TW201343646A - 異□唑β-內醯胺酶抑制劑 - Google Patents
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Abstract
本發明揭示β-內醯胺酶抑制劑化合物(BLI),其包括具有抵抗A類、C類或D類β-內醯胺酶之活性的化合物。本發明亦揭示製造BLI之方法及該等化合物在醫藥組合物製備及抗細菌應用中之用途。
Description
本申請案主張於2012年3月30日提出申請之美國臨時申請案第61/618,127號及於2013年3月15日提出申請之美國臨時申請案第61/790,248號之優先權。該等申請案之全部內容之全文皆以引用方式併入本文中。
本揭示內容係關於β-內醯胺酶抑制劑(BLI),其係β-內醯胺酶之有效抑制劑且在與β-內醯胺抗生素組合使用時可用於治療細菌感染。該等化合物在與β-內醯胺抗生素組合時可有效治療由細菌引起之感染,該細菌由於存在β-內醯胺酶而對β-內醯胺抗生素具有抗性。亦揭示包含該等化合物之醫藥組合物、使用該等化合物之方法及製備該等化合物之方法。
尤其格蘭氏(Gram)陰性細菌中對β-內醯胺抗生素之細菌抗性最通常係由β-內醯胺酶調介。β-內醯胺酶係催化β-內醯胺環水解之酶,其使β-內醯胺抗生素之抗細菌活性滅活且使得細菌具有抗性。用BLI抑制β-內醯胺酶會減緩或防止β-內醯胺抗生素降解並恢復對產生β-內醯胺酶之細菌之β-內醯胺抗生素易感性。許多該等β-內醯胺酶不能由目前市場上之BLI有效抑制,使得β-內醯胺抗生素在處理產生該等β-內醯胺酶之細菌方面無效。業內迫切需要抑制不能由目前臨床BLI有效
抑制之β-內醯胺酶(例如KPC、C類及D類β-內醯胺酶)且可與β-內醯胺抗生素組合用於治療由β-內醯胺抗性細菌引起之感染的新穎BLI。
在一個態樣中,本發明提供化學式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其係BLI且可與β-內醯胺抗生素組合用於治療細菌感染,
其中
R係選自,,,,及;且R1係選自:a.,其中R2係選自
其中R3、R4及R5各自獨立地選自氫、(C1-C3)-烷基、胺基烷基、胺基環烷基及羥基烷基,且n係選自1、2及3;b.,其中R6係選自H及;c.,
其中R7係選自H、(C1-C3)-未經取代之烷基、胺基-(C2-C3)-烷基、胺基環烷基、羥基烷基
且其中p及q各自獨立地選自1及2。
在另一態樣中,本發明提供化學式(A-I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其係BLI且可與β-內醯胺抗生素組合用於治療細菌感染,
其中.R*係選自:
,,,及;且R1*係選自:a.,其中R2*係選自及,R3*係選自氫、(C1-C3)-烷基、胺基烷基、胺基環烷基、羥基烷
基、及,R4*、R5*、R6*及R7*各自獨立地選自氫、(C1-C6)-烷基、胺基烷基、胺基環烷基及羥基烷基,前提係R4*、R5*、R6*及R7*中之至少一者係氫,n係選自1、2、3及4,且
m係選自1、2及3;b.,
其中R8係選自-NH(C1-C3)-烷基及,其中R4*、R5*、R6*及R7*各自係如上文所述;c.,其中Z係選自CR9R10及NR11,R9及R10各自獨立地選自H、NH2、-NH(C1-C3)-烷基及,其中R4*、R5*、R6 *及R7*各自係如上文所述,或者,R9及R10與其附接之碳一起形成含有4至6個環成員之環烷基或雜環基環,R11係選自H及,R12、R13及R14各自獨立地選自氫、(C1-C6)-烷基、胺基烷基、胺基環烷基及羥基烷基,前提係R12、R13及R14中之至少一者係氫,
R15係選自NH2及,其中R4*、R5*、R6*及R7*各自係如上文所述,p*及q*各自獨立地選自0、1、2及3,T係選自NH及O,t係選自0、1、2、3及4,且r及y各自獨立地選自0及1;
d.,其中R16係選自NH2、-NH(C1-C3)-烷基及,其中R4*、R5*、R6*及R7*各自係如上文所述,s係選自0及1,且,v係選自0、1、2及3;e.,
其中R18係選自NH2及,其中R4*、R5*、R6*及R7*各自係如上文所述,R17係選自胺基及羥基,且w係選自0及1;f.;g.,其中M係選自NR19、CR20R21及O,其中R19係選自H及,其中R12、R13及R14各自係如上文所述,
R20及R21各自獨立地選自H、NH2及,其中R4*、R5*、R6 *及R7*各自係如上文所述,且u係選自0、1及2;及
h.。
在一個實施例中,本發明提供式I化合物用於抑制β-內醯胺酶之用途。
在一個實施例中,本發明提供式A-I化合物用於抑制β-內醯胺酶之用途。
在一個實施例中,本發明提供對於β-內醯胺酶具有高結合親和力之式I化合物。
在一個實施例中,本發明提供對於β-內醯胺酶具有高結合親和力之式A-I化合物。
在一個實施例中,本發明亦提供包含式I化合物及至少一種β-內醯胺抗生素之抗細菌組合物。
在一個實施例中,本發明亦提供包含式A-I化合物及至少一種β-內醯胺抗生素之抗細菌組合物。
在一個實施例中,本發明提供包含式I化合物及至少一種β-內醯胺抗生素之醫藥組合物及其使用方法。
在一個實施例中,本發明提供包含式A-I化合物及至少一種β-內醯胺抗生素之醫藥組合物及其使用方法。
在一個實施例中,本發明提供使用式I化合物治療個體之細菌感染之方法。
在一個實施例中,本發明提供使用式A-I化合物治療個體之細菌感染之方法。
圖1A-1D顯示表I,式A-II之代表性化合物。
圖2A-2B顯示表II,抵抗一組表現β-內醯胺酶之同基因及臨床菌株的標準BLI增強MIC分析。
圖3A-3B顯示表III,抵抗一組表現β-內醯胺酶之同基因及臨床菌株的代表性式II-A化合物之協同MIC。
圖4顯示表IV,用以測定代表性式II-A化合物對於KPC-2 β-內醯胺酶之抑制動力學之分析。
圖5A-5B顯示表V,抵抗一組表現β-內醯胺酶之同基因及臨床菌株的對照化合物之協同MIC。
除非另外指明,否則分子術語在用於本申請案中時具有其常見意義。
除非另外指明,否則術語「烷基」定義為具有1至約20個碳原子之直鏈或具支鏈、飽和基團。較佳烷基係具有1至約5個碳原子之「低碳烷基」。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、第三丁基、異丙基及己基。術語烷基之子集係「(C1-C3)-未經取代之烷基」,其定義為不具有取代基之烷基。(C1-C3)-未經取代之烷基之實例包括甲基、乙基、丙基及異丙基。應瞭解,若(C1-C3)-烷基係「經取代」,則一或多個氫原子由取代基替代。
術語胺基表示NH2基團。
術語「胺基烷基」表示一或多個烷基氫原子由胺基替代之烷基。
術語「胺基環烷基」表示一個環烷基氫原子由胺基替代之環烷基。
術語「環烷基」或「環烷基環」定義為具有3至12個環成員之單一或稠合碳環系統中之飽和或部分不飽和碳環。在較佳實施例中,環烷基係具有3至7個環成員之環系統。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環己基及環庚基。
術語「羥基烷基」表示一或多個烷基氫原子由羥基替代之烷基。
彼等熟習此項技術者應瞭解,
或-表示在所指示處之取代基之附接點。舉例而言或-C(O)NHR5代表醯胺部分之附接點係在羰基碳處。
彼等熟習此項技術者應瞭解β-內醯胺酶之功能分類及術語「A類」、「C類」及「D類」β-內醯胺酶且其闡述於「Updated Functinal Classification of β-Lactamases」,Bush,K.;Jacoby,G.A.;Antimicrob.Agents Chemother.2010, 54,969-976中,其以引用方式併入本文中。
本發明化合物之鹽包括酸加成鹽及鹼加成鹽。在一個實施例中,該鹽係式I化合物之醫藥上可接受之鹽。術語「醫藥上可接受之鹽」涵蓋常用於形成鹼金屬鹽並形成游離酸或游離鹼之加成鹽之鹽。鹽之性質並不重要,前提係其在醫藥上可接受。本發明化合物之適宜醫藥上可接受之酸加成鹽可自無機酸或有機酸製備。該等無機酸之實例包括(但不限於)氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸及磷酸。適當有機酸之實例可選自脂族、環脂族、芳香族、芳基脂族、雜環狀、羧酸及硫酸類有機酸,其實例包括(但不限於)甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、馬來酸、雙羥萘酸(巴莫酸)、甲烷磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、泛酸、苯磺酸、甲苯磺酸、對胺基苯磺酸、甲磺酸、環己基胺基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羥基丁酸、丙二酸、乳酸及半乳糖醛酸。本發明化合物之適宜醫藥上可接受
之鹼加成鹽包括(但不限於)自鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅製成之金屬鹽或自N,N'-二苄基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、離胺酸及普魯卡因(procaine)製成之有機鹽。所有該等鹽均可藉由習用方式自本發明之相應化合物藉由用適當酸或鹼處理(例如)本發明化合物製備。
本發明化合物可具有一或多個不對稱碳原子且因此能夠以光學異構物形式以及以其外消旋或非外消旋混合物形式存在。本發明化合物可在本發明中以單一異構物或立體化學異構物形式之混合物形式使用。非對映異構物(即不可重疊立體化學異構物)可藉由習用方式(例如層析、蒸餾、結晶或昇華)分離。光學異構物可藉由根據習用方法藉由(例如)用光學活性酸或鹼處理形成非對映異構鹽來拆分外消旋混合物來獲得。適當酸之實例包括(但不限於)酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸及樟腦磺酸。非對映異構物之混合物可藉由結晶、之後自光學活性鹽釋放光學活性鹼來分離。分離光學異構物之替代方法包括使用經最佳選擇以使對映異構物分離最大化之對掌性層析管柱。又一可用方法包括藉由用呈活化形式之光學純酸或光學純異氰酸酯處理本發明化合物合成共價非對映異構分子。所合成非對映異構物可藉由習用方式(例如層析、蒸餾、結晶或昇華)分離,且隨後水解以獲得對映異構純化合物。本發明之光學活性化合物同樣可藉由利用光學活性起始材料獲得。該等異構物可呈游離酸、游離鹼、酯或鹽形式。
本文所述化合物亦包括同位素標記之化合物,其中一或多個原子由具有相同原子數但原子量或質量數與在自然界中通常發現之原子量或質量數不同之原子替代。適於納入本文所述化合物中之同位素之實例包括(但不限於)2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P及35S。在一個實施例中,同位素標記
之化合物可用於藥物及/或受質組織分佈研究中。在另一實施例中,用較重同位素(例如氘)進行取代可提供更大代謝穩定性(例如,增加之活體內半衰期或降低之劑量需求)。在又一實施例中,用正電子發射同位素(例如11C、18F、15O及13N)進行取代可在正電子發射斷層掃描(PET)研究中用於檢測受質受體佔據情況。同位素標記之化合物係藉由任何適宜方法或藉由使用適當同位素標記之試劑替代原本使用之未經標記試劑來製備。
本發明亦涵蓋分離化合物。分離化合物係指化合物佔其所存在混合物至少10%(例如至少20%,例如至少50%且進一步例如至少80%)的化合物。在一個實施例中,化合物、其醫藥上可接受之鹽或包含該化合物之醫藥組合物在習用生物分析(例如彼等本文所述者)中測試時呈現可檢測之(即統計學顯著)活性。
在一個態樣中,本發明提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽:
式I之取代基R係選自
,,,及。
在較佳實施例中,R係
式I之基團R1係選自:
a.,
其中R2係選自
其中R3、R4及R5各自獨立地選自氫、(C1-C3)-烷基、胺基烷基、胺基環烷基及羥基烷基,且n係選自1、2及3;b.,其中R6係選自
H及;c.,其中R7係選自H、(C1-C3)-未經取代之烷基、胺基-(C2-C3)-烷基、胺基環烷基、羥基烷基
且其中p及q各自獨立地選自1及2。
在本發明之一個態樣中,n係1。在本發明之另一態樣中,n係2。在本發明之另一態樣中,n係3。
在一個態樣中,R1係選自-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CONH(CH2)2NH2、
在本發明之一個實施例中,R1係選自
在本發明之一個實施例中,本發明化合物具有式II中所揭示之立體化學。
在本發明之另一實施例中,化合物具有式II且R係-OSO3H且R1係-CH2NH2。
在本發明之另一實施例中,化合物具有式II且R係-OSO3H且R1係-CH2CH2NH2。
在本發明之另一實施例中,化合物具有式II且R係-OSO3H且R1係-CONH(CH2)2NH2。
在本發明之另一實施例中,化合物具有式II且R係-OSO3H且R1係
在本發明之另一實施例中,化合物具有式II且R係-OSO3H且R1係
在本發明之另一實施例中,化合物具有式II且R係-OSO3H且R1係
在本發明之另一實施例中,化合物具有式II且R係-OSO3H且R1係
在本發明之另一實施例中,化合物具有式II且R係-OSO3H且R1係
較佳式I化合物係以下化合物:
彼等熟習此項技術者應瞭解,端視R1及R之性質而定,式I化合物可以鹽或兩性離子形式存在。
