CN102503754B - 一种反式金刚烷胺类化合物的合成方法 - Google Patents
一种反式金刚烷胺类化合物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种反式金刚烷胺类化合物的合成方法，所述方法选用已经在市场上商业化的原料或者易制备的金刚烷酮类化合物为初始原料，在还原剂、催化剂的作用下，与液氨发生还原氨化反应，得到100％的反式金刚烷胺类化合物(其中R为-H、-COOH、-OH、-SO2NH2、-Cl、)。该方法原料易得，反应纯度和收率均较高，后处理通过成盐操作减少产品损失，降低生产成本，适用于规模化生产，为制备反式金刚烷胺类化合物提供了一种新的思路和方法。
Description
(一)技术领域：
本发明涉及一种金刚烷胺的合成方法，特别是一种反式金刚烷胺类化合物的合成方法。
(二)背景技术：
金刚烷胺是饱和三环癸烷的氨基衍生物，1964年首次发现其具有抗病毒作用，用于亚洲A型流感病毒的预防和早期治疗，后来又用于治疗帕金森病引起的神经障碍。近年来，研究者对金刚烷胺化学结构进行改造和修饰，合成了一系列金刚烷胺的类似物，发现了一系列疗效优于金刚烷胺、且毒副作用小的化合物，适用于原发性帕金森病、脑炎后的帕金森综合征、药物诱发的锥体外系反应、一氧化碳中毒后的帕金森综合征及老年人合并有脑动脉硬化的帕金森综合征，如盐酸美金刚胺；也可用于预防或治疗亚洲甲-II型流感病毒所引起的呼吸道感染，如盐酸金刚烷胺用于禽类A型流感病毒感染、对RNA病毒有抑制作用，复方金刚烷胺氨基比林片用于治疗病毒性感冒引起的发热，头痛等。
另外，金刚烷胺类化合物也是一种新型的精细化工原料，可用于制备具有优良光学特性的聚合物、烷基化助催化剂、润滑材料、医药材料、感光材料、药物和香料的携载剂、农药等。可见，对于金刚烷胺类化合物的开发应用具有很大市场价值。
现阶段，制备反式金刚烷胺类化合物的方法主要有以下几种：
1、以氨气为氨源还原氨化(Organic Process Research &Development 2008，12，1114-1118)：该法以2-金刚烷酮-5-甲酸为起始原料，在5％钯炭催化下在氨的甲醇溶液中还原氨化，得到反式5-羧酸-2-金刚烷胺，收率较高，操作简单，反应条件温和，但是由于后处理操作使用大量乙腈和水，不仅大大增加生产成本，也给环境带来巨大压力，不适合规模化生产。
2、以苄胺为氨源还原氨化(CN2007/80049065.3；(2008)羟基金刚烷胺的制造方法)：该法以金刚烷酮为起始原料，在硼氢化钠还原作用下以苄胺为氨源进行氨化，进一步通过催化氢化脱苄基制备金刚烷胺，通过对非对映异构体精制得高纯度的反式异构体，但是该法步骤冗长，操作繁琐，精制收率非常低，必然增加原料成本和生产成本，不具备大规模生产的条件。
因此，为解决现有技术中存在的难题，急待找到一条高收率、低成本的简单可行的路线，满足规模化生产金刚烷胺类化合物的需要。
(三)发明内容：
本发明的目的在于提供一种反式金刚烷胺类化合物的合成方法，该方法原料易得，反应纯度和收率高，工艺条件稳定，操作简单，成本低，适用于规模化生产，为制备反式金刚烷胺类化合物提供了一种新的思路和方法。
本发明所述反式金刚烷胺类化合物是指反式取代的金刚烷胺其中R为-H、-COOH、-OH、-SO2NH2、-Cl、
本发明的技术方案：一种反式金刚烷胺类化合物的合成方法，其特征在于具体制备步骤如下：
(1)向反应容器中依次加入醇类溶剂、催化剂和主原料取代的金刚烷酮其中R为-H、-COOH、-OH、-SO2NH2、-Cl、 取代的金刚烷酮与催化剂的质量比为1.0∶0.05～0.1，取代的金刚烷酮与醇类溶剂的用量比为1g/15～25mL；
