CN112079733B

CN112079733B - 一种不对称合成重酒石酸去甲肾上腺素的方法

Info

Publication number: CN112079733B
Application number: CN202011022617.5A
Authority: CN
Inventors: 陈杰; 任燕; 陈怡然
Original assignee: Nanjing Renwei Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Nanjing Renwei Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2020-09-25
Filing date: 2020-09-25
Publication date: 2022-09-06
Anticipated expiration: 2040-09-25
Also published as: CN112079733A

Abstract

本发明公开一种不对称合成重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法，其特征在于：以氯乙酰儿茶酚为原料，将氯乙酰儿茶酚中的羰基不对称还原为羟基，再与乌洛托品反应后，经过盐酸水解，得到R‑去甲肾上腺素，R‑去甲肾上腺素再与L‑酒石酸成盐，得到重酒石酸去甲肾上腺素，总收率≥86%，ee值≥95%，纯度≥99.6%。本发明克服了现有技术的缺点，优点在于：采用不对称还原，提高了重酒石酸去甲肾上腺素的得率，降低了三废与成本，适合工业化生产。

Description

一种不对称合成重酒石酸去甲肾上腺素的方法

技术领域

本发明涉及一种不对称合成重酒石酸去甲肾上腺素的新方法，特别涉及利用不对称还原催化剂将氯乙酰儿茶酚还原为重酒石酸去甲肾上腺素合成所需的关键中间体（I），再经过氨化，成盐步骤合成高纯度的重酒石酸去甲肾上腺素。

背景技术

去甲肾上腺素，学名1-（3,4-二羟苯基）-2-氨基乙醇，是肾上腺素去掉N-甲基之后形成的物质，再化学结构上属于儿茶酚胺，旧称“正肾上腺素”，用于治疗急性心肌梗塞、体外循环、嗜铬细胞瘤切除等引起的低血压，经常用做急救时升压药使用，是临床上常用的急救药品。

目前生产重酒石酸去甲肾上腺素的工艺存在一定的弊端，大部分采用的为氢气钯碳条件还原，还经过拆分成盐后得到重酒石酸去甲肾上腺素，氢气钯碳使用危险性较高，拆分得率只有30%-45%，造成生产周期延长，生产成本增加。

CN201911375459.9采用酶催化方法不对称还原盐酸去甲肾上腺酮合成左旋去甲肾上腺素，其中酶催化对设备要求较高，并且该发明专利中只使用了辅酶作为酶催化剂，催化效率较低，并且酶保存要求比较苛刻。

CN201611010389.3采用（-）-二异松蒎基氯硼烷作为不对称还原剂，反应要求温度较低，生产中需要使用大功率的制冷设备，能耗较高，并且（-）-二异松蒎基氯硼烷价格较高，使用过程中容易水解变质，并且起始盐酸去甲肾上腺酮价格昂贵。

US2774789保护了一种消旋去甲肾上腺素拆分得到L-去甲肾上腺素的方法，并没有涉及L-去甲肾上腺素及重酒石酸去甲肾上腺素的合成方法。

US2786871保护了一种用氨水与氯乙酰儿茶酚制备消旋去甲肾上腺素的方法，得率较低，并且氨水污染较大，不利于现代工业化生产，并且氨水与氯乙酰儿茶酚中的羰基会发生副反应，影响终产品的纯度。

J.Am.Pharm.Association(1946)35,306-309涉及一种利用氯乙酰儿茶酚与二苄胺反应，再经过氢气钯碳还原脱保护，得到消旋去甲肾上腺素的方法，该方法使用二苄胺，在重酒石酸去甲肾上腺素中会产生新的杂质难以除掉，并且该方法使用的还原方法为氢气钯碳，危险性较高，钯碳作为重金属加氢催化剂，价格昂贵，并且易燃。

WO2013008247利用氯乙酰儿茶酚与乌洛托品反应后水解，经过氢气钯碳还原得到消旋去甲肾上腺素，氢气钯碳危险性较高，需要专门的设备和加氢车间。

US20200048185涉及一种钯碳还原制备消旋去甲肾上腺素的方法，后经过成盐拆分，得到重酒石酸去甲肾上腺素，该方法涉及使用氢气钯碳，危险性较高，且消旋去甲肾上腺素拆分得率较低，增加了成本和生产周期，同时引起较大的污染问题。