在一個態樣中,本發明提供式A-I化合物或其醫藥上可接受之鹽:
式A-I之取代基R*係選自
,,,及。
在較佳實施例中,R*係
基團R1*係選自:a.,其中R2*係選自及,R3*係選自氫、(C1-C3)-烷基、胺基烷基、胺基環烷基、羥基烷基、及,R4*、R5*、R6*及R7*各自獨立地選自氫、(C1-C6)-烷基、胺基烷基、胺基環烷基及羥基烷基,前提係R4*、R5*、R6 *及R7*中之至少一者係氫,n係選自1、2、3及4,且m係選自1、2及3;b.,
其中R8係選自-NH(C1-C3)-烷基及,其中R4*、R5*、R6*及R7*各自係如上文所述;c.,其中Z係選自CR9R10及NR11,R9及R10各自獨立地選自H、NH2、-NH(C1-C3)-烷基及
,其中R4*、R5*、R6 *及R7*各自係如上文所述,或者,R9及R10與其附接之碳一起形成含有4至6個環成員之環烷基或雜環基環,
R11係選自H及,R12、R13及R14各自獨立地選自氫、(C1-C6)-烷基、胺基烷基、胺基環烷基及羥基烷基,前提係R12、R13及R14中之至少一者係氫,
R15係選自NH2及,其中R4*、R5*、R6*及R7*各自係如上文所述,p*及q*各自獨立地選自0、1、2及3,T係選自NH及O,t係選自0、1、2、3及4,且r及y各自獨立地選自0及1;d.,
其中R16係選自NH2、-NH(C1-C3)-烷基及,其中R4*、R5*、R6*及R7*各自係如上文所述,s係選自0及1,且,v係選自0、1、2及3;
e.,
其中R18係選自NH2及,其中R4*、R5*、R6*及R7*各自
係如上文所述,R17係選自胺基及羥基,且w係選自0及1;f.;g.,其中M係選自NR19、CR20R21及O,
其中R19係選自H及,其中R12、R13及R14各自係如上文所述,
R20及R21各自獨立地選自H、NH2及,其中R4*、R5*、R6 *及R7*各自係如上文所述,且u係選自0、1及2;及h.。
在本發明之一個態樣中,R1*係選自
在本發明之一個實施例中,R1*係選自
在本發明之一個實施例中,本發明化合物具有式A-II中所揭示之立體化學。
在本發明之另一實施例中,R*及R1*係選自表I中所列舉之取代基(參見圖I)。較佳式A-I化合物係
彼等熟習此項技術者應瞭解,端視R1*及R*之性質而定,式I化合物可以鹽或兩性離子形式存在。
本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)可有效抑制β-內醯胺酶。在本發明之一個態樣中,表I之化合物係有效β-內醯胺酶抑制劑。在一個態樣中,化合物
可有效抑制β-內醯胺酶。在一個態樣中,化合物
可有效抑制β-內醯胺酶。
本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)在與β-內醯胺抗生素組合使用時會增強β-內醯胺抗生素抵抗微生物之活性,該等微生物由於存在β-內醯胺酶或多重β-內醯胺酶而通常對β-內醯胺抗生素具有抗性。
在本發明之一個態樣中,本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)抑制選自A類、C類或D類β-內醯胺酶之β-內醯胺酶。在本發明之一個態樣中,式I化合物抑制選自A類、C類或D類β-內醯胺酶之β-內醯胺酶。在本發明之一個態樣中,式A-I化合物抑制選自A類、C類或D類β-內醯胺酶之β-內醯胺酶。在本發明之一個態樣中,式II化合物抑制選自A類、C類或D類β-內醯胺酶之β-內醯胺酶。在本發明之一個態樣中,式A-II化合物抑制選自A類、C類或D類β-內醯胺酶之β-內醯胺酶。在本發明之一個態樣中,表I之化合物抑制選自A類、C類或D類β-內醯胺酶之β-內醯胺酶。在本發明之一個態樣中,下式化合物
抑制選自A類、C類或D類β-內醯胺酶之β-內醯胺酶。在本發明之一個態樣中,下式化合物
抑制選自A類、C類或D類β-內醯胺酶之β-內醯胺酶。舉例而言,A類β-內醯胺酶包括(但不限於)TEM、SHV、CTX-M、KPC、GES、VEB、SME及GEX。在本發明之較佳態樣中,本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)抑制KPC β-內醯胺酶。在本發明之較佳態樣中,式I化合物抑制KPC β-內醯胺酶。在本發明之較佳態樣中,式A-I化合物抑制KPC β-內醯胺酶。在本發明之較佳態樣中,式II化合物抑制KPC β-內醯胺酶。在本發明之較佳態樣中,式A-II化合物抑制KPC β-內醯胺酶。更佳地,本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)抑制KPC-2或KPC-3 β-內醯胺酶。更佳地,式I化合物抑制KPC-2或KPC-3 β-內醯胺酶。更佳地,式A-I化合物抑制KPC-2或KPC-3 β-內醯胺酶。更佳地,式II化合物抑制KPC-2或KPC-3 β-內醯胺酶。更佳地,式A-II化合物抑制KPC-2或KPC-3 β-內醯胺酶。在本發明之一個態樣中,本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合
物)抑制臨床菌株中之KPC-2或KPC-3 β-內醯胺酶(圖2,表II)。在本發明之一個態樣中,式I化合物抑制臨床菌株中之KPC-2或KPC-3 β-內醯胺酶(圖2,表II)。在本發明之一個態樣中,式A-I化合物抑制臨床菌株中之KPC-2或KPC-3 β-內醯胺酶(圖2,表II)。在本發明之一個態樣中,式II化合物抑制臨床菌株中之KPC-2或KPC-3 β-內醯胺酶(圖2,表II)。在本發明之一個態樣中,式A-II化合物抑制臨床菌株中之KPC-2或KPC-3 β-內醯胺酶(圖2,表II)。舉例而言,C類β-內醯胺酶包括(但不限於)染色體AmpC及基於質粒之ACC、DHA、CMY、FOX、ACT、MIR、LAT、MOX β-內醯胺酶。舉例而言,D類β-內醯胺酶包括(但不限於)苯唑西林酶或OXA β-內醯胺酶。在本發明之較佳態樣中,本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)抑制OXA-15 β-內醯胺酶。在本發明之較佳態樣中,式I化合物抑制OXA-15 β-內醯胺酶。在本發明之較佳態樣中,式A-I化合物抑制OXA-15 β-內醯胺酶。在本發明之較佳態樣中,式II化合物抑制OXA-15 β-內醯胺酶。在本發明之較佳態樣中,式A-II化合物抑制OXA-15 β-內醯胺酶。
除非另外指明,否則BLI化合物之活性可由自協同MIC分析或BLI增強分析(例如,如本文所述)獲得之MIC值闡述,該兩個分析皆係在β-內醯胺存在下運行。sMIC或MIC值愈低,則BLI活性愈大,與BLI化合物之作用機制(例如,包括藉由BLI或任何其他作用機制或作用機制之組合抑制β-內醯胺酶)無關。sMIC及BLI增強分析數據支持本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)可藉由抑制β-內醯胺酶增強(即使得更有效)β-內醯胺抗生素抵抗產生β-內醯胺酶之菌株的活性。
在一個實施例中,在協同MIC(sMIC)分析中藉由產生β-內醯胺酶之細菌菌株之生長抑制量測BLI活性。較佳地,本發明化合物(例如式
I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)之sMIC值係8μg/mL或更小。在本發明之更佳態樣中,本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)之sMIC值係4μg/mL至8μg/mL。在本發明之甚至更佳態樣中,本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)之sMIC值係1μg/mL至2μg/mL。在本發明之仍更佳態樣中,本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)之sMIC值係0.2μg/mL至0.5μg/mL。本發明之代表性化合物之協同MIC闡述於表III(參見圖3)中。彼等熟習此項技術者應瞭解,亦可藉由如國際專利申請案第WO 2008/039420號中所揭示之棋盤格協同分析或使用固定濃度之BLI之標準BLI增強分析量測產生β-內醯胺酶之菌株之生長抑制。
在一個實施例中,在使用固定濃度之BLI之標準BLI增強分析中藉由產生β-內醯胺酶之細菌菌株之生長抑制量測BLI活性。較佳地,本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)之MIC值係8μg/mL或更小。在本發明之更佳態樣中,本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)之MIC值係4μg/mL至8μg/mL。在本發明之甚至更佳態樣中,本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)之MIC值係1μg/mL至2μg/mL。在本發明之仍更佳態樣中,本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)之MIC值係0.2μg/mL至0.5μg/mL。
本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)在多種產生β-內醯胺酶之細菌中具有光譜活性。驚奇地發現,本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)在增強β-內醯胺抗生素(具體而言頭孢洛占(Ceftolozane))抵抗表現D類β-內醯胺酶OXA-15 β-內醯胺酶之菌株的活性中具有活
性。目前出售之BLI抑制大部分A類β-內醯胺酶,但較差地抑制A類KPC β-內醯胺酶及C類β-內醯胺酶且在抑制青黴素酶及碳青黴烯酶型D類β-內醯胺酶中具有可變成功。本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)具有抵抗多種表現A類及C類β-內醯胺酶之細菌菌株的活性且亦驚奇地具有抵抗表現D類頭孢菌素酶OXA-15之細菌菌株的活性(表II及III)。此增加之抵抗D類β-內醯胺酶之活性係至關重要的,此乃因需要抵抗不同類型之產生β-內醯胺酶之細菌的差異效率以有效地使用β-內醯胺抗生素來治療細菌之抗性菌株(見下頁)。
在一個實施例中,本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)比大多數結構上類似之化合物阿維巴坦(Avibactam)(對照化合物CCC)意外地具有更大之抵抗表現OXA-15 β-內醯胺酶之細菌菌株的活性。比阿維巴坦具有更大抵抗表現D類頭孢菌素酶OXA-15之細菌菌株之活性之化合物係(例如)化合物603、604、611、614、618。
在一個實施例中,本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)比大多數結構上類似之化合物阿維巴坦意外地具有更大之抵抗表現KPC β-內醯胺酶之細菌菌株的活性及/或更寬譜活性。對於至少一種表現KPC β-內醯胺酶之細菌菌株比阿維巴坦更具活性及/或比阿維巴坦顯示抵抗表現KPC β-內醯胺酶之細菌菌株之更好活性譜的化合物係(例如)化合物601、602、603、604、605、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、617、618、620、621、622、623、624、625、626及627。
在本發明之另一態樣中,本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)對於β-內醯胺酶具有高結合親和力。因此,該等化合物係β-內醯胺酶之更好抑制劑。根據實例37中概
述之程序量測本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)之抑制動力學。本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)對於β-內醯胺酶具有高結合親和力。
在一個實施例中,本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)具有1000mM-1s-1至5000mM-1s-1之結合親和力。具有1000mM-1s-1至5000mM-1s-1之結合親和力之化合物係(例如)化合物604及608(表IV)。
在一個實施例中,本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)具有100mM-1s-1至999mM-1s-1之結合親和力。具有100mM-1s-1至999mM-1s-1之結合親和力之化合物係(例如)化合物601、603、605、606、607、609、610、611、612、613、614、615、616、617、618、619、620、621、622、623、624、625、626及627(表IV)。
在一個實施例中,本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)具有1mM-1s-1至99mM-1s-1之結合親和力。具有1mM-1s-1至99mM-1s-1之結合親和力之化合物係(例如)化合物602(表IV)。
驚奇地發現,本發明化合物對於β-內醯胺酶具有比結構上最接近之比較阿維巴坦具有更高之結合親和力(表IV,參見圖4)。
