2-adamantil]-2-(3-clorofenox¡)-2-metilpropanamida; N-[(E)-5-(aminosulfoníl)-2-adamantil]-2-metil-2-(3-metilfenoxi)propanamida; N-[(E)-5-(aminosulfonil)-2-adamantil]-2-(2-metlioxiplienox¡)-2-metílpropanamida; N-[(E)-5-(aminosulfonil)-2-adamantil]-2-(3-metlioxifenoxi)-2-metilpropanamida; N-[(E)-5-(aminosulfonil)-2-adamantil]-2-(4-meto?ifeno?i)-2-metilpropanamida; N-[(E)-5-(aminosulfonil)-2-adamantil]-2-(4-cianofeno?i)-2-metlilpropanamida; E-4-{[2-metil-2-(2-metilfenoxi)propanoil]a min o}ada manta no-1-carbo?amida; E-4-{[2-metil-2-(3-metilfenoxí)propanoil]amino}adamantano-1-carboxamída; Ácido E-4-[(2-metil-2-{[(1S,2S)-2-metílciclohe?il]o?i} propanoíl)amino]adamantano-1-carbo?ílico; E-4-({2-metil-2-[(2-metilciclohe?il)o?i]propanoil}ammo) adamantano-1 -carboxamida E-4-{[2-(cicloheptiloxi)-2-metilpropanoil]amino}adamantano-1-carbo?amida; E-4-{[2-(ciclohe?ilmetoxi)-2-metilpropanoíl]amino} adamantano-1 -carboxamida; E-4-({2-metil-2-[(3-metilciclohexil)oxi]propanoíl}amíno) adamantano-1 -carboxamida; E-4-{[2-(2-clorofenoxi)-2-metilpropanoil]amino}adamantano-1-carboxamida; Ácido 4 -{[({( E)-4-[(2-metil -2-f en oxi pro panoíl)amino]-1 -adamantil}carbonil)amin o] metil} benzoico; Ácido E-4-({2-[(4, 4-d i m etil ciclohexil)oxi]-2-metil propanoil} amino)adamantano-1- carboxílico; Ácido E-4-{[2-metil-2-( 1,2, 3, 4-tetrah id ronaftalen-2-i loxi) propanoiljamin o} adaman tano-1-carboxílico; Ácido E-4-{[2-(4-bromofenoxí)-2-metílpropanoil]amino} adamantano-1-carbo?ílíco; Ácido E-4-{[2-metil-2-(1-naftilo?i)propanoil]amino} adamantano-1-carbo?ílico; Ácido E-4-{[2-(2,3-diclorofeno?í)-2-metilpropanoil]amino} adamantano-1-carbo?ílico; Ácido E-4-{[2-(2,4-diclorofeno?i)-2-metilpropanoil]amino} adamantano- 1 -carbo?ílico; Ácido E-4-{[2-(2,5-diclorofeno?i)-2-metilpropanoil]amino} adamantano-1-carbo?ílico; Ácido E-4-{[2-(2,4-dimetilfenoxi)-2-metílpropanoil]amino} adamantano-1 -carboxílico; Ácido E-4-{[2-(2,5-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoil]amino} adamantano-1 -carboxílico; Ácido E-4-{[2-metil-2-(2-naftiloxí)propanoil]amino} adamantano-1-carboxílico; Ácido E-4-{[2-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-2-metilpropanoil] amino}adamantano-1 -carbo?ílico; Ácido E-4-({2-metil-2-[(7-metíl-2,3-dihidro-1H-inden-4-il) oxi]propanoil}amino) adamantano-1- carboxílico; Ácido E-4-{[2-(4-bromo-2-clorofenoxí)-2-metilpropanoil] amino}adamantano-1 -carbo?ílico; Ácido E-4-{[2-(1 ,1'-bifenil-3-ilo?i)-2-metílpropanoil]amino} adamantano-1-carbo?ílíco; Ácido E-4-{[2-(2-bromofeno?i)-2-metílpropanoil]amino} adaman tano-1-carbo?ílico; E-N-[4-(aminocarbonil)bencil]-4-[(2-metil-2-feno?ipropanoíl) amino]adamantano-1-carbo?am¡da; E-4-{[2-(4-clorofeno?i)-2-metilpropanoil]amino}-N-(1 ,3-tiazol- 5-ilmetíl)adamantano-1-carbo?amida; E-4-{[2-(4-clorofenoxi)-2-metilpropanoil]amino}-N-(piridin-4-¡lmetil)adamantano-1-carbo?amida; E-4-{[2-(4-aminofeno?i)-2-metilpropanoil]amino}adamantano-1-carbo?amida; E-4-({2-metil-2-[2-(trifluorometo?i)feno?i]propanoil}amino) adamantano-1 -carboxamida; E-4-({2-metil-2-[2-(trifl uorometi I )fen oxi] p ropa noil}am i no) adamantano-1-carbo?amida; E-4-({2-metil-2-[4-(pirrolidin-1 -ilsul fonil) fe no?i]propanoil} amino)adamantano-1-carbo?am¡da; 2-(2-cloro-4-fluorofeno?i)-N-[(E)-5-hídro?í-2-adamantil]-2-metilpropanamida; 2-(2-cloro-4-fluorofeno?i)-N-[(E)-5-ciano-2-adamantil]-2-metilpropanamida; E-4-[(2-metil-2-{4-[(trifluoroacetil)amino]feno?i}propanoil) amino]adamantano-1-carbo?amida; E-4-{[2-(3-bromo-4-meto?ifeno?í)-2-metilpropanoil]amino} adamantano-1-carbo?amída; E-4-{[2-(2, 5-d i bromo-4-meto?ifeno?i)-2-meti I propanoil] amino}adamantano-1-carboxamida; E-4-{[2-(2-bromo-4-meto?iplieno?i)-2-metilpropanoil]amino} adamantano-1-carbo?amida; E-4-{[2-(2-cloro-4-fluorofeno?í)-2-met¡lpropanoil]amino}-N,N-dímetiladamantano-1-carbo?amida; 2-(4-clorofeno?i)-N-((E)-5-{[(4-meto?i-6-metilpirimidin-2-il)amino]metil}-2-adamantil)-2-metilpropanamída; E-4-{[2-(4-{[(terc-butilamíno)carbonil]amino}feno?i)-2-metilpropanoil]amino}adamantano-1-carbo?amida; 4-(2-{[(E)-5-(amínocarbonil)-2-adamantil]ammo}-1,1-dimetlíl- 2-oxoetoxi)fenílcarbamato de etilo; E-4-[(2-metil-2-{4-[(propilsulfonil)amino]feno?i}propanoil) amino]adamantano-1-carbo?amida; E-4-[(2-{4-[(3,3-dimetilbutanoil)amino]feno?¡}-2-metilpropanoil)amino]adamantano-1-carbo?amida; Ácido E-4-{[2-metil-2-(fenilsulfinil)propanoíl]amino} adamantano-1-carbo?ílico; Ácido E-4-{[2-metil-2-(fenílsulfoníl)propanoil]amino} adamantano-1 -carbo?ílico; N-[(E)-5-ciano-2-adamantíl]-2-[(4-meto?iplien¡l)sulfonil]-2-metlilpropanamída; 2-[(4-meto?ifenil)sulfonil]-2-metil-N-[(E)-5-(2H-tetraazol-5-il)-2-adamantil]propanamida; y E-4-({2-[4-(bencilo?i)feno?i]-2-metílpropanoil}amino) adamantano-1-carbo?amida.
Otra modalidad de la presente invención describe un método para inhibir la enzima 11 -beta-hidro?iesteroide deshidrogenasa tipo 1, que comprende administrar a un mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I). Otra modalidad de la presente invención describe un método para tratar los trastornos en un mamífero inhibiendo la enzima 11-beta-hidro?íesteroide deshidrogenasa tipo 1, que comprende administrar a un mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I). Otra modalidad de la presente invención describe un método para tratar la diabetes no dependiente de la insulina tipo 2 en un mamífero, inhibiendo la enzima 11 -beta-hidro?íesteroide deshidrogenasa tipo 1 que comprende administrar a un mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula ( - Otra modalidad de la presente invención describe un método para tratar la resistencia a la insulina en un mamífero, inhibiendo la enzima 11-beta-hidro?iesteroide deshidrogenasa tipo 1 que comprende administrar a un mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I). Otra modalidad de la presente invención describe un método para tratar obesidad en un mamífero, inhibiendo la enzima 11-beta-hidro?iesteroide deshidrogenasa tipo 1, que comprende administrar a un mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I).
Otra modalidad de la presente invención describe un método para tratar los trastornos de lípidos en un mamífero inhibiendo la enzima 11-beta-hidro?iesteroide deshidrogenasa tipo 1, que comprende administrar a un mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I). Otra modalidad de la presente invención describe un método para tratar el síndrome metabólíco en un mamífero inhibiendo la enzima 11-beta-hidro?iesteroide deshidrogenasa tipo 1, que comprende administrar a un mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I). Otra modalidad de la presente invención describe un método para tratar las enfermedades y condiciones que son mediadas por la acción e?cesiva del glucocorticoide en un mamífero inhibiendo la enzima 11-beta-hidro?iesteroide deshidrogenasa tipo 1, que comprende administrar a un mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I). Otra modalidad de la presente invención describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I) en combinación con un portador farmacéuticamente adecuado. Definición de los Términos El término "alquenilo" según lo utilizado en la presente, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y contiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono formado por la eliminación de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de alquenílo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-he?enílo, 2-heptenilo, 2-metil-1-heptenilo, y 3-decenil. Los alquenílos de la presente invención pueden estar sin sustituir o sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de carbo?i, alco?icarbonílo y ariloxicarbonilo. El término "alco?í" según lo utilizado en la presente, se refiere a un grupo alquilo, según lo definido en la presente, unido al radical molecular madre a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxí, propoxi, 2-propox¡, buto?i, terc-buto?i, pentilo?i y he?ilo?i. El término "alcoxialquílo" según lo utilizado en la presente, se refiere a un grupo alcoxi, según lo definido en la presente, unido al radical molecular madre a través de un grupo alquilo, según lo definido en la presente. Los ejemplos representativos de alco?ialquilo ¡ncluyen, pero no se limitan a, terc-butoximetilo, 2-eto?ietilo, 2-meto?ietilo y meto?imetílo. El término "alco?icarbonilo" según lo utilizado en la presente, se refiere a un grupo alco?i, según lo definido en la presente, unido al radical molecular madre a través de un grupo carbonilo, según lo definido en la presente. Los ejemplos representativos de alco?icarbonilo incluyen, pero no se limitan a, meto?icarbonilo, eto?icarbonilo y terc-buto?icarbonílo.
El término "alquilo" según lo utilizado en la presente, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-he?ilo, 3-metilhe?ilo, 2,2-dimetilpentílo, 2,3-dimetilpentílo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decil. El término "alquilcarbonílo" según lo utilizado en la presente, se refiere a un grupo alquilo, según lo definido en la presente, unido al radical molecular madre a través de un grupo carbonilo, según lo definido en la presente. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, 1-o?opropilo, 2,2-dímetil-1-o?opropilo, 1-oxobutilo y 1-oxopentil. El término "alquilsulfonilo" según lo utilizado en la presente, se refiere a un grupo alquilo, según lo definido en la presente, unido al radical molecular madre a través de un grupo sulfonilo, según lo definido en la presente. Los ejemplos representativos de alquilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a, metilsulfonílo y etilsulfonil. El término "alquil-NH" según lo utilizado en la presente, se refiere a un grupo alquilo, según lo definido en la presente, unido al radical molecular madre a través de un átomo de nitrógeno. El término "alquil-NH-alquilo" según lo utilizado en la presente, se refiere a un grupo alquil-NH, según lo definido en la presente, unido al radical molecular madre a través de un grupo alquilo, según lo definido en la presente. El término "arilo" según lo utilizado en la presente, significa un grupo fenilo, o sistema de anillo fusionado bicíclíco o tricíclico. Los sistemas de anillo fusionado bicíclicos son ejemplificados por un grupo fenilo unido al radical molecular madre y fusionado a un grupo cicloalquílo, según lo definido en la presente, grupo fenilo, grupo heteroarilo, según lo definido en la presente, o un heterociclo, según lo definido en la presente. Los sistemas de anillo fusionado tricíclícos son ejemplificados por un sistema de anillo fusionado bicíclico de arilo, según lo definido en la presente y fusionado a un grupo cícloalquilo, según lo definido en la presente, a un grupo fenilo, grupo heteroarilo, según lo definido en la presente, o a un heterociclo, según lo definido en la presente. Los ejemplos representativos de arilo incluyen, pero no se limitan a, antracenilo, azulenilo, fluorenilo, indanilo, indenilo, naftílíco, fenilo y tetrahidronaftilo. Los grupos arilo de esta invención pueden estar sustituidos opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustítuyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alco?i, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilcarbonilo, arilo?i, ariisulfonilo, carbo?i, carbo?ialquílo, ciano, cianoalquilo, etilenedio?i, formílo, haloalco?í, haloalquilo, halógeno, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo, heterocíclocarbonilo, heterocícloo?i, heterociclosulfonilo, hidro?í, hidro?ialquilo, nitro, RfRgN-, RfRgNalquilo, RfRgNcarbonilo, -N(H)C(O)N(H)(alquil), y RfRgNsulfonilo, en donde Rf y Rg se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y haloalquilo. El sustituyente arilo, arilo de arilalcoxi, arilo de arilcarbonilo, arilo de ariloxi, arilo de ariisulfonilo, el sustituyente heteroarilo, heteroarilo de heteroarilalquilo, heteroarilo de heteroarilcarbonilo, el sustituyente heterociclo, heterociclo de heterociclocarbonilo, heterociclo de heterocicloo?i, heterociclo de heterociclosulfonilo se pueden sustituir opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consite de alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidro?ialquilo, nitro, RfRgN-, RfRgNalquilo, RfRgNcarbon¡lo y RfRgNsulfonilo en donde Rf y Rg son según lo descrito en la presente. El término "arilalquilo" según lo utilizado en la presente, se refiere a un grupo arilo, según lo definido en la presente, unido al radical molecular madre a través de un grupo alquilo, según lo definido en la presente. Los ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo y 2-naft-2-iletilo. El término "arilcarbonilo" según lo utilizado en la presente, se refiere a un grupo arilo, según lo definido en la presente, unido al radical molecular madre a través de un grupo carbonilo, según lo definido en la presente. Los ejemplos representativos de arilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, benzoilo y naftoilo. El término "aril-NH-" según lo utilizado en la presente, se refiere a un grupo arilo, según lo definido en la presente, unido al radical molecular madre a través de un átomo de nitrógeno. El término "aril-NH-alquilo" según lo utilizado en la presente, se refiere a un grupo aril-NH-, según lo definido en la presente, unido al radical molecular madre a través de un grupo alquilo, según lo definido en la presente. El término "arilalco?i" según lo utilizado en la presente, se refiere a un grupo arilo, según lo definido en la presente, unido al radical molecular madre a través de un radical alco?i, según lo definido en la presente. El término "arilo?i" según lo utilizado en la presente, se refiere a un grupo arilo, según lo definido en la presente, unido al radical molecular madre a través de un radical o?i, según lo definido en la presente. Los ejemplos representativos de arilo?i incluyen, pero no se limitan a feno?i, naftílo?í, 3-bromofeno?¡, 4-clorofeno?i, 4-metilfeno?i y 3,5-dimeto?ifeno?i. El término "ariloxialquilo" según lo utilizado en la presente, se refiere a un grupo arilo?í, según lo definido en la presente, unido al radical molecular madre a través de un grupo alquilo, según lo definido en la presente. El término "ariloxicarbonilo" según lo utilizado en la presente, se refiere a un grupo ariloxi, según lo definido en la presente, unido al radical molecular madre a través de un grupo carbonilo, según lo definido en la presente. El término "ariisulfonilo" según lo utilizado en la presente, se refiere a un grupo arilo, según lo definido en la presente, unido al radical molecular madre a través de un grupo sulfonilo, según lo definido en la presente. Los ejemplos representativos del ariisulfonilo incluyen, pero no se limitan a, fenilsulfonílo, 4-bromofenilsulfonilo y naftilsulfonilo. El término "carbonilo" según lo utilizado en la presente se refiere a un grupo -C(O)-. El término "carboxi" según lo utilizado en la presente se refiere a un grupo -C(O)-OH. El término "carboxialquilo" según lo utilizado en la presente se refiere a un grupo carboxi según lo definido en la presente, unido al radical molecular madre a través de un grupo alquilo según lo definido en la presente. El término "carboxicicloalquilo" según lo utilizado en la presente se refiere a un grupo carboxi según lo definido en la presente, unido al radical molecular madre a través de un grupo cicloalquilo según lo definido en la presente. El término "cicloalquilo" según lo utilizado en la presente, se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, o tricíclíco.
Los sistemas de anillo monocíclícos son ejemplificados por un grupo hidrocarburo cíclico saturado que contiene de 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de los sistemas de anillo monocíclícos ¡ncluyen ciclopropílo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y ciclooctilo. Los sistemas de anillo fusionado bicíclicos son ejemplificados por un grupo cicloalquilo unido al radical molecular madre y fusionado a un grupo cicloalquilo, según lo definido en la presente, un grupo fenilo, grupo heteroarilo, según lo definido en la presente, o heterociclo, según lo definido en la presente. Los sistemas de anillo fusionado tricíclicos son ejemplificados por un sistema de anillo fusionado bicíclico de cicloalquilo, según lo definidos en la presente y fusionado a un grupo cicloalquilo, según lo definido en la presente, un grupo fenilo, grupo heteroarilo, según lo definido en la presente, o un heterociclo, según lo definido en la presente.
Los sistemas de anillo bicíclicos también son ejemplificados por un sistema de anillo monocíclico con puente en el cual dos átomos de carbono no adyacentes del anillo monocíclico son unidos por un puente de alquileno entre uno y tres átomos de carbono adicionales. Los ejemplos representativos de sistemas de anillo bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, biciclo [3.1.1]hept ano, biciclo [2.2.1] hepta no, bicíclo[2.2.2]octano, bicíclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano y biciclo[4.2.1]nonano. Los sistemas de anillo tricíclicos también son ejemplificados por un sistema de anillo bicíclico, en el cual dos átomos de carbono no adyacentes del anillo bicíclico son unidos por un enlace o puente de alquilene entre uno y tres átomos de carbono. Los ejemplos representativos de los sistemas de anillo tricíclicos ¡ncluyen, pero no se limitan a, tricíclo[3.3.1.03,7]nonano y triciclo[3.3.1.137] decano (adamantano). Los grupos cicloalquilo de esta invención pueden estar sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituents seleccionados independientemente de alquenilo, alcoxí, alcoxialco?i, alcoxialquilo, alco?icarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, arilo?i, ariisulfonilo, carbo?i, carbo?ialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, etilendioxi, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, heterociclooxí, hidro?i, hidro?ialquilo, nitro, R RgN-, RfRgNalquilo, RfRgNcarbonílo y RfRgNsulfonilo, en donde Rf y Rg se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo y haloalquilo. El sustituyente arilo, arilo de arilalquilo, arilo de arilcarbonilo, arilo de ariloxi, arilo de ariisulfonilo, sustituyente heteroarilo, heteroarilo de heteroarilalquilo, heteroarilo de heteroarilcarbonilo, heterociclo de sustituyente, heterocíclo de heterocícloalquilo, heterociclo de heterociclocarbonílo, heterociclo de heterociclooxi, el heterocíclo de heterociclosulfonilo se puede sustituir opcionalmente con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi, alcoxialquilo, alco?icarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquinilo, carbo?i, carbo?ialquilo, ciano, haloalquilo, halógeno, hidro?i, hidro?ialquílo, nitro, RfRgN-, RfRgNalquilo, RfRgNcarbonílo y RfRgNsulfonilo en donde Rf y Rg son según lo descrito en la presente. El término "cicloalquilalquilo" según lo utilizado en la presente, se refiere a un grupo cicloalquilo, según lo definido en la presente, unido al radical molecular madre a través de un grupo alquilo, según lo definido en la presente. Los ejemplos representativos de cicloalquilalquílo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohe?ilmetilo y 4-cicloheptilbutilo. El término "cícloalquilcarbonílo" según lo utilizado en la presente, se refiere al grupo cicloalquílo, según lo definido en la presente, unido al radical molecular madre a través de un grupo carbonilo, según lo definido en la presente. Los ejemplos representativos de cicloalquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilcarbonilo, 2-ciclobutilcarbonilo y ciclohe?ilcarbonílo. El término "cicloalquilo?i" según lo utilizado en la presente, se refiere al grupo cicloalquilo, según lo definido en la presente, unido al radical molecular madre a través de un grupo o?i, según lo definido en la presente. El término "cicloalquilsulfonílo" según lo utilizado en la presente, se refiere al grupo cicloalquilo, según lo definido en la presente, unido al radical molecular madre a través de un grupo sulfonilo, según lo definido en la presente. Los ejemplos representativos de cicloalquilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a, ciclohe?ilsulfonilo y ciclobutilsulfonilo. El término "halo" o "halógeno" según lo utilizado en la presente, se refiere a -Cl, -Br, -I o -F. El término "haloalquilo" según lo utilizado en la presente, se refiere a por lo menos un halógeno, según lo definido en la presente, unido al radical molecular madre a través de un grupo alquilo, según lo definido en la presente. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, clorometílo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo y 2-cloro -3 -fluoro pentilo. El término "haloalquilcarbonilo" según lo utilizado en la presente, se refiere a un grupo haloalquilo, según lo definido en la presente, unido al radical molecular madre a través de un grupo carbonilo, según lo definido en la presente. El término "heteroarilo" según lo utilizado en la presente, se refiere a un anillo monocíclico aromático o un sistema de anillo bicíclíco aromático. Los anillos monocíclicos aromáticos son anillo de cinco o seis miembros que contienen por lo menos un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que consiste de N, O y S. Los anillos monocíclicos aromáticos de cinco miembros tienen dos enlaces dobles y los anillos monocíclicos aromáticos de seis miembros tienen tres enlaces dobles. Los grupos heteroarilo bicíclícos son ejemplificados por un anillo heteroarilo monocíclico unido al radical molecular madre y fusionado a un grupo cicloalquílo monocíclico, según lo definido en la presente, a un grupo arilo monocíclico, según lo definido en la presente, a un grupo heteroarilo monocíclico, según lo definido en la presente, o un heterociclo monocíclico, según lo definido en la presente. Los ejemplos representativos de heteroarílo ¡ncluyen, pero no se limitan a, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indolizinílo, isobenzofuranílo, isoindolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirroliio, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo , tiazolilo, tienilo, triazolilo y triazinilo. El término "heteroarilalquilo" según lo utilizado en la presente, se refiere a un heteroarilo, según lo definido en la presente, unido al radical molecular madre a través de un grupo alquilo, según lo definido en la presente. Los heteroarilos de esta invención se pueden sustituir opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alcoxi, alcoxialco?i, alcoxialquilo, alco?icarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, arilo?i, ariisulfonilo, carbo?i, carbo?íalquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, etilendio?i, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocícloalquilo, heterociclocarbonilo, heterociclooxi, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, RfRgN-, RfRgNalquilo, RfRgNcarbonilo y RfRgNsulfonilo, en donde Rf y Rg se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, cicloalquilo, haloalquilo haloalquilcarbonilo, y cicloalquilalquilo en donde cicloalquilo, cicloalquilo de cicloalquilalquilo según lo representado por Rf y Rg están sin sustituir o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo y haloalquilo. El sustituyente arilo, arilo de arilalquilo, arilo de arilcarbonilo, arilo de ariloxi, arilo de ariisulfonilo, sustituyente heteroarilo, heteroarílo de heteroarilalquilo, sustituyente heterociclo, heterociclo de heterocicloalquilo, heterociclo de heterociclocarbonilo, heterociclo de heterocicloo?i, se pueden sustituir opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alco?i, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidro?ialquilo, nitro, RfRgN-, RfRgNalquilo, RfRgNcarbonilo y RfRgNsulfonilo en donde Rf y Rg son según lo descrito anteriormente. El término "heterociclo" según lo utilizado en la presente, se refiere a un anillo monocíclico no aromático o a un anillo bicíclico no aromático. El anillo monocíclíco no aromático es un anillo de tres, cuatro, cinco, seis, siete, u ocho miembros que contiene por lo menos un heteroátomo, seleccionado independientemente del grupo que consiste de N, O y S. Los ejemplos representativos de los sistemas de anillo monocíclícos incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, aziridinilo, diazepinilo, ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, iso?azolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahídro-2H-piran-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidrotienilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinílo, 1 , 1 -dio?idotiomorfolinílo (tiomorfolina sulfona) y tiopiranilo. Los heterociclos bicíclicos son ejemplificados por un heterociclo monocíclíco unido al radical molecular madre y fusionado a un grupo cicloalquilo monocíclíco, según lo definido en la presente, a un grupo arilo monocíclico, grupo heteroarilo monocíclico, según lo definido en la presente, o a un heterociclo monocíclico, según lo definido en la presente. Los sistemas de anillo bicíclicos también son ejemplificados por un sistema de anillo monocíclico con un puente, en el cual dos átomos no adyacentes del anillo monocíclico son unidos por un puente entre uno y tres átomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de carbono, nitrógeno y o?ígeno. Los ejemplos representativos de los sistemas de anillo bicíclicos incluyen pero no se limitan a, por ejemplo, benzopiranílo, benzotiopiranilo, benzodio?inilo, 1 ,3-benzodio?olilo, cinnolinilo, 1,5-diazocanilo, 3,9-díaza-bicíclo[4.2.1]non-9-ilo, 3,7-diazabicíclo[3.3.1]nonano, octahidro-pírrolo[3,4-c]pirrolo, indolinilo, isoindolinilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[£>]azepína, 2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[ ]azepina, tetrahidroisoquinolinilo y tetrahidroquinolinilo. Los heterociclos de esta invención se pueden sustituir opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquenilo, alco?i, alco?ialco?i, alcoxialquilo, alco?icarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, ariisulfonilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, etilendíoxí, formilo, haloalco?i, haloalquilo, halógeno, heteroarilo, heteroarilalquílo, heterociclo, heterocicloalquílo, heterociclocarbonilo, heterocicloo?i, hidro?i, hidro?íalquilo, nitro, RfRgN-, RfRgNalquilo, RfRgNcarbonilo y RfRgNsulfonilo, en donde Rf y Rg se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, cicloalquilo, haloalquilo, haloalquilcarbonilo y cicloalquilalquilo en donde cicloalquilo, cicloalquílo de cicloalquilalquilo según lo representado por Rf y Rg cada uno están independientemente sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo y haloalquilo. El sustituyente arilo, arilo de arilalquílo, arilo de arilcarbonilo, arilo de arilo?i, arilo de ariisulfonilo, heteroarílo, heteroarílo de heteroarilalquilo, sustituyente heterocíclo, heterociclo de heterocicloalquilo, heterociclo de heterociclocarbonílo, heterociclo de heterocicloo?í, se pueden sustituir opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alco?i, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquinilo, carbo?i, carbo?ialquilo, ciano, haloalquilo, halógeno, hidro?i, hidro?ialquilo, nitro, RfRgN-, RfRgNalquilo, RfRgNcarbonilo y RfRgNsulfonilo en donde Rf y Rg son según lo descrito en la presente. El término "heterocicloalquilo" según lo utilizado en la presente, se refiere a un heterociclo, según lo definido en la presente, unido al radical molecular madre a través de un grupo alquilo, según lo definido en la presente. Los ejemplos representativos de heterocicloalquílo ¡ncluyen, pero no se limitan a, piridin-3-ílmetilo y 2-pirimidin-2-ilpropilo. El término "heterocicloalco?i" según lo utilizado en la presente, se refiere a un heterociclo, según lo definido en la presente, unido al radical molecular madre a través de un grupo alco?i, según lo definido en la presente. El término "heterocicloo?i" según lo utilizado en la presente, se refiere a un heterociclo, según lo definido en la presente, unido al radical molecular madre a través de un grupo o?i, según lo definido en la presente. El término "heterocicloo?ialquilo" según lo utilizado en la presente, se refiere a un heterocicloo?i, según lo definido en la presente, unido al radical molecular madre a través de un grupo alquilo, según lo definido en la presente. El término "heterociclo-NH-" según lo utilizado en la presente, se refiere a un heterociclo, según lo definido en la presente, unido al radical molecular madre a través de un átomo de nitrógeno. El término "heterociclo-NH-alquilo" según lo utilizado en la presente, se refiere a un heterociclo-NH-, según lo definido en la presente, unido al radical molecular madre a través de un grupo alquilo, según lo definido en la presente. El término "heterociclocarbonilo" según lo utilizado en la presente, se refiere a un heterociclo, según lo definido en la presente, unido al radical molecular madre a través de un grupo carbonilo, según lo definido en la presente. Los ejemplos representativos de heterociclocarbonilo incluyen, pero no se limitan a, 1-piperidinilcarbonilo, 4-morfolínilcarbonilo, píridin-3-ilcarbonilo y quinolin-3-ilcarbonilo. El término "heterociclosulfonilo" según lo utilizado en la presente, se refiere a un heterociclo, según lo definido en la presente, unido al radical molecular madre a través de un grupo sulfonilo, según lo definido en la presente. Los ejemplos representativos de heterociclosulfonilo incluyen, pero no se limitan a, 1 -piperidinilsulfonilo, 4-morfolinilsulfonilo, piridin-3-ilsulfonilo y quinolin-3-ilsulfonilo.
El término "hidro?i" según lo utilizado en la presente, se refiere a un grupo -OH. El término "hidro?ialquilo" según lo utilizado en la presente, se refiere a un grupo hidro?i, según lo definido en la presente, unido al radical molecular madre a través de un grupo alquilo, según lo definido en la presente. Los ejemplos representativos de hidro?ialquilo incluyen, pero no se limitan a, hidro?imetilo, 2-hidro?ietilo, 3-hidro?ípropilo y 2-etil-4-hidro?iheptilo. El término "oxo" según lo utilizado en la presente, se refiere a un grupo =O. El término "oxi" según lo utilizado en la presente, se refiere a un grupo -O-. El término "sulfonilo" según lo utilizado en la presente, se refiere a un grupo -S(O)2-. Sales Los presentes compuestos pueden e?istir como sales terapéuticas adecuadas. El término "sal terapéutica adecuda" se refiere a las sales o zwitteriones de los compuestos que son solubles o disipables en agua o aceite, adecuados para el tratamiento de trastornos sin to?ícídad, irritación y respuesta alérgica indebidas, comensuradas con una relación razonable de beneficio/riesgo y eficaces para su uso deseado. Las sales se pueden preparar durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos o por separado haciendo reaccionar un grupo amino de los compuestos con un ácido adecuado. Por ejemplo, un compuesto se puede disolver en un solvente adecuado, por ejemplo pero sin limitarse a, metanol y agua y tratarse con por lo menos un equivalente de un ácido, similar al ácido clorhídrico. La sal que resulta se puede precipitar y aislar por filtración y secarse bajo presión reducida. Alternativamente, el solvente y el e?ceso de ácido se pueden eliminar bajo presión reducida para proporcionar la sal. Las sales representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, camforato, camforsulfonato, digluconato, glícerofosfato, hemisulfato, heptanoato, he?anoato, formiato, isetionato, fumarato, lactato, maleato, metansulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, o?alato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, o?alato, maleato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifiuoroacetato, glutamato, para-toluensulfonato, undecanoato, clorhídricas, bromhídricas, sulfúricas, fosfóricas y similares. Los grupos amino de los compuestos también pueden estar cuaternizados con cloruros de alquilo, bromuros y yoduros tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, lauril, miristilo, estearilo y similares. Se contemplan que están dentro del alcance de la presente invención las sales de adición básica que se pueden preparar durante el aislamiento y purificación finales de los presentes compuestos haciendo reaccionar un grupo carbo?ilo con una base adecuada tal como hídró?ido, carbonato, o bicarbonato de un catión metálico tal como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, o aluminio, o una amina orgánica primaria, secundaria, o terciaria.
