CN107652191B - 一种文拉法辛中间体的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种文拉法辛中间体的纯化方法，其特征为将1‑[2‑氨基‑1‑（对甲氧苯基）乙基]环己醇粗品加入到溶剂中，再加入酸后冷却至10～20℃，缓慢析出固体，过滤得到的固体，将固体用的‑5～10℃的溶剂洗涤1～3次；再将洗涤后的固体加入到水中溶解，然后再加入碱溶液调节PH值大于9，然后用乙酸乙酯萃取有机层，将有机层减压浓缩至干得到高纯度的纯的1‑[2‑氨基‑1‑（对甲氧苯基）乙基]环己醇。本发明具有高收率提纯文拉法辛中间体的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种文拉法辛中间体1-[2-氨基-1-（对甲氧苯基）乙基]环己醇的纯化方法，属于医药技术领域。
背景技术
下列反应式中式（Ⅰ）化合物为1-[2-氨基-1-（对甲氧苯基）乙基]环己醇，下列反应式中式（Ⅱ）化合物为文拉法辛，1-[2-氨基-1-（对甲氧苯基）乙基]环己醇是文拉法辛的关键中间体，是构成原药的主体结构部分，其质量对原药的质量有着决定性的作用；
目前式（Ⅰ）化合物的制备方法主要有两种，一是采用催化加氢技术，如WO03080560A1、 US20040181093A1和CN104177268A中描述的用雷尼镍作为主催化剂进行的氢化反应，二是采用硼氢化钠/氯化钴或者硼氢化钾/三氯化铝进行化学还原的方法，这两种方法制备出的产物式（Ⅰ）化合物中都含有主要杂质式（Ⅲ）化合物对甲氧基苯乙胺，结构如下：
这个杂质式（Ⅲ）化合物在下一步甲基化反应中会对应生成下式（ 
a）化合物和下式（
b）化合物的杂质：
美国药典和英国药典对此两种杂质都限定在0.1%以下，这就要求将中间体式（Ⅰ）化合物中杂质式（Ⅲ）化合物尽可能纯化至最小。
发明内容
针对以上缺点，本发明的目的在于提供一种高收率提纯文拉法辛中间体1-[2-氨基-1-（对甲氧苯基）乙基]环己醇的方法。
本发明的技术内容为，一种文拉法辛中间体的纯化方法，其特征为将1-[2-氨基-1-（对甲氧苯基）乙基]环己醇粗品加入到溶剂中，再加入酸后冷却至10～20℃，缓慢析出固体，过滤得到的固体，将固体用-5～10℃的溶剂洗涤1～3次；再将洗涤后的固体加入到水中溶解，然后再加入碱溶液调节PH值大于9，然后用乙酸乙酯萃取有机层，将有机层减压浓缩至干得到高纯度的纯的1-[2-氨基-1-（对甲氧苯基）乙基]环己醇；
溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、乙酸乙酯中的一种或者两种以上混合物；1-[2-氨基-1-（对甲氧苯基）乙基]环己醇粗品与溶剂的重量体积比（g/ml）为1:3～1:8；
酸为草酸、扁桃酸或酒石酸；酸与1-[2-氨基-1-（对甲氧苯基）乙基]环己醇粗品的重量比为0.2:1.0～0.8:1.0倍；
1-[2-氨基-1-（对甲氧苯基）乙基]环己醇粗品与冷的溶剂的重量体积比（g/ml）为1:0.3～1:0.8；
1-[2-氨基-1-（对甲氧苯基）乙基]环己醇粗品与水的重量体积比（g/ml）为1:3～1:8；
碱溶液为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，碱溶液的浓度为15～25重量%；1-[2-氨基-1-（对甲氧苯基）乙基]环己醇粗品与碱溶液的重量比为1:1～1:2；
有机层减压浓缩的压力为-0.1Mpa～-0.08Mpa，温度为40～80℃。
本发明与现有技术相比所具有的优点为：本发明提纯的文拉法辛中间体1-[2-氨基-1-（对甲氧苯基）乙基]环己醇的收率高、纯度高，操作方法简单。
具体实施方式