亦顯示本發明化合物係比如圖5中所示之其他對照化合物更好之BLI。
本發明之另一目的係包含本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)或其鹽,較佳係進一步包含β-內醯胺抗生素之醫藥組合物或調配物。本發明之一個實施例包含式I化
合物或其鹽,進一步較佳係包含β-內醯胺抗生素之醫藥組合物或調配物。本發明之一個實施例係包含式A-I化合物或其鹽,進一步較佳係包含β-內醯胺抗生素之醫藥組合物或調配物。本發明之一個實施例係包含式II化合物或其鹽,進一步較佳係包含β-內醯胺抗生素之醫藥組合物或調配物。本發明之一個實施例係包含式A-II化合物或其鹽,進一步較佳係包含β-內醯胺抗生素之醫藥組合物或調配物。本發明之一個實施例係包含表I之化合物之醫藥組合物或調配物。本發明之一個實施例係包含如下之化合物之醫藥組合物或調配物:式
或其鹽,較佳係進一步包含β-內醯胺抗生素。本發明之一個實施例係包含如下之化合物之醫藥組合物或調配物:式
或其鹽,較佳係進一步包含β-內醯胺抗生素。
醫藥組合物可調配用於經口、靜脈內、肌內、皮下或非經腸投與以治療性或預防性治療諸如細菌感染等疾病。較佳地,醫藥組合物調配用於靜脈內投與。
本文揭示之醫藥製劑可根據標準程序製備且以經選擇以減輕、預防或消除感染之劑量投與(例如,參見Remington's Pharmaceutical
Sciences,Mack Publishing公司,Easton,PA及Goodman及Gilman之「The Pharmaceutical Basis of Therapeutics,」Pergamon Press,New York,NY,其內容以引用方式併入本文中,用於大體闡述對於人類療法投與各種抗微生物試劑之方法)。
醫藥組合物可包含本文揭示之一或多種化合物(例如一或多種式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物),較佳式A-I或式A-II化合物、併用β-內醯胺抗生素、以及一或多種無毒性之醫藥上可接受之載劑及/或稀釋劑及/或佐劑及/或賦形劑。如本文所用片語「醫藥上可接受之載劑」係指與醫藥投藥相容之任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲及吸收延遲劑及諸如此類。業內熟知對於醫藥上活性之物質使用該等介質及試劑。載劑及賦形劑之非限制性實例包括玉米澱粉或明膠、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、高嶺土、甘露醇、磷酸氫鈣、氯化鈉及海藻酸。組合物可含有交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、玉米澱粉、羥基乙酸澱粉鈉及海藻酸。
可包括之錠劑黏著劑係阿拉伯膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮)、羥基丙基甲基纖維素、蔗糖、澱粉及乙基纖維素。
可使用之潤滑劑包括硬脂酸鎂或其他金屬硬脂酸鹽、硬脂酸、聚矽氧流體、滑石粉、蠟、油及膠狀二氧化矽。
亦可使用矯味劑,例如薄荷油、冬青油、櫻桃調味料或諸如此類。亦可期望添加著色劑以使得劑型在外觀上更美觀或幫助鑑別產物。
對於經口或非經腸投與而言,併用β-內醯胺抗生素之本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物),較佳式A-I或式A-II化合物可與習用醫藥載劑及賦形劑混合且以錠劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、薄片及諸如此類形式使用。包含本發明化
合物之組合物可含有約0.1重量%至約99重量%之活性化合物,例如約10重量%至約30重量%。
對於經口使用而言,諸如錠劑及膠囊等固體調配物係有用的。亦可衍生持續釋放或腸溶包衣製劑。對於兒科及老年應用而言,一個實施例提供懸浮液、糖漿及可咀嚼錠劑。對於經口投與而言,醫藥組合物係呈諸如錠劑、膠囊、懸浮液或液體等形式。
醫藥組合物可製成含有治療有效量之活性成份的劑量單位形式。該等劑量單位之實例係錠劑及膠囊。出於治療目的,除活性成份外,錠劑及膠囊亦可含有習用載劑,例如黏著劑,例如阿拉伯膠、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、山梨醇或黃蓍膠;填充劑,例如磷酸鈣、甘胺酸、乳糖、玉米澱粉、山梨醇或蔗糖;潤滑劑,例如硬脂酸鎂、聚乙二醇、二氧化矽或滑石粉;崩解劑,例如馬鈴薯澱粉、矯味劑或著色劑或可接受之潤濕劑。口服液體製劑通常呈水性或油性溶液、懸浮液、乳液、糖漿或酏劑形式,本發明製劑可含有習用添加劑,例如懸浮劑、乳化劑、非水性試劑、防腐劑、著色劑及矯味劑。用於液體製劑之添加劑之非限制性實例包括阿拉伯膠、扁桃仁油、乙醇、精餾椰子油、明膠、葡萄糖糖漿、甘油、氫化食用脂肪、卵磷脂、甲基纖維素、對羥基苯甲酸甲基酯或對羥基苯甲酸丙基酯、丙二醇、山梨醇或山梨酸。
對於靜脈內(IV)使用而言,併用β-內醯胺抗生素至醫藥組合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物),較佳式A-I或式A-II化合物可溶解或懸浮於任何常用靜脈內流體中且藉由輸注投與。靜脈內流體包括(但不限於)生理鹽水或林格氏溶液(Ringer's solution)。靜脈內投與可藉由使用(但不限於)注射器、微幫浦或靜脈內管線完成。
用於非經腸注射之本發明之醫藥組合物(例如式I化合物、式A-I
化合物、式II化合物、式A-II化合物),較佳式A-I或式A-II化合物包含醫藥上可接受之水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液以及在即將使用之前重構成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉劑。適宜水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、苯甲醇、多元醇(例如,甘油、丙二醇及聚乙二醇)及其適宜混合物、植物油(例如,玉米油或橄欖油)及可注射有機酯(例如,油酸乙酯)。適當流動性可藉由(例如)使用包衣材料(例如,卵磷脂)、藉由維持所需粒徑(在分散液情況下)及藉由使用表面活性劑來維持。組合物可包括各種緩衝劑。
該等組合物亦可含有佐劑,例如,防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。該等組合物亦可含有在業內為眾人所熟知之標記試劑或其他防偽劑。可藉由納入各種抗細菌劑及抗真菌劑來確保防止微生物作用,例如,對羥基苯甲酸、氯丁醇及苯酚山梨酸。亦可期望其包括等滲劑,例如,糖及氯化納。可藉由納入延遲吸收之試劑(例如,單硬脂酸鋁及明膠)達成可注射醫藥形式之長效吸收。
可藉由在生物可降解聚合物(例如,聚丙交酯-聚乙交酯)中形成該藥物之微囊基質來製備可注射儲積形式。根據藥物對聚合物之比率及所用特定聚合物之特性可控制藥物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包含聚(原酸酯)及聚(酐)。可注射儲積調配物亦可藉由將藥物囊封於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
舉例而言,可藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由納入滅菌劑來使可注射調配物無菌,該等滅菌劑呈無菌固態組合物形式,可在臨用前才於無菌水或其他無菌可注射介質中溶解或分散。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及顆粒。此等形式可包括在口腔環境中迅速溶解或崩解之形式。在該等固體劑型中,活性化合物(較佳式A-I或式A-II化合物)併用β-內醯胺抗生
素可與至少一種惰性之醫藥上可接受之賦形劑或載劑混合。適宜賦形劑包括(例如)(a)填充劑或增量劑,例如,澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸;(b)黏著劑,例如纖維素及纖維素衍生物(例如,羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素及羧基甲基纖維素)、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠;(c)保濕劑,例如甘油;(d)崩解劑,例如羥基乙酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素、瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉;(e)溶液阻滯劑,例如石蠟;(f)促吸收劑,例如四級銨化合物;(g)潤濕劑,例如,鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯、山梨糖醇酐之脂肪酸酯、泊洛沙姆(poloxamer)及聚乙二醇;(h)吸收劑,例如高嶺土及膨潤土;(i)潤滑劑,例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物;及(j)助流劑,例如滑石粉及二氧化矽。其他適宜賦形劑包括(例如)檸檬酸鈉或磷酸二鈣。該等劑型亦可包含緩衝劑。
可用諸如功能性及美觀腸溶性包衣及醫藥調配技術熟知的其他包衣等包衣及殼層來製備固體劑型,包括錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之彼等固體劑型。其可視情況含有遮光劑及著色劑。其亦可呈能夠控制或持續釋放之形式。可用於此等目的之包埋組合物之實例包括聚合物及蠟。
醫藥組合物可使用控制釋放遞送系統(例如膠囊)或持續釋放遞送系統(例如生物可蝕性基質)遞送。適於投與醫藥組合物之藥物遞送之例示性延遲釋放遞送系統闡述於美國專利第4,452,775號(頒予Kent)、第5,039,660號(頒予Leonard)及第3,854,480號(頒予Zaffaroni)中。
在一些情形下,為了延長藥物效果,可能期望減緩藥物在皮內或肌肉內注射後之吸收。此可藉由使用具有較差水溶性之結晶或非晶型材料之液體懸浮液來達成。非晶形材料可單獨或與穩定劑一起(按照需要)使用。則藥物吸收率需視其溶解速率而定,而溶解速率又需
視晶體大小及結晶形式而定。
或者,非經腸投與藥物形式之延遲吸收可藉由將該藥物溶解或懸浮於油性賦形劑中來實現。
對於肌內製劑而言,併用β-內醯胺抗生素之化合物,較佳式A-I或式A-II化合物或其適宜可溶性鹽形式(例如鹽酸鹽形式)的無菌調配物可溶解且投與至醫藥稀釋劑(例如注射用水(WFI))、生理鹽水或5%葡萄糖中。可製備適宜不溶性形式之化合物且以存於水性基質或醫藥上可接受之油基質(例如長鏈脂肪酸之酯,例如油酸乙酯)中之懸浮液形式投與。
併用β-內醯胺抗生素之化合物,較佳式A-I或式A-II化合物之靜脈內、肌內或非經腸調配物的劑量可以濃注形式或藉由緩慢輸注投與。濃注係在小於30分鐘內投與之劑量。在一個實施例中,濃注係在小於15分鐘或小於10分鐘內投與。在另一實施例中,濃注係在小於5分鐘內投與。在又一實施例中,濃注係在1分鐘或更短時間內投與。輸注係以30分鐘或更大之速率投與之劑量。在一個實施例中,輸注係1小時或更長時間。在另一實施例中,輸注實質上恆定。
對於局部使用而言,併用β-內醯胺抗生素之醫藥組合物,較佳式A-I或式A-II化合物亦可以欲施用至皮膚或鼻及咽黏膜之適宜形式製備,且可採用乳霜、軟膏、液體噴霧或吸入劑、菱形錠劑或塗咽劑形式。該等局部調配物可進一步包括化學化合物,例如二甲基亞碸(DMSO),以有利於活性成份之表面滲透。
對於施用眼或耳,醫藥組合物可以調配於疏水性或親水性基質中之液體或半液體形式以軟膏、乳霜、洗劑、塗劑或粉劑形式呈遞。
對於直腸投與而言,併用β-內醯胺抗生素之醫藥組合物,較佳式A-I或式A-II化合物可呈與習用載劑(例如可可油、聚乙二醇或栓劑蠟或其他於室溫下係固體但於體內係液體且因此在直腸或引道內熔融且
釋放活性化合物之甘油酯)混合的栓劑形式投與。
或者,醫藥組合物可呈粉劑形式以在遞送時於適當醫藥上可接受之載劑中重構。在另一實施例中,併用β-內醯胺抗生素之化合物,較佳式A-I或式A-II化合物之單位劑型可為無菌氣密性密封安瓿瓶或無菌注射器中一或多種化合物或其鹽存於適宜稀釋劑中之溶液。端視所用化合物及其溶解性及醫師期望之劑量而定,單位劑型中併用β-內醯胺抗生素之化合物,較佳式A-I或式A-II化合物之濃度可自(例如)約1%至約50%變化。若組合物含有劑量單位,則每一劑量單位可含有1至500mg活性材料。對於成人治療,端視投與路徑及頻率而定,所用劑量可在5mg至10g/天範圍內。
本文揭示之醫藥組合物可置於醫藥上可接受之載劑中且根據藥物遞送之已知方法遞送至接受個體(例如人類)。一般而言,活體外遞送醫藥組合物之方法利用業內公認之遞送試劑之方案,僅實質上程序修飾係用本發明化合物替代業內公認方案中之藥物。同樣,使用所主張組合物處理培養物中之細胞以(例如)消除或降低細胞培養物之細菌污染程度的方法利用業內公認之用抗細菌劑處理細胞培養物之方案,僅實質上程序修飾係用本發明化合物,較佳與β-內醯胺抗生素替代業內公認之方案中之藥物。