Las sales de amina cuaternarias derivadas de metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dicíclohe?ilamina, procaína, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, 1-efenamina y N,N'-dibenciletilendiamina, etilenedíamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares. Profármacos Los presentes compuestos también pueden e?istír como profármacos terapéuticos adecuados. El término "profármaco terapéutico adecuado", se refiere a los profármacos o zwitteriones, que son adecuados para el uso en contacto con los tejidos de pacientes sin to?icidad, irritación y respuesta alérgica indebidas, son comensurados con una relación razonable de beneficio/riesgo y sean efectivos para su uso deseado. El término "profármaco", se refiere a los compuestos que se transforman rápidamente in vivo a los compuestos madre de fórmula (l-IXc) por ejemplo, por hidrólisis en sangre. El término "profármaco", se refiere a los compuestos que contienen, pero no se limitan a, sustituyentes conocidos como "esteres terapéuticamente adecuados". El término "éster terapéuticamente adecuado", se refiere a grupos alco?icarbonilo unidos a la molécula madre en un átomo de carbono disponible. Más específicamente, un "éster terapéuticamente adecuado", se refiere a grupos alco?icarbonilo unidos a la molécula madre en uno o más grupos arilo, cicloalquilo y/o heterociclo disponibles según lo definido en la presente. Los compuestos que contienen esteres terapéuticamente adecuados son un ejemplo, pero no se desean que se limiten al alcance de los compuestos considerados que son profármacos. Los ejemplos de grupos éster de profármaco incluyen pivaloílo?imetilo, aceto?imetilo, ftalidilo, indanílo y meto?imetilo, así como otros grupos tales conocidos en la técnica. Otros ejemplos de grupos éster de profármaco se encuentran en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14 del A. C.S. Symposium Series y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carries ¡n Drug Design, American Pharmaceutical Asociation and Pergamon Press, 1987, que se incorporan en la presente por referencia. Isómeros-Diaestereómeros Ópticos-Isómeros Geométricos Los centros asimétricos pueden e?istir en los presentes compuestos. Los estereoisómeros individuales de los compuestos son preparados por la síntesis de los materiales de inicio quirales o por la preparación de mezclas racémicas y la separación por conversión a una mezcla de diastereómeros seguida por la separación o recristalización, técnicas cromatográficas, o separación directa de los enantiómeros en columnas cromatográficas quirales. Los materiales de inicio de estereoquímica particular están disponibles comercialmente o están hechos mediante los métodos descritos posteriormente y resueltos por las técnicas bien conocidas en la técnica.
Los isómeros geométricos pueden e?istir en los presentes compuestos. La invención contempla varios isómeros geométricos y mezclas de los mismos que resultan de la eliminación de los sustituyentes alrededor de un enlace doble de carbono-carbono, grupo cicloalquílo, o de un grupo heterocicloalquilo. Se designa que los sustituyentes alrededor de un enlace doble de carbono-carbono son de la configuración Z o E y se designa que los sustituyentes alrededor de cicloalquílo o heterocicloalquilo son de la configuración cis o trans. Además, la invención contempla varios isómeros y mezclas de los mismos que resultan de la elminación de sustituyentes alrededor de un sistema de anillo de adamantano. Se desgna que dos sustituyentes alrededor de un solo anillo dentro de un sistema de anillo de adamantano se señalan son de la configuración relativa Z o E. Para los ejemplos, ver C.D. Jones, M. Kaselj, R.N. Salvatore, W.J. le Noble J. Org. Chem. 63: 2758-2760, 1998.
Los compuestos y procesos de la presente invención serán entendidos mejor en relación con los siguientes esquemas de reacción sintéticos y los e?perimentos que ilustran un medio por el cual los compuestos de la invención se pueden preparar.
Los compuestos de esta invención se pueden preparar por una variedad de procedimientos y de rutas sintéticas. Los procedimientos representativos y rutas sintéticas se muestran adentro, pero no se limitan a, los esquemas de reacción 1-18. Las abreviaturas que se han utilizado en las descripciones de los esquemas de reacción y ejemplos que siguen son: Cbz para benciloxícarbonilo; CbzCI para cloruro de bencilo?icarbonilo; DCE para 1 ,2-dicloroetano; DCM para diclorometano; DMAP para dimetilaminopíridina; DME para 1 ,2-dimetoxietano; DMF para N.N-dimetilformamida; DMSO para dimetiisulfóxido; DAST para trifloruro de (dietilamino)azufre; DIPEA para la base de Hünig para diisopropiletilamina; DMPU para 1 ,3-dimetil-3, 4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinona; EDCl para HCl de (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; EtOAc para acetato de etilo; Et2O para dietíléter; EtOH para etanol; HATU para hexafluoro-fosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; HOBt para hidrato de hidro?ibenzotriazol; ¡PrOH para alcohol de isopropilo; KOTMS para trimetilsilanolato de potasio; LAH para hidruro de litio-aluminio; MeOH para metanol; NMO para N-ó?ido de N-metilmorfolina; NaOAC para acetato de sodio; OXONE para pero?imonosulfato de potasio; tBuOK para terc-butó?ido de potasio; TBTU para O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio de tetrafluoroborato; THF para tetrahídrofuran; TosMIC para isocianuro de p-toluensulfonilmetilo; TPAP para perrutenato de tetrapropilamonio; TFAA para anhídrido trifluoroacético; tosilo para para-toluensulfonilo, mesilo para metalsulfonilo, y triflato para trifluorometansulfonílo.
Esquema de Reacción 1 Los ácidos de fórmula general (2) en donde X = OH se pueden acoplar a las adamantaminas sustituidas de fórmula general (1) con reactivo tal como EDCl y HOBt para proporcionar las amidas de fórmula general (3). Los adamantanos sustituidos de fórmula general (3), en donde A1, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, D y E son según lo definido en la fórmula I, se pueden preparar como en el esquema de reacción 1. Las adamantaminas sustituidas de fórmula general (1), adquiridas o preparadas usando la metodología conocida por los e?pertos en la técnica, se pueden tratar con agentes acilación de fórmula general (4), en donde X es cloro, bromo, o fluoro, Y es un grupo saliente tal como Br (o un grupo saliente protegido o enmascarado) para proporcionar las amidas de fórmula general (5). Las amidas sustituidas de fórmula general (5) se pueden tratar con nucleófilos de fórmula general (6), en donde J es o?ígeno o azufre y una base tal como hidruro de sodio. Cuando J es azufre la reacción puede se seguida por la o?idación con reactivos similares a O?one para proporcionar las amidas de fórmula general (3) en donde D puede convertirse en S(O) o S(O)2. En algunos ejemplos, A1, A2, A3 y/o A4 en las aminas de fórmula (1) pueden e?istir como un grupo adicional sustituido con un grupo protector tal como un ácido carbo?ílico protegió como metiléster. Los ejemplos que contienen un grupo funcional protegido se pueden requerir debido a los esquemas sintéticos y reactividad de los grupos y se podrían elmínar posteriormente para proporcionar el compuesto deseado. Tales grupos de protección se pueden eliminar usando la metodología conocida por los e?pertos en la técnica o según lo descrito en T.W. Greene, P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" 3ra ed. 1999, Wiley & Sons, Inc. Esquema de Reacción 2 Las aminas de adamantano sustituidas de fórmula general (8), en donde A1, A2, A3, A4, R1 y R2 son según lo definido en la fórmula I, se pueden preparar como en el esquema de reacción 2. Las cetonas de adamantano sustituidas de fórmula general (7) se pueden adquirir o preparar usando la metodología conocida por los e?pertos en la técnica. Las cetonas de fórmula general (7) se pueden tratar con amoníaco o aminas primarias (R2NH2) seguido por la reducción con reactivo tal como borohidruro de sodio o H2 sobre Pd/C en un solvente similar a metanol para proporcionar las aminas de fórmula general (8). En algunos ejemplos, A1, A2, A3 y/o A4 en cetonas de fórmula (7) pueden ser un grupo funcional sustituido con un grupo protector tal como un ácido carbo?ílico protegido como metiléster. Estos grupos protectores se pueden eliminar usando la metodología conocida por los e?pertos en la técnica en aminas de fórmula general (8) o en los compuestos preparados posteriormente a partir de cetonas de fórmula general (7) o de aminas de fórmula general (8). Esquema de Reacción 3 Los adamantanos sustituidos de fórmula general (10), en donde A2, A3 y A4 son según lo definido en el fórmula I, se pueden preparar como en el esquema de reacción 3. Los adamantanos sustituidos de fórmula general (9) se pueden adquirir o preparar usando la metodología conocida por los e?pertos en la técnica. Los adamantanes de fórmula general (9) se puede tratar con óleum y ácido fórmico seguidos por un alcohol GOH, donde G es alquilo, cicloalquilo, hidrógeno, arilo, o grupo protector de ácido, para proporcionar los adamantanos de fórmula general (10). En algunos ejemplos, G en el fórmula (10) puede ser un grupo protector tal como metilo. Estos grupos protectores se pueden eliminar usando la metodología conocida por los e?pertos en la técnica a partir de adamantanos de fórmula general (10) o en los compuestos preparados posteriormente de (10). Esquema de Reacción 4 Acoplamiento de Amida Los adamantanos sustituidos de fórmula general (14), en donde A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, D, E, R16 y R17 son según lo definido en el fórmula I, se pueden preparar como en el esquema de reacción 4. Los ácidos de adamantilo de fórmula general (11) se pueden preparar según lo descrito en la presente o usando la metodología conocida por los e?pertos en la técnica. Los ácidos de fórmula general (11) se pueden acoplar con las aminas de fórmula general (12), en donde R 6 y R17 se definen como en la fórmula I, con reactivo tal como tetrafluoroborato de O-(benzotrialzol-1 -il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio (TBTU) para proporcionar las amidas de fórmula general (13). En algunos ejemplos, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R16 y R17 en aminas de fórmula (13) pueden contener un grupo funcional sustituido con un grupo protector, por ejemplo, carbo?i protegido como un éster. Estos grupos protectores se pueden eliminar usando la metodología conocida por los expertos en la técnica para proporcionar las amidas de fórmula general (14). Esquema de Reacción 5 \A HO CCI3 R3 R4 H.D.E 16 H?- UE alquilación U- 15 17 v Sustitución aromática 18 19 20 Los ácidos de fórmula general (17), en donde R3, R4, D y E son según lo definido en el fórmula (I), se pueden preparar según lo mostrado en el esquema de reacción 5.
Los fenoles y tioles de fórmula general (15) en donde D es -O- ó -S-, adquiridos o preparados usando la metodología conocida por los e?pertos en la técnica, se pueden tratar con un reactivo tal como 1 ,1 ,1-trícloro-2-metil-propan-2-ol (16) en presencia de una base tal como hidró?ido de sodio en un solvente similar a la acetona para proporcionar los ácidos de fórmula general (17). Los esteres de fórmula general (18) en donde P es un grupo protector de ácido tal como, pero sin limitarse a, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo (sustituido o sin sustituir) o arilalquilo (sustituido o sin sustituir), pueden e?perimentar una sustitución aromática o una reacción relacionada con haluros de fórmula E-XT en donde X^ es Cl, Br o I y E es según lo definido en la fórmula (I), en presencia de una base similar a hidruro de sodio en un solvente como DMPU para producir los compuestos de fórmula (19). La eliminación del grupo protector de ácido, P, proporciona los ácidos de fórmula (17). La división del grupo protector de ácido se puede conducir por la hidrólisis acida o básica cuando P es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o por hidrogenolisis cuando P es bencilo. Alternativamente, los esteres de fórmula general (18) se pueden acoplar con haluros de fórmula E-X en donde es Cl, Br o I y E es arilo o heteroarilo, bajo un catalizador metálico como paladio junto con ligandos, para proporcionar los compuestos de fórmula (19).
Los compuestos de fórmula (19) también se pueden obtener a partir de la reacción de bromoésteres de fórmula general (20), con los compuestos de fórmula (15) en donde D es -O- o - -S- y E se define como en la fórmula (I), en presencia de una base tal como, pero sin limitarse a, carbonato de potasio, para proporcionar los esteres de fórmula general (19). Esquema de Reacción 6 Se puede preparar según lo mostrado en la esquema de reacción 6, las amidas de adamantano sustituidas de fórmula general (21), en donde Rf y Rg se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquilsulfonilo, cicloalquilo, y cicloalquilalquilo en donde cicloalquilo, cicloalquilo de cicloalquilalquilo según lo representado por Rf y Rg cada uno está independientemente sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, halógeno, y haloalquilo, Z es alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo, arilalquílo, heteroarílalquilo o heterocicloalquilo, y A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R 8, R2, D y E es según lo definido en la fórmula (I). Los ácidos de adamantano de fórmula general (20) se pueden acoplar con las aminas de fórmula RfRgNH, en presencia de un agente acoplador tal como, pero sin limitarse a, TBTU, y una base tal como, pero sin limitarse a, diisopropiletilamina. La reacción se realiza generalmente en un solvente tal como, pero sin limitarse a, DMF, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 50°C para proporcionar las amidas de fórmula general (21). Esquema de Reacción 7 Los adamantanos sustituidos de fórmula general (25), (26), y (27), en donde A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, D y E es según lo definido en la fórmula I, se pueden preparar según lo mostrado en el esquema de Reacción 7. los adamantanos de fórmula general (22) en donde P es hidrógeno o un grupo protector de ácido tal como, pero sin limitarse a, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo (sustituido o sin sustituir) o arilalquilo (sustituido o sin sustituir), se pueden convertir a aldehidos de fórmula (23) mediante (a) el tratamiento con un agente reductor por ejemplo, pero sin limitarse a, hidruro de litio-aluminio, en un solvente como TH F; y (b) tratando el producto de la etapa (a) con un agente oxidante tal como, pero sin limitarse a , TPAP, en presencia de N M O , y en u n solvente similar a dicloroetano. Los aldeh idos de adamantano de fórmula general (23) se pueden tratar con TosM IC y una base como t-BuOK en una mezcla de solvente como DME y etanol para proporcionar los nitrilos de fórmula general (24). Los nitrílos de fórmula general (24) se pueden hidrolizar con hidróxído de potasio en un solvente como etilenglicol para proporcionar los ácidos de fórmula general (25). Cuando se tratan con peró?ido de hidrógeno e hidró?ido de sodio en una mezcla de solvente como metanol y DMSO, los nitrilos de fórmula general (24) se pueden transformar a amidas de fórmula (26) . Los tetrazoles de fórm u la (27) se pueden preparar a partir de adamantanos de fórmula general (24) cuando se tratan con los reactivo como azida de sodio y bromuro de zinc en un solvente como agua e isopropanol . Esquema de Rección 8 31 32 33 Los adamantanos sustituidos de fórmula general (30) , en donde A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, D y E son sgún lo definido en la fórmula (I), se pueden preparar según lo mostrado en el esquema de reacción 8. Los adamantanos sustituidos de fórmula general (28) se pueden deshidratar con un reactivo como TBTU en presencia de una base como isopropiletilamína en un solvente como N,N-dimetilacetamida para proporcionar los nitrilos de fórmula general (29). Los nitrílos de fórmula general (29) se pueden tratar con reactivo como cloruro de trimetil estaño y azida de sodio en un solvente como tolueno para proporcionar tetrazoles de fórmula general (30). Alternativamente, las aminas de adamantano de fórmula general (31) en donde P es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, se pueden (a) tratar con un reactivo como CbzCI en un solvente como diclorometano en presencia de una base como diísopropiletilamina; (b) tratando el producto resultante con un reactivo como KOTMS en un solvente como THF; y (c) tratando el ácido de la etapa (b) con hidró?ido de amonia o amoníaco en presencia de un reactivo como EDCl y HOBt, y una base como diisopropiletilamina, en un solvente como DMF, para producir las amidas de adamantano de fórmula general (32) en donde P es un grupo protector como -C(O)OCH2C6H5. Las amidas de fórmula general (32) se pueden (a) tratar con un reactivo como anhídrido trifluoroacético en un solvente como diclorometano en presencia de una base como trietílamina; y (b) tratando el intermediario de la etapa (a) con un catalizador como de Pd(OH)2 en carbono bajo una atmósfera de hidrógeno, para proporcionar las aminas de fórmula (33). Las aminas de fórmula general (33) se pueden acoplar a los ácidos de fórmula general (17), en presencia de un reactivo como HATU y de una base como diisopropiletilamina, en un solvente como DMF, para proporcionar los compuestos de fórmula general (29). Esquema de Reacción 9 Los adamantanos sustituidos de fórmula general (34), en donde A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, D y E son según lo definido en la fórmula I, se pueden preparar a partir del tratamiento de los compuestos de fórmula (29) con clorhidrato de hidro?ilamina en un solvente como DMSO, en presencia de una base como diisopropiletilamina. Esquema de Reacción 10 oxidación Los adamantanos sustituidos de fórmula general (37) y (38), en donde A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, D y E son según lo definido en la fórmula I, y R101 es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclo, se pueden preparar según lo mostrado en el esquema de reacción 10. Los adamantanos sustituidos de fórmula general (35) pueden (a) tratarse con anhídrido trifluoroacético en un solvente como ácido trifluoroacético; y (b) tratando el producto de la etapa (a) con un tiol de fórmula R101SH a una temperatura elevada, comúnmente de apro?ímadamente 120°C durante un período de apro?imadamente 20 horas, en un solvente como ácido trifluoroacético para proporcionar los tioéteres de fórmula general (36). Los tioéteres de fórmula general (36) se pueden o?idar con un agente o?idante tal como, pero sin limitarse a, ácido 3-cloroperbenzoico, en un solvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, para proporcionar los sulfó?idos de fórmula general (37) y/o sulfonas de fórmula general (38). Esquema de reacción 11 Los adamantanos sustituidos de fórmula general (42), en donde A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R25, R26, D y E son según lo definido en la fórmula (I), se pueden preparar según lo mostrado en el esquema de reacción 11. Los adamantanos sustituidos de fórmula general (22) en donde P es hidrógeno o un grupo protector ácido tal como, pero sin limitarse a, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo (sustituido o sin sustituir) o arilalquilo (sustituido o sin sustituir), pueden ser alcoholes convertidos de fórmula (39) mediante el tratamiento con un agente reductor tal como, pero sin limitarse a, hidruo de litio-aluminio o hidruro de diisobutilaluminio en un solvente como THF. La reacción de los alcoholes de fórmula general (39) con anhídrido trifluorometanesulfónico en presencia de una base como piridina y en un solvente como diclorometano, proporciona el intermediario triflato que puede aislar. El tratamiento de triflato con tioacetato de potasio en un solvente como dimetilformamida proporciona adamantanos de fórmula general (40). Los tioacetatos de adamantano de fórmula general (40), cuando se tratan con un agente o?idante tal como, pero sin limitarse a, peró?ido de hidrógeno y una base como acetato de sodio en un solvente como ácido acético, proporcionan ácidos sulfónicos de fórmula general (41). Los ácidos sulfónicos de fórmula general (41) se pueden acoplar con una amina de fórmula R25R26NH en donde R25 y R26 se definen como en la fórmula I para proporcionar los compuestos de fórmula (42). Las numerosas condiciones de reacción para tal conversión son conocidas para los e?pertos en la técnica. Tal acoplamiento utiliza trifosgeno en presencia de una base como trietilamina con una cantidad catalítica de dimetilformamida en un solvente como diclorometano, seguido por la adición de una amina de fórmula R25R26NH. Los compuestos de fórmula (42) en donde R25 es distinto de hidrógeno según lo definido en la fórmula (I) y R26 es hidrógeno, o R25 y R26 son disntintos de hidrógeno según lo definido en la fórmula (I), también se pueden obtener a partir de la mono- o di-alquílación de los compuestos de fórmula (42) en donde R25 y R26 son hidrógeno. La mono-alquilación se puede facilitar con un reactivo alquilante de fórmula R25Xt en donde R25 es metilo, bencilo, y alilo, y Xi es un grupo saliente tal como, pero sin limitarse a, Cl, Br, I, triflato o tosilato. La reacción se conduce generalmente en presencia de una base tal como, pero sin limitarse a, carbonatos de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de cesio y similares), en un solvente tal como, pero sin limitarse a, DMF, proporcionando los compuestos de fórmula (42) en donde R25 es metilo, bencilo, y alilo, y R26 es hidrógeno. La alquilación adicional con R 6X1 en donde R26 es metilo, bencilo, y alilo y Xi es según lo definido anteriormente, usando la condición de reacción ya mencionada, produce los compuestos de fórmula (42) en donde R25 y R26 se seleccionan independientemente del del grupo que consiste de metilo, bencilo, y alilo. La reacción se puede conducir por etapas o in situ sin aislar el producto de la mono-alquilación. Alternativamente, los compuestos de fórmula (42) en donde R25 y R26 son idénticos y son distintos de hidrógeno según lo definido en la fórmula (I), se pueden preparar a partir de la reacción de los compuestos de fórmula (42) en donde R25 y R26 son hidrógeno y apro?imadamente dos equivalentes del agente alquilante. Esquema de Racción 12 Formación de amida Los adamantanos sustituidos de fórmula general (46), en donde A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R16, R17, D y E son según lo definido en la fórmula (I), se pueden preparar según lo mostrado en el esquema de reacción 12. Los adamantanos sustituidos de fórmula general (43) se pueden someter a corbono con ácido fórmico y óleum y vertir en una solución de fórmula R15OH para proporcionar un adamantano de fórmula general (44) en donde R15 es según lo definido en la fórmula (I). Los adamantanos de fórmula general (44) en donde R15 no es hidrógeno, se pueden convertir a admantanes de fórmula (44) en donde R15 es hidrógeno usando las metodologías enumeradas en T.W. Greene, P.G.M. Wuts "Protectives Groups in Organic Synthesis" 3ra ed. 1999, Wiley & Sons, Inc. Los ácidos resultantes se pueden acoplar a las aminas de fórmula general R16R17NH para proporcionar las amidas de fórmula (45) en presencia de reactivos acopladores tal como, pero sin limitarse a, EDCl y HOBt en un solvente como diclorometano. Los adamantanos de fórmula general (45) se pueden tratar con alcoholes o tioles de fórmula general (15) en donde D es -O- o -S-y E se define como en la fórmula (I), en presencia de una base como carbonato de potasio en un solvente como tolueno para proporcionar los adamantanos de fórmula general (46). Los adamantanos de fórmula general (46) en donde D es -S-, se pueden convertir a los compuestos de fórmula (46) en donde D es -S(O)- o -S(O)2- haciéndolos reaccionar con un agente o?idante tal como, pero sin limitarse a, O?one en un solvente como metanol.
Esquema de Reacción 13 47 48 49 53 52 51 Los adamantanos sustituidos de fórmula general (54), en donde A2, A3, A4, R25 y R26 son según lo definido en la fórmula I, se pueden preparar según lo mostrado en el esquema de reacción 13. Los adamantanos sustituidos de fórmula general (47) se pueden someter a bromo con un reactivo como ácido bromhídrico en un solvente como agua para proporcionar los bromuros de fórmula general (48). Los adamantanos de fórmula general (48) cuando se tratan con etilenglicol y una cantidad catalítica de un ácido como ácido p-toluensulfóníco en un solvente como benceno, proporcionan los adamantanos de fórmula general (49). Los bromuros de fórmula general (49) pueden ser (a) tratados con zinc Rieke en un solvente como tetrahidrofuran; y (b) seguido por el tratamiento con el reactivo (50) (preparado según lo descrito en Han, Z.; Krishnamurthy, D.; Grover, P.; Fang, Q.K.; Senanayake, C.H. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7880-7881) en un solvente como tetrahidrofuran para proporcionar adamantanos de fórmula general (51). Los adamantanos de fórmula general (51) se pueden tratar con amida de litio de fórmula L¡NHR25R26 (preparada in situ haciendo reaccionar amoníaco con litio o aminas de fórmula R25R26NH en donde R25 y R26 son distintos de hidrógeno, con litio de t-butilo) en una mezcla de solvente como amoníaco y tetrahidrofuran. Las sulfanamidas resultantes se pueden o?idar con un reactivo como tetro?ide de osmio con un o?idante de catalizador como NMO en un solvente como tetrahidrofuran para proporcionar las sulfamidas de fórmula general (52). Los adamantanos de fórmula general (52) se pueden des-quetalizar con reactivo como ácido hidroclórico en un solvente como agua y tetrahidrofuran para proporcionar las cetonas de fórmula (53). Las cetonas de fórmula (53) se pueden tratar con las aminas de fórmula R25R26NH seguido por la reducción con reactivos reductores tal como, pero sin limitarse a, borohidruro de sodio o hidrógeno sobre Pd/C en un solvente como metanol para proporcionar las aminas de fórmula general (54).
Esquema de Reacción 14 Los adamantanos sustituidos de fórmula general (55), (56) y (57) en donde R102 es hidrógeno, alquilo o arilo, y A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R23, R24, D y E son según lo definido en la fórmula (I), se pueden preparar según lo mostrado en el esquema de reacción 14. Los adamantanos sustituidos de fórmula general (23) se pueden tratar con reactivo como amoníaco y glío?al en un solvente como agua para proporcionar los imidazoles de fórmula general (55). La reacción de los compuestos de fórmula (23) con el reactivo de Wittig tal como, pero sin limitarse a, fosfonoacetato de trietilo y una base como hidruro de sodio en un solvente como dimeto?ietano, proporciona los esteres de fórmula general (56) en donde R102 es alquilo o arilo. Los esteres de fórmula general (56) se pueden dividir con hidró?ido de litio en una mezcla de solvente como tetrahidrofuran y agua para proporcionar los ácidos de fórmula general (56) en donde R102 es hidrógeno. Los adamantanos de fórmula general (23) se pueden aminar de forma reductiva con aminas de fórmula general R23R24NH con un reactivo como triaceto?íborohidruro de sodio en presencia de un ácido como ácido acético en un solvente como dicloroetano para producir las aminas de fórmula general (57).
Esquema de reacción 15 xidación Los adamantanos sustituidos de fórmula general (60), en donde A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, D y E son según lo definido en la fórmula I y Q es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo, se pueden preparar según lo mostrado en el esquema de reacción 15. Los adamantanos sustituidos de fórmula general (23) se pueden tratar con un reactivo como cloruro de acetilenmagnesio en un solvente como THF para producir los alcoholes de fórmula general (58). Los alcoholes de adamantano de fórmula general (58) se pueden o?idar con un reactivo como Dess-Martin periodinano en un solvente como diclorometano para proporcionar los alquinones de fórmula general (59). Los alquinones de fórmula general (59) se pueden hacer reaccionar con un reactivo como clorhidrato de hidro?ílamina en presencia de una base como carbonato de potasio en un solvente como isopropanol para proporcionar heterociclos de fórmula general (60).
Esquema de Reacción 16 Los adamantanos sustituidos de fórmula general (61), en donde A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, R20, D y E son según lo definido en la fórmula (I), se pueden preparar según lo mostrado en el esquema de reacción 16. Los adamantanos de fórmula general (39) se puede alquilar con un reactivo de fórmula R20X?, en donde X es haluro u otro grupo saliente como bromuro, yoduro, tosilato o triflato, en presencia de una base como hidruro de sodio en un solvente como dimetílformamida para producir los éteres de fórmula general (61 ). Esquema de Reacción 17 Los adamantanos sustituidos de fórmula general (63), en donde E es arilo o heteroarilo y A1, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4, y D son según lo definido en la fórmula (I) y R103 y R104 son alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, o heterocicloalquílo, o R103 y R 04 combinados con el átomo al cual se unen forman un heterociclo o heteroarilo, se pueden preparar según lo mostrado en el esquema de reacción 17. Los adamantanos sustituidos de fórmula general (62) en donde X es haluro o triflato, se pueden acoplar con las aminas de fórmula NHR103R104 con una combinación de reactivos como yoduro de cobre y N.N-dimetilglicina en un solvente como DMSO bajo calentamiento por microondas para proporcionar los adamantanos de fórmula general (63). Esquema de Reacción 18 64 65 Los adamantanos sustituidos de fórmula general (65), en donde m es 1 ó 2, A1, A2, A3, A4, R1, R2, R3, R4 y D son según lo definido en la fórmula (I), E es arilo o heteroarilo, y X2 es halógeno, se pueden preparar según lo mostrado en el esquema de reacción 18. Los adamantanos de fórmula general (64) se pueden halogenar con un reactivo como N-bromosuccinimida en presencia de un ácido como HBr en un solvente como diclorometano para producir los haluros de arilo de fórmula general (65). Se entiende que se incluyen en el alcance de la invención los esquemas de reacción descritos en la presente son para propósitos ilustrativos y para la experimentación rutinaria, incluyendo la manipulación apropiada de la secuencia de la ruta sintética, protección de cualquier funcionalidad química que no sea compatible con las condiciones de reacción y la desprotección. La protección y desprotección de ácidos carbo?ílicos y aminas son conocidas por el e?perto en la técnica y las referencias se pueden encontrar en "Protective Groups in Organics Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, 3ra edición, 1999, Wiley & Sons, Inc.
Los compuestos y procesos de la presente invención serán entendidos de una mejor manera mediante la referencia a los siguientes ejemplos, cuales tiene el propósito de ser una ilustración y no una limitación al alcance de la invención. Además, todas las citas en la presente son incorporadas por referencia.
Los compuestos de la invención se nombraron mediante ACD/ChemSketch versión 5.01 (desarrollada por Advanced Chemístry Development, Inc., Toronto, ON, Canadá) o los nombres fueron dados de acuerdo a la nomenclatura ACD. Los isómeros del sistema de anillo de adamantano se nombraron de acuerdo a convenciones comunes. Se designa dos sustituyentes alrededor de un solo anillo dentro de un sistema de anillo de adamantano que tienen la configuración relativa Z o E (para los ejemplos ver C.D. Jones, M. Kaselj, R.N. Salvatore, W.J. le Noble J. Org. Chem. 63: 2758-2760, 1998).
Ejemplo 1 Amida del ácido E-4-(2-metil-2-fenoxi-propionilamino)-adaman tan o- 1-c a rbox ílico Ejemplo 1A E- y Z-5-hidroxi-2-adamantamina Una solución de 5-hidro?i-2-adamantanona (10 g, 60.161 mmoles) y 4Á tamices moleculares (5 g) en amoniaco metanólico (7N, 100 ml), se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, trató por adición en porciones de borohidruro de sodio (9.1 g, 240.64 mmoles) y agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró y el MeOH se eliminó bajo presión reducida. La mezcla se tomó en DCM (100 ml), acidificó con 1N HCl a pH = 3 y las capas se separaron. La capa acuosa se trató con una solución de 2N NaOH a pH = 12 y e?trajo tres veces con 4:1 THF:DCM. Los e?tractos orgánicos combinados se secaron (MgSO ) y filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto de título como un sólido de color blanco (9.84 g, 97.9%). Ejemplo 1B E-2-bromo-N-(5-hidrox i -adamantan- 2-il)- 2- met il-propi onami da Una solución de E- y Z-5-hidro?i-2-adamantamina (0.868g, 5.2 mmoles) en DCM (15.0 ml) y DIPEA (2.5 ml) se enfrió en un baño de hielo y trató con bromuro de 2-bromoisobutiril (0.72 ml, 5.8 mmoles) en DCM (2.5 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se eliminó DCM bajo presión reducida. El residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua, secó (MgSO4) y filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto de título como un sólido de color beige oscuro (1.17 g, 71%). Los isómeros se separaron por cromatografía en columna (gel de sílice, 5-35% de acetona en he?ano) para proporcionar 0.78 g de E-2-bromo-N-(5-hidro?¡-adamantan-2-il)-2-met¡l-propionamida y 0.39 g de Z-2-bromo-N-(5-hidro?i-adamantan-2-il)-2-metil-propionamída. Ejemplo 1C Metiléster del ácido E-4-(2-bromo-2-metil-propíonilamino)-adamantano-1 -carboxílico Una solución de £-2-bromo-N-(5-hidro?i-adamantan-2-il)-2-metil-propionamida (0.78 g, 2.48mmol) en 99% de ácido fórmico (2.5 ml) se agregó por goteo con evolución de gas vigorosa durante 10 minutos a una solución de óleum al 30% agitada rápidamente (7.5 ml), calentó a 60°C (W. J. le Noble, S. Srivastava, C. K. Cheung, J. Org. Chem. 48: 1099-1101, 1983). Durante de la finalización de la adición, más del 99% de ácido fórmico (2.5 ml) se agregó lentamente durante los siguientes 10 minutos. La mezcla se agitó otros 60 minutos a 60°C y después se vertió lentamente en agua helada agitada vigorosamente (30.0 ml), se enfrió a 0°C. La mezcla se dejó calentar lentamente a 23°C, filtró y lavó con agua a pH neutro (100 ml). El precipitado se secó en un horno de vacío, tomó en MeOH y trató con cloruro de tionilo a 0°C (0.2 ml, 2.8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después el MeOH se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto de título como un sólido blanquecino. Ejemplo 1D Ácido E-4-(2-metil-2-fenoxi-propionilamino)-adamantano-1-carboxílico Etapa A Una solución de fenol (20.7 mg, 0.22 mmoles) e hidruro de sodio (60%, 10.8 mg, 0.27 mmoles) en tolueno (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después metiléster del ácido E-4-(2-bromo-2-metil-propionilamino)-adamantano-1-carbo?ílico (71.6 mg, 0.2 mmoles) se agregó y la mezcla resultante se agitó a 100°C durante 48 horas. Después que la mezcla de reacción se enfrió y filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar metiléster crudo del compuesto de título que se purificó en CLAR de fase inversa. Etapa B El metiléster del compuesto de título obtenido de la etapa A se hidrolizó con 2N NaOH acuoso, THF y etanol (2:1:1, 2 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se acidificó con 1N HCl y e?trajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, lavó con agua y salmuera respectivamente, se secó (MgSO4) y filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto de título.
