CN101137616A - 11-β-羟甾类脱氢酶1型酶的抑制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及为11－β－羟甾类脱氢酶1型酶抑制剂的化合物。此外，本发明涉及将11－β－羟甾类脱氢酶1型酶抑制剂用于治疗非胰岛素依赖性II型糖尿病、胰岛素抗性、肥胖症、脂质紊乱、代谢综合征以及由过度糖皮质激素作用介导的其它疾病和状况的用途。

Description

11-β-羟甾类脱氢酶1型酶的抑制剂

发明领域

本发明涉及11-β-羟甾类脱氢酶1型酶抑制剂的化合物。此外，本发明涉及11-β-羟甾类脱氢酶1型酶的抑制剂用于治疗非胰岛素依赖性II型糖尿病、胰岛素抗性、肥胖症、脂质紊乱(lipid disorders)、代谢综合征以及由过度糖皮质激素作用介导的其它疾病和状况的应用。

发明背景

胰岛素是一种调节葡萄糖和脂类代谢的激素。胰岛素的损伤作用(即，胰岛素抗性)导致胰岛素诱导的葡萄糖吸收、氧化和存储降低、从脂肪组织中释放脂肪酸(即，脂解)的胰岛素依赖性抑制降低和肝葡萄糖产生和分泌的胰岛素介导的抑制的降低。胰岛素抗性经常发生在导致增加和过早发病率和死亡率的疾病中。

糖尿病的特征为在禁食状态或在葡萄糖耐量试验期间给予葡萄糖后血浆葡萄糖水平升高(高血糖症)。虽然这种疾病可能由若干潜在的因素所引起，但是它通常被分为两种类型，I型和II型糖尿病。I型糖尿病，也称为胰岛素依赖型糖尿病(″IDDM″)，是由胰岛素的产生和分泌减少引起。在II型糖尿病中，也称为非胰岛素依赖型糖尿病，或NIDDM，胰岛素抗性是一种在高血糖症的发展过程中重要的致病因素。典型地，在II型糖尿病患者中，胰岛素水平是升高的(即，高胰岛素血症)，但是这种补偿性增加不足以克服胰岛素抗性。I型和II型糖尿病中的持续性或非受控性高血糖症与大血管和/或微血管并发症，包括动脉粥样硬化、冠心病、外周血管疾病、中风、肾病、神经病和视网膜病的发病率增加有关。

胰岛素抗性，即使在没有极重度高血糖症的情况下，也是代谢综合征的一个组元。最近，已经确定了代谢综合征的诊断标准。为了鉴定患者是否具有代谢综合征，必须满足下列五个标准中的三个：血压高于130/85mmHg，空腹血糖高于110mg/dl，腹部肥胖症高于40”(男人)或35”(女人)腰围以及血脂改变如甘油三酯增加至高于150mg/dl或HDL胆固醇减少至小于40mg/dl(男人)或50mg/dl(女人)。目前，仅在美国，估计约有5千万的成人满足这些标准。这群人，不管他们是否已经发展成显性糖尿病，发展成上述II型糖尿病的大血管和微血管并发症的风险正不断增加。

已经认识到对于II型糖尿病的可用治疗具有局限性。在II型糖尿病患者中饮食和体育锻炼可以具有深远的益处，但是顺应性差。即使在具有良好顺应性的患者中，也可能需要其它形式的治疗以进一步改善葡萄糖和脂类代谢。

一种治疗策略是增加胰岛素水平以克服胰岛素抗性。这可以通过直接注射胰岛素或通过刺激胰腺β-细胞中内源性胰岛素分泌来实现。磺酰脲类(例如，甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或氯茴苯酸是刺激胰岛素分泌的药物的实例(即，胰岛素促泌剂)，由此增加循环胰岛素浓度至足够高以刺激胰岛素抵抗性组织。然而，胰岛素和胰岛素促泌剂可能导致危险的低葡萄糖浓度(即，低血糖)。此外，胰岛素促泌剂随时间经常会失去治疗效力。

两种双胍，二甲双胍和苯乙双胍，可以改善糖尿病患者的胰岛素敏感性和葡萄糖代谢作用。然而，该作用机理还不完全清楚。这两种化合物可以导致乳酸酸中毒和胃肠道副作用(例如，恶心或腹泻)。

α-葡糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖)可以延迟餐后碳水化合物由肠吸收，这又可以降低血糖水平，特别是在餐后时间。例如双胍，这些化合物也可以引起胃肠道副作用。

格列酮类(即，5-苄基噻唑烷-2，4-二酮)是较新一类用于治疗II型糖尿病的化合物。这些药物可以在多个组织中降低胰岛素抗性，因此降低血糖。还可以避免低血糖的风险。格列酮类化合物改变过氧化物酶体增殖剂激活的受体(″PPAR″)γ亚型的活性。目前，PPAR被认为是主要的治疗靶标，是这些化合物的有益效果的主要作用机理。目前，正在开发蛋白的PPAR家族的其它调节剂以治疗II型糖尿病和/或血脂异常(dyslipidemia)。市售的格列酮类有副作用，包括体重增加和外周性水肿。

在糖尿病患者中，需要其它治疗以正常化血糖水平。其它治疗策略正在研究中。例如，涉及胰高血糖素样肽1(″GLP-1″)类似物和增加胰岛素分泌的二肽基肽酶IV(″DPP-IV″)抑制剂的研究正在进行。其它实例包括：涉及肝葡萄糖产生和分泌的关键酶的抑制剂(例如，果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂)和涉及胰岛素信号酶(例如，蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B，或″PTP-1B″)的直接调节。

治疗或预防性治疗糖尿病的另一种方法包括使用11-β-羟甾类脱氢酶1型(11β-HSD1)的抑制剂。这样的方法在J.R.Seckl等，Endocrinology，142：1371-1376，2001及其中引用的文献中有论述。糖皮质激素是甾类激素，其是葡萄糖和脂类代谢的有效调节剂。过度的糖皮质激素作用可以导致胰岛素抗性、II型糖尿病、血脂异常、增加腹部的肥胖症和高血压。糖皮质激素在血液中以激活型(即，氢化可的松在人类中)和非激活型(即，可的松在人类中)循环。11β-HSD1，其在肝和脂肪组织中高度表达，将可的松转化为氢化可的松，从而导致氢化可的松的更高局部浓度。抑制11β-HSD1可预防或降低糖皮质激素作用的组织特定性放大，因此对血压和葡萄糖和脂质代谢赋予益处。

因此，抑制11β-HSD1对患有非胰岛素依赖性II型糖尿病、胰岛素抗性、肥胖症、脂质紊乱、代谢综合征以及由过度糖皮质激素作用介导的其它疾病和状况的患者有好处。

发明概述

在说明书中引用的所有专利、专利申请和参考文献均通过引用被全文引入本文。

本发明的一个方面涉及式(I)的化合物

其中

A¹、A²、A³和A⁴每个独立地选自氢、链烯基、烷基、烷基-NH-烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、羧基烷基、羧基环烷基、氰基、环烷基、环烷基羰基、环烷基磺酰基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、杂环磺酰基、卤素、卤代烷基、-NR⁵-[C(R⁶R⁷)]_n-C(O)-R⁸、-O-[C(R⁹RU)]_p-C(O)-R¹¹、-OR¹²、-S-烷基、-S(O)-烷基、-N(R¹³R¹⁴)、-CO₂R¹⁵、-C(O)-N(R¹⁶R¹⁷)、-C(R¹⁸R¹⁹)-OR²⁰，-C(R²¹R²²)-N(R²³R²⁴)、-C(＝NOH)-N(H)₂、-C(R^18aR^19a)-C(O)N(R²³R²⁴)、-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)和-C(R^18aR^19a)-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)；

R^18a和R^19a每个独立地选自氢和烷基；

n是0或1；

p是0或1；

D选自-O-、-S-、-S(O)-和-S(O)₂-；

E选自烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基，或R⁴和E与它们相连的原子一起形成杂环；

R¹选自氢和烷基；

R²选自氢、烷基和环烷基；

R³和R⁴每个独立地选自氢、烷基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基，或R³和R⁴与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；

R⁵选自氢、烷基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、羟基、烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基和杂环氧基烷基；

R⁶和R⁷每个独立地选自氢和烷基，或R⁶和R⁷与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；

R⁸选自氢、烷基、羧基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基、杂环氧基、杂环氧基烷基和-N(R²⁷RR²⁸)；

R⁹和R¹⁰每个独立地选自氢和烷基，或R⁹和R¹⁰与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；

R¹¹选自羟基和-N(R²⁹R³⁰)；

R¹²选自氢、烷基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基和杂环氧基烷基；

R¹³和R¹⁴每个独立地选自氢、烷基、烷基磺酰基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基磺酰基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基和杂环磺酰基；

R¹⁵选自氢、烷基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基和杂环氧基烷基；

R¹⁶和R¹⁷每个独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷基磺酰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、环烷氧基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳氧基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、杂环氧基、杂环磺酰基、羟基和-烷基-C(O)N(R²⁰¹R²⁰²)，或者，R¹⁶和R¹⁷与它们相连的原子一起形成杂环；

R²⁰¹和R²⁰²独立地选自氢和烷基；

R¹⁸、R¹⁹和R²⁰每个独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；

R²¹和R²²每个独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基羰基、芳基磺酰基、环烷基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基羰基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环羰基和杂环磺酰基；

R²³和R²⁴每个独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧基、烷基磺酰基、芳基、芳基羰基、芳氧基、芳基磺酰基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、环烷基羰基、环烷氧基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳氧基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环羰基、杂环氧基、杂环磺酰基和羟基，或者，R²³和R²⁴与它们相连的原子一起形成选自杂芳基和杂环的环；

R²⁵和R²⁶每个独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷基磺酰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、环烷氧基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳氧基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、杂环氧基、杂环磺酰基和羟基，或者，R²⁵和R²⁶与它们相连的原子一起形成杂环；

R²⁷和R²⁸每个独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷基磺酰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、环烷基、环烷氧基、羧基环烷基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂芳氧基烷基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基、杂环氧基烷基、杂环磺酰基和羟基，或者，R²⁷和R²⁸与它们相连的原子一起形成杂环；和

R²⁹和R³⁰每个独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷基磺酰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、环烷基、环烷氧基、羧基环烷基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂芳氧基烷基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基、杂环氧基烷基、杂环磺酰基和羟基，或者，R²⁹和R³⁰与它们相连的原子一起形成杂环；

条件是，如果R¹是氢；那么A¹、A²、A³和A⁴中的至少一个不是氢。

本发明的另一方面包括式(I)的化合物用于治疗疾病的应用，所述的疾病由11-β-羟甾类脱氢酶1型酶介导，例如非胰岛素依赖性II型糖尿病、胰岛素抗性、肥胖症、脂质紊乱、代谢综合征以及由过度糖皮质激素作用介导的其它疾病和状况，包括施用治疗有效量的式(I)的化合物。

本发明还有另一方面，它涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)的化合物以及药学上合适的载体。

发明的详细说明

在本说明书中引用的所有专利、专利申请和参考文献均通过引用在此被全文引入本文中。

本发明的一方面是式(I)的化合物，其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；以及A¹、R³、R⁴、D和E如本发明概述中所述。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R³和R⁴是氢；以及A¹、D和E如本发明概述中所述。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R³和R⁴是氢；

D是-O-；以及A¹和E如本发明概述中所述。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R³和R⁴是氢；

D是-O-；

E如本发明概述中所述；和

A¹选自链烯基、烷基磺酰基、氰基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR¹²、羧基烷基、-S-烷基、-S(O)-烷基、-C(R¹⁸R¹⁹)-OR²⁰、-C(O)-N(R¹⁶R¹⁷)、-C(R^18aR^19a)-C(O)N(R²³R²⁴)、-C(＝NOH)-N(H)₂、-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)、-CO₂R¹⁵、-C(R^18aR^19a)-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)和-C(R²¹R²²)-N(R²³R²⁴)，其中R¹²、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R^18a、R^19a、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵和R²⁶如本发明概述中所述。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R³和R⁴是氢；

D是-O-；

A¹选自链烯基、烷基磺酰基、氰基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR¹²、羧基烷基、-S-烷基、-S(O)-烷基、-C(R¹⁸R¹⁹)-OR²⁰、-C(O)-N(R¹⁶R¹⁷)、-C(R^18aR^19a)-C(O)N(R²³R²⁴)、-C(＝NOH)-N(H)₂、-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)、-CO₂R¹⁵、-C(R^18aR^19a)-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)和-C(R²¹R²²)-N(R²³R²⁴)，其中R¹²、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R^18a、R^19a、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵和R²⁶如本发明概述中所述；和

E选自芳基、环烷基、杂芳基、杂环、芳烷基和环烷基烷基。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R³是氢；

R⁴是烷基；和A¹、D和E如本发明概述中所述。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R³是氢；

R⁴是烷基；

D是-O-；和A¹和E如本发明概述中所述。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R³是氢；

R⁴是烷基；

D是-O-；

E如本发明概述中所述；和

A¹选自链烯基、烷基磺酰基、氰基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR¹²、羧基烷基、-S-烷基、-S(O)-烷基、-C(R¹⁸R¹⁹)-OR²⁰、-C(O)-N(R¹⁶R¹⁷)、-C(R^18aR^19a)-C(O)N(R²³R²⁴)、-C(＝NOH)-N(H)₂、-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)、-CO₂R¹⁵、-C(R^18aR^19a)-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)和-C(R²¹R²²)-N(R²³R²⁴)，其中R¹²、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R^18a、R^19a、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵和R²⁶如本发明概述中所述。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R³是氢；

R⁴是烷基；

D是-O-；

A¹选自链烯基、烷基磺酰基、氰基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR¹²、羧基烷基、-S-烷基、-S(O)-烷基、-C(R¹⁸R¹⁹)-OR²⁰、-C(O)-N(R¹⁶R¹⁷)、-C(R^18aR^19a)-C(O)N(R²³R²⁴)、-C(＝NOH)-N(H)₂、-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)、-CO₂R¹⁵、-C(R^18aR^19a)-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)和-C(R²¹R²²)-N(R²³R²⁴)，其中R¹²、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R^18a、R^19a、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵和R²⁶如本发明概述中所述；

E选自芳基、环烷基、杂芳基、杂环、芳烷基和环烷基烷基。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R³和R⁴是烷基；和A¹、D和E如本发明概述中所述。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R³和R⁴是烷基；

D是-O-；和A¹和E如本发明概述中所述。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R³和R⁴是烷基；

D是-O-；

E如本发明概述中所述；和

A¹选自链烯基、烷基磺酰基、氰基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR¹²、羧基烷基、-S-烷基、-S(O)-烷基、-C(R¹⁸R¹⁹)-OR²⁰、-C(O)-N(R¹⁶R¹⁷)、-C(R^18aR^19a)-C(O)N(R²³R²⁴)、-C(＝NOH)-N(H)₂、-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)、-CO₂R¹⁵、-C(R^18aR^19a)-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)和-C(R²¹R²²)-N(R²³R²⁴)，其中R¹²、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R^18a、R^19a、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵和R²⁶如本发明概述中所述。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R³和R⁴是烷基；

D是-O-；

A¹选自链烯基、烷基磺酰基、氰基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR¹²、羧基烷基、-S-烷基、-S(O)-烷基、-C(R¹⁸R¹⁹)-OR²⁰、-C(O)-N(R¹⁶R¹⁷)、-C(R^18aR^19a)-C(O)N(R²³R²⁴)、-C(＝NOH)-N(H)₂、-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)、-CO₂R¹⁵、-C(R^18aR^19a)-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)和-C(R²¹R²²)-N(R²³R²⁴)，其中R¹²、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R^18a、R^19a、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵和R²⁶如本发明概述中所述；

E选自芳基、环烷基、杂芳基、杂环、芳烷基和环烷基烷基。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R³和R⁴与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；以及A¹、D和E如本发明概述中所述。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R³和R⁴与它们相连的原子一起形成环烷基环；以及A¹、D和E如本发明概述中所述。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R³和R⁴与它们相连的原子一起形成环烷基环；

D是-O-；以及A¹和E如本发明概述中所述。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R³和R⁴与它们相连的原子一起形成环烷基环；

D是-O-；

E如本发明概述中所述；和

A¹选自链烯基、烷基磺酰基、氰基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR¹²、羧基烷基、-S-烷基、-S(O)-烷基、-C(R¹⁸R¹⁹)-OR²⁰、-C(O)-N(R¹⁶R¹⁷)、-C(R^18aR^19a)-C(O)N(R²³R²⁴)、-C(＝NOH)-N(H)₂、-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)、-CO₂R¹⁵、-C(R^18aR^19a)-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)和-C(R²¹R²²)-N(R²³R²⁴)，其中R¹²、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R^18a、R^19a、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵和R²⁶如本发明概述中所述。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R³和R⁴与它们相连的原子一起形成环烷基环；

D是-O-；

A¹选自链烯基、烷基磺酰基、氰基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR¹²、羧基烷基、-S-烷基、-S(O)-烷基、-C(R¹⁸R¹⁹)-OR²⁰、-C(O)-N(R¹⁶R¹⁷)、-C(R^18aR^19a)-C(O)N(R²³R²⁴)、-C(＝NOH)-N(H)₂、-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)、-CO₂R¹⁵、-C(R^18aR^19a)-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)和-C(R²¹R²²)-N(R²³R²⁴)，其中R¹²、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R^18a、R^19a、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵和R²⁶如本发明概述中所述；

E选自芳基、环烷基、杂芳基、杂环、芳烷基和环烷基烷基。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R³和R⁴与它们相连的原子一起形成环丙基环；

D是-O-；

A¹选自链烯基、烷基磺酰基、氰基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR¹²、羧基烷基、-S-烷基、-S(O)-烷基、-C(R¹⁸R¹⁹)-OR²⁰、-C(O)-N(R¹⁶R¹⁷)、-C(R^18aR^19a)-C(O)N(R²³R²⁴)、-C(＝NOH)-N(H)₂、-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)、-CO₂R¹⁵、-C(R^18aR^19a)-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)和-C(R²¹R²²)-N(R²³R²⁴)，其中R¹²、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R^18a、R^19a、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵和R²⁶如本发明概述中所述；

E选自芳基、环烷基、杂芳基、杂环、芳烷基和环烷基烷基。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R³和R⁴与它们相连的原子一起形成环丁基环；

D是-O-；

A¹选自链烯基、烷基磺酰基、氰基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR¹²、羧基烷基、-S-烷基、-S(O)-烷基、-C(R¹⁸R¹⁹)-OR²⁰、-C(O)-N(R¹⁶R¹⁷)、-C(R^18aR^19a)-C(O)N(R²³R²⁴)、-C(＝NOH)-N(H)₂、-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)、-CO₂R¹⁵、-C(R^18aR^19a)-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)和-C(R²¹R²²)-N(R²³R²⁴)，其中R¹²、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R^18a、R^19a、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵和R²⁶如本发明概述中所述；

E选自芳基、环烷基、杂芳基、杂环、芳烷基和环烷基烷基。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R³和R⁴与它们相连的原子一起形成杂环；以及A¹、D和E如本发明概述中所述。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R³和R⁴与它们相连的原子一起形成杂环；

D是-O-；以及A¹和E如本发明概述中所述。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R³和R⁴与它们相连的原子一起形成杂环；

E如本发明概述中所述；

D是-O-；和

A¹选自链烯基、烷基磺酰基、氰基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR¹²、羧基烷基、-S-烷基、-S(O)-烷基、-C(R¹⁸R¹⁹)-OR²⁰、-C(O)-N(R¹⁶R¹⁷)、-C(R^18aR^19a)-C(O)N(R²³R²⁴)、-C(＝NOH)-N(H)₂、-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)、-CO₂R¹⁵、-C(R^18aR^19a)-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)和-C(R²¹R²²)-N(R²³R²⁴)，其中R¹²、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R^18a、R^19a、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵和R²⁶如本发明概述中所述。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R³和R⁴与它们相连的原子一起形成杂环；

D是-O-；

A¹选自链烯基、烷基磺酰基、氰基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR¹²、羧基烷基、-S-烷基、-S(O)-烷基、-C(R¹⁸R¹⁹)-OR²⁰、-C(O)-N(R¹⁶R¹⁷)、-C(R^18aR^19a)-C(O)N(R²³R²⁴)、-C(＝NOH)-N(H)₂、-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)、-CO₂R¹⁵、-C(R^18aR^19a)-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)和-C(R²¹R²²)-N(R²³R²⁴)，其中R¹²、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R^18a、R^19a、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵和R²⁶如本发明概述中所述；和

E选自芳基、环烷基、杂芳基、杂环、芳烷基和环烷基烷基。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R⁴和E与它们相连的原子一起形成杂环；以及A¹和D如本发明概述中所述。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R⁴和E与它们相连的原子一起形成杂环；

D是-O-；以及A¹如本发明概述中所述。

本发明的另一方面是式(I)的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R⁴和E与它们相连的原子一起形成杂环；

D是-O-；和

A¹选自链烯基、烷基磺酰基、氰基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR¹²、羧基烷基、-S-烷基、-S(O)-烷基、-C(R¹⁸R¹⁹)-OR²⁰、-C(O)-N(R¹⁶R¹⁷)、-C(R^18aR^19a)-C(O)N(R²³R²⁴)、-C(＝NOH)-N(H)₂、-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)、-CO₂R¹⁵、-C(R^18aR^19a)-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)和-C(R²¹R²²)-N(R²³R²⁴)，其中R¹²、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R^18a、R^19a、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵和R²⁶如本发明概述中所述。

本发明的另一方面涉及式(I)的化合物，其中A¹选自烷基磺酰基、芳基磺酰基、环烷基磺酰基、杂芳基磺酰基和杂环磺酰基；

A²、A³和A⁴是氢；

D是-O；以及R¹、R²、R³、R⁴和E如本发明概述中所述。

本发明的另一方面涉及式(I)的化合物，其中A¹是S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)，其中R²⁵和R²⁶如发明概述中所述；

A²、A³和A⁴是氢；

D是-O；以及R¹、R²、R³、R⁴和E如本发明概述中所述。

本发明的另一方面涉及式(I)的化合物，其中A¹是C(O)N(R¹⁶R¹⁷)，其中R¹⁶选自氢和烷基以及R¹⁷选自芳烷基和杂芳基烷基；

D是-O-；

A²、A³和A⁴是氢；以及R¹、R²、R³、R⁴和E如发明概述中所述。

本发明的另一方面涉及式(I)的化合物，其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

D选自-S-、S(O)和-S(O)₂；和

A¹选自链烯基、烷基磺酰基、氰基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR¹²、羧基烷基、-S-烷基、-S(O)-烷基、-C(R¹⁸R¹⁹)-OR²⁰、-C(O)-N(R¹⁶R¹⁷)、-C(R^18aR^19a)-C(O)N(R²³R²⁴)、-C(＝NOH)-N(H)₂、-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)、-CO₂R¹⁵、-C(R^18aR^19a)-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)和-C(R²¹R²²)-N(R²³R²⁴)，其中R¹²、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R^18a、R^19a、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵和R²⁶如发明概述中所述；

E选自芳基、环烷基、杂芳基、杂环、芳烷基和环烷基烷基；以及

R³和R⁴每个独立地选自氢、烷基和芳烷基，或R³和R⁴与它们相连的原子一起形成环烷基环。

本发明的另一方面涉及化合物，选自E-4-[(2-甲基-2-苯氧基丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-[(2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-({2-甲基-2-[(2-甲基环己基)氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酸；

E-4-({2-甲基-2-[(3-甲基环己基)氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-(环庚氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-(环己基甲氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-({2-甲基-2-[(4-甲基环己基)氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-[(2-苯氧基丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-甲基-2-(2-甲基苯氧基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-甲基-2-(4-甲基苯氧基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-(2-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-({2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

E-2-(4-氯-苯氧基)-N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-2-甲基-丙酰胺；

E-{[2-甲基-2-(4-甲基苯氧基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-(3-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-({2-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-(3-溴苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

4-({[((E)-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}-1-金刚烷基)羰基]氨基}甲基)苯甲酸；

E-4-{[2-(2，3-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

4-(2-{[(E)-5-(氨基羰基)-2-金刚烷基]氨基}-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯；

E-N-[4-(氨基羰基)苄基]-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

E-N-[4-(氨基羰基)甲基]-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

3-({[((E)-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}-1-金刚烷基)羰基]氨基}甲基)苯甲酸；

E-4-({2-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-(2-氰基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-(4-羟基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

((E)-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}-1-金刚烷基)乙酸；

N-[(E)-5-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-金刚烷基]-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺；

2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(2H-四唑-5-基甲基)-2-金刚烷基]丙酰胺；

N-{(E)-5-[(氨基磺酰基)甲基]-2-金刚烷基}-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺；

N-{(E)-5-[(Z)-氨基(肟基)甲基]-2-金刚烷基}-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺；

E-N-[4-(氨基磺酰基)苄基]-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}-N-(4-{[(甲基磺酰基)氨基]羰基}苄基)金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-({2-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酸；

E-4-({2-[(4-甲氧基苯基)硫基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-({2-[(4-甲氧基苯基)亚磺酰基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-({2-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-({2-[4-氯-2-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯氧基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-({2-甲基-2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-({2-甲基-2-[2-(甲基磺酰基)苯氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-[(2-{4-氯-2-[(二乙氨基)磺酰基]苯氧基}-2-甲基丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-({2-甲基-2-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；

2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-2-甲基丙酰胺；

2-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(2H-四唑-5-基)-2-金刚烷基]丙酰胺；

2-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲硫基)-2-金刚烷基]丙酰胺；

2-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷基]丙酰胺；

2-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基亚磺酰基)-2-金刚烷基]丙酰胺；

N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺；

E-4-({[1-(4-氯苯氧基)环丁基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；

4-[({[((E)-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}-1-金刚烷基)甲基]磺酰基}氨基)甲基]苯甲酸；

2-(4-氯苯氧基)-N-[(E)-5-(1H-咪唑-2-基)-2-金刚烷基]-2-甲基丙酰胺；

(2E)-3-((E)-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}-1-金刚烷基)丙烯酸；

(E)-4-[(2-甲基-2-{[5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]氧基}丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；

2-(4-氯苯氧基)-N-[(E)-5-异噁唑-5-基-2-金刚烷基]-2-甲基丙酰胺；

2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-N-{(E)-5-[(2-吗啉-4-基乙氧基)甲基]-2-金刚烷基}丙酰胺；

N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-(2-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺；

N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-甲基-2-(2-甲基苯氧基)丙酰胺；

N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-甲基-2-(4-甲基苯氧基)丙酰胺；

N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯氧基]丙酰胺；

N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-甲基-2-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]丙酰胺；

N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基丙酰胺；

E-4-{[2-(2-氯苯氧基)-2-甲基-3-苯基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

2-(4-氯苯氧基)-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-2-甲基丙酰胺；

E-4-({2-甲基-2-[(5-吗啉-4-基吡啶-2-基)氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-甲基-2-(吡啶-2-基氧基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-N-{(E)-5-[(甲基氨基)磺酰基]-2-金刚烷基}丙酰胺；

3-((E)-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}-1-金刚烷基)丙酸；

2-(4-氯苯氧基)-N-{(E)-5-[(二甲氨基)磺酰基]-2-金刚烷基}-2-甲基丙酰胺；

E-4-[(2-{[5-(1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]氧基}-2-甲基丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；

2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(1H-吡唑-3-基)-2-金刚烷基]丙酰胺；

N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-(3-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺；