遞送抗細菌劑之例示性程序闡述於頒予Rogers之美國專利第6,468,967號、第6,852,689號及第5,041,567號及PCT專利申請案第EP94/02552號(公開案第WO 95/05384號)中,其揭示內容之全文以引用方式併入本文中。在一個實施例中,併用β-內醯胺抗生素之一或多種本發明化合物,較佳式A-I或式A-II化合物或其醫藥組合物經口、經直腸或經由注射(靜脈內、肌內或皮下)投與。在另一實施例中,併用β-內醯胺抗生素之一或多種本發明化合物,較佳式A-I或式A-II化合物或其醫藥組合物經口、經直腸或經由注射(靜脈內、肌內或皮下)投
與以治療由β-內醯胺抗性細菌引起之感染。在另一實施例中,併用β-內醯胺抗生素之一或多種本發明化合物,較佳式A-I或式A-II化合物或其醫藥組合物經口投與以治療由產生β-內醯胺酶之細菌引起之感染。
本文所用片語「治療有效劑量」及「治療有效量」係指化合物預防細菌感染發作、改善其症狀、停止其進展、或產生另一期望生物結果(例如改良之臨床跡象或降低/升高含量之淋巴細胞及/或抗體)的量。
術語「治療」(「treating」或「treatment」)定義為投與個體治療有效量之一或多種化合物以預防感染發生並控制或消除感染。彼等需要治療者可包括已經具有特定醫學疾病之個體以及彼等處於疾病風險者(即,彼等可能最終獲得病症者)。
本文所用術語「個體」係指哺乳動物、植物、低等動物或細胞培養物。在一個實施例中,個體係需要抗細菌治療之人類或其他動物患者。
術語「投與」(「administering」或「administration」及諸如此類)係指向需要治療之個體提供本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)。較佳地,個體係哺乳動物,更佳地人類。本發明包含投與本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)併用β-內醯胺抗生素。在本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)併用β-內醯胺抗生素投與時,本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)及β-內醯胺抗生素可同時或在不同時間投與。在本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)及β-內醯胺抗生素同時投與時,其可以單一組合物或醫藥組合物形式投與或其可分開投與。應瞭解,在本發明化合物(例如式I
化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)併用β-內醯胺抗生素投與時,活性劑可以單一組合或以多重組合投與。舉例而言,本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)在藉由IV投與時可溶解或懸浮於任何常用靜脈內流體中且藉由輸注投與,隨後β-內醯胺抗生素可溶解或懸浮於任何常用靜脈內流體中且藉由輸注投與。相反,β-內醯胺抗生素可溶解或懸浮於任何常用靜脈內流體中且藉由輸注投與,隨後式I化合物可溶解或懸浮於任何常用靜脈內流體中且藉由輸注投與。或者,包含本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)及β-內醯胺抗生素之醫藥組合物可溶解或懸浮於任何常用靜脈內流體中且藉由輸注投與。
在本發明之一個實施例中,提供治療或預防細菌感染之方法,該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之包含本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)及β-內醯胺抗生素之醫藥組合物。在本發明之一個實施例中,提供治療或預防細菌感染之方法,該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之式I化合物及β-內醯胺抗生素的醫藥組合物。在本發明之一個實施例中,提供治療或預防細菌感染之方法,該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之式A-I化合物及β-內醯胺抗生素的醫藥組合物。在本發明之一個實施例中,提供治療或預防細菌感染之方法,該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之式II化合物及β-內醯胺抗生素的醫藥組合物。在本發明之一個實施例中,提供治療或預防細菌感染之方法,該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之式A-II化合物及β-內醯胺抗生素的醫藥組合物。
在本發明之一個實施例中,提供治療或預防細菌感染之方法,該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之β-內醯胺抗生素併用本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合
物)。在本發明之一個實施例中,提供治療或預防細菌感染之方法,該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之β-內醯胺抗生素併用式I化合物。在本發明之一個實施例中,提供治療或預防細菌感染之方法,該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之β-內醯胺抗生素併用式A-I化合物。在本發明之一個實施例中,提供治療或預防細菌感染之方法,該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之β-內醯胺抗生素併用式II化合物。在本發明之一個實施例中,提供治療或預防細菌感染之方法,該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之β-內醯胺抗生素併用式A-II化合物。在本發明之一個實施例中,提供治療或預防細菌感染之方法,該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之β-內醯胺抗生素併用表I之化合物。在本發明之一個實施例中,提供治療或預防細菌感染之方法,該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之β-內醯胺抗生素併用下式化合物:
在本發明之一個實施例中,提供治療或預防細菌感染之方法,該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之β-內醯胺抗生素併用下式化合物
在本發明之一個實施例中,提供治療或預防個體之細菌感染之方法,該方法包含以下步驟:a.向個體投與本發明化合物;及b.向該個體投與治療有效量之β-內醯胺抗生素。
在一個實施例中,步驟a中之化合物係式I化合物。在一個實施例中,步驟a中之化合物係式A-I化合物。在一個實施例中,步驟a中之化合物係式II化合物。在一個實施例中,步驟a中之化合物係式A-II化合物。在一個實施例中,步驟a中之化合物係表I之化合物。在一個實施例中,步驟a中之化合物係式A-II化合物。在一個實施例中,步驟a中之化合物係下式之化合物:
在一個實施例中,步驟a中之化合物係下式之化合物:
在一個實施例中,步驟b中之β-內醯胺抗生素係頭孢洛占或頭孢他啶(Ceftazidime)。在一個實施例中,步驟a中之化合物係下式之化合物:
且步驟b中之β-內醯胺抗生素係頭孢洛占。在一個實施例中,步驟a中之化合物係下式之化合物:
且步驟b中之β-內醯胺抗生素係頭孢洛占。
在本發明之一個實施例中,提供治療或預防個體之細菌感染之方法,該方法包含以下步驟:a.向該個體投與治療有效量之β-內醯胺抗生素;及b.向個體投與本發明化合物。
在一個實施例中,步驟b中之化合物係式I化合物。在一個實施例中,步驟b中之化合物係式A-I化合物。在一個實施例中,步驟b中之化合物係式II化合物。在一個實施例中,步驟b中之化合物係式A-II化合物。在一個實施例中,步驟b中之化合物係表I之化合物。在一個實施例中,步驟b中之化合物係式之化合物,
在一個實施例中,步驟b中之化合物係式之化合物。
在一個實施例中,步驟a中之β-內醯胺抗生素係頭孢洛占或頭孢他啶。在一個實施例中,步驟b中之化合物係下式之化合物
且步驟a中之β-內醯胺抗生素係頭孢洛占。在一個實施例中,步驟a中之化合物係下式之化合物
且步驟a中之β-內醯胺抗生素係頭孢洛占。在一個實施例中,本發明提供藉由投與治療有效量之本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物),較佳式A-I或式A-II化合物併用β-內醯胺抗生素或其組合物治療個體之感染之方法。在一個實施例中,該方法包含向有需要之個體投與包含本文所述化合物中之至少一
者,較佳式A-I或式A-II化合物、併用β-內醯胺抗生素之醫藥組合物。在一個實施例中,化合物具有式、併用β-內醯胺抗生素(較佳頭孢洛占或頭孢他啶)或其組合物。在一個實施例
中,化合物具有式、併用β-內醯胺抗生素(較佳頭孢洛占或頭孢他啶)或其組合物。在一個實施例中,醫藥組合物可包含本文所述化合物中之任一者作為唯一活性化合物或與另一化合物、組合物或生物材料組合。化合物可經口、非經腸、藉由吸入、局部、經直腸、經鼻、經頰、經引道或藉由植入儲存器、外部幫浦或導管投與。化合物可製備用於眼用或氣溶膠化使用。本發明化合物可以氣溶膠形式投與以治療肺炎或其他基於肺之感染。在一個實施例中,氣溶膠遞送媒劑係無水或乾燥粉末吸入器。併用β-內醯胺抗生素之一或多種本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物),較佳式A-I或式A-II化合物或其醫藥組合物亦可直接注射或投與至膿腫、室或關節中。非經腸投與包括皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、池、鞘內、肝內、內傷及顱內注射或輸注。在一個實施例中,併用β-內醯胺抗生素之一或多種本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物),較佳式A-I或式A-II化合物經靜脈內、皮下或經口投與。在一個實施例中,
對於向細胞培養物投與併用β-內醯胺抗生素之一或多種本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物),較佳式A-I或式A-II化合物而言,一或多種化合物可在營養介質中投與。
在一個實施例中,併用β-內醯胺抗生素之一或多種本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物),較佳式A-I化合物或A-II可用於治療具有細菌感染之個體,其中感染係由任一類型之細菌(例如格蘭氏陰性細菌)引起或加劇。在本發明之一個態樣中,細菌感染係由β-內醯胺抗性細菌引起。在一個態樣中,細菌感染係由產生β-內醯胺酶之細菌引起。在另一態樣中,細菌感染係由產生A類、C類或D類β-內醯胺酶之細菌引起。在另一態樣中,細菌感染係由產生A類β-內醯胺酶之細菌引起。在另一態樣中,感染係由產生C類β-內醯胺酶之細菌引起。在又一態樣中,感染係由產生D類β-內醯胺酶之細菌引起。在又一態樣中,感染係由產生KPC β-內醯胺酶之細菌引起。在又一態樣中,感染係由產生OXA β-內醯胺酶之細菌引起。在又一態樣中,細菌感染係由產生多種β-內醯胺酶之細菌引起。產生多種β-內醯胺酶之細菌可產生同一類或不同類(例如,A類及A類或A類及C類或A類及D類等)之β-內醯胺酶。
已知表現β-內醯胺酶之代表性格蘭氏陰性病原體包括(但不限於)不動桿菌屬(Acinetobacter spp.)(包括鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii))、檸檬酸桿菌屬(Citrobacter spp.)、埃希氏菌屬(Escherichia spp.)(包括大腸埃希氏桿菌(Escherichia coli))、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、克雷伯氏菌屬(Klebsiella spp.)(包括肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae))、腸桿菌屬(Enterobacter spp.)(包括陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)及產氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes))、巴斯德桿菌屬(Pasteurella spp.)、變形菌屬
(Proteus spp.)(包括奇異變形桿菌(Proteus mirabilis))、沙雷氏菌屬(Serratia spp.)(包括黏質沙雷氏菌(Serratia marcescens))及普羅威登斯菌屬(Providencia spp.)細菌感染可由格蘭氏陰性細菌引起或加劇,該細菌包括表現可賦予青黴素(penicillin)、頭孢菌素(cephalosporin)、單醯胺菌素(monobactam)及/或碳青黴烯(carbapenem)抗性之β-內醯胺酶的菌株。抑制該等β-內醯胺酶之新穎BLI與β-內醯胺抗生素之共投與可用於治療由β-內醯胺抗性細菌引起之感染。