发明内容

本发明提供了一种不对称合成重酒石酸去甲肾上腺素的新工艺，该方法通过不对称还原氯乙酰儿茶酚，再与乌洛托品反应，水解，中和，直接得到左旋去甲肾上腺素，最后与L-酒石酸成盐得到重酒石酸去甲肾上腺素。

重酒石酸去甲肾上腺素的结构如下：

一种不对称合成重酒石酸去甲肾上腺素的新工艺，包括以下步骤：

氯乙酰儿茶酚经过硼类催化剂，在极性非质子性溶剂中，在一定温度下与氯代硅烷反应后经手性诱导催化剂的存在下，进过不对称还原，得到R-1-（3,4-二羟苯基）-2-氯乙醇，简称中间体I：

所述的硼类催化剂，可以为硼氢化钠、硼氢化钾，优选为硼氢化钠，硼类催化剂与氯乙酰儿茶酚的摩尔比为：1.2-2.0:1，优选为1.5:1。

所述的极性非质子性溶剂可以为四氢呋喃、二氧六环、乙腈，优选为四氢呋喃。

所述的不对称还原的反应温度为10℃-70℃，优选为10℃-65℃。

所述的氯代硅烷可以选自三甲基氯硅烷，三乙基氯硅烷，三异丙基氯硅烷，所述氯硅烷与氯乙酰儿茶酚摩尔比为1.2-2.0:1。

不对称还原步骤中所述的手性诱导催化剂可以为(R)-(+)-alpha,alpha-二苯基脯氨醇、(R)-(+)-alpha,alpha-二萘基脯氨醇、(R)-(+)-alpha,alpha-二苄基脯氨醇，优选为(R)-(+)-alpha,alpha-二苯基脯氨醇，手性诱导催化剂的用量为氯乙酰儿茶酚投料量的10%-20%，优选为15%。

在加热状态下，中间体I与乌洛托品在强极性有机溶剂中反应得到中间体II：

所述的强极性有机溶剂可以为二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，优选为N,N-二甲基甲酰胺，反应温度可以为70℃-90℃，优选为85℃。

中间体II不经过分离在酸性溶剂下水解后，用碱性溶液中和得到中间体III：

所述的酸性溶剂可以为30%-35%浓盐酸、10%稀硫酸，优选为30%-35%浓盐酸，所述的中和用碱溶液可以为碳酸氢钠、氨水，优选为氨水。

中间体III在水和醇的混合溶剂中与L-酒石酸反应，得到重酒石酸去甲肾上腺素：

中间体III与L-酒石酸成盐所述的水和醇的混合溶剂可以为75%含水乙醇，95%含水甲醇，50%含水异丙醇，优选为75%含水乙醇。

本发明专利针对以上问题做出了改进，具有以下优势：

（1）采用常见原料进行不对称还原，得到光学纯度较高的中间体（I），用于合成去甲肾上腺素，避免了氢气钯碳使用，危险性降低，降低三废，原料成本较低，适合工业化生产。

（2）根据ICH Q3D，钯属于第二类元素杂质，需要建立严格的质量标准，该发明专利避免了钯等重金属的使用，符合药品申报原则。

（3）避免了使用氨水等污染性较大的原料，并且氨化后直接得到左旋去甲肾上腺素，经过与L-酒石酸成盐后得到重酒石酸去甲肾上腺素，提高了光学纯度，降低了拆分造成的成本增加的问题，从一定程度上可以减少三废排放。

具体实施方式：

下面根据具体实施例对本发明作进一步说明。

实施例一：

氮气保护下将2.43g（64.31mmol）硼氢化钠溶于30ml四氢呋喃中，冷却至10℃，滴加三甲基氯硅烷7g（64.31mmol），滴加完成后，升温至65℃反应4h，冷却至10℃-15℃，加入(R)-(+)-alpha,alpha-二苯基脯氨醇1g，同温度下将氯乙酰儿茶酚10g（53.59mmol）溶于30ml四氢呋喃中，缓慢滴加入上述反应体系，滴加完成后，升温至25℃-30℃反应24h，TLC检测反应完全后，滴加1N盐酸调pH至1-2，蒸干四氢呋喃后，滴加氨水调pH至8-9，抽滤，滤饼用水洗涤两次，收集滤饼，40℃-50℃真空干燥得到，9.8g中间体I，收率96.95%，ee值98%。

