CN105348173B - 不对称催化氢化法合成阿维巴坦中间体5的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种不对称催化氢化法合成阿维巴坦钠中间体5的方法，包括以下步骤：提供原料阿维巴坦钠中间体4，用溶剂B溶解阿维巴坦钠中间体4得到原料和溶剂B的混合物；向所述原料和溶剂B的混合物中加入催化剂β‑BIMAH(S,S‑4‑1a)，加入碱，所述催化剂β‑BIMAH(S,S‑4‑1a)与阿维巴坦中间体4的摩尔比为0.1％～10％，加入碱，所述碱与催化剂β‑BIMAH(S,S‑4‑1a)的摩尔比为100:1～1:1，充入氢气作为还原剂，搅拌8‑16h，抽滤，旋蒸除去溶剂得到R型阿维巴坦中间体5的类白色固体粉末。

Description

不对称催化氢化法合成阿维巴坦中间体5的方法
技术领域
本发明属于有机合成不对称催化氢化制备技术领域，特别涉及一种不对称氢化催化法合成阿维巴坦中间体5的方法。
背景技术
阿维巴坦(Avibactam，,NXL-104)属于二氮杂双环辛酮化合物,是目前最被看好的新型β-内酰胺酶抑制剂。与三种已上市的β-内酰胺酶抑制剂(克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦)相比，具有长效和与酶可逆性共价结合，且不会诱导β-内酰胺酶产生。
近三年内国内抗生素项目投资遇冷，但实际情况是近三年的抗生素在医院的销售占比并未下降，与此同时“限抗令”导致抗生素临床应用发生结构性变化，含有β-内酰胺酶抑制剂的复方品种呈增长趋势。阿维巴坦的出现无疑给处于低谷的抗生素领域吹来一股新风。
阿维巴坦的合成路线为：
该合成路线中，经过了8个中间体，最终得到阿维巴坦(AVB09)，然而在阿维巴坦中间体4到中间体5的合成过程中，现有技术采用NaBH4还原工艺，后处理过程繁琐，且存在硼污染。
为此，有必要提供一种，工艺简单、反应条件温和、容易操作，且产品纯度高的合成阿维巴坦中间体5的方法。
发明内容
为此，本发明提供一种不对称催化氢化法合成阿维巴坦中间体5的方法。
为实现上述发明目的，本发明采取了以下技术方案：
一种不对称催化氢化法合成阿维巴坦中间体5的方法，包括以下步骤：
第一步，提供原料阿维巴坦中间体4，用溶剂B溶解阿维巴坦中间体4得到原料和溶剂B的混合物；
第二步，向所述原料和溶剂B的混合物中加入催化剂β-BIMAH(S,S-4-1a)，加入碱，所述催化剂β-BIMAH(S,S-4-1a)与阿维巴坦中间体4的摩尔比为0.1％～10％，加入碱，所述碱与催化剂β-BIMAH(S,S-4-1a)的摩尔比为100:1～1:1，充入氢气作为还原剂，搅拌8-16h，抽滤，旋蒸除去溶剂得到R型阿维巴坦中间体5的类白色固体粉末；反应式如下：
可选地，所述催化剂β-BIMAH(S,S-4-1a)的制备过程为：
；
可选地，所述溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、乙酸乙酯、苯、甲苯中的任一种或两种以上的混合物。优选地，溶剂B为四氢呋喃。
可选地，所述第二步中充入氢气的压力范围为4-100bar。优选地，充入氢气的压力为30bar。
可选地，所述第二步中在0-60℃的温度条件下搅拌8-16h，优选地，温度为30℃。
可选地，所述第二步中，所述碱为有机碱或无机碱，有机碱为甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。
可选地，所述第二步中得到R型阿维巴坦中间体5的类白色固体粉末的ee％达到99％以上。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
首先，与传统的NaBH4还原工艺相比，避免了繁琐的后处理，避免硼还原带来的环境污染
其次，合成工艺路线简单、易操作，反应条件温和容易控制，容易实现工业化生产。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施方案，对本发明进行详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施方案仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明提供一种不对称催化氢化法合成阿维巴坦中间体5的方法。
阿维巴坦中间体5的化学名称为：5-(苄氧基)氨基)哌啶-2-羧酸乙酯5。阿维巴坦中间体4的化学名称为：5-(苄氧基)亚氨基)哌啶-2-羧酸乙酯4。
不对称催化氢化法合成阿维巴坦中间体5的方法包括以下步骤：
第一步，提供原料阿维巴坦中间体4，用溶剂B溶解阿维巴坦中间体4得到原料和溶剂B的混合物。
第二步，向所述原料和溶剂B的混合物中加入催化剂β-BIMAH(S,S-4-1a)，加入碱，所述催化剂β-BIMAH(S,S-4-1a)与阿维巴坦中间体4的摩尔比为0.1％～10％，加入碱，所述碱与催化剂β-BIMAH(S,S-4-1a)的摩尔比为100:1～1:1，充入氢气作为还原剂，搅拌8-16h，抽滤，旋蒸除去溶剂得到R型阿维巴坦中间体5的类白色固体粉末；反应式如下：
催化剂β-BIMAH(S,S-4-1a)为手性催化剂，其制备过程为：以β氨基酸为初始原料，氨基用Boc保护后与邻氨基苯酚缩合关环，在用盐酸脱Boc保护就得到了β-BIMAH配体，然后再做成相应的铑催化剂，就得了β-BIMAH(S,S-4-1a)催化剂。反应路线为：