Ejemplo 1E Amida del ácido E-4-(2-metil-2-fenoxi-propionila ino)-adamantano-1-carboxílico Una solución de ácido E-4-(2-metil-2-feno?i-propíonilamino)-adamantano-1-carbo?ílico (23 mg, 0.064 mmoles) en DCM (2 ml) se trató con HOBt (9.5 mg, 0.07 mmoles) y EDCl (14.7 mg, 0.077 mmoles) y agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El e?ceso de amoniaco acuoso (30%) (2 ml) se agregó y la reacción se agitó durante 20 horas adiciónale. Las capas se separaron y la capa acuosa se e?trajo dos veces más con cloruro de metileno (2?2 ml). Los e?tractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3x2 ml), salmuera (2 ml), secaron (MgSO ) y filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto de título crudo que se purificó en CLAR de fase inversa para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 7.26-7.31 (m, 2 H) 7.25 (d, J = 7.49 Hz, 1 H) 7.02 (t, J = 7.33 Hz, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 6.91 (d, J = 7.80 Hz, 2 H) 6.68 (s, 1 H) 3.79-3.88 (m, 1 H) 1.91 (s, 2 H) 1.76-1.87 (m, 5 H) 1.71 (s, 2 H) 1.65 (d, J = 12.79 Hz, 2 H) 1.45 (s, 6 H) 1.38 (d, J = 12.79 Hz, 2 H). EM (ESI + ) m/z 357 (M + H)\ Ejemplo 2 Amida del ácido E-4-[2-metil-2-(4-(trifluorometil-benc loxi)-prop i onil am ¡ no]-ad amantan o- 1 -carboxílíco El compuesto de título se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 1D y 1E sustituyendo alcohol de 4-(trifluorometil)bencil por fenol. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 7.73 (d, J = 8.11 Hz, 2 H) 7.62 (d, J = 8.11 Hz, 2 H) 7.07 (d, J = 7.49 Hz, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 4.60 (s, 2 H) 3.78 (d, J = 7.49 Hz, 1 H) 1.88 (s, 2 H) 1.76-1.85 (m, 5 H) 1.72 (s, 2 H) 1.59 (d, J = 13.10 Hz, 2 H) 1.39-1.44 (m, 8 H). EM (ESI + ) m/z 439 (M + H) + . Ejemplo 3 Ácido E-4-[2-m til-2-(2-metil-ciclohexiloxi)-propionilaminoJ-adamantano-1 -carboxílico Una suspensión de dos fases de metiléster de ácido E-4-(2-bromo-2-metil-propionilamino)-adamantano-1 -carbo?ílico (71.6 mg, 0.2 mmoles), 2-metilciclohe?anol (0.033 ml, 0.24 mmoles) y bromuro de tetrabutilamonio (6 mg, 0.02 mmoles) en DCM (1.0 ml) y 50% de NaOH acuoso (1.0 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de que la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se neutralizó con 3N HCl y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (3?2 ml), secó (MgSO4) y filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar metiléster crudo del compuesto de título que se purificó en CLAR de fase inversa e hidrolizó con 2N NaOH acuoso, THF y etanol (2:1:1, 2 ml) a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se acidificó con 1N HCl y e?trajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, lavó con agua y salmuera respectivamente, secó (MgSO4) y filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 11.77-12.49 (m, 1 H) 7.27 (d, J = 7.98 Hz, 1 H) 3.76 (d, J = 6.75 Hz, 1 H) 3.19-3.28 (m, 1 H) 0.98-1.96 (m, 28 H) 0.85-0.96 (m, 3 H) EM (ESI + ) m/z 378 (M + H) + . Ejemplo 4 Ácido E-4-[2-m etil-2- (3-metil-ciclohexil oxi) -propionil aminoj-adamantano-1 -carboxílico El compuesto de título se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 3 sustituyendo 3-metilciclohe?anol por 2-metilciclohe?anol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 11.70-12.38 (m, 1 H) 7.16 (d, J = 7.36 Hz, 1 H) 3.76 (s, 1 H) 3.41-3.53 (m, 1 H) 1.33-1.96 (m, 18 H) 1.05-1.31 (m, 8 H) 0.66-0.99 (m, 5 H). EM (ESI + ) m/z 378 (M + H) + .
Ejemplo 5 Ácido E-4-(2-cicloheptiloxi-2-metil-propionilamino)-adamantano-1 -carboxílico El compuesto de título se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 3 sustituyendo cicloheptanol por 2-metílciclohe?anol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 11.85-12.35 (m, 1 H) 7.21 (d, J = 7.67 Hz, 1 H) 3.70-3.88 (m, 2 H) 1.37-1.96 (m, 25 H) 1.27 (s, 6 H). EM (ESI + ) m/z 378 (M + H) + .
Ejemplo 6 Ácido E-4-(2-(ciclohexilmethoxi-2-metil-propíonila ino)-adamantano-1 -carboxílico El compuesto de título se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 3 sustituyendo ciclohe?ilmetanol por 2-metilciclohe?anol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 11.70-12.50 (m, 1 H) 7.06 (d, J = 7.36 Hz5 1 H) 3.76 (d, J = 7.98 Hz, 1 H) 3.19 (d, J = 6.14 Hz, 2 H) 1.41-1.95 (m, 19 H) 1.26 (s, 6 H) 0.90-1.25 (m, 5 H). EM (ESI + ) m/z 378 (M + H)\ Ejemplo 7 Ácido E-4-[2-(4-clor o-f enoxi)-2-metil-propionil amino j-adam antan o- 1 -carboxílico Ejemplo 7 A Ácido E-4-ami no-adam antan o-1 -carboxí lico A 1.0 g (10% en peso) de 5% Pd/C se agregó ácido 4-o?o-adamantano-1-carbo?ílico (10.0 g, 51.5 mmol) seguido por 7M NH3 en MeOH (200 ml). La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de H2 a 23°C durante 16-24 horas; se agregó agua (200 ml); y el catalizador se eliminó por filtración. El catalizador se lavó con metanol y la solución de filtrado se concentró bajo presión reducida a una temperatura de baño de 35°C hasta que dejo de estar presente el solvente. Permaneció apro?ímadamente 150 ml de una suspensión. Se agregó acetonitrílo (300 ml) a la suspensión que después se agitó durante 3 horas a 23°C. La suspensión se filtró y lavó una vez con acetonitrilo (100 ml). La torta húmeda se secó a 50°C y 20 mmHg bajo N2 para producir ácido E-4-amino-adamantano-1-carbo?ílíco (8.65 g, 86%, relación 13.1:1.0 E:Z por 1H-RMN D2O). Ejemplo 7B Metiléster del ácido E-4-amino-adamantano-1-carboxilico Se enfrió metanol (85 ml) a 0°C; se agregó por goteo cloruro de acetilo (15.5 ml); y después la solución se calentó a 23°C durante 15-20 minutos. Se agregó ácido E-4-amino-adamantano-1-carbo?ílíco (8.53 g, 43.7 mmol) y la solución de reacción se calentó a 45°C durante 16 horas. La solución de reacción se enfrió a 23°C y se agregó acetonitrilo (85 ml). La solución de reacción se concentró bajo presión reducida a un volumen de ~1/4. La solución de reacción además se destiló con acetonitrilo (2?85 ml). La suspensión resultante se enfrió a 23°C y filtró. El filtrado se recirculó dos veces para lavar la torta húmeda. El producto se secó a 50°C, 20 mmHg durante 16 horas para proporcionar metiléster del ácido E-4-amino-adamantano-1-carbo?ílico como un sólido cristalino de color blanco (10.02 g, 93%). Ejemplo 7C Ácido E-4-[2-(4-clor o-f 'enoxi) -2-metil-propionil 'amino ]-adam antan o-1 -carboxílico A la solución de metiléster del ácido E-4-adamantamina-1-carbo?ílico (49 mg, 0.2 mmoles) y trietilamina (0.097 ml, 0.7 mmoles) en DCM (1.0 ml) se agregó una solución de cloruro de 2- (4-clorofeno?i)-2-metilpropionil (55 mg, 0.24 mmoles) en DCM (1.0 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y lavó con 1N HCl, agua y salmuera, secó (MgSO4) y filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el metiléster crudo del compuesto de título que se purificó en CLAR de fase inversa e hidrolizó con 2N NaOH acuoso, THF y etanol (2:1:1, 2 ml) a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se acidificó con 1N HCl y e?trajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, lavó con agua y salmuera respectivamente, se secó (MgSO4) y filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 11.94-12.25 (m, 1 H) 7.30-7.36 (m, 3 H) 6.87-6.94 (m, 2 H) 3.80- 3.87 (m, 1 H) 1.93 (s, 2 H) 1.85 (d, J = 2.44 Hz, 3 H) 1.80 (d, J = 2.75 Hz, 2 H) 1.75 (s, 2 H) 1.68 (d, J = 12.82 Hz, 2 H) 1.46 (s, 6 H) 1.38 (d, J = 12.82 Hz, 2 H). EM (ESI + ) m/z 392 (M + H) + . Ejemplo 8 Amida del ácido E-4-[2-(4-cloro-fenoxi)-2-metil-propionilamin o] -adamantan o- 1-c a rbox ílico El compuesto de título se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 1E a partir de ácido E-4-[2-(4-cloro-feno?í)-2-metil-propionilamino]-adamantano-1-carbo?ílico (Ejemplo 7C). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 7.25-7.36 (m, 3 H) 6.94-6.99 (m, 1 H) 6.89-6.94 (m, 2 H) 6.69 (s, 1 H) 3.83 (d, J = 7.67 Hz, 1 H) 1.91 (s, 2 H) 1.75-1.87 (m, 5 H) 1.63-1.73 (m, 4 H) 1.46 (s, 6 H) 1.32-1.42 (m, 2 H). EM (ESI + ) m/z 391 (M + H) + .
Ejemplo 9 Amida del ácido E-4-[2-metil-2-(4-metil-ciclohexi¡ox¡)-propi onil ami nol-adamantano-1 -carboxílico El compuesto de título se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 3 y 1E, sustituyendo 4-metilcíclohe?anol por 2-metilciclohexanol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 7.14 (d, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 3.72-3.82 (m, 1 H) 3.39-3.50 (m, 1 H) 1.19-1.96 (m, 26 H) 0.91-1.05 (m, 2 H) 0.81-0.89 (m, 3 H). EM (ESI + ) m/z 377 (M + H) + .
Ejemplo 10 E-4-[(2-fenoxipropan oil) ami nojadam antan o-1 -carboxamida El compuesto de título se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 7C y 1E sustituyendo cloruro de 2-fenoxi-propionilo por cloruro de 2-(4-clorofeno?i)-2-metilpropionilo. H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 7.74 (d, J = 7.36 Hz, 1 H) 7.26 (t, J = 7.98 Hz, 2 H) 6.83-6.99 (m, 4 H) 6.68 (s, 1 H) 4.86 (q, J = 6.55 Hz, 1 H) 3.78 (d, J = 7.06 Hz, 1 H) 1.69-1.92 (m, 11 H) 1.43 (d, J = 6.44 Hz, 3 H) 1.37 (d, J = 12.89 Hz, 2 H). EM (ESI + ) m/z 343 (M + H) + .
Ejemplo 11 Ácido E-4-{[2-meti¡-2-(2-m eti II ' n oxi) pro pan oíl Jamin o} adamantano- 1 -carb oxíiic o El compuesto de título se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 1D sustituyendo 2-metilfenol por fenol. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 11.58-12.61 (br. s, 1 H) 7.28 (d, J = 7.32 Hz, 1 H) 7.19 (d, J = 7.32 Hz, 1 H) 7.05-7.13 (m, 1 H) 6.91 (t, J = 6.87 Hz, 1 H) 6.82 (d, J = 7.93 Hz, 1 H) 3.79-3.88 (m, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 1.95 (s, 2 H) 1.86 (d, J = 2.75 Hz, 3 H) 1.82 (s, 2 H) 1.76 (s, 2 H) 1.68 (d, J = 13.12 Hz, 2 H) 1.46 (s, 6 H) 1.43 (d, J = 13.73 Hz, 2 H). EM (ESI + ) m/z 372 (M + H) + .
Ejemplo 12 Ácido E-4-{[2-metil-2-(4-metilfenoxi)propanoil]amino} adamantano-1-carbox ílico El compuesto de título se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 1D sustituyendo 4-metilfenol por fenol. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 11.75-12.46 (br.s, 1 H) 7.30 (d, J = 7.32 Hz, 1 H) 7.08 (d, J = 8.24 Hz, 2 H) 6.81 (d, J = 8.54 Hz, 2 H) 3.80-3.86 (m, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 1.94 (s, 2 H) 1.86 (d, J = 2.44 Hz, 3 H) 1.82 (s, 2 H) 1.76 (s, 2 H) 1.69 (d, J = 12.82 Hz, 2 H) 1.38-1.45 (m, 8 H). EM (ESI + ) m/z 372 (M + H) + .
Ejemplo 13 Ácido E-4-{[2-(2-clorofenoxi)-2-metilpropanoiljamin o} adaman tano-1-ca rbox ílico El compuesto de título se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 1D sustituyendo 2-clorofenol por fenol. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 11.50-12.76 (br. s, 1 H) 7.63 (d, J = 7.63 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J = 7.93, 1.53 Hz, 1 H) 7.36 (t, 1 H) 7.24 (dd, J = 8.24, 1.22 Hz, 1 H) 7.16 (t, 1 H) 3.88-3.98 (m, 1 H) 2.04 (s, 2 H) 1.94 (d, J = 2.44 Hz, 5 H) 1.82-1.88 (m, 4 H) 1.52-1.59 (m, 8 H). EM (ESI + ) m/z 392 (M + H) + .
Ejemplo 14 E-4-{[2-(2-methoxifenoxi')-2-m eti I pro paño i Ijamin o} adamantano-1-ca rboxamida El compuesto de título se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 1D y 1E sustituyendo 2-metho?ifenol por fenol. H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 7.91 (d, J = 7.67 Hz, 1 H) 7.05-7.11 (m, 3 H) 7.00 (s, 1 H) 6.86-6.93 (m5 1 H) 6.71 (s, 1 H) 3.81-3.88 (m, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 1.96 (s, 2 H) 1.76-1.92 (m, 9 H) 1.54 (d, J = 13.20 Hz, 2 H) 1.36 (s, 6 H). EM (ESI + ) m/z 387 (M + H) + . Ejemplo 15 E-4-{[2-(4-m etoxi fenoxi) -2-metil propanoil] ami no} ad amantan o-1 -carboxamida El compuesto de título se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 1D y 1E sustituyendo 4-meto?ifenol por fenol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 7.30 (d, J = 7.36 Hz, 1 H) 6.93-7.01 (m, 1 H) 6.82-6.92 (m, 4 H) 6.70 (s, 1 H) 3.85 (d, J = 7.06 Hz, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 1.92-1.97 (m, 2 H) 1.77-1.89 (m, 5 H) 1.74 (s, 3 H) 1.71 (s, 1 H) 1.44 (d, J = 12.58 Hz, 2 H) 1.37 (s, 6 H). EM (ESI + ) m/z 387 (M + H) + . Ejemplo 16 E-4-({2-meti l-2-[3- (trif 'luor o metii)f enoxi jp rop an oil} amino) adamantan o- 1-c a rboxamida El compuesto de título se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 1D y 1E sustituyendo 3-trifluorometilfenol por fenol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 7.53 (t, J = 7.98 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J = 12.12, 7.21 Hz, 2 H) 7.19 (dd, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 3.81 (s, 1 H) 1.90 (s, 2 H) 1.80 (d, J = 7.67 Hz, 4 H) 1.76 (s, 1 H) 1.70 (s, 2 H) 1.61 (d, 2 H) 1.52 (s, 6 H) 1.32 (d, J = 13.50 Hz, 2 H). EM (ESI + ) m/z 425 (M + H) + . Ejemplo 17 E-4-{[2-(3-m etoxi fen oxi)-2-metilpropanoil]ami no) adamantano-1 -carboxamida El compuesto de título se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 1D y 1E sustituyendo 3-meto?ífenol por fenol. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 7.26 (d, J = 7.32 Hz, 1 H) 7.17 (t, J = 8.24 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 6.71 (s, 1 H) 6.60 (dd, J = 8.39, 1.98 Hz, 1 H) 6.43-6.48 (m, 2 H) 3.82 (d, J = 7.02 Hz, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 1.91 (s, 2 H) 1.76-1.86 (m, 5 H) 1.71 (s, 2 H) 1.66 (d, J = 12.82 Hz, 2 H) 1.46 (s, 6 H) 1.36 (d, J = 12.51 Hz, 2 H). EM (ESI + ) m/z 387 (M + H) + . Ejemplo 18 N - adamantan-2-i I -2-(4- cloro-i 'enoxi) -2-m eti I-propio n amida El compuesto de título se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 7C sustituyendo hidrocloruro de 4-adamantamína por metiléster del ácido E-4-adamantamina-1-carbo?ílico. 1H RMN (400 MHz, DEM0-D6) d ppm 7.30-7.35 (m, 2 H) 7.25 (d, J = 7.36 Hz, 1 H) 6.89-6.94 (m, 2 H) 3.83-3.91 (m, 1 H) 1.82 (d, J = 10.74 Hz, 2 H) 1.77 (s, 5 H) 1.64-1.73 (m, 5 H) 1.42-1.49 (m, 8 H). EM (ESI + ) m/z 348 (M + H) + .
Ejemplo 19 E-2-(4-cloro-fenoxi)-N-(5-hidroxi-adamantan-2-il)-2-metil-propionamida El compuesto de título se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 7C sustituyendo £-4-aminoadamantan-1-ol por metiléster del ácido E-4-adamantamina-1-carbo?ílíco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 7.30-7.35 (m, 2 H) 7.22 (d, J = 7.06 Hz, 1 H) 6.88-6.94 (m, 2 H) 4.21-4.52 (br s, 1 H) 3.75-3.80 (m, 1 H) 1.96 (s, 2 H) 1.91 (s, 1 H) 1.64-1.71 (m, 2 H) 1.53-1.62 (m, 6 H) 1.45 (s, 6 H) 1.27 (d, J = 12.58 Hz, 2 H). EM (ESI + ) m/z 364 (M + H) + . Ejemplo 20 E- ([2- metí I -2- (4- metil fen oxi) prop an oí l]am i no} adamantan o-1-carboxamida Una solución del producto del Ejemplo 12 (24 mg, 0.064 mmol) en DCM (2 ml), se trató con HOBt (9.5 mg, 0.07 mmol) y EDCl (14.7 mg, 0.077 mmol) y agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó el exceso de amoniaco acuoso (30%) (2 ml) y ia reacción se agitó durante 20 horas adicionales. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (2x2 ml). Los e?tractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3?2 ml), salmuera (2 ml), secaron (MgSO4) y filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto crudo que se purificó por CLAR preparativa de fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25mm ? 100mm, tamaño de partícula de 7 um) usando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrílo.0.1% de TFA acuoso durante 8 min. (10 min de tiempo de ejecución) a una velocidad de flujo de 40 ml/min. para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.28 (d, J-7.36 Hz, 1H)5 7.08 (d, J= 8.12 Hz, 2H), 6.98-6.99 (bs, 1H), 6.80-6.82 (m, 2H), 6.71-6.73 (bs, 1H), 3.81-3.86 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.91-1.93 (m, 2H), 1.77-1.87 (m, 5H), 1.71-1.73 (m, 2H), 1.65-1.70 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.37-1.42 (m, 2H). EM (ESI + ) m/z 371 (M + H) + .
Ejemplo 21 E-4-{[2- (3-c I oro fen oxi)-2-m eti I propanoil] ami no} adamantano- 1-carboxamida Ejemplo 21 A El Ejemplo 21A se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 1D, sustituyendo 3-clorofenol por fenol.
Ejemplo 21 B E-4-{[2-(3-cl orof en oxi)-2-m eti Ipropanoiljam I no) ad amantan o-1-carboxamida El compuesto de título se preparó usando el procedimiento según lo descrito en el Ejemplo 1E, sustituyendo el producto del Ejemplo 21A durante el producto del Ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) d ppm 7.35 (d, J = 6.93 Hz, 1H), 7.31 (t, J= 8.10 Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 7.83, 1.91 Hz, 1H), 6.97-6.98 (bs, 1H), 6.92 (t, J= 2.15 Hz, 1H), 6.87 (dd, J= 8.22, 2.29 Hz, 1H), 6.70-6.72 (bs, 1H), 1.90-1.93 (m, 2H), 1.70-1.71 (m, 2H), 1.49 (s, 6H), 3.80- 3.84 (m, 1H), 1.76-1.85 (m, 5H), 1.60-1.68 (m, 2H), 1.33-1.37 (m, 2H). EM (ESI + ) m/z 391 (M + H) + .
Ejemplo 22 E-4-({2-metil-2-r4-(trifluorometoxi)fenoxi]propanoíl}amino) ad am antan o-1 -carboxamida Ejemplo 22A El Ejemplo 22A se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 1D, sustituyendo 4-trifluorometo?ifenol por fenol.
Ejemplo 22B E-4-({2-metil-2-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]propanoil}amino) adamantan o- 1-c a rbox amida El compuesto de título se preparó usando el procedimiento según lo descrito en el Ejemplo 1E, sustituyendo el producto del Ejemplo 22A por el producto del Ejemplo 1D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 7.41 (t, J= 8.25 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 6.94 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.15 Hz, 1H), 6.90-6.96 (m, 2H), 6.82-6.84 (bs, 1H), 6.67-6.69 (bs, 1H), 3.79-3.84 (m, 1H), 1.87-1.90 (m, 2H), 1.75-1.86 (m, 5H), 1.69-1.71 (m, 2H), 1.63-1.69 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.29-1.37 (m, 2H). EM (ESI + ) m/z 441 (M + H) + . Ejemplo 23 Ácido E-4-{[2-(3-bromofenoxi)-2-metilpropanoil]amino} adamantan o- 1-c a rbox i lico El compuesto de título se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 1D, sustituyendo 3-bromo-fenol por fenol. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.05-12.10 (s, 1H), 7.38 (d, J= 6.82 Hz, 1H), 7.19-7.27 (m, 2H), 7.06 (t, J= 2.06 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J= 8.09, 2.36, 1.18 Hz, 1H), 3.80-3.84 (m, 1H), 1.93-1.96 (m, 2H), 1.84-1.85 (m, 4H), 1.77- 1.80 (m, 1H), 1.74-1.76 (m, 2H), 1.65-1.70 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.36-1.40 (m, 2H). EM (ESI + ) m/z 437 (M + H) + . Ejemplo 24 Ácido 4-({[((E)-4-{[2-(4-clorofenoxi)-2-metilpropanoil]amino}-1-adamantil) carbonil] ami no} metil) benzoico A una solución del producto del Ejemplo 7C (200 mg, 0.51 mmol) y TBTU (246 mg, 0.77 mmol) en DMF (5 ml) se agregó ?/,?/-diisopropiletílamina (0.27 ml, 1.53 mmol) seguido por hidrocloruro de metiléster del ácido 4-aminometil-benzoico (123 mg, 0.61 mmol) y agitó a temperatura ambiente durante 20 horas.
La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se tomó en acetato de etilo y lavó con agua y salmuera respectivamente, secó (MgSO ) y concentró in vacuo para dar metiléster crudo del compuesto de título que se purificó por CLAR preparativa de fase inversa en un columna Waters Symmetry C8 (40mm X 100mm, 7 um de tamaño de partícula) usando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo:0.1 % de TFA acuoso durante 12 min. (15 min. Tíem tiempo de ejecución) a una velocidad de flujo de 70 ml/min. y se concentró. El metiléster del compuesto de título se hídrolizó según lo descrito en la etapa B de Ejemplo 1D. El producto de ácido crudo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa en un columna Waters Symmetry C8 (40mm X 100mm, 7 um de tamaño de partícula) usando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo:0.1 % de TFA acuoso durante 12 min. (15 mín. tiempo de ejecución) a una velocidad de flujo de 70 ml/min. para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (400 MHz, DMSOde) d ppm 12.77-12.82 (bs, 1H), 8.08 (t, J= 5.96 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 7.99 Hz, 2H), 7.29-7.36 (m, 5H), 6.91-6.93 (m, 2H), 4.31 (d, J = 5.86 Hz, 2H), 3.84-3.89 (m, 1H), 1.93-1.96 (m, 2H), 1.82-1.91 (m, 5H), 1.77-1.79 (m, 2H), 1.67-1.72 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.32-1.45 (m, 2H). EM (ESI + ) m/z 525 (M + H) + . Ejemplo 25 Ácido E-4-{[2-(2, 3-dim etil fenoxi)-2-m etil propanoill amino} adamantan o- 1 -carboxi lico Ejemplo 25A Ácido 2- (2, 3-dim etil fenoxi) 2- metil-propiónico A una solución enfriada con hielo de 2,3-dimetílfenol (136 mg, 1.0 mmol) y 1 ,1 ,1 -tricloro-2-metil-2-propanol hidrate (492 mg, 2.75 mmol) en acetona (2 ml) se agregó hidró?ido de sodio pulverizado (393 mg, 9.83 mmol) en tres porciones iguales a un intervalo de 1 hora. Después cada adición de la mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente. Antes de la última de hidró?ido de sodio, se agregó acetona (2 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas y concentró in vacuo. El residuo se diluyó con agua y acidificó a pH 1 con HCl acuoso y e?trajo con dietíléter (3?5 ml). Las capas orgánicas se agruparon, secaron (Na2SO ) y filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el crudo que se purificó por CLAR preparativa de fase inversa en un columna Waters Symmetry C8 (40 mm ? 100 mm, 7 um de tamaño de partícula) usando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo:0.1% de TFA acuoso durante 12 min. (15 min. de tiempo de ejecución) a una velocidad de flujo de 70 ml/min. para proporcionar el compuesto de título como un sólido de color amarillo pálido (158 mg, 76%).
Ejemplo 25B Ácido E-4-{[2-(2,3-d? metil fenoxi)- 2- metilpropanoiljam ino) adam antan o-1 -carboxilico A una solución del producto del Ejemplo 25A (20.8 mg, 0.1 mmol) y TBTU (48 mg, 0.15 mmol) en DMF (1 ml) se agregó ?/,?/-diisopropiletilamina (0.052 ml, 0.3 mmol) seguido por el producto del Ejemplo 7B (30 mg, 0.12 mmol) y agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25 mm ? 100 mm, 7 um de tamaño de partícula) usando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo:0.1 % de TFA acuoso durante 8 min. (10 min. de tiempo de ejecución) a una velocidad de flujo de 40 ml/min. e hidrolizó según lo descrito en la etapa B del Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.03-12.14 (bs, 1H), 7.30 (d, J= 7.30 Hz, 1H), 6.98 (t, J= 7.79 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 7.44 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 8.14 Hz, 1H), 3.84-3.88 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.95-1.97 (m, 2H), 1.83-1.88 (m, 5H), 1.76-1.78 (m, 2H), 1.69- 1.73 (m, 2H), 1.41-1.48 (m, 2H), 1.43 (s, 6H). EM (ESI + ) m/z 386 (M + H) + . Ejemplo 26 4- (2- {[(E)- 5- (aminocarbonil) -2- adamantil] amino}-1 ,1-dim eti 1-2-oxoetoxi)fenilcarbamato de terc-butilo Ejemplo 26A El Ejemplo 26A se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 25A, sustituyendo terc-butiléster del ácido (4-hidro?i-fenil)-carbámíco por 2,3-dimetilfenol. Ejemplo 26B El Ejemplo 26B se preparó usando el procedimiento según lo descrito en el Ejemplo 25B, sustituyendo el producto del Ejemplo 26A por el producto del Ejemplo 25 A. Ejemplo 26C 4- (2-{[(E)- 5- (aminocarbonil)-2- adamantil] amino} -1,1-dim eti 1-2-oxoetoxi)fenilcarbamato de terc-butilo El compuesto de título se preparó usando el procedimiento según lo descrito en el Ejemplo 1E, sustituyendo el producto del Ejemplo 26B por el producto del Ejemplo 1D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 9.18-9.20 (bs, 1H), 7.34 (d, J= 8.50 Hz, 2H), 7.28 (d, J= 7.37 Hz, 1H), 6.96-6.98 (bs, 1H), 6.84 (d, J= 8.77 Hz, 2H), 6.68-6.70 (bs, 1H), 3.81-3.87 (m, 1H), 1.92-1.95 (m, 2H)5 1.80-1.89 (m, 5H), 1.68-1.75 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)5 1.39-1.46 (m, 2H), 1.39 (s, 6H). EM (ESI + ) m/z 472 (M + H)\ Ejemplo 27 E-N-[4-(aminocarbonil)bencill-4-{[2-(4-clorofenoxi)-2-m et ilp ropanoiljamin o) adaman tan o- 1-c a rboxamida El compuesto de título se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 1E sustituyendo el producto del Ejemplo 24 por el producto del Ejemplo 1D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dß) d ppm 8.03-8.08 (m, 1H), 7.86-7.88 (bs, 1H), 7.80 (d, J= 8.09 Hz, 2H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.24-7.27 (m, 2H), 6.91-6.93 (m, 2H), 4.29 (d, J= 5.87 Hz, 2H), 3.83-3.89 (m, 1H), 1.82-1.96 (m, 7H), 1.77-1.79 (m, 2H), 1.66-1.72 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.37-1.42 (m, 2H). EM (ESI + ) m/z 524 (M + H) + . Ejemplo 28 E-N-[4-(aminocarbonil)metil]-4-{[2-(4-cloroplienoxi)-2-metiípro paño i Ijamin o} adamantano-1-ca rboxamida Ejemplo 28A El Ejemplo 28A se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 24, sustituyendo hidrocloruro de metiléster de glicina por hidrocloruro de metiléster del ácido 4-aminometil-benzoíco. Ejemplo 28B E-N-[4-(aminocarbonil)metil]-4-{[2-(4-clorofenoxi)-2-m et ilpropanoiljam i no} adaman tano-1-ca rbox amida El compuesto de título se preparó usando el procedimiento según lo descrito en el Ejemplo 1E, sustituyendo el producto del Ejemplo 28A por el producto del Ejemplo 1D. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.49-7.54 (m, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.21 Hz, 1H), 7.08-7.11 (bs, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 6.91-6.93 (m, 2H), 3.82-3.87 (m, 1H), 3.58 (d, J= 5.68 Hz, 2H), 1.92-1.98 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 5H), 1.74-1.76 (m, 2H), 1.65-1.71 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.36-1.41 (m, 2H). EM (ESI + ) m/z 448 (M + H) + .
Ejemplo 29 Ácido 3-({[((E)-4-{[2-(4-clorofenoxi)-2-metilpropanoil]amino}-1-adamantil)carbonil]am i no} metil) benzoico El compuesto de título se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 24, sustituyendo hidrocloruro de metiléster del ácido 3-aminonietil-benzoico por hidrocloruro de metiléster del ácido 4-aminometil-benzoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.81-12.91 (m, 1H), 8.06-8.12 (m, 1H), 7.77-7.82 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.30-7.32 (m, 1H), 6.91-6.93 (m, 2H), 4.30 (d, J= 5.89 Hz, 2H), 3.83-3.88 (m, 1H), 1.93-1.96 (m, 2H), 1.82-1.90 (m, 5H), 1.77-1.79 (m, 2H), 1.67-1.72 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.37-1.42 (m, 2H). EM (ESI + ) m/z 525 (M + H)\ Ejemplo 30 E-4-({2-[(5-bromopiridin-2-il)oxi]-2-m eti I propanoil} amino) adamantano-1 -carboxamida Ejemplo 30A Ácido 2-(5-bromo-piridin-2-iloxi)-2-metil-propiónico Etapa A A una solución agitada y enfriada (0CC) de metiléster del ácido 2-hidro?i-2-metil-propiónico (2.6 ml, 22.70 mmol) y 5-bromo-2-fluoro-piridina (3.32 g, 18.92 mmol) en THF (26 ml) y DMPU (13 ml), NaH se agregó en porciones (1 g, 60% en aceite, 24.59 mmol). Después de la adición, la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y agitó durante la noche. El NH4CI saturado después se agregó para enfriar rápidamente la reacción y se usó Et2O para dividir la mezcla. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, secó sobre MgSO4, y filtró. Después de la concentración, el residuo se purificó sobre gel de sílice usando 20% de EtOAc/he?ano y se concentró para dar un aceite claro. Etapa B El producto de la Etapa A (1.56 g, 5.71 mmol) se disolvió en THF (30 ml) y KOTMS (1.1 g, 8.57 mmol) se agregó en una porción. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron Et2O (30 ml) y agua (40 ml) se agregaron a la reacción para dividir la mezcla. Las fases se separaron, y la fase acuoso se acidificó usando 10% de solución de NaHSO4 y e?trajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO , filtró y concentró para dar el compuesto de título como un sólido de color blanco. Ejemplo 30B E-4-({2-[('5-bromopir? di n-2-il)oxi]-2-metilpropanoil} amino) ad am antan o-1 -carboxamida Etapa A HATU (2.46 g, 6.48 mmol) se agregó en una porción a una solución del producto de la Etapa B del Ejemplo 30A (1.40 g, 5.40 mmol), el producto del Ejemplo 7B (1.45 g, 5.95 mmol), y DIPEA (2.82 ml, 16.2 mmol) en CH2CI2 seco (20 ml). La solución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche, antes se diluyo con CH2CI2 y se lavó con una solución de NaHSO4 acuoso, 1 M NaOH, secó (Na2SO ) y evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice usando 30% de EtOAc/he?anos y concentró para dar un aceite. Etapa B Al producto de la Etapa A (2.27 g, 5.04 mmol) en THF (15 ml) se agregó KOTEM (1.42 g, 11.08 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, antes se diluyó con Et2O y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se acidificó con una solución de NaHSO4 y e?trajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO ) y evaporaron para dar un sólido de color blanco. Etapa C EDCl (1.40 g, 7.25 mmol) se agregó a una solución del producto de la Etapa B (2.17 g, 4.84 mmol), HOBt (1.17 g, 8.71 mmol), DIPEA (2.5 ml, 14.4 mmol) en CH2CI2 secó (20 ml). La solución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora antes antes de que la solución de NH3 solución se agregara (12 ml, 2M en iPrOH). La mezcla se agitó durante 2 horas a 25°C, diluyó con CH2CI2 y lavó con solución de NaHSO , 1M NaOH, salmuera, secó (Na2SO ) y evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice usando 5% de MeOH/CH2CI2 para dar el compuesto de título como un sólido de color blanco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 8.11 (d, J= 2.52 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.74, 2.60 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.74 Hz, 1H), 3.89-3.92 (m, 1H), 1.91-1.99 (m, 6H), 1.83 (s, 3H), 1.66 (s, 6H), 1.41-1.62 (m, 4H).
