CN102180812A - 工业化生产（2s,3s,5s）-2-氨基-3-羟基-5-叔丁氧羰基氨基-1,6-二苯基己烷的新方法 - Google Patents
工业化生产（2s,3s,5s）-2-氨基-3-羟基-5-叔丁氧羰基氨基-1,6-二苯基己烷的新方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种工业化生产(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羟基-5-叔丁氧羰基氨基-1，6-二苯基己烷(简称BDH)的新方法，属于医药化工技术领域。是以5-氨基-2-二苄胺基-1，6-二苯基-4-己烯-3-酮为原料“一锅法”合成BDH，该生产方法反应容易控制，后处理容易，溶剂单一易于回收重复利用以致三废极少，产品的收率高，单批生产时间大大缩短，提高了生产效率。
Description
技术领域
本发明涉及一种工业化生产(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羟基-5-叔丁氧羰基氨基-1，6-二苯基己烷的新方法，属于医药化工技术领域。
背景技术
(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羟基-5-叔丁氧羰基氨基-1，6-二苯基己烷，简称BDH，是合成抗病毒药洛匹那韦(lopinavir)、利托那韦(ritonavir)等的重要中间体，其结构式如下所示。
由于洛匹那韦/利托那韦是用于艾滋病(HIV)治疗的蛋白酶抑制剂，占治疗HIV病毒感染的蛋白酶抑制剂市场份额的50％以上；并且洛匹那韦/利托那韦已在国外上市，其疗效和安全性己得到充分的肯定。因此，在我国开发该产品具有重要意义。
陆明等在中国医药工业杂志(2007年，381～383)中报道了一种以L-苯丙氨酸为原料制备(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羟基-5-叔丁氧羰基氨基-1，6-二苯基己烷(BDH)的方法。该方法共6步反应，总收率为63％。该方法共涉及近30多种溶剂试剂等；工序繁琐、溶剂试剂数量多易造成下列难题：(1)操作 复杂、危险性较大；(2)溶剂试剂、中间体难以回收利用，三废较多；(3)中间体多，且均需要纯化处理，造成制造成本增加，总收率降低；(4)合成难度极大、反应条件苛刻，工艺不稳定；(5)NaBH4价格贵，用量大，造成产品成本高。
因此，目前仍然存在开发一种合成(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羟基-5-叔丁氧羰基氨基-1，6-二苯基己烷(BDH)新方法的需要，来克服现有技术存在的不足和缺点，更好地实现(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羟基-5-叔丁氧羰基氨基-1，6-二苯基己烷的产业化。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工业化生产(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羟基-5-叔丁氧羰基氨基-1，6-二苯基己烷(BDH)的新方法，该方法反应容易控制，后处理容易，大部分原辅料都可以回收重复利用以致三废极少，产品的收率高，单批生产时间大大缩短，提高了生产效率。
本发明的技术方案是：一种工业化生产(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羟基-5-叔丁氧羰基氨基-1，6-二苯基己烷的新方法，是以5-氨基-2-二苄胺基-1，6-二苯基-4-己烯-3-酮(简称RT-1)为原料“一锅法”合成BDH，RT-1依次还原双键及羰基，生成具有3个手性中心的中间体(2S，3S，5S)-1，4-二胺(简称RT-2)；RT-2直接和(BOC)2O反应生成(2S，3S，5S)-5-叔丁氧羰基氨基-2-二苄胺基-1，6-二苯基-3-己醇(简称RT-3)；RT-3直接催化氢化脱去2个苄基保护基得到BDH粗品；BDH粗品用马来酸成盐，经两次重结晶，得到高纯度的BDH马来酸盐，继而经水解制备BDH合格产品，具体反应过程见式1。
一种工业化生产(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羟基-5-叔丁氧羰基氨基-1，6-二苯基己烷的新方法，具体包括如下步骤：
a).在甲磺酸存在下，RT-1与还原试剂反应，依次还原双键和羰基生成具有3个手性中心的中间体RT-2，用碳酸碱调节反应体系pH值为9～10，反应的温度为-20～80℃，反应的时间为2～96小时，反应溶剂为异丙醇；所述的还原试剂为NaBH4、KBH4或BH3中的一种；RT-2不需分离纯化，直接用于下一步骤；