N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-甲基-2-(3-甲基苯氧基)丙酰胺；

N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酰胺；

N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酰胺；

N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酰胺；

N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-(4-氰基苯氧基)-2-甲基丙酰胺；

E-4-{[2-甲基-2-(2-甲基苯氧基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-甲基-2-(3-甲基苯氧基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-[(2-甲基-2-{[(1S，2S)-2-甲基环己基]氧基}丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酸；

E-4-({2-甲基-2-[(2-甲基环己基)氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺

E-4-{[2-(环庚氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-(环己基甲氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-({2-甲基-2-[(3-甲基环己基)氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-(2-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

4-{[({(E)-4-[(2-甲基-2-苯氧基丙酰基)氨基]-1-金刚烷基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸；

E-4-({2-[(4，4-二甲基环己基)氧基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-甲基-2-(1，2，3，4-四氢化萘-2-基氧基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-甲基-2-(1-萘氧基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-(2，3-二氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-(2，4-二氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-(2，5-二氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-(2，4-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-(2，5-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-甲基-2-(2-萘氧基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-(4-溴-2-氟苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-4-({2-甲基-2-[(7-甲基-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-(4-溴-2-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-(1，1′-联苯基-3-基氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-(2-溴苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-N-[4-(氨基羰基)苄基]-4-[(2-甲基-2-苯氧基丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}-N-(1，3-噻唑-5-基甲基)金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}-N-(吡啶-4-基甲基)金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-(4-氨基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-({2-甲基-2-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-({2-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-({2-甲基-2-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；

2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-2-甲基丙酰胺；

2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-[(E)-5-氰基-2-金刚烷基]-2-甲基丙酰胺；

E-4-[(2-甲基-2-{4-[(三氟乙酰基)氨基]苯氧基}丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-(3-溴-4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-(2，5-二溴-4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-(2-溴-4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}-N，N-二甲基金刚烷-1-羧酰胺；

2-(4-氯苯氧基)-N-((E)-5-{[(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基)氨基]甲基}-2-金刚烷基)-2-甲基丙酰胺；

E-4-{[2-(4-{[(叔丁基氨基)羰基]氨基}苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

4-(2-{[(E)-5-(氨基羰基)-2-金刚烷基]氨基}-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基)苯基氨基甲酸乙酯；

E-4-[(2-甲基-2-{4-[(丙基磺酰基)氨基]苯氧基}丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-[(2-{4-[(3，3-二甲基丁酰基)氨基]苯氧基}-2-甲基丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-甲基-2-(苯基亚磺酰基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-甲基-2-(苯磺酰基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

N-[(E)-5-氰基-2-金刚烷基]-2-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2-甲基丙酰胺；

2-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2-甲基-N-[(E)-5-(2H-四唑-5-基)-2-金刚烷基]丙酰胺；和

E-4-({2-[4-(苄氧基)苯氧基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺。

本发明的另一实施方案公开了一种抑制11-β-羟甾类脱氢酶I型酶的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的式(I)的化合物。

本发明的另一实施方案公开了一种在哺乳动物中通过抑制11-β-羟甾类脱氢酶I型酶来治疗疾病的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的式(I)的化合物。

本发明的另一实施方案公开了一种在哺乳动物中通过抑制11-β-羟甾类脱氢酶I型酶来治疗非胰岛素依赖性II型糖尿病的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的式(I)的化合物。

本发明的另一实施方案公开了一种在哺乳动物中通过抑制11-β-羟甾类脱氢酶I型酶来治疗胰岛素抗性的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的式(I)的化合物。

本发明的另一实施方案公开了一种在哺乳动物中通过抑制11-β-羟甾类脱氢酶I型酶来治疗肥胖症的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的式(I)的化合物。

本发明的另一实施方案公开了一种在哺乳动物中通过抑制11-β-羟甾类脱氢酶I型酶来治疗脂质紊乱的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的式(I)的化合物。

本发明的另一实施方案公开了一种在哺乳动物中通过抑制11-β-羟甾类脱氢酶I型酶来治疗代谢综合征的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的式(I)的化合物。

本发明的另一实施方案公开了一种在哺乳动物中通过抑制11-β-羟甾类脱氢酶I型酶来治疗由过度的糖皮质激素作用介导的疾病和状况的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的式(I)的化合物。

本发明的另一实施方案公开了一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)的化合物以及药学上合适的载体。

术语的定义

在此所使用的术语″链烯基″是指含有2-10个碳并且含有至少一个通过除去两个氢形成的碳-碳双键的直链或支链烃。链烯基的代表性例子包括，但不局限于，乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。本发明的链烯基可以是未取代的或被一个选自羧基、烷氧羰基和芳氧羰基的取代基取代。

在此所使用的术语″烷氧基″是指在此文所定义的烷基，它通过氧原子与母体分子部分相连接。烷氧基的代表性例子包括，但不局限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。

在此所使用的术语″烷氧基烷基″是指如上所定义的烷氧基，其通过如在此文定义的烷基与母体分子部分相连接。烷氧基烷基的代表性例子包括，但不局限于，叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。

在此所使用的术语″烷氧羰基″是指如上所定义的烷氧基，其通过如在此文定义的羰基与母体分子部分相连接。烷氧羰基的代表性例子包括，但不局限于，甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基。

在此所使用的术语″烷基″是指含有1-10个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性例子包括，但不局限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲戊基、2，3-二甲戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。

在此所使用的术语″烷基羰基″是指如上所定义的烷基，其通过如在此文定义的羰基与母体分子部分相连接。烷基羰基的代表性例子包括，但不局限于，乙酰基、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。

在此所使用的术语″烷基磺酰基″是指如上所定义的烷基，其通过如在此文定义的磺酰基与母体分子部分相连接。烷基磺酰基的代表性例子包括，但不局限于，甲基磺酰基和乙基磺酰基。

在此所使用的术语″烷基-NH″是指如上所定义的烷基，其通过氮原子与母体分子部分相连接。

在此所使用的术语″烷基-NH-烷基″是指在此所定义的烷基-NH基团，其通过在此文定义的烷基与母体分子部分相连接。

在此所使用的术语″芳基″是指苯基基团，或双环或三环稠环体系。双环稠环体系示范性的例子是苯基与母体分子部分相连并与在此文定义的环烷基、苯基、杂芳基或杂环稠合。三环稠环体系示范性的例子是在此文定义的芳基双环稠环体系与在此文定义的环烷基、苯基、杂芳基或杂环稠合。芳基的代表性例子包括，但不限于蒽基、薁基(azulenyl)、芴基、茚满基(indanyl)、茚基、萘基、苯基和四氢萘基。

本发明的芳基可以任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述的取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、炔基、芳基、芳烷氧基、芳基羰基、芳氧基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、亚乙二氧基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环、杂环羰基、杂环氧基、杂环磺酰基、羟基、羟基烷基、硝基、R_fR_gN-、R_fR_gN烷基、R_fR_gN羰基、-N(H)C(O)N(H)(烷基)和R_fR_gN磺酰基，其中R_f和R_g独立地选自氢、烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基羰基、烷基磺酰基、环烷基、卤代烷基、卤代烷基羰基和环烷基烷基，其中由R_f和R_g表示的所述的环烷基、环烷基烷基中的环烷基每个独立地是未取代的或被1、2或3个独立地选自卤素、烷基和卤代烷基的取代基取代。取代基芳基、芳烷氧基中的芳基、芳基羰基中的芳基、芳氧基中的芳基、芳基磺酰基中的芳基、取代基杂芳基、杂芳基烷基中的杂芳基、杂芳基羰基中的杂芳基、取代基杂环、杂环羰基中的杂环、杂环氧基中的杂环、杂环磺酰基中的杂环可以任选被1、2或3个取代基取代，所述的取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、硝基、R_fR_gN-、R_fR_gN烷基、R_fR_gN羰基和R_fR_gN磺酰基，其中R_f和R_g如在此文所述。

在此所使用的术语″芳烷基″是指如上所定义的芳基，其通过如在此文定义的烷基与母体分子部分相连接。芳烷基的代表性例子包括，但不局限于，苄基、2-苯乙基、3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。

在此所使用的术语″芳基羰基″是指如上所定义的芳基，其通过如在此文定义的羰基与母体分子部分相连接。芳基羰基的代表性例子包括，但不局限于，苯甲酰基和萘酰基。

在此所使用的术语″芳基-NH-″是指如上所定义的芳基，其通过氮原子与母体分子部分相连接。

在此所使用的术语″芳基-NH-烷基″是指在此文所定义的芳基-NH-基团，其通过在此文定义的烷基与母体分子部分相连接。

在此所使用的术语″芳烷氧基″是指如上所定义的芳基，其通过如在此文定义的烷氧基部分与母体分子部分相连接。

在此所使用的术语″芳氧基″是指如上所定义的芳基，其通过如在此文定义的氧基部分与母体分子部分相连接。芳氧基的代表性例子包括，但不局限于苯氧基、萘氧基、3-溴苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基和3，5-二甲氧基苯氧基。

在此所使用的术语″芳氧基烷基″是指如上所定义的芳氧基，其通过如在此文定义的烷基与母体分子部分相连接。

在此所使用的术语″芳氧羰基″是指如上所定义的芳氧基，其通过如在此文定义的羰基与母体分子部分相连接。

在此所使用的术语″芳基磺酰基″是指如上所定义的芳基，其通过如在此文定义的磺酰基与母体分子部分相连接。芳基磺酰基的代表性例子包括，但不局限于，苯磺酰基、4-溴苯磺酰基和萘磺酰基。

在此所使用的术语″羰基″是指-C(O)-基团。

在此所使用的术语″羧基″是指-C(O)-OH基团。

在此所使用的术语″羧基烷基″是指如上所定义的羧基，其通过在此文定义的烷基与母体分子部分连接。

在此所使用的术语″羧基环烷基″是指如上所定义的羧基，其通过在此文定义的环烷基与母体分子部分连接。

在此所使用的术语″环烷基″是指单环、双环或三环体系。单环体系的例子是含有3-8个碳原子的饱和环烃基团。单环体系的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环稠环体系的例子是环烷基，其与母体分子部分相连接并与在此文定义的环烷基、苯基、杂芳基或杂环稠合。三环稠环体系的例子是在此定义的环烷基双环稠环体系，其与在此文定义的环烷基、苯基、杂芳基或杂环稠合。双环体系的例子还包括桥连单环体系，其中该单环的两个非相邻碳原子通过在一个至三个其它碳原子之间的亚烷基桥连接。双环体系的代表性例子包括，但不局限于，二环[3.1.1]庚烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.2]壬烷、二环[3.3.1]壬烷和二环[4.2.1]壬烷。三环体系的例子还包括双环体系，其中该双环的两个非相邻碳原子通过一条键或由一个至三个其它碳原子之间形成的亚烷基桥连接。三环-环体系的代表性例子包括，但不局限于，三环[3.3.1.03，7]壬烷和三环[3.3.1.13，7]癸烷(金刚烷)。

本发明的环烷基可以任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述的取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基、炔基、芳基、芳烷基、芳基羰基、芳氧基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、环烷基、亚乙二氧基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂环、杂环烷基、杂环羰基、杂环氧基、羟基、羟基烷基、硝基、R_fR_gN-、R_fR_gN烷基、R_fR_gN羰基和R_fR_gN磺酰基，其中R_f和R_g独立地选自氢、烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基羰基、烷基磺酰基、环烷基、卤代烷基、卤代烷基羰基和环烷基烷基，其中由R_f和R_g表示的所述环烷基、环烷基烷基中的环烷基每个独立地是未取代的或被1、2或3个独立地选自卤素、烷基和卤代烷基的取代基取代。取代基芳基、芳烷基中的芳基、芳基羰基中的芳基、芳氧基中的芳基、芳基磺酰基中的芳基、取代基杂芳基、杂芳基烷基中的杂芳基、杂芳基羰基中的杂芳基、取代基杂环、杂环烷基中的杂环、杂环羰基中的杂环、杂环氧基中的杂环、杂环磺酰基中的杂环可以任选地被0、1、2或3个取代基取代，所述的取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、硝基、R_fR_gN-、R_fR_gN烷基、R_fR_gN羰基和R_fR_gN磺酰基，其中R_f和R_g如在此文所述。

在此所使用的术语″环烷基烷基″是指如上所定义的环烷基，其通过如在此文定义的烷基与母体分子部分相连接。环烷基烷基的代表性例子包括，但不限于，环丙基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、环己基甲基和4-环庚基丁基。

在此所使用的术语″环烷基羰基″是指如上所定义的环烷基，其通过如在此文定义的羰基与母体分子部分相连接。环烷基羰基的代表性例子包括，但不局限于，环丙基羰基、2-环丁基羰基和环己基羰基。

在此所使用的术语″环烷氧基″是指如上所定义的环烷基，其通过如在此文定义的氧基与母体分子部分相连接。

在此所使用的术语″环烷基磺酰基″是指如上所定义的环烷基，其通过如在此文定义的磺酰基与母体分子部分相连接。环烷基磺酰基的代表性例子包括，但不局限于，环己基磺酰基和环丁基磺酰基。

在此所使用的术语″卤代″或″卤素″是指-Cl、-Br、-I或-F。

在此所使用的术语″卤代烷基″是指如上所定义的至少一个卤素，其通过如在此文定义的烷基与母体分子部分相连接。卤代烷基的代表性例子包括，但不局限于，氯代甲基、2-氟代乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。

在此所使用的术语″卤代烷基羰基″是指如上所定义的卤代烷基，其通过如在此文定义的羰基与母体分子部分相连接。

在此所使用的术语″杂芳基″是指芳香族单环或芳香族双环体系。所述的芳香族单环是含有至少一个独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元环。所述的5元芳香族单环具有两个双键以及所述的6元芳香族单环具有三个双键。双环杂芳基的例子是单环杂芳基环，其与母体分子部分相连并与在此文定义的单环环烷基、单环芳基、单环杂芳基或单环杂环稠合。杂芳基的代表性例子包括，但不局限于，苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、中氮茚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基(naphthyridinyl)、噁二唑基、噁唑基、酞嗪基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。

在此所使用的术语″杂芳基烷基″是指如上所定义的杂芳基，其通过如在此文定义的烷基与母体分子部分相连接。

本发明的杂芳基可以任选被1、2或3个取代基取代，所述的取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基、炔基、芳基、芳烷基、芳基羰基、芳氧基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、环烷基、亚乙二氧基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、杂环羰基、杂环氧基、羟基、羟烷基、硝基、R_fR_gN-、R_fR_gN烷基、R_fR_gN羰基和R_fR_gN磺酰基，其中R_f和R_g独立地选自氢、烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基羰基、烷基磺酰基、环烷基、卤代烷基、卤代烷基羰基和环烷基烷基，其中由R_f和R_g表示的所述的环烷基、环烷基烷基中的环烷基每个独立地是未取代的或被1、2或3个独立地选自卤素、烷基和卤代烷基的取代基取代。取代基芳基、芳烷基中的芳基、芳基羰基中的芳基、芳氧基中的芳基、芳基磺酰基中的芳基、取代基杂芳基、杂芳基烷基中的杂芳基、取代基杂环、杂环烷基中的杂环、杂环羰基中的杂环、杂环氧基中的杂环可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述的取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、硝基、R_fR_gN-、R_fR_gN烷基、R_fR_gN羰基和R_fR_gN磺酰基，其中R_f和R_g如在此文所述。

在此所使用的术语″杂环″是指非芳香族的单环或非芳香族的双环体系。该非芳香族的单环是含有至少一个杂原子的3、4、5、6、7或8元环，所述的杂原子独立地选自N、O和S。单环体系的代表性例子包括，但不局限于，氮杂环丁烷基、氮丙啶基、二氮杂基(diazepinyl)、二噻烷基(dithianyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢噻吩基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1，1-二氧硫代吗啉基(dioxidothiomorpholinyl)(硫代吗啉砜)和硫代吡喃基。双环杂环的例子是单环杂环，其与母体分子部分相连并与在此文定义的单环环烷基、单环芳基、单环杂芳基或单环杂环稠合。双环体系的例子还包括桥连单环体系，其中该单环的两个非相邻原子通过一个至三个其它选自碳、氮和氧的原子之间的桥连接。双环体系的代表性例子包括但不局限于，例如，苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、苯并二噁烯基(benzodioxinyl)、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、噌啉基、1，5-二氮杂环辛烷基(diazocanyl)、3，9-二氮杂-二环[4.2.1]壬-9-基、3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷、八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂、四氢异喹啉基和四氢喹啉基。

本发明的杂环可以任选被1、2或3个取代基取代，所述的取代基独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基、炔基、芳基、芳烷基、芳基羰基、芳氧基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、亚乙二氧基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、杂环羰基、杂环氧基、羟基、羟烷基、硝基、R_fR_gN-、R_fR_gN烷基、R_fR_gN羰基和R_fR_gN磺酰基，其中R_f和R_g独立地选自氢、烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基羰基、烷基磺酰基、环烷基、卤代烷基、卤代烷基羰基和环烷基烷基，其中由R_f和R_g代表的环烷基、环烷基烷基中的环烷基各自独立地是未取代的或被1、2或3个独立地选自卤素、烷基和卤代烷基的取代基所取代。取代基芳基、芳烷基中的芳基、芳基羰基中的芳基、芳氧基中的芳基、芳基磺酰基中的芳基、杂芳基、杂芳基烷基中的杂芳基、取代基杂环基、杂环烷基中的杂环、杂环羰基中的杂环、杂环氧基中的杂环可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述的取代基独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、硝基、R_fR_gN-、R_fR_gN烷基、R_fR_gN羰基和R_fR_gN磺酰基，其中R_f和R_g如在此文所述。

在此所使用的术语″杂环烷基″是指如上所定义的杂环，其通过如在此文定义的烷基与母体分子部分相连接。杂环烷基的代表性例子包括，但不局限于，吡啶-3-基甲基和2-嘧啶-2-基丙基。

在此所使用的术语″杂环烷氧基″是指如上所定义的杂环，其通过如在此文定义的烷氧基与母体分子部分相连接。

在此所使用的术语″杂环氧基″是指如上所定义的杂环，其通过如在此文定义的氧基与母体分子部分相连接。

在此所使用的术语″杂环氧基烷基″是指如上所定义的杂环氧基，其通过如在此文定义的烷基与母体分子部分相连接。

在此所使用的术语″杂环-NH-″是指如上所定义的杂环，其通过如氮原子与母体分子部分相连接。

在此所使用的术语″杂环-NH-烷基″是指如上所定义的杂环-NH-，其通过如在此文定义的烷基与母体分子部分相连接。

在此所使用的术语″杂环羰基″是指如上所定义的杂环，其通过如在此文定义的羰基与母体分子部分相连接。杂环羰基的代表性例子包括，但不局限于，1-哌啶基羰基、4-吗啉基羰基、吡啶-3-基羰基和喹啉-3-基羰基。

在此所使用的术语″杂环磺酰基″是指如上所定义的杂环，其通过如在此文定义的磺酰基与母体分子部分相连接。杂环磺酰基的代表性例子包括，但不局限于，1-哌啶基磺酰基、4-吗啉基磺酰基、吡啶-3-基磺酰基和喹啉-3-基磺酰基。

在此所使用的术语″羟基″是指-OH基团。

在此所使用的术语″羟烷基″是指如上所定义的羟基，其通过如在此文定义的烷基与母体分子部分相连接。羟烷基的代表性例子包括，但不局限于，羟甲基、2-羟基乙基、3-羟丙基和2-乙基-4-羟基庚基。

在此所使用的术语″氧代″是指＝O基团。

在此所使用的术语″氧基″是指-O-基团。

在此所使用的术语″磺酰基″是指-S(O)₂-基团。

盐类

本发明的化合物可以以治疗合适的盐的形式存在。术语″治疗合适的盐″是指化合物的盐或两性离子，其是水溶性或油溶性的或可分散的、适合于治疗疾病而又没有过分毒性、刺激性和过敏反应，具有合理的益处/风险比以及对于其指定的用途是有效的。所述的盐类可以在化合物最终分离和提纯期间制备或通过化合物的氨基与合适的酸反应单独制备。例如，化合物可以溶于合适的溶剂中，例如但不局限于甲醇和水，接着用至少一当量的酸如盐酸处理。可以沉淀析出所得盐，通过过滤分离并在减压下干燥。或者，所述的溶剂和过量酸可以在减压下除去，得到所述的盐。代表性的盐包括乙酸盐、己二酸盐、褐藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、羟乙基磺酸盐、富马酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、草酸盐、马来酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、谷氨酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。该化合物的氨基还可以用烷基氯化物、溴化物和碘化物例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、月桂基、肉豆蔻基、硬脂基等季铵化。

碱式加成盐可以在本发明化合物的最终分离和提纯期间通过用合适的碱与羧基反应制备，所述的合适的碱例如金属阳离子例如锂、钠、钾、钙、镁或铝的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或有机伯、仲或叔胺。衍生自甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺(1-ephenamine)和N，N′-二苄基乙二胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等的季胺盐，亦考虑在本发明的范围之内。

前药

本发明的化合物还可以以治疗合适的前药的形式存在。术语″治疗合适的前药″是指前药或两性离子，其适合于与患者的组织接触使用，没有过度毒性、刺激性和过敏反应，具有合理的益处/风险比以及对于其指定的用途是有效的。术语″前药″是指例如通过在血液中水解因而在体内迅速转化为母体化合物(I-IXc)的化合物。术语″前药″是指化合物，其含有，但不局限于，被称为″治疗合适的酯类″的取代基。术语″治疗合适的酯类”是指在合用碳原子上与母体分子连接的烷氧羰基。更具体地说，″治疗合适的酯类″是指在一个或多个如在此文定义的合用的芳基、环烷基和/或杂环基团上与母体分子连接的烷氧羰基。含有治疗合适的酯类的化合物仅是个例子，但不打算用来限制被考虑是前药的本发明化合物的范围。前药酯基的例子包括新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、酞基(phthalidyl)、茚满基(indanyl)和甲氧基甲基，以及本领域已知的其它的这类基团。前药酯基的其它例子可在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14of the A.C.S.Symposium Series和Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中找到，两文都在此通过引用被并入本文。

光学异构体-非对映异构体-几何异构体

不对称中心可以存在于本发明的化合物中。所述的化合物的各个立体异构体从手性起始材料通过合成制备，或通过制备外消旋混合物并通过转化为非对映异构体的混合物、接着通过分离或重结晶、色谱技术分离来制备，或者将对映异构体在手性色谱柱上直接分离。具有特定立体化学的起始化合物或者是市场上可买到的，或者可以通过描述在下文的方法制备，以及通过本领域公知的方法进行拆分。

几何异构体可以存在于本发明的化合物中。本发明考虑各种几何异构体及其混合物，其通过排列碳-碳双键、环烷基或杂环烷基周围的取代基获得。碳-碳双键周围的取代基被称为Z或E构型，环烷基或杂环烷基周围的取代基被称为顺式或反式构型。此外，本发明考虑来源于金刚烷环体系周围取代基的排列的各种异构体及其混合物。在金刚烷环体系内的单环周围的2个取代基被指定为Z或E相对构型例如，参见C.D.Jones，M.Kaselj，R.N.Salvatore，W.J.le Noble J.Org.Chem.63：2758-2760，1998。

结合下列合成方案和用于举例说明制备本发明化合物方法的实验，本发明的化合物和方法将会被更好地理解。

本发明的化合物可以通过各种步骤和合成路线制备。代表性的步骤和合成路线表示在方案1-18中，但不局限于方案1-18。

在下面方案和实施例的描述中使用的缩写有：Cbz代表苄氧羰基；CbzCl代表苄氧羰基氯；DCE代表1，2-二氯乙烷；DCM代表二氯甲烷；DMAP代表二甲基氨基吡啶；DME代表1，2-二甲氧基乙烷；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；DAST代表(二乙氨基)硫三氟化物；DIPEA代表二异丙基乙胺的Hünig’s碱；DMPU代表1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮；EDCI代表(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl；EtOAc代表乙酸乙酯；Et2O代表乙醚；EtOH代表乙醇；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；HOBt代表羟基苯并三唑水合物；iPrOH代表异丙醇；KOTMS代表三甲基硅醇钾；LAH代表氢化锂铝；MeOH代表甲醇；NMO代表N-甲基吗啉N-氧化物；NaOAC代表乙酸钠；OXONE代表过一硫酸钾；tBuOK代表叔丁醇钾；TBTU代表O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐；THF代表四氢呋喃；TosMIC代表p-甲苯磺酰基甲基异氰化物；TPAP代表四丙基铵过钌酸盐；TFAA代表三氟醋酐；tosyl代表对甲苯磺酰基；mesyl代表甲磺酰基以及triflate代表三氟甲磺酰基。

方案1

通式(2)的酸其中X＝OH可以用试剂例如EDCI和HOBt与通式(1)的取代金刚烷胺偶合，得到通式(3)的酰胺。通式(3)的取代金刚烷，其中A¹、A²、A³、A⁴、R¹、R²、R³、R⁴、D和E如式I中所定义，可以如方案1制备。通式(1)的取代金刚烷胺，购买或使用本领域中已知的方法制备，可以用通式(4)的酰化剂处理，其中X是氯、溴或氟，Y是离去基团如Br(或保护或掩蔽的离去基团)，得到通式(5)的酰胺。通式(5)的取代酰胺可以用通式(6)的亲核试剂和碱如氢化钠处理，其中J是氧或硫。当J是硫时，该反应可以接着用试剂如过硫酸氢钾制剂(Oxone)氧化，得到通式(3)的酰胺，其中D可以变成S(O)或S(O)₂。在某些例子，在式(1)的胺中，A¹、A²、A³和/或A⁴可以是进一步被保护基取代的基团，如羧酸被保护成甲酯。由于合成方案和所述基团的活性，可能需要含有保护官能团的例子，并且保护官能团以后可以被除去以得到所需化合物。这样的保护基可以使用本领域技术人员已知的或如T.W.Greene，P.G.M.Wuts″Protective Groups in Organic Synthesis″3rd ed.1999，Wiley&Sons，Inc.中所述的方法除去。

方案2

通式(8)的取代金刚烷胺，其中A¹、A²、A³、A⁴、R¹和R²如式I中所定义，可以如方案2制备。通式(7)的取代金刚烷酮可以购买或使用本领域中已知的方法制备。通式(7)的酮可以用氨或伯胺(R²NH₂)处理，接着用试剂如硼氢化钠或H₂在Pd/C中在溶剂如甲醇中还原，得到通式(8)的胺。在某些例子，在式(7)的酮中，A¹、A²、A³和/或A⁴可以是被保护基取代的官能团，如羧酸被保护成甲酯。在通式(8)的胺中或在随后由通式(7)的酮或通式(8)的胺制备的化合物中，这些保护基可以使用本领域中已知的方法除去。

方案3

通式(10)的取代金刚烷，其中A²、A³和A⁴如式I中所定义，可以如方案3制备。通式(9)的取代金刚烷可以购买或使用本领域技术人员已知的方法制备。通式(9)的金刚烷可以用发烟硫酸和甲酸处理，接着用醇GOH处理，其中G是烷基、环烷基、氢、芳基或酸保护基，得到通式(10)的金刚烷。在某些例子中，式(10)中的G可以是保护基如甲基。这些保护基可以使用本领域技术人员已知的方法从通式(10)的金刚烷中或在随后由(10)制备的化合物中除去。