EM (ESI + ) m/z 436 (M + H) + . Ejemplo 31 E-4-{[2- (2-c i ano fen oxi) -2-metil prop anoiljam i no]ad amantan o- 1- carboxamida 5 Ejemplo 31 A El Ejemplo 31 A se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 25 A, sustituyendo 2-hidro?i- benzonitrilo por 2,3-dimetilfenol. Ejemplo 31 B l? El Ejemplo 31B se preparó usando el procedimiento según lo descrito en el Ejemplo 25B, sustituyendo el producto del Ejemplo 31A por el producto del Ejemplo 25A.
Ejemplo 31 C 15 E-4-{[2-(2-ci ano fen oxi)-2-metilprop anoiljam i no} adamantano-1- carboxamida El compuesto de título se preparó usando el procedimiento según lo descrito en el Ejemplo 1E, sustituyendo el producto del Ejemplo 31B por el producto del Ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, 20 DMSO-d6) d ppm 7.78 (dd, J= 7.68, 1.75 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.54, 7.48, 1.68 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 6.94 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 7.58, 0.87 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.53 Hz, 1H), 6.98-6.99 (bs, 1H), 6.71-6.72 (bs, 1H), 3.83-3.87 (m, 1H), 1.94-1.96 (m, 2H), 1.75- 1.88 (m, 7H), 1.71-1.73 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.35-1.39 (m, 2H). 25 EM (ESI + ) m/z 382 (M + H) + .
Ejemplo 32 E-4-{[2- (4-h idr oxi fen oxi) -2-metil pro pan oil] ami no} ad amantan o- 1 -carboxamida Ejemplo 32A El Ejemplo 32A se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 25 A, sustituyendo 4-bencílo?í-fenol por 2,3-dimetilfenol. Ejemplo 32B El Ejemplo 32B se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 25B, sustituyendo el producto del Ejemplo 32A por el producto del Ejemplo 25A. Ejemplo 32C El Ejemplo 32C se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 1E, sustituyendo el producto del Ejemplo 32B por el producto del Ejemplo 1D. Ejemplo 32D E-4-{[2-(4-hidroxifenoxi)-2-metilpropanoil]amino}adamantano- 1 -carboxamida El producto de Ejemplo 32C (62 mg, 0.13 mmol) se debenciló usando 20% de Pd(OH)2/C (63 mg) y metanol (2ml) a 60 psi a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo que se purificó por CLAR preparativa de fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25 mm ? 100 mm, 7 um de tamaño de partícula) usando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo:0.1 % de TFA acuoso durante 8 min. (10 min. tiempo de ejecución) a una velocidad de flujo de 40 ml/min. para proporcionar el compuesto de título como un sólido de color blanco. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.12 (s, 1H), 7.28 (d, J= 7.49 Hz, 1H), 6.96-6.99 (bs, 1H), 6.77- 6.79 (m, 2H), 6.69-6.71 (bs, 1H), 6.63-6.69 (m, 2H), 3.81-3.87 (m, 1H), 1.93-1.95 (m, 2H), 1.78-1.89 (m, 5H), 1.69-1.76 (m, 4H), 1.42-1.47 (m, 2H), 1.35 (s, 6H). EM (ESI + ) m/z 373 (M + H)\ Ejemplo 33 Ácido ((E)-4-{[2-(4-cloroplienoxi)-2-metilpropanoil]ami o}-1-ad amantíl) acético Ejemplo 33A 2-(4-clorofenoxi)-N-[(E)-5-(hídroximetlil)-2-adamantil]-2-m etil propanamida A una solución fría (-30°C) del metiléster del Ejemplo 7C (870 mg, 2.15 mmol) en THF (3.0 niL) se agregó lentamente 1N LAH en una solución de THF (3.22 ml, 3.22 mmol) bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó de -30°C a 0°C durante 3 horas. Se enfrió rápidamente con agua cuidadosamente, acidificó con 1N HCl y e?trajo con DCM 3 veces. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, filtró, concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea con 30% de acetato de etilo/70% de he?ano para proporcionar el compuesto de título (690 mg, 85%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 9.32-9.39 (m, 1 H), 7.17-7.29 (m, 2 H), 7.00 (d, 1 H), 6.81- 6.91 (m, 2 H), 3.99-4.12 (m, 1 H), 1.44-2.15 (m, 21 H). EM (ESI + ) m/z 378 (M + H) + . Ejemplo 33B E-4-[2-(4-cl oro fen oxi)-2- meti l-propi oni I ami no]- ad amantan o-1-carbaldehído A una solución del producto del Ejemplo 33A (990 mg, 2.63 mmol) en DCE (8.0 ml) se agregaron NMO (461 mg, 3.94 mmol), TPAP (46 mg, 0.13 mmol) y tamices molecular a temperatura ambiente bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se filtró a través de Celite y lavó con DCM 3 veces. El filtrado combinado se concentró bajo presión reducida y purificó por cromatografía instantánea con 30% de acetato de etilo/70% de he?ano para proporcionar el compuesto de título (740 mg, 75%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 9.36 (m, 1 H), 7.20-7.26 (m, 2 H), 6.95-7.05 (m, 1 H), 6.82-6.91 (m, 2 H), 4.00-4.10 (m, 1 H), 1.48-2.13 (m, 19 H). EM (ESI + ) m/z 376 (M + H) + . Ejemplo 33C E-{4-[2-(4-clorof 'en oxi) -2-metil-propionil amino]- adamantan-1-il]-acetonitrilo A una solución fría (0°C) del producto del Ejemplo 33B (375 mg, 1 mmol) en DME (5.0 ml)/EtOH (0.15 ml) se agregó TosMIC (254 mg, 1.3 mmol) y t-BuOK (281 mg, 2.5 mmol) bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs, después se calentó a 35-4O°C durante 30 minutos.
Se filtró a través de un tapón de AI2O3 después se enfrió a temperatura ambiente y lavó con DME (3?). El filtrado combinado se concentró bajo presión reducida y purificó por cromatografía instantánea con 30% de acetato de etilo/70% de he?ano para proporcionar el compuesto de título (200 mg, 52%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.19-7.29 (m, 2 H), 6.91-7.01 (m, 1 H), 6.81-6.90 (m, 2 H), 3.96-4.05 (m, 1 H), 2.14 (s, 2 H), 1.94-2.08 (m, 3 H), 1.47-1.75 (m, 15 H). EM (ESI + ) m/z 387 (M + H) + .
Ejemplo 33D Ácido ((E)-4-([2-(4-cl orof enoxi) -2-metilpropan oil]amino}-1 -adamantil) acético A una solución del producto del Ejemplo 33C (40 mg, 0.1 mmol) en etilenglicol (0.5 ml) se agregó 25% de una solución fde KOH (0.2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 150°C durante la noche y se concentró. El residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa en un columna Waters Symmetry C8 (25 mm ? 100 mm, 7 um de tamaño de partícula) usando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo:0.1 % de TFA acuoso durante 8 min. (10 min. tiempo de ejecución) a una velocidad de flujo de 40 ml/min. para proporcionar el compuesto de título (19 mg, 45%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.19-7.25 (m, 2 H), 6.96-7.02 (m, 1 H), 6.82-6.90 (m, 2 H), 3.98-4.07 (m, 1 H), 2.11-2.18 (m, 2 H), 1.88-2.03 (m, 3 H), 1.47-1.85 (m, 16 H). EM (ESI + ) m/z 406 (M + H) + .
Ejemplo 34 N-[(E)-5-(2-amino-2-oxoetil)-2-adamantil]-2-(4-clorofenoxi)-2-metil propanamida A una solución del producto del Ejemplo 33C (22 mg, 0.057 mmol) en MeOH (0.15 ml)/DMSO (0.005 ml) se agregaron 30% de H2O2 (0.011 ml) y 0.2 M NaOH (0.006 ml). La mezcla de reacción se calentó to 50°C durante la noche y se concentró. El residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa en un columna Waters Symmetry C8 (25 mm ? 100 mm, 7 um de tamaño de partícula) usando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo:0.1 % de TFA acuoso durante 8 min. (10 min. tiempo de ejecución) a una velocidad de flujo de 40 ml/min. para proporcionar el compuesto de título (13 mg, 56%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 7.21-7.26 (m, 2 H), 6.94-7.04 (m, 1 H), 6.84-6.91 (m, 2 H), 5.62-5.72 (m, 1 H), 5.35-5.43 (m, 1 H), 3.97-4.06 (m, 1 H), 1.89-2.05 (m, 5 H), 1.48-1.80 (m, 18 H). EM (ESI + ) m/z 405 (M + H) + . Ejemplo 35 2-(4-clorofenoxi)-2-metil-N-[(E)-5-(2H-tetraazol-5-ílmetil)-2-adamantiljpropanamida A una solución del producto del Ejemplo 33C (65 mg, 0.168 mmol) en agua (0.2 ml)/isopropanol (0.1 ml) se agregaron NaN3 (22 mg, 0.337 mmol) y ZnBr2 (19 mg, 0.084 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 150°C en un tuvo sellado durante dos días y se concentró. El residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25 mm ? 100 mm, 7 um de tamaño de partícula) usando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo:0.1% de TFA acuoso durante 8 min. (10 min. tiempo de ejecución) a una velocidad de flujo de 40 ml/min. para proporcionar el compuesto de título (43 mg, 45%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 7.34-7.43 (m, 1 H), 7.23-7.31 (m, 2 H), 6.89-6.96 (m, 2 H), 3.84-3.92 (m, 1 H), 2.75 (s, 2 H), 1.86-2.02 (m, 3 H), 1.43-1.74 (m, 16 H). EM (ESI + ) m/z 430 (M + H) + . Ejemplo 36 N-{(E)-5-[(aminosulfonil)metil]-2-adamantil}-2-(4-clorofenoxi)-2-metil propanamida Ejemplo 36A N-{(E)-5-[(tioacetil)metil]-2-adamantil]-2-(4-clorofenoxi)-2-metilpropan amida A una solución a 0°C del producto del Ejemplo 33A (0.71 g, 1.88 mmol) en CH2CI2 (5.0 ml) y piridina (0.46 ml, 5.64 mmol) se agregó anhídrido trifluorometanesulfónico (0.35 ml, 2.07 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo an atmósfera de N2 durante 30 min. a 0°C. Los productos crudos se diluyeron con EtOAc, lavaron con agua y salmuera, secaron sobre Na2SO4, filtraron, y concentraron in vacuo. El material crudo resultante se disolvió en DMF (5.0 ml), trató con tioacetato de potasio (0.43 g, 3.76 mmol), y calentó a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción cruda se diluyó con EtOAc, lavó con agua (3?) y salmuera, se secó sobr Na2SO , filtró, y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de solvente (he?ano?60:40 he?ano:EtOAc) para producir el compuesto de título(0.74 g, 90%) como un sólido de color blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.23 (d, J= 8.82 Hz, 2 H), 6.95 (m, 1 H), 6.86 (d, J = 8.82 Hz, 2 H), 3.98 (m, 1 H), 2.76 (s, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 1.89-1.97 (m, 3 H) 1.45-1.68 (m, 10 H), 1.50 (s, 6H). EM (ESI + ) m/z 436 (M + H) + . Ejemplo 36B N-{(E)-5-((ácido sulfónico) meti l]-2-adam anti l}-2-(4-cl oro fen oxi) -2- m eti I propanamida A una solución del producto del Ejemplo 36A (0.74 g, 1.70 mmol) y NaOAc (0.1392 g, 1.70 mmol) en acético ácido (10 ml) se agregó 30% de peró?ido de hidrógeno en agua (1.6 ml, 15.3 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y el e?ceso de peró?ido se enfrió rápidamente agregando dimetílsulfuro (1.9 ml, 25.5 mmol) y agitando durante 2 h. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo como un sólido de color blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.22 (d, J= 8.85 Hz, 2 H), 7.07 (d, J= 7.94 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8.85 Hz, 2 H), 3.95 (m, 1 H), 2.80 (s, 2 H), 1.51-2.17 (m, 13 H) 1.46 (s, 6H). EM (ESI + ) m/z 442 (M+H)\ Ejemplo 36C N-{(E)-5-[(ami no sulfonil) m etil J-2- adamantil} -2-(4-clorofenoxi)-2-metilpropanamida A una solución del producto del Ejemplo 36B (55.8 mg, 0.126 mmol) en DCM (1.2 ml) y DMF (1 gota) se agregó trifosgeno (27.4 mg, 0.0922 mmol) y trietilamina (0.018 ml, 0.126 mmol). La mezcla resultante de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se agregó amoniaco (0.5 M en dio?ano, 2.5 ml, 1.26 mmol). Después de la agitación durante 2 h a temperatura ambiente la reacción se enfrió rápidamente con agua y e?trajo con EtOAc. La capa orgánica se después se enjuagó con salmuera, secó sobre Na2SO , filtró, y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa usando acetonitrilo:10 mM de NH4OAc en una columna YMC Guardpak para proporcionar el compuesto de título (20 mg, 36%) como un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.24 (d, J= 8.9 Hz, 2 H), 6.98 (d, J= 8.28 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 4.79 (s, 2H), 4.04 (m, 1 H), 3.04 (s, 2H), 1.87-2.04 (m, 8 H), 1.54-1.66 (m, 5 H), 1.50 (s, 6H). EM (ESI + ) m/z 441 (M + H)\ Ejemplo 37 N-{(E)-5-[(Z)-amino(hidroxiimino)metil]-2-adamantil}-2-(4-cl o rof en oxi) -2- metil propanamida Ejemplo 37 A benciléster del ácido (5-carbamoil-adamantan-2-íl)-carbámico Etapa A CbzCI (3.48 ml, 24.72 mmol) se agregó por goteo a una solución agitda y enfriada (0°C) del producto del Ejemplo 7B (5.05 g, 20.60 mmol) y DIPEA (7.9 ml, 45.32 mmol) en CH2CI2 seco (100 ml). Después de la adición, la solución se dejó calentar a temperatura ambiente y agitó durante otras 2 hrs. Una solución de NaHCO3 saturado se agregó para enfriar rápidamente la reacción y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con solución de NaHSO4, solución de NaHCO3, se secó (Na2SO4), filtró, y concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice usando 20% de EtOAc en he?anos y se concentró. Etapa B El producto de la etapa A (6.49 g, 18.91 mmol) se disolvió en THF seco (90 ml) y KOTEM (4.85 g, 37.82 mmol) se agregó a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante la noche antes de agregarse el agua (100 ml) y Et2O (100 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se acidificó usando NaHSO sólido hasta que se alcanzó el pH 1. La fase acuosa después se e?trajo usando EtOAc. El e?tracto orgánico combinado se secó (MgSO4), filtró, y concentró. Etapa C El producto de la Etapa B (18.91 mmol) se disolvió en CH2CI2 seco (60 ml) y se agregaron DIPEA (10 ml, 56.7 mmol), HOBt (5.1 g, 37.82 mmol), y EDCl (5.4 g, 28.36 mmol) a la solución. La mezcla resultante se agitó durante 1 h, antes se agregó NH3 (30 ml, 2 M en iPrOH, 56.7 mmol). Después de 1 h de la agitación a 25°C, la solución se diluyó con CH2CI2 (200 ml) y lavó con una solución de NaHSO , 1 M NaOH, agua, se secó (Na2SO ) y filtró. El residuo se purificó sobre gel de sílice usando 5% de MeOH en CH2CI2 para proporcionar el compuesto de título com un sólido. Ejemplo 37 B E-4-amino-ad am antan o-1 -carbonitrilo Etapa A El producto de la Etapa C del Ejemplo 37 A, (18.91 mmol) se disolvió en CH2CI2 seco (60 ml) y Et3N (10.5 ml, 75.64 mmol), se agregó TFAA (7.9 ml, 56.73 mmol) por goteo a la solución a 0°C. Después de la adición, la solución se dejó calentar a temperatura ambiente y agitó durante 3 horas antes de agregarse MeOH se para enfriar rápidamente la reacción. La solución se lavó con una solución de NaHSO4, solución de NaHCO3, se secó (Na2SO ), filtró y concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice usando 30% de EtOAc en he?anos y concentró para producir un aceite. Etapa B Se agregó Pd(OH)2 / C (0.9 g) a una solución del producto de la Etapa A (3.22 g, 10.38 mrnol). La solución se agitó a temperatura ambiente bajo H2 (balón) hasta que se consuma el material de inicio. La mezcla se filtró a través una almohadilla de Celite y concentró in vacuo para proporcionar el compuesto de título como un sólido. Ejemplo 37 C 2-(4-cloro-fenoxi)-N-[(E)-5-(N-hidroxicarbamimidoil)-adamantan-2-il]-2-metil-propion amida Etapa A Se agregó HATU (0.64 g, 1.67 mmol) en una porción a una solución agitada de ácido 2-(4-cloro-feno?i)-2-metil-propíónico (0.3 g, 1.50 mmol) y el producto de la Etapa B del Ejemplo 37B (0.27 g, 1.53 mmol), y DIPEA (0.73 ml, 4.2 mmol) en DMF seco (7 ml). La reacción se dejó agitar durante 5 horas antes se diluyó con CH2CI2 y lavó con solución de NaHSO , 1M NaOH, salmuera, y se secó (Na2SO ), y evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice usando 20% de EtOAc/he?anos y concentró para producir a sólido de color blanco. Etapa B Al producto de la Etapa A (87 mg, 0.209 mmol) se agregó NH3OHCI (87 mg, 1.25 mmol), DIPEA (0.29 ml, 1.67 mmol) y DMSO seco (1 ml). La solución resultante se calentó a 80°C durante 8 hrs. El solvente se evaporó y el residuo se purificó en CLAR usando 1% de TFA de CH3CN/agua como un eluyente para proporcionar el compuesto de título como un aceite. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 7.49-7.54 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H)5 6.92-6.96 (m, 2H), 3.97-4.03 (m, 1H), 2.10-2.15 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 5H), 1.92-1.94 (m, 2H), 1.76-1.83 (m, 2H), 1.57-1.64 (m, 2H), 1.53 (s, 6H). EM (ESI + ) m/z 406.1 (M + H) + . Ejemplo 38 E-N-[4-(ami nosul fonil) ben cil]-4-{[2-(4-clorofenoxi)-2- etil p ropan oil] ami no) ada antan o-1 -carboxamida El compuesto de título se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 24, sustituyendo hidrocloruro de 4-aminometil-bencensulfonamida durante hidrocloruro de metiléster del ácido 4-aminometil-benzoico. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.10-8.15 (m, 1H), 7.75 (d, J= 8.08 Hz, 2H)3 7.37 (d, J= 8.03 Hz, 2H), 7.31-7.35 (m, 3H), 7.29-7.29 (bs, 2H), 6.91-6.93 (m, 2H), 4.30 (d, J= 5.87 Hz, 2H), 3.84-3.88 (m, 1H), 1.93-1.95 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 5H), 1.76-1.78 (m, 2H), 1.67-1.71 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.37-1.41 (m, 2H). EM (ESI + ) m/z 560 (M + H) + .
Ejemplo 39 E-4-{[2- (4-c I o ro 'enoxi) -2-metilpr opanoíl]amino)-N-(4- {[(m etil sul fonil) aminojcarbonil} bencil) adamantano-1-carboxamida A una solución del producto del Ejemplo 24 (26 mg, 0.05 mmol) en DMF (1 ml) se agregaron DMAP (7 mg, 0.055 mmol), EDCl (12 mg, 0.06 mmol) y metilsulfonamida (7 mg, 0.075 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas, concentró in vacuo, y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa en un columna Waters Symmetry C8 (25 mm ? 100 mm, 7 um de tamaño de partícula) usando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo:0.1 % de TFA acuoso durante 8 min. (10 min. tiempo de ejecución) a una velocidad de flujo de 40 ml/min. para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.01-12.05 (bs, 1H), 8.11 (t, J = 6.06 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 8.19 Hz, 2H), 7.30-7.37 (m, 5H), 6.91- 6.93 (m, 2H), 4.31 (d, J= 5.89 Hz, 2H), 3.83-3.87 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 1.82-1.96 (m, 7H), 1.77-1.79 (m, 2H), 1.67-1.72 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.37-1.42 (m, 2H). EM (ESI + ) m/z 602 (M + H) + .
Ejemplo 40 Ácido E-4-({2-[(4-clorofenil)tio]-2-metil ropanoil} amt no) adam antan o-1 -carboxílico Ejemplo 40A El Ejemplo 40A se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 25A, sustituyendo 4-cloro-benzenetiol por 2,3-dimetilfenol. Ejemplo 40B Ácido E-4-({2-((4-clorofenil)tioJ-2-m etil propanoil} ami no) adamantano-1-carboxílico El compuesto de título se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 25B, sustituyendo el producto del Ejemplo 40A por el producto del Ejemplo 25A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.42-7.45 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.11-7.21 (m, 1H), 3.72-3.78 (m, 1H), 1.91-1.94 (m, 2H), 1.79-1.92 (m, 6H), 1.75-1.80 (m, 3H), 1.44 (s, 8H). EM (ESI + ) m/z 408 (M + H) + . Ejemplo 41 Amida de E-4-({2-[(4-metoxifenil)tio]-2-metilpropanoil]amino) adamantano-1-carboxamida Ejemplo 41 A Ácido E-4-(2- bromo- 2- met il-propionilamin o) -adaman tano-1-carboxílico Una solución del producto del Ejemplo 1B (0.78 g, 2.48 mmol) en 99% de ácido fórmico (2.5 ml) se agregó por goteo con evolución de gas vigorosa durante 10 minutos a una solución de óleum al 30% agitada rápidamente (7.5 ml), se calentó a 60°C (W. J. le Noble, S. Srivastava, C. K. Cheung, J. Org. Chem. 48: 1099-1101, 1983). Durante la finalización de la adición, más del 99% de ácido fórmico (2.5 ml) se agregó lentamente durante los siguientes 10 minutos. La mezcla se agitó durante otros 60 minutos a 60°C y después se vertió lentamente en agua helada agitada vigorosamente (30.0 ml), se enfrió a 0°C. La mezcla se dejó calentar lentamente a 23°C, filtró y lavó con agua a pH neutro (100 ml). El precipitado se secó en un horno de vacío durante la noche para proporcionar el compuesto de título. Ejemplo 41B Amida del ácido E-4-(2-bromo-2-metil-propionilamino)-adam antaño- 1 -carboxílico Una solución del producto del Ejemplo 41A (250 mg, 0.670 mmol) en DCM (30 ml) se trató con HOBt (109 mg, 0.80 mmol) y EDCl (154 mg, 0.80 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El e?ceso de amoniaco acuoso (30%) (20 ml) se agregó y la reacción se agitó durante 20 horas adiciónale. Las capas se separaron y la capa acuosa se e?trajo dos veces más con cloruro de metileno (2?40 ml). Los e?tractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3?20 ml) y salmuera (20 ml); secaron (MgSO4) y filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto de título crudo que se purificó por cromatografía en columna de fase normal (gel de sílice, 5% metanol en DCM) para proporcionar el compuesto de título. EM (ESI + ) m/z 343 (M + H) + . Ejemplo 41 C Amida del ácido E-4-(2-(4-methoxi-fenilsulfanil)-2-metíl-pro pi o n il ami n oj- adam antan o-1- carboxí I ico Una solución de 4-meto?i-bencentiol (44 mg, 0.31 mmol) e hidruro de sodio (60%, 15.0 mg, 0.37 mmol) en tolueno (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto del Ejemplo 41B (106.0 mg, 0.31 mmol) se agregó a la solución y la mezcla resultante se agitó a 100°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo que se purificó por CLAR preparativa de fase inversa en un columna Waters Symmetry C8 (25 mm ? 100 mm, 7 um de tamaño de partícula) usando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo:0.1 % de TFA acuoso durante 8 min. (10 min. tiempo de ejecución) a una velocidad de flujo de 40 ml/min. para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (500 MHz, DMSOde) d ppm 7.33-7.35 (m, 2H), 7.11 (d, J= 7.18 Hz, 1H), 6.99-7.01 (s, 1H), 6.93-6.95 (m, 2H), 6.72-6.74 (s, 1H), 3.75-3.79 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.79-1.95 (m, 9H), 1.75-1.77 (m, 2H), 1.44-1.48 (m, 2H), 1.39 (s, 6H). EM (ESI + ) m/z 403 (M + H) + . Ejemplo 42 E-4-({2-[(4- metoxi fenil) sulf :? nilJ-2-m eti I propanoil} amino) adamantano-1-carboxamida Una solución del producto del Ejemplo 41C (53 mg, 0.087 mmol) en metanol (5 ml) se trató con OXONE (80 mg, 0.130 mmol) y agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto de título crudo que se purificó posteriormente por CLAR preparativa de fase inversa en una columna YMC Guardpak usando un gradiente de 0% a 70% acetonitrílo:0.1 % de TFA acuoso durante 8 min. (10 min. tiempo de ejecución) a una velocidad de flujo de 40 ml/min. para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (400 MHz, DMSOde) d ppm 7.49-7.52 (m, 2H), 7.32 (d, J= 6.93 Hz, 1H), 7.09-7.12 (m, 2H), 6.96-6.99 (s, 1H), 6.68-6.71 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.75-3.81 (m, 1H), 1.89-1.92 (m, 3H), 1.73-1.86 (m, 8H), 1.42-1.51 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.25 (s, 3H). EM (ESI + ) m/z 419 (M + H) + . Ejemplo 43 E-4-({2-[(4-metoxif enil) sulf onilJ-2-m eti I propanoil} ami no) adam antaño- 1 -carboxamida Una solución del producto del Ejemplo 41C (53 mg, 0.087 mmol) en metanol (5 ml) se trató con OXONE (80 mg, 0.130 mmol) y agitó a temperatura ambiente durante 24 hora. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto de título crudo que se purificó posteriormente por CLAR preparativa de fase inversa en una columna Waters Symmetry C8 (25 mm ? 100 mm, 7 um de tamaño de partícula) usando un gradiente de 10% a 100% de acetonitrílo:0.1 % de TFA acuoso durante 8 min. (10 mín. tiempo de ejecución) a una velocidad de flujo de 40 ml/min. para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (400 MHz, DMSOde) d ppm 7.72 (d, J= 8.65 Hz, 2H), 7.17-7.20 (m, 3H), 6.97-6.99 (s, 1H), 6.70-6.72 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77-3.83 (m, 1H), 1.94- 1.97 (m, 3H), 1.82-1.89 (m, 6H), 1.76-1.78 (m, 2H), 1.49-1.54 (m, 2H), 1.45 (s, 6H). EM (ESI + ) m/z 435 (M + H) + . Ejemplo 44 E-4-({2-[4-cloro-2-pirrolidin-1 -ilsulf onil)fenoxi)-2-m et ilpropanoiljamin o) adaman tan o- 1-ca rbox amida Ejemplo 44A Cloruro de 2-hidroxi-5-clorobencensulfonilo Se agregó 4-clorofenol (4 g, 31.25 mmol) en porciones a ácido clorosulfónico (10.3 ml, 156 mmol) mientras se enfría en un baño de hielo. La solución resultante se agitó a 25°C durante 20 hrs. Ésta después se agregó por goteo a hielo y agua que fda lugar a una emulsión. Ésta se e?trajo con CHCI3, secó (Na2SO ) y concentró in vacuo. Se agregó heptano y evaporó y se remplazó con cíclohe?ano. La mezcla resultante se filtró y concentró para dar el compuesto de título como un aceite (2.16 g).
Ejemplo 44B Pirrolidina de 2-hidroxi-5-clorobencensulfonilo A una solución del producto del Ejemplo 44A (2.16 g, 9.51 mmol) en CHCI3 (8 ml) se agregó pirrolidina (4.05 g, 57.04 mmol) enfriada con hielo. La mezcla se agitó a 25°C durante 2 hrs, después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en tolueno, lavó con HCl y agua, se secó (Na2SO4) y concentró. El aceite resultante se cristalizó a partir de he?ano y cromatografió (CH2CI2) para producir el compuesto de título (1.92 g), p.f.101 -102°C. Ejemplo 44C Ácido 2-[4- clor o-2-(pirrolidin a-1 -sulf onil)-f en oxi J-2-metii-propióonico El producto del Ejemplo 44B (1.0 g, 3.82 mmol) y hidrato de 1 ,1 ,1-tricloro-2-metil-2-propanol (1.832 g, 10.32 mmol) se disolvieron en acetona (8.5 ml). NaOH pulverizó (0.47 g. 11.75 mmol) se agregó con enfriamiento. La mezcla resultante se agitó durante 1.5 hr a 25°C. Un segundo lote de NaOH pulverizado (0.47 g) se agregó y agitó durante otras 1.5 hrs. El último lote de NaOH pulverizado (0.47 g) después se agregó junto con acetona (2.5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 15 hrs a 25°C. La acetona se agregó y la solución se filtró. La solución resultante se concentró. Se agregó agua (3 ml) y HCl concentrado se agregó para acidificar la mezcla, que se e?trajo con tolueno, secó y concentró. El residuo se cromatografió en gel de sílice.
La elusión con CH2CI2 proporcionó 380 mg de material de inicio recuperdo. El cambio a 5% de MeOH en acetato de etilo proporcionó el compuesto de título (357 mg, 27% de producción). Ejemplo 44D E-4-({2-(4-cloro-2-(pirrolidin-1 -ilsul fonil) fenoxil-2-m tilpropanoiljamin o) adaman tano-1-ca rboxamida El producto del Ejemplo 7B (75 mg, 0.305 mmol), el producto del Ejemplo 44C (116 mg, 0.335 mmol), y TBTU (108 mg, 0.336 mmol) se suspendieron en dimetilacetamida (0.5 ml). Se agregó diisopropiletilamina (135 mg, 1.05 mmol) y la solución resultante se agitó a 25°C durante 15 hrs. Se agregó tolueno, y concentró. Se agregó más tolueno, y lavó con H3PO4 diluido, H2O, y después KHCO3. La fase orgánica se secó (Na2SO ), y filtró. Los solventes se eliminaron in vacuo y el residuo se cristalizó a partir de éter y heptano para producir el compuesto de título (133 mg), p.f. 152-154°C. Ejemplo 44E Ácido E-4-(2-[4- clor o-2- (pirrol i din a-1 -sul fonil) -fen oxi J-2-an etil-propionil amino} - ad am antan o-1- carboxílíco Una solución del producto del Ejemplo 44D (125 mg, 0.231 mmol) en MeOH (0.75 ml) se trató con NaOH (100 mg) en agua (0.5 ml). La mezcla se calentó hasta que fue soluble y se agitó a 60°C durante 1 hora. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se acidificó con HCl, e?trajo con CHCI3, secó (Na2SO ), filtró, y concentró. El residuo se cristalizó a partir de éter para producir el compuesto de título (92 mg, 77% de producción), p.f. 226-228°C.
Ejemplo 44F E-4-({2-(4-cloro-2-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenoxil-2-metil propanoil} amino) adarn antan e-1 -carboxamida El producto del Ejemplo 44E (76 mg, 0.145 mmol), TBTU (52 mg, 0.162 mmol), y diisopropiletilamina (40 mg, 0.31 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilacetamida (0.3 ml). Después de 25 min. a 25°C, se agregó una solución de 10% amoniaco en THF. Se fromó un sólido y la mezcla se agitó durante 3 hrs a 25°C. Se agregó tolueno y la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en CHCI3 y lavó con H3PO disuelto, H2O, y KHCO3; secó (Na2SO4), filtró y concentró in vacuo. El residuo se cristalizó ap partir de éter para producir el compuesto de título (64 mg, p.f. 249-252°C). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.85 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 2, 9 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 9 Hz, 1H), 5.62 (br s 1H), 5.40 (br s, 1H), 3.96 (d, J= 8 Hz, 1H), 3.38-3.46 (m, 4H), 1.81-2.03, (m, 9H), 1.86-1.94 (m, 4H), 1.76 (s, 6H), 1.63 (d, J= 12 Hz, 2H), 1.44 (d, J= 12 Hz, 2H). EM (ESI + ) m/z 524, 526 (M + H) + .