b).将RT-2与(BOC)2O反应，生成RT-3，反应的温度为-5～80℃，反应的时间为2～48小时，反应溶剂为异丙醇；RT-3不需分离纯化，直接用于下一步骤；
c).在催化剂存在下，RT-3脱除保护基团生成BDH粗品，反应的温度为0～80℃，反应的时间为2～48小时，反应溶剂为异丙醇；所述的催化剂选自Pd含量为5％的Pd/C、Pd含量为10％的Pd/C或雷尼镍中的一种，BDH粗品不需分离纯化，直接用于下一步骤；
d).BDH粗品与马来酸反应，生成BDH马来酸盐，反应的温度为-5～80℃，反应的时间为2～48小时，反应溶剂为异丙醇；BDH马来酸盐经两次重结晶纯化，得到高纯度BDH马来酸盐，重结晶的温度为-5～80℃，重结晶的时间为2～ 48小时，重结晶的溶剂为异丙醇；
e).高纯度BDH马来酸盐在碱存在下，水解生成BDH合格产品，反应的温度为-5～80℃，反应的时间为2～48小时，反应溶剂为氯代烷烃。
在本发明的上述步骤a中，优选地，所述的反应的温度为-10～30℃；所述的反应的时间为24～48小时，所述的还原试剂为NaBH4或KBH4。
在本发明的上述步骤a中，更优选地，所述的还原试剂为KBH4。
在本发明的上述步骤b中，优选地，所述的反应的温度为0～20℃；所述的反应的时间为2～24小时。
在本发明的上述步骤c中，优选地，所述的反应的温度为40～60℃；所述的反应的时间为2～6小时；所述的催化剂为Pd含量为5％的Pd/C或Pd含量为10％的Pd/C。
在本发明的上述步骤c中，更优选地，所述的催化剂为Pd含量为10％的Pd/C。
在本发明的上述步骤d中，优选地，所述的反应的温度为50～70℃；所述的反应的时间为1～2小时；所述的重结晶的温度为10～30℃；所述的重结晶的时间为12～24小时。
在本发明的上述步骤e中，优选地，所述的反应的温度为10～30℃；所述的反应的时间为1～6小时；所述的氯代烷烃为二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳中任意一种。
在本发明的上述步骤e中，更优选地，所述的氯代烷烃为二氯甲烷。
本发明的有益效果是：
(1)、各步骤中间体均不经纯化处理，直接用于下一步骤；经试验验证，反应良好，反应产物(BDH合格品)总收率达到86％；
(2)、由RT-1制备BDH马来酸盐合格品的四步化学反应的反应溶剂统一为异丙醇；减少了溶剂数量及种类，易于回收套用；
(3)、手性诱导下，利用KBH4依次还原RT-1中的双键、羰基，高选择性制备RT-2，生产成本大幅降低；
(4)、创新了BDH粗品的纯化工艺，利用马来酸与BDH粗品在异丙醇中反应，并直接重结晶纯化，得到BDH合格品；经此法制得的BDH化学纯度及光学纯度均极高，达到99.5％以上；
(5)、本发明所提供的制备BDH的方法具有三废排放少、成本低、转化率高、反应条件容易控制等优点，适合于大规模工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体的实例来进一步地描述本发明的可实施性，对于本领域的技术人员而言，应当理解为：一方面，下面的实施例不是对本发明保护范围的限制；另一方面，在本发明的教导下，本领域的技术人员可以应用现有技术对实施例的某些技术特征进行改进或等同替换，但这仍然属于本发明请求保护的范围内。
实施例1
在干燥的200L反应釜中，抽入75L异丙醇，搅拌下加入4.8kg的KBH4，降温至-5～-10℃；并向其中缓慢滴加20kg甲磺酸，维持温度-5～-10℃，滴完后继续保温搅拌30min；然后，向上述反应体系中缓慢滴加含有13.7kg RT-1的异丙醇溶液15L，保持温度10℃以下；滴完后，保持5～10℃搅拌反应12h；控温-5～5℃，依次滴加12kg三乙醇胺、20kg二甲基乙酰胺滴完后继续搅拌30min后分次缓慢加入4.6kg的KBH4，加完后移至室温反应，约3小时；至反应结束；反应完毕后，滴加20kg水淬灭反应，固体基本溶清；然后加入19.2kg的K2CO3，调解pH值为9～10，得RT-2的溶液，备用。
实施例2
向实施例1中所制备的RT-2溶液中，在10～15℃下滴加7L含有8.6Kg(BOC)2O的异丙醇溶液，20min滴完；保持10～20℃反应，约4～8h反应完毕；然后向其中加入2Kg活性炭，加热至50℃并搅拌30min后过滤；滤液静置备用，为RT-3的溶液。
实施例3
在200L高压釜中抽入实施例2中所制得的RT-3溶液，并加入1.4Kg的Pd/C(10％)，抽完后再用少量的异丙醇清洗管道；通入氮气置换3次，再用氢气置换3次，在1.0～1.5MPa下，70～75℃反应6h，至不再吸氢；冷却至20～25℃，过滤，用20L异丙醇洗涤，得滤液即为BDH粗品溶液。
实施例4
在200L反应釜中加入上步反应的滤液升温至60～65℃；加入3kg马来酸，搅拌反应2小时；降温至10～15℃，搅拌析晶6h，析出固体；过滤，并用20L异丙醇洗涤，得BDH马来酸盐粗湿品28kg(纯度96.3％，HPLC法)；