方案4

通式(14)的取代金刚烷，其中A²、A³、A⁴、R¹、R²、R³、R⁴、D、E、R¹⁶和R¹⁷如式I中所定义，可以如方案4制备。通式(11)的金刚烷基酸可以用在此所述的方法制备，或使用本领域技术人员已知的方法制备。通式(11)的酸可以与通式(12)的胺以及试剂如O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)偶合，其中R¹⁶和R¹⁷如式I中所定义，得到通式(13)的酰胺。在某些例子中，在式(13)的胺中，A²、A³、A⁴、R¹、R²、R³、R¹⁶和R¹⁷可以含有被保护基取代的官能团，例如，羧基保护成酯。这些保护基可以使用本领域中已知的方法除去，得到通式(14)的酰胺。

方案5

通式(17)的酸其中R³、R⁴、D和E如式(I)中所定义，可以如方案5所示制备。

通式(15)的苯酚和硫醇，其中D是-O-或-S-，购买或使用本领域技术人员已知的方法制备，可以用试剂如1，1，1-三氯-2-甲基-丙烷-2-醇(16)在碱如氢氧化钠存在下在溶剂如丙酮中处理，得到通式(17)的酸。

通式(18)的酯其中P是酸保护基例如，但不局限于，C₁-C₆烷基、芳基(取代或未取代的)或芳烷基(取代或未取代的)，可以与式E-X₁的卤化物其中X₁是Cl、Br或I以及E如式(I)中所定义，在碱如氢化钠存在下在溶剂如DMPU中进行芳香取代或有关的反应，得到式(19)的化合物。除去酸保护基P，得到式(17)的酸。当P是C₁-C₆烷基时，该酸保护基的裂解可以通过酸性或碱性水解进行，当P是苄基时，可以进行氢解。

或者，通式(18)的酯可以与式E-X₁的卤化物其中X₁是Cl、Br或I以及E是芳基或杂芳基，以及金属催化剂如与配体一起的钯进行偶合，得到式(19)的化合物。

式(19)的化合物还可以由通式(20)的溴代酯与式(15)的化合物在碱例如，但不局限于，碳酸钾存在下反应获得，其中D是-O-或-S-以及E如式(I)中所定义，得到通式(19)的酯。

方案6

通式(21)的取代金刚烷酰胺，其中R_f和R_g独立地选自氢、烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、环烷基和环烷基烷基，其中由R_f和R_g表示的所述的环烷基、环烷基烷基中的环烷基每个独立地是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述的取代基独立地选自烷基、卤素和卤代烷基，Z是烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环、芳烷基、杂芳基烷基或杂环烷基，以及A²、A³、A⁴、R¹、R²、R³、R⁴、R¹⁸、R²、D和E如式(I)中所定义，可以如方案6所示制备。

通式(20)的金刚烷酸可以与式R_fR_gNH的胺在偶合剂例如，但不局限于TBTU存在下以及在碱例如，但不局限于，二异丙基乙胺存在下进行偶合反应。该反应通常在溶剂例如，但不局限于，DMF中，在约室温至约50℃的温度下进行，得到通式(21)的酰胺。

方案7

通式(25)、(26)和(27)的取代金刚烷，其中A²、A³、A⁴、R¹、R²、R³、R⁴、D和E如式I中所定义，可以如方案7所示制备。

通式(22)的金刚烷，其中P是氢或酸保护基例如，但不局限于，C₁-C₆烷基、芳基(取代或未取代的)或芳烷基(取代或未取代的)，通过(a)，用还原剂例如，但不局限于，氢化铝锂，在溶剂如THF中处理；接着(b)，把步骤(a)的产物用氧化剂例如，但不局限于，TPAP，在NMO存在下和在溶剂如二氯乙烷中处理，可以转化为式(23)的醛。

通式(23)的金刚烷醛可以用TosMIC和碱如t-BuOK在溶剂混合物如DME和乙醇中处理，得到通式(24)的腈。通式(24)的腈可以与氢氧化钾一起在溶剂如乙二醇中水解，得到通式(25)的酸。当用过氧化氢和氢氧化钠在溶剂混合物如甲醇和DMSO中处理时，通式(24)的腈可以转化为式(26)的酰胺。

式(27)的四唑可以由通式(24)的金刚烷用试剂如叠氮化钠和溴化锌在溶剂如水和异丙醇中处理进行制备。

方案8

通式(30)的取代金刚烷，其中A²、A³、A⁴、R¹、R²、R³、R⁴、D和E如式(I)中所定义，可以如方案8制备。

通式(28)的取代金刚烷可以与试剂如TBTU一起在碱如异丙基乙胺存在下在溶剂如N，N-二甲基乙酰胺中进行脱水，得到通式(29)的腈。通式(29)的腈可以用试剂如三甲基氯化锡和叠氮化钠在溶剂如甲苯中处理，得到通式(30)的四唑。

或者，通式(31)的金刚烷胺，其中P是氢或C₁-C₆烷基，可以(a)用试剂如CbzCl在溶剂如二氯甲烷中在碱如二异丙基乙胺存在下处理；(b)所得产物用试剂如KOTMS在溶剂如THF中处理；以及(c)步骤(b)的酸用氨或氢氧化氨在试剂如EDCI和HOBt存在下和碱如二异丙基乙胺存在下在溶剂如DMF中处理，得到通式(32)的金刚烷酰胺，其中P是保护基如-C(O)OCH₂C₆H₅。通式(32)的酰胺可以(a)用试剂如三氟醋酐在溶剂如二氯甲烷中在碱如三乙胺存在下处理；以及(b)步骤(a)的中间体用催化剂如Pd(OH)₂/C在一大气压的氢气中处理，得到式(33)的胺。通式(33)的胺可以与通式(17)的酸在试剂如HATU和碱如二异丙基乙胺存在下在溶剂如DMF中偶合，得到通式(29)的化合物。

方案9

通式(34)的取代金刚烷，其中A²、A³、A⁴、R¹、R²、R³、R⁴、D和E如式I中所定义，可以由式(29)的化合物用羟胺盐酸盐在溶剂如DMSO中在碱如二异丙基乙胺存在下处理进行制备。

方案10

通式(37)和(38)的取代金刚烷，其中A²、A³、A⁴、R¹、R²、R³、R⁴、D和E如式I中所定义，以及R¹⁰¹是烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环，可以如方案10所示制备。

通式(35)的取代金刚烷可以(a)用三氟醋酐在溶剂如三氟乙酸中处理；以及(b)步骤(a)的产物用式R¹⁰¹SH的硫醇在高温下，典型地在约120℃下在溶剂如三氟乙酸中处理约20小时，得到通式(36)的硫醚。通式(36)的硫醚可以用氧化剂例如，但不局限于，3-氯过苯甲酸在溶剂例如，但不局限于，二氯甲烷中氧化，得到通式(37)的亚砜和/或通式(38)的砜。

方案11

通式(42)的取代金刚烷，其中A²、A³、A⁴、R¹、R²、R³、Ru、R²⁵、R²⁶、D和E如式(I)中所定义，可以如方案11制备。

通式(22)的取代金刚烷，其中P是氢或酸保护基例如，但不局限于，C₁-C₆烷基、芳基(取代或未取代的)或芳烷基(取代或未取代的)，可以通过用还原剂例如，但不局限于，氢化锂铝或二异丁基氢化铝在溶剂如THF中处理，转化为式(39)的醇。通式(39)的醇与三氟甲磺酸酐在碱如吡啶存在下以及在溶剂如二氯甲烷中反应，得到中间体三氟甲磺酸酯，其可以被分离。所述的三氟甲磺酸酯用硫代乙酸钾在溶剂如二甲基甲酰胺中处理，得到通式(40)的金刚烷。通式(40)的金刚烷硫代乙酸酯，当用氧化剂例如，但不局限于，过氧化氢和碱如乙酸钠在溶剂如乙酸中处理时，得到通式(41)的磺酸。

通式(41)的磺酸可以与式R²⁵R²⁶NH的胺偶合，其中R²⁵和R²⁶如式I中所定义，得到式(42)的化合物。这样一种转化的许多反应条件是本领域技术人员已知的。一种这样的偶合是使用三光气在碱如三乙胺存在下与催化量的二甲基甲酰胺一起在溶剂如二氯甲烷中，接着加入式R²⁵R²⁶NH的胺。

式(42)的化合物其中R²⁵是除氢以外如式(I)中所定义的，以及R²⁶是氢，或R²⁵和R²⁶是除氢以外如式(I)中所定义的，还可以由式(42)的化合物单烷基化或二烷基化获得，其中R²⁵和R²⁶是氢。

该单烷基化可以用式R²⁵X₁的烷基化试剂变得更有利，其中R²⁵是甲基、苄基和烯丙基，以及X₁是离去基团例如，但不局限于Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。该反应通常在碱例如，但不局限于，碱金属碳酸盐(例如，碳酸铯等)存在下在溶剂例如，但不局限于，DMF中进行，得到式(42)的化合物，其中R²⁵是甲基、苄基和烯丙基，以及R²⁶是氢。使用上述反应条件用R²⁶X₁进一步烷基化，其中R²⁶是甲基、苄基和烯丙基以及X₁如上所定义，得到式(42)的化合物其中R²⁵和R²⁶独立地选自甲基、苄基和烯丙基。该反应可以逐步进行或在没有分离单烷基化产物的情况下原位进行。

或者，式(42)的化合物其中R²⁵和R²⁶相同并且是除氢以外如式(I)中所定义的，可以由式(42)的化合物其中R²⁵和R²⁶是氢与约2当量的烷基化试剂反应制备。

方案12

通式(46)的取代金刚烷，其中A²、A³、A⁴、R¹、R²、R³、R⁴、R¹⁶、R¹⁷、D和E如式(I)中所定义，可以如方案12制备。

通式(43)的取代金刚烷可以用甲酸和发烟硫酸进行羰基化并倒入到式R¹⁵OH的溶液中，得到通式(44)的金刚烷，其中R¹⁵如式(I)中所定义。通式(44)的金刚烷，其中R¹⁵不是氢，使用在T.W.Greene，P.G.M.Wuts″Protective Groups in Organic Synthesis″3rd ed.1999，Wiley&Sons，Inc中所列方法可以转化为式(44)的金刚烷，其中R¹⁵是氢。所得酸可以与通式R¹⁶R¹⁷NH的胺在偶合试剂例如，但不局限于，EDCI和HOBt存在下在溶剂如二氯甲烷中偶合，得到式(45)的酰胺。通式(45)的金刚烷可以用通式(15)的醇或硫醇在碱如碳酸钾存在下在溶剂如甲苯中处理，其中D是-O-或-S-以及E如式(I)中所定义，得到通式(46)的金刚烷。

通式(46)的金刚烷其中D是-S-，通过与氧化剂例如，但不局限于，过硫酸氢钾制剂在溶剂如甲醇中反应，可以转化为式(46)的化合物，其中D是-S(O)-或-S(O)₂-。

方案13

通式(54)的取代金刚烷，其中A²、A³、A⁴、R²⁵和R²⁶如式I中所定义，可以如方案13制备。

通式(47)的取代金刚烷可以用试剂如氢溴酸在溶剂如水中溴化，得到通式(48)的溴化物。通式(48)的金刚烷，当用乙二醇和催化量的酸如对甲苯磺酸在溶剂如苯中处理时，得到通式(49)的金刚烷。通式(49)的溴化物可以(a)用Rieke锌在溶剂如四氢呋喃中处理；和(b)接着用试剂(50)(如Han，Z.；Krishnamurthy，D.；Grover，P.；Fang，Q.K.；Senanayake，C.H.J.Am.Chem.Soc.2002，124，7880-7881中所述的方法制备)在溶剂如四氢呋喃中处理，得到通式(51)的金刚烷。通式(51)的金刚烷可以用式LiNHR²⁵R²⁶的氨基锂(通过氨与锂或式R²⁵R²⁶NH的胺其中R²⁵和R²⁶不是氢，与叔丁基锂反应原位制备)在溶剂混合物如氨和四氢呋喃中处理。所得亚磺酰胺可以用试剂如四氧化锇与催化剂氧化剂如NMO一起在溶剂如四氢呋喃中氧化，得到通式(52)的磺酰胺。通式(52)的金刚烷可以用试剂如盐酸在溶剂如水和四氢呋喃中脱缩酮化，得到通式(53)的酮。式(53)的酮可以用式R²⁵R²⁶NH的胺处理，接着用还原剂例如，但不局限于，硼氢化钠或氢气在Pd/C中在溶剂如甲醇中还原，得到通式(54)的胺。

方案14

通式(55)、(56)和(57)的取代金刚烷，其中R¹⁰²是氢、烷基或芳基，和A²、A³、A⁴、R¹、R²、R³、R⁴、R²³、R²⁴、D和E如式(I)中所定义，可以如方案14所示制备。

通式(23)的取代金刚烷可以用试剂如氨和乙二醛在溶剂如水中处理，得到通式(55)的咪唑。式(23)的化合物与维悌希试剂例如，但不局限于，磷酰基乙酸三乙酯和碱如氢化钠在溶剂如二甲氧基乙烷中反应，得到通式(56)的酯，其中R¹⁰²是烷基或芳基。通式(56)的酯可以用氢氧化锂在溶剂混合物如四氢呋喃和水中裂解，得到通式(56)的酸，其中R¹⁰²是氢。

通式(23)的金刚烷可以用通式R²³R²⁴NH的胺与试剂如三乙酰氧基硼氢化钠在酸如乙酸存在下在溶剂如二氯乙烷中还原性胺化，得到通式(57)的胺。

方案15

通式(60)的取代金刚烷，其中A²、A³、A⁴、R¹、R²、R³、R⁴、D和E如式I中所定义，Q是氢、烷基或环烷基，可以如方案15所示制备。

通式(23)的取代金刚烷可以用试剂如乙炔氯化镁在溶剂如THF中处理，得到通式(58)的醇。通式(58)的金刚烷醇可以用试剂如Dess-Martinperiodinane在溶剂如二氯甲烷中氧化，得到通式(59)的炔酮。通式(59)的炔酮可以与试剂如羟胺盐酸盐在碱如碳酸钾存在下在溶剂如异丙醇中反应，得到通式(60)的杂环。

方案16

通式(61)的取代金刚烷，其中A²、A³、A⁴、R¹、R²、R³、R⁴、R²⁰、D和E如式(I)中所定义，可以如方案16制备。

通式(39)的金刚烷可以用式R²⁰X₁的试剂在碱如氢化钠存在下在溶剂如二甲基甲酰胺中烷基化，其中X₁是卤化物或其他离去基团如溴化物、碘化物、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，得到通式(61)的醚。

方案17

通式(63)的取代金刚烷，其中E是芳基或杂芳基以及A¹、A²、A³、A⁴、R¹、R²、R³、R⁴和D如式(I)中所定义，以及R¹⁰³和R¹⁰⁴是烷基、烷氧基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基烷基或杂环烷基，或R¹⁰³和R¹⁰⁴与它们所连接的原子一起形成杂环或杂芳基，可以如方案17所示制备。

通式(62)的取代金刚烷，其中X₁是卤化物或三氟甲磺酸酯，可以与式NHR¹⁰³R¹⁰⁴的胺以及试剂组合如碘化亚铜和N，N-二甲基甘氨酸在溶剂如DMSO中在微波加热下偶合，得到通式(63)的金刚烷。

方案18

通式(65)的取代金刚烷，其中m是1或2，A¹、A²、A³、A⁴、R¹、R²、R³、R⁴、和D如式(I)中所定义，E是芳基或杂芳基，以及X₂是卤素，可以如方案18所示制备。

通式(64)的金刚烷可以用试剂如N-溴代琥珀酰亚胺在酸如HBr存在下，在溶剂如二氯甲烷中卤代，得到通式(65)的芳基卤化物。

可以理解，在此所述的方案仅用于举例说明性目的，常规实验，包括合成路线顺序的合适操作，与反应条件不相容的任何化学官能团的保护和脱保护都包括在本发明的范围内。羧酸和胺的保护和脱保护是本领域技术人员已知的，并且可以在参考文献″Protective Groups in OrganicSynthesis″，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，3rd edition，1999，Wiley&Sons，Inc.中找到。

本发明的化合物和方法通过参考下列实施例可更好地被理解，这些实施例仅仅是示例性的，并不对本发明的范围构成限制。此外，在此的所有引用文献均通过引用被并入本文。

本发明化合物通过ACD/ChemSketch5.01版(由Advanced ChemistryDevelopment，Inc.，Toronto，ON，Canada开发)命名或按照ACD命名法命名。金刚烷环体系异构体根据一般规定命名。在金刚烷环体系内的单环周围的2个取代基被指定为Z或E相对构型(例如参见C.D.Jones，M.Kaselj，R.N.Salvatore，W.J.le Noble J.Org.Chem.63：2758-2760，1998)。

实施例1

E-4-(2-甲基-2-苯氧基-丙酰氨基)-金刚烷-1-羧酸酰胺

实施例1A

E-和Z-5-羟基-2-金刚烷胺

将5-羟基-2-金刚烷酮(10g，60.161mmoles)和4分子筛(5g)在甲醇氨中的溶液(7N，100mL)在室温下搅拌过夜。将混合物在冰浴中冷却，通过分批加入硼氢化钠(9.1g，240.64mmoles)进行处理，接着在室温下搅拌2小时。将混合物过滤，接着在减压下除去MeOH。将混合物吸收到DCM(100mL)中，用1N HCl酸化至pH＝3，然后分离各层。水层用2N NaOH溶液处理至pH＝12，接着用4∶1THF：DCM萃取三次。将合并的有机萃取液干燥(MgSO₄)，接着过滤。滤液在减压下浓缩，得到白色固体形式的标题化合物(9.84g，97.9％)。

实施例1B E-2-溴-N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-2-甲基-丙酰胺

将E-和Z-5-羟基-2-金刚烷胺(0.868g，5.2mmoles)在DCM(15.0mL)和DIPEA(2.5mL)中的溶液在冰浴中冷却，接着用在DCM(2.5mL)中的2-溴异丁酰溴(0.72mL，5.8mmoles)处理。将混合物在室温下搅拌2小时，然后在减压下除去DCM。将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。有机层用饱和碳酸氢钠和水洗涤，干燥(MgSO₄)，接着过滤。滤液在减压下浓缩，得到暗米黄色固体形式的标题化合物(1.17g，71％)。该异构体通过柱色谱(硅胶，5-35％丙酮的己烷溶液)分离，得到0.78g的E-2-溴-N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-2-甲基-丙酰胺和0.39g的Z-2-溴-N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-2-甲基-丙酰胺。

实施例1C

E-4-(2-溴-2-甲基-丙酰氨基)-金刚烷-1-羧酸甲酯

用10分钟，将E-2-溴-N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-2-甲基-丙酰胺(0.78g，2.48mmol)在99％甲酸(2.5mL)中的溶液滴加到快速搅拌下的加热到60℃下的30％发烟硫酸溶液(7.5mL)中，有剧烈气体逸出(W.J.le Noble，S.Srivastava，C.K.Cheung，J.Org.Chem.48：1099-1101，1983)。加入完毕后，在下一个10分钟内缓慢加入更多的99％甲酸(2.5mL)。将混合物在60℃下再搅拌60分钟，然后缓慢地倒入到剧烈搅拌下的冷却至0℃的冰水(30.0mL)中。将混合物缓慢地温热至23℃，过滤并用水洗涤至中性pH(100mL)。沉淀在真空烘箱中干燥，吸收到MeOH中并用在0℃下的亚硫酰氯(0.2mL，2.8mmoles)处理。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后在减压下蒸除MeOH，得到灰白色固体形式的标题化合物。

实施例1D

E-4-(2-甲基-2-苯氧基-丙酰氨基)金刚烷-1-羧酸

步骤A

将苯酚(20.7mg，0.22mmoles)和氢化钠(60％，10.8mg，0.27mmoles)在甲苯(2mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。然后，加入E-4-(2-溴-2-甲基-丙酰氨基)-金刚烷-1-羧酸甲酯(71.6mg，0.2mmoles)，接着将所得混合物在100℃摇动48小时。接着，将反应混合物冷却并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到粗标题化合物的甲酯，将其在反相HPLC上进行提纯。

步骤B

将从步骤A中获得的标题化合物的甲酯用2N NaOH水溶液、THF和乙醇中的混合物(2∶1∶1，2mL)在室温下水解过夜。将反应混合物用1NHCl酸化并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水和盐水分别洗涤，干燥(MgSO₄)，接着过滤。滤液在减压下浓缩，得到该标题化合物。

实施例1E

E-4-(2-甲基-2-苯氧基-丙酰氨基)金刚烷-1-羧酸酰胺

将E-4-(2-甲基-2-苯氧基-丙酰氨基)-金刚烷-1-羧酸(23mg，0.064mmoles)在DCM(2mL)中的溶液用HOBt(9.5mg，0.07mmoles)和EDCI(14.7mg，0.077mmoles)处理，接着在室温下搅拌1小时。加入过量的氨水(30％)(2mL)，接着将反应再搅拌20小时。分离各层，水层再用二氯甲烷(2x2mL)萃取两次。合并的有机萃取液用水(3x2mL)、盐水(2mL)洗涤，干燥(MgSO4)，接着过滤。将滤液在减压下浓缩，得到粗标题化合物，将其在反相HPLC上进行提纯，得到该标题化合物。

          ¹H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm7.26-7.31(m，2H)7.25(d，J＝7.49Hz，1H)7.02(t，J＝7.33Hz，1H)6.95(s，1H)6.91(d，J＝7.80Hz，2H)6.68(s，1H)3.79-3.88(m，1H)1.91(s，2H)1.76-1.87(m，5H)1.71(s，2H)1.65(d，J＝12.79Hz，2H)1.45(s，6H)1.38(d，J＝12.79Hz，2H).MS(ESI+)m/z357(M+H)⁺.

实施例2

E-4-[2-甲基-2-(4-(三氟甲基-苄氧基)-丙酰氨基]-金刚烷-1-羧酸酰胺

根据实施例1D和1E中所列出的步骤，用4-(三氟甲基)苄醇代替苯酚，制得该标题化合物。

                                                   ¹H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm7.73(d，J＝8.11Hz，2H)7.62(d，J＝8.11Hz，2H)7.07(d，J＝7.49Hz，1H)6.95(s，1H)6.68(s，1H)4.60(s，2H)3.78(d，J＝7.49Hz，1H)1.88(s，2H)1.76-1.85(m，5H)1.72(s，2H)1.59(d，J＝13.10Hz，2H)1.39-1.44(m，8H).MS(ESI+)m/z439(M+H)⁺

实施例3

E-4-[2-甲基-2-(2-甲基-环己氧基)丙酰氨基]-金刚烷-1-羧酸

将E-4-(2-溴-2-甲基-丙酰氨基)-金刚烷-1-羧酸甲酯(71.6mg，0.2mmoles)、2-甲基环己醇(0.033mL，0.24mmoles)和四丁基溴化铵(6mg，0.02mmoles)在DCM(1.0mL)和50％NaOH水溶液(1.0mL)中的二相悬浮液在室温下搅拌20小时。之后，反应混合物用DCM稀释，用3N HC1中和，并分离各层。将有机层用水(3x2mL)洗涤，干燥(MgSO4)，接着过滤。滤液在减压下浓缩，得到粗制标题化合物的甲酯，将其在反相HPLC上提纯，接着用2N NaOH水溶液、THF和乙醇(2∶1∶1，2mL)在室温下水解20小时。将反应混合物用1N HC1酸化并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，分别用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，接着过滤。滤液在减压下浓缩，得到该标题化合物。

                        ¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm11.77-12.49(m，1H)7.27(d，J＝7.98Hz，1H)3.76(d，J＝6.75Hz，1H)3.19-3.28(m，1H)0.98-1.96(m，28H)0.85-0.96(m，3H)MS(ESI+)m/z378(M+H)⁺

实施例4

E-4-[2-甲基-2-(3-甲基-环己氧基)丙酰氨基]-金刚烷-1-羧酸

根据实施例3所列的步骤，用3-甲基环己醇代替2-甲基环己醇，制得标题化合物。

                              ¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm11.70-12.38(m，1H)7.16(d，J＝7.36Hz，1H)3.76(s，1H)3.41-3.53(m，1H)1.33-1.96(m，18H)1.05-1.31(m，8H)0.66-0.99(m，5H).MS(ESI+)m/z378(M+H)⁺

实施例5

E-4-(2-环庚氧基-2-甲基-丙酰氨基)金刚烷-1-羧酸

根据实施例3所列的步骤，用环庚醇代替2-甲基环己醇，制得标题化合物。

                                ¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm11.85-12.35(m，1H)7.21(d，J＝7.67Hz，1H)3.70-3.88(m，2H)1.37-1.96(m，25H)1.27(s，6H).MS(ESI+)m/z378(M+H)⁺

实施例6

E-4-(2-(环己基甲氧基-2-甲基-丙酰氨基)金刚烷-1-羧酸

根据实施例3所列的步骤，用环己基甲醇代替2-甲基环己醇，制得标题化合物。

                               ¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm11.70-12.50(m，1H)7.06(d，J＝7.36Hz，1H)3.76(d，J＝7.98Hz，1H)3.19(d，J＝6.14Hz，2H)1.41-1.95(m，19H)1.26(s，6H)0.90-1.25(m，5H).MS(ESI+)m/z378(M+H)⁺

实施例7

E-4-[2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酰氨基]-金刚烷-1-羧酸

实施例7A

E-4-氨基-金刚烷-1-羧酸

向1.0g(10wt％)的5％Pd/C中加入4-氧代-金刚烷-1-羧酸(10.0g，51.5mmol)，接着加入在MeOH(200mL)中的7M NH₃。将反应混合物在1大气压的H₂气中在23℃搅拌16-24小时；加入水(200mL)；接着过滤除去催化剂。催化剂用甲醇洗涤，将滤液在减压下在35℃的浴温下浓缩，直到溶剂停止蒸出为止。剩下约150mL的淤浆。将乙腈(300mL)加入到该淤浆中，然后将其在23℃下搅拌3小时。将该淤浆过滤，用乙腈(100mL)洗涤一次。湿滤饼在50℃和在20mmHg N₂中干燥，得到E-4-氨基-金刚烷-1-羧酸(8.65g，86％，13.1∶1.0 E∶Z比例，通过在D₂O中经¹H-NMR测定)。

实施例7B

E-4-氨基-金刚烷-1-羧酸甲酯

将甲醇(85mL)冷却至0℃；滴加乙酰氯(15.5mL)；然后将所述的溶液温热至23℃15-20分钟。加入E-4-氨基-金刚烷-1-羧酸(8.53g，43.7mmol)，接着将反应溶液加热至45℃16小时。将反应溶液冷却至23℃，接着加入乙腈(85mL)。将反应溶液在减压下浓缩至～1/4体积。反应溶液进一步加入乙腈(2x85mL)接着蒸除两次。所得悬浮液冷却至23℃，并过滤。滤液循环两次，以洗涤该湿滤饼。产物在50℃、20mmHg干燥16小时，得到白色结晶固体形式的E-4-氨基-金刚烷-1-羧酸甲酯(10.02g，93％)。

实施例7C

E-4-[2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酰氨基]-金刚烷-1-羧酸

向E-4-金刚烷胺-1-羧酸甲酯(49mg，0.2mmoles)和三乙胺(0.097mL，0.7mmoles)在DCM(1.0mL)中的溶液中加入2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰氯(55mg，0.24mmoles)在DCM(1.0mL)中的溶液。将所得反应混合物在室温下搅拌20小时，然后在减压下浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。分离有机层，用1N HCl、水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，接着过滤。滤液在减压下浓缩，得到粗制标题化合物的甲酯，将其在反相HPLC上提纯，并用2N NaOH水溶液、THF和乙醇(2∶1∶1，2mL)在室温下水解20小时。将反应混合物用1N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，分别用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，接着过滤。滤液在减压下浓缩，得到该标题化合物。

                                                             ¹H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm11.94-12.25(m，1H)7.30-7.36(m，3H)6.87-6.94(m，2H)3.80-3.87(m，1H)1.93(s，2H)1.85(d，J＝2.44Hz，3H)1.80(d，J＝2.75Hz，2H)1.75(s，2H)1.68(d，J＝12.82Hz，2H)1.46(s，6H)1.38(d，J＝12.82Hz，2H).MS(ESI+)m/z392(M+H)⁺

实施例8

E-4-[2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酰氨基]-金刚烷-1-羧酸酰胺

根据实施例1E中所列的步骤，由E-4-[2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酰氨基]-金刚烷-1-羧酸(实施例7C)，制得标题化合物。

         ¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm7.25-7.36(m，3H)6.94-6.99(m，1H)6.89-6.94(m，2H)6.69(s，1H)3.83(d，J＝7.67Hz，1H)1.91(s，2H)1.75-1.87(m，5H)1.63-1.73(m，4H)1.46(s，6H)1.32-1.42(m，2H).MS(ESI+)m/z391(M+H)⁺

实施例9

E-4-[2-甲基-2-(4-甲基-环己氧基)丙酰氨基]-金刚烷-1-羧酸酰胺

根据实施例3和1E所列的步骤，用4-甲基环己醇代替2-甲基环己醇，制得标题化合物。

                                                   ¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm7.14(d，1H)6.98(s，1H)6.70(s，1H)3.72-3.82(m，1H)3.39-3.50(m，1H)1.19-1.96(m，26H)0.91·1.05(m，2H)0.81-0.89(m，3H).MS(ESI+)m/z377(M+H)⁺.