实施例二：

氮气保护下将3.47g（64.31mmol）硼氢化钾溶于30ml四氢呋喃中，冷却至10℃，滴加三乙基氯硅烷12.12g（80.39mmol），滴加完成后，升温至55℃反应7h，冷却至15℃-20℃，加入R)-(+)-alpha,alpha-二苄基脯氨醇1.5g，同温度下将氯乙酰儿茶酚10g（53.59mmol）溶于30ml四氢呋喃中，缓慢滴加入上述反应体系中，滴加完成后，升温至25℃-30℃反应24h，TLC检测反应完全后，滴加1N盐酸调pH至1-2，蒸干四氢呋喃，滴加氨水调pH至8-9，抽滤，滤饼用水洗涤两次，收集滤饼，40℃-50℃真空干燥，得到8g中间体I，收率79.14%，ee值95.3%。

实施例三：

氮气保护下将3.04g（80.39mmol）硼氢化钠溶于30ml四氢呋喃中，冷却至10℃，滴加三异丙基氯硅烷12.40g（64.31mmol），滴加完成后，升温至55℃反应7h，冷却至15℃-20℃，加入R)-(+)-alpha,alpha-二萘基脯氨醇2g，同温度下将氯乙酰儿茶酚10g（53.59mmol）溶于30ml四氢呋喃中，缓慢滴加入上述反应体系中，滴加完成后，升温至25℃-30℃反应24h，TLC检测反应完全后，滴加1N盐酸调pH至1-2，蒸干四氢呋喃，滴加氨水调pH至8-9，抽滤，滤饼用水洗涤两次，收集滤饼，40℃-50℃真空干燥，得到8.6g中间体I，收率85.08%，ee值93.5%。

实施例四：

氮气保护下将5.78g（107.19mmol）硼氢化钾溶于30ml四氢呋喃中，冷却至10℃，滴加三甲基氯硅烷11.64g（107.19mmol），滴加完成后，升温至55℃反应7h，冷却至15℃-20℃，加入R)-(+)-alpha,alpha-二苯基脯氨醇2g，同温度下将氯乙酰儿茶酚10g（53.59mmol）溶于30ml四氢呋喃中，缓慢滴加入上述反应体系中，滴加完成后，升温至25℃-30℃反应24h，TLC检测反应完全后，滴加1N盐酸调pH至1-2，蒸干四氢呋喃，滴加氨水调pH至8-9，抽滤，滤饼用水洗涤两次，收集滤饼，40℃-50℃真空干燥，得到9.2g中间体I，收率91.02%，ee值98.2%。

实施例五：

与实施例一的方法一致，所用溶剂为二氧六环，得到5.5g中间体I，收率54.41%，ee值68%。

实施例六：

与实施例二的方法一致，所用溶剂为乙腈，得到6.2g中间体I，收率61.34%，ee值85%。

实施例七：

与实施例三的方法一致，所用溶剂为乙腈，得到5.8g中间体I，收率57.38%，ee值71.2%。

实施例八：

与实施例四的方法一致，所用溶剂为二氧六环，得到7.2g中间体I，收率71.23%，ee值80.5%。

实施例九：

将实施例一中得到的中间体I 8g（42.42mmol）溶于50ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入8g（57.14mmol）乌洛托品，85℃反应18h，TLC检测中间体I消失，降温至室温，加入300ml乙醇，搅拌30min，析出固体，固体即为中间体II，中间体II不经过分离，加入19ml浓盐酸，室温搅拌10h，HPLC检测中间体II小于3%，滴加氨水调pH至8-9，抽滤，滤饼水洗，乙醇洗，得到类白色中间体III6.8g，得率94.76%。

实施例十：

将实施例一中得到的中间体I 8g（42.42mmol）溶于50ml N,N-二甲基乙酰胺中，加入8g（57.14mmol）乌洛托品，90℃反应18h，TLC检测中间体I消失，降温至室温，加入300ml乙醇，搅拌30min，析出固体，固体即为中间体II，中间体II不经过分离，加入10ml 10%稀硫酸，室温搅拌10h，HPLC检测中间体II小于3%，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8-9，抽滤，滤饼水洗，乙醇洗，得到类白色中间体III5.8g，得率80.83%。