Ejemplo 45 E-4-({2-m eti l-2-[4-(m etil sulf onil) f enoxi Jpropanoil} ami no) adamantano-1-carboxamida Ejemplo 45A El Ejemplo 45A se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 44C, sustituyendo 4-(metansulfonil)-fenol por el producto del Ejemplo 44B.
Ejemplo 45B El Ejemplo 45B se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 44D, sustituyendo el producto del Ejemplo 45A por el producto del Ejemplo 44C.
Ejemplo 45C El Ejemplo 45C se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 44E, sustituyendo el producto del Ejemplo 45B por el producto del Ejemplo 44D. Ejemplo 45D E-4-({2- metil-2-[4- (m til sulf onil) fen oxi Jpropan oil} ami no) adamantan o- 1-c a rboxamida El compuesto de título se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 44F, sustituyendo el producto del Ejemplo 45C por el producto del Ejemplo 44E. El producto tuvo un p.f. de 217-219°C. H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 7.85 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 8 Hz, 2H), 6.66 (d, J= 7 Hz, 1H), 5.65 (br s, 1H), 5.49 (br s 1H), 4.06 (d, J= 7 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.86-2.10 (m, 9H), 1.62 (s, 6H), 1.52 (s, 4H). EM (ESI + ) m/z 435 (M + H) + .
Ejemplo 46 E-4-({2-m eti I -2-[2- (metí I sul fonil) fen oxi Jpropan oil} ami no) adamantan o- 1-c a rbox amida Ejemplo 46A Etiléster del ácido 2-metil-2-(2-metilsulfanil-fenoxi)-propiónico Se mezclaron 2-metilsulfanil-fenol (2.00 g, 14.29 mmol), ácido 2-bromo-2-metil-propiónico, etil éster (28 g, 142 .8 mmol) y K2CO3 pulverizado (4.93 g, 35.7 mmol) (no solvente) y se agitó a 105°C durante 8 hrs. Después del enfriamiento, se agregó agua y CHCI3. Se separó CHCI3, secó (MgSO4) y concentró. Se agregó ?ileno y concentró in vacuo (4 veces) para eliminar el bromoéster. El aceite resultante se cromatografió en sílice, eluyendo con CH2CI2 para obtener el compuesto de título (2.30 g, 63% de producción).
Ejemplo 46B Ácido 2-metil-2-(2-m etansulf o ni l-f en oxi) -propi ónico, etiléster Al producto del Ejemplo 46A (1.00 g, 3.93 mmol) en CH2CI2 (15 ml), se agregó, en porciones, ácido 3-cloropero?ibenzoico (3.00 g de 70%, 12.16 mmol) mientra se agita y enfria en un baño de agua. La mezcla se agitó a 25°C durante 20 hrs. Se agregó cloroformo y la mezcla se lavó con KHCO3, Na2S2O3, y nuevamente con KHCO3. La solución se secó (Na2SO4), filtró y concentró. Se agregó heptano y concentró para obtener un aceite que se solidificó (1.22 g, teoría = 1.142 g).
Ejemplo 46C Ácido 2-m eti 1-2- (2-m etansul foni l-f en oxi)-propióníco El producto del Ejemplo 46B (1.22 g) se disolvió en MeOH (8 ml) y trató con 50% NaOH (1.75 g, 21.27 mmol) y agua (6 ml). La mezcla se calentó hasta que fue soluble y agitó a 25°C durante 1 hr. Los solventes se eliminaron in vacuo, se agregó agua (6 ml) y la solución se acidificó con HCl. La mezcla se extrajo con CHCI3, secó (Na2SO4), filtró y concentró in vacuo. El residuo se cristalizó a partir de éter y heptano (1:4) para producir el compuesto de título (0.953 g), p.f. 114-116°C. Ejemplo 46D El Ejemplo 46D se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 44D sustituyendo el producto del Ejemplo 46C por el producto del Ejemplo 44C. Ejemplo 46E El Ejemplo 46E se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 44E sustituyendo el producto del Ejemplo 46D por el producto del Ejemplo 44D. Ejemplo 46F E-4-({2-m eti l-2-[2- (m etí I sul foníl) fen oxi Jpropan oil} ami no) adam antan o-1 -carboxamida El compuesto de título se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 44F, sustituyendo el producto del Ejemplo 46E por el producto del Ejemplo 44E. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 7.99 (dd, J= 7, 2 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 5.60 (br s 1H), 5.40 (br s, 1H), 3.95 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.80-1.96 (m, 9H), 1.55 (d, J =12 Hz, 2H), 1.37 (d, J= 12 Hz, 2H). EM (ESI + ) m/z 435 (M + H) + . Ejemplo 47 E-4-[(2-{4-cloro-2-[(dietilamino)sulfonilJfenoxiJ-2-metilpropan oil) aminojadam antan o-1 -carboxamida Ejemplo 47 A El Ejemplo 47A se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 44B, sustituyendo la dietílamina por durante pirrolidina. Ejemplo 47B El Ejemplo 47B se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 44C, sustituyendo el producto del Ejemplo 47A por el producto del Ejemplo 44B. Ejemplo 47C El Ejemplo 47C se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 44D, sustituyendo el producto del Ejemplo 47B por el producto del Ejemplo 44C. Ejemplo 47 D El Ejemplo 47D se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 44E, sustituyendo el producto del Ejemplo 47C por el producto del Ejemplo 44D. Ejemplo 47 E E-4-[(2-(4-cloro-2-[(dietilamino)sulfonil]fenoxi}-2-metil propanoil) aminojadam antan o-1 -carboxamida El compuesto de título se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 44F, sustituyendo el producto del Ejemplo 47D por el producto del Ejemplo 44E. El compuesto tuvo un p.f. de 159-161°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.83 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 2, 9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 9 Hz, 1H), 5.58 (br s 1H), 5.38 (br s, 1H), 3.95 (d, J= 8 Hz, 1H), 3.40 (q, J= 7 Hz, 4H)5 1.81-1.98, (m, 9H), 1.75 (s, 6H), 1.56 (d, J= 12 Hz, 2H), 1.42 (d, J= 12 Hz, 2H), 1.17 (t, J= 7 Hz, 6H). EM (ESI + ) m/z 526, 528 (M + H) + . Ejemplo 48 E-4-({2-metil-2-[4-(pirroiidin-1-il sulf onil) f enoxi Jpropanoii} am i n o) adamantan o- 1-ca rboxa ida Ejemplo 48A 1-(4-metoxi-bencensulfonil)-pirrolidina Se agregó lentamente cloruro de 4-methoxi-bencensulfonil (3.00 g, 14.52 mmol) a una solución de pirrolidina (5.15 g, 72.6 mmol) en CHCI3 (15 ml) con agitación a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en tolueno y lavó con una solución de H3PO4 acuoso, y después con una solución de KHCO3 acuoso. La fase orgánica se secó con Na2SO4, y filtró. Los solventes se eliminaron in vacuo y el residuo se cristalizó a partir de éter y heptano para proporcionar el compuesto de título (3.21 g, p.f. 88-89°C).
Ejemplo 48B 1-(4-hidroxi-bencensulfonil)-pirrolidina El producto del Ejemplo 48A (3.21 g, 13.3 mmol) se disolvió en CH2CI2 (30 ml), enfrió a -78°C y trató con BBr3 (8.31 g, 3.26 mmol). La solución de color rojo oscuro resultante se agitó a 25°C durante 4 min, después se enfrió a -78°C. Se agregó lentamente metanol (100 ml). La solución se concentró in vacuo. Se agregó tolueno al crudo y concentró nuevamente. Después se agregó más tolueno, la solución se lavó con agua y concentró in vacuo. El residuo se disolvió en éter y e?trajo con NaOH (1.0 g) en agua (8 ml). La capa acuosa se eliminó y agitó 15 minutos, después acidificó con HCl concentrado. Ésta mezcla se extrajo con tolueno, secó (Na2SO4), filtró, concentró in vacuo y el residuo se cristalizó a partir de éter y heptano (2:1) para proporcionar el compuesto de título (1.063 g, p.f. 122-125°C). Ejemplo 48C El Ejemplo 48C se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 44C, sustituyendo el producto del Ejemplo 48B por el producto del Ejemplo 44B. Ejemplo 48D El Ejemplo 48D se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 44D, sustituyendo el producto del Ejemplo 48C por el producto del Ejemplo 44C. Ejemplo 48E El Ejemplo 48E se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 44E, sustituyendo el producto del Ejemplo 48D por el producto del Ejemplo 44D. Ejemplo 48F E-4-({2-metil-2-[4-(pirrolidin-1 -ilsul fonil) fen oxi Jpropanoilj amino) adamantano-1-carboxamida El compuesto de título se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 44F, sustituyendo el producto del Ejemplo 48E por el producto del Ejemplo 44E. El compuesto tuvo p.f. de 206-209°C. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 7.76 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.02 (d, J= 8 Hz, 2H), 6.71 (d, J= 8 Hz, 1H), 5.65 (br s, 1H), 5.54 (br s, 1H), 4.067 (d, J= 8 Hz, 1H), 3.20- 3.26 (m, 4H), 1.86-2.06 (m, 9H), 1.77-1.82 (m, 4H), 1.61 (s, 6H), 1.51 (s, 4H). EM (ESI + ) m/z 490 (M + H) + . Ejemplo 49 2-(2-cloro-4-f luorof enoxi)-N-[(E)-5-hidroxi-2-adamantilJ-2-m etil propanamida Ejemplo 49A Ácido 2-(4-Fluoro-2-clorofenoxi)-2-metil-propiónico Se hizo reaccionar 4-fluoro-2-clorofenol (6.00 g, 41.1 mmol) con hidrato de 1 ,1 ,1-tricloro-2-metil-2-propanol (120 g, 12.70 mmol) según lo descrito en el Ejemplo 44C para proporcionar el compuesto de título (6.075 g, 64% de producción, p.f. 63-65°C).
Ejemplo 49B 2-(2-cloro-4-f luorof enoxi)-N-[(E)-5-hídroxi-2-adamantilJ-2-metilpropanamida Se disolvieron el producto del Ejemplo 1A (175 mg, 1.05 mmol), ácido 2-(4-fluoro-2-clorofenoxi)-2-metil-propiónico (232 mg, 1.00 mmol), y TBTU (353 mg, 1.1 mmol) en N,N-dimetílacetamida. Se agregó dí-isopropiletilamina (258 mg, 2.0 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 hrs a 25°C. Después de que la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en tolueno y lavó con una solución de H3PO4 acuoso, y después una solución de KHCO3 acuoso. La fase orgánica se secó con Na2SO , y filtró. Los solventes se eliminaron in vacuo y el residuo se cristalizó a partir de éter y heptano para proporcionar el compuesto de título (262 mg, p.f. 177-179°C). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 7.47 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 5 Hz, 8 Hz, 1H), 6.94 (m, 1H), 4.07 (d, J= 8 Hz, 1H), 2.12-2.21 (m, 3H), 1.91 (d, J= 11 Hz, 2H), 1.70-1.84 (m, 6H), 1.43-1.65 (m, 3H), 1.53 (s, 6H). EM (ESI + ) m/z 382, 384 (M + H) + . Ejemplo 50 2-(2-cloro-4-f luorof enoxi)-2-metil-N-[(E)-5-(2H-tetraazol-5-il)-2-ad amantil Jpropan ami da Ejemplo 50A El Ejemplo 50A se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 44D, sustituyendo el producto del Ejemplo 49A por el producto del Ejemplo 44C. Ejemplo 50B El Ejemplo 50B se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 44E, sustituyendo el producto del Ejemplo 50A por el producto del Ejemplo 44D. Ejemplo 50C E-4-[2-(2-cloro-4-fl uorof enoxi)-2-m eti l-propion ilami noj-adamantano-1-carbonitrilo Etapa A La amida del ácido E-4-[2-(2-cloro-4-fluoro-feno?i)-2-metil-propion¡lamino]-adamantano-1-carbo?ílico se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 44F, sustituyendo el producto del Ejemplo 50B por el producto del Ejemplo 44E. Etapa B La solución del producto de la Etapa A (207 mg, 0.506 mmol) en dio?ane (0.5 ml) y piridina (100 mg) se trató con anhidruro trifluoroacético (167 mg, 0.795 mmol). La mezcla se agitó 5 hr a 25°C y concentró in vacuo después de agregar el tolueno. Se agregó más tolueno y la solución se lavó con H3PO4 diluido, agua, y una solución de KHCO3 acuoso, respectivamente. Después de secarse con Na2SO4, la solución se filtró, concentró in vacuo y el residuo se cristalizó a partir de éter y heptano para producir el compuesto de título (115 mg, p.f. 159-160°C). Ejemplo 50D 2-(2-cloro-4-f luorof enoxi)-2-metil-N-[(E)-5-(2H-tetraazol-5-ii)-2-ad amantil Jpropan ami da Una solución del producto de la etapa B del Ejemplo 50C (50 mg, 0.128 mmol), cloruro trimetílestaño (31 mg, 0.153 mmol) y NaN3 (10 mg, 0.153 mmol) en tolueno (0.3 ml) se agitó y calentó durante 64 hrs en un recipiente sellado a 120°C. La mezcla se enfrió y se agregó 4N HCl en dio?ano (1 ml). Después de la agitación de 90 min a 25°C, la solución se concentró in vacuo. Se agregaron agua y HCl y la mezcla se e?trajo con CHCI3, secó con Na2SO , filtró, concentró y trató con éter para proporcionar el compuesto de título (33 mg, p.f. 256-257°C). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.52 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.15-7.23 (m, 2H), 3.98 (d, J= 8 Hz 1H), 1.98-2.12 (m, 9H), 1.90 (d, J= 13 Hz, 2H), 1.60 (d, J= 13 Hz, 2H), 1.46 (s, 6H). EM (ESI + ) m/z 434, 435 (M + H) + . Ejemplo 51 2-(2-cloro-4-f luorof enoxi)-2-meta-N-[(E)-5-(metíltio)-2-ad amantil Jpropan amida Una solución del producto del Ejemplo 49B (150 mg, 0.392 mmol) en CF3COOH (750 mg) se trató con anhidruro trifluoroacético (375 mg, 1.78 mmol) durante 5 min. Entonces, se agregaron CF3COOH (1.68 g, 14.9 mmol) y NaSCH3 (549 mg, 7.8 mmols) a un tubo sellado de 7 ml. Ésta mezcla se calentó a 120°C durante 20 hrs. Después del enfriamiento, se agregó tolueno, y la mezcla se concentró in vacuo. Se agregó más tolueno y ésta se agitó con una solución de K2CO3. La capa de tolueno se separó, secó (Na2SO4), concentró y cromatografió en 4% de EtOAc en DCM para dar el compuesto de título (132 mg, p.f. 100-101°C). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.50 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 2, 8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 5, 8Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 4.07 (d, J= 8 Hz, 1H), 1.82-2.15 (m, 9H), 2.03 (s, 3H), 1.82 (d, J= 13 Hz, 2H), 1.59 (d, J= 13 Hz, 2H), 1.54 (s, 6H). EM (ESI + ) m/z 412, 414 (M + H) + . Ejemplo 52 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-2-metil-N-[(E)-5-(metilsulfon¡l)-2-adam antil Jpropan amida Una solución del producto del Ejemplo 51 (100 mg, 0.235 mmol) en CH2CI2 (1 ml) se trató con ácido 3-cloroperbenzoico (180 mg, 70%, 1.05 mmol). Después de la agitación durante 17 hrs a 25°C, se agregó CHCI3 a la mezcla de reacción y la solución se e?trajo con KHCO3, Na2S2O3, y KHCO3. Después se secarse (Na2SO4), filtrarse y concentrarse, el residuo se cristalizó a partir de heptano y éter para proporcionar el compuesto de título (89 mg, p.f. 172-173°C). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.55 (d, J = 8 Hz5 1H), 7.18 (dd, J= 2, 8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 5, 8 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.09 (d, J= 8 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.07-2.25 (m, 9H), 1.90 (d, J= 13 Hz, 2H), 1.65 (d, J= 13 Hz, 2H), 1.54 (s, 6H). EM (ESI + ) m/z 444, 446 (M + H) + . Ejemplo 53 2-(2-cloro-4-f luorof enoxi)-2-metil-N-[(E)-5-(metilsulf inil)-2-ad amantil Jpropan amida Se preparó una solución del producto del Ejemplo 51 (71 mg, 0.172 mmol) en ácido acético (75 ml). Se agregó perborato de sodio (NaBO3-H2O, 18 mg, 0.18 mmol) y la mezcla se agitó 16 hr a 25°C. Se agregó tolueno. La mezcla se concentró y se agregó más tolueno. Ésta se lavó con K2CO3, secó (Na2SO ), filtró, y concentró in vacuo. El residuo se cristalizó a partir de éter para proporcionar el compuesto de título (44 mg, p.f. 134-135°C). 1H RMN (500MHz, CDCI3) d ppm 7.58 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J= 5, 8 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.10 (d, J= 8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.17-2.30 (m, 3H), 2.01 (d, J = 13 Hz, 2H), 1.82-2.05 (m, 6H), 1.55 (d, J= 13 Hz, 2H), 1.54 (s, 6H). EM (ESI + ) m/z 428, 430 (M + H) + . Ejemplo 54 N-[(E) -5- (ami no sulf onil) -2- adamantil J-2- (4- clorof en oxi) -2-metil propana mida Ejemplo 54A 1-bromoadaman-4-ona Se mezcló 5-hidro?i-2-adamantanona (5.00 g, 30.1 mmol) con 48% de ácido hidrobrómico (50 ml) y calentó a 100°C durante 48 horas (H. W. Geluk, J. L. M. A. Schlatmann, Tetrahedron 24: 5369-5377, 1968). La reacción se diluyó con agua y e?trajo dos veces con éter. Los e?tractos combinaron se secaron (Na2SO4), decantaron, y evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó en CLAR de fase normal (gel de sílice, 5-10% de acetato de etilo en he?ano) para proporcionar el compuesto de título (4.19 g, 61%). Ejemplo 54B Etilencetal de 1-bromoadamantan-4-ona Se disolvieron el producto del Ejemplo 54A (4.19 g, 18.3 mmol), etilenglícol (2.05 ml, 36.6 mmol), y una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico (20 mg) en benceno (100 ml) y calentó a reflujo con un aparato Dean-Stark unido durante 16 horas (M. Xie, W. J. le Noble, J. Org. Chem. 54: 3836-3839, 1989). La reacción se enfrió, lavó con 2N carbonato de sodio, agua, y salmuera. La solución orgánica se secó (Na2SO ), filtró, y evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto de título.
Ejemplo 54C Sulfonamida de (1R, 2S)-1-amino-2-indanol-N-4-tolueno Se agregaron (1R, 2S)-aminoindanol (5.00 g, 33.5 mmol) y acetato de etilo (75 ml) a una solución de carbonato de sodio (6.89 g, 65.0 mmol) en agua (30 ml) que se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después de la agitación durante 20 minutos de ésta mezcla, se agregó por goteo una solución de cloruro p-toluensulfonilo (6.20 g, 32.5 mmol) en 1:1 THF/acetato de etilo (12 ml) usando un embudo de adición durante a periodo de 20 minutos (Z. Han, D. Krishnamurthi, P. Grdurante, Q. K. Fang, C. H. Senanayake, J. Am. Chem. Soc. 124: 7880-7881, 2002). La reacción se agitó 16 horas a temperatura ambiente. Se detuvo la agitación, y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con agua, 1N ácido hidroclórico, y salmuera. La solución orgánica se secó (Na2SO4), filtró, y evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto de título.
Ejemplo 54D (2R,4R,5S)-3-(4-toluensulfonil)-3,3a,8,8a-tetrahidro-1-oxa-2-tia-3-aza-ciclopenta[aJinden-2-óxido y (2S,4R,5S)-3-(4-toluensulfonil)-3,3a,8,8a-tetrahidro-1-oxa-2-tía-3-aza-ciclopenta[a]inden-2-óxido Una solución del producto del Ejemplo 54C (10.2 g, 33.5 mmol) a-45°C en THF anhidro (50 ml) se trató lentamente, en una porción, con cloruro de tionilo (3.67 ml, 50.3 mmol). Una solución de imidazol (6.84 g, 101 mmol) en THF anhidro (50 ml) después se agregó por goteo a ésta solución durante 40 minutos usando un embudo de adición (Z. Han, D. Krishnamurthi, P. Grdurante, Q. K. Fang, C. H. Senanayake, J. Am. Chem. Soc. 124: 7880-7881, 2002). La reacción se agitó dos horas a -45°C y después se enfrió rápidamente a -45CC con bicarbonato de sodio saturado. La mezcla después se diluyó con acetato de etilo y calentó a temperatura ambiente con agitación. Las capas se dejaron separar y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera. La solución orgánica se secó (Na2SO4), filtró, y evaporó bajo presión reducida para proporcionar los compuestos de título. Ejemplo 54E (S)-(etilencetal de 4-adamantanona)-1-ácido sulfúrico-(1R,2S)-1-(4-tolu en sulfonil amino)-indan-2-íléster y (R)-(4-etilencetal de adamantanona)-1-ácido sulfínico-(1R,2S)-1-(4-toluen sulfonil ami no)-indan-2-iléster Una solución 0.76M de Rieke Zinc (57 ml, 43.0 mmol) en THF se agregó a temperatura ambiente a una solución desgasificada bajo nitrógeno que contiene el producto del Ejemplo 54B (7.82 g, 28.6 mmol) en THF anhidro (10 ml). La reacción se agitó 16 horas a temperatura ambiente. Se agregó más 0.76M Rieke Zinc (50 ml, 38.0 mmol) en THF, y mezcla de reacción se agitó 20 horas adicionales. Ésta mezcla de reacción que contiene el bromuro de zinc se agregó por goteo usando una cánula a una solución a -45°C bajo nitrógeno del producto del Ejemplo 54D (6.66 g, 19.1 mmol) en THF anhidro (10 ml). La reacción se agitó 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, lavó con salmuera, secó (Na2SO4), filtró, y evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó en CLAR de fase normal (gel de sílice, 30-40% de acetato de etilo en he?ano) para proporcionar el compuesto de título.
Ejemplo 54F Etüencetal de 1-((S)-aminosulfinü)adamantan-4-ona y etilencetal de 1-((R)-aminosulfinil)adamantan-4-ona Un matraz de tres cuellos bajo argón equipado con un agitador de vidrio, termómetro, entrada de gas, y un condensador de amoniaco (-78°C) en un baño de -50°C, se cargó con amoniaco líquido anhidro (40 ml). Se agregaron algunos cristales de nonahidrato de nitrato de hierro (5 mg) al amoniaco, seguidos por la adición en porciones de alambre de litio (650 mg, 93.7 mmol) de una manera controlada que mantiene la temperatura interna a apro?imadamente -45°C. When todo el litio se agregó y la solución azul se volvió una suspensión gris, la mezcla se agitó durante dos horas adicionales a -45°C. La mezcla después se enfrió a -78°C, y se agregó por goteo una solución del producto del Ejemplo 54E (7.00 g, 12.9 mmol) en THF anhidro (30 ml) durante un periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó 2 horas a -78°C y después se enfrió rápidamente con cloruro de amonio saturado. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y el producto se e?trajo con acetato de etilo. Los e?tractos se lavaron con salmuera, secaron (Na2SO4), filtraron, y evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó en CLAR de fase normal (gel de sílice, 5% de metanol en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto de título (1.19 g, 36%).
Ejemplo 54G Etilencetal de 1-aminosulfoniladamantan-4-ona Una solución del producto del Ejemplo 54F (1.19 g, 4.63 mmol) en THF anhidro (10 ml) a temperatura ambiente se trató con a 2.5% en peso de una solución de tetró?ido de osmio (0.35 ml) en 2-propanol y N-ó?ido de 4-metílmorfolina (0.55 g, 4.67 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo, lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO ), filtró, y evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto de título.
Ejemplo 54H 1- aminosulf onil adaman tan-4-on a Una solución del producto del Ejemplo 54G (1.26 g, 4.63 mmol) en THF (15 ml) a temperatura ambiente se trató con 1N ácido clorhídruco (14 ml). La reacción se calentó a 60°C durante 16 horas. La reacción se enfrió rápidamente con bicarbonato de sodio saturado, y el producto se e?trajo con 20% metanol en cloroformo (2?) y 40% de THF en DCM (2?). Los e?tractos se secaron (Na2SO ), filtraron, y evaporaron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto de título (0.880 g, 82%). Ejemplo 541 Amida del ácido E-4-amino-adamantano-1-sulfónico El compuesto de título se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 7A sustituyendo el producto del Ejemplo 54H por ácido 4-o?o-adamantano-1-carbo?ílico. Ejemplo 54J N-[(E)-5- (aminosulf onil) -2- adamantil J-2- (4-cl or of enoxi)-2~ etil propanamida Se mezclaron el producto de Ejemplo 541 (100 mg, 0.44 mmol), ácido 2-(4-clorofeno?i)-2-metílpropióníco (93 mg, 0.44 mmol), y TBTU (209 mg, 0.65 mmol) en DMF (2 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregó N,N-diisopropiletilam¡na (0.15 ml, 0.87 mmol) a ésta solución, y la reacción se agitó 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con acetato de etilo, lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado, 1N ácido fosfórico, y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2SO4), filtró, y evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (20-30% acetato de etilo en he?ano) para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.43 (d, J = 6 hz, 1 H) 7.33 (d, J = 8 Hz, 2 H) 6.91 (d, J = 8 Hz5 2 H) 6.58 (s, 2 H) 3.79 (m, 1 H) 2.04 (bs, 2 H) 2.00-1.80 (m, 7 H) 1.71 (m, 2 H) 1.46 (s, 6 H) 1.35 (m, 2 H). EM (ESI + ) m/z 427 (M + H) + . Ejemplo 55 E-4-({[1-(4-cl orof enoxi) ciclobutiriijcarbonil} amino) adam antan o-1 -carboxamida Ejemplo 55A Ácido 1-(4-clorofenoxi)ciclobutancarboxílico de etilo Una mezcla de p-clorofenol (621 mg, 4.83 mmol), 1-bromociclobutancarbo?ilato de etilo (1.0 g, 4.83 mmol) y carbonato de potasio (1.33 g, 9.66 mmol) en DMF (14.5 ml) se agitó y calentó a apro?imadamente 55-60°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante apro?imadamente 18 horas. El solvente se eliminó al alto vacío, el residuo se tomó en dietiléter (50 ml) y se lavó con agua y salmuera (15 ml por cada uno). La capa orgánica se secó (MgSO ), y filtró. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice usando he?anos/acetato de etilo (2:1) como la fase móvil para proporcionar 320 mg (26 %) del compuesto de título. EM (DCI): m/z 272 (M + NH4) + . Ejemplo 55B Ácido 1-(4-clorof enoxi) ciclobutan carboxílico Al producto del Ejemplo 55A (320 mg, 1.26 mmol) se agregó ácido acético glacial (10 ml) seguido por 5% de acuoso ácido clorhídrico (2.5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante apro?imadamente 18 horas. La mezcla se enfrió y evaporó hasta sequedad. El residuo se tomó en tolueno y evaporó hasta sequedad dos veces para proporcionar 250 mg (87 %) del compuesto de título. EM (DCI): m/z 244 (M + NH4) + .
Ejemplo 55C Metiléster del ácido E-4-({[1-(4-clorofenox¡)cíclobutilJcarbonii} amino) adamantano-1 -carboxílico Una mezcla del producto del Ejemplo 55B (207 mg, 0.81 mmol), el producto del Ejemplo 7B (200 mg, 0.81 mmol), tetrafluoroborato de O-benzotríazol-1 -i l-?/, ?/, ?/', ?/'-tetrametíl uronio (523 mg, 1.63 mmol) y ?/,?/-diisopropiletilam¡na (0.57 ml, 3.26 mmol) en DMF (11 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante apro?imadamente 18 horas. El solvente se evaporó al alto vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea en gel de sílice usando he?anos/acetato de etilo (2:1) como la fase móvil para proporcionar 240 mg (70 %) del compuesto de título. EM (DCI) m/z 418 (M + H)\ Ejemplo 55D Ácido E-4-({[1-(4-clorofenoxi)ciclobutüJcarbonil}amino) adaman tan o- 1 -carboxí lico A una solución del producto del Ejemplo 55C (240 mg, 0.57 mmol) en dio?ano (8 ml) se agregó 2N ácido clorhídrico acuoso (8 ml) y la mezcla se calentó a apro?imadamente 60 °C durante apro?imadamente 18 horas. La mezcla se enfrió y concentró in vacuo hasta la fase de agua. El precipitado se filtró y secó bajo vacío para proporcionar 200 mg (86 %) del compuesto de título. EM (DCI) m/z 404 (M + H) + . Ejemplo 55E E-4-({[1-(4-cl orof enoxi) ciclobutil Jcarboniljami no) adamantano-1-carboxamida Una solución del producto del Ejemplo 55D (200 mg, 0.5 mmol), hidrocloruro de N-(3-dimetílaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (380 mg, 2.0 mmol) e hidrato de 1 -hidro?ibenzotriazol (217 mg, 1.61 mmol) en diclorometano (17 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante apro?imadamente 1 hora. Una solución 0.5 M de amoníaco en dio?ano (9.9 ml, 4.95 mmol) se agregó y la agitación continuó durante apro?imadamente 2 horas. Se agregó hidró?ido amonio (8.5 ml) a la mezcla de reacción y la agitación continuó durante apro?imadamente 2 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano (55 ml), las capas se separaron, la capa orgánica se secó (MgSO4), filtró, y evaporó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea en gel de sílice usando diclorometano/metanol (15:1) como la fase móvil para proporcionar 113 mg (57 %) del compuesto de título. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.33-7.29 (m, 2H), 7.08-7.07 (m, 1H), 6.92 (bs, 1H), 6.74-6.70 (m, 2H), 6.66 (bs, 1H), 3.76-3.74 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 2H), 2.33-2.25 (m, 2H), 1.89-1.64 (m, 11H), 1.37-1.34 (m, 2H), 1.22-1.19 (m, 2H). EM (ESI + ) m/z 403 (M + H) + . Ejemplo 56 Ácido 4-[({[((E)-4-{[2-(4-clilorofenoxi)-2-metapropanoilJamis?o}-1-adamantil)metil]sulfonil}amin o) met iljbenzoico Etapa A A una solución del producto del Ejemplo 36B (395 mg, 0.895 mmol) en DCM (8.9 ml) y DMF (1 gota) se agregó trifosgeno (194 mg, 0.653 mmol) y trietílamina (0.125 ml, 0.895 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y después se agregó por goteo la mitad de la solución a una solución de hidrocloruro de 4-(aminometil)-benzoato de etilo (67.6 mg, 0.447 mmol) y trietilamina (0.16 ml, 1.12 mmol) en DCM (1.0 ml). Después de la agitación a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se enfrió rápidamente con agua y e?trajo con EtOAc. La capa orgánica después se enjuagó con salmuera, secó en Na2SO4, filtró, y concentró in vacuo. Etapa B El producto de la Etapa A se disolvió en una mezcla de THF, agua, y etanol y trató con un e?ceso de NaOH. Después de la agitación a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa usando acetonitrílo:1 OmM NH4OAc en una columna YMC Guardpak para proporcionar el compuesto de título (25 mg, 10%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.44 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 7.24 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 6.98 (d, J= 8.2 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.92 (m, 1H), 4.37 (d, J= 5.5 Hz, 2 H), 4.03 (m, 1 H), 2.83 (s, 2H), 1.50-2.17 (m, 11 H), 1.50 (s, 6H). EM (ESI + ) m/z 575 (M + H) + .
Ejemplo 57 2-(4-clorofenoxi)-N-[(E)-5-(1H-imidazol-2-il)-2-adamantil1-2-m etil propanamida El producto del Ejemplo 33B (0.1 g, 0.266 mmol) y glio?al (0.11 g, 40% en peso en agua, 0.8 mmol) se disolvió en una solución de amoniaco (6 ml, 7 N). El recipiente de reacción se selló y agitó a temperatura ambiente durante 1 día. Los volátiles se evaporaron y el residuo se purificó por CLAR de fase inversa usando CH3CN/0.1% de TFA en agua para proporcionar el compuesto de título como un aceite. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.48-1.59 (s, 6 H) 1.60-1.73 (m, 2 H) 1.77-1.94 (m, 2 H) 2.02-2.12 (m, 3 H) 2.12-2.27 (m, 6 H) 4.01-4.12 (m, 1 H) 6.88-7.02 (m, 2 H) 7.21-7.35 (m, 2 H) 7.44-7.49 (m, 2 H) 7.49-7.60 (m, 1 H). EM (ESI + ) m/z 414.1 (M + H) + .