实施例10

E-4-[(2-苯氧基丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺

根据实施例7C和1E所列的步骤，用2-苯氧基-丙酰氯代替2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰氯，制得标题化合物。

                  ¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm7.74(d，J＝7.36Hz，1H)7.26(t，J＝7.98Hz，2H)6.83-6.99(m，4H)6.68(s，1H)4.86(q，J＝6.55Hz，1H)3.78(d，J＝7.06Hz，1H)1.69-1.92(m，11H)1.43(d，J＝6.44Hz，3H)1.37(d，J＝12.89Hz，2H).MS(ESI+)m/z343(M+H)⁺

实施例11

E-4-{[2-甲基-2-(2-甲基苯氧基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸

根据实施例1D所列的步骤，用2-甲基苯酚代替苯酚，制得标题化合物。

                                        ¹H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm11.58-12.61(br.s，1H)7.28(d，J＝7.32Hz，1H)7.19(d，J＝7.32Hz，1H)7.05-7.13(m，1H)6.91(t，J＝6.87Hz，1H)6.82(d，J＝7.93Hz，1H)3.79-3.88(m，1H)2.22(s，3H)1.95(s，2H)1.86(d，J＝2.75Hz，3H)1.82(s，2H)1.76(s，2H)1.68(d，J＝13.12Hz，2H)1.46(s，6H)1.43(d，J＝13.73Hz，2H).MS(ESI+)m/z372(M+H)⁺

实施例12

E-4-{[2-甲基-2-(4-甲基苯氧基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸

根据实施例1D所列的步骤，用4-甲基苯酚代替苯酚，制得标题化合物。

                                            ¹H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm11.75-12.46(br.s，1H)7.30(d，J＝7.32Hz，1H)7.08(d，J＝8.24Hz，2H)6.81(d，J＝8.54Hz，2H)3.80-3.86(m，1H)2.23(s，3H)1.94(s，2H)1.86(d，J＝2.44Hz，3H)1.82(s，2H)1.76(s，2H)1.69(d，J＝12.82Hz，2H)1.38-1.45(m，8H).MS(ESI+)m/z372(M+H)⁺

实施例13

E-4-{[2-(2-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸

根据实施例1D所列的步骤，用2-氯酚代替苯酚，制得标题化合物。

                                     ¹H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm11.50-12.76(br.s，1H)7.63(d，J＝7.63Hz，1H)7.57(dd，J＝7.93，1.53Hz，1H)7.36(t，1H)7.24(dd，J＝8.24，1.22Hz，1H)7.16(t，1H)3.88-3.98(m，1H)2.04(s，2H)1.94(d，J＝2.44Hz，5H)1.82-1.88(m，4H)1.52-1.59(m，8H).MS(ESI+)m/z392(M+H)⁺

实施例14

E-4-{[2-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸

根据实施例1D和1E所列的步骤，用2-甲氧基苯酚代替苯酚，制得标题化合物。

                                             ¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm7.91(d，J＝7.67Hz，1H)7.05-7.11(m，3H)7.00(s，1H)6.86·6.93(m，1H)6.71(s，1H)3.81-3.88(m，1H)3.79(s，3H)1.96(s，2H)1.76-1.92(m，9H)1.54(d，J＝13.20Hz，2H)1.36(s，6H).MS(ESI+)m/z387(M+H)⁺

实施例15

E-4-{[2-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸

根据实施例1D和1E所列的步骤，用4-甲氧基苯酚代替苯酚，制得标题化合物。

                                        ¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm7.30(d，J＝7.36Hz，1H)6.93-7.01(m，1H)6.82-6.92(m，4H)6.70(s，1H)3.85(d，J＝7.06Hz，1H)3.71(s，3H)1.92-1.97(m，2H)1.77-1.89(m，5H)1.74(s，3H)1.71(s，1H)1.44(d，J＝12.58Hz，2H)1.37(s，6H).MS(ESI+)m/z387(M+H)⁺

实施例16

E-4-({2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺

根据实施例1D和1E所列的步骤，用3-三氟甲基苯酚代替苯酚，制得标题化合物。

                                                  ¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm7.53(t，J＝7.98Hz，1H)7.37(dd，J＝12.12，7.21Hz，2H)7.19(dd，1H)7.14(s，1H)6.95(s，1H)6.68(s，1H)3.81(s，1H)1.90(s，2H)1.80(d，J＝7.67Hz，4H)1.76(s，1H)1.70(s，2H)1.61(d，2H)1.52(s，6H)1.32(d，J＝13.50Hz，2H).MS(ESI+)m/z425(M+H)⁺

实施例17

E-4-{[2-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸

根据实施例1D和1E所列的步骤，用3-甲氧基苯酚代替苯酚，制得标题化合物。

                                                    ¹H NMR(500MHz，DMSO-D₆)δppm7.26(d，J＝7.32Hz，1H)7.17(t，J＝8.24Hz，1H)6.98(s，1H)6.71(s，1H)6.60(dd，J＝8.39，1.98Hz，1H)6.43-6.48(m，2H)3.82(d，J＝7.02Hz，1H)3.70(s，3H)1.91(s，2H)1.76-1.86(m，5H)1.71(s，2H)1.66(d，J＝12.82Hz，2H)1.46(s，6H)1.36(d，J＝12.51Hz，2H).MS(ESI+)m/z387(M+H)⁺

实施例18

N-金刚烷-2-基-2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酰胺

根据实施例7C中所列的步骤，用4-金刚烷胺盐酸盐代替E-4-金刚烷胺-1-羧酸甲酯，制得标题化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm7.30-7.35(m，2H)7.25(d，J＝7.36Hz，1H)6.89-6.94(m，2H)3.83-3.91(m，1H)1.82(d，J＝10.74Hz，2H)1.77(s，5H)1.64-1.73(m，5H)1.42-1.49(m，8H).MS(ESI+)m/z348(M+H)⁺.

实施例19

E-2-(4-氯-苯氧基)-N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-2-甲基-丙酰胺

根据实施例7C中所列的步骤，用4-氨基金刚烷-1-醇代替E-4-氨基金刚烷-1-羧酸甲酯，制得标题化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-D₆)δppm7.30-7.35(m，2H)7.22(d，J＝7.06Hz，1H)6.88-6.94(m，2H)4.21-4.52(brs，1H)3.75-3.80(m，1H)1.96(s，2H)1.91(s，1H)1.64-1.71(m，2H)1.53-1.62(m，6H)1.45(s，6H)1.27(d，J＝12.58Hz，2H).MS(ESI+)m/z364(M+H)⁺.

实施例20

E-{[2-甲基-2-(4-甲基苯氧基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺

实施例12的产物(24mg，0.064mmol)在DCM(2mL)中的溶液用HOBt(9.5mg，0.07mmol)和EDCI(14.7mg，0.077mmol)处理，接着在室温下搅拌1小时。加入过量的氨水(30％)(2mL)，并将反应再搅拌20小时。分离各层，水层用DCM(2x2mL)萃取。合并的有机萃取液用水(3x2mL)、盐水(2mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，接着过滤。滤液在减压下浓缩，得到粗化合物，其用反相制备性HPLC在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7um粒径)上提纯，使用10％-100％乙腈：0.1％TFA水溶液在8min内梯度洗脱(10min运行时间)，流速为40mL/min，，得到该标题化合物。

                                           ¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm7.28(d，J＝7.36Hz，1H)，7.08(d，J＝8.12Hz，2H)，6.98-6.99(bs，1H)，6.80-6.82(m，2H)，6.71-6.73(bs，1H)，3.81-3.86(m，1H)，2.23(s，3H)，1.91-1.93(m，2H)，1.77-1.87(m，5H)，1.71-1.73(m，2H)，1.65-1.70(m，2H)，1.41(s，6H)，1.37-1.42(m，2H).MS(ESI+)m/z371(M+H)⁺.

实施例21

E-4-{[2-(3-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺

实施例21A

根据实施例1D所列的步骤，用3-氯酚代替苯酚，制得实施例21A。

实施例21B

E-4-{[2-(3-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基)金刚烷-1-羧酰胺

使用实施例1E中所述的步骤，用实施例21A的产物代替实施例1D的产物，制得标题化合物。

                                                                 ¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm7.35(d，J＝6.93Hz，1H)，7.31(t，J＝8.10Hz，1Hz)7.07(dd，J＝7.83，1.91Hz，1H)，6.97-6.98(bs，1H)，6.92(t，J＝2.15Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.22，2.29Hz，1H)，6.70-6.72(bs，1H)，1.90-1.93(m，2H)，1.70-1.71(m，2H)，1.49(s，6H)，3.80-3.84(m，1H)，1.76-1.85(m，5H)，1.60-1.68(m，2H)，1.33-1.37(m，2H).MS(ESI+)m/z391(M+H)⁺.

实施例22

E-4-({2-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺

实施例22A

根据实施例1D所列的步骤，用4-三氟甲氧基苯酚代替苯酚，制得实施例22A。

实施例22B

E-4-({2-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺

根据实施例1E所列的步骤，用实施例22A的产物代替实施例1D的产物，制得标题化合物。

                                                               ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm7.41(t，J＝8.25Hz，1H)，7.33(d，J＝6.94Hz，1H)，7.00(d，J＝8.15Hz，1H)，6.90-6.96(m，2H)，6.82-6.84(bs，1H)，6.67-6.69(bs，1H)，3.79-3.84(m，1H)，1.87-1.90(m，2H)，1.75-1.86(m，5H)，1.69-1.71(m，2H)，1.63-1.69(m，2H)，1.51(s，6H)，1.29-1.37(m，2H).MS(ESI+)m/z441(M+H)⁺.

实施例23

E-4-{[2-(3-溴苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸

根据实施例1D所列的步骤，用3-溴苯酚代替苯酚，制得标题化合物。

                                           ¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm12.05-12.10(s，1H)，7.38(d，J＝6.82Hz，1H)，7.19-7.27(m，2H)，7.06(t，J＝2.06Hz，1H)，6.91(ddd，J＝8.09，2.36，1.18Hz，1H)，3.80-3.84(m，1H)，1.93-1.96(m，2H)，1.84-1.85(m，4H)，1.77-1.80(m，1H)，1.74-1.76(m，2H)，1.65-1.70(m，2H)，1.48(s，6H)，1.36-1.40(m，2H).MS(ESI+)m/z437(M+H)⁺.

实施例24

4-({[((E)-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}-1-金刚烷基)羰基]氨基}甲基)苯甲酸

向实施例7C的产物(200mg，0.51mmol)和TBTU(246mg，0.77mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.27mL，1.53mmol)，接着加入4-氨基甲基-苯甲酸甲酯盐酸盐(123mg，0.61mmol)，然后在室温下搅拌20小时。反应混合物在真空中进行浓缩。将残余物吸收到乙酸乙酯中，分别用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，在真空中进行浓缩，得到粗制标题化合物的甲酯，将其用制备性HPLC在WatersSymmetry C8柱(40mm X100mm，7um粒径)上提纯，使用10％-100％乙腈：0.1％TFA水溶液在12min内梯度洗脱(15min运行时间)，流速为70mL/min，接着浓缩。将标题化合物的甲酯如实施例1D的步骤B中所述那样进行水解。粗制酸产物用反相制备性HPLC在Waters SymmetryC8柱(40mmX100mm，7um粒径)上提纯，使用10％-100％乙腈：0.1％TFA水溶液在12min内梯度洗脱(15min运行时间)，流速为70mL/min，得到该标题化合物。

                                                  ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm12.77-12.82(bs，1H)，8.08(t，J＝5.96Hz，1H)，7.88(d，J＝7.99Hz，2H)，7.29-7.36(m，5H)，6.91-6.93(m，2H)，4.31(d，J＝5.86Hz，2H)，3.84-3.89(m，1H)，1.93-1.96(m，2H)，1.82-1.91(m，5H)，1.77-1.79(m，2H)，1.67-1.72(m，2H)，1.47(s，6H)，1.32-1.45(m，2H).MS(ESI+)m/z525(M+H)⁺.

实施例25

E-4-{[2-(2，3-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸

实施例25A

2-(2，3-二甲基苯氧基)-2-甲基-丙酸

向冰冷的2，3-二甲苯酚(136mg，1.0mmol)和1，1，1-三氯-2-甲基-2-丙醇水合物(492mg，2.75mmol)在丙酮(2mL)中的溶液中分三批(等分)加入粉状氢氧化钠(393mg，9.83mmol)，每批间隔时间为1小时。每次加毕后，让反应混合物达到室温。在加入最后一批氢氧化钠之前，将丙酮(2mL)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌48小时，然后在真空中进行浓缩。残余物用水稀释并用HCl水溶液酸化至pH1，接着用乙醚(3x5mL)萃取。合并有机层，干燥(Na₂SO₄)，接着过滤。滤液在减压下浓缩，得到粗制化合物，其用反相制备性HPLC在WatersSymmetry C8柱(40mm X100mm，7um粒径)上提纯，使用10％-100％乙腈：0.1％TFA水溶液在12min内梯度洗脱(15min运行时间)，流速为70mL/min，得到浅黄色固体形式的该标题化合物(158mg，76％)。

实施例25B

E-4-{[2-(2，3-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸

向实施例25A的产物(20.8mg，0.1mmol)和TBTU(48mg，0.15mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.052mL，0.3mmol)，接着加入实施例7B的产物(30mg，0.12mmol)，然后在室温下搅拌20小时。反应混合物在真空中进行浓缩。残余物用反相制备性HPLC在Waters Symmetry C8柱(25mmX100mm，7um粒径)上提纯，使用10％-100％乙腈：0.1％TFA水溶液在8min内梯度洗脱(10min运行时间)，流速为40mL/min，并如实施例1D的步骤B中所述那样水解，得到该标题化合物。

                                               ¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm12.03-12.14(bs，1H)，7.30(d，J＝7.30Hz，1H)，6.98(t，J＝7.79Hz，1H)，6.84(d，J＝7.44Hz，1H)，6.68(d，J＝8.14Hz，1H)，3.84-3.88(m，1H)，2.22(s，3H)，2.14(s，3H)，1.95-1.97(m，2H)，1.83-1.88(m，5H)，1.76-1.78(m，2H)，1.69-1.73(m，2H)，1.41-1.48(m，2H)，1.43(s，6H).MS(ESI+)m/z386(M+H)⁺.

实施例26

4-(2-{[(E)-5-(氨基羰基)-2-金刚烷基]氨基}-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯

实施例26A

根据实施例25A中列出的步骤，用(4-羟基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯代替2，3-二甲苯酚，制得实施例26A。

实施例26B

使用如实施例25B中所述的步骤，用实施例26A的产物代替实施例25A的产物，制得实施例26B。

实施例26C

4-(2-{[(E)-5-(氨基羰基)-2-金刚烷基]氨基}-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基)苯

基氨基甲酸叔丁酯

使用实施例1E中所述的步骤，用实施例26B的产物代替实施例1D的产物，制得标题化合物。

                                                              ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.18-9.20(bs，1H)，7.34(d，J＝8.50Hz，2H)，7.28(d，J＝7.37Hz，1H)，6.96-6.98(bs，1H)，6.84(d，J＝8.77Hz，2H)，6.68-6.70(bs，1H)，3.81-3.87(m，1H)，1.92-1.95(m，2H)，1.80-1.89(m，5H)，1.68-1.75(m，4H)，1.46(s，9H)，1.39-1.46(m，2H)，1.39(s，6H).MS(ESI+)m/z472(M+H)⁺.

实施例27

E-N-[4-(氨基羰基)苄基]-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺

根据实施例1E中列出步骤，用实施例24的产物代替实施例1D的产物，制得标题化合物。

                                                                ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm8.03-8.08(m，1H)，7.86-7.88(bs，1H)，7.80(d，J＝8.09Hz，2H)，7.32-7.35(m，2H)，7.26-7.32(m，2H)，7.24-7.27(m，2H)，6.91-6.93(m，2H)，4.29(d，J＝5.87Hz，2H)，3.83-3.89(m，1H)，1.82-1.96(m，7H)，1.77-1.79(m，2H)，1.66-1.72(m，2H)，1.46(s，6H)，1.37-1.42(m，2H).MS(ESI+)m/z524(M+H)⁺.

实施例28

E-N-[4-(氨基羰基)甲基]-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺

实施例28A

根据实施例24中列出的步骤，用甘氨酸甲酯盐酸盐代替4-氨基甲基-苯甲酸甲酯盐酸盐，制得实施例28A。

实施例28B

E-N-[4-(氨基羰基)甲基]-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]

氨基}金刚烷-1-羧酰胺

使用实施例1E中所述的步骤，用实施例28A的产物代替实施例1D的产物，制得标题化合物。

                                                              ¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.49-7.54(m，1H)，7.32-7.35(m，2H)，7.31(d，J＝7.21Hz，1H)，7.08-7.11(bs，1H)，6.93-6.97(m，1H)，6.91-6.93(m，2H)，3.82-3.87(m，1H)，3.58(d，J＝5.68Hz，2H)，1.92-1.98(m，2H)，1.80-1.90(m，5H)，1.74-1.76(m，2H)，1.65-1.71(m，2H)，1.46(s，6H)，1.36-1.41(m，2H).MS(ESI+)m/z448(M+H)⁺.

实施例29

3-({[((E)-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}-1-金刚烷基)羰基]氨基}甲基)苯甲酸

根据实施例24中所列的步骤，用3-氨基甲基-苯甲酸甲酯盐酸盐代替4-氨基甲基-苯甲酸甲酯盐酸盐，制得标题化合物。

                                          ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm12.81-12.91(m，1H)，8.06-8.12(m，1H)，7.77-7.82(m，2H)，7.40-7.44(m，2H)，7.31-7.35(m，2H)，7.30-7.32(m，1H)，6.91-6.93(m，2H)，4.30(d，J＝5.89Hz，2H)，3.83-3.88(m，1H)，1.93-1.96(m，2H)，1.82-1.90(m，5H)，1.77-1.79(m，2H)，1.67-1.72(m，2H)，1.46(s，6H)，1.37-1.42(m，2H).MS(ESI+)m/z525(M+H)⁺.

实施例30

E-4-({2-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺

实施例30A

2-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-丙酸

步骤A

向搅拌下和冷却的(0℃)2-羟基-2-甲基-丙酸甲酯(2.6mL，22.70mmol)和5-溴-2-氟-吡啶(3.32g，18.92mmol)在THF(26mL)和DMPU(13mL)中的溶液分批加入NaH(1g，60％在油中，24.59mmol)。加毕后，将所得混合物温热至室温并搅拌过夜。然后，加入饱和NH₄Cl以猝灭反应，并使用Et₂O分配混合物。有机相用水、盐水洗涤，用MgSO₄干燥，接着过滤。浓缩后，残余物在硅胶上提纯，使用20％EtOAc/己烷作为洗脱液，浓缩，得到一种澄清油。

步骤B

将步骤A的产物(1.56g，5.71mmol)溶于THF(30mL)中，接着一次性加入KOTMS(1.1g，8.57mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将Et₂O(30mL)和水(40mL)加入到反应中以分配混合物。分离各相，水相用10％NaHSO₄溶液酸化，接着用EtOAc萃取。将合并的有机相用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到白色固体形式的标题化合物。

实施例30B

E-4-({2-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺

步骤A

一次性将HATU(2.46g，6.48mmol)加入到实施例30A步骤B的产物(1.40g，5.40mmol)、实施例7B的产物(1.45g，5.95mmol)和DIPEA(2.82mL，16.2mmol)在干燥CH₂Cl₂(20mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌过夜，接着用CH₂Cl₂稀释并用NaHSO₄水溶液、1MNaOH洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。残余物在硅胶上提纯，使用30％EtOAc/己烷作为洗脱液，浓缩，得到一种油状物。

步骤B

向在THF(15mL)中的步骤A的产物(2.27g，5.04mmol)中加入KOTMS(1.42g，11.08mmol)，接着将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用Et2O和水稀释。分离各相，水相用NaHSO₄溶液酸化，接着用EtOAc萃取。将合并的有机相干燥(MgSO₄)，蒸发，得到一种白色固体。

步骤C

将EDCI(1.40g，7.25mmol)加入到步骤B的产物(2.17g，4.84mmol)、HOBt(1.17g，8.71mmol)、DIPEA(2.5mL，14.4mmol)在干燥CH₂Cl₂(20mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌1hr，接着加入NH₃溶液(12mL，2M在iPrOH中)。将混合物在25℃下搅拌2小时，用CH₂Cl₂稀释并用NaHSO₄溶液、1M NaOH、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。残余物在硅胶上提纯，用5％MeOH/CH₂Cl₂洗脱，得到白色固体形式的标题化合物。

                          ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δppm8.11(d，J＝2.52Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.74，2.60Hz，1H)，6.84(d，J＝8.74Hz，1Hz)3.89-3.92(m，1H)，1.91-1.99(m，6H)，1.83(s，3H)，1.66(s，6H)，1.41-1.62(m，4H).MS(ESI+)m/z436(M+H)⁺.

实施例31

E-4-{[2-(2-氰基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺

实施例31A

根据实施例25A中列出的步骤，用2-羟基-苄腈代替2，3-二甲苯酚，制得实施例31A。

实施例31B

使用如实施例25B中所述的步骤，用实施例31A的产物代替实施例25A的产物，制得实施例31B。

实施例31C

E-4-{[2-(2-氰基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺

使用实施例1E中所述的步骤，用实施例31B的产物代替实施例1D的产物，制得标题化合物。

                                                                   ¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm7.78(dd，J＝7.68，1.75Hz，1H)，7.62(ddd，J＝8.54，7.48，1.68Hz，1H)，7.49(d，J＝6.94Hz，1H)，7.17(td，J＝7.58，0.87Hz，1H)，7.08(d，J＝8.53Hz，1H)，6.98-6.99(bs，1H)，6.71-6.72(bs，1H)，3.83-3.87(m，1H)，1.94-1.96(m，2H)，1.75-1.88(m，7H)，1.71-1.73(m，2H)，1.60(s，6H)，1.35-1.39(m，2H).MS(ESI+)m/z382(M+H)⁺.

实施例32

E-4-{[2-(4-羟基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺

实施例32A

根据实施例25A中列出的步骤，用4-苄氧基-苯酚代替2，3-二甲苯酚，制得实施例32A。

实施例32B

根据如实施例25B中所述的步骤，用实施例32A的产物代替实施例25A的产物，制得实施例32B。

实施例32C

根据实施例1E列出的步骤，用实施例32B的产物代替实施例1D的产物，制得实施例32C。

实施例32D

E-4-{[2-(4-羟基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺

实施例32C的产物(62mg，0.13mmol)使用20％Pd(OH)₂/C(63mg)和甲醇(2mL)在60psi和在室温下处理20小时，进行脱苄基化反应。将反应混合物过滤并在减压下浓缩，得到粗产物，其用反相制备性HPLC在Waters Symmetry C8柱(25mm X100mm，7um粒径)上提纯，使用10％-100％乙腈：0.1％TFA水溶液在8min内梯度洗脱(10min运行时间)，流速为40mL/min，得到白色固体形式的标题化合物。

                                        ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm9.12(s，1H)，7.28(d，J＝7.49Hz，1H)，6.96-6.99(bs，1H)，6.77-6.79(m，2H)，6.69-6.71(bs，1H)，6.63-6.69(m，2H)，3.81-3.87(m，1H)，1.93-1.95(m，2H)，1.78-1.89(m，5H)，1.69-1.76(m，4H)，1.42-1.47(m，2H)，1.35(s，6H).MS(ESI+)m/z373(M+H)⁺.

实施例33

((E)-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}-1-金刚烷基)乙酸

实施例33A

2-(4-氯苯氧基)-N-[(E)-5-(羟甲基)-2-金刚烷基]-2-甲基丙酰胺

向冷(-30℃)的实施例7C的甲酯(870mg，2.15mmol)在THF(3.0mL)中的溶液中在N₂流下缓慢地加入1N在THF中的LAH溶液(3.22mL，3.22mmol)。将反应混合物从-30℃至0℃搅拌3小时。用水小心地淬灭反应，用1N HCl酸化并用DCM萃取3次。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，在减压下浓缩，残余物用快速色谱法提纯，用30％乙酸乙酯/70％己烷洗脱，得到该标题化合物(690mg，85％)。

                                  ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm9.32-9.39(m，1H)，7.17-7.29(m，2H)，7.00(d，1H)，6.81-6.91(m，2H)，3.99-4.12(m，1H)，1.44-2.15(m，21H).MS(ESI+)m/z378(M+H)⁺.

实施例33B

E-4-[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-丙酰氨基]-金刚烷-1-甲醛

在室温下，在N₂流中，向实施例33A的产物(990mg，2.63mmol)在DCE(8.0mL)中的溶液中加入NMO(461mg，3.94mmol)、TPAP(46mg，0.13mmol)和分子筛。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土(Celite)过滤并用DCM洗涤3次。合并的滤液在减压下浓缩，用快速色谱法提纯，用30％乙酸乙酯/70％己烷洗脱，得到该标题化合物(740mg，75％)。

                                                            ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm9.36(m，1H)，7.20-7.26(m，2H)，6.95-7.05(m，1H)，6.82-6.91(m，2H)，4.00-4.10(m，1H)，1.48-2.13(m，19H).MS(ESI+)m/z376(M+H)⁺.