28kg的BDH马来酸盐粗湿品中加入50L异丙醇，加热至回流溶解，冷却至10～15℃搅拌析晶3h，过滤，得白色晶体；60℃常压干燥6h，得BDH马来酸盐一次精品(纯度99.4％，HPLC法)；
将BDH马来酸盐一次精品加50L异丙醇，加热至回流溶解，冷却至10～15℃搅拌析晶6h，过滤，得白色晶体；60℃常压干燥3h，得BDH马来酸盐合格产品，共10.5kg(纯度99.9％，HPLC法)。
实施例5
向100L反应釜中，依次加入10.5kg BDH马来酸盐合格品、45L二氯甲烷和25kg水，搅拌下滴加20kg浓度为1mol/L的NaOH溶液至PH＞9；20～ 30℃搅拌反应1小时后，静置分层；水层用10L二氯甲烷萃取，合并有机层，加无水硫酸镁干燥，过滤，滤液常压蒸馏，回收二氯甲烷，残留物为白色固体，为BDH合格品(8.45kg，以RT-1计，5步总收率73.7％)，(纯度99.8％，HPLC法)。
Claims (9)
1.一种工业化生产(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羟基-5-叔丁氧羰基氨基-1，6-二苯基己烷的新方法，其特征是，包括如下步骤：
a).在甲磺酸存在下，5-氨基-2-二苄胺基-1，6-二苯基-4-己烯-3-酮与还原试剂反应，依次还原双键和羰基生成具有3个手性中心的中间体(2S，3S，5S)-1，4-二胺，用碳酸碱调节反应体系pH值为9～10，反应的温度为-20～80℃，反应的时间为2～96小时，反应溶剂为异丙醇；所述的还原试剂为NaBH4、KBH4或BH3中的一种；(2S，3S，5S)-1，4-二胺不需分离纯化，直接用于下一步骤；
b).将(2S，3S，5S)-1，4-二胺与(BOC)2O反应，生成(2S，3S，5S)-5-叔丁氧羰基氨基-2-二苄胺基-1，6-二苯基-3-己醇，反应的温度为-5～80℃，反应的时间为2～48小时，反应溶剂为异丙醇；(2S，3S，5S)-5-叔丁氧羰基氨基-2-二苄胺基-1，6-二苯基-3-己醇不需分离纯化，直接用于下一步骤；
c).在催化剂存在下，(2S，3S，5S)-5-(叔丁氧羰基氨基)-2-二苄胺基-1，6-二苯基-3-己醇脱除保护基团生成BDH粗品，反应的温度为0～80℃，反应的时间为2～48小时，反应溶剂为异丙醇；所述的催化剂选自Pd含量为5％的Pd/C、Pd含量为10％的Pd/C或雷尼镍中的一种；
d).BDH粗品与马来酸反应，生成BDH马来酸盐，反应的温度为-5～80℃，反应的时间为2～48小时，反应溶剂为异丙醇；BDH马来酸盐经两次重结晶纯化，得到高纯度BDH马来酸盐，重结晶的温度为-5～80℃，重结晶的时间为2～48小时，重结晶的溶剂为异丙醇；
e).高纯度BDH马来酸盐在碱存在下，水解生成BDH合格产品，反应的温度为-5～80℃，反应的时间为2～48小时，反应溶剂为氯代烷烃。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是，所述步骤a中，所述的反应的温度为-10～30℃；所述的反应的时间为24～48小时，所述的还原试剂为NaBH4或KBH4。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征是，所述步骤a中，所述的还原试剂为KBH4。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征是，所述步骤b中，所述的反应的温度为0～20℃；所述的反应的时间为2～24小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征是，所述步骤c中，所述的反应的温度为40～60℃；所述的反应的时间为2～6小时；所述的催化剂为Pd含量为5％的Pd/C或Pd含量为10％的Pd/C。
6.根据权利要求1或5所述的方法，其特征是，所述步骤c中，所述的催化剂为Pd含量为10％的Pd/C。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征是，所述步骤d中，所述的反应的温度为50～70℃；所述的反应的时间为1～2小时；所述的重结晶的温度为10～30℃；所述的重结晶的时间为12～24小时。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征是，所述步骤e中，所述的反应的温度为10～30℃；所述的反应的时间为1～6小时；所述的氯代烷烃为二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳中任意一种。
9.根据权利要求1或8所述的方法，其特征是，所述步骤e中，所述的氯代烷烃为二氯甲烷。
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