在本發明之一個態樣中,感染係由產生β-內醯胺酶之細菌引起,該細菌係選自不動桿菌屬、檸檬酸桿菌屬、大腸埃希氏桿菌、陰溝腸桿菌)、流感嗜血桿菌、綠膿桿菌、奇異變形桿菌、黏質沙雷氏菌及肺炎克雷伯氏菌,可與本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)同時投與之β-內醯胺抗生素包括(但不限於)頭孢菌素、碳青黴烯、單醯胺菌素、青黴烯(penem)及青黴素類抗生素。
在本發明之一個實施例中,β-內醯胺抗生素係頭孢菌素。頭孢菌素之實例包括(但不限於)頭孢乙腈(Cefacetrile,cephacetrile)、頭孢羥氨苄(Cefadroxil,cefadroxyl)、頭孢力新(Cefalexin,cephalexin)、頭孢來星(Cefaloglycin,cephaloglycin)、頭孢羅寧(Cefalonium,cephalonium)、頭孢噻啶(Cefaloridine,cephaloradine)、頭孢噻吩(Cefalotin,cephalothin)、頭孢匹林(Cefapirin,cephapirin)、頭孢曲秦(cefatrizine)、頭孢氮氟(Cefazaflur)、頭孢西酮(cefazedone)、頭孢唑林(Cefazolin,cephazolin)、頭孢拉定(Cefradine,cephradine)、頭孢沙定(Cefroxadine)、頭孢替唑(Ceftezole)、頭孢克洛(Cefaclor)、頭孢孟多(Cefamandole)、頭孢美唑(Cefmetazole)、頭孢尼西(Cefonicid)、頭孢替坦(Cefotetan)、頭孢西丁(Cefoxitin)、頭孢丙烯(Cefprozil,cefproxil)、頭孢呋辛(Cefuroxime)、頭孢唑南
(Cefuzonam)、頭孢卡品(Cefcapene)、頭孢達肟(Cefdaloxime)、頭孢地尼(Cefdinir)、頭孢托侖(Cefditoren)、頭孢他美(Cefetamet)、頭孢克肟(Cefixime)、頭孢甲肟(Cefmenoxime)、頭孢地秦(Cefodizime)、頭孢噻肟(Cefotaxime)、頭孢咪唑(Cefpimizole)、頭孢泊肟(Cefpodoxime)、頭孢特侖(Cefteram)、頭孢布烯(Ceftibuten)、頭孢噻呋(Ceftiofur)、頭孢噻林(Ceftiolene)、頭孢唑肟(Ceftizoxime)、頭孢曲松(Ceftriaxone)、頭孢哌酮(Cefoperazone)、頭孢他啶、頭孢克定(Cefclidine)、頭孢吡肟(Cefepime)、頭孢瑞南(Cefluprenam)、頭孢噻利(Cefoselis)、頭孢唑蘭(Cefozopran)、頭孢匹羅(Cefpirome)、頭孢喹肟(Cefquinome)、頭孢氯嗪(Cefaclomezine)、頭孢洛侖(Cefaloram)、頭孢帕羅(Cefaparole)、頭孢卡奈(Cefcanel)、頭孢屈洛(Cefedrolor)、頭孢吡酮(Cefempidone)、頭孢三唑(Cefetrizole)、頭孢維曲(Cefivitril)、頭孢替林(Cefmatilen)、頭孢銨鹽(Cefmepidium)、頭孢維星(Cefovecin)、頭孢唑(Cefoxazole)、頭孢羅替(Cefrotil)、頭孢舒米(Cefsumide)、頭孢他洛林(Ceftaroline)、頭孢噻氧(Ceftioxide)、頭孢呋汀(Cefuracetime)、頭孢拉宗(cefbuperazone)、頭孢米諾(cefminox)、頭孢雷特(ceforanide)、頭孢替安(cefotiam)、頭孢匹胺(cefpiramide)、頭孢磺碇(cefsulodin)、頭孢吡普拉氫頭孢(ceftobiprole latamoxef)、氯碳頭孢(loracarbef)及頭孢洛占。在一個實施例中,頭孢菌素係頭孢洛占或頭孢他啶。
在本發明之一個實施例中,β-內醯胺抗生素係碳青黴烯。碳青黴烯抗生素之實例包括(但不限於)亞胺培南(Imipenem)、亞胺培南/西司他丁(Cilastatin)、比阿培南(Biapenem)、多尼培南(Doripenem)、美羅培南、厄他培南(Ertapenem)及帕尼培南(Panipenem)。在一個實施例中,碳青黴烯係亞胺培南/西司他丁或美羅培南。
在本發明之一個實施例中,β-內醯胺抗生素係單醯胺菌素。單醯
胺菌素抗生素之實例包括(但不限於)胺曲南、替吉莫南(Tigemonam)、卡蘆莫南(Carumonam)、BAL30072及諾卡菌素A(Nocardicin A)。
在本發明之一個實施例中,β-內醯胺抗生素係青黴烯。在本發明之一個實施例中,β-內醯胺抗生素係青黴素。青黴素抗生素之實例包括(但不限於)阿莫西林(Amoxicillin)、氨苄西林(Ampicillin)、阿洛西林(Azlocillin)、美洛西林(Mezlocillin)、阿帕西林(Apalcillin)、海他西林(Hetacillin)、巴氨西林(Bacampicillin)、羧苄西林(Carbenicillin)、磺苄西林(Sulbenicillin)、替卡西林(Ticarcillin)、哌拉西林(Piperacillin)、阿洛西林、美西林(Mecillinam)、匹美西林(Pivmecillinam)、甲氧西林(Methicillin)、環己西林(Ciclacillin)、酞氨西林(Talampicillin)、阿撲西林(Aspoxicillin)、苯唑西林(Oxacillin)、氯唑西林(Cloxacillin)、雙氯西林(Dicloxacillin)、氟氯西林(Flucloxacillin)、萘夫西林(Nafcillin)及匹氨西林(Pivampicillin)。
醫藥組合物,較佳本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)併用β-內醯胺抗生素可用於治療體內任何器官或組織中由β-內醯胺抗性細菌,較佳格蘭氏陰性β-內醯胺抗性細菌引起之細菌感染。該等器官或組織包括(但不限於)骨骼肌、皮膚、血流、腎、心臟、肺及骨。舉例而言,包含併用β-內醯胺抗生素之至少一種本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物),較佳式A-I或式A-II化合物的醫藥組合物可投與個體以治療(但不限於)皮膚及軟組織感染(例如,複雜皮膚感染)、菌血症、腹內感染及尿道感染(例如,cUTI)。另外,本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)可用於治療社區獲得性呼吸道感染,其包括但不限於中耳炎、鼻竇炎、慢性枝氣管炎及肺炎(包括社區獲得性肺炎、醫院獲得性肺炎及呼吸器相關性
肺炎)、包括由藥物抗性綠膿桿菌引起之肺炎。併用β-內醯胺抗生素之至少一種本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物),較佳式A-I或式A-II化合物可投與個體以治療包含不同類型之格蘭氏陰性細菌或包含格蘭氏陽性及格蘭氏陰性細菌之混合感染。該等類型之感染包括腹內感染及產科/婦科感染。併用β-內醯胺抗生素之至少一種本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物),較佳式A-I或式A-II化合物亦可投與個體以治療感染,其包括但不限於心內膜炎、腎炎、濃毒性關節炎、腹內敗血症、骨及關節感染及骨髓炎。併用β-內醯胺抗生素之至少一種本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物),較佳式A-I或式A-II化合物或其醫藥組合物亦可直接注射或投與至膿腫、室或關節中。併用β-內醯胺抗生素之本發明醫藥組合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物),較佳式A-I或式A-II化合物可以氣溶膠形式投與以治療肺炎或其他基於肺之感染。在一個實施例中,氣溶膠遞送媒劑係無水、液體或乾燥粉末吸入器。
併用β-內醯胺抗生素之一或多種本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物),較佳式A-I或式A-II化合物之醫藥組合物中之活性成份之實際劑量量可變以便獲得治療有效量之活性化合物,以對於特定患者達成期望治療反應、組成及投與模式。可如上文所述測定有效量。所選劑量量可取決於特定化合物活性、投與途徑、所治療病況之嚴重程度及所治療患者之身體狀況及先前用藥史。然而,此項技術涵蓋以低於達成期望治療效果所需之含量開始化合物劑量,且逐漸增加劑量直至達成期望效果。在一個實施例中,自分析獲得之數據可用於調配用於人類中之多種劑量。彼等熟習此項技術者應瞭解,在組合物包含本發明化合物(例如式I化合物、式
A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)及β-內醯胺抗生素時,本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)及β-內醯胺抗生素係活性化合物。
該方法包含向個體投與有效劑量之一或多種本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物),較佳併用β內醯胺抗生素。本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)之有效劑量通常介於125mg/天至2000mg/天之間。在一個實施例中,有效劑量係約0.1mg/kg至約100mg/kg一或多種本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)或其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中,劑量係約0.1mg/kg至約50mg/kg一或多種本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中,劑量係約1mg/kg至約25mg/kg一或多種本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中,劑量係約1mg/kg至約12mg/kg一或多種本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)。在另一實施例中,劑量係約1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg或12mg/kg一或多種本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)。在另一實施例中,本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)係以100mg至1000mg/劑量之劑量投與人類,每天至多四次。在另一實施例中,本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)係以125mg至750mg/劑量之劑量投與人類,每天至多四次。在另一實施例中,本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)係以250mg至500mg/劑量之劑量投與人
類,每天至多四次。細胞培養物之有效劑量通常介於約0.1μg/mL與約1000μg/mL之間。在一個實施例中,細胞培養物之有效劑量介於約0.1μg/mL與約200μg/mL之間。
在一個實施例中,β-內醯胺抗生素與本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)係以1:4至8:1抗生素:本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)之比率存在。在一個實施例中,比率係1:4。在另一實施例中,比率係3:4。在另一實施例中,比率係5:4。在另一實施例中,比率係7:4。在另一實施例中,比率係1:2。在另一實施例中,比率係3:2。在另一實施例中,比率係5:2。在另一實施例中,比率係7:2。在另一實施例中,比率係1:3。在另一實施例中,比率係2:3。在另一實施例中,比率係4:3。在另一實施例中,比率係5:3。在另一實施例中,比率係7:3。在另一實施例中,比率係1:2。在另一實施例中,比率係3:2。在另一實施例中,比率係5:2。在另一實施例中,比率係7:2。在另一實施例中,比率係1:1。在另一實施例中,比率係2:1。在另一實施例中,比率係3:1。在另一實施例中,比率係4:1。在另一實施例中,比率係5:1。在另一實施例中,比率係6:1。在另一實施例中,比率係7:1。在另一實施例中,比率係8:1。彼等熟習此項技術者應瞭解,不管藥物遞送方法如何,β-內醯胺抗生素及本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)皆可在所提供比率之範圍內投與。彼等熟習此項技術者亦應瞭解,β-內醯胺抗生素及本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)可在所提供比率範圍內在(例如)醫藥組合物中一起投與,或依序投與,即投與β-內醯胺抗生素,之後投與本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)或反之亦然。
一或多種本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合