Ejemplo 58 Ácido (2E)-3-((E)-4-{[2-(4-cl orof enoxi)-2-metil propanoil J amino}-1-adamantil)acrílico Ejemplo 58A Etiléster del ácido (2E)-3-((E)-4-{[2-(4-clorofenoxi)-2-metilpropanoil]amino}-1-adamantil)acrílico A una solución fría (0°C) de fosfonacetato de trietilo (0.22 ml, 1.1 mmol) en DME (1.0 ml) se agregó NaH (60% en oil, 42 mg, 1.1 mmol) bajo un flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y se agregó lentamente una solución del producto del Ejemplo 33B (375 mg, 1 mmol) en DME (0.2 ml) a 0°C. Se dejó calentar a temperatura ambiente y agitó durante 5 horas. Se enfrió rápidamente con agua y e?trajo con DCM 3 veces. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, filtró, concentró bajo presión reducida y purificó por cromatografía instantánea con 30% de acetato de etilo/70% de he?ano para proporcionar el compuesto de título, 350 mg (79%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.20-7.26 (m, 2 H), 6.94-7.03 (m, 1 H), 6.84-6.91 (m, 2 H), 6.80 (d, 1 H), 5.69 (d, 1 H), 4.19 (q, 2 H), 3.98-4.08 (m, 1 H), 1.91-2.08 (m, 3 H), 1.46-1.83 (m, 16 H)5 1.29 (t, 3 H).
%). EM (ESI + ) m/z 446 (M + H) + . Ejemplo 58B Ácido (2E)-3-((E)-4-{[2-(4-clorofenoxi)-2-metilpropanoilJ ami no)-1- adamantil) acrílico A una solución del producto del Ejemplo 58A (45 mg, 0.1 mmol) en THF/agua (0.1 ml / 0.05 ml) se agregó L¡OH.H2O (26 mg, 0.6 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se acidificó con 1N HCl y e?trajo con DCM 3 veces. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, filtró, concentró bajo presión reducida y purificó por cromatografía instantánea con 30% de acetato de etilo/70% de he?ano para proporcionar el compuesto de título 35 mg (83%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.20-7.28 (m, 2 H), 6.96-7.04 (m, 1 H), 6.82-6.95 (m, 3 H), 5.70 (d, 1 H), 4.00-4.09 (m, 1 H), 1.93-2.08 (m, 3 H), 1.47-1.85 (m, 16 H). EM (ESI + ) m/z 418 (M + H) + . Ejemplo 59 (E)-4-[(2-metil-2-{[5-(1H-pirazol-1-il)piridin-2-ilJoxi)propanoa) aminojadam antan o-1 -carboxamida Se disolvieron Cul (10.5 mg, 0.055 mmol), N,N-dimetílglicina (11.3 mg, 0.109 mmol), K2CO3 (76 mg, 0.549 mmol), pirazol (22 mg, 0.329 mmol), y el producto de la etapa C del Ejemplo 30B (80 mg, 0.183 mmol) en DMSO (1 ml) y la mezcla resultante se calentó en un instrumento de microondas Personal Chemistry's Emry Optimizer a 160°C durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con EtOAc y filtró a través una almohadilla de sílice y después de la evaporación el residuo se purificó por CLAR de fase inversa usando CH3CN/0.1% de TFA en agua para dar el compuesto de título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.40-1.64 (m, 4 H) 1.66-1.76 (m, 7 H) 1.77-1.87 (m, 3 H) 1.90-2.04 (m, 7 H) 3.93 (s, 1 H) 6.53 (dd, J= 2.54, 1.86 Hz, 1 H) 7.01 (d, J= 8.82 Hz, 1 H) 7.72 (d, J= 2.03 Hz, 1 H) 8.07 (dd, J= 8.99, 2.88 Hz, 1 H) 8.15 (d, J= 3.05 Hz, 1 H) 8.45 (d, J= 2.71 Hz, 1 H) 8.45 (d, J= 2.71 Hz, 1 H). EM (ESI + ) m/z 424.2 (M + H) + . Ejemplo 60 2-(4-clo rof en oxi)- N-[(E)-5-isoxazol-5-il-2-ada mantil J-2- etil propanamida Ejemplo 60A 2-(4-clorofenoxi)-2-metü-N-[(E)-5-propinoü-adamantan-2-ü]-propionamida Etapa A Se agregó por goteo cloruro de acetilenmagnesio (8.22 ml, 0.5 M en THF, 4.11 mmol) a una solución agitada y enfriada (-78°C) del producto del Ejemplo 33B (0.514 g, 1.37 mmol) en THF seco. La solución resultante se calentó gradualmente a temperatura ambiente, antes se enfrió rápidamente con una solución de NH4CI saturado. La mezcla se dividió con Et2O y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, secó (MgSO ), filtró, y evaporó para dar el alcohol crudo como un aceite. Etapa B Se agregó Dess-Matin periodinano (1 g, 2.43 mmol) en una porción a una solución del producto de la Etapa A (0.65 g, 1.62 mmol) en CH2CI2 seco. La solución resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, antes se enfrió rápidamente con una solución de NaHCO3 saturado y una solución de Na2S2O3. La mezcla se agitó durante 1 hora antes de que las fases se separaran. La fase orgánica se secó (Na2SO ), filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó sobre gel de sílice usando 30% de EtOAc en ha?anos para proporcionar el compuesto de título como un sólido de color amarillo. Ejemplo 60B 2-(4-clorof 'enoxi) -N-[(E)-5-i soxazol-5-il-2- adam antilJ-2-m eti I propanamida Se agregaron NH2OH.HCI (0.23 g, 2.75 mmol) y K2CO3 (0.38 g, 2.75 mmol) a una solución del producto de la Etapa B del Ejemplo 60A (0.11 g, 0.275 mmol) en isopropanol. Lareacción se calentó (80°C) durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y filtró a través de una almohadilla de Celite y después de la evaporación el residuo se purificó por CLAR de fase inversa usando CH3CN/0.1% de TFA en agua para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1.53 (s, 6 H) 1.65 (d, 2 H) 1.91-2.04 (m, 4 H) 2.11 (s, 6 H) 4.06 (d, J= 7.46 Hz5 1 H) 6.12 (d, J= 2.03 Hz, 1 H) 6.96 (d, J= 8.82 Hz, 2 H) 7.29 (d, J= 9.16 Hz, 2 H) 7.48 (d, J= 6.78 Hz, 1 H) 8.25 (d, J= 2.03 Hz, 1 H). EM (ESI + ) m/z 415.1 (M + H) + . Ejemplo 61 2-(4-ciorofenoxi)-2-metil-N-{(E)-5-[(2-morfolin-4-aetoxilmetaj-2- adam antil Jpropan amida Una solución del producto del Ejemplo 33A (61 mg, 0.16 mmol) e hidrocloruro de 4-(2-cloro-etil)-morfolína (36 mg, 0.19 mmol) en DMF (4 ml) se trató con hidruro de sodio (60%, 20.0 mg, 0.5 mmol) y se agitó a 100°C durante 24 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió y filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto de título crudo que se purificó por CLAR preparativa de fase inversa usando acetonitrílo:1 OmM NH OAc en una columna YMC Guardpak para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d ppm 7.41 (s, 1 H) 7.26-7.30 (m, 2 H) 6.93-6.96 (m, 2 H) 3.92 (s, 1 H) 3.66-3.72 (m, 4 H) 3.56 (t, J= 5.49 Hz, 2 H) 3.03 (s, 2 H) 2.59 (t, J= 5.49 Hz, 2 H) 2.52-2.57 (m, 4 H) 1.96 (d, J= 2.14 Hz, 2 H) 1.86 (s, 1 H) 1.72 (s, 1 H) 1.69 (s, 1 H) 1.67 (s, 4 H) 1.57 (d, J= 3.36 Hz, 2 H) 1.53 (s, 2 H) 1.51 (s, 6 H). EM (ESI + ) m/z 491 (M + H) + . Ejemplo 62 N-[(E)-5-(aminosu I fonil)-2-ad amanta J-2-(2-clorofenox¡)-2-metilpropanamida Ejemplo 62A Ácido 2-(2-clorofenoxi)-2-metil propiónico El compuesto de título se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 44C sustituyendo 2-clorofenol por el producto del Ejemplo 44B. Ejemplo 62B N-[(E)- 5-(aminosu I fonil)-2-ad amantil J-2-(2-cl orof enox¡)-2-metíl propanamida El compuesto de título se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 54J sustituyendo el producto del Ejemplo 62A durante ácido 2-(4-clorofeno?i)-2-metilpropiónico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.61 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 8 & 2 Hz, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.13 (dd, J = 8 & 2 Hz, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 4.32 (s, 2 H), 4.09 (m, 1 H), 2.30-2.10 (m, 8 H), 1.90 (m, 2 H), 1.60 (m, 3 H), 1.46 (s, 6 H). EM (ESI + ) m/z 427 (M + H)\ Ejemplo 63 N-[(E)-5-(aminosu I fonil)-2-adamantaj-2-metil-2-(2-m etil fenoxi) propanamida Ejemplo 63A Ácido 2- metil-2- (2-m etil fen oxi) propi ónico El compuesto de título se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 44C, sustituyendo 2-metílfenol por el producto del Ejemplo 44B. Ejemplo 63B N-[(E)-5-(aminosu I fonil)-2-adam antil J-2-metil-2-(2-m etil fenoxi) propanamida El compuesto de título se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 54J sustituyendo el producto del Ejemplo 63A por ácido 2-(4-clorofeno?i)-2-metilpropiónico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.19 (dd, J = 8 & 2 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 6.86 (dd, J = 8 & 2 Hz, 1 H), 4.33 (s, 2 H), 4.09 (m, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.30-2.05 (m, 8 H), 1.71 (m, 2 H), 1.59 (m, 3 H), 1.52 (s, 6 H). EM (ESI + ) m/z 407 (M + H) + .
Ejemplo 64 N-[(E)-5-(aminosu I fon i l)-2-adam antil J-2-metil-2-(4-meta fenoxi) propanamida Ejemplo 64A Ácido 2-metil-2-(4-metüfenoxi)propiónico El compuesto de título se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 44C, sustituyendo 4-metilfenol por el producto del Ejemplo 44B. Ejemplo 64B N-[(E)-5-(aminosulfonil)-2-adam antil J-2-metil-2-(4-metil fenoxi) propanamida El compuesto de título se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 54J sustituyendo el producto del Ejemplo 64A por ácido 2-(4-clorofeno?i)-2-metilpropiónico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.14 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.08 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.82 (d, J-8 Hz, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 4.06 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.30-2.00 (m, 8 H), 1.72 (m, 2 H), 1.59 (m, 3 H), 1.49 (s, 6 H). EM (ESI + ) m/z 407 (M + H) + . Ejemplo 65 N-[(E)-5-(amin osulfonü)-2-adam antil J-2-m etil-2-[2- (trif luorometil) fenoxi Jpropan ami da Ejemplo 65A Ácido 2-m etil-2-(2-trifl uorometi I fenoxi) propión ico El compuesto de título se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 44C, sustituyendo 2-trifluorometilfenol por el producto del Ejemplo 44B. Ejemplo 65B N-[(E)-5-(aminosulfonil)-2-adamantil]-2-meta-2-[2- (trif luorometil) fen oxi Jpropan ami da El compuesto de título se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 54J sustituyendo el producto del Ejemplo 65A por ácido 2-(4-clorofeno?i)-2-metilpropiónico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.61 (dd, J = 8 & 2 Hz, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 7.01 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 4.06 (m, 1 H), 2.30-2.05 (m, 8 H), 1.70 (m, 3 H), 1.64 (s, 6 H), 1.55 (m, 2 H). EM (ESI + ) m/z 461 (M + H) + . Ejemplo 66 N-[(E)-5-(aminosulfonil)-2-adamantil]-2-metil-2-(2- (trif luorom toxi) fenoxi Jpropan amida Ejemplo 66A Ácido 2-m eti l-2-(2-trif luorometoxi fenoxi) propión ico El compuesto de título se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 44C, sustituyendo 2-trífluorometo?ilfenol por el producto del Ejemplo 44B. Ejemplo 66B N-[(E)-5-(aminosulfonil)-2-adamantilJ-2-metil-2-[2- (trifluorom etoxi) fen oxi Jpropan amida El compuesto de título se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 54J sustituyendo el producto del Ejemplo 66A por ácido 2-(4-clorofeno?i)-2- metilpropiónico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.31 (dd, J = 8 & 2 Hz, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.08 (m, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.05 (m, 1 H), 2.30-2.05 (m, 8 H), 1.75 (m, 2 H), 1.59 (m, 3 H), 1.55 (s, 6 H). EM (ESI + ) m/z 427 (M + H) + . Ejemplo 67 N-[(E)-5-(aminosulfonil)-2-adamantilJ-2-(2-cloro-4-fluorofenoxí)-2-metilpropanamida El compuesto de título se preparó de acuerdo al procedimiento especificado en el Ejemplo 54J sustituyendo el producto del Ejemplo 49A por ácido 2-(4-clorofeno?i)-2-metilpropiónico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.54 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 6.93 (m, 1 H), 4.26 (s, 2 H), 4.08 (m, 1 H), 2.35-2.05 (m, 8 H), 1.87 (m, 2 H), 1.60 (m, 3 H), 1.54 (s, 6 H). EM (ESI + ) m/z 445 (M + H) + . Datos Biológicos Medida de Constantes de inhibición: La capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la actividad enzimática 11ß-HSD-1 humano in vitro fue evaluada en un Scintíllation Pro?imiti Assay (SPA). El sustrato de cortisona tritiada, el cofactor de NADPH y el compuesto titulado, fueron incubados con una enzima 11ß-HSD-1 humana truncada (24-287AA) a temperatura ambiente para permitir que la conversión al cortisol ocurra. La reacción fue parada agregando un inhibidor 11ß-HSD no específico, ácido 18ß-glicirretínico. El cortisol tritiado fue capturado por una mezcla de un anticuerpo monoclonal anti-cortísol y granos SPA cubiertos con anticuerpos anti-ratón. La placa de reacción fue agitada a temperatura ambiente y el límite de radiactividad para los granos de SPA entonces fue medido en un contador de centelleo ß-. El análisis de 11-ßHSD-1 fue realizado en placas de mícrotítulo de 96-pozos en un volumen total 220 µl. Para comenzar el análisis, 188 µl de la mezcla principal que contenía 17.5 nM de 3H-cortísona, 157.5 nM de cortisona y 181 mM de NADPH, fueron agregados a los pozos. Para conducir la reacción en la dirección delantera, 1 mM G-6-P también fue agregado. El compuesto sólido fue disuelto en DMSO para hacer 10 mM de material seguido por una dilusión de diez veces subsecuente con 3% de DMSO en el tampón Tris/EDTA (pH 7.4). 22 µl de compuestos titulados entonces fue agregado en triplicado al sustrato. Las reacciones fueron iniciadas por la adición 10 µl de 0.1 mg/ml de enzima de 11-ßHSD-1 que sobree?presa Lisatos de E.coli. Después de agitar e incubar las placas por 30 minutos a temperatura ambiente, las reacciones fueron paradas agregando 10 µl de 1 mM de ácido glicirrefínico. El producto, cortisol tritiado, fue capturado agregando 10 µl de anticuerpos de cortisol monoclonales 1 µM y 100 µl de granos de SPA cubiertos con los anticuerpos anti-ratón. Después de agitar por 30 minutos, las placas fueron leídas en un contador de centelleo líquido Topcount. El por ciento de inhibición fue calculado basado en el fondo y la señal ma?ima. Pozos que contuvieron el sustrato sin el compuesto o la enzima, fueron utilizados como el fondo, mientras que los pozos que contuvieron el sustrato y la enzima sin ningún compuesto fueron considerados como la señal ma?ima. El por ciento de inhibición de cada compuesto fue calculado con relación a la señal má?ima y curvas CI5o fueron generadas. Este análisis fue aplicado a 11ß-HSD-2 por pozo, por lo que el cortisol tritiado y NAD+ fueron utilizados como el sustrato y cofactor, respectivamente. Los compuestos de la presente invención son activos en el análisis de 11ß-HSD-1 descrito arriba y muestran una selectividad para el 11ß-HSD-1 humano 11 sobre el 11ß-HSD-2 humano, según lo indicado en la tabla 1. Tabla 1. Actividad de 11-ß-HSD-1 y 11-ß-HSD-2 para los compuestos representativos.
Los datos en la tabla 1 demuestran que los compuestos A, B, C y D son activos en el análisis SPA enzimático de 11ß-HSD-1 humano descrito arriba y los compuestos probados muestran la selectividad para 11ß-HSD-1 sobre 11ß-HSD-2. Los inhibidores de 11ß-HSD-1 de esta invención tienen generalmente una constante de inhibición Cl50 de menos de 600 nM y preferiblemente de menos de 50 nM. Los compuestos son preferiblemente selectivos, con una constante de inhibición Cl50 contra 11ß-HSD-2 mayor de 1000 nM y preferiblemente mayor de 10,000 nM. Generalmente, la relación de Cl50 para 11ß-HSD-2 a 11ß-HSD-1 de un compuesto es por lo menos 10 o mayor y preferiblemente 100 o mayor. Estabilidad Metabólica Condiciones de incubación: Ensayo de estabilidad metabólica: cada sustrato (10 µM) fue incubado con la proteína microsomal (0.1- 0.5 mg/ml) en el tampón de fosfato de potasio de 50mM (pH 7.4) en la placa de 48-pozos. La reacción enzimática fue iniciada por la adición de 1mM NADPH, entonces incubada a 37°C en una incubadora Forma Scientific (Marietta, OH, USA) con agitación suave. Las reacciones se enfriaron rápidamentes por la adición 800 µl de ACN/MeOH (1:1, v/v), conteniendo 0.5 µM de estándar interno (IS), después de 30 minutos de incubación. Las muestras después fueron filtradas usando Captiva 96-Well Filtration (Varian, Lake Forest, CA, USA) y analizadas por LC/EM (espectrometría de masas). Las incubaciones microsomales del hígado fueron conducidas en duplicado. Análisis de LC/EM: El material asociado restante en la mezcla de la incubación fue determinado por LC/EM. El sistema de LC/EM consistió en un Agilent 1100 series (Agilent Technologies, Waldbronn, Alemania) y API 2000 (MDS SCIEX, Ontario, Canadá). Un Luna C8(2) (50 ? 2.0 mm, tamaño de partícula 3 µm, Phenomene?, Torrance, CA, USA) fue utilizado para cuantificar cada compuesto a temperatura ambiente. La fase móvil consistió de (A): 10 mM de NH4CA (pH 3.3) y (B): 100% de ACN y fue suministrado a un caudal de 0.2 ml/min. La elución fue alcanzada usando un gradiente lineal de 0-100% B sobre 3 minutos, entonces sostenido el 100% B por 4 minutos y regresado al 100% A en 1 minuto. La columna fue equilibrada por 7 minutos antes de la inyección siguiente.
Las relaciones de área má?ima (cada sustrato sobre IS) en cada hora de la incubación fueron e?presadas como el porcentaje de las relaciones (cada sustrato sobre IS) de las muestras de control (0 mín. de incubación). El material asociado restante en la mezcla de incubación fue e?presado como el porcentaje de los valores a 0 min. de incubación. Se calcula el porcentaje de producción usando la ecuación siguiente (%producción = 100%producción - % material asociado restante) y se registra el porcentaje de producción en la Tabla 2. Tabla 2. Estabilidad metabólica microsomal Los compuestos A, B, C y D contienen un adamantano sustituido, mientras que el anillo de adamantano del compuesto EE es no sustituido. Los datos microsomales, metabólicos, de estabilidad en la tabla 2 demuestran que los compuestos de adamantano sustituido de la presente invención pueden exhibir un aumento en la estabilidad metabólica comparada a los compuestos de adamantano sin sustituir lo que puede conducir a vidas medias in vivo más largas y ventajas farmacocinéticas sobre los adamantanos sin sustituir.
Mecanismo Bioquímico Los glucocorticoides son hormonas esteroides que desempeñan un papel importante en la regulación de procesos fisiológicos múltiples en una amplia gama de tejidos y órganos. Por ejemplo, los glucocorticoídes son reguladores potentes del metabolismo de la glucosa y lípidos. La acción de exceso de glucocorticoides puede conducir a la resistencia a la insulina, a la diabetes tipo 2, dislipidemia, obesidad visceral e hipertensión. El cortisol es el activo principal y la cortisona es la forma inactiva principal de glucocorticoides en seres humanos, mientras que la corticoesterona y deshidrocorticoesterona son las formas activas e inactivas principales en roedores. Previamente, los determinantes principales de la acción glucocorticoide fueron pensados que son la concentración de la hormona circulante y la densidad de receptores de glucocorticoides en los tejidos blanco. En la década pasada, fue descubierto que los niveles de glucocorticoides del tejido se pueden también controlar por enzimas deshidrogenasas hidroxiesteroides-11ß (11ß-HSDs). Hay dos isozimas 11ß-HSD que tienen diversas afinidades y cofactores del sustrato. La enzima deshidrogenasa hidro?iesteroide tipo 1 (11ß-HSD-1) es una enzima de baja afinidad con Km para la cortisona en la gama micromolar que prefiere NADPH/NADP* (niconamída adenina dinucleotido) como cofactores. 11ß-HSD-1 e?presa amplia y particularmente altos niveles de e?presión que se encuentran en el hígado, cerebro, pulmón, tejido adiposo y células lisas vasculares del músculo. Los estudios in vitro indican que 11 ß-HSD-1 es capaz de actuar tanto como una reductasa y deshidrogenasa. Sin embargo, muchos estudios han mostrado que es predominante una reductasa in vivo y en células intactas.
Convierte 11 -cetoglucocorticoides inactivos (es decir, cortisona o deshidrocorticoesterona) a 11-hidro?iglucocorticoides activos (es decir, cortísol o corticoesterona) y por lo tanto amplifica la acción glucocorticoide de una manera tejido-específica. Con solamente 20% de homología a 11ß-HSD-1, la enzima deshidrogenasa hídro?iesteroide tipo 2 (11ß-HSD-2) es una deshidrogenasa, NAD + -dependiente, de alto afinidad con Km para cortisol en la gama nanomolar. 11ß-HSD-2 se encuentra principalmente en tejidos blanco mineralocorticoides, tales como riñon, colon y placenta. La acción glucocorticoide es mediada por el enlace de glucocorticoides a los receptores, tales como receptores de mineralocorticoide y receptores de glucocorticoides. Por medio de la unión a su receptor, la aldoesterona mineralocorticoide principal controla el balance de agua y sales en el cuerpo. Sin embargo, los receptores del mineralocortícoide tienen una alta afinidad para el cortisol y la aldosterona. 11ß-HSD-2 convierte cortisol a la cortisona inactiva, por lo tanto evitando que los receptores no selectivos del mineralocorticoide sean e?puestos a los altos niveles del cortisol. Mutaciones en el gen que codifica 11ß-HSD-2 causa el Apparent Mineralocorticoid E?cess Syndrome (AME), que es un síndrome congénito que resulta en hipocaleamia e hipertensión severa. Los pacientes con AME han elevado los niveles de cortisol en los tejidos blanco mineralocorticoides debido a la actividad reducida de 11ß-HSD-2. Los síntomas de AME se pueden también inducir por la administración del inhibidor de 11ß-HSD-2. ácido glicirretíníco. La actividad de 11ß-HSD-2 en placenta es probablemente importante para proteger el feto contra e?ceso de e?posición a los glucocorticoides maternales, que pueden dar lugar a la hipertensión, intolerancia a la glucosa y al retraso del crecimiento. Debido a los efectos secundarios potenciales que resultan de la inhibición de 11ß-HSD-2, la presente invención describe inhibidores selectivos de 11ß-HSD-1. Los niveles y/o actividad de glucocorticoídes pueden contribuir a trastornos numerosos, incluyendo Diabetes tipo II, obesidad, dislipidemia, resistencia a la insulina e hipertensión. La administración de compuestos de la presente invención disminuye el nivel del cortisol y de otros 11 ß-hidro?iesteroides en tejidos blanco, de tal modo reduciendo los efectos de la actividad glucocorticoide en tejidos blanco dominantes. La presente invención se podría utilizar para el tratamiento, control, mejoramiento, prevención, retraso del inicio de o reducción del riesgo de desarrollar las enfermedades y condiciones que se describen adjunto. Puesto que los glucocorticoides son reguladores potentes del metabolismo de la glucosa y lípidos, la acción glucocorticoide puede contribuir o conducir a la resistencia a la insulina, diabetes tipo 2, dislipidemia, obesidad visceral e hipertensión. Por ejemplo, el cortisol antagoniza el efecto de la insulina en el hígado dando por resultado sensibilidad reducida a la insulina y gluconeogénesis aumentada. Por lo tanto, los pacientes que han deteriorado ya su tolerancia a la glucosa tienen una mayor probabilidad de desarrollar la diabetes tipo 2 en la presencia de niveles anormalmente altos de cortisol. Estudios anteriores (B. R. Walker et al., J. of Clin. Endocrinology and Met., 80:3155-3159. 1995) han demostrado que la administración del inhibidor no selectivo de 11ß-HSD-1, carbeno?olona, mejora la sensibilidad a la insulina en seres humanos. Por lo tanto, la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de 11ß-HSD-1 puede tratar, controlar, mejorar, retrasar, o prevenir el inicio de la diabetes tipo 2. La administración de glucocorticoides in vivo se ha mostrado que reduce la secreción de insulina en ratas (B. Billaudel et al., Horm. Metab. Res. 11: 555-560, 1979). También ha sido reportado que la conversión de deshidrocortícoesterona a corticoesterona por 11ß-HSD-1 inhibe la secreción de insulina de las células ß pancreáticas murinas aisladas. (B. Davani et al., J. Biol. Chem., 275: 34841-34844. 2000), y que la incubación de islotes aislados con un inhibidor de 11ß-HSD-1 mejora la secreción de insulina estimulada por glucosa (H Orstater et al., Diabetes Metab. Res. Rev. 21: 359-366, 2005). Por lo tanto, administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de 11ß-HSD-1 puede tratar, controlar, mejorar, retrasar, o prevenir el inicio de la diabetes tipo 2 mejorando la secreción de insulina estimulada por la glucosa en el páncreas. La obesidad abdominal se asocia muy de cerca con la intolerancia a la glucosa (C. T. Montaque et al., Diabetes, 49: 883-888, 2000), hiperinsulinemía, hipertrigliceridemia y otros factores del síndrome metabólico (también conocido como síndrome X), tal como tensión arterial alta, VLDL elevado y HDL reducido. Los datos de animales que soportan el papel de 11ß-HSD-1 en la patogénesis del síndrome metabólico son e?tensos (Masuzaki, et al. Science. 294: 2166-2170, 2001; Paterson, J.M., et al; Proc Nati. Acad. Sd. USA. 101: 7088-93, 2004; Montague and O'Rahilly. Diabetes. 49: 883-888, 2000). Por lo tanto, administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de 11ß-HSD-1 puede tratar, controlar, mejorar, retrasar, o prevenir el inicio de la obesidad. El tratamiento a largo plazo con un inhibidor de 11ß-HSD-1 puede también ser útil en retrasar el inicio de la obesidad, o quizás de prevenirlo completamente si los pacientes utilizan un inhibidor de 11ß-HSD-1 conjuntamente con una dieta controlada, ejercicio, o en combinación o en secuencia con otros procesos farmacológicos. Reduciendo la resistencia a la insulina y/o manteniendo la glucosa en suero a concentraciones normales y/o reduciendo los compuestos de la obesidad de la presente invención, también tienen utilidad en el tratamiento y prevención de condiciones que acompañan a la diabetes tipo 2 y a la resistencia a la insulina, incluyendo el síndrome metabólico o el síndrome X, obesidad, hipoglicemia reactiva, y dislipidemia diabética. 11ß-HSD-1 está presente en tejidos múltiples, incluyendo el músculo liso vascular, donde los niveles de glucocorticoides locales que se cree que aumentan la resistencia a la insulina, conduciendo a reducciones en la producción de ó?ido nítrico, y la potenciación de los efectos vasoconstrictivos de las catecolaminas y de la angiotensina II (M. Pirpiris ef al., Hypertension, 19:567-574, 1992, C. Kornel et al., Steroids, 58: 580-587, 1993, B. R. Walker and B. C. WilliaEM, Clin. Sci. 82:597-605, 1992; Hodge, G. et al E?p. Physiol 87: 1-8, 2002). Los altos niveles de cortisol en tejidos donde está presente el receptor de mineralocorticoides, pueden conducir a la hipertensión, según lo observado en pacientes con Cushing (véase, D. N. Orth, N. Engl. J. Med. 332:791-803, 1995, M. Boscaro, et al., Lancet, 357: 783-791, 2001, X. Bertagna, et al, Cushing's Disease. In: Melmed S., Ed. The Pituitary. 2nd ed.
Maiden, MA: Blackwell; 592-612, 2002). Ratones transgénicos que sobre-e?presan 11ß-HSD-1 en hígado y grasa son también hipertensos, un fenotipo que se cree que resulta de la activación del glucocorticoide del sistema de la angiotensina renina (Paterson, J.M. et al, PNAS. 101: 7088-93, 2004; Masuzaki, H. et al, J. Clin. Invest. 112: 83-90, 2003). Por lo tanto, la administración de una dosis terapéuticamente efectiva de un inhibidor de 11ß-HSD-1 puede tratar, controlar, mejorar, retrasar, o prevenir el inicio de la hipertensión. El síndrome de Cushing es un trastorno metabólico peligroso para la vida caracterizado por los niveles de glucocorticoides sostenidos y elevados causados por la producción endógena y e?cesiva de cortísol de las glándulas suprarrenales. Las características típicas de Cushingoíd incluyen obesidad central, diabetes y/o resistencia a la insulina, cara de luna, joroba de búfalo, adelgazamiento de piel, dislipidemia, osteoporosis, capacidad cognoscitiva reducida, demencia, hipertensión, privación del sueño, y aterosclerosis, entre otros (Principies and Practice of Endocrinology and Metabolism. Edíted by Kenneth Becker, Lippincott Williams and Wilkíns Pulishers, Philadelphia, 2001; pg 723-8). Las mismas características pueden también presentarse de la administración e?ógena de dosis altas de glucocorticoides e?ógenos, tales como prednisona o de?ametasona, como parte de un régimen de tratamiento antiínflamatorio. Cushings endógeno se desarrolla típicamente de la hiperplasía pituitaria, cierta otra fuente ectópica de (ACTH) (hormonas adrenocorticotróficas), o de un carcinoma suprarrenal o hiperplasia nodular. La administración de una dosis terapéuticamente efectiva de un inhibidor de 11ß-HSD-1 puede reducir las concentraciones de glucocorticoides locales y por lo tanto tratar, controlar, mejorar, retrasar, o prevenir el inicio de la enfermedad de Cushing y/o los síntomas similares que se presentan del tratamiento con glucocorticoides. 11ß-HSD-1 se e?presa en el cerebro de mamífero, y los datos publicados indican que los glucocorticoides pueden causar la degeneración y disfunción neuronales, particularmente en gente de edad avanzada (de Quervain et al; Hum Mol Genet. 13: 47-52, 2004; Belanoff et al. J. Psychíatr Res. 35: 127-35, 2001). La evidencia en roedores y seres humanos sugiere que la elevación prolongada de los niveles de glucocorticoides del plasma deteriora la función cognoscitiva que llega a ser más severa con el envejecimiento. (Issa, A.M. et al. J. Neurosci. 10: 3247-54, 1990; Lupien, SJ et al. Nat. Neurosci. 1: 69-73, 1998; Yau, J.L.W. et al. Proc Nati Acad Sd USA. 98: 4716-4712, 2001). Thekkapat et al., ha demostrado recientemente que 11ß-HSD-1 en ARNm se e?presa en el hipocampo humano, corteza frontal y cerebelo, y que el tratamiento de individuos diabéticos mayores con carbeno?olona, inhibidor de HSD1/2 no selectivo mejoró la fluidez verbal y la memoria (Proc Nati Acad Sci USA 101: 6743-9, 2004). Los efectos adicionales de CNS de glucocorticoides incluyen la psicosis aguda inducida por glucocorticoides que es una preocupación importante a los médicos que tratan a pacientes con estos agentes esteroidales (Wolkowitz et al.; Ann NY Acad Sci. 1032: 191-4, 2004). Los estudios de la mutagénesis condicionales del receptor de glucocorticoides en ratones también han proporcionado evidencia genética que el señalamiento de glucocorticoides reducido en el cerebro da lugar a la ansiedad disminuida (Tranche, F. et al. (1999) Nature Genetics 23: 99-103). Por lo tanto, se espera que los inhibidores de 11ß-HSD-1 potentes, selectivos traten, controlen, mejoren, retrasen, o prevengan el inicio de una declinación cognoscitiva, demencia, psicosis aguda inducida por esteroides, depresión, y/o ansiedad.