上述第一步中，溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、乙酸乙酯、苯、甲苯中的任一种或两种以上的混合物。优选地，溶剂B选用四氢呋喃。
上述第二步中，充入氢气的压力范围为4-100bar，优选地压力为30bar。
上述第二步中，在0-60℃的温度条件下搅拌8-16h，优选地，温度为30℃。
所述第二步中，所述碱为有机碱或无机碱，有机碱为甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。
上述第二步中得到R型阿维巴坦中间体5的类白色固体粉末的ee％达到99％以上。
以下以具体的实施例来说明上述不对称催化氢化法合成阿维巴坦中间体5的方法。
实施例1：
溶剂B选用四氢呋喃，碱为叔丁醇钾，催化剂为β-BIMAH(S,S-4-1a)。催化剂和阿维巴坦中间体4的摩尔比为0.01，碱和催化剂的摩尔比为100:1。
具体过程：取0.01mol的5-(苄氧基)亚氨基)哌啶-2-羧酸乙酯4(阿维巴坦中间体4)以四氢呋喃140ml溶解，加入0.0001mol的催化剂β-BIMAH(S,S-4-1a)，加入0.01mol的叔丁醇钾，通入30bar的氢气作为还原剂，在30℃下搅拌16h。抽滤，旋蒸除去溶剂得到产品5-(苄氧基)氨基)哌啶-2-羧酸乙酯5(阿维巴坦中间体5)的类白色固体粉末。产品纯度99.5％，收率89.9％。
实施例2：
溶剂B选用叔丁醇，碱为氢氧化钠，催化剂为β-BIMAH(S,S-4-1a)。催化剂和阿维巴坦中间体4的摩尔比为0.1，碱和催化剂的摩尔比为1:1。
具体过程：取0.1mol的5-(苄氧基)亚氨基)哌啶-2-羧酸乙酯以四氢呋喃140ml溶解，加入0.01mol的催化剂β-BIMAH(S,S-4-1a)，加入0.01mol的氢氧化钠，通入25bar的氢气，在60℃下搅拌16h。抽滤，旋蒸除去溶剂得到产品5-(苄氧基)氨基)哌啶-2-羧酸乙酯的类白色固体粉末。产品纯度99％，收率88.9％。
实施例3：
溶剂B选用四氢呋喃，碱为叔丁醇钾，催化剂为β-BIMAH(S,S-4-1a)。催化剂和阿维巴坦中间体4的摩尔比为0.05，碱和催化剂的摩尔比为50:1。
具体过程：：取0.01mol的5-(苄氧基)亚氨基)哌啶-2-羧酸乙酯以四氢呋喃140ml溶解，加入0.025mol的催化剂β-BIMAH(S,S-4-1a)，加入0.01mol的叔丁醇钾，通入25bar的氢气，在60℃下搅拌16h。抽滤，旋蒸除去溶剂得到产品5-(苄氧基)氨基)哌啶-2-羧酸乙酯的类白色固体粉末。产品纯度99.1％，收率88.8％。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
首先，与传统的NaBH4还原工艺相比，避免了繁琐的后处理，避免硼还原带来的环境污染
其次，合成工艺路线简单、易操作，反应条件温和容易控制，容易实现工业化生产。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种不对称催化氢化法合成阿维巴坦中间体5的方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步，提供原料阿维巴坦中间体4，用溶剂B溶解阿维巴坦中间体4得到原料和溶剂B的混合物；
第二步，向所述原料和溶剂B的混合物中加入催化剂β-BIMAH(S,S-4-1a)，加入碱，所述催化剂β-BIMAH(S,S-4-1a)与阿维巴坦中间体4的摩尔比为0.1％～10％，所述碱与催化剂β-BIMAH(S,S-4-1a)的摩尔比为100:1～1:1，充入氢气作为还原剂，搅拌8-16h，抽滤，旋蒸除去溶剂得到R型阿维巴坦中间体5的类白色固体粉末；反应式如下：
所述的β-BIMAH(S,S-4-1a)结构式为：
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂β-BIMAH(S,S-4-1a)的制备过程为：
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、乙酸乙酯、苯、甲苯中的任一种或两种以上的混合物。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二步中充入氢气的压力范围为4-100bar。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述第二步中充入氢气的压力为30bar。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二步中在0-60℃的温度条件下搅拌8-16h。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述第二步中在30℃的温度条件下搅拌8-16h。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二步中，所述碱为有机碱或无机碱，有机碱为甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二步中得到R型阿维巴坦中间体5的类白色固体粉末的ee％达到99％以上。
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