实施例33C

E-{4-[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-丙酰氨基]-金刚烷-1-基}-乙腈

在N₂流中，向冷的(0℃)实施例33B的产物(375mg，1mmol)在DME(5.0mL)/EtOH(0.15mL)中的溶液中加入TosMIC(254mg，1.3mmol)和t-BuOK(281mg，2.5mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加热到35-40℃30分钟。通过Al₂O₃塞过滤，之后将其冷却至室温并用DME(3X)洗涤。合并的滤液在减压下浓缩，用快速色谱法提纯，用30％乙酸乙酯/70％己烷洗脱，得到该标题化合物(200mg，52％)。

                                                ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm7.19-7.29(m，2H)，6.91-7.01(m，1H)，6.81-6.90(m，2H)，3.96-4.05(m，1H)，2.14(s，2H)，1.94-2.08(m，3Hz)1.47-1.75(m，15H)???MS(ESI+)m/z387(M+H)⁺.

实施例33D

((E)-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}-1-金刚烷基)乙酸

向实施例33C的产物(40mg，0.1mmol)在乙二醇(0.5mL)中的溶液中加入25％KOH溶液(0.2mL)。将反应混合物加热至150℃过夜并浓缩。残余物用反相制备性HPLC在Waters SymmetryC8柱(25mm X100mm，7um粒径)上提纯，使用10％-100％乙腈：0.1％TFA水溶液在8min内梯度洗脱(10min运行时间)，流速为40mL/min，得到该标题化合物(19mg，45％)。

                                                 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm7.19-7.25(m，2H)，6.96-7.02(m，1H)，6.82-6.90(m，2H)，3.98-4.07(m，1H)，2.11-2.18(m，2H)，1.88-2.03(m，3H)，1.47-1.85(m，16H).MS(ESI+)m/z406(M+H)⁺.

实施例34

N-[(E)-5-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-金刚烷基]-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺

向实施例33C的产物(22mg，0.057mmol)在MeOH(0.15mL)/DMSO(0.005mL)中的溶液中加入30％H₂O₂(0.011mL)和0.2MNaOH(0.006mL)。将反应混合物加热至50℃过夜并浓缩。残余物用反相制备性HPLC在Waters Symmetry C8柱(25mm X100mm，7um粒径)上提纯，使用10％-100％乙腈：0.1％TFA水溶液在8min内梯度洗脱(10min运行时间)，流速为40mL/min，得到该标题化合物(13mg，56％)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm7.21-7.26(m，2H)，6.94-7.04(m，1H)，6.84-6.91(m，2Hz)5.62-5.72(m，1Hz)5.35-5.43(m，1H)，3.97-4.06(m，1H)，1.89-2.05(m，5H)，1.48-1.80(m，18H).MS(ESI+)m/z405(M+H)⁺.

实施例35

2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(2H-四唑-5-基甲基)-2-金刚烷基]丙酰胺

向实施例33C的产物(65mg，0.168mmol)在水(0.2mL)/异丙醇(0.1mL)中的溶液中加入NaN₃(22mg，0.337mmol)和ZnBr₂(19mg，0.084mmol)。反应混合物在密封管中加热至150℃2天，接着浓缩。残余物用反相制备性HPLC在Waters Symmetry C8柱(25mm X100mm，7um粒径)上提纯，使用10％-100％乙腈：0.1％TFA水溶液在8min内梯度洗脱(10min运行时间)，流速为40mL/min，得到该标题化合物(43mg，45％)。

                                         ¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm7.34-7.43(m，1H)，7.23-7.31(m，2H)，6.89-6.96(m，2H)，3.84-3.92(m，1H)，2.75(s，2H)，1.86-2.02(m，3H)，1.43-1.74(m，16H).MS(ESI+)m/z430(M+H)⁺.

实施例36

N-{(E)-5-[(氨基磺酰基)甲基]-2-金刚烷基}-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺

实施例36A

N-{(E)-5-[(硫代乙酰基)甲基]-2-金刚烷基}-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺

向0℃的实施例33A的产物(0.71g，1.88mmol)在CH₂Cl₂(5.0mL)和吡啶(0.46mL，5.64mmol)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.35mL，2.07mmol)。将反应混合物在N₂气氛中在0℃下搅拌30min。粗产物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，然后在真空中进行浓缩。将所得粗物质溶于DMF(5.0mL)中，用硫代乙酸钾(0.43g，3.76mmol)处理，接着加热到70℃过夜。粗反应混合物用EtOAc稀释，用水(3x)和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，然后在真空中进行浓缩。粗产物用硅胶色谱提纯，使用溶剂梯度(己烷→60∶40己烷∶EtOAc)洗脱，得到白色固体形式的标题化合物(0.74g，90％)。

                                                               ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm7.23(d，J＝8.82Hz，2H)，6.95(m，1H)，6.86(d，J＝8.82Hz，2H)，3.98(m，1H)，2.76(s，2H)，2.35(s，3H)，1.89-1.97(m，3H)1.45-1.68(m，10H)，1.50(s，6H).MS(ESI+)m/z436(M+H)⁺.

实施例36B

N-{(E)-5-[(磺酸)甲基]-2-金刚烷基}-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺

向实施例36A的产物(0.74g，1.70mmol)和NaOAc(0.1392g，1.70mmol)在乙酸(10ml)中的溶液中加入30％过氧化氢水溶液(1.6ml，15.3mmol)。反应溶液在室温下搅拌过夜，通过加入二甲硫醚(1.9mL，25.5mmol)猝灭过量的过氧化物，接着搅拌2h。反应溶液在减压下浓缩，得到白色固体形式的粗产物。

              ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm7.22(d，J＝8.85Hz，2H)，7.07(d，J＝7.94Hz，1H)，6.86(d，J＝8.85Hz，2H)，3.95(m，1H)，2.80(s，2H)，1.51-2.17(m，13H)1.46(s，6H).MS(ESI+)m/z442(M+H)⁺.

实施例36C

N-{(E)-5-[(氨基磺酰基)甲基]-2-金刚烷基}-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺

向实施例36B的产物(55.8mg，0.126mmol)在DCM(1.2mL)和DMF(1滴)中的溶液中加入三光气(27.4mg，0.0922mmol)和三乙胺(0.018mL，0.126mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时，接着加入氨(0.5M在二噁烷中，2.5mL，1.26mmol)。在室温下搅拌2h后，反应用水淬灭并用EtOAc萃取。然后，有机层用盐水漂洗，用Na₂SO₄干燥，过滤，接着在真空中进行浓缩。粗产物用反相制备性HPLC提纯，使用乙腈：10mM NH₄OAc在YMC Guardpak柱上洗脱，得到白色固体形式的标题化合物(20mg，36％)。

                                  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm7.24(d，J＝8.9Hz，2H)，6.98(d，J＝8.28Hz，1H)，6.86(d，J＝8.9Hz，2H)，4.79(s，2H)，4.04(m，1H)，3.04(s，2H)，1.87-2.04(m，8H)，1.54-1.66(m，5H)，1.50(s，6H).MS(ESI+)m/z441(M+H)⁺.

实施例37

N-{(E)-5-[(Z)-氨基(肟基)甲基]-2-金刚烷基}-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺

实施例37A

(5-氨基甲酰基-金刚烷-2-基)-氨基甲酸苄基酯

步骤A

将CbzCl(3.48mL，24.72mmol)滴加到搅拌下并冷却的(0℃)实施例7B的产物(5.05g，20.60mmol)和DIPEA(7.9mL，45.32mmol)在干燥CH₂Cl₂(100mL)中的溶液中。加毕后，将溶液温热至室温并再搅拌2小时。加入饱和NaHCO3溶液以猝灭反应，接着分离各相。有机相用NaHSO₄溶液、NaHCO₃溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，接着浓缩。残余物在硅胶上提纯，使用含20％EtOAc的己烷作为洗脱液，接着浓缩。

步骤B

将步骤A的产物(6.49g，18.91mmol)溶于干燥THF(90mL)中，接着在室温下加入KOTMS(4.85g，37.82mmol)。所得溶液搅拌过夜，接着加入水(100mL)和Et₂O(100mL)，然后分离各相。水相用固体NaHSO₄酸化，直到pH1为止。然后，水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩。

步骤C

将步骤B的产物(18.91mmol)溶于干燥CH₂Cl₂(60mL)中，接着将DIPEA(10mL，56.7mmol)、HOBt(5.1g，37.82mmol)和EDCI(5.4g，28.36mmol)加入到该溶液中。将所得混合物搅拌1h，然后加入NH₃(30mL，2M在iPrOH中，56.7mmol)。在25℃搅拌1h后，溶液用CH₂Cl₂(200mL)稀释并用NaHSO₄溶液、1M NaOH、水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并过滤。残余物在硅胶上提纯，用含5％MeOH的CH₂Cl₂洗脱，得到固体形式的标题化合物。

实施例37B

E-4-氨基-金刚烷-1-腈

步骤A

将实施例37A步骤C的产物(18.91mmol)溶于干燥CH₂Cl₂(60mL)和Et₃N(10.5mL，75.64mmol)中。在0℃下，向该溶液中滴加TFAA(7.9mL，56.73mmol)。加毕后，将溶液温热至室温并搅拌3小时，然后加入MeOH猝灭反应。有机相用NaHSO₄溶液、NaHCO₃溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，接着浓缩。残余物在硅胶上提纯，使用含30％EtOAc的己烷作为洗脱液，浓缩，得到一种油状物。

步骤B

将Pd(OH)₂/C(0.9g)加入到步骤A的产物(3.22g，10.38mmol)的溶液中。溶液在室温下在H₂(气球)下搅拌，直到起始物料消耗完毕为止。混合物通过Celite垫过滤，在真空中进行浓缩，得到固体形式的标题化合物。

实施例37C

2-(4-氯-苯氧基)-N-[(E)-5-(N-羟基甲脒基)-金刚烷-2-基]-2-甲基-丙酰胺

步骤A

将HATU(0.64g，1.67mmol)一次性加入到搅拌下的2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酸(0.3g，1.50mmol)和实施例37B步骤B的产物(0.27g，1.53mmol)和DIPEA(0.73mL，4.2mmol)在干燥DMF(7mL)中的溶液中。将反应搅拌5小时，接着用CH₂Cl₂稀释并用NaHSO₄溶液、1MNaOH、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。残余物用20％EtOAc/己烷在硅胶上提纯，浓缩，得到一种白色固体。

步骤B

向步骤A的产物(87mg，0.209mmol)中加入NH₃OHCl(87mg，1.25mmol)、DIPEA(0.29mL，1.67mmol)和干燥DMSO(1mL)。所得溶液在80℃下加热8小时。蒸除溶剂，残余物用HPLC提纯，使用CH₃CN/水1％TFA作为洗脱液，得到油形式的标题化合物。

                                                                    ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δppm7.49-7.54(m，1H)，7.26-7.30(m，2H)，6.92-6.96(m，2H)，3.97-4.03(m，1H)，2.10-2.15(m，2H)，1.98-2.08(m，5H)，1.92-1.94(m，2H)，1.76-1.83(m，2H)，1.57-1.64(m，2H)，1.53(s，6H).MS(ESI+)m/z406.1(M+H)⁺.

实施例38

E-N-[4-(氨基磺酰基)苄基]-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺

根据实施例24中所列的步骤，用4-氨基甲基-苯磺酰胺盐酸盐代替4-氨基甲基-苯甲酸甲酯盐酸盐，制得标题化合物。

                                   ¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm8.10-8.15(m，1H)，7.75(d，J＝8.08Hz，2H)，7.37(d，J＝8.03Hz，2H)，7.31-7.35(m，.3H)，7.29-7.29(bs，2H)，6.91-6.93(m，2H)，4.30(d，J＝5.87Hz，2H)，3.84-3.88(m，1H)，1.93-1.95(m，2H)，1.82-1.92(m，5H)，1.76-1.78(m，2H)，1.67-1.71(m，2H)，1.46(s，6H)，1.37-1.41(m，2H).MS(ESI+)m/z560(M+H)⁺.

实施例39

E-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基)-N-(4-{[(甲基磺酰基)氨基]羰基}苄基)金刚烷-1-羧酰胺

向实施例24的产物(26mg，0.05mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入DMAP(7mg，0.055mmol)、EDCI(12mg，0.06mmol)和甲基磺酰胺(7mg，0.075mmol)。将反应混合物在室温下搅拌72小时，在真空中进行浓缩，粗产物用反相制备性HPLC在Waters Symmetry C8柱(25mm X100mm，7um粒径)上提纯，使用10％-100％乙腈：0.1％TFA水溶液在8min内梯度洗脱(10min运行时间)，流速为40mL/min，得到该标题化合物。

                                               ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm12.01-12.05(bs，1H)，8.11(t，J＝6.06Hz，1H)，7.87(d，J＝8.19Hz，2H)，7.30-7.37(m，5H)，6.91-6.93(m，2H)，4.31(d，J＝5.89Hz，2H)，3.83-3.87(m，1H)，3.36(s，3H)，1.82-1.96(m，7H)，1.77-1.79(m，2H)，1.67-1.72(m，2H)，1.47(s，6H)，1.37-1.42(m，2H).MS(ESI+)m/z602(M+H)⁺.

实施例40

E-4-({2-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酸

实施例40A

根据实施例25A中列出的步骤，用4-氯-苯硫酚代替2，3-二甲苯酚，制得实施例40A。

实施例40B

E-4-({2-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酸

根据实施例25B所列的步骤，用实施例40A的产物代替实施例25A的产物，制得标题化合物。

                                                                      ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm7.42-7.45(m，2H)，7.36-7.39(m，2H)，7.11-7.21(m，1H)，3.72-3.78(m，1H)，1.91-1.94(m，2H)，1.79-1.92(m，6H)，1.75-1.80(m，3H)，1.44(s，8H).MS(ESI+)m/z408(M+H)⁺.

实施例41

E-4-({2-[(4-甲氧基苯基)硫基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺

实施例41A

E-4-(2-溴-2-甲基-丙酰氨基)-金刚烷-1-羧酸

在10分钟内，将实施例1B的产物(0.78g，2.48mmol)在99％甲酸(2.5mL)中的溶液滴加到快速搅拌下的加热到60℃的30％发烟硫酸溶液(7.5mL)中，有剧烈放出气体的情况(W.J.le Noble，S.Srivastava，C.K.Cheung，J.Org.Chem.48：1099-1101，1983)。加入完毕后，在下一个10分钟内再缓慢加入99％甲酸(2.5mL)。将混合物在60℃下再搅拌60分钟，然后缓慢地倒入剧烈搅拌下的冷却至0℃的冰水(30.0mL)中。让混合物缓慢地温热至23℃，过滤并用水洗涤至中性pH(100mL)。沉淀在真空烘箱中干燥过夜，得到标题化合物。

实施例41B

E-4-(2-溴-2-甲基-丙酰氨基)-金刚烷-1-羧酸酰胺

实施例41A的产物(250mg，0.670mmol)在DCM(30mL)中的溶液用HOBt(109mg，0.80mmol)和EDCI(154mg，0.80mmol)处理，接着在室温下搅拌3小时。加入过量的氨水(30％)(20mL)，接着将反应物再搅拌20小时。分离各层，水层再用二氯甲烷(2x40mL)萃取两次。合并的有机萃取液用水(3x20mL)、盐水(20mL)洗涤；干燥(MgSO₄)；接着过滤。滤液在减压下浓缩，得到粗制标题化合物，其用正相柱色谱(硅胶，5％甲醇在DCM中)提纯，得到标题化合物。

MS(ESI+)m/z343(M+H)⁺.

实施例41C

E-4-[2-(4-甲氧基-苯硫基)-2-甲基-丙酰氨基]-金刚烷-1-羧酸酰胺

将4-甲氧基-苯硫酚(44mg，0.31mmol)和氢化钠(60％，15.0mg，0.37mmol)在甲苯(4mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。将实施例41B的产物(106.0mg，0.31mmol)加入到该溶液中，然后将所得混合物在100℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却并过滤。滤液在减压下浓缩，得到粗产物，其用反相制备性HPLC在Waters Symmetry C8柱(25mm X100mm，7um粒径)上提纯，使用10％-100％乙腈：0.1％TFA水溶液在8min内梯度洗脱(10min运行时间)，流速为40mL/min，得到标题化合物。

                                                                     ¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm7.33-7.35(m，2H)，7.11(d，J＝7.18Hz，1H)，6.99-7.01(s，1H)，6.93-6.95(m，2H)，6.72-6.74(s，1H)，3.75-3.79(m，1H)，3.77(s，3H)，1.79-1.95(m，9H)，1.75-1.77(m，2H)，1.44-1.48(m，2H)，1.39(s，6H).MS(ESI+)m/z403(M+H)⁺.

实施例42

E-4-({2-[(4-甲氧基苯基)亚磺酰基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺

将实施例41C的产物(53mg，0.087mmol)在甲醇(5mL)中的溶液用OXONE(80mg，0.130mmol)处理，接着在室温下搅拌7小时。反应混合物过滤。滤液在减压下浓缩，得到粗制标题化合物，其随后用反相制备性HPLC在YMC Guardpak柱上提纯，使用0％-70％乙腈：0.1％TFA水溶液在8min内梯度洗脱(10min运行时间)，流速为40mL/min，得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm7.49-7.52(m，2H)，7.32(d，J＝6.93Hz，1H)，7.09-7.12(m，2H)，6.96-6.99(s，1H)，6.68-6.71(s，1H)，3.82(s，3Hz)3.75-3.81(m，1Hz)1.89-1.92(m，3H)，1.73-1.86(m，8Hz)1.42-1.51(m，2H)，1.34(s，3H)，1.25(s，3H).MS(ESI+)m/z419(M+H)⁺.

实施例43

E-4-({2-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺

将实施例41C的产物(53mg，0.087mmol)在甲醇(5mL)中的溶液用OXONE(80mg，0.130mmol)处理，接着在室温下搅拌24小时。反应混合物过滤。滤液在减压下浓缩，得到粗制标题化合物，其随后用反相制备性HPLC在Waters Symmetry C8柱(25mm X100mm，7um粒径)上提纯，使用10％-100％乙腈：0.1％TFA水溶液在8min内梯度洗脱(10min运行时间)，流速为40mL/min，得到标题化合物。

                                                     ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm7.72(d，J＝8.65Hz，2H)，7.17-7.20(m，3H)，6.97-6.99(s，1H)，6.70-6.72(s，1H)，3.88(s，3H)，3.77-3.83(m，1H)，1.94-1.97(m，3H)，1.82-1.89(m，6H)，1.76-1.78(m，2H)，1.49-1.54(m，2H)，1.45(s，6H).MS(ESI+)m/z435(M+H)⁺.

实施例44

E-4-({2-[4-氯-2-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯氧基]-2-甲基丙酰基}氨基)

金刚烷-1-羧酰胺

实施例44A

2-羟基-5-氯苯磺酰氯

在冰浴中冷却的同时，将4-氯酚(4g，31.25mmol)分批加入到氯磺酸(10.3mL，156mmol)中。所得溶液在25℃下搅拌20小时。然后，将此溶液滴加到冰和水中，产生一种乳液。将此乳液用CHCl₃萃取，干燥(Na₂SO₄)并在真空中进行浓缩。加入庚烷，蒸发，接着用环己烷置换。所得混合物过滤，浓缩，得到油形式的标题化合物(2.16g)。

实施例44B

2-羟基-5-氯苯磺酰基吡咯烷

用冰冷却的同时，向实施例44A的产物(2.16g，9.51mmol)在CHCl₃(8mL)中的溶液中加入吡咯烷(4.05g，57.04mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时，然后在真空中进行浓缩。将残余物溶于甲苯中，用HCl和水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，接着浓缩。所得油从己烷中结晶并色谱分离(CH₂Cl₂)，得到标题化合物(1.92g)，m.p.101-102℃。

实施例44C

2-[4-氯-2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸

将实施例44B的产物(1.0g，3.82mmol)和1，1，1-三氯-2-甲基-2-丙醇水合物(1.832g，10.32mmol)溶于丙酮(8.5mL)中。在冷却的同时，加入粉状NaOH(0.47g，11.75mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌1.5hr。加入第二批粉状NaOH(0.47g)，接着另外再搅拌1.5小时。然后，最后一批粉状NaOH(0.47g)与丙酮(2.5mL)一起加入。所得混合物在25℃下搅拌15小时。加入丙酮，接着将溶液过滤。将所得溶液浓缩。加入水(3mL)，接着加入浓HCl酸化混合物，其用甲苯萃取，干燥并浓缩。残余物用硅胶色谱分离。用CH₂Cl₂洗脱，得到380mg回收的起始物料。改变为含5％MeOH的乙酸乙酯，得到标题化合物(357mg，27％收率)。

实施例44D

E-4-({2-[4-氯-2-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯氧基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺

将实施例7B的产物(75mg，0.305mmol)、实施例44C的产物(116mg，0.335mmol)和TBTU(108mg，0.336mmol)悬浮在二甲基乙酰胺(0.5mL)中。加入二异丙基乙胺(135mg，1.05mmol)，接着将所得溶液在25℃搅拌15小时。加入甲苯，接着浓缩。再加入甲苯，接着用稀H₃PO₄、H₂O洗涤，然后用KHCO₃洗涤。有机相干燥(Na₂SO₄)，接着过滤。在真空中除去溶剂，残余物用乙醚和庚烷结晶，得到标题化合物(133mg)，m.p.152-154℃。

实施例44E

E-4-{2-[4-氯-2-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯氧基]-2-甲基-丙酰氨基}-金刚烷-1-羧酸

实施例44D的产物(125mg，0.231mmol)在MeOH(0.75mL)中的溶液用在水(0.5mL)中的NaOH(100mg)处理。混合物加热直到所有物质溶解为止，接着在60℃下搅拌1小时。在真空中除去溶剂，残余物用HCl酸化，用CHCl₃萃取，干燥(Na₂SO₄)，过滤，接着浓缩。残余物用乙醚结晶，得到标题化合物(92mg，77％收率)，m.p.226-228℃。

实施例44F

E-4-({2-[4-氯-2-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯氧基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺

将实施例44E的产物(76mg，0.145mmol)、TBTU(52mg，0.162mmol)和二异丙基乙胺(40mg，0.31mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(0.3ml)中。在25℃25分钟后，加入10％氨在THF中的溶液。生成固体，将混合物在25℃下搅拌3小时。加入甲苯，混合物在真空中进行浓缩。将残余物溶于CHCl₃中接着用稀H₃PO₄、H₂O和KHCO₃洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，接着在真空中进行浓缩。残余物用乙醚结晶，得到标题化合物(64mg，m.p.249-252℃。

                                                                    ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm7.85(d，J＝2Hz，1Hz)7.37(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.25(d，J＝8Hz，1H)，7.05(d，J＝9Hz，1H)，5.62(brs1H)，5.40(brs，1H)，3.96(d，J＝8Hz，1H)，3.38-3.46(m，4H)，1.81-2.03，(m，9H)，1.86-1.94(m，4H)，1.76(s，6H)，1.63(d，J＝12Hz，2H)，1.44(d，J＝12Hz，2H).MS(ESI+)m/z524，526(M+H)⁺.

实施例45

E-4-({2-甲基-2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺

实施例45A

根据实施例44C列出的步骤，用4-(甲磺酰基)-苯酚代替实施例44B的产物，制备实施例45A。

实施例45B

根据实施例44D列出的步骤，用实施例45A的产物代替实施例44C的产物，制备实施例45B。

实施例45C

根据实施例44E列出的步骤，用实施例45B的产物代替实施例44D的产物，制备实施例45C。

实施例45D

E-4-({2-甲基-2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺

根据实施例44F所列的步骤，用实施例45C的产物代替实施例44E的产物，制得标题化合物。该产物具有m.p.217-219℃。

                     ¹H NMR(500MHz，CDCl3)δppm7.85(d，J＝8Hz，2H)，7.05(d，J＝8Hz，2H)，6.66(d，J＝7Hz，1H)，5.65(brs，1H)，5.49(brs1H)，4.06(d，J＝7Hz，1H)，3.05(s，3H)，1.86-2.10(m，9H)，1.62(s，6H)，1.52(s，4H).MS(ESI+)m/z435(M+H)⁺.

实施例46

E-4-({2-甲基-2-[2-(甲基磺酰基)苯氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺

实施例46A

2-甲基-2-(2-甲硫基-苯氧基)-丙酸，乙酯

将2-甲硫基-苯酚(2.00g，14.29mmol)、2-溴-2-甲基-丙酸乙酯(28g，142.8mmol)和粉状K₂CO₃(4.93g，35.7mmol)混合(没有溶剂)，接着在105℃搅拌8小时。冷却后，加入水和CHCl₃。将CHCl₃分离，干燥(MgSO₄)，浓缩。加入二甲苯，在真空中进行浓缩(4次)以除去溴酯。所得油在二氧化硅上色谱分离，用CH₂Cl₂洗脱，获得标题化合物(2.30g，63％收率)。

实施例46B

2-甲基-2-(2-甲磺酰基-苯氧基)-丙酸，乙酯

在搅拌下，向在CH₂Cl₂(15mL)中的实施例46A的产物(1.00g，3.93mmol)中分批加入3-氯过苯甲酸(3.00g，70％，12.16mmol)，接着在水浴中冷却。将混合物在25℃下搅拌20小时。加入氯仿，混合物用KHCO₃、Na₂S₂O₃洗涤，接着再次用KHCO₃洗涤。将溶液干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩。加入庚烷，浓缩，获得一种固化的油(1.22g，理论收率＝1.142g)。

实施例46C

2-甲基-2-(2-甲磺酰基-苯氧基)-丙酸

将实施例46B的产物(1.22g)溶于MeOH(8mL)中，接着用50％NaOH(1.75g，21.27mmol)和水(6mL)处理。混合物加热直到所有物质溶解为止，接着在25℃下搅拌1hr。在真空中除去溶剂，加入水(6mL)，接着将溶液用HCl酸化。将该混合物用CHCl₃萃取，干燥(Na₂SO₄)，过滤并在真空中进行浓缩。残余物用乙醚和庚烷(1∶4)结晶，得到标题化合物(0.953g)，m.p.114-116℃。

实施例46D

根据实施例44D列出的步骤，用实施例46C的产物代替实施例44C的产物，制备实施例46D。

实施例46E

根据实施例44E列出的步骤，用实施例46D的产物代替实施例44D的产物，制备实施例46E。

实施例46F

E-4-({2-甲基-2-[2-(甲基磺酰基)苯氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺

根据实施例44F所列的步骤，用实施例46E的产物代替实施例44E的产物，制得标题化合物。

                                                               ¹H NMR(500MHz，CDCl3)δppm7.99(dd，J＝7，2Hz，1Hz)7.53(m，1H)，7.10-7.16(m，2H)，5.60(brs1H)，5.40(brs，1H)，3.95(d，J＝8Hz，1H)，3.27(s，3H)，1.80-1.96(m，9H)，1.55(d，J＝12Hz，2H)，1.37(d，J＝12Hz，2H).MS(ESI+)m/z435(M+H)⁺.

实施例47

E-4-[(2-{4-氯-2-[(二乙氨基)磺酰基]苯氧基}-2-甲基丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺

实施例47A

根据实施例44B所列的步骤，用二乙胺代替吡咯烷，制得实施例47A。

实施例47B

根据实施例44C列出的步骤，用实施例47A的产物代替实施例44B的产物，制备实施例47B。

实施例47C

根据实施例44D列出的步骤，用实施例47B的产物代替实施例44C的产物，制备实施例47C。

实施例47D

根据实施例44E列出的步骤，用实施例47C的产物代替实施例44D的产物，制备实施例47D。

实施例47E

E-4-[(2-{4-氯-2-[(二乙氨基)磺酰基]苯氧基}-2-甲基丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺

根据实施例44F所列的步骤，用实施例47D的产物代替实施例44E的产物，制得标题化合物。该化合物具有m.p.159-161℃。

                                  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm7.83(d，J＝2Hz，1H)，7.34(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，6.98(d，J＝9Hz，1H)，5.58(brs1H)，5.38(brs，1H)，3.95(d，J＝8Hz，1H)，3.40(q，J＝7Hz，4H)，1.81-1.98，(m，9H)，1.75(s，6H)，1.56(d，J＝12Hz，2H)，1.42(d，J＝12Hz，2H)，1.17(t，J＝7Hz，6H).MS(ESI+)m/z526，528(M+H)⁺.