物、式A-II化合物)亦可於患者或動物之飲食或進食中投與。若作為總飲食攝取之一部分投與,則所用化合物之量可小於1重量%之飲食,例如不超過0.5重量%。動物之飲食可為正常食品,可向其中添加化合物或可將其添加至預混合物中。
併用β-內醯胺抗生素之一或多種本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物),較佳式A-I或式A-II化合物可以一天投與一劑或一天投與多劑。在一個實施例中,併用β-內醯胺抗生素之一或多種本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物),較佳式A-I或式A-II化合物係一天投與一劑。在另一實施例中,併用β-內醯胺抗生素之一或多種本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物),較佳式A-I或式A-II化合物係一天投與兩個相等劑量。在另一實施例中,併用β-內醯胺抗生素之本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物),較佳式A-I或式A-II化合物係一天投與三個相等劑量。在另一實施例中,併用β-內醯胺抗生素之本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物),較佳式A-I或式A-II化合物係以四個相等劑量/天投與。治療方案可能需要長時間投與,例如持續若干天或兩週至四週。每次投與劑量或投與總量將端視諸如感染之性質及嚴重程度、患者之年齡及一般健康狀況、患者對本發明化合物及β-內醯胺抗生素之耐受性及感染中所涉及之微生物等因素而定。一種類型之感染之治療方案可能與另一感染之治療方案大大不同。舉例而言,一種類型之感染可能需要每日經由靜脈內投與一次,而另一種感染可能需要多次經口投與之治療方案。
併用β-內醯胺抗生素之一或多種本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物),較佳式A-I或式A-II化合物可根據此方法投與直至根除或減輕細菌感染為止。在一個實施例
中,將併用β-內醯胺抗生素之一或多種本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物),較佳式A-I或式A-II化合物投與3天至6個月之時間期。在另一實施例中,將併用β-內醯胺抗生素之一或多種本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物),較佳式A-I或式A-II化合物投與7至56天。在另一實施例中,將併用β-內醯胺抗生素之一或多種本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物),較佳式A-I或式A-II化合物投與7至28天。在又一實施例中,將併用β-內醯胺抗生素之一或多種本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物),較佳式A-I或式A-II化合物投與7至14天。本發明化合物可投與較長或較短時間期,若期望如此。
本發明之其他實施例包括:包含本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物),較佳式A-I或式A-II化合物及至少1種β-內醯胺抗生素或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物。
包含本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物),較佳式A-I或式A-II化合物及至少1種頭孢菌素抗生素或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物。
包含本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物),較佳式A-I或式A-II化合物及頭孢洛占或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物。
包含本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物),較佳式A-I或式A-II化合物及至少1種碳青黴烯抗生素或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物。
包含本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物),較佳式A-I或式A-II化合物及至少1種單醯胺菌素抗生
素或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物。
本文所述之實施例提供本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物),較佳式A-I或式A-II化合物,其係新穎之活性β-內醯胺酶抑制劑。本文所述之其他實施例提供新穎之本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物),較佳式A-I或式A-II化合物,其併用β-內醯胺抗生素用於治療感染。本文所述之其他實施例提供新穎之本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物),較佳式A-I或式A-II化合物,其顯示類別中之其他化合物不具有之抵抗β-內醯胺酶之意外活性。
本發明化合物(例如式I化合物、式A-I化合物、式II化合物、式A-II化合物)可藉由多種合成路徑(包括本文所述之合成方案)製備。該等合成路徑可適於大規模合成,適當調節反應順序、反應條件、分離/純化方法及環境上友好且成本有效之溶劑之選擇。
除非另外指明,否則以下縮寫具有以下含義。下文未定義的縮寫具有其通常被接受之含義。
Bn=苄基
Boc=第三丁氧基羰基
Boc2O=二碳酸二-第三丁基酯
Burgess試劑=N-三乙基銨磺醯基)胺基甲酸甲酯
CDI=羰基二咪唑
CFU=菌落形成單位
CLSI=臨床實驗室標準機構(Clinical Laboratory Standards Institute)
cSSSI=複雜皮膚及皮膚結構感染
DBU=1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM=二氯甲烷
DEAD=偶氮二甲酸二乙酯
DIAD=偶氮二甲酸二異丙酯
DIPEA=二異丙基乙基胺
DMF=N,N-二甲基甲醯胺
DMAc=N,N-二甲基乙醯胺
DMSO=二甲基亞碸
EDCI=1-乙基-3-(3'-二甲基胺基丙基)-碳化二亞胺
ELSD=蒸發光散射式檢測器
EtOAc=乙酸乙酯
ESI-MS=電噴射離子質譜
Fmoc=茀基甲基氧基羰基
HAP=醫院獲得性肺炎
HATU=2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
HCl=鹽酸鹽
HOBt=1-羥基苯并三唑
Hr=小時
HPLC=高效液相層析
Hunig鹼=N,N-二異丙基乙胺
Lawesson試劑=2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫二磷烷-2,4-二硫化物
MIC=最小抑制濃度
mL=毫升
MS=質譜法
MRSA=甲氧西林(methicillin)抗性金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)
NMR=核磁共振
Ns=硝基苯磺醯基
Pa=綠膿桿菌
Prep=製備
Ppm=百萬份數
Py=吡啶
sat.=飽和
rt=室溫
TBAF=四丁基氟化銨
TBS=第三丁基二甲基矽基
TES=三乙基矽基
TEA=三乙胺
TEMPO=2,2,6,6-四甲基-1-六氫吡啶基氧基,游離基團
THF=四氫呋喃
TFA=三氟乙酸
TMS=三甲基矽基
TLC=薄層層析
VAP=呼吸器相關性肺炎
式(I)化合物可自中間體1根據以下反應方案及實例或其修改形式使用易於獲得之起始材料、試劑及習用合成程序(例如,包括US7112592及WO2009/091856中所述之程序)製備。化合物3可遵循標準異唑環形成化學法自氯肟中間體2d合成,該氯肟中間體可自酯中
間體1製備(例如,參見Abele,E.;Lukevics,E. Heterocycles 2000,53,2285-2336;Barr,L.;Lincoln,S.F.;Easton,C.J.Chemistry-A European Journal 2006,12,8571-8580;Walker,D.G.;Brodfuehrer,P.R.;Brundidge,S.P.Shih,K.M.;Sapino,C.Jr.J.Org.Chem. 1988, 53,983-991及其中引用之參考文獻)。
端視R1基團之性質而定,可能需要保護分子中之某些官能基。保護該等官能基應在彼等熟習此項技術者之技能內。參見(例如)P.G.M.Wuts及T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,第四版,John Wiley and Sons,2006,下文為Greene。
方案1
3中之苄醚保護基團可經由標準氫解條件(例如但不限於,存於MeOH或THF中之Pd/H2)或藉由酸催化之水解(例如但不限於,存於DCM中之BCl3)移除,以提供羥基-脲中間體4,其可未經進一步純化即直接用於下一步驟。4之硫酸化可藉由用硫酸化試劑(例如但不限於SO3.吡啶複合物)在適當溶劑(例如吡啶、DMF或DMAc)中於0℃至80℃之溫度下,較佳於室溫下處理來達成。隨後可經由習用方法分離並純
化化合物5。舉例而言,5可藉由標準反相製備型HPLC使用適當緩衝液系統(即甲酸銨緩衝液)純化。在一些情形下,5可藉由在轉化成適當鹽形式(例如硫酸四丁基銨鹽)後正相矽膠層析純化。四丁基銨鹽隨後可藉由陽離子交換轉化成鈉鹽。在側鏈中存在保護基團(即用於胺及胍保護之Boc或Fmoc、用於醇保護之TBS或TES等)時,需要去保護步驟以將5轉化成其最終產物6,其可藉由反相製備型HPLC使用上述條件純化。舉例而言,對於N-Boc去保護而言,可用酸(例如TFA)在適當溶劑(例如DCM)中於0℃至30℃之溫度下,較佳於0℃至rt下處理5,以產生6。對於O-TBS或O-TES去保護而言,可使用氟化物試劑(例如HF.吡啶、HF.NEt3或TBAF)。對於Fmoc去保護而言,可使用胺,例如二乙胺、DBU、六氫吡啶等。
以下具體實例闡釋某些化合物之合成。可採用所揭示方法之變化形式以產生式(I)化合物,但無另外特別揭示。此外,本揭示內容包括本文所述方法之變化形式以產生彼等熟習此項技術者將基於本發明所瞭解之式(I)化合物。
在未指定時,所有溫度均理解為以攝氏度(C)表示。核磁共振(NMR)光譜特徵係指對於作為參照標準之四甲基矽烷(TMS)之以百萬份數(ppm)表示之化學位移(γ)。質子NMR光譜數據中之各種位移的相對面積對應於分子中特定功能類型之氫原子的數目。關於多重性之位移之性質報告為寬單峰(br s)、寬雙峰(br d)、單峰(s)、多重峰(m)、雙峰(d)、四重峰(q)、雙峰之雙峰(dd)、三峰之雙峰(dt)及四重峰之雙峰(dq)。用於採集NMR光譜數據之溶劑係DMSO-d6(過氘代二甲基亞碸)、D2O(氘代水)、CDCl3(氘代氯仿)及其他習用氘代溶劑。製備型HPLC條件係:Waters SunFire® C18(30×100mm,5μm OBD)管柱;流速:30-80mL/分鐘,ELSD或質量觸發型餾分收集;試樣載量:不
同粗製試樣端視其溶解性及純度特性,其每一注射載量自30mg至300mg變化;使用甲酸銨緩衝液之溶劑系統:溶劑A:水與20mM甲酸銨,溶劑B:存於水中之85%乙腈與20mM甲酸銨。使用NH4HCO3緩衝液之溶劑系統:溶劑A:水與10mM NH4HCO3,溶劑B:乙腈。使用NH4OH緩衝液之溶劑系統:溶劑A:水與0.1% NH4OH,溶劑B:乙腈與0.1% NH4OH。
步驟1:(S)-5-側氧基六氫吡啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-乙基酯之合成
方法A:
於-78℃下向TMSCHN2(690mL,1.38mol)存於無水THF(3L)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(600mL,1.5mol),且將混合物於-78℃下攪拌30分鐘。隨後經由套管將混合物轉移至(S)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-乙基酯(300g,1.17mol)存於無水THF(3L)中之溶液,且將混合物於-78℃下攪拌30分鐘。隨後將反應混合物用飽和NH4Cl溶液驟冷,且用DCM(3x)萃取。將合併之有機層在減壓中濃縮且藉由矽膠管柱層析(3:1石油醚:EtOAc)純化粗產物,以得到黃色固體狀(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-6-重氮-5-側氧基己酸乙基酯(262g,75%)。
於0℃下向Rh2(OAc)4(3.5g,7.9mmol)存於DCM(750mL)中之溶