(2)反应容器用氮气置换3次，搅拌均匀后向体系中通入液氨，取代的金刚烷酮与液氨的摩尔比为1.0∶20.0～30.0，反应温度为40～60℃；
(3)向反应容器中通氢气至HPLC检测反应完全，反应压力为0.8～1.2Mpa；
(4)反应完毕后向反应容器中加入碱溶液至步骤(3)反应所得溶液完全反应成盐，过滤，滤液用酸的水溶液调至pH＝8～8.5，离心得产品反式取代的金刚烷胺
上述步骤(1)中取代的金刚烷酮与催化剂的质量比为1.0∶0.06～0.08，取代的金刚烷酮与醇类溶剂的用量比为1g/18～20mL。
上述步骤(2)中取代的金刚烷酮与液氨的摩尔比为1.0∶24.0～26.0，反应温度为45～50℃。
上述步骤(3)中反应压力为0.9～1.1Mpa。
上述步骤(1)中所说的催化剂为3％～10％Pd/C，10％Pd(OH)2/C，所说的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或乙二醇。
上述步骤(4)中所说的碱溶液为甲醇钠甲醇溶液、乙醇钠乙醇溶液、氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液；酸的水溶液为盐酸溶液、硫酸溶液或醋酸溶液。
上述步骤(1)中所说的催化剂为5％Pd/C；所说的醇类溶剂为甲醇。
上述步骤(4)所说的碱溶液为甲醇钠甲醇溶液；所说的酸的水溶液为盐酸溶液。
一种上述所说的反式金刚烷胺类化合物的合成方法的最终产物，其特征在于最终产物是反式取代的金刚烷胺其中R为-H、-COOH、-OH、-SO2NH2、-Cl、
本发明的优越性：
1、本发明采用的原料均为商业化的原料或者易制备的原料，可以满足规模化生产的需要；2、本发明后处理溶剂用量少，通过加碱成盐，增加产品在溶剂中的溶解度，减少产品损失，节省大量成本，具备规模化生产的能力；3、本发明化学反应条件温和，收率稳定在85～90％，所得反式异构体纯度稳定在99％以上，工艺技术成熟，可以进行工业化生产。
(四)附图说明：
图1为本发明所涉一种反式金刚烷胺类化合物的合成方法的化学反应过程流程图。
结合图1可以更加直观的理解上述发明的技术方案。
(五)具体实施方式：
对于实施方式中出现的区间范围，是由于在一次试验中温度随反应过程的进行会出现一定的浮动，其表述是化工合成领域的常规表述。
实施例1：
一种制备反式5-羧酸-2-金刚烷胺的方法，其特征在于具体制备步骤如下：
(1)向3000L反应釜中依次加入甲醇1169kg(1g/20mL)，5％Pd/C5.25kg(1g/0.07g)，主原料2-金刚烷酮-5-甲酸75kg；
(2)反应釜用氮气置换3次，搅拌均匀后向体系中通入液氨164kg(25eq)；
(3)控温45±2℃，于1.0±0.05MPa通氢气至反应完全；
(4)反应完毕后向体系中加入30％的甲醇钠甲醇溶液使产品完全成盐，压滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液合并，盐酸调酸至pH＝8.3，离心，得产品反式5-羧酸-2-金刚烷胺66.7kg，收率88.5％，液相色谱纯度(HPLC)99.8％。
实施例2：
一种制备反式5-羟基-2-金刚烷胺的方法，其特征在于具体制备步骤如下：
(1)向1500L反应釜中依次加入乙醇711kg(1g/15mL)，10％Pd/C3kg(1g/0.05g)，主原料5-羟基-2-金刚烷酮60kg；
(2)反应釜用氮气置换3次，搅拌均匀后向体系中通入液氨123kg(20eq)；