实施例48

E-4-({2-甲基-2-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺

实施例48A

1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-吡咯烷

搅拌下在0℃将4-甲氧基-苯磺酰氯(3.00g，14.52mmol)缓慢加入到吡咯烷(5.15g，72.6mmol)在CHCl₃(15mL)中的溶液中。将反应混合物温热至室温，然后搅拌1小时。接着，将反应混合物在真空中进行浓缩。将残余物溶于甲苯中，用H₃PO₄水溶液洗涤，然后用KHCO₃水溶液洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥，接着过滤。在真空中除去溶剂，残余物用乙醚和庚烷结晶，得到标题化合物(3.21g，m.p.88-89℃)。

实施例48B

1-(4-羟基-苯磺酰基)-吡咯烷

将实施例48A的产物(3.21g，13.3mmol)溶于CH₂Cl₂(30mL)中，冷却至-78℃，接着用BBr₃(8.31g，3.26mmol)处理。所得暗红色溶液在25℃搅拌4min，然后冷却至-78℃。缓慢地加入甲醇(100mL)。溶液在真空中进行浓缩。将甲苯加入到该粗产物中并再次浓缩。加入更多的甲苯后，溶液用水洗涤并在真空中进行浓缩。将残余物溶于乙醚中并用在水(8mL)中的NaOH(1.0g)萃取。除去水层并搅拌15分钟，然后用浓HCl酸化。将此混合物用甲苯萃取，干燥(Na₂SO₄)，过滤，在真空中进行浓缩，残余物用乙醚和庚烷(2∶1)结晶，得到标题化合物(1.063g，m.p.122-125℃)。

实施例48C

根据实施例44C列出的步骤，用实施例48B的产物代替实施例44B的产物，制备实施例48C。

实施例48D

根据实施例44D列出的步骤，用实施例48C的产物代替实施例44C的产物，制备实施例48D。

实施例48E

根据实施例44E列出的步骤，用实施例48D的产物代替实施例44D的产物，制备实施例48E。

实施例48F

E-4-({2-甲基-2-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺

根据实施例44F所列的步骤，用实施例48E的产物代替实施例44E的产物，制得标题化合物。该化合物具有m.p.206-209℃。

                            ¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm7.76(d，J＝8Hz，2H)，7.02(d，J＝8Hz，2H)，6.71(d，J＝8Hz，1H)，5.65(brs，1H)，5.54(brs，1H)，4.067(d，J＝8Hz，1H)，3.20-3.26(m，4H)，1.86-2.06(m，9H)，1.77-1.82(m，4H)，1.61(s，6H)，1.51(s，4H).MS(ESI+)m/z490(M+H)⁺.

实施例49

2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-2-甲基丙酰胺

实施例49A

2-(4-氟-2-氯苯氧基)-2-甲基-丙酸

使4-氟-2-氯酚(6.00g，41.1mmol)与1，1，1-三氯-2-甲基-2-丙醇水合物(120g，12.70mmol)如实施例44C中所述进行反应，得到标题化合物(6.075g，64％收率，m.p.63-65℃)。

实施例49B

2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-2-甲基丙酰胺

将实施例1A的产物(175mg，1.05mmol)、2-(4-氟-2-氯苯氧基)-2-甲基-丙酸(232mg，1.00mmol)和TBTU(353mg，1.1mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺中。加入二-异丙基乙胺(258mg，2.0mmol)，接着将混合物在25℃搅拌18小时。接着，将反应混合物在真空中进行浓缩。将残余物溶于甲苯中，用H₃PO₄水溶液洗涤，然后用KHCO₃水溶液洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥，接着过滤。在真空中除去溶剂，残余物用乙醚和庚烷结晶，得到标题化合物(262mg，m.p.177-179℃)。

                                                 ¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm7.47(d，J＝8Hz，1H)，7.18(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.08(dd，J＝5Hz，8Hz，1H)，6.94(m，1H)，4.07(d，J＝8Hz，1H)，2.12-2.21(m，3H)，1.91(d，J＝11Hz，2H)，1.70-1.84(m，6H)，1.43-1.65(m，3H)，1.53(s，6H).MS(ESI+)m/z382，384(M+H)⁺.

实施例50

2-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(2H-四唑-5-基)-2-金刚烷基]丙酰胺

实施例50A

根据实施例44D列出的步骤，用实施例49A的产物代替实施例44C的产物，制备实施例50A。

实施例50B

根据实施例44E列出的步骤，用实施例50A的产物代替实施例44D的产物，制备实施例50B。

实施例50C

E-4-[2-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-丙酰氨基]-金刚烷-1-腈

步骤A

E-4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酰氨基]-金刚烷-1-羧酸酰胺根据实施例44F列出的步骤制备，用实施例50B的产物代替实施例44E的产物。

步骤B

将步骤A的产物(207mg，0.506mmol)在二噁烷(0.5mL)和吡啶(100mg)中的溶液用三氟醋酐(167mg，0.795mmol)处理。将混合物在25℃搅拌5hr，加入甲苯，接着在真空中进行浓缩。加入更多的甲苯，将溶液分别用稀H₃PO₄、水和KHCO₃水溶液洗涤。用Na₂SO₄干燥后，溶液过滤，在真空中进行浓缩，残余物用乙醚和庚烷结晶，得到标题化合物(115mg，m.p.159-160℃)。

实施例50D

2-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(2H-四唑-5-基)-2-金刚烷基]丙酰胺

实施例50C的步骤B的产物(50mg，0.128mmol)、三甲基氯化锡(31mg，0.153mmol)和NaN₃(10mg，0.153mmol)在甲苯(0.3mL)中的溶液在密封瓶中在120℃搅拌和加热64小时。混合物冷却，接着加入在二噁烷中的4N HCl(1mL)。在25℃搅拌90min后，溶液在真空中进行浓缩。加入水和HCl，混合物用CHCl₃萃取，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，接着用乙醚处理，得到标题化合物(33mg，m.p.256-257℃)。

                                   ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm7.52(d，J＝8Hz，1H)，7.15-7.23(m，2H)，3.98(d，J＝8Hz1H)，1.98-2.12(m，9H)，1.90(d，J＝13Hz，2H)，1.60(d，J＝13Hz，2H)，1.46(s，6H).MS(ESI+)m/z434，435(M+H)⁺.

实施例51

2-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲硫基)-2-金刚烷基]丙酰胺

实施例49B的产物(150mg，0.392mmol)在CF₃COOH(750mg)中的溶液用三氟醋酐(375mg，1.78mmol)处理5min。然后，将CF₃COOH(1.68g，14.9mmol)和NaSCH₃(549mg，7.8mmols)加入到7mL密封管中。将此混合物在120℃加热20小时。冷却后，加入甲苯，混合物在真空中进行浓缩。加入更多的甲苯，接着将它与K₂CO₃溶液一起振摇。分离甲苯层，干燥(Na₂SO₄)，浓缩，色谱分离，用含4％EtOAc的DCM洗脱，得到标题化合物(132mg，m.p.100-101℃)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.17(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.08(dd，J＝5，8Hz，1H)，6.93(m，1H)，4.07(d，J＝8Hz，1H)，1.82-2.15(m，9H)，2.03(s，3H)，1.82(d，J＝13Hz，2H)，1.59(d，J＝13Hz，2H)，1.54(s，6H)，.MS(ESI+)m/z412，414(M+H)⁺.

实施例52

2-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷基]丙酰胺

实施例51的产物(100mg，0.235mmol)在CH₂Cl₂(1mL)中的溶液用3-氯过苯甲酸(180mg，70％，.1.05mmol)处理。在25℃搅拌17小时后，将CHCl₃加入到反应混合物中，接着将溶液用KHCO₃、Na₂S₂O₃和KHCO₃萃取。干燥(Na₂SO₄)后，过滤并浓缩，残余物用庚烷和乙醚结晶，得到标题化合物(89mg，m.p.172-173℃)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm7.55(d，J＝8Hz，1H)，7.18(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.09(dd，J＝5，8Hz，1H)，6.95(m，1H)，4.09(d，J＝8Hz，1H)，2.76(s，3H)，2.07-2.25(m，9H)，1.90(d，J＝13Hz，2H)，1.65(d，J＝13Hz，2H)，1.54(s，6H).MS(ESI+)m/z444，446(M+H)⁺.

实施例53

2-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基亚磺酰基)

-2-金刚烷基]丙酰胺

制备实施例51的产物(71mg，0.172mmol)在乙酸(75mL)中的溶液。加入过硼酸钠(NaBO₃·H₂O，18mg，0.18mmol)，接着将混合物在25℃搅拌16hr。加入甲苯，将混合物浓缩并加入更多的甲苯。将它用K₂CO₃洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并在真空中进行浓缩。残余物用乙醚结晶，得到标题化合物(44mg，m.p.134-135℃)。

                          ¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm7.58(d，J＝8Hz，1H)，7.19(dd，J＝2，8-Hz，1H)，7.10(dd，J＝5，8Hz，1H)，6.95(m，1H)，4.10(d，J＝8Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.17-2.30(m，3H)，2.01(d，J＝13Hz，2H)，1.82-2.05(m，6H)，1.55(d，J＝13Hz，2H)，1.54(s，6H).MS(ESI+)m/z428，430(M+H)⁺.

实施例54

N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺

实施例54A

1-溴金刚烷-4-酮

5-羟基-2-金刚烷酮(5.00g，30.1mmol)与48％氢溴酸(50mL)混合并在100℃加热48小时(H.W.Geluk，J.L M.A.Schlatmann，Tetrahedron24：5369-5377，1968)。反应用水稀释并用乙醚萃取两次。合并的萃取液干燥(Na₂SO₄)，滗析，接着在减压下蒸发。残余物用正相HPLC(硅胶，含5-10％乙酸乙酯的己烷)提纯，得到标题化合物(4.19g，61％)。

实施例54B

1-溴金刚烷-4-酮乙二醇缩酮

将实施例54A的产物(4.19g，18.3mmol)、乙二醇(2.05mL，36.6mmol)和催化量的对甲苯磺酸(20mg)溶于苯(100mL)中，接着在回流和连接Dean-Stark装置的情况下加热16小时(M.Xie，W.J.le Noble，J.Org.Chem.54：3836-3839，1989)。将反应冷却，用2N碳酸钠、水和盐水洗涤。将有机溶液干燥(Na₂SO₄)，过滤并在减压下蒸除，得到标题化合物。

实施例54C

(1R，2S)-1-氨基-2-茚满醇-N-4-甲苯磺酰胺

将(1R，2S)-氨基茚满醇(5.00g，33.5mmol)和乙酸乙酯(75mL)加入到已经在室温下搅拌20分钟的碳酸钠(6.89g，65.0mmol)在水(30mL)中的溶液中。将此混合物搅拌20分钟后，使用加料漏斗用20分钟滴加对甲苯磺酰氯(6.20g，32.5mmol)在1∶1THF/乙酸乙酯(12mL)中的溶液(Z.Han，D.Krishnamurthy，P.Grover，Q.K.Fang，C.H.Senanayake，J.Am.Chem.Soc.124：7880-7881，2002)。将反应物在室温下搅拌16小时。停止搅拌，分离各层。有机相用水、1N盐酸和盐水洗涤。将有机溶液干燥(Na₂SO₄)，过滤并在减压下蒸发，得到标题化合物。

实施例54D

(2R，4R，5S)-3-(4-甲苯磺酰基)-3，3a，8，8a-四氢-1-氧杂-2-硫杂3-氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-氧化物和(2S，4R，5S)-3-(4-甲苯磺酰基)-3，3a，8，8a-四氢-1-氧杂-2-硫杂3-氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-氧化物

在-45℃下，将实施例54C的产物(10.2g，33.5mmol)在无水THF(50mL)中的溶液缓慢地一次性用亚硫酰氯(3.67mL，50.3mmol)处理。然后，用40分钟，使用加料漏斗将咪唑(6.84g，101mmol)在无水THF(50mL)中的溶液滴加到该溶液中(Z.Han，D.Krishnamurthy，P.Grover，Q.K.Fang，C.H.Senanayake，J.Am.Chem.Soc.124：7880-7881，2002)。将反应在-45℃搅拌2小时，然后在-45℃用饱和碳酸氢钠猝灭。然后，将混合物用乙酸乙酯稀释并在搅拌下温热至室温。分离各层，接着将有机相用水和盐水洗涤。将有机溶液干燥(Na₂SO₄)，过滤并在减压下蒸除，得到标题化合物。

实施例54E

(S)-4-金刚烷酮乙二醇缩酮)-1-硫酸-(1R，2S)-1-(4-甲苯磺酰氨基)-茚满-2-基酯和(R)-4-金刚烷酮乙二醇缩酮)-1-亚磺酸-(1R，2S)-1-(4-甲苯磺酰氨基)-茚满-2-基酯

在室温下，将Rieke锌(57mL，43.0mmol)在THF中的0.76M溶液加入到经脱气并在氮气保护下的实施例54B的产物(7.82g，28.6mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌16小时。再加入在THF中的Rieke锌(50mL，38.0mmol)，接着将反应混合物再搅拌20小时。使用套管，将含有溴化锌的反应混合物滴加到在氮气中的实施例54D的产物(6.66g，19.1mmol)在无水THF(10mL)中的-45℃溶液中。将反应物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并在减压下蒸发。残余物用正相HPLC(硅胶，含30-40％乙酸乙酯的己烷)提纯，得到标题化合物。

实施例54F

1-((S)-氨基亚磺酰基)金刚烷-4-酮乙二醇缩酮和1-((R)-氨基亚磺酰基)金刚烷-4-酮乙二醇缩酮

在氩气保护下，在装备有玻璃搅拌棒、温度计、进气口和氨冷凝器(-78℃)的三颈烧瓶在-50℃的冷浴中装入无水液氨(40mL)。将硝酸铁九水合物的少许晶体(5mg)加入到液氨中，接着以控制方式分批加入锂丝(650mg，93.7mmol)，保持内部温度在约-45℃。当所有锂加入时，该蓝色溶液变成灰色悬浮液，将混合物在-45℃下再搅拌2小时。然后，将混合物冷却至-78℃，用30分钟时间滴加实施例54E的产物(7.00g，12.9mmol)在无水THF(30mL)中的溶液。反应混合物在-78℃搅拌2小时，接着用饱和氯化铵淬灭。将反应混合物温热至室温，然后将产物用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并在减压下蒸发。残余物用正相HPLC(硅胶，含5％甲醇的乙酸乙酯)提纯，得到标题化合物(1.19g，36％)。

实施例54G

1-氨基磺酰基金刚烷-4-酮乙二醇缩酮

在室温下，实施例54F的产物(1.19g，4.63mmol)在无水THF(10mL)中的溶液用四氧化锇在2-丙醇和4-甲基吗啉N-氧化物(0.55g，4.67mmol)中的2.5wt.％溶液(0.35mL)处理。将反应物在室温下搅拌16小时。反应物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，在减压下蒸除，得到标题化合物。

实施例54H

1-氨基磺酰基金刚烷-4-酮

实施例54G的产物(1.26g，4.63mmol)在THF(15mL)中的溶液在室温下用1N盐酸(14mL)处理。反应物在60℃加热16小时。反应用饱和碳酸氢钠淬灭，产物用含20％甲醇的氯仿萃取(2X)和用含40％THF的DCM萃取(2X)。萃取液干燥(Na₂SO₄)，过滤，在减压下蒸发，得到标题化合物(0.880g，82％)。

实施例54I

E-4-氨基-金刚烷-1-磺酸酰胺

根据实施例7A中所列的步骤，用实施例54H的产物代替4-氧代-金刚烷-1-羧酸，制得标题化合物。

实施例54J

N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺

将实施例54I的产物(100mg，0.44mmol)、2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸(93mg，0.44mmol)和TBTU(209mg，0.65mmol)在DMF(2mL)中在室温下混合10分钟。将N，N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.87mmol)加入到该溶液中，接着将反应物在室温下搅拌16小时。反应物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和碳酸氢钠、1N磷酸和盐水洗涤。有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤，接着在减压下蒸发。残余物用快速硅胶色谱(含20-30％乙酸乙酯的己烷)提纯，得到标题化合物。

                                               ¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δppm7.43(d，J＝6hz，1H)7.33(d，J＝8Hz，2H)6.91(d，J＝8Hz，2H)6.58(s，2H)3.79(m，1H)2.04(bs，2H)2.00-1.80(m，7H)1.71(m，2H)1.46(s，6H)1.35(m，2H).MS(ESI+)m/z427(M+H)⁺.

实施例55

E-4-({[1-(4-氯苯氧基)环丁基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺

实施例55A

乙基1-(4-氯苯氧基)环丁烷羧酸

将对-氯酚(621mg，4.83mmol)、1-溴环丁烷羧酸乙酯(1.0g，4.83mmol)和碳酸钾(1.33g，9.66mmol)在DMF(14.5mL)中的混合物搅拌并在氮气氛中加热到约55-60℃约18小时。在高真空中除去溶剂，残余物吸收到乙醚(50mL)中，接着用水和盐水(每种15ml)洗涤。有机层干燥(MgSO₄)，接着过滤。在真空中除去溶剂，残余物用硅胶快速柱色谱提纯，使用己烷/乙酸乙酯(2∶1)作为流动相，得到320mg(26％)标题化合物。MS(DCI)：m/z272(M+NH₄)⁺。

实施例55B

1-(4-氯苯氧基)环丁烷羧酸

向实施例55A的产物(320mg，1.26mmol)中加入冰乙酸(10mL)，接着加入5％的盐酸水溶液(2.5mL)，然后将混合物加热回流约18小时。将混合物冷却，接着蒸发至干。将残余物溶解到甲苯中，蒸发至干，将此操作重复两次，得到250mg(87％)的标题化合物。

MS(DCI)：m/z244(M+NH4)⁺.

实施例55C

E-4-({[1-(4-氯苯氧基)环丁基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酸甲酯

实施例55B的产物(207mg，0.81mmol)、实施例7B的产物(200mg，0.81mmol)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(523mg，1.63mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.57mL，3.26mmol)在DMF(11mL)中的混合物在环境温度下在氮气氛中搅拌约18小时。在高真空中除去溶剂，残余物用硅胶快速柱色谱提纯，使用己烷/乙酸乙酯(2∶1)作为流动相，得到240mg(70％)标题化合物。

MS(DCI)m/z418(M+H)⁺.

实施例55D

E-4-({[1-(4-氯苯氧基)环丁基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酸

向实施例55C的产物(240mg，0.57mmol)在二噁烷(8mL)中的溶液中加入2N盐酸水溶液(8mL)，接着将混合物加热至约60℃约18小时。将混合物冷却，接着在真空中进行浓缩至只剩水相。滤出沉淀，在高真空中干燥，得到200mg(86％)的标题化合物。

MS(DCI)m/z404(M+H)⁺.

实施例55E

E-4-({[1-(4-氯苯氧基)环丁基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺

实施例55D的产物(200mg，0.5mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(380mg，2.0mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(217mg，1.61mmol)在二氯甲烷(17mL)中的溶液在环境温度下在氮气氛中搅拌约1小时。加入0.5M氨在二噁烷中的溶液(9.9mL，4.95mmol)，接着继续搅拌约2小时。将氢氧化铵(8.5mL)加入到反应混合物中并继续搅拌约2小时。将混合物用二氯甲烷(55mL)稀释，分离各层，有机层干燥(MgSO₄)，过滤，接着在真空中蒸发。残余物用硅胶快速柱色谱提纯，使用二氯甲烷/甲醇(15∶1)作为流动相，得到113mg(57％)标题化合物。

                 ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm7.33-7.29(m，2H)，7.08-7.07(m，1H)，6.92(bs，1H)，6.74-6.70(m，2H)，6.66(bs，1H)，3.76-3.74(m，1H)，2.68-2.62(m，2H)，2.33-2.25(m，2H)，1.89-1.64(m，11H)，1.37-1.34(m，2H)，1.22-1.19(m，2H).MS(ESI+)m/z403(M+H)⁺.

实施例56

4-[({[((E)-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}-1-金刚烷基)甲基]磺酰基}氨基)甲基]苯甲酸

步骤A

向实施例36B的产物(395mg，0.895mmol)在DCM(8.9mL)和DMF(1滴)中的溶液中加入三光气(194mg，0.653mmol)和三乙胺(0.125mL，0.895mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后将一半该溶液滴加到4-(氨基甲基)-苯甲酸甲酯盐酸盐(67.6mg，0.447mmol)和三乙胺(0.16mL，1.12mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液中。在室温下搅拌过夜后，反应用水淬灭并用EtOAc萃取。然后，有机层用盐水漂洗，用Na₂SO₄干燥，过滤，接着在真空中进行浓缩。

步骤B

将步骤A的产物溶于THF、水和乙醇的混合物中，接着用过量NaOH处理。在室温下搅拌过夜后，将反应物在真空中进行浓缩。粗产物用反相制备性HPLC提纯，使用乙腈：10mM NH₄OAc在YMC Guardpak柱上洗脱，得到标题化合物(25mg，10％)。

                ¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm8.06(d，J＝8.6Hz，2H)，7.44(d，J＝8.6Hz，2H)，7.24(d，J＝8.6Hz，2H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，6.86(d，J＝8.6Hz，2H)，4.92(m，1H)，4.37(d，J＝5.5Hz，2H)，4.03(m，1H)，2.83(s，2H)，1.50-2.17(m，11H)，1.50(s，6H).MS(ESI+)m/z575(M+H)⁺.

实施例57

2-(4-氯苯氧基)-N-[(E)-5-(1H-咪唑-2-基)-2-金刚烷基]-2-甲基丙酰胺

将实施例33B的产物(0.1g，0.266mmol)和乙二醛(0.11g，40wt％在水中，0.8mmol)溶于氨溶液(6mL，7N)中。将反应容器密封并在室温下搅拌1天。蒸发挥发物，残余物用反相HPLC提纯，使用CH₃CN/0.1％TFA水溶液洗脱，得到油形式的标题化合物。

                    ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δppm1.48-1.59(s，6H)1.60-1.73(m，2H)1.77-1.94(m，2H)2.02-2.12(m，3H)2.12-2.27(m，6H)4.01-4.12(m，1H)6.88-7.02(m，2H)7.21-7.35(m，2H)7.44-7.49(m，2H)7.49-7.60(m，1H).MS(ESI+)m/z414.1(M+H)⁺.

实施例58

(2E)-3-((E)-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}-1-金刚烷基)丙烯酸

实施例58A

(2E)-3-((E)-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}-1-金刚烷基)丙烯酸乙酯

在N₂流中，向冷(0℃)的磷酰基乙酸三乙酯(0.22mL，1.1mmol)在DME(1.0mL)中的溶液中加入NaH(60％在油中，42mg，1.1mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，在0℃下缓慢地加入实施例33B的产物(375mg，1mmol)在DME(0.2mL)中的溶液。将它温热至室温，然后搅拌5小时。用水淬灭并用DCM萃取洗涤3次。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，在减压下浓缩，残余物用快速色谱法提纯，用30％乙酸乙酯/70％己烷洗脱，得到标题化合物，350mg(79％)。

                                                ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm7.20-7.26(m，2H)，6.94-7.03(m，1H)，6.84-6.91(m，2H)，6.80(d，1H)，5.69(d，1H)，4.19(q，2H)，3.98-4.08(m，1H)，1.91-2.08(m，3H)，1.46-1.83(m，16H)，1.29(t，3H).％).MS(ESI+)m/z446(M+H)⁺.

实施例58B

(2E)-3-((E)-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}-1-金刚烷基)丙烯酸

向实施例58A的产物(45mg，0.1mmol)在THF/水(0.1ml/0.05mL)中的溶液中加入LiO H.H₂O(26mg，0.6mmol)。将它在室温下搅拌过夜。用1N HCl酸化并用DCM萃取3次。合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，在减压下浓缩，残余物用快速色谱法提纯，用30％乙酸乙酯/70％己烷洗脱，得到标题化合物35mg(83％)。

                     ¹H MR(400MHz，CDCl3)δppm7.20-7.28(m，2H)，6.96-7.04(m，1H)，6.82-6.95(m，3H)，5.70(d，1H)，4.00-4.09(m，1Hz)1.93-2.08(m，3H)，1.47-1.85(m，16H).MS(ESI+)m/z418(M+H)⁺.

实施例59

(E)-4-[(2-甲基-2-{[5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]氧基}丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺

将CuI(10.5mg，0.055mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(11.3mg，0.109mmol)、K₂CO₃(76mg，0.549mmol)、吡唑(22mg，0.329mmol)和实施例30B步骤C的产物(80mg，0.183mmol)溶于DMSO(1mL)中，将所得混合物在Personal Chemistry′s EmryOptimizer微波仪中在160℃加热20分钟。混合物用EtOAc稀释，接着通过二氧化硅垫过滤，蒸发后，残余物用反相HPLC提纯，使用CH₃CN/0.1％TFA水溶液作为洗脱液，得到标题化合物。

                               ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δppm1.40-1.64(m，4H)1.66-1.76(m，7H)1.77-1.87(m，3H)1.90-2.04(m，7H)3.93(s，1H)6.53(dd，J＝2.54，1.86Hz，1H)7.01(d，J＝8.82Hz，1H)7.72(d，J＝2.03Hz，1H)8.07(dd，J＝8.99，2.88Hz，1H)8.15(d，J＝3.05Hz，1H)8.45(d，J＝2.71Hz，1H)8.45(d，J＝2.71Hz，1H).MS(ESI+)m/z424.2(M+H)⁺.

实施例60

2-(4-氯苯氧基)-N-[(E)-5-异噁唑-5-基-2-金刚烷基]-2-甲基丙酰胺

实施例60A

2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-丙酰基-金刚烷-2-基]-丙酰胺

步骤A

将乙炔氯化镁(8.22mL，0.5M在THF中，4.11mmol)滴加到搅拌下和冷却(-78℃)的实施例33B的产物(0.514g，1.37mmol)在干燥THF中的溶液中。所得溶液逐渐温热至室温，接着用饱和NH₄Cl溶液淬灭。混合物在Et₂O和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发，得到油形式的粗制醇。

步骤B

一次性将Dess-Matin periodinane(1g，2.43mmol)加入到步骤A的产物(0.65g，1.62mmol)在干燥CH₂Cl₂中的溶液中。所得溶液在室温下搅拌3小时，接着将它用饱和NaHCO₃溶液和Na₂S₂O₃溶液淬灭。将混合物搅拌1小时，接着分离各相。将有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤，接着蒸除溶剂。残余物在硅胶上提纯，使用含30％EtOAc的己烷，得到黄色固体形式的标题化合物。

实施例60B

2-(4-氯苯氧基)-N-[(E)-5-异噁唑-5-基-2-金刚烷基]-2-甲基丙酰胺

将NH₂OH.HCl(0.23g，2.75mmol)和K₂CO₃(0.38g，2.75mmol)加入到实施例60A步骤B的产物(0.11g，0.275mmol)在异丙醇中的溶液中。将反应加热(80℃)3小时。反应混合物用EtOAc稀释，接着通过Celite垫过滤，蒸发后，残余物用反相HPLC提纯，使用CH₃CN/0.1％TFA水溶液，得到标题化合物。

                                                                 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δppm1.53(s，6H)1.65(d，2H)1.91-2.04(m，4H)2.11(s，6H)4.06(d，J＝7.46Hz，1H)6.12(d，J＝2.03Hz，1H)6.96(d，J＝8.82Hz，2H)7.29(d，J＝9.16Hz，2H)7.48(d，J＝6.78Hz，1H)8.25(d，J＝2.03Hz，1H).MS(ESI+)m/z415.1(MH)⁺.