En pacientes con Cushing, el e?ceso de niveles de cortisol contribuye al desarrollo de la hipertensión, dislipidemia, resistencia a la insulina, y obesidad, condiciones características del síndrome metabólico (Orth, D.N. et al N. Engl. J. Med. 332:791-803, 1995; Boscaro, M. et al., Lancet, 357: 783-791, 2001, Bertagna, X. et al, Cushing's Dísease. In: Melmed S., Ed. The Pituitary. 2pd ed. Maiden, MA: Blackwell; 592-612, 2002). La hipertensión y dislipidemia también se asocian al desarrollo de aterosclerosis. Los ratones bloqueados con 11ß-HSD-1 son resistentes a los efectos dislipidémicos de una dieta alta en grasa y tienen un perfil mejorado de lípidos contra los controles de tipo silvestre (Morton N.M. et al, JBC, 276: 41293-41300, 2001), y los ratones que sobre-e?presan 11ß-HSD-1 en la grasa e?hiben el fenotipo dislipidémico característico del síndrome metabólico, incluyendo los ácidos grasos libres que circulan elevados, y triglicéridos (Masuzaki, H., et al. Science. 294: 2166-2170, 2001). La administración de un inhibidor selectivo de 11ß-HSD-1 también se ha demostrado que reduce los tpglicépdos en plasma elevados y los ácidos grasos libres en ratones en una dieta alta en grasas, y reduce perceptiblemente el contenido aórtico de esteres del colesterol, y reduce la progresión de placas ateroscleróticas en ratones (Hermanowski-Vosatka, A. et al. J. E?p. Med. 202: 517-27, 2005). La administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de 11ß-HSD-1 se espera por lo tanto que trate, controle, mejore, retrase, o prevenga el inicio de la dislipidemia y/o aterosclerosis. Se conoce que los glucocorticoides causan una variedad de efectos secundarios relacionados a la piel incluyendo adelgazamiento de la piel, y la debilitación de la cura de heridas (Anstead, G. Adv Wound Care. 11: 277- 85, 1998; Beer, et al; Vitam Horm. 59: 217-39, 2000). 11ß-HSD-1 se e?presa en fibroblastos de la piel humana, y se ha demostrado que el tratamiento tópico con el ácido glicerretíníco del inhibidor no selectivo de HSD1/2 aumenta la potencia de la hidrocortisona tópicamente aplicada en un análisis vasoconstrictor de la piel (Hammami, MM, and Siiteri, PK. J. Clin. Endocrinol. Metab. 73: 326-34, 1991). Los efectos ventajosos de los inhibidores de 11ß-HSD-1 selectivos tales como BVT.2733 en la curación de heridas también se han descrito (WO 2004/11310). Los altos niveles de glucocorticoides inhiben el flujo sanguíneo y la formación de vasos sanguíneos nuevos en los tejidos curativos. Los modelos in vitro e in vivo de angíogénesis han demostrado que el antagonismo sistémico con el receptor de glucocorticoides RU- 486 mejora la angiogénesis en esponjas subcutáneas así como en el miocardio de ratón siguiendo la ligadura de la arteria coronaria (Walker, et al, PNAS, 102: 12165-70. 2005). Los ratones bloqueados con 11ß-HSD-1 también muestran una angíogénesis mejorada in vitro e in vivo dentro de esponjas, heridas, y miocardio aquejado de un infarto. Es por lo tanto esperado que los inhibidores potentes, selectivos de 11ß-HSD-1 traten, controlen, mejoren, retrasen, o prevengan el inicio del adelgazamiento de la piel y/o promuevan la curación de heridas y/o angiogénesis. Aunque el cortisol es un agente antíinflamatorio importante y bien-reconocido (J. Ba?er, Pharmac. Ther., 2:605-659, 1976), si está presente en una cantidad grande también tiene efectos perjudiciales. En ciertos estados de la enfermedad, tales como tuberculosis, psoriasis y tensión en general, la actividad de glucocorticoides alta cambia la inmunorespuesta a una respuesta humoral, cuando de hecho una célula basada en la respuesta puede ser más beneficiosa a los pacientes. La inhibición de la actividad de 11ß-HSD-1 puede reducir los niveles de glucocorticoides, de tal modo cambiando la inmunorespuesta a una respuesta basada en la célula. (D. Masón, Immunology Today, 12: 57-60, 1991, G. A. W. Rook, Baillier's Clin. Endocrínol. Metab. 13: 576-581, 1999). Por lo tanto, la administración de inhibidores específicos de 11ß-HSD-1 podría tratar, controlar, mejorar, retrasar, o prevenir el inicio de la tuberculosis, psoriasis, tensión, y enfermedades o condiciones donde la actividad glucocorticoide alta cambia la inmunorespuesta a una respuesta humoral. Uno de los efectos secundarios más significativos asociados a la terapia con glucocorticoides tópica y sistémica es el glaucoma, dando por resultado aumentos serios en la presión intraocular, con el potencial de dar lugar a la ceguera (Armaly et al.; Arch Ophthalmol. 78: 193-7, 1967; Stokes et al; Invest Ophthalmol Vis Sci. 44: 5163-7, 2003). Las células que producen la mayoría de humor acuoso en el ojo son las células epiteliales incoloras (NPE). Estas células han demostrado que e?presan 11ß-HSD-1, y constantes con la e?presión de 11ß-HSD-1, es el hallazgo de relaciones elevadas del cortisohcortisona en el humor acuoso (Rauz et ah. Invest Ophthalmol Vis Sd. 42: 2037-2042, 2001). Además, se ha demostrado que pacientes que tienen glaucoma, pero que no están tomando esteroides e?ógenos, tienen niveles elevados de cortisol contra cortisona en su humor acuoso (Rauz et al. QJM. 96: 481-490, 2003). El tratamiento de pacientes con carbeno?olona del inhibidor no selectivo de HSD1/2 por 4 ó 7 días, perceptiblemente bajan la presión intraocular y la generación local de cortisol dentro del ojo (Rauz et al.; QJM. 96: 481-490, 2003). Por lo tanto se espera que los inhibidores de 11ß-HSD-1 potentes, selectivos traten, controlen, mejoren, retrasen, o prevengan el inicio del glaucoma. Los glucocorticoides (GCs) se conocen por aumentar la resorción del hueso y reducir la formación de hueso en mamíferos (Turner et al. Caldf Tissue Int. 54: 311-5, 1995; Lañe, NE et al. Med Pediatr Oncol.41: 212-6, 2003). La e?presión de 11ß-HSD-1 en ARNm y la actividad de la reductasa se han demostrado en cultivos primarios de osteoblastos humanos en homogenatos del hueso humano (Bland et al; J. Endocrinol. 161: 455-464, 1999; Cooper et al; Bone, 23: 119-125, 2000). En los e?plantes quirúrgicos obtenidos de operaciones ortopédicas, la e?presión de 11ß-HSD-1 en cultivos primarios de osteoblastos fue encontrado que se aumenta apro?imadamente tres veces entre los donantes jóvenes y viejos (Cooper et al; J. Bone Miner Res. 17: 979-986, 2002). Los glucocorticoídes, tales como prednisona y de?ametasona, también se utilizan comúnmente para tratar una variedad de condiciones inflamatorias incluyendo artritis, enfermedad de la rodilla inflamatoria, y asma. Estos agentes esteroidales han demostrado que aumentan la e?presión de 11ß-HSD-1 ARNm y la actividad en osteoblastos humanos (Cooper et al; J. Bone Miner Res. 17: 979-986, 2002). Estos estudios sugieren que 11ß-HSD-1 desempeña un papel potencialmente importante en el desarrollo de casos adversos relacionados al hueso, como resultado de niveles o de actividad de glucocorticoides e?cesivos. Las muestras del hueso tomadas de voluntarios sanos humanos dosificados oralmente con carbeno?olona del inhibidor HSD1/2 no selectivo, mostraron una disminución significativa de marcadores de la resorción del hueso (Cooper et ah; Bone. 27: 375-81, 2000). Por lo tanto se espera que los inhibidores de 11ß-HSD-1 potentes, selectivos traten, controlen, mejoren, retrasen, o prevengan el inicio de condiciones de osteoporosis inducidas por glucocorticoides o dependientes de la edad. Las enfermedades, trastornos y condiciones siguientes se pueden tratar, controlar, prevenir o retrasar, por el tratamiento con los compuestos de esta invención: (1) hiperglicemia, (2) tolerancia baja a la glucosa, (3) resistencia a la insulina, (4) trastornos de lípidos, (5) hiperlípidemia, (6) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemía, (10) niveles bajos de HDL, (11) niveles de LDL altos, (12), aterosclerosis y sus secuelas, (13) restensosis vascular, (14) pancreatitis, (15) obesidad obdominal, (16) enfermedad neurodegenerativa, (17) retinopatía, (18) nefropata, (19), neuropatía, (20) hipertensión y otros trastornos donde es un componente la resistencia a la insulina, y (21) otras enfermedades, trastornos, y condiciones que pueden beneficiarse de los niveles de glucocorticoides locales reducidos. Las composiciones terapéuticas de los presentes compuestos abarcan una cantidad efectiva de las mismas formuladas con uno o más e?cipíentes terapéuticamente convenientes. El término "e?cipiente terapéuticamente conveniente," según lo utilizado adjunto, se refiere generalmente a cargas líquidas o semisólidas, sólidas, farmacéuticamente convenientes, diluyentes, material de encapsulado, au?iliar de formulación y similares. Los ejemplos de e?cipientes terapéuticamente convenientes incluyen, pero no se limitan a, azúcares, celulosa y sus derivados, aceites, glicoles, soluciones, tampones, colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, agentes de dulcificación, sustancias aromáticas, agentes de perfume y similares. Tales composiciones terapéuticas se pueden administrar de forma parenteral, intracísternal, oral, rectal, intraperitoneal o por otras formas de dosificación conocidas en la técnica. Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y eli?ires. Las formas de dosificación líquidas pueden también contener diluyentes, agentes solubilizantes, agentes emulsionantes, diluyentes inertes, agentes humectantes, emulsores, dulcificantes, agentes aromatizantes, saborízantes y similares. Las preparaciones inyectables incluyen, pero no se limitan a, soluciones estériles, inyectables, acuosas, oleaginosas, suspensiones, emulsiones y similares. Tales preparaciones se pueden también formular para incluir, pero sin limitarse a, diluyentes convenientes parenterales, agentes de dispersión, agentes humectantes, agentes de suspensión y similares. Tales preparaciones inyectables se pueden esterilizar por filtración a través de un filtro de retención bacteriana. Tales preparaciones se pueden también formular con agentes de esterilización que se disuelven o dispersan en los medios inyectables u otros métodos conocidos en la técnica La absorción de los compuestos de la presente invención se puede retrasar usando una suspensión líquida de material cristalino o amorfo que tenga solubilidad de agua pobre. El índice de absorción de los compuestos depende generalmente del índice de disolución y cristalinidad. La absorción retrasada de un compuesto parenteralmente administrado puede también lograrse disolviendo o suspendiendo el compuesto en aceite. Las formas de dosificación de depósito inyectables pueden también prepararse microencapsulando las mismas en polímeros biodegradables. El índice de liberación del fármaco puede también controlarse ajustando la relación de compuesfo a polímero y la naturaleza del polímero empleado. Las formulaciones inyectables de depósito pueden también prepararse encapsulando los compuestos en liposomas o microemulsiones compatibles con los tejidos corporales. Las formas de dosificación sólidas para la administración oral incluyen, pero no se limitan a, cápsulas, tabletas, geles, pildoras, polvos, granulos y similares. El compuesto de fármaco se combina generalmente con por lo menos un e?cipiente terapéuticamente conveniente, tal como portadores, cargas, suplementos, agentes de desintegración, agentes que retardan la solución, agentes humectantes, absorbentes, lubricantes y similares. Las cápsulas, tabletas y pildoras pueden también contener agentes tampón. Los supositorios para la administración rectal pueden prepararse mezclando los compuestos con un e?cipiente no-irritante conveniente que sea sólido a temperatura ordinaria pero líquido en el recto. Los presentes compuestos de fármaco pueden también microencapsularse con uno o más e?cipíentes. Tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y granulos se pueden también preparar usando revestimientos y capas, tales como materiales poliméricos y no poliméricos que controlan la velocidad o liberación entérica. Por ejemplo, los compuestos se pueden mezclar con uno o más diluyentes inertes. La elaboración de tabletas puede incluir además lubricantes y otros au?iliares del proceso. Similarmente, las cápsulas pueden contener agentes de opacidad que retrasan la liberación de los compuestos en el tracto intestinal. Los parches transdérmicos tienen la ventaja agregada de proporcionar la liberación controlada de los actuales compuestos al cuerpo. Tales formas de dosificación son preparadas disolviendo o dispensando los compuestos en medios convenientes. Los potenciadores de absorción se pueden también utilizar para aumentar el flujo de los compuestos a través de la piel. El índice de absorción puede controlarse empleando una membrana que controle el índice. Los compuestos se pueden también incorporar en una matriz de polímero o un gel. Para una forma de dosificación dada, los trastornos de la presente invención se pueden tratar, tratarse de forma profiláctica, o tener su inicio retrasado en un paciente por la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la presente invención de acuerdo con un régimen conveniente de dosificación. Es decir, una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquier compuesto de la fórmula (I) se administra a un paciente para tratar y/o tratar de forma profiláctica los trastornos modulados por la enzima 11-beta-hidro?iesteroide deshidrogenasa tipo 1. El nivel de dosis efectivo específico terapéutico para una población de pacientes dada puede depender de una variedad de factores incluyendo, pero no limitado a, trastorno específico que es tratado, la severidad del trastorno; la actividad del compuesto, la forma específica de la composición o dosificación, edad, peso corporal, salud general, se?o, dieta del paciente, tiempo de administración, ruta de administración, índice de e?creción, duración del tratamiento, fármacos usados en combinación, terapia coincídente y otros factores conocidos en la técnica. La presente invención también incluye metabolitos terapéuticamente convenientes formados por la biotransformación in vivo de cualquiera de los compuestos de fórmula (I). El término "metabolito terapéuticamente conveniente", según lo utilizado adjunto, se refiere generalmente a un compuesto farmacéuticamente activo formado por la biotransformación in vivo de los compuestos de fórmula (I). Por ejemplo, los metabolitos farmacéuticamente activos incluyen, pero no se limitan a, compuestos hechos por la hidro?ilación o polihídro?ilación del adamantano de cualquiera de los compuestos de fórmula (I). Una discusión de la biotransformación se encuentra en Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, séptima edición, MacMillan Publishing Company, New York, NY, (1985). La dosis diaria total (sola o múltiple) de los compuesfos de fármaco de la presente invención necesaria para inhibir con eficacia la acción de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa fipo 1 puede ir de apro?imadamente 0.01 mg/kg/día a apro?imadamente 50 mg/kg/día de peso corporal y más preferiblemente de apro?imadamente 0.1 mg/kg/día a apro?imadamente 25 mg/kg/día del peso corporal. Los regímenes de tratamiento incluyen generalmente administrar de apro?imadamente 10 mg a apro?ímadamente 1000 mg de los compuestos por día en dosis únicas o múltiples. Se entiende que la descripción detallada precedente y los ejemplos acompañantes son simplemente ilustrativos y no deben tomarse como limitantes del alcance de la invención, que es definido solamente por las reivindicaciones anexas y sus equivalentes. Los varios cambios y modificaciones a los aspectos descritos serán evidentes a los expertos en la técnica. Tales cambios y modificaciones, incluyendo sin limitación aquellos relacionados a las estructuras químicas, sustituyentes, derivados, intermediarios, síntesis, formulaciones y/o métodos de uso de la invención, pueden realizarse sin apartarse del espíritu y alcance de la misma.

Claims (39)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Un compuesto de fórmula (I) (0. en donde A1, A2, A3 y A4, cada uno se selecciona individualmente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquil-NH-alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, carbo?ialquilo, carboxicicloalquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heteroarilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclosulfonilo, halógeno, haloalquilo,
  3. -NR5-[C(R6R7)]n-C(O)-R8, -O-[C(R9R10)]P-C(O)-R11, -OR12, -S-alquilo, -S(O)-alquilo, -N(R13R14), -CO2R15, -C(O)-N(R16R17),
  4. -C(R18R19)-OR20, -C(R21R 2)-N(R23R24), -C( = NOH)-N(H)2, -C(R18aR19a-C(O)N(R23R24), -S(O)2-N(R25R26), y -C(R18aR19a)- S(O)2-N(R25R26); R?ßa y Ri9a cada uno se selección independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; n es 0 ó 1 ; p es 0 ó 1 ;
  5. D es un miembro seleccionado del grupo que consiste de -O-, -S-, -S(O)- y -S(O)2-; E es un miembro seleccionado del grupo que consisten de alquilo, alcoxialquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, o R4 y E tomados junto con los átomos a los cuales se unen forman unida un heterociclo; R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y cicloalquilo; R3 y R4 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo, o R3 y R4 tomados junto con los átomos a los que se unen forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo; R5 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, hidroxi, alcoxi, heteroarilo, heteroarilalquílo, heteroariloxíalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo y heterocicloo?ialquilo; R6 y R7 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo, o R6 y R7 tomados junto con el átomo al cual se unen forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carbo?i, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, hidroxi, alco?i, cícloalquilo?i, heteroarilo, heteroarílalquilo, heteroarílo?i, heteroariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloo?i, heterocicloo?ialquilo y -N(R27R28); R9 y R10 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo, o R9 y R10 tomados junto con el átomo al cual se unen forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo; R11 se selecciona del grupo que consiste de hidro?í y -N(R29R30); R12 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carbo?ialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heterociclo, heterocícloalquilo y heterocicloo?ialquilo; R13 y R14 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilsufonilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, ariisulfonilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilo?ialquilo, heteroarílsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloo?ialquilo y heterociclosulfonilo; R15 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, carbo?ialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilo?ialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo y heterocicloo?ialquilo; R16 y R17 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquilsufonilo, arilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, ariisulfonilo, carboxi, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heteroariloxí, heteroarílsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxí, heterociclosulfonílo, hidro?í, y -alquil-C(O)N(R20 R202), o, R16 y
  6. R17 tomados junto con el átomo al cual se unen forman un heterociclo; R201 y R202 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R18, R19 y R20 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, carbo?ialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarílalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; R2 y R22 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, arilcarbonilo, ariisulfonilo, cicloalquilo, carbo?ialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilsulfonilo, heterociclo, heterociclocarbonilo y heterociclosulfonílo; R23 y R24 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxi, alquilsulfonilo, arilo, arilcarbonilo, ariloxi, ariisulfonilo, carbo?ialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquiloxi, cicloalquilsulfonilo, heteroarilo, heteroarílcarbonilo, heteroaríloxi, heteroarilsulfonilo, heterociclo, heterociclocarbonilo, heterocicloo?i, heterociclosulfonilo e hidro?i, o, R23 y R24 tomados junto con el átomo al cual se unen forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de heteroarilo y heterociclo; R25 y R26 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alco?i, alquilsufonilo, arilo, arilalquilo, arilo?i, ariloxialquilo, ariisulfonilo, carboxi, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heteroariloxí, heteroarilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxi, heterociclosulfonilo, e hidro?i, o, R25 y R26 tomados junto con el átomo al cual se unen forman un heterociclo; R27 y R28 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alco?i, alquilsufonilo, arilo, arilalquilo, arilo?i, ariloxialquilo, ariisulfonilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, cicloalquilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, heteroarilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxi, heterociclooxialquilo, heterociclosulfonilo e hidro?i, o, R27 y R28 tomados junto con el átomo al cual se unen forman un heterociclo; y R29 y R30 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alco?i, alquilsufonilo, arilo, arilalquilo, arilo?i, ariloxialquilo, ariisulfonilo, carbo?i, carbo?ialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, carboxicicloalquilo, cicloalquílsulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, heteroarilsulfonílo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxi, heterociclooxialquilo, heterociclosulfonilo, e hidroxi, o, R29 y R30 tomados junto con el átomo al cual se unen forman un heterociclo; con la condición que, si R1 es hidrógeno; entonces por lo menos uno de A1, A2, A3 y A4 no es hidrógeno. 2. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; y R1 y R2 son hidrógeno. 3. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde
  7. A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; y R3 y R4 son hidrógeno. 4. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; R3 y R4 son hidrógeno; y D es -O-. 5. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; R3 y R4 son hidrógeno; D es -O-; y A1 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alquilsulfonilo, ciano, heteroarilo, heteroarilalquílo, -OR12, carbo?ialquilo, -S-alquilo, -S(O)-alquílo, -C(R18R19)-OR20, -C(O)-N(R16R17), -C(R18aR19a)-C(O)N(R23R24), -C( = NOH)-N(H)2) -S(O)2-N(R25R26), -CO2R15, -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26), y -C(R2 R22)- N(R23R24). 6. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno;
  8. R3 y R4 son hidrógeno; D es -O-; A1 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alquilsulfonilo, ciano, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR12, carbo?ialquilo, -S-alquilo, -S(O)-alquílo, -C(R18R19)-OR20, -C(O)- N(R16R17), -C(R18aR19a)-C(O)N(R23R24), -C( = NOH)-N(H)2, -S(O)2-N(R25R26), -CO2R15, -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26), y -C(R21R22)-N(R23R24) en donde R12, R15, R 6, R17, R18, R19, R18a, R19a, R21, R22, R23, R24, R25, y R26 son según lo descrito en la breve descripción de la invención; y E se selecciona del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo y cicloalquilalquilo. 7. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; R3 es hidrógeno; y R4 es alquil. 8. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 es alquilo; y D es -O-.
  9. 9. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 es alquilo; D es -O-; y A1 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alquilsulfonilo, ciano, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR12, carbo?ialquílo, -S-alquilo, -S(O)-alquilo, -C(R18R19)-OR20, -C(O)- N(R16R17), -C(R18aR19a)-C(O)N(R 3R24), -C( = NOH)-N(H)2, -S(O)2-N(R25R26), -CO2R15, -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26), y -C(R21R22)-N(R23R24). 10. El compuesto, de acuerdo a la reivindicación 1, en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 es alquilo; D es -O-; A1 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alquilsulfonilo, ciano, heteroarilo, heteroarílalquilo, -OR12, carbo?ialquilo, -S-alquilo, -S(O)-alquilo, -C(R18R19)-OR20, -C(O)- N(R16R17), -C(R18aR19a)-C(O)N(R 3R24), -C( = NOH)-N(H)2, -S(O)2-N(R25R26), -CO2R15, -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26), y -C(R21R22)-
  10. N(R23R24); y E se selecciona del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo, arilaquilo, y cicloalquilalquilo.
  11. 11. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; y R3 y R4 son alquil.
  12. 12. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; R3 y R4 son alquilo; y D es -O-.
  13. 13. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; R3 y R4 son alquilo; D es -O-; y A1 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alquilsulfonilo, ciano, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR12, carbo?ialquilo, -S-alquilo, -S(O)-alquilo, -C(R18R19)-OR20, -C(O)-N(R16R17), -C(R18aR19a)-C(O)N(R23R24), -C( = NOH)-N(H)2, -S(O)2-N(R25R26), -CO2R15, -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26), y -C(R21R22)- N(R23R24).
  14. 14. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; R3 y R4 son alquilo; D es -O-; A1 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alquilsulfonilo, ciano, heteroarílo, heteroarílalquilo, -OR12, carbo?ialquilo, -S-alquilo, -S(O)-alquilo, -C(R 8R19)-OR20, -C(O)- N(R16R17), -C(R18aR19a)-C(O)N(R23R24), -C( = NOH)-N(H)2, -S(O)2-N(R25R26), -CO2R15, -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26), y -C(R21R22)-N(R23R24); y E se selecciona del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo y cícloalquilalquilo.
  15. 15. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; y R3 y R4 tomados junto con los átomos a los cuales se unen forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de cicloalquilo y heterociclo.
  16. 16. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; y R3 y R4 tomados junto con los átomos a los cuales se unen forman un anillo cicloalquilo.
  17. 17. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; R3 y R4 tomados junto con los átomos a los cuales se unen forman un anillo cicloalquilo; y D es -O-.
  18. 18. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; R3 y R4 tomados junto con los átomos a los cuales se unen forman un anillo cicloalquilo; D es -O-; y A1 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alquilsulfonilo, ciano, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR12, carbo?ialquilo, -S-alquilo, -S(O)-alquilo, -C(R18R19)-OR20, -C(O)- N(R16R17), -C(R 8aR19a)-C(O)N(R23R24), -C( = NOH)-N(H)2, -S(O)2-N(R25R26), -CO2R15, -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R 5R26), y -C(R2 R22)-N(R23R24).
  19. 19. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; R3 y R4 tomados junto con los átomos a los cuales se unen forman un anillo cicloalquilo; D es -O-; A1 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alquilsulfonilo, ciano, heteroarilo, heteroarilalquílo, -OR12, carbo?ialquílo, -S-alquilo, -S(O)-alquilo, -C(R18R19)-OR20, -C(O)-N(R16R17), -C(R18aR19a)-C(O)N(R23R24), -C( = NOH)-N(H)2, -S(O)2-N(R25R26), -CO2R15, -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R ß), y -C(R21R22)- N(R23R24); y E se selecciona del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo y cicloalquilalquilo.
  20. 20. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; y R3 y R4 tomados junto con los átomos a los cuales se unen forman un heterociclo.
  21. 21. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; R3 y R4 tomados junto con los átomos a los cuales se une forman un heterociclo; y D es -O-.
  22. 22. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R y R2 son hidrógeno; R3 y R4 tomados junto con los átomos a los cuales se unen forman un heterociclo; D es -O-; y A1 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alquilsulfonilo, ciano, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR12, carbo?ialquilo, -S-alquilo, -S(O)-alquilo, -C(R18R19)-OR20, -C(O)-N(R16R17), -C(R18aR19a)-C(O)N(R23R24), -C( = NOH)-N(H)2, -S(O)2-N(R25R26), -CO2R15, -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26), y -C(R21R22)-N(R23R24). 23. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; R3 y R4 tomados junto con los átomos a los cuales se uene forman un heterocíclo; D es -O-; A1 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alquilsulfonilo, ciano, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR12, carbo?ialquilo, -S-alquilo, -S(O)-alquilo, -C(R18R19)-OR20, -C(O)-N(R16R17), -C(R18aR19a)-C(O)N(R 3R24), -C( = NOH)-N(H)2, -S(O)2-N(R25R26), -CO2R15, -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26), y -C(R21R22)-
  23. N(R23R24); y E se selecciona del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo y cicloalquilalquilo. ,
  24. 24. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; y R4 y E tomados junto con los átomos a los cuales se unen forman un heterociclo.
  25. 25. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; R4 y E tomados junto con los átomos a los cuales se unen forman un heterociclo; y D es -O-.
  26. 26. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde A2, A3 y A4 son hidrógeno; R1 y R2 son hidrógeno; R4 y E tomados junto con los átomos a los cuales se unen forman un heterociclo; D es -O-; y A1 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, alquilsulfonilo, ciano, heteroarilo, heteroarilalquilo, -OR12, carbo?ialquilo, -S-alquilo, -S(O)-alquilo, -C(R18R19)-OR20, -C(O)- N(R16R17), -C(R18aR19a)-C(O)N(R23R24), -C( = NOH)-N(H)2, -S(O)2-N(R25R26), -CO2R15, -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26), y -C(R 1R22)-N(R23R24).
  27. 27. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde A1 se selecciona del grupo que consiste de alquilsulfonilo, ariisulfonilo, cicloalquilsulfonilo, heteroarilsulfonilo y heterocíclosulfonilo; A2, A3 y A4 son hidrógeno; y D es -O-.
  28. 28. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde D es -O-; A1 es -S(O)2-N(R25R26); y A2, A3 y A4 son hidrógeno.
  29. 29. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde A1 es -C(O)-N(R16R17) en donde R16 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo y R17 se selecciona del grupo que consiste de arilalquilo y heteroarilalquilo; D es -O-; y A2, A3 y A4 son hidrógeno.