例1、按《药学进展》Vol.30,N.6,《盐酸文拉法辛合成工艺改进》方法，用硼氢化钠/无水氯化镍作为还原剂制备1-[2-氨基-1-（对甲氧苯基）乙基]环己醇粗品，HPLC检测结果显示对甲氧基苯乙胺杂质Ⅲ含量为2.0%，1-[2-氨基-1-（对甲氧苯基）乙基]环己醇含量为97.5%，将此粗品100克加入到500毫升乙醇中，搅拌溶解，加入37克草酸，搅拌1小时，冷却至15℃，析出白色固体，过滤，用5℃的乙醇50毫升洗涤固体一次，将洗涤的固体加入到500毫升水中溶解，再加入150克浓度为20重量%的氢氧化钠水溶液，调节pH大于9，用乙酸乙酯萃取有机层，将有机层在-0.09Mpa、50℃减压浓缩至干得到1-[2-氨基-1-（对甲氧苯基）乙基]环己醇纯品82克，HPLC检测对甲氧基苯乙胺杂质含量为0.05%，主产物含量为99.78%。
例2、按《药学进展》Vol.30,N.6,《盐酸文拉法辛合成工艺改进》方法，用硼氢化钠/无水氯化镍作为还原剂制备1-[2-氨基-1-（对甲氧苯基）乙基]环己醇粗品，HPLC检测结果显示对甲氧基苯乙胺杂质Ⅲ含量为2.0%，1-[2-氨基-1-（对甲氧苯基）乙基]环己醇含量为97.5%，将此粗品100克加入到300毫升甲醇与200毫升甲苯中，搅拌溶解，加入68克扁桃酸，搅拌1小时，冷却至8℃，析出白色固体，过滤，用5℃的乙醇50毫升洗涤固体一次，将洗涤的固体加入到500毫升水中溶解，再加入120克20%氢氧化钠水溶液，调节pH大于9，用乙酸乙酯萃取有机层，将有机层在-0.09Mpa、50℃减压浓缩至干得到1-[2-氨基-1-（对甲氧苯基）乙基]环己醇纯品78克，HPLC检测对甲氧基苯乙胺杂质含量为0.04%，主产物含量为99.65%。
例3、按CN104177268A方法制备1-[2-氨基-1-（对甲氧苯基）乙基]环己醇粗品，HPLC检测结果显示对甲氧基苯乙胺杂质Ⅲ含量为1.5%，1-[2-氨基-1-（对甲氧苯基）乙基]环己醇含量为97.9%，将此粗品100克加入到300毫升二氯甲烷与200毫升异丙醇中，搅拌溶解，加入60克酒石酸，搅拌1小时，冷却至12℃，析出白色固体，过滤，用0℃的异丙醇50毫升洗涤一次，将洗涤的固体加入到500毫升水中溶解，加入120克20%氢氧化钠水溶液，调节pH大于9，用乙酸乙酯萃取有机层，将有机层在-0.09Mpa、50℃减压浓缩至干得到1-[2-氨基-1-（对甲氧苯基）乙基]环己醇纯品83克，HPLC检测对甲氧基苯乙胺杂质含量为0.03%，主产物含量为99.82%。
Claims (1)
1.一种文拉法辛中间体的纯化方法，其特征为将1-[2-氨基-1-（对甲氧苯基）乙基]环己醇粗品加入到溶剂中，再加入酸后冷却至10～20℃，缓慢析出固体，过滤得到的固体，将固体用-5～10℃的溶剂洗涤1～3次；再将洗涤后的固体加入到水中溶解，然后再加入碱溶液调节PH值大于9，然后用乙酸乙酯萃取有机层，将有机层减压浓缩至干得到高纯度的纯的1-[2-氨基-1-（对甲氧苯基）乙基]环己醇；
溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、乙酸乙酯中的一种或者两种以上混合物；1-[2-氨基-1-（对甲氧苯基）乙基]环己醇粗品与溶剂的重量体积比g/ml为1:3～1:8；
酸为草酸、扁桃酸或酒石酸；酸与1-[2-氨基-1-（对甲氧苯基）乙基]环己醇粗品的重量比为0.2:1.0～0.8:1.0倍；
1-[2-氨基-1-（对甲氧苯基）乙基]环己醇粗品与-5～10℃的溶剂的重量体积比g/ml为1:0.3～1:0.8；
1-[2-氨基-1-（对甲氧苯基）乙基]环己醇粗品与水的重量体积比g/ml为1:3～1:8；
碱溶液为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，碱溶液的浓度为15～25重量%；1-[2-氨基-1-（对甲氧苯基）乙基]环己醇粗品与碱溶液的重量比为1:1～1:2；
有机层减压浓缩的压力为-0.1Mpa～-0.08Mpa，温度为40～80℃。
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