实施例61

2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-N-{(E)-5-[(2-吗啉-4-基乙氧基)甲基]2-金刚烷基}丙酰胺

实施例33A的产物(61mg，0.16mmol)和4-(2-氯-乙基)-吗啉盐酸盐(36mg，0.19mmol)在DMF(4mL)中的溶液用氢化钠(60％，20.0mg，0.5mmol)处理，接着在100℃搅拌24小时。然后，将反应混合物冷却并过滤。滤液在减压下浓缩，得到粗制标题化合物，其用反相制备性HPLC提纯，使用乙腈：10mM NH₄OAc在YMC Guardpak柱上进行，得到标题化合物。

               ¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δppm7.41(s，1H)7.26-7.30(m，2H)6.93-6.96(m，2H)3.92(s，1H)3.66-3.72(m，4H)3.56(t，J＝5.49Hz，2H)3.03(s，2H)2.59(t，J＝5.49Hz，2H)2.52-2.57(m，4H)1.96(d，J＝2.14Hz，2H)1.86(s，1H)1.72(s，1H)1.69(s，1H)1.67(s，4H)1.57(d，J＝3.36Hz，2H)1.53(s，2H)1.51(s，6H).MS(ESI+)m/z491(M+H)⁺.

实施例62

N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-(2-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺

实施例62A

2-(2-氯苯氧基)-2-甲基丙酸

根据实施例44C所列的步骤，用2-氯酚代替实施例44B的产物，制得标题化合物。

实施例62B

N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-(2-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺

根据实施例54J所列的步骤，用实施例62A的产物代替2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸，制得标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm7.61(d，J＝8Hz，1H)，7.42(dd，J＝8&2Hz，1H)，7.21(m，1H)，7.13dd，J＝8&2Hz，1H)，7.05(m，1H)，4.32(s，2H)，4.09(m，1H)，2.30-2.10(m，8H)，1.90(m，2H)，1.60(m，3H)，1.46(s，6H).MS(ESI+)m/z427(M+H)⁺.

实施例63

N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-甲基-2-(2-甲基苯氧基)丙酰胺

实施例63A

2-甲基-2-(2-甲基苯氧基)丙酸

根据实施例44C所列的步骤，用2-甲基苯酚代替实施例44B的产物，制得标题化合物。

实施例63B

N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-甲基-2-(2-甲基苯氧基)丙酰胺

根据实施例54J所列的步骤，用实施例63A的产物代替2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸，制得标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm7.19(dd，J＝8&2Hz，1H)，7.14(d，J＝8Hz，1H)，7.09(m，1H)，6.96(m，1H)，6.86(dd，J＝8&2Hz，1H)，4.33(s，2H)，4.09(m，1H)，2.28(s，3H)，2.30-2.05(m，8H)，1.71(m，2H)，1.59(m，3H)，1.52(s，6H).MS(ESI+)m/z407(M+H)⁺.

实施例64

N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-甲基-2-(4-甲基苯氧基)丙酰胺

实施例64A

2-甲基-2-(4-甲基苯氧基)丙酸

根据实施例44C所列的步骤，用4-甲基苯酚代替实施例44B的产物，制得标题化合物。

实施例64B

N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-甲基-2-(4-甲基苯氧基)丙酰胺

根据实施例54J所列的步骤，用实施例64A的产物代替2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸，制得标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.14(d，J＝8Hz，2H)，7.08(d，J＝8Hz，2H)，6.82(d，J＝8Hz，1H)，4.46(s，2H)，4.06(m，1H)，2.31(s，3H)，2.30-2.00(m，8H)，1.72(m，2H)，1.59(m，3H)，1.49(s，6H).MS(ESI+)m/z407(M+H)⁺.

实施例65

N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯氧基]丙酰胺

实施例65A

2-甲基-2-(2-三氟甲基苯氧基)丙酸

根据实施例44C所列的步骤，用2-三氟甲基苯酚代替实施例44B的产物，制得标题化合物。

实施例65B

N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯氧基]丙酰胺

根据实施例54J所列的步骤，用实施例65A的产物代替2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸，制得标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm7.61(dd，J＝8&2Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.11(m，2H)，7.01(d，J＝8Hz，1H)，4.42(s，2H)，4.06(m，1H)，2.30-2.05(m，8H)，1.70(m，3H)，1.64(s，6H)，1.55(m，2H).MS(ESI+)m/z461(M+H)⁺.

实施例66

N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-甲基-2-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]丙酰胺

实施例66A

2-甲基-2-(2-三氟甲氧基苯氧基)丙酸

根据实施例44C所列的步骤，用2-三氟甲氧基苯酚代替实施例44B的产物，制得标题化合物。

实施例66B

N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-甲基-2-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]丙酰胺

根据实施例54J所列的步骤，用实施例66A的产物代替2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸，制得标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm7.31(dd，J＝8&2Hz，1Hz)7.22(m，1H)，7.18(d，J＝8Hz，1H)，7.08(m，2H)，4.39(s，2H)，4.05(m，1H)，2.30-2.05(m，8Hz)1.75(m，2H)，1.59(m，3H)，1.55(s，6H).MS(ESI+)m/z427(M+H)⁺.

实施例67

N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基丙酰胺

根据实施例54J所列的步骤，用实施例49A的产物代替2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸，制得标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm7.54(d，J＝8Hz，1H)，7.17(m，1H)，7.08(m，1H)，6.93(m，1H)，4.26(s，2H)，4.08(m，1H)，2.35-2.05(m，8H)，1.87(m，2H)，1.60(m，3H)，1.54(s，6H).MS(ESI+)m/z445(M+H)⁺.

生物学数据

抑制常数的测定：

测试化合物体外抑制人类11β-HSD-1酶活性的能力是用闪烁亲近测定法(SPA)进行评价。氚化可的松底物、NADPH辅助因子和被滴定化合物与截短的人类11β-HSD-1酶(24-287AA)一起在室温下培养，使其发生向氢化可的松的转化。通过加入非特异性11β-HSD抑制剂、18β-甘草亭酸停止反应。通过抗氢化可的松单克隆抗体和涂有抗小鼠抗体的SPA珠的混合物俘获氚化的氢化可的松。将反应板在室温下摇动，然后，在β-闪烁计数器上测定与SPA珠结合的放射活性。11-βHSD-1试验在96孔微量滴定板中以220μL的总体积进行。为了开始该试验，将含有17.5nM³H-可的松、157.5nM可的松和181mM NADPH的188μL原始混合物(master mix)加入到该孔中。为了驱动正向反应，还加入1mMG-6-P。将固体化合物溶于DMSO中以制备10mM储备液，接着用3％DMSO在Tris/EDTA缓冲液(pH7.4)中进行10-倍稀释。然后，将22μL滴定化合物一式三份加入到底物中。通过加入10μL0.1mg/mL过度表达11β-HSD-1酶的大肠杆菌(E.coli)溶胞产物，引发反应。将板在室温下摇动和培养30分钟后，通过加入10μL1mM甘草亭酸停止反应。产物，氚化的氢化可的松，通过加入10μL的1μM的单克隆抗氢化可的松抗体和100μL涂有抗小鼠抗体的SPA珠进行俘获。摇动30分钟后，板在液体闪烁计数器Topcount上读数。基于背景值和最大信号计算抑制百分比。含有底物但没有化合物或酶的孔被用作背景值，而含有底物和酶但没有任何化合物的孔被认为是最大信号。相对于最大信号，计算每一化合物的抑制百分比并产生IC50曲线。此试验同样被用于11β-HSD-2，其中氚化氢化可的松和NAD⁺分别被用作底物和辅助因子。

本发明的化合物在如上所述的11-βHSD-1试验中是活性的，并且表明对人类11-β-HSD-1具有超过相对于人类11-β-HSD-2的选择性，结果表示在表1中。

表1.代表性化合物的11-β-HSD-1和11-β-HSD-2活性

化合物	11-β-HSD-1IC50(nM)	11-β-HSD-2IC50(nM)
			A	28	>10,000
B	35	10,000
			C	35
D	34
			E	72	29,000
F	24	32,000
			G	44	11,000
H	40	2,600
			I	38	15,000
J	45	37,000
			K	18	35,000
L	45	59,000
			M	43	21,000
N	41	>100,000
			O	96	100,000
P	41	>100,000
			Q	29	10,000
R	68	65,000
			S	53	10，000
T	28	10,000
			U	26	14,000

V	89	90,000
			W	48	18,000
X	30	>100,000
			Y	30	>100,000
Z	89	>100,000

表1中的数据表明，化合物A、B、C、D和E在如上所述的人类11β-HSD-1酶SPA试验中是活性的，所述的测试化合物对11β-HSD-1表现为超过相对于11β-HSD-2的选择性。本发明的11β-HSD-1抑制剂通常具有小于600nM的抑制常数IC₅₀，并优选具有小于50nM的抑制常数。所述的化合物优选是选择性的，具有对11β-HSD-2大于1000nM的抑制常数IC₅₀，优选大于10，000nM。通常，化合物的11β-HSD-2对11β-HSD-1的IC₅₀比至少为10或更大，优选100或更大。

代谢稳定性

培养条件：

代谢稳定性筛选：每种底物(10μM)与微粒体蛋白(0.1-0.5mg/ml)在50mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)中在48孔板中一起培养。通过加入1mMNADPH引发酶反应，然后在37℃在Forma Scientific培养箱(Marietta，OH，USA)中在轻微摇动下培养。培养30min后，通过加入800μL含有0.5μM内标(IS)的ACN/MeOH(1∶1，v/v)猝灭反应。然后，通过使用Captiva96-孔过滤器(Varian，Lake Forest，CA，USA)过滤样品，接着通过LC/MS(质谱)分析。肝微粒体培养一式两份进行。

LC/MS分析：

残留在培养混合物中的母体通过LC/MS测定。LC/MS体系由Agilent1100series(Agilent Technologies，Waldbronn，Germany)和API2000(MDSSCIEX，Ontario，Canada)组成。Luna C8(2)柱(50x2.0mm，粒径3μm，Phenomenex，Torrance，CA，USA)用来测定在环境温度下每种化合物的数量。流动相由(A)：10mM NH₄AC(pH3.3)和(B)：100％ACN组成，并且流速为0.2mL/min。使用0-100％B在3min内，然后保持100％B4min，并在1min返回到100％A的线性梯度，来实现洗脱。在下一次注射前，柱子先平衡7min。

每一培养时间的峰面积比(每种底物相对于IS)用对照样品(0min培养)的比例(每种底物相对于IS)的百分比来表示。残留在培养混合物中的母体用0min培养时的值的百分数来表示。更新(turnover)百分比使用下列方程计算(％更新＝100％更新-％母体残留)，并以更新百分比记录在表2中。

表2.微粒体代谢稳定性。

化合物	人肝微粒体更新(％)	小鼠肝微粒体更新(％)
			A	19	37
B	47	25
			E	0	0
EE	88	86

化合物A、B和E含有取代的金刚烷，而化合物EE的金刚烷环是未取代的。表2中的微粒体代谢稳定性数据表明，与未取代的金刚烷化合物相比，本发明的取代金刚烷化合物可以表现出代谢稳定性增加，相对于未取代的金刚烷，其可以引起更长的体内半衰期和药物动力学优点。

生化机理

糖皮质激素是甾体激素，其在调节在许多组织和器官的多种生理学过程中起重要作用。例如，糖皮质激素是葡萄糖和脂类代谢的有效调节剂。过量糖皮质激素作用可以导致胰岛素抗性、II型糖尿病、血脂异常、内脏肥胖症和高血压。在人类中，氢化可的松是糖皮质激素的主要活性形式，可的松是糖皮质激素的主要非活性形式，而皮质酮和脱氢皮质甾酮在啮齿类动物中是主要活性形式和非活性形式。

之前，糖皮质激素作用的主要决定因素被认为是在靶组织中循环糖皮质激素受体的激素浓度和密度。在最近的十年中，人们发现，组织糖皮质激素水平还可以通过11β羟基甾类脱氢酶(11β-HSDs)进行控制。存在两种11β-HSD同功酶，它们具有不同的底物亲和力和辅助因子。该11β-羟基甾类脱氢酶1型酶(11β-HSD-1)是一种低亲和力酶，对于可的松的Km在微摩尔范围内，并优选NADPH/NADP⁺(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)作为辅助因子。11β-HSD-1广泛地被表达并在肝、脑、肺、脂肪组织和血管平滑肌细胞中被发现特别高的表达水平。体外研究表明，11β-HSD-1能够作为还原酶和脱氢酶。然而，许多研究现已表明，它在体内和完整细胞中主要作为还原酶。它将非活性的11-酮糖皮质激素(即，可的松或脱氢皮质甾酮)转化为活性的11-羟基糖皮质激素(即，氢化可的松或皮质酮)，并因此以组织特异性方式放大糖皮质激素作用。

与11β-HSD-1仅20％同源，11β-羟基甾类脱氢酶2型酶(11β-HSD-2)是一种NAD⁺依赖性、高亲和力脱氢酶，其对于氢化可的松的Km在纳摩尔的范围内。11β-HSD-2主要在盐皮质激素靶组织，例如肾、结肠和胎盘中找到。糖皮质激素作用通过糖皮质激素与受体，例如盐皮质激素受体和糖皮质激素受体，结合进行调节。通过与它的受体结合，主要的盐皮质激素醛固酮控制体内的水盐平衡。然而，所述的盐皮质激素受体对于氢化可的松和醛固酮都具有高的亲和力。11β-HSD-2将氢化可的松转化为非活性的可的松，因此避免了非选择性盐皮质激素受体暴露于高水平的氢化可的松。编码11β-HSD-2的基因突变引起表观盐皮质激素过多综合征(AME)，其是一种由低血钾和严重高血压产生的先天性综合征。由于11β-HSD-2活性降低，AME患者在盐皮质激素靶组织中具有升高的氢化可的松水平。AME症状还可以通过11β-HSD-2抑制剂甘草亭酸的施用诱导。胎盘中11β-HSD-2的活性可能对保护胎儿避免过度暴露于母亲糖皮质激素来说是重要的，其可能导致高血压、葡萄糖耐受不良和生长阻滞。由于源于11β-HSD-2抑制的潜在副作用，本发明描述了选择性11β-HSD-1抑制剂。

糖皮质激素水平和/或活性可能促进许多疾病，包括II型糖尿病、肥胖症、血脂异常、胰岛素抗性和高血压。本发明化合物的给药降低了靶组织中氢化可的松以及其它11β-羟基甾类的水平，并由此降低在关键靶组织中糖皮质激素活性的作用。本发明可用于治疗、控制、改善、预防、延迟在此所述的疾病和状况的发作或降低其发展的风险。

因为糖皮质激素是有效的葡萄糖和脂类代谢的调节剂，糖皮质激素作用可以促进或导致胰岛素抗性、II型糖尿病、血脂异常、内脏肥胖症和高血压。例如，氢化可的松在肝中拮抗胰岛素作用，导致胰岛素敏感性降低和葡糖异生增加。因此，已经患有葡萄糖耐量降低的患者在异常高水平的氢化可的松存在下发展成II型糖尿病的可能性更大。以前的研究(B.R.Walker等，J.of Clin.Endocrinology and Met.，80：3155-3159，1995)表明，给予非选择性的11β-HSD-1抑制剂，生胃酮(carbenoxolone)，在人类中改善了胰岛素敏感性。因此，给予治疗有效量的11β-HSD-1抑制剂可以治疗、控制、改善、延迟或预防II型糖尿病的发病。

在大鼠体内给予糖皮质激素已经表明降低了胰岛素分泌(B.Billaudel等，Horm.Metab.Res.11：555-560，1979)。还已经报道，通过11β-HSD-1使脱氢皮质甾酮转化为皮质酮可抑制分离的鼠胰腺β细胞中的胰岛素分泌(B.Davani et al.，J.Biol.Chem.，275：34841-34844，2000)，分离的胰岛与11β-HSD-1抑制剂一起培养改善了葡萄糖刺激的胰岛素分泌(H Orstater等，Diabetes Metab.Res.Rev..21：359-366，2005)。因此，给予治疗有效量的11β-HSD-1抑制剂，通过改善胰脏中葡萄糖刺激的胰岛素分泌，可以治疗、控制、改善、延迟或预防II型糖尿病的发病。

腹部肥胖症紧密地与葡萄糖耐受不良(C.T.Montaque等，Diabetes，49：883-888，2000)、高胰岛素血症、高甘油三酯血症以及代谢综合征(亦称综合征X)的其它因素，例如高血压、VLDL升高和HDL降低有关。支持11β-HSD-1在代谢综合征发病机理中起作用的动物数据是大量的(Masuzaki，等.Science.294：2166-2170，2001；Paterson，J.M.，等；ProcNatl.Acad.Sci.USA.101：7088-93，2004；Montague and O’Rahilly.Diabetes.49：883-888，2000)。因此，给予治疗有效量的11β-HSD-1抑制剂可以治疗、控制、改善、延迟或预防肥胖症的发病。用11β-HSD-1抑制剂长期治疗还可用于延迟肥胖症的发病，或者可能完全预防它，如果该患者使用11β-HSD-1抑制剂与节制饮食、运动一起进行的话，或与其它药理学方法联合或依次进行。

通过降低胰岛素抗性和/或保持血清葡萄糖在正常浓度和/或降低肥胖症，本发明的化合物还可用于治疗和预防伴随II型糖尿病和胰岛素抗性的状况，包括代谢综合征或综合征X、肥胖症、反应性低血糖和糖尿病性血脂异常。

11β-HSD-1存在于多个组织中，包括血管平滑肌，其中局部糖皮质激素水平被认为增加胰岛素抗性，导致氧化一氮产生的减少，以及儿茶酚胺和血管紧张素II的血管收缩作用增强(M.Pirpiris等，Hypertension，19：567-574，1992，C.Kornel等，Steroids，58：580-587，1993，B.R.Walker和B.C.Williams，Clin.Sci.82：597-605，1992；Hodge，G.等，Exp.Physiol87：1-8，2002)。存在盐皮质激素受体的组织中氢化可的松的高水平可以导致高血压，其已在柯兴氏病患者中观察到(参见，D.N.Orth，N.Engl.J.Med.332：791-803，1995，M.Boscaro，等，Lancet，357：783-791，2001，X.Bertagna，等，Cushing’s Disease.In：Melmed S.，Ed.The Pituitary.2nded.Malden，MA：Blackwell；592-612，2002)。在肝和脂肪中过度表达11β-HSD-1的转基因小鼠也是高血压的，被认为是源于肾素血管紧张素体系的糖皮质激素激活的表型(Paterson，J.M.等，PNAS.101：7088-93，2004；Masuzaki，H.等，J.Clin.Invest.112：83-90，2003)。因此，给予治疗有效剂量的11β-HSD-1抑制剂可以治疗、控制、改善、延迟或预防高血压的发病。

柯兴氏综合征是一种危及生命的代谢紊乱，其特征在于由肾上腺中氢化可的松的内源性和过度产生所引起的持续和升高的糖皮质激素水平。典型的似柯兴氏综合征的特征包括中心性肥胖、糖尿病和/或胰岛素抗性、满月脸、水牛背、皮肤变薄、血脂异常、骨质疏松症、认知能力降低、痴呆、高血压、剥夺睡眠和动脉粥样硬化等(Principles and Practiceof Endocrinology and Metabolism.编辑Kenneth Becker，LippincottWilliams和Wilkins Pulishers，Philadelphia，2001；pg723-8)。相同特征还可以由外源性给予高剂量的外源性糖皮质激素，例如泼尼松或地塞米松，作为抗炎治疗给药方案的一部分而产生。内源性柯兴氏症典型地由脑垂体增生、ACTH的某些其它异位源或肾上腺癌或结节性增生进化而来。给予治疗有效剂量的11β-HSD-1抑制剂可以减少局部糖皮质激素浓度，并由此治疗、控制、改善、延迟或预防柯兴氏疾病和/或由糖皮质激素治疗引起的相似症状的发病。

11β-HSD-1在哺乳动物脑中表达，公开的数据表明，糖皮质激素可以引起神经元变性和功能障碍，特别是在老年人当中(de Quervain等；Hum MolGenet.13：47-52，2004；Belanoff等，J.Psychiatr Res.35：127-35，2001)。啮齿类和人类中的证据表明，血浆糖皮质激素水平的长期升高损害了认知功能，其随着年龄变得更加严重(Issa，A.M.等，J.Neurosci.10：3247-54，1990；Lupien，S.J等，Nat.Neurosci.1：69-73，1998；Yau，J.LW.等，Proc NatlAcad Sci USA.98：4716-4712，2001)。Thekkapat等人最新研究表明，11β-HSD-1mRNA在人类的海马、额皮质和小脑中表达，上了年纪的糖尿病个体用非选择性HSD1/2抑制剂生胃酮治疗改善了言语的流畅和记忆(Proc NatlAcad Sci USA.101：6743-9，2004)。糖皮质激素的其它CNS作用包括糖皮质激素诱导的急性精神病，这是当用这些甾体药剂对患者进行治疗时医生主要关心的问题(Wolkowitz等；Ann NYAcad Sci.1032：191-4，2004)。糖皮质激素受体在小鼠中的有条件致突变研究也提供了遗传证据，即脑中糖皮质激素信号减少将导致焦虑降低(Tronche，F.等，(1999)Nature Genetics23：99-103)。因此，可以预见，有效的、选择性的11β-HSD-1抑制剂将治疗、控制、改善、延迟或预防认知下降、痴呆、甾类诱导的急性精神病、抑郁症和/或焦虑的发病。

在柯兴氏病患者中，过高的氢化可的松水平将会促进以代谢综合征为特征的状况如高血压、血脂异常、胰岛素抗性、肥胖症的发展(Orth，D.N.等，N.Engl.J.Med.332：791-803，1995；Boscaro，M.等，Lancet，357：783-791，2001，Bertagna，X.等，Cushing’s Disease.In：Melmed S.，Ed.ThePituitary.2nded.Malden，MA：Blackwell；592-612，2002)。高血压和血脂异常也与动脉粥样硬化的发展有关。11β-HSD-1基因敲除小鼠具有抗高脂饮食的血脂异常的作用，并对于野生型对照组具有改善的脂质状况(Morton N.M.等，JBC，276：41293-41300，2001)，在脂肪中过度表达11β-HSD-1的小鼠表现出特征为代谢综合征的血脂异常的表型，包括循环游离脂肪酸和甘油三酯的升高(Masuzaki，H.，等，Science.294：2166-2170，2001)。给予选择性11β-HSD-1抑制剂还表明可以减少高脂饮食小鼠的血浆甘油三酯和游离脂肪酸的升高，并显著地降低主动脉的胆固醇酯类含量，以及降低小鼠动脉粥样硬化斑块的进展(Hermanowski-Vosatka，A.等，J.Exp.Med.202：517-27，2005)。因此，给予治疗有效量的11β-HSD-1抑制剂将被期望用于治疗、控制、改善、延迟或预防血脂异常和/或动脉粥样硬化的发病。

糖皮质激素已知引起各种与皮肤有关的副作用，包括皮肤变薄和伤口愈合损伤(Anstead，G.Adv Wound Care.11：277-85，1998；Beer，等；Vitam Horm.59：217-39，2000)。在皮肤血管收缩试验中，11β-HSD-1在人皮肤成纤维细胞中表达，并已表明，用非选择性HSD1/2抑制剂glycerrhetinic acid进行局部治疗增加了局部使用的氢化可的松的效力(Hammami，MM，和Siiteri，PK.J.Clin.Endocrino l.Metab.73：326-34，1991)。选择性11β-HSD-1抑制剂例如BVT.2733对伤口愈合的有益作用也已经被报道(WO2004/11310)。高水平的糖皮质激素抑制血流和形成新血管以愈合组织。血管生成的体外和体内模型已经表明，糖皮质激素受体RU-486的全身性拮抗作用增强了皮下海绵和冠状动脉结扎后小鼠心肌的血管生成(Walker，等，PNAS，102：12165-70，2005)。11β-HSD-1基因敲除小鼠也表明，在海绵、伤口和梗塞心肌内体外和体内血管生成增加。因此，有效的、选择性11β-HSD-1抑制剂将有望被用于治疗、控制、改善、延迟或预防皮肤变薄的发病促进伤口愈合和/或血管生成。

虽然氢化可的松是一种重要的和公认的抗炎药(J.Baxer，Pharmac.Ther.，2：605-659，1976)，如果大量存在的话，它也同时具有有害作用。在某些疾病状态中，例如肺结核、牛皮癣和应激反应，通常，高糖皮质激素活性改变了对体液反应的免疫应答，当事实上基于应答的细胞可能更有益于患者时。11β-HSD-1活性的抑制可以降低糖皮质激素水平，由此改变对基于应答细胞的免疫应答(D.Mason，Immunology Today，12：57-60，1991，G.A.W.Rook，Baillier’s Clin.Endocrinol.Metab.13：576-581，1999)。因此，给予1lβ-HSD-1特异性抑制剂可以治疗、控制、改善、延迟或预防肺结核、牛皮癣、应激反应和以下疾病或状况的发病，其中高糖皮质激素活性改变了对体液应答的免疫应答。

与局部和全身性糖皮质激素治疗有关的更重要的副作用之一是青光眼，其导致眼内压严重增加，并具有潜在导致失明的危险(Armaly等；Arch Ophthalmol.78：193-7，1967；Stokes等；Invest OphthalmolVis Sci.44：5163-7，2003；)。产生眼睛中大部分房水的细胞是无色素的上皮细胞(NPE)。这些细胞已经证明表达11β-HSD-1，与11β-HSD-1的表达一致的是，发现在房水中氢化可的松：可的松的比例升高(Rauz等，InvestOphthalmolVisSci.42：2037-2042，2001)。此外，业已表明，青光眼患者，但是其不服用外源性甾体，在他们的房水中具有升高的氢化可的松对可的松的水平(Rauz等，QJM.96：481-490，2003.)。患者用非选择性HSD1/2抑制剂生胃酮治疗4或7天显著地降低眼内压和眼睛内局部氢化可的松产生(Rauz等；QJM.96：481-490，2003.)。因此，期望有效的、选择性11β-HSD-1抑制剂将治疗、控制、改善、延迟或预防青光眼的发病。

糖皮质激素(GCs)已知在哺乳动物中能增加骨吸收和降低骨生成(Turner等，CalcifTissue Int.54：311-5，1995；Lane，NE等，MedPediatrOncol.41：212-6，2003)。11β-HSD-1mRNA表达和还原酶活性已经在人成骨细胞的原代培养中在人骨的均浆中被证明(Bland等；J.Endocrinol.161：455-464，1999；Cooper等；Bone，23：119-125，2000)。在从整形手术中获得的外科外植体中，发现在成骨细胞的原代培养中的11