  30. 30. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, que es un miembro seleccionado del grupo que consiste de E-4-[(2-met i l-2-feno?ipropanoil)am mojada manta no- 1- carbo?amida; E-4-[(2-metil-2-{[4-(trif I uorometi l)bencil]o?i}propanoil) amino]adamantano-1 -carbo?amida ; Ácido E-4-({2-metil-2-[(2-metilciclohe?il)oxi]propanoil}amino) adamantano-1-carbo?ílico; Ácido E-4-({2-metil-2-[(3-metilciclohe?il)o?i]propanoil}amíno) adamantano-1-carbo?ílico; Ácido E-4-{[2-(cicloheptilo?i)-2-metilpropanoíl]amino} adamantano-1 -carboxílico; Ácido E-4-{[2-(ciclohexilmetho?i)-2-metilpropanoil]amino} adamantano-1-carbo?ílico; Ácido E-4-{[2-(4-clorofeno?i)-2-metílpropanoil]amino} adamantano-1 -carbo?ílico; E-4-{[2-(4-clorofeno?i)-2-metilpropanoil]amíno}adamantano-1-carbo?amída; E-4-({2-metil-2-[(4-metilciclohe?il)o?i]p ropa noil}a mino) adamantano-1-carbo?amida; E-4-[(2-feno?ipropanoil)am i nojadamanta no- 1 -carboxamida; Ácido E-4-{[2-metil-2-(2-metilfenoxi)propanoíl]amino} adamantano-1-carboxílico; Ácido E-4-{[2-metil-2-(4-metilfeno?i)propanoil]amino} adamantano-1-carbo?íl¡co; Ácido E-4-{[2-(2-clorofeno?i)-2-metilpropanoil]amíno} adamantano-1-carbo?ílico; E-4-{[2-(2-meto?ifeno?i)-2-metilpropanoíl]amino} adamantano-1-carbo?amída; E-4-{[2-(4-meto?ifeno?i)-2-metilpropanoil]amíno} adaman tano-1-carbo?a mida; E-4-({2-metíl-2-[3-(trifl uorometi l)feno?i]propanoíl}am i no) adamantano-1 -carbo?amida; E-4-{[2-(3-meto?ifeno?i)-2-metilpropanoíl]amino} ad amanta no- 1 -carboxamida; E-2-(4-cloro-fenoxi)-N-(5-hidro?i-adamantan-2-íl)-2-metil-propionamida; E-{[2-metil-2-(4-metilfeno?i)propanoil]amino}adamantano-1 -carbo?amida; E-4-{[2-(3-clorofeno?i)-2-metilpropanoil]amino}adamantano-1-carbo?amida; E-4-({2-metil-2-[4-(trifluorometo?i)feno?i]propanoil}am¡no) adamantano-1 -carbo?amida; Ácido E-4-{[2-(3-bromofeno?i)-2-metílpropanoil]amino} adamantano-1-carbo?ílico; Ácido 4-({[((E)-4-{[2-(4-clorofeno?i)-2-metilpropanoíl]amino}-1-adamantíl)carbonil]amino}metil)benzoico; Ácido E-4-{[2-(2,3-dimetilfeno?i)-2-metlilpropanoil]amíno} adamantano-1-carbo?ílico; 4-(2-{[(E)-5-(aminocarbonil)-2-adamantil]amino}-1 , 1-d i meti I-2-o?oeto?í)fenílcarbamato de terc-butilo; E-N-[4-(amínocarboníl)bencil]-4-{[2-(4-cloropl¡eno?i)-2-metilpropanoil]am¡no}adamantano-1 -carbo?amida; E-N-[4-(aminocarbonil)metil]-4-{[2-(4-clorofeno?¡)-2-metilpropanoil]amino}adamantano-1-carbo?amida; Ácido 3-({[((E)-4-{[2-(4-clorofeno?i)-2-metilpropanoil]amino}-1-adamantíl)carbonil]amino}metil)benzoico; E-4-({2-[(5-bromopirídin-2-il)o?i]-2-met¡lpropanoil}amino) adamantano-1 -carbo?amida; E-4-{[2-(2-cianofeno?i)-2-metilpropano¡l]amino}adamantano-1-carbo?amida; E-4-{[2-(4-hidro?ifeno?i)-2-metilpropano¡l]amino}adamantano -1-carbo?amida; Ácido ((E)-4-{[2-(4-clorofeno?i)-2-metilpropanoil]amino}-1-adamantil)acético; N-[(E)-5-(2-amino-2-o?oetil)-2-adamantil]-2-(4-clorofeno?¡)-2-metilpropanamida; 2-(4-clorofeno?i)-2-metil-N-[(E)-5-(2H-tetraazol-5-ilmetlil)-2-adamantilj propanamida; N-{(E)-5-[(aminosulfonil)metil]-2-adamantíl}-2-(4-clorofeno?i)-2-metilpropanamida; N-{(E)-5-[(Z)-amino(hídro?iimino)metíl]-2-adamantil}-2-(4-clorofeno?i)-2-metilpropanamida; E-N-[4-(aminosulfonil)bencil]-4-{[2-(4-clorofeno?i)-2-metilpropanoil]amino}adamantano-1-carbo?amida; E-4-{[2-(4-clorofeno?i)-2-metilpropanoíl]amíno}-N-(4-{[(metilsulfonil)amino]carbonil}bencil)adamantano-1-carbo?amida; Ácido E-4-({2-[(4-clorofenil)tio]-2-metilpropanoil}amino) adamantano-1-carbo?ílíco; Amida de E-4-({2-[(4-meto?ifenil)tio]-2-metilpropanoil}amino) adaman tano-1-carb o ?a mida; E-4-({2-[(4-meto?ifenil)sulfinil]-2-metilpropanoil}amino) adamantano-1-carbo?amida; E-4-({2-[(4-meto?ifenil)sulfonil]-2-metilpropanoil}amino) adaman tano-1-carbo?amida; E-4-({2-[4-cloro-2-(pirrolidin-1 -ilsul fonil) fe no?i]-2-metilpropanoil}amino)adamantano-1-carbo?amida; E-4-({2-metil-2-[4-(metilsulfonil)feno?i]propanoil}amino) adaman tano-1-carbo?amida; E-4-({2-metil-2-[2-(metilsulfonil)feno?i]propanoil}amíno) adaman tano-1-ca rboxamida; E-4-[(2-{4-cloro-2-[(dietílamino)sulfonil]fenoxi}-2-metilpropanoil)amino]adamantano-1 -carbo?amida; E-4-({2-metil-2-[4-(pirrolidin-1 -ilsul fonil) fe no?ijpropanoil} amino)adamantano-1-carbo?amida; 2-(2-cloro-4-fluorofeno?i)-N-[(E)-5-hídro?i-2-adamantil]-2-metilpropanamída; 2-(2-cloro-4-fluorofeno?i)-2-metil-N-[(E)-5-(2H-tetraazol-5-il)-2-adamantil]propanamida; 2-(2-cloro-4-fluorofeno?i)-2-metil-N-[(E)-5-(metiltio)-2-adamantiljpropanamída; 2-(2-cloro-4-fluorofeno?i)-2-metil-N-[(E)-5-(metilsulfonil)-2-adamantiljpropanamida; 2-(2-cloro-4-fluorofeno?i)-2-metil-N-[(E)-5-(metilsulfmil)-2-adamantiljpropanamida; N-[(E)-5-(aminosulfonil)-2-adamantil]-2-(4-clorofeno?¡)-2-metilpropanamida; E-4-({[1-(4-clorofeno?i)ciclobutil]carbonil}amino) adamantano-1-carbo?amida; Ácido 4-[({[((E)-4-{[2-(4-clorofeno?í)-2-metilpropanoil]amino} -1-adamantil)metil]sulfonil}amino)metil]benzoico; 2-(4-clorofeno?í)-N-[(E)-5-(1H-imídazol-2-il)-2-adamantil]-2-metilpropanamida; Ácido (2E)-3-((E)-4-{[2-(4-clorofeno?í)-2-metilpropanoil] amino}-1-adamantil)acrílico; (E)-4-[(2-metil-2-{[5-(1 H-pi razol-1 -il)pi rid in-2-il]o?i} propanoil)amino]adamantano-1 -carbo?amida; 2-(4-clorofeno?i)-N-[(E)-5-iso?azol-5-il-2-adamantil]-2-metilpropanamida; 2-(4-clorofeno?i)-2-metíl-N-{(E)-5-[(2-morfolin-4-iletlio?¡) metil]-2-adamantil}propanamida; N-[(E)-5-(aminosulfonil)-2-adamantil]-2-(2-clorofeno?¡)-2-metilpropanamida; N -[(E) -5- (aminosulfonil )-2-ad a mant il]-2 -met I i 1-2 -(2 -metlilfeno?i)propanamida; N -[(E)-5-(aminosulf onil )-2-ad a mant il]-2 -metil-2 -(4-metilfeno?i)propanamida; N-[(E)-5-(aminosulfonil)-2-adamantil]-2-metil-2-[2- (tri fluoro metil) fe no?ijpropanamida; N-[(E)-5-(aminosulfonil)-2-adamantil]-2-metlil-2-[2-(trifluorometo?i) fe no?ijpropanamida; N-[(E)-5-(aminosulfonil)-2-adamantil]-2-(2-cloro-4-fluorofeno?i)-2-metilpropanamida; E-4-{[2-(2-clorofeno?i)-2-metil-3-fenilpropanoil]amino} adamantano-1 -carbo?amida; 2-(4-clorofeno?i)-N-[(E)-5-hidro?i-2-adamantil]-2-metilpropanamida; E-4-({2-metil-2-[(5-morfolin-4-ilpirid¡n-2-il)o?¡]propanoil} amíno)adamantano-1-carbo?amida; E-4-{[2-met¡ l-2-(pi rid i n-2-Mo?i) propano i l]am¡no}ada manta no-1-carbo?amida; 2-(4-clorofeno?i)-2-metil-N-{(E)-5-[(metilamino)sulfonil]-2-adamantil}propanamida; Ácido 3-((E)-4-{[2-(4-clorofeno?í)-2-metilpropanoil]amino}-1 adamantil)propanóico; 2-(4-clorofeno?i)-N-{(E)-5-[(dimetilam¡no)sulfonil]-2-adamantil}-2-metilpropanamida; E-4-[(2-{[5-(1H-imidazol-1-il)píridin-2-il]o?i}-2-metilpropanoíl)amino]adamantano-1-carbo?amida; 2-(4-clorofeno?i)-2-metíl-N-[(E)-5-(1H-pirazol-3-il)-2-adamantiljpropanamída; N-[(E)-5-(aminosulfonil)-2-adamantil]-2-(3-clorofeno?i)-2-metilpropanamida; N-[(E)-5-(aminosulfonil)-2-adamantil]-2-metil-2-(3-metil fe no?ijpropanamida; N-[(E)-5-(aminosulfoníl)-2-adamantil]-2-(2-metlio?iplíeno?i)-2-metilpropanamida; N-[(E)-5-(amínosulfonil)-2-adamantil]-2-(3-metlio?ifeno?i)-2-metilpropanamida; N-[(E)-5-(aminosulfonil)-2-adamantil]-2-(4-meto?ifeno?¡)-2-metilpropanamida; N-[(E)-5-(aminosulfonil)-2-adamantil]-2-(4-cianofeno?i)-2-metlilpropanamida; E-4-{[2-metil-2-(2-metilfeno?i)propanoil]amino}adamantano-1-carbo?amida; E-4-{[2-metil-2-(3-metilfeno?i)propanoíl]amino}adamantano-1-carboxamida; Ácido E-4-[(2-metil-2-{[(1S,2S)-2-metilciclohe?íl]o?i} propanoil)amino]adamantano-1-carbo?ílico; E-4-({2-metil-2-[(2-metilciclohe?íl)o?i]propanoil}ammo) adaman tano-1-carbo?a mida E-4-{[2-(cicloheptilo?i)-2-meti I propano i l]am i no}ad amanta no-1-carbo?amida; E-4-{[2-(ciclohe?ilmeto?i)-2-metilpropanoil]am¡no} adamantano-1-carbo?amida; E-4-({2-metil-2-[(3-metilciclohe?íl)o?i]propanoil}amino) adamantano-1-carbo?amida; E-4-{[2-(2-clorofeno?i)-2-metilpropanoil]amino}adamantano- 1-carbo?amida; Ácido 4-{[({(E)-4-[(2-metil-2-feno?ípropanoil)amino]-1-adamantil}carbonil)amino]metíl}benzoico; Ácido E-4-({2-[(4,4-dimetilciclohe?il)o?i]-2-meti I propanoil} amino)adamantano-1- carbo?ílico; Ácido E-4-{[2-metil-2-( 1,2, 3, 4-tetrah id ronaftalen-2-ilo?i) propanoil]amino}adamantano-1-carbo?ílico; Ácido E-4-{[2-(4-bromofeno?i)-2-metilpropanoil]amino} adamantano-1 -carbo?ílico; Ácido E-4-{[2-metil-2-(1-naftilo?i)propanoil]amino} adamantano-1-carbo?ílico; Ácido E-4-{[2-(2, 3-d iciorofen o?i)-2-metilpropanoil]am¡ no} adamantano-1-carbo?ílico; Ácido E-4-{[2-(2,4-diclorofeno?i)-2-metilpropanoil]amino} adamantano- 1 -carbo?ílico; Ácido E-4-{[2-(2,5-diclorofeno?i)-2-metilpropanoil]amino} adamantano-1 -carbo?ílico; Ácido E-4-{[2-(2,4-dimetilfeno?i)-2-metilpropanoil]amino} adaman tano-1-carbo?ílico; Ácido E-4-{[2-(2,5-dimetilfeno?i)-2-metilpropanoil]amino} adamantano-1-carbo?ílico; Ácido E-4-{[2-metil-2-(2-naftilo?i)propanoil]amino} adamantano-1 -carbo?ílico; Ácido E-4 -{ [2- (4 -b romo -2-f I u orof e no ? i) -2- me ti I propanoil] amino}adamantano-1-carbo?ílíco; Ácido E-4-({2-metil-2-[(7-metíl-2,3-dihidro-1H-inden-4-íl)o?i] propanoil}am¡no) adamantano-1 -carbo?ílico; Ácido E-4-{[2-(4-bromo-2-clorofeno?i)-2-meti I propanoil] amino}adamantano-1 -carbo?ílico; Ácido E-4-{[2-(1 ,1 '-bifenil-3-ilo?i)-2-metilpropanoil]amino} adaman tano-1-carbo?ílico; Ácido E-4-{[2-(2-bromofeno?i)-2-metilpropanoil]amíno} adamantano-1-carbo?ílico; E-N-[4-(aminocarboníl)bencil]-4-[(2-metil-2-feno?ipropanoil) amin o] adamantano-1 -carbo?amida; E-4-{[2-(4-clorofeno?i)-2-metilpropanoíl]amino}-N-(1 ,3-tiazol-5-ilmetil)adamantano-1-carbo?amída; E-4-{[2-(4-clorofeno?i)-2-metilpropanoil]amino}-N-(piridin-4-ilmetil)adamantano-1-carbo?amída; E-4-{[2-(4-aminofeno?i)-2-metilpropanoil]amino}adamantano- 1-carbo?amida; E-4-({2-metil-2-[2-(trifluorometo?i)feno?i]propanoil} amino)adamantano-1-carbo?amida; E-4-({2-metil-2-[2-(trifluorometíl)feno?i]propanoil}amino) adamantano-1 -carbo?amida; E-4-({2-metil-2-[4-(pi rrol id in-1 -i Isulfon i l)fenoxi] propanoil} amino)adamantano-1 -carbo?amida; 2-(2-cloro-4-fluorofeno?i)-N-[(E)-5-hidro?i-2-adamantil]-2-metilpropanamida; 2-(2-cloro-4-fluorofeno?i)-N-[(E)-5-cíano-2-adamantil]-2- metilpropanamida; E-4-[(2-metil-2-{4-[(trífluoroacetil)am¡no]fenoxi}propano¡l) amino]adamantano-1-carbo?am¡da; E-4-{[2-(3-bromo-4-meto?ifeno?í)-2-metilpropanoil]amino} adamantano-1 -carbo?amida; E-4-{[2-(2, 5-d i bromo-4-meto?ífeno?i)-2-met¡ I propanoil] amino}adamantano-1-carbo?amida; E-4-{[2-(2-bromo-4-meto?iplieno?i)-2-meti I propanoil] amino}adamantano-1-carbo?am¡da; E-4-{[2-(2-cloro-4-fluorofeno?i)-2-metílpropanoil]am¡no}-N,N-dimetiladamantan o-1 -carbo?amida; 2-(4-clorofenoxi)-N-((E)-5-{[(4-metoxi-6-metilpirimidin-2-il)amino]metil}-2-adamantil)-2-metilpropanamida; E-4-{[2-(4-{[(terc-butilamino)carbonil]amino}feno?i)-2-metilpropanoil]amíno}adamantano-1 -carbo?amida; 4-(2-{[(E)-5-(aminocarbonil)-2-adamantil]ammo}-1,1-dímetlil-2-o?oeto?í)fenilcarbamato de etilo; E-4-[(2-metil-2-{4-[(propilsulfoníl)amino]feno?i}propanoil) amin o] adamantano-1-ca rboxamida; E-4-[(2-{4-[(3,3-dimetilbutanoil)amino]feno?i}-2-metilpropanoil)amino]adamantano-1-carbo?amida; Ácido E-4-{[2-metil-2-(fen ilsulf i nil)propanoil]amino} adamantano-1-carbo?ílico; Ácido E-4-{[2-metil-2-(fenílsulfonil)propanoíl]amino} adamantano-1-carbo?ílíco; N-[(E)-5-ciano-2-adamantil]-2-[(4-meto?iplienil)sulfonil]-2-metlilpropanamida ; 2-[(4-meto?ifenil)sulfonil]-2-metil-N-[(E)-5-(2H-tetraazol-5-il)-2-adamantil]propanamida; y E-4-({2-[4-(bencilo?i)feno?i]-2-metílpropanoil}am¡no) adamanta no- 1 -carbo?amida.
  31. 31 . Un método para inhibir la enzima 1 1 -beta-hídro?iesteroíde desh idrogenasa tipo 1 , que comprende administrar a un mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula ( I) de la reivindicación 1 .
  32. 32. Un método para tratar los trastornos en un mamífero inhibiendo la enzima 1 1 -beta-hidro?iesteroide deshidrogenasa tipo 1 , que comprende administrar a un mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I ) de la reivindicación 1 .
  33. 33. Un método para tratar la diabetes no dependiente de la insulina tipo 2 en u n mam ífero in hibiendo la enzima 1 1 -beta-hidro?iesteroide deshidrogenasa tipo 1 , que comprende administrar a un mam ífero, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I) de la reivindicación 1 .
  34. 34. Un método para tratar la resistencia a la insulina en un mamífero inhibiendo la enzima 1 1 -beta-hidro?iesteroide deshid rogenasa tipo 1 , que comprende administrar a un mam ífero, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I) de la reivind icación 1 .
  35. 35. U n método para tratar la obesidad en un mamífero inhibiendo la enzima 1 1 -beta-hidro?iesteroide deshidrogenasa tipo 1 , que comprende admin istrar a un mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I) de la reivindicación 1 .
  36. 36. Un método para tratar los trastornos de lípídos en un mam ífero inhibiendo la enzima 1 1 -beta-hidro?iesteroide deshidrogenasa tipo 1 , que comprende administrar a un mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I ) de la reivindicación 1 .
  37. 37. U n método para tratar el síndrome metabólico en un mamífero inhibiendo la enzima 1 1 -beta-hídro?iesteroíde desh idrogenasa tipo 1 , que comprende admin istrar a un mam ífero, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I) de la reivindicación 1 .
  38. 38. U n método para tratar enfermedades y condiciones que son mediadas por la acción e?cesiva del glucocorticoide en un mam ífero inhibiendo la enzima 1 1 -beta-hidro?iesteroide deshidrogenasa tipo 1 , que comprende administrar a un mamífero , una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I ) de la reivindicación 1 .
  39. 39. Una composición farmacéutica q ue comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I) de la reivind icación 1 en combinación con un portador farmacéuticamente adecuado .
MX2007008238A 2005-01-05 2006-01-05 Derivados de adamantilo como inhibidores de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1. MX2007008238A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64152005P 2005-01-05 2005-01-05
US11/325,965 US7511175B2 (en) 2005-01-05 2006-01-05 Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
PCT/US2006/000210 WO2006074244A2 (en) 2005-01-05 2006-01-05 Adamantyl derivatives as inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2007008238A true MX2007008238A (es) 2007-08-17

Family

ID=36287112

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2007008238A MX2007008238A (es) 2005-01-05 2006-01-05 Derivados de adamantilo como inhibidores de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1.

Country Status (15)

Country Link
US (3) US7511175B2 (es)
EP (1) EP1846363B1 (es)
JP (2) JP5078621B2 (es)
KR (2) KR101496206B1 (es)
CN (1) CN103242192B (es)
AT (1) ATE555081T1 (es)
AU (1) AU2006204017B2 (es)
BR (1) BRPI0606256A2 (es)
CA (1) CA2594098C (es)
ES (1) ES2386365T3 (es)
HK (1) HK1117138A1 (es)
IL (2) IL184328A (es)
MX (1) MX2007008238A (es)
NZ (1) NZ555966A (es)
WO (1) WO2006074244A2 (es)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8415354B2 (en) * 2004-04-29 2013-04-09 Abbott Laboratories Methods of use of inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US7880001B2 (en) * 2004-04-29 2011-02-01 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
US20100222316A1 (en) * 2004-04-29 2010-09-02 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US8138342B2 (en) 2004-10-12 2012-03-20 High Point Pharmacueticals, LLC 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
US8198331B2 (en) * 2005-01-05 2012-06-12 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US20090192198A1 (en) * 2005-01-05 2009-07-30 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
KR101496206B1 (ko) * 2005-01-05 2015-02-27 애브비 인코포레이티드 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 1 효소의 억제제로서의 아다만틸 유도체
TW200716576A (en) 2005-06-07 2007-05-01 Shionogi & Co Heterocyclic derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
KR20080069189A (ko) * 2005-11-01 2008-07-25 트랜스테크 파르마, 인크. 치환된 아미드의 약학적 사용
WO2007058346A1 (ja) 2005-11-21 2007-05-24 Shionogi & Co., Ltd. I型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するヘテロ環化合物
US8017638B2 (en) 2006-03-30 2011-09-13 Shionogi & Co., Ltd. Isoxazole derivative and isothiazole derivative having inhibitory activity on 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
AU2007236049A1 (en) 2006-04-07 2007-10-18 High Point Pharmaceuticals, Llc 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP2038255A2 (en) * 2006-06-16 2009-03-25 High Point Pharmaceuticals, LLC Pharmaceutical use of substituted piperidine carboxamides
US8048908B2 (en) 2006-07-13 2011-11-01 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
RU2009108280A (ru) 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
KR20110079776A (ko) * 2006-10-19 2011-07-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 당뇨병을 위한 11베타-에이치에스디1 억제제로서의 이미다졸론 및 이미다졸리딘온 유도체
TW200827346A (en) 2006-11-03 2008-07-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1935420A1 (en) 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
TW200836719A (en) 2007-02-12 2008-09-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2008101907A2 (en) 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
EA016951B1 (ru) 2007-02-23 2012-08-30 ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи N-АДАМАНТИЛБЕНЗАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ 11-β-ГИДРОКСИСТЕРОИДДЕГИДРОГЕНАЗЫ
JP2010520864A (ja) 2007-03-09 2010-06-17 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼインヒビターとしてのインドール−及びベンズイミダゾールアミド類
JP2010526777A (ja) * 2007-04-24 2010-08-05 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 置換アミドの医薬用途
KR101376432B1 (ko) * 2007-05-18 2014-05-16 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 １１β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 유형 １ 저해 활성을 갖는 질소-함유 헤테로환형 유도체
US8222417B2 (en) 2007-06-27 2012-07-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Compound having 11β-HSD1 inhibitory activity
CA2693457C (en) 2007-07-17 2012-10-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of 11b-hydroxysteroid dehydrogenase
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP5736098B2 (ja) * 2007-08-21 2015-06-17 アッヴィ・インコーポレイテッド 中枢神経系障害を治療するための医薬組成物
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
TW201010975A (en) * 2008-08-29 2010-03-16 Kowa Co 1-adamantylazetidin-2-one derivatives and drugs containing same
US8927549B2 (en) * 2008-11-21 2015-01-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantyl benzamide derivatives
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
US8507493B2 (en) * 2009-04-20 2013-08-13 Abbvie Inc. Amide and amidine derivatives and uses thereof
ES2350077B1 (es) 2009-06-04 2011-11-04 Laboratorios Salvat, S.A. Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
SG178880A1 (en) 2009-08-26 2012-04-27 Sanofi Sa Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
US8871208B2 (en) * 2009-12-04 2014-10-28 Abbvie Inc. 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1) inhibitors and uses thereof
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
WO2012015715A1 (en) 2010-07-27 2012-02-02 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted thiazol-2-ylamine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as 11-beta hsd1 modulators
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
KR101332805B1 (ko) 2011-03-31 2013-11-27 한국화학연구원 아다만틸기를 갖는 설파마이드 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
JPWO2013161980A1 (ja) * 2012-04-27 2015-12-24 東レ株式会社 シクロヘキサンジアミド誘導体及びその医薬用途
CN105017135A (zh) * 2015-07-19 2015-11-04 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类二吡啶叔醇结构的11β-HSD1抑制剂、制备方法及其用途
CN105001152A (zh) * 2015-07-19 2015-10-28 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类二甲胺基二吡啶叔醇结构的11β-HSD1抑制剂及其用途
US11548893B2 (en) 2017-07-15 2023-01-10 Arisan Therapeutics Inc. Enantiomerically pure adamantane carboxamides for the treatment of filovirus infection

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3919313A (en) * 1973-07-23 1975-11-11 Schering Corp Novel 1-N-({60 -aminoacetyl) aminoadamantanes
US4324791A (en) 1975-01-16 1982-04-13 A. H. Robins Company, Inc. Heterocyclic antidiarrheal compositions & methods of use
SU740752A1 (ru) 1977-12-29 1980-06-15 Научно-исследовательский институт фармакологии АМН СССР Способ получени 1-окси-4-амино- или 4- -замещенных адамантана
SU803348A1 (ru) 1979-10-12 1981-09-30 Предприятие П/Я В-2343 Оксиэтиламмониевые производные адамантана,обладающие антивирусной активностью
US4273704A (en) 1979-12-03 1981-06-16 G. D. Searle & Co. N-Adamantane-substituted tetrapeptide amides
US4514332A (en) 1984-04-16 1985-04-30 G. D. Searle & Co. Tetrapeptide adamantyl amides
US4751292A (en) 1985-07-02 1988-06-14 The Plant Cell Research Institute, Inc. Adamantyl purines
EP0215297A3 (en) 1985-08-14 1989-07-19 G.D. Searle & Co. Substituted dipeptide amides
EP0336356A3 (en) 1988-04-05 1991-09-25 Abbott Laboratories Derivatives of tryptophan as cck antagonists
GB8909209D0 (en) 1989-04-22 1989-06-07 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5631281A (en) 1989-06-29 1997-05-20 Warner-Lambert Company N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl α-substituted Trp-Phe- and phenethylamine derivatives
NZ234264A (en) 1989-06-29 1993-05-26 Warner Lambert Co N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl alpha-substituted trp-phe- and phenethylamine derivatives, and pharmaceutical compositions
DK0668290T3 (da) 1990-02-28 1999-07-26 Teikoku Seiyaku Kk Fysiologisk aktiv substans, som er i stand til at gennemtrænge biomembranen
US5244915A (en) 1990-08-31 1993-09-14 Warner-Lambert Company Amico acid derivatives cyclized at the c-terminal
KR100246083B1 (ko) 1991-02-08 2000-03-15 버틀러 그레고리 비. 신경전달물질의 방출조절물질인 치환 구아니딘류 및 그것의 유도체와 그들을 함유하는 약학 조성물
CA2091194A1 (en) 1992-04-08 1993-10-09 Richard D. Connell 2-oxo-ethyl derivatives as immunosuppressants
US5576355A (en) 1993-06-04 1996-11-19 Mobil Oil Corp. Diamondoid derivatives for pharmaceutical use
US5395846A (en) 1993-06-25 1995-03-07 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Amino Bi- and tri-carbocyclic aklane bis-aryl squalene synthase inhibitors
FR2723739B1 (fr) 1994-08-19 1997-02-14 Sanofi Sa Derives de glycinamide, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant.
GB9517622D0 (en) 1995-08-29 1995-11-01 Univ Edinburgh Regulation of intracellular glucocorticoid concentrations
WO1999002145A1 (en) 1997-07-07 1999-01-21 Cambridge Neuroscience, Inc. Combination drug therapies comprising aminoglycoside antibiotics and n,n'-disubstituted guanidines
AU4143300A (en) 1999-04-28 2000-11-17 Takeda Chemical Industries Ltd. Cyclic amide compounds, process for the preparation of the same and uses thereof
AU780572B2 (en) 1999-10-18 2005-04-07 University Of Connecticut, The Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
DE60143098D1 (de) * 2000-05-31 2010-10-28 Santen Pharmaceutical Co Ltd (Pyridinyl)alkyl-Amide oder -Harnstoffe als TNF-alpha Bildung Inhibitoren
AU2001296961A1 (en) 2000-09-29 2002-04-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-ii inhibitors
GB0117577D0 (en) 2001-02-16 2001-09-12 Aventis Pharm Prod Inc Novel heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine D receptor ligands
WO2003059905A1 (de) 2001-12-31 2003-07-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrrolidon-carboxamide
US7329683B2 (en) 2002-02-01 2008-02-12 Merck & Co., Inc. 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitors useful for the treatment of diabetes, obesity and dyslipidemia
EP1482794A1 (en) 2002-03-06 2004-12-08 Merck & Co., Inc. Method of treatment or prevention of obesity
US6968849B2 (en) 2002-07-19 2005-11-29 Revlon Consumer Products Corporation Method, compositions, and kits for coloring hair
US6793240B2 (en) 2002-07-25 2004-09-21 Autoliv Asp, Inc. Expandable section for inflatable curtains
US20050256159A1 (en) 2002-10-11 2005-11-17 Astrazeneca Ab 1,4-disubstituted piperidine derivatives and their use as 11,betahsd1 inhibitors
EP1556040A1 (en) 2002-10-24 2005-07-27 Sterix Limited Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 and type 2
US20040122033A1 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Nargund Ravi P. Combination therapy for the treatment of obesity
KR20050088194A (ko) 2002-12-19 2005-09-02 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 치환된 아미드
JO2397B1 (en) 2002-12-20 2007-06-17 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Terazol derivatives as beta-hydroxy steroid dihydrogenase-1 inhibitors
WO2004056744A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
TW200503994A (en) 2003-01-24 2005-02-01 Novartis Ag Organic compounds
ATE455547T1 (de) 2003-04-11 2010-02-15 High Point Pharmaceuticals Llc Pharmazeutische verwendungen von kondensierten 1, 2,4-triazolen
WO2004089471A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S NEW PYRAZOLO[1,5-a] PYRIMIDINES DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
JP2006522745A (ja) 2003-04-11 2006-10-05 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 置換１，２，４−トリアゾールの薬学的使用
US7501405B2 (en) 2003-04-11 2009-03-10 High Point Pharmaceuticals, Llc Combination therapy using an 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and an antihypertensive agent for the treatment of metabolic syndrome and related diseases and disorders
US20060094699A1 (en) 2003-04-11 2006-05-04 Kampen Gita Camilla T Combination therapy using an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist to minimize the side effects associated with glucocorticoid receptor agonist therapy
US7700583B2 (en) 2003-04-11 2010-04-20 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
ATE467616T1 (de) 2003-04-11 2010-05-15 High Point Pharmaceuticals Llc Verbindungen mit aktivität an der 11beta- hydroxasteroiddehydrogenase
US20060100235A1 (en) 2003-04-11 2006-05-11 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical use of substituted 1,2,4-triazoles
WO2004089416A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S Combination of an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and an antihypertensive agent
WO2004113310A1 (en) 2003-06-25 2004-12-29 Biovitrum Ab Use of an inhibitor of 11-b-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 compounds for promoting wound healing
CN1832741A (zh) 2003-08-07 2006-09-13 默克公司 作为11－β－羟甾类脱氢酶－1抑制剂的吡唑甲酰胺类
EP1675844A1 (en) 2003-10-23 2006-07-05 Sterix Limited Phenyl carboxamide and sulfonamide derivatives for use as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
GB0325745D0 (en) 2003-11-05 2003-12-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0326029D0 (en) 2003-11-07 2003-12-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005060963A1 (en) 2003-12-19 2005-07-07 Pfizer Inc. Benzenesulfonylamino-pyridin-2-yl derivatives and related compounds as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11-beta-hsd-1) for the treatment of diabetes and obesity
JP2007261945A (ja) 2004-04-07 2007-10-11 Taisho Pharmaceut Co Ltd チアゾール誘導体
GB0408771D0 (en) 2004-04-20 2004-05-26 Sterix Ltd Compound
US20050245534A1 (en) 2004-04-29 2005-11-03 Link James T Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
US20050261302A1 (en) 2004-04-29 2005-11-24 Hoff Ethan D Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme and their therapeutic application
US7880001B2 (en) 2004-04-29 2011-02-01 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
CA2565843A1 (en) 2004-05-06 2005-11-17 Pfizer Inc. Novel compounds of proline and morpholine derivatives
PL1747198T3 (pl) 2004-05-07 2008-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodne adamantylopirolidyn-2-onu jako inhibitory 11ß-dehydrogenazy hydroksysteroidowej
US7253196B2 (en) 2004-05-24 2007-08-07 Amgen, Inc. Inhibitors of 11-β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
JP2008504276A (ja) 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション アミド化合物およびその医薬としての使用
EP1758582A4 (en) 2004-06-24 2008-01-09 Incyte Corp AMIDO COMPOUNDS AND THEIR USE AS PHARMACEUTICAL PRODUCTS
US20050288317A1 (en) 2004-06-24 2005-12-29 Wenqing Yao Amido compounds and their use as pharmaceuticals
CA2589565A1 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
WO2006002361A2 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation 2-methylpropanamides and their use as pharmaceuticals
NZ551603A (en) 2004-06-24 2010-11-26 Incyte Corp N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
BRPI0513677B8 (pt) 2004-07-30 2021-05-25 Exelixis Inc derivados de pirrol como agentes farmacêuticos
CA2575736A1 (en) 2004-08-06 2006-02-16 Merck & Co., Inc. Sulfonyl compounds as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
CA2575561A1 (en) 2004-08-10 2006-02-23 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
JP5208505B2 (ja) * 2004-08-30 2013-06-12 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ １１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤としてのｎ−２アダマンタニル−２−フェノキシ−アセトアミド誘導体
WO2006024628A1 (en) 2004-08-30 2006-03-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic lactam derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
US8138342B2 (en) 2004-10-12 2012-03-20 High Point Pharmacueticals, LLC 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
ATE419848T1 (de) 2004-10-29 2009-01-15 Lilly Co Eli Cycloalkyl-lactam-derivate als inhibitoren von 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase 1
CA2585735A1 (en) 2004-11-02 2006-05-11 Pfizer Inc. Novel compounds of substituted and unsubstituted adamantyl amides
EP1659113A1 (en) 2004-11-08 2006-05-24 Evotec AG Inhibitors of 11beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 (11beta-HSD1)
EP1666467A1 (en) 2004-11-08 2006-06-07 Evotec AG 11Beta-HSD1 Inhibitors
EP1655283A1 (en) 2004-11-08 2006-05-10 Evotec OAI AG 11beta-HSD1 Inhibitors
GEP20125565B (en) 2004-11-10 2012-07-10 Incyte Corp Lactam compounds and their pharmaceutical use
JP2008524244A (ja) 2004-12-17 2008-07-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド 水酸化ステロイド脱水素酵素阻害剤
WO2006074330A2 (en) * 2005-01-05 2006-07-13 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
KR101496206B1 (ko) 2005-01-05 2015-02-27 애브비 인코포레이티드 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 1 효소의 억제제로서의 아다만틸 유도체
WO2006104280A1 (ja) 2005-03-31 2006-10-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited 糖尿病の予防・治療剤
US7435833B2 (en) 2006-04-07 2008-10-14 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme

Also Published As

Publication number Publication date
IL184328A (en) 2013-01-31
BRPI0606256A2 (pt) 2009-06-09
AU2006204017A1 (en) 2006-07-13
HK1117138A1 (en) 2009-01-09
JP5078621B2 (ja) 2012-11-21
US7511175B2 (en) 2009-03-31
EP1846363B1 (en) 2012-04-25
US20110218214A1 (en) 2011-09-08
IL213425A0 (en) 2011-07-31
US20090131434A1 (en) 2009-05-21
US7855308B2 (en) 2010-12-21
KR20070112375A (ko) 2007-11-23
IL184328A0 (en) 2007-10-31
US8314270B2 (en) 2012-11-20
CN103242192B (zh) 2016-05-04
CA2594098A1 (en) 2006-07-13
WO2006074244A2 (en) 2006-07-13
AU2006204017B2 (en) 2011-10-06
JP5607021B2 (ja) 2014-10-15
JP2012111760A (ja) 2012-06-14
KR101496206B1 (ko) 2015-02-27
KR101496190B1 (ko) 2015-02-26
WO2006074244A3 (en) 2006-09-28
ES2386365T3 (es) 2012-08-17
CA2594098C (en) 2014-04-01
IL213425A (en) 2015-04-30
EP1846363A2 (en) 2007-10-24
CN103242192A (zh) 2013-08-14
ATE555081T1 (de) 2012-05-15
JP2008526858A (ja) 2008-07-24
US20060281773A1 (en) 2006-12-14
KR20130028158A (ko) 2013-03-18
NZ555966A (en) 2011-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2007008238A (es) Derivados de adamantilo como inhibidores de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1.
KR101302627B1 (ko) 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 1 효소의 억제제
DE69737605T2 (de) Sulfonierte aminosäurederivate und metalloproteinase-inhibitoren, die diese enthalten
US20050245534A1 (en) Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
JPH11510485A (ja) 酵素のシクロオキシゲナーゼｉｉの阻害剤としてのベンゼンスルホンアミドの誘導体
HUT77313A (hu) Amidino-naftil-származékok és sóik, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk
CA2549598A1 (en) N-substituted-n-sulfonylaminocyclopropane compounds and pharmaceutical use thereof
CN101137616A (zh) 11-β-羟甾类脱氢酶1型酶的抑制剂
US20050245745A1 (en) Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
EP2269977B1 (en) Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
US9290444B2 (en) Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
AU2013206051B2 (en) Adamantyl derivatives as inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
AU2013206051B8 (en) Adamantyl derivatives as inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
AU2011253958B2 (en) Adamantyl derivatives as inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration
GB Transfer or rights