液中添加(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-6-重氮-5-側氧基己酸乙基酯(350g,1.18mol)存於DCM(1500mL)中之溶液。隨後將反應混合物於20℃下攪拌過夜且隨後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(5:1石油醚/EtOAc)純化粗製試樣,以得到黃色油狀(S)-5-側氧基六氫吡啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-乙基酯(175.9g,55%)。
方法B:
向三甲基碘化氧鋶(750g,3.5mol)存於無水DMSO(3L)中之溶液中添加t-BuOK(330g,2.9mol)且將混合物於rt下攪拌1h。添加(S)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-乙基酯(900g,3.5mol)且將混合物於rt下攪拌2-3hr。添加水以驟冷反應物並將混合物用EtOAc(5×)萃取。在減壓下濃縮合併之有機層並藉由矽膠管柱層析(1:1石油醚/EtOAc,隨後1:10 MeOH/DCM)純化粗製試樣,以得到白色固體狀氧鋶內鎓鹽中間體(977g,80%)。
藉由使氮氣鼓泡通過氧鋶內鎓鹽中間體(156g,0.446mol)及[Ir(COD)Cl]2(3g,4.46mmol)存於甲苯(4L)中之溶液10分鐘來使該溶液脫氣。將反應混合物加熱至80℃至90℃並保持2-3hr且隨後冷卻至20℃。在真空中濃縮甲苯,藉由矽膠管柱層析(10:1至3:1梯度洗脫石油醚/EtOA)純化所得殘餘物,以得到黃色油狀(S)-5-側氧基六氫吡啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-乙基酯(140g,57.8%)。
步驟2:(2S,5S)-5-羥基六氫吡啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-乙基酯之合成
於-40℃下向(S)-5-側氧基六氫吡啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-乙
基酯(250g,0.92mol)存於EtOH(1500mL)中之溶液中逐份添加NaBH4(36g,1.0mol)。隨後將反應混合物於-40℃下攪拌0.5hr,隨後用10% HOAc溶液驟冷。在用水稀釋後,將混合物用DCM(3×)萃取。在減壓下濃縮合併之有機層並藉由矽膠管柱層析(1:1石油醚/EtOAc)純化,以得到黃色油狀(2S,5S)-5-羥基六氫吡啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-乙基酯(205g,80%)。
步驟3:(2S,5R)-5-(N-(苄基氧基)-2-硝基苯基磺醯胺基)六氫吡啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-乙基酯之合成
於0℃下向O-苄基羥基胺鹽酸鹽(400g,2.51mol)存於吡啶(1500mL)中之溶液中逐滴添加2-硝基苯-1-磺醯氯(500g,2.26mol)存於吡啶(1500mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫,隨後於20℃下攪拌過夜。在減壓下濃縮混合物,用DCM稀釋且用HCl(10%,3×)洗滌。將合併之有機層在減壓下濃縮並用DCM重結晶,以得到黃色固體狀N-(苄基氧基)-2-硝基苯磺醯胺(485g,62.6%)。
向N-(苄基氧基)-2-硝基苯磺醯胺(212g,0.69mol)存於THF(1000mL)中之溶液中添加(2S,5S)-5-羥基六氫吡啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-乙基酯(171g,0.63mol)及PPh3(275g,1.05mol),之後逐滴添加DEAD(195g,1.12mol)存於THF(500mL)中之溶液。隨後將混合物於20℃下攪拌過夜。隨後在減壓下濃縮反應混合物並藉由矽膠管柱層析(3:1石油醚/EtOAc)純化,以得到黃色油狀(2S,5R)-5-(N-(苄基氧基)-2-硝基苯基磺醯胺基)六氫吡啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-乙基酯(283.8g,80%)。
步驟4:(2S,5R)-5-((苄基氧基)胺基)六氫吡啶-1,2-二甲酸1-第三
丁基酯2-乙基酯之合成
向(2S,5R)-5-(N-(苄基氧基)-2-硝基苯基磺醯胺基)六氫吡啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-乙基酯(251g,0.45mol)存於DMF(1200mL)中之溶液中添加LiOH.H2O(95g,2.3mol)及2-巰基乙酸(124g,1.3mol)。隨後將反應混合物於20℃下攪拌過夜。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc(3×)萃取。將合併之有機層用飽和氯化鈉(3×)洗滌,在減壓下濃縮並藉由矽膠管柱層析(3:1石油醚/EtOAc)純化,以得到黃色固體狀(2S,5R)-5-((苄基氧基)胺基)六氫吡啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-乙基酯(122.9g,85%)。
步驟5:(2S,5R)-5-((苄基氧基)胺基)六氫吡啶-2-甲酸乙基酯之合成
於20℃下向(2S,5R)-5-((苄基氧基)胺基)六氫吡啶-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-乙基酯(263g,0.7mol)存於DCM(600mL)中之溶液中添加TFA(600mL)。將混合物於rt下攪拌過夜且隨後在減壓下濃縮。將粗產物用飽和NaHCO3溶液調節至pH 10且隨後用DCM(3×)萃取。在減壓下濃縮合併之有機層並藉由矽膠管柱層析(20:1 DCM/MeOH)純化,以得到黃色油狀(2S,5R)-5-((苄基氧基)胺基)六氫吡啶-2-甲酸乙基酯(184.9g,95%)。
步驟6:(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙基酯之合成
於0℃下向(2S,5R)-5-((苄基氧基)胺基)六氫吡啶-2-甲酸乙基酯(50g,0.18mol)及DIPEA(128mL,0.72mol)存於DCM(2000mL)中之溶液中逐份添加三光氣(21.3g,72mmol)。使反應混合物升溫至rt。於rt下攪拌過夜後,將反應混合物用H3PO4(10%)、飽和NaHCO3及飽和NaCl洗滌。在減壓下濃縮合併之有機層並藉由矽膠管柱層析(3:1石油醚/EtOAc)純化,以得到黃色固體狀(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙基酯(27.4g,50%)。1H NMR(400Mz,CDCl3):δ 7.43-7.36(m,5H),5.06(d,J=11.4Hz,1H),4.90(d,J=11.4Hz,1H),4.24(q,J=7.1Hz,2H),4.11-4.08(m,1H),3.32-3.31(m,1H),3.08-3.05(m,1H),2.93(d,J=11.9Hz,1H),2.14-2.05(m,2H),2.05-2.00(m,1H),1.71-1.63(m,1H),1.29(t,J=7.1Hz,3H)。
向(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙基酯(5g,16.44mmol)存於MeOH(50mL)中之-10℃溶液中添加LiBH4(0.54g,24.67mmol)。15分鐘後添加另一份LiBH4(0.54g,24.67mmol)並將混合物於-10℃至0℃下攪拌4~5h。於0℃下藉由添加飽和NaH2PO4(50mL)小心驟冷反應混合物。將混合物用水(20mL)稀釋並
用DCM(3×)萃取。將合併之有機層濃縮並藉由矽膠管柱層析(梯度洗脫0-100% EtOAc/石油醚,隨後0~2% MeOH/EtOAc)純化,以產生白色固體狀(2S,5R)-6-(苄基氧基)-2-(羥基甲基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-7-酮(3.8g,88%)。ESI-MS(EI+,m/z):263.1。1H NMR(500M,CDCl3):7.44-7.35(m,5H),5.05(d,J=11.5Hz,1H),4.90(d,J=11.5Hz,1H),3.73-3.69(m,1H),3.61-3.58(m,2H),3.33(m,1H),3.01(br d,J=12.0Hz,1H),2.91(m,1H),2.03-1.95(m,2H),1.58-1.54(m,1H),1.39-1.24(m,1H)。
向(2S,5R)-6-(苄基氧基)-2-(羥基甲基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-7-酮(7.8g,30mmol)及1,3,5-三氯-1,3,5-氫化三嗪-2,4,6-三酮(7.0g,30mmol)存於DCM(100mL)中之0℃溶液中逐份添加TEMPO(48mg,0.3mmol)。將混合物於0℃下攪拌2h,經由Celite®過濾。將濾液經Na2SO4乾燥並濃縮,以得到黃色油狀(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醛(7.0g,90%)。ESI-MS(EI+,m/z):261.1。1H NMR(500M,CDCl3):9.74(s,1H),7.45-7.36(m,5H),5.07(d,J=11.5Hz,1H),4.92(d,J=11.5Hz,1H),3.89(d,J=8.0Hz,1H),3.27(m,1H),3.21-3.05(m,1H),2.56(d,J=12.0Hz,1H),2.20-2.15(m,1H),2.05-2.01(m,1H),1.95-1.93(m,1H),1.49-1.46(m,1H)。
將(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醛(510mg,1.96mmol)、羥基胺鹽酸鹽(158mg,2.27mmol)及吡啶
(621mg,7.85mmol)存於EtOH(15mL)中之溶液於rt下攪拌2hr。隨後,濃縮反應混合物並將殘餘物用DCM(25mL)稀釋,用水(3×)及飽和氯化鈉洗滌,經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(3:1至3:2石油醚/EtOAC)純化殘餘物,以得到白色固體狀(E)-6-(苄基氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-2-甲醛肟(228mg,42%)。ESI-MS(EI+,m/z):276[M+H]+。
步驟1:於rt下向6-(苄基氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜-二環[3.2.1]辛烷-2-甲醛肟(560mg,2.0mmol)存於無水DCM(15mL)中之溶液中添加NCS(295mg,2.2mmol)。隨後添加吡啶(一滴),並將反應混合物於rt下攪拌18hr。蒸發溶液,以得到(2S,5R)-6-(苄基氧基)-N-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜-二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯亞胺氯,其直接用於下一步驟中。ESI-MS(EI+,m/z):274[M-Cl]+。
步驟2:向(2S,5R)-6-(苄基氧基)-N-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜-二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯亞胺氯(約2.0mmol)存於無水DCM(20mL)中之溶液中添加丙-2-炔-1-基胺基甲酸第三丁基酯(0.37g,2.4mmol),之後經30分鐘之時段添加存於無水DCM(2.0mL)中之TEA(0.31mL,2.2
mmol)。將反應混合物於rt下攪拌過夜,隨後將混合物用EtOAc稀釋,用水及飽和氯化鈉洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥,濃縮並藉由矽膠管柱層析(1:2石油醚/EtOAc)純化,以得到白色固體狀((3-((2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基)異唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(180mg,對於2個步驟為21%)。ESI-MS(EI+,m/z):429.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.45-7.35(m,5H),6.24(s,1H),5.09(d,J=11.5Hz,1H),4.93(d,J=11.5Hz,1H),4.58(d,J=7.5Hz,1H),4.43(m,2H),3.32(s,1H),2.86-2.84(m,1H),2.68(d,J=11.5Hz,1H),2.34-2.30(m,1H),2.23-2.18(m,1H),2.10-2.04(m,1H),1.82-1.78(m,1H),1.45(s,9H)。