(3)控温40±2℃，于0.8±0.05MPa通氢气至反应完全；
(4)反应完毕后向体系中加入30％的乙醇钠乙醇溶液使产品完全成盐，压滤，滤饼用乙醇洗涤，滤液合并，硫酸调酸至pH＝8，离心，得产品反式5-羟基-2-金刚烷胺54kg，收率89.4％，液相色谱纯度(HPLC)：99.2％。
实施例3：
一种制备反式2-金刚烷胺-5-磺酸铵的方法，其特征在于具体制备步骤如下：
(1)向3000L反应釜中依次加入异丙醇1570kg(1g/25mL)，10％Pd(OH)2/C 8kg(1g/0.1g)，2-金刚烷酮-5-磺酸铵80kg；
(2)反应釜用氮气置换3次，搅拌均匀后向体系中通入液氨178kg(30eq)；
(3)控温60±2℃，于1.2±0.05MPa通氢气至反应完全；
(4)反应完毕后向体系中加入30％氢氧化钠溶液使产品完全成盐，压滤，滤饼用异丙醇洗涤，滤液合并，醋酸调酸至pH＝8.5，离心，得产品反式2-金刚烷胺-5-磺酸铵70kg，收率87.1％，液相色谱纯度(HPLC)：99.3％。
由此可见，本发明中公开的一种反式金刚烷胺类化合物的合成方法可以得到纯度99％以上的反式异构体，该合成方法所用原料易得，反应条件温和，工艺简单，总收率稳定在85％～90％，为制备反式金刚烷胺类化合物提供了一种新的思路和方法。
Claims (6)
1.一种反式金刚烷胺类化合物的合成方法，其特征在于具体制备步骤如下：
(1)向反应容器中依次加入醇类溶剂、催化剂和主原料取代的金刚烷酮其中R为-COOH、-OH，取代的金刚烷酮与催化剂的质量比为1.0:0.05～0.1，取代的金刚烷酮与醇类溶剂的用量比为1g/15～25mL；其中，催化剂为3％～10％Pd/C或10％Pd(OH)2/C，醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或乙二醇；
(2)反应容器用氮气置换3次，搅拌均匀后向体系中通入液氨，取代的金刚烷酮与液氨的摩尔比为1.0:20.0～30.0，反应温度为40～60℃；
(3)向反应容器中通氢气至HPLC检测反应完全，反应压力为0.8～1.2MPa；
(4)反应完毕后向反应容器中加入碱溶液至步骤(3)反应所得溶液完全反应成盐，过滤，滤液用酸的水溶液调至pH＝8～8.5，离心得产品反式取代的金刚烷胺其中，碱溶液为甲醇钠甲醇溶液、乙醇钠乙醇溶液、氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液；酸的水溶液为盐酸溶液、硫酸溶液或醋酸溶液。
2.根据权利要求1所说的一种反式金刚烷胺类化合物的合成方法，其特征在于所说的步骤(1)中取代的金刚烷酮与催化剂的质量比为1.0:0.06～0.08，取代的金刚烷酮与醇类溶剂的用量比为1g/18～20mL。
3.根据权利要求1所说的一种反式金刚烷胺类化合物的合成方法，其特征在于所说的步骤(2)中取代的金刚烷酮与液氨的摩尔比为1.0:24.0～26.0，反应温度为45～50℃。
4.根据权利要求1所说的一种反式金刚烷胺类化合物的合成方法，其特征在于所说的步骤(3)中反应压力为0.9～1.1MPa。
5.根据权利要求1所说的一种反式金刚烷胺类化合物的合成方法，其特征在于所说的步骤(1)中催化剂为5％Pd/C，醇类溶剂为甲醇。
6.根据权利要求1所说的一种反式金刚烷胺类化合物的合成方法，其特征在于所说的步骤(4)中碱溶液为甲醇钠甲醇溶液，酸的水溶液为盐酸溶液。
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