β-HSD-1表达在年轻和年老供体之间增加约3-倍(Cooper等；J.BoneMiner Res.17：979-986，2002)。糖皮质激素，例如泼尼松和地塞米松，通常也用于治疗各种炎性状况包括关节炎、炎性肠疾病和哮喘。这些甾体药剂已经表明增加11β-HSD-1mRNA的表达和人类成骨细胞中的活性(Cooper等；J.Bone Miner Res.17：979-986，2002)。这些研究表明，由于过度的糖皮质激素水平或活性，11β-HSD-1在与骨有关的不利事件的发展中起到潜在重要的作用。从口服非选择性HSD1/2抑制剂生胃酮的健康人类志愿者中采集的骨样品表明骨吸收标记显著减少(Cooper等；Bone.27：375-81，2000)。因此，选择性11β-HSD-1抑制剂将预期能用于治疗、控制、改善、延迟或预防由糖皮质激素诱导的状况或与年龄相关的骨质疏松症的发病。

下列疾病、病症和状况可以用本发明的化合物进行治疗、控制、预防或延迟：(1)高血糖症，(2)低葡萄糖耐受性，(3)胰岛素抗性，(4)脂质紊乱，(5)高脂血症，(6)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉粥样硬化及其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)胰腺炎，(15)腹部肥胖症，(16)神经变性疾病，(17)视网膜病，(18)肾病，(19)神经病，(20)高血压以及其它疾病，其中胰岛素抗性是一个部分，和(21)可以从局部糖皮质激素水平降低得到好处的其它疾病、病症和状况。

本发明化合物的治疗组合物包含有效量的相同配制的一种或多种治疗合适的赋形剂。在此所使用的术语″治疗合适的赋形剂″泛指药学上合适的固体、半固体或液体填料、稀释剂、成胶囊材料、制剂助剂等。治疗合适的赋形剂的例子包括，但不局限于，糖、纤维素及其衍生物、油类、二醇类、溶液、缓冲剂、着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂、芳香剂等。这样的治疗组合物可以通过胃肠外、脑池内、口服、直肠、腹膜内或通过本领域已知的其它剂量形式给药。

口服给药的液体剂型包括，但不局限于，乳液、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。液体剂型还可以含有稀释剂、增溶剂、乳化剂、惰性稀释剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、芳香剂等。

可注射的制剂包括，但不局限于，无菌的、可注射的、含水的、含油的溶液、悬浮液、乳液等。这些制剂还可以被配制包括，但不局限于，胃肠外合适的稀释剂、分散剂、润湿剂、悬浮剂等。这样的可注射的制剂可以通过在截留细菌的过滤器中过滤灭菌。这些制剂还可以用杀菌剂配制，所述的杀菌剂溶解或分散在可注射的介质中或用本领域已知的其它方法。

本发明化合物的吸收可以使用晶体或具有不良水溶性的无定形材料的液体悬浮液进行延迟。化合物的吸收速率通常取决于溶解速度和结晶度。胃肠外给药的化合物的延迟吸收还可以通过将该化合物溶解或悬浮在油中实现。可注射的长效剂型(depot dosage forms)还可以通过将其微胶囊包裹在可生物降解的聚合物中制备。药物释放的速率还可以通过调节化合物与聚合物的比例和所使用的聚合物的性质来控制。注射用长效制剂还可以通过将化合物形成胶囊在脂质体或与身体组织匹配的微乳剂中进行制备。

用于口服给药的固体剂型包括，但不局限于，胶囊、片剂、凝胶剂、丸剂、粉剂和颗粒剂等。药物化合物通常与至少一种治疗合适的赋形剂，例如载体、填料、膨胀剂、崩解剂、溶液阻滞剂、润湿剂、吸收剂、润滑剂等混合。胶囊、片剂和丸剂还可以含有缓冲剂。用于直肠给药的栓剂可以通过将化合物与合适的无刺激性的赋形剂混合制备，所述的赋形剂在常温下是固体但是在直肠中为液体。

本发明的药物化合物还可以用一种或多种赋形剂微囊化。片剂、糖锭、胶囊、丸剂和颗粒剂还可以使用包衣和外壳来制备，例如肠包衣以及控制释放或速率的聚合和非聚合材料。例如，所述的化合物可以与一种或多种惰性稀释剂混合。此外，片剂可以包含润滑剂以及其它加工助剂。类似地，胶囊可以含有遮光剂，其在肠道中缓释化合物。

经皮贴片具有将本发明的化合物受控制地给予身体的额外优点。这样的剂型通过将本发明的化合物溶解或分散在合适的介质中制备。吸收增强剂还可以用来增加化合物跨越皮肤的通量。所述的吸收速率可以通过使用速度控制膜进行控制。所述的化合物还可以掺入聚合物基质或凝胶中。

对于给定的剂型，通过按照合适的剂量给药方案给予患者治疗有效量的本发明的化合物，本发明有关的疾病在患者中可以被治疗、预防性治疗或延迟它们的发作。换句话说，将治疗有效量的式(I)至式IX的任何一种化合物给予患者可以治疗和/或预防性治疗由11-β-羟甾类脱氢酶1型酶调节的疾病。对于给定的患者人群，特定的治疗有效剂量水平可能取决于多种因素，包括，但不限于，所治疗的特定疾病、该疾病的严重程度、化合物的活性、特定的组合物或剂型，患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食，给药的次数，给药途径，排泄速率，治疗的持续时间，联合使用的药物，同时的治疗以及本领域已知的其它因素。

本发明还包含由任何式(I)至式IX的化合物通过体内生物转化形成的治疗合适的代谢物。在此所使用的术语″治疗合适的代谢物″一般是指由式(I)至式IX的化合物在体内生物转化作用形成的药学活性化合物。例如，药学活性的代谢物包括，但不局限于，式(I)至式IX的任何化合物通过金刚烷羟基化或多羟基化作用获得的化合物。生物转化的论述可在Goodman和Gilman的，The Pharmacological Basis of Therapeutics，seventh edition，MacMillan Publishing Company，New York，NY，(1985)中找到。

需要有效抑制11-β-羟甾类脱氢酶1型酶作用的本发明药物化合物的总日剂量(单剂量或多次剂量)可以在约0.01mg/kg体重/天-约50mg/kg体重/天范围内，更优选约0.1mg/kg体重/天-约25mg/kg体重/天。治疗给药方案通常包括每日以单剂量或多剂量给予约10mg-约1000mg的化合物。

可以理解，上述详细说明和其后的实施例仅仅是举例说明性的，并不用于限制本发明的范围，后者仅由所附的权利要求以及它们的等同物进行限定。在此公开的方面的各种改变和修饰对本领域技术人员来说是显而易见的。这样的改变和修饰，包括但不限于涉及化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或本发明的使用方法等的那些，都可以在不脱离本发明精神和范围的基础上进行。

Claims (39)

1.式(I)的化合物

其中

A¹、A²、A³和A⁴每个独立地选自氢、链烯基、烷基、烷基-NH-烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、羧基烷基、羧基环烷基、氰基、环烷基、环烷基羰基、环烷基磺酰基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基羰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、杂环磺酰基、卤素、卤代烷基、-NR⁵-[C(R⁶R⁷)]_n-C(O)-R⁸、-O-[C(R⁹R¹⁰)]_p-C(O)-R¹¹、-OR¹²、-S-烷基、-S(O)-烷基、-N(R¹³R¹⁴)、-CO₂R¹⁵、-C(O)-N(R¹⁶R¹⁷)、-C(R¹⁸R¹⁹)-OR²⁰，-C(R²¹R²²)-N(R²³R²⁴)、-C(＝NOH)-N(H)₂、-C(R^18aR^19a)-C(O)N(R²³R²⁴)、-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)和-C(R^18aR^19a)-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)；

R^18a和R^19a每个独立地选自氢和烷基；

n是0或1；

p是0或1；

D选自-O-、-S-、-S(O)-和-S(O)₂-；

E选自烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基，或R⁴和E与它们相连的原子一起形成杂环；

R¹选自氢和烷基；

R²选自氢、烷基和环烷基；

R³和R⁴每个独立地选自氢、烷基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基，或R³和R⁴与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；

R⁵选自氢、烷基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、羟基、烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基和杂环氧基烷基；

R⁶和R⁷每个独立地选自氢和烷基，或R⁶和R⁷与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；

R⁸选自氢、烷基、羧基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基、杂环氧基、杂环氧基烷基和-N(R²⁷RR²⁸)；

R⁹和R¹⁰每个独立地选自氢和烷基，或R⁹和R¹⁰与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环；

R¹¹选自羟基和-N(R²⁹R³⁰)；

R¹²选自氢、烷基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基和杂环氧基烷基；

R¹³和R¹⁴每个独立地选自氢、烷基、烷基磺酰基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基磺酰基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基和杂环磺酰基；

R¹⁵选自氢、烷基、羧基烷基、环烷基、羧基环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂环、杂环烷基和杂环氧基烷基；

R¹⁶和R¹⁷每个独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷基磺酰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、环烷氧基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳氧基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、杂环氧基、杂环磺酰基、羟基和-烷基-C(O)N(R²⁰¹R²⁰²)，或者，R¹⁶和R¹⁷与它们相连的原子一起形成杂环；

R²⁰¹和R²⁰²独立地选自氢和烷基；

R¹⁸、R¹⁹和R²⁰每个独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；

R²¹和R²²每个独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基、芳基羰基、芳基磺酰基、环烷基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基羰基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环羰基和杂环磺酰基；

R²³和R²⁴每个独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧基、烷基磺酰基、芳基、芳基羰基、芳氧基、芳基磺酰基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、环烷基羰基、环烷氧基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳氧基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环羰基、杂环氧基、杂环磺酰基和羟基，或者，R²³和R²⁴与它们相连的原子一起形成选自杂芳基和杂环的环；

R²⁵和R²⁶每个独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷基磺酰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、羧基环烷基、环烷基、环烷氧基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳氧基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基烷基、杂环氧基、杂环磺酰基和羟基，或者，R²⁵和R²⁶与它们相连的原子一起形成杂环；

R²⁷和R²⁸每个独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷基磺酰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、环烷基、环烷氧基、羧基环烷基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂芳氧基烷基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基、杂环氧基烷基、杂环磺酰基和羟基，或者，R²⁷和R²⁸与它们相连的原子一起形成杂环；和

R²⁹和R³⁰每个独立地选自氢、烷基、烷氧基、烷基磺酰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、环烷基、环烷氧基、羧基环烷基、环烷基磺酰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂芳氧基烷基、杂芳基磺酰基、杂环、杂环烷基、杂环氧基、杂环氧基烷基、杂环磺酰基和羟基，  或者，R²⁹和R³⁰与它们相连的原子一起形成杂环；

条件是，如果R¹是氢；那么A¹、A²、A³和A⁴中的至少一个不是氢。

2.权利要求1的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；和

R¹和R²是氢。

3.权利要求1的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；和

R³和R⁴是氢。

4.权利要求1的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R³和R⁴是氢；和

D是-O-。

5.权利要求1的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R³和R⁴是氢；

D是-O-；和

A¹选自链烯基、烷基磺酰基、氰基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR¹²、羧基烷基、-S-烷基、-S(O)-烷基、-C(R¹⁸R¹⁹)-OR²⁰、-C(O)-N(R¹⁶R¹⁷)、-C(R^18aR^19a)-C(O)N(R²³R²⁴)、-C(＝NOH)-N(H)₂、-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)、-CO₂R¹⁵、-C(R^18aR^19a)-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)和-C(R²¹R²²)-N(R²³R²⁴)。

6.权利要求1的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R³和R⁴是氢；

D是-O-；

A¹选自链烯基、烷基磺酰基、氰基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR¹²、羧基烷基、-S-烷基、-S(O)-烷基、-C(R¹⁸R¹⁹)-OR²⁰、-C(O)-N(R¹⁶R¹⁷)、-C(R^18aR^19a)-C(O)N(R²³R²⁴)、-C(＝NOH)-N(H)₂、-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)、-CO₂R¹⁵、-C(R^18aR^19a)-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)和-C(R²¹R²²)-N(R²³R²⁴)；和

E选自芳基、环烷基、杂芳基、杂环、芳烷基和环烷基烷基。

7.权利要求1的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R³是氢；和

R⁴是烷基。

8.权利要求1的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R³是氢；

R⁴是烷基；和

D是-O-。

9.权利要求1的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R³是氢；

R⁴是烷基；

D是-O-；和

A¹选自链烯基、烷基磺酰基、氰基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR¹²、羧基烷基、-S-烷基、-S(O)-烷基、-C(R¹⁸R¹⁹)-OR²⁰、-C(O)-N(R¹⁶R¹⁷)、-C(R^18aR^19a)-C(O)N(R²³R²⁴)、-C(＝NOH)-N(H)₂、-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)、-CO₂R¹⁵、-C(R^18aR^19a)-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)和-C(R²¹R²²)-N(R²³R²⁴)。

10.权利要求1的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R³是氢；

R⁴是烷基；

D是-O-；

A¹选自链烯基、烷基磺酰基、氰基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR¹²、羧基烷基、-S-烷基、-S(O)-烷基、-C(R¹⁸R¹⁹)-OR²⁰、-C(O)-N(R¹⁶R¹⁷)、-C(R^18aR^19a)-C(O)N(R²³R²⁴)、-C(＝NOH)-N(H)₂、-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)、-CO₂R¹⁵、-C(R^18aR^19a)-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)和-C(R²¹R²²)-N(R²³R²⁴)；和

E选自芳基、环烷基、杂芳基、杂环、芳烷基和环烷基烷基。

11.权利要求1的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；和

R³和R⁴是烷基。

12.权利要求1的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R³和R⁴是烷基；和

D是-O-。

13.权利要求1的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R³和R⁴是烷基；

D是-O-；和

A¹选自链烯基、烷基磺酰基、氰基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR¹²、羧基烷基、-S-烷基、-S(O)-烷基、-C(R¹⁸R¹⁹)-OR²⁰、-C(O)-N(R¹⁶R¹⁷)、-C(R^18aR^19a)-C(O)N(R²³R²⁴)、-C(＝NOH)-N(H)₂、-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)、-CO₂R¹⁵、-C(R^18aR^19a)-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)和-C(R²¹R²²)-N(R²³R²⁴)。

14.权利要求1的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R³和R⁴是烷基；

D是-O-；

A¹选自链烯基、烷基磺酰基、氰基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR¹²、羧基烷基、-S-烷基、-S(O)-烷基、-C(R¹⁸R¹⁹)-OR²⁰、-C(O)-N(R¹⁶R¹⁷)、-C(R^18aR^19a)-C(O)N(R²³R²⁴)、-C(＝NOH)-N(H)₂、-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)、-CO₂R¹⁵、-C(R^18aR^19a)-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)和-C(R²¹R²²)-N(R²³R²⁴)；和

E选自芳基、环烷基、杂芳基、杂环、芳烷基和环烷基烷基。

15.权利要求1的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；和

R³和R⁴与它们相连的原子一起形成选自环烷基和杂环的环。

16.权利要求1的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；和

R³和R⁴与它们相连的原子一起形成环烷基环。

17.权利要求1的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R³和R⁴与它们相连的原子一起形成环烷基环；和

D是-O-。

18.权利要求1的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R³和R⁴与它们相连的原子一起形成环烷基环；

D是-O-；和

A¹选自链烯基、烷基磺酰基、氰基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR¹²、羧基烷基、-S-烷基、-S(O)-烷基、-C(R¹⁸R¹⁹)-OR²⁰、-C(O)-N(R¹⁶R¹⁷)、-C(R^18aR^19a)-C(O)N(R²³R²⁴)、-C(＝NOH)-N(H)₂、-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)、-CO₂R¹⁵、-C(R^18aR^19a)-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)和-C(R²¹R²²)-N(R²³R²⁴)。

19.权利要求1的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R³和R⁴与它们相连的原子一起形成环烷基环；

D是-O-；

A¹选自链烯基、烷基磺酰基、氰基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR¹²、羧基烷基、-S-烷基、-S(O)-烷基、-C(R¹⁸R¹⁹)-OR²⁰、-C(O)-N(R¹⁶R¹⁷)、-C(R^18aR^19a)-C(O)N(R²³R²⁴)、-C(＝NOH)-N(H)₂、-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)、-CO₂R¹⁵、-C(R^18aR^19a)-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)和-C(R²¹R²²)-N(R²³R²⁴)；和

E选自芳基、环烷基、杂芳基、杂环、芳烷基和环烷基烷基。

20.权利要求1的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；和

R³和R⁴与它们相连的原子一起形成杂环。

21.权利要求1的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R³和R⁴与它们相连的原子一起形成杂环；和

D是-O-。

22.权利要求1的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R³和R⁴与它们相连的原子一起形成杂环；

D是-O-；和

A¹选自链烯基、烷基磺酰基、氰基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR¹²、羧基烷基、-S-烷基、-S(O)-烷基、-C(R¹⁸R¹⁹)-OR²⁰、-C(O)-N(R¹⁶R¹⁷)、-C(R^18aR^19a)-C(O)N(R²³R²⁴)、-C(＝NOH)-N(H)₂、-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)、-CO₂R¹⁵、-C(R^18aR^19a)-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)和-C(R²¹R²²)-N(R²³R²⁴)。

23.权利要求1的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R³和R⁴与它们相连的原子一起形成杂环；

D是-O-；

A¹选自链烯基、烷基磺酰基、氰基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR¹²、羧基烷基、-S-烷基、-S(O)-烷基、-C(R¹⁸R¹⁹)-OR²⁰、-C(O)-N(R¹⁶R¹⁷)、-C(R^18aR^19a)-C(O)N(R²³R²⁴)、-C(＝NOH)-N(H)₂、-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)、-CO₂R¹⁵、-C(R^18aR^19a)-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)和-C(R²¹R²²)-N(R²³R²⁴)；和

E选自芳基、环烷基、杂芳基、杂环、芳烷基和环烷基烷基。

24.权利要求1的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；和

R⁴和E与它们相连的原子一起形成一个杂环。

25.权利要求1的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R⁴和E与它们相连的原子一起形成杂环；和

D是-O-。

26.权利要求1的化合物，

其中

A²、A³和A⁴是氢；

R¹和R²是氢；

R⁴和E与它们相连的原子一起形成杂环；

D是-O-；和

A¹选自链烯基、烷基磺酰基、氰基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR¹²、羧基烷基、-S-烷基、-S(O)-烷基、-C(R¹⁸R¹⁹)-OR²⁰、-C(O)-N(R¹⁶R¹⁷)、-C(R^18aR^19a)-C(O)N(R²³R²⁴)、-C(＝NOH)-N(H)₂、-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)、-CO₂R¹⁵、-C(R^18aR^19a)-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)和-C(R²¹R²²)-N(R²³R²⁴)。

27.权利要求1的化合物，

其中

A¹选自烷基磺酰基、芳基磺酰基、环烷基磺酰基、杂芳基磺酰基和杂环磺酰基；

A²、A³和A⁴是氢；和

D是-O-。

28.权利要求1的化合物，其中D是-O-；A¹是-S(O)₂-N(R²⁵R²⁶)；以及A²、A³和A⁴是氢。

29.权利要求1的化合物，其中A¹是C(O)N(R¹⁶R¹⁷)，其中R¹⁶选自氢和烷基，R¹⁷选自芳烷基和杂芳基烷基；D是-O-；以及A²、A³和A⁴是氢。

30.权利要求1的化合物，其选自

E-4-[(2-甲基-2-苯氧丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-[(2-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-({2-甲基-2-[(2-甲基环己基)氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酸；

E-4-({2-甲基-2-[(3-甲基环己基)氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-(环庚氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-(环己基甲氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-({2-甲基-2-[(4-甲基环己基)氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-[(2-苯氧基丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-甲基-2-(2-甲基苯氧基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-甲基-2-(4-甲基苯氧基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-(2-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-({2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

E-2-(4-氯-苯氧基)-N-(5-羟基-金刚烷-2-基)-2-甲基-丙酰胺；

E-{[2-甲基-2-(4-甲基苯氧基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-(3-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-({2-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-(3-溴苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

4-({[((E)-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}-1-金刚烷基)羰基]氨基}甲基)苯甲酸；

E-4-{[2-(2，3-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

4-(2-{[(E)-5-(氨基羰基)-2-金刚烷基]氨基}-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯；

E-N-[4-(氨基羰基)苄基]-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

E-N-[4-(氨基羰基)甲基]-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

3-({[((E)-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}-1-金刚烷基)羰基]氨基}甲基)苯甲酸；

E-4-({2-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-(2-氰基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-(4-羟基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

((E)-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}-1-金刚烷基)乙酸；

N-[(E)-5-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-金刚烷基]-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺；

2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(2H-四唑-5-基甲基)-2-金刚烷基]丙酰胺；

N-{(E)-5-[(氨基磺酰基)甲基]-2-金刚烷基}-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺；

N-{(E)-5-[(Z)-氨基(肟基)甲基]-2-金刚烷基}-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺；

E-N-[4-(氨基磺酰基)苄基]-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}-N-(4-{[(甲基磺酰基)氨基]羰基}苄基)金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-({2-[(4-氯苯基)硫基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酸；

E-4-({2-[(4-甲氧基苯基)硫基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-({2-[(4-甲氧基苯基)亚磺酰基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-({2-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-({2-[4-氯-2-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯氧基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-({2-甲基-2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-({2-甲基-2-[2-(甲基磺酰基)苯氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-[(2-{4-氯-2-[(二乙氨基)磺酰基]苯氧基}-2-甲基丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-({2-甲基-2-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；

2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-2-甲基丙酰胺；

2-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(2H-四唑-5-基)-2-金刚烷基]丙酰胺；

2-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲硫基)-2-金刚烷基]丙酰胺；

2-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基磺酰基)-2-金刚烷基]丙酰胺；

2-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(甲基亚磺酰基)-2-金刚烷基]丙酰胺；

N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺；

E-4-({[1-(4-氯苯氧基)环丁基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；

4-[({[((E)-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}-1-金刚烷基)甲基]磺酰基}氨基)甲基]苯甲酸；

2-(4-氯苯氧基)-N-[(E)-5-(1H-咪唑-2-基)-2-金刚烷基]-2-甲基丙酰胺；

(2E)-3-((E)-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}-1-金刚烷基)丙烯酸；

(E)-4-[(2-甲基-2-{[5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]氧基}丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；

2-(4-氯苯氧基)-N-[(E)-5-异唑-5-基-2-金刚烷基]-2-甲基丙酰胺；

2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-N-{(E)-5-[(2-吗啉-4-基乙氧基)甲基]-2-金刚烷基}丙酰胺；

N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-(2-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺；

N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-甲基-2-(2-甲基苯氧基)丙酰胺；

N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-甲基-2-(4-甲基苯氧基)丙酰胺；

N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯氧基]丙酰胺；

N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-甲基-2-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]丙酰胺；

N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基丙酰胺；

E-4-{[2-(2-氯苯氧基)-2-甲基-3-苯基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

2-(4-氯苯氧基)-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-2-甲基丙酰胺；

E-4-({2-甲基-2-[(5-吗啉-4-基吡啶-2-基)氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-甲基-2-(吡啶-2-基氧基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-N-{(E)-5-[(甲基氨基)磺酰基]-2-金刚烷基}丙酰胺；

3-((E)-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}-1-金刚烷基)丙酸；

2-(4-氯苯氧基)-N-{(E)-5-[(二甲氨基)磺酰基]-2-金刚烷基}-2-甲基丙酰胺；

E-4-[(2-{[5-(1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基]氧基}-2-甲基丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；

2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(1H-吡唑-3-基)-2-金刚烷基]丙酰胺；

N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-(3-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺；

N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-甲基-2-(3-甲基苯氧基)丙酰胺；

N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酰胺；

N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酰胺；

N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酰胺；

N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-(4-氰基苯氧基)-2-甲基丙酰胺；

E-4-{[2-甲基-2-(2-甲基苯氧基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-甲基-2-(3-甲基苯氧基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-[(2-甲基-2-{[(1S，2S)-2-甲基环己基]氧基}丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酸；

E-4-({2-甲基-2-[(2-甲基环己基)氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺

E-4-{[2-(环庚氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-(环己基甲氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-({2-甲基-2-[(3-甲基环己基)氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-(2-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

4-{[({(E)-4-[(2-甲基-2-苯氧基丙酰基)氨基]-1-金刚烷基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸；

E-4-({2-[(4，4-二甲基环己基)氧基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-甲基-2-(1，2，3，4-四氢化萘-2-基氧基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-甲基-2-(1-萘氧基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-(2，3-二氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-(2，4-二氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-(2，5-二氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-(2，4-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-(2，5-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-甲基-2-(2-萘氧基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-(4-溴-2-氟苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-4-({2-甲基-2-[(7-甲基-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-(4-溴-2-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-(1，1′-联苯基-3-基氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-(2-溴苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-N-[4-(氨基羰基)苄基]-4-[(2-甲基-2-苯氧基丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}-N-(1，3-噻唑-5-基甲基)金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}-N-(吡啶-4-基甲基)金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-(4-氨基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-({2-甲基-2-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-({2-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-({2-甲基-2-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；

2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-[(E)-5-羟基-2-金刚烷基]-2-甲基丙酰胺；

2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-[(E)-5-氰基-2-金刚烷基]-2-甲基丙酰胺；

E-4-[(2-甲基-2-{4-[(三氟乙酰基)氨基]苯氧基}丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-(3-溴-4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-(2，5-二溴-4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-(2-溴-4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}-N，N-二甲基金刚烷-1-羧酰胺；

2-(4-氯苯氧基)-N-((E)-5-{[(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基)氨基]甲基}-2-金刚烷基)-2-甲基丙酰胺；

E-4-{[2-(4-{[(叔丁基氨基)羰基]氨基}苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺；

4-(2-{[(E)-5-(氨基羰基)-2-金刚烷基]氨基}-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基)苯基氨基甲酸乙酯；

E-4-[(2-甲基-2-{4-[(丙基磺酰基)氨基]苯氧基}丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-[(2-{4-[(3，3-二甲基丁酰基)氨基]苯氧基}-2-甲基丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺；

E-4-{[2-甲基-2-(苯基亚磺酰基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

E-4-{[2-甲基-2-(苯磺酰基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸；

N-[(E)-5-氰基-2-金刚烷基]-2-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2-甲基丙酰胺；

2-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2-甲基-N-[(E)-5-(2H-四唑-5-基)-2-金刚烷基]丙酰胺；和

E-4-({2-[4-(苄氧基)苯氧基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺。

31.抑制11-β-羟甾类脱氢酶I型酶的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求1的式(I)的化合物。

32.在哺乳动物中通过抑制11-β-羟甾类脱氢酶I型酶治疗疾病的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求1的式(I)的化合物。

33.在哺乳动物中通过抑制11-β-羟甾类脱氢酶I型酶治疗非胰岛素依赖性II型糖尿病的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求1的式(I)的化合物。

34.在哺乳动物中通过抑制11-β-羟甾类脱氢酶I型酶治疗胰岛素抗性的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求1的式(I)的化合物。

35.在哺乳动物中通过抑制11-β-羟甾类脱氢酶I型酶治疗肥胖症的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求1的式(I)的化合物。

36.在哺乳动物中通过抑制11-β-羟甾类脱氢酶I型酶治疗脂质紊乱的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求1的式(I)的化合物。

37.在哺乳动物中通过抑制11-β-羟甾类脱氢酶I型酶治疗代谢综合征的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求1的式(I)的化合物。

38.在哺乳动物中通过抑制11-β-羟甾类脱氢酶I型酶治疗由过度糖皮质激素作用介导的疾病和状况的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求1的式(I)的化合物。

39.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的式(I)的化合物以及药学上合适的载体。