实施例十一：

将实施例一中得到的中间体I 8g（42.42mmol）溶于50ml二甲基亚砜中，加入8g（57.14mmol）乌洛托品，70℃反应18h，TLC检测中间体I消失，降温至室温，加入300ml乙醇，搅拌30min，析出固体，固体即为中间体II，中间体II不经过分离，加入19ml浓盐酸，室温搅拌10h，HPLC检测中间体II小于3%，滴加氨水溶液调pH至8-9，抽滤，滤饼水洗，乙醇洗，得到类白色中间体III4.5g，得率62.71%。

实施例十二：

将中间体III4.5g溶于10ml95%甲醇水溶液中，加入4.5gL-酒石酸，室温搅拌溶清后继续搅拌12h，有大量固体析出，抽滤，滤饼用无水甲醇洗涤，30℃-40℃真空干燥，得到白色晶体8g，得率94.34%，纯度99.6%，ee值99.3%。

实施例十三：

将中间体III4.5g溶于10ml75%乙醇水溶液中，加入4.5gL-酒石酸，室温搅拌溶清后继续搅拌12h，有大量固体析出，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，30℃-40℃真空干燥，得到白色晶体8.2g，得率96.70%，纯度99.7%，ee值99.5%。

实施例十四：

将中间体III4.5g溶于10ml50%异丙醇水溶液中，加入4.5gL-酒石酸，室温搅拌溶清后继续搅拌12h，有大量固体析出，抽滤，滤饼用无水异丙醇洗涤，30℃-40℃真空干燥，得到白色晶体8.2g，得率96.70%，纯度92%，ee值98.5%。

Claims

1.一种重酒石酸去甲肾上腺素的不对称制备方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）氯乙酰儿茶酚经过硼类还原剂，在极性非质子性溶剂中，在一定温度下与氯代硅烷反应后经手性诱导催化剂的存在下，经过不对称还原，得到R-1-（3 ,4-二羟苯基）-2-氯乙醇，简称中间体I，所述的硼类还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾，氯乙酰儿茶酚与硼类还原剂的摩尔比为1: 1 .2-2 .0，所述的氯代硅烷选自三甲基氯硅烷，三乙基氯硅烷，三异丙基氯硅烷，四氯硅烷，所述氯代硅烷与氯乙酰儿茶酚摩尔比为1.2-2.0:1，所述的手性诱导催化剂选自(R)-(+)-alpha,alpha-二苯基脯氨醇、(R)-(+)-alpha,alpha-二萘基脯氨醇、(R)-(+)-alpha,alpha-二苄基脯氨醇，所述手性诱导催化剂用量为氯乙酰儿茶酚投料的10%-20%；

（2）中间体I在强极性有机溶剂中与乌洛托品加热反应得到中间体（II），所述的强极性溶剂选自二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺；

（3）中间体II不分离经过酸性水解，碱溶液中和得到L-去甲肾上腺素，简称中间体（III）；

（4）中间体III在水和醇类溶剂中，直接与L-酒石酸成盐，得到重酒石酸去甲肾上腺素;

。

2.根据权利要求1所述的重酒石酸去甲肾上腺素的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述的极性非质子性溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、乙腈。

3.根据权利要求1所述的重酒石酸去甲肾上腺素的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述的温度为10℃-70℃，反应时间为5-12h。

4.根据权利要求1所述的重酒石酸去甲肾上腺素的合成方法，其特征在于，步骤（2）所的反应温度为70℃-90℃。

5.根据权利要求1所述的重酒石酸去甲肾上腺素的合成方法，其特征在于，步骤（3）所述的水解用的酸选自30%-35%浓盐酸、10%稀硫酸，步骤（3）所述的中和用碱选自碳酸氢钠、氨水。

6.根据权利要求1所述的重酒石酸去甲肾上腺素的合成方法，其特征在于，步骤（4）所述的水和醇的混合溶剂选自75%含水乙醇，95%含水甲醇，50%含水异丙醇。