步驟3:向(3-((2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-側氧基-1,6-二氮雜-二環[3.2.1]辛-2-基)異唑-5-基)甲基胺基甲酸第三丁基酯(210mg,0.5mmol)存於THF(5mL)中之溶液中添加10% Pd/C(100mg)。隨後過濾並濃縮反應混合物,以得到淺黃色固體狀((3-((2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-2-基)異唑-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(180mg,99%),其直接用於下一步驟。ESI-MS(EI+,m/z):339.1[M+H]+。
步驟4:向(3-((2S,5R)-6-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜-二環[3.2.1]辛-2-基)異唑-5-基)甲基胺基甲酸第三丁基酯(180mg,0.5mmol)存於無水吡啶(2.5mL)中之溶液中添加SO3.Py(480mg,3.0mmol)。將混合物於rt下攪拌3hr且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物重新溶解於NaH2PO4水溶液(1.5M,20mL)中,隨後添加四丁基硫酸氫銨(230mg,0.67mmol)。將混合物於rt下攪拌20分鐘,隨後用EtOAc(4×)萃取。乾燥並濃縮合併之有機層並藉由矽膠管柱層析(梯度洗脫10:1至3:1 DCM/丙酮)純化殘餘物,以得到白色固體狀硫酸(2S,5R)-2-(5-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)異唑-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]
辛-6-基酯四丁基銨(180mg,54%)。ESI-MS(EI-,m/z):417.0[M-H]-。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 6.28(s,1H),4.97(bs,1H),4.54(d,J=7Hz,1H),4.44-4.30(m,2H),4.35(m,1H),3.35-3.28(m,8H),3.19-3.17(m,1H),2.76(d,J=11.5Hz,1H),2.36-2.32(m,1H),2.27-2.24(m,1H),2.18-2.12(m,1H),1.87-1.81(m,1H),1.71-1.65(m,8H),1.50-1.47(m,17H),1.01(t,J=7.0Hz,12H)。
步驟5,樹脂交換:將硫酸(2S,5R)-2-(5-(第三丁基羰基胺基甲基)-異唑-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜-二環[3.2.1]辛-6-基酯四丁基銨(180mg,0.27mmol)溶解於最少量之HPLC級水(約10mL)中並通過20g DOWEX 50WX 8 Na+樹脂(樹脂經>0.5L HPLC級水預洗滌)並用HPLC級水洗脫,以在凍乾後獲得白色固體狀(2S,5R)-2-(5-(((第三丁基羰基)胺基)甲基)異唑-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基酯硫酸鈉(109mg,92%)。ESI-MS(EI-,m/z):417.0[M-H]-。1H NMR(500MHz,D2O):δ 6.32(s,1H),4.61(d,J=6.5Hz,1H),4.32(s,2H),4.13(m,1H),3.10-3.08(m,1H),2.91(d,J=12.5Hz,1H),2.21-2.17(m,1H),2.09-2.02(m,2H),1.86-1.82(m,1H),1.34(s,9H)。
步驟6:向(2S,5R)-2-(5-(第三丁基羰基胺基甲基)-異唑-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜-二環[3.2.1]辛-6-基酯硫酸鈉(54mg,0.12mmol)存於無水DCM(1.2mL)中之0℃溶液中添加TFA(0.40mL)。將反應混合物於0℃下攪拌30分鐘至1h且隨後用二乙醚稀釋。經由離心收集沈澱,用醚(3×)洗滌且在高真空下進一步乾燥,以提供TFA鹽形式之硫酸氫(2S,5R)-2-(5-(胺基甲基)異唑-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基酯(約30mg)。ESI-MS(EI+,m/z):319.2。藉由製備型HPLC使用甲酸銨緩衝液進一步純化TFA鹽(約30mg),以提供白色固體狀硫酸氫(2S,5R)-2-(5-(胺基甲基)異唑-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基酯(601,10mg,26%)。ESI-MS(EI+,m/z):319.21。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 6.61(s,1H),4.68-4.65(m,1H),4.35(s,2H),4.17-4.14(m,1H),3.14-3.10(m,1H),2.95-2.91(m,1H),2.31-1.80(m,4H)。
步驟1:1-(2,3-雙(第三丁基羰基)胍基)丙-2-炔之合成:向丙-2-炔-1-胺(275mg,5.0mmol)及TEA(1.5g,15mmol)存於MeOH(40mL)中之0℃溶液中添加(1H-吡唑-1-基)甲烷二亞基二胺基甲酸二-第三丁基酯(1.71g,5.5mmol)。將反應混合物於0℃下攪拌3hr,且隨後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(1:10 EtOAc/己烷)純化殘餘物,以產生白色固體狀1-(2,3-雙(第三丁基羰基)胍基)丙-2-炔(1.4g,93%)。ESI-MS(EI+,m/z):298.1[M+H]+。
步驟2:(2S,5R)-6-(苄基氧基)-2-(5-((2,3-雙(第三丁基羰基)胍基)甲基)異 唑-3-基)-1,6-二氮雜-二環[3.2.1]辛-7-酮之合成:於rt下向(2S,5R)-6-(苄基氧基)-N-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜-二環[3.2.1]辛烷-2-碳醯亞胺氯(473mg,1.53mmol)存於無水DCM(20mL)
中之溶液中添加1-(2,3-雙(第三丁基羰基)胍基)丙-2-炔(362mg,1.22mmol),之後逐滴添加TEA(0.16g,1.53mmol)。將混合物於rt下攪拌2hr且隨後濃縮。藉由矽膠管柱層析(梯度洗脫1:15至1:5 EtOAc/己烷)純化殘餘物,以產生白色固體狀(2S,5R)-6-(苄基氧基)-2-(5-((2,3-雙(第三丁基羰基)胍基)甲基)異唑-3-基)-1,6-二氮雜-二環[3.2.1]辛-7-酮(190mg,對於2個步驟為22%)。ESI-MS(EI+,m/z):571.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 11.49(s,1H),8.86(bs,1H),7.47-7.34(m,5H),6.32(s,1H),5.09(d,J=11.5Hz,1H),4.93(d,J=12.0Hz,1H),4.87-4.76(m,2H),4.59(d,J=7.0Hz,1H),3.36(s,1H),2.87-2.85(m,1H),2.70(d,J=12Hz,1H),2.35-2.30(m,1H),2.24-2.18(m,1H),2.10-2.05(m,1H),1.81-1.78(m,1H),1.50(s,18H)。
步驟3:(2S,5R)-6-(羥基)-2-(5-((2,3-雙(第三丁基羰基)胍基)甲基)異 唑-3-基)-1,6-二氮雜-二環[3.2.1]辛-7-酮之合成:向(2S,5R)-6-(苄基氧基)-2-(5-((2,3-雙(第三丁基羰基)胍基)甲基)異唑-3-基)-1,6-二氮雜-二環[3.2.1]辛-7-酮(240mg,0.42mmol)存於THF(20mL)中之溶液中添加10% Pd/C(120mg)。將混合物在H2氣氛下於rt下攪拌1.5hr。隨後過濾並濃縮反應混合物,以得到白色固體狀(2S,5R)-6-(羥基)-2-(5-((2,3-雙(第三丁基羰基)胍基)甲基)異唑-3-基)-1,6-二氮雜-二環[3.2.1]辛-7-酮(200mg,99%),其直接用於下一步驟。ESI-MS(EI+,m/z):481.2[M+H]+。
步驟4:硫酸(2S,5R)-2-(5-((2,3-雙(第三丁基羰基)胍基)甲基)異 唑-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜-二環[3.2.1]辛-6-基酯四丁基銨之合成:向(2S,5R)-6-(羥基)-2-(5-((2,3-雙(第三丁基羰基)胍基)甲基)異唑-3-基)-1,6-二氮雜-二環[3.2.1]辛-7-酮(200mg,0.42mmol)存於無水吡啶(2.5mL)中之溶液中添加SO3.Py(400mg,2.5mmol)。將混合物於
rt下攪拌3hr,隨後在減壓下濃縮。將殘餘物重新溶解於NaH2PO4水溶液(1.5M,20mL)中。添加四丁基硫酸氫銨(200mg,0.58mmol)。將混合物於rt下攪拌20分鐘,隨後用EtOAc(4×)萃取。乾燥並濃縮合併之有機層並藉由矽膠管柱層析(梯度洗脫10:1至5:1 DCM/丙酮)純化殘餘物,以產生白色固體狀硫酸(2S,5R)-2-(5-((2,3-雙(第三丁氧基羰基)胍基)甲基)異唑-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜-二環[3.2.1]辛-6-基酯四丁基銨(220mg,66%)。ESI-MS(EI-,m/z):559.0[M-H]-。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 11.48(s,1H),8.78(bs,1H),6.34(s,1H),4.77-4.76(m,2H),4.55(d,J=7.5Hz,1H),4.35(m,1H),3.38-3.28(m,8H),3.20-3.18(m,1H),2.78(d,J=11.5Hz,1H),2.37-2.30(m,1H),2.28-2.24(m,1H),2.17-2.11(m,1H),1.88-1.82(m,1H),1.71-1.63(m,8H),1.50-1.44(m,26H),1.01(t,J=7.0Hz,12H)。
步驟5:向硫酸(2S,5R)-2-(5-((2,3-雙(第三丁基羰基)胍基)甲基)異唑-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜-二環[3.2.1]辛-6-基酯四丁基銨(465mg,0.60mmol)存於無水DCM(6.60mL)中之0℃溶液中添加TFA(2.20mL)。使反應混合物升溫至rt。將反應混合物於rt下攪拌2hr,且隨後用醚稀釋。經由離心收集沈澱,用醚(3×)洗滌且在高真空下進一步乾燥。藉由製備型HPLC使用甲酸銨緩衝液純化粗TFA鹽,以提供白色固體狀硫酸氫(2S,5R)-2-(5-(胍基甲基)異唑-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基酯(603,60mg,20%)。ESI-MS(EI+,m/z):361.2。1H NMR(300MHz,D2O/DMSO-d6)δ 6.58(s,1H),4.74-4.71(m,1H),4.67(s,2H),4.23(br s,1H),3.22-3.17(m,1H),2.99(d,J=12.0Hz,1H),2.36-2.26(m,1H),2.24-2.10(m,2H),2.02-1.91(m,1H)。
遵循實例4中之步驟1-6,用丁-3-炔-1-基胺基甲酸第三丁基酯替代步驟2中之丙-2-炔-1-基胺基甲酸第三丁基酯;獲得淺黃色固體狀硫酸氫(2S,5R)-2-(5-(2-胺基乙基)-1,3,4-二唑-2-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基酯TFA鹽(602,8mg)、ESI-MS(EI+,m/z):333.2。1H NMR(300MHz,D2O)δ 6.39(s,1H),4.62(d,J=6.8Hz,1H),4.16-4.12(m,1H),3.32(t,J=7.1Hz,3H),3.25-3.04(m,4H),2.97-2.93(m,1H),2.30-1.79(m,4H)。
遵循實例5中之步驟1-5,用丁-3-炔-1-胺替代步驟1中之丙-2-炔-1-胺,在使用甲酸銨緩衝液進行製備型HPLC純化後獲得淺黃色固體狀硫酸氫(2S,5R)-2-(5-(2-胍基乙基)異唑-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基酯(604,48mg)。ESI-MS(EI+,m/z):375.1。1H NMR(300MHz,D2O/DMSO-d6)δ 6.33(s,1H),4.62(d,J=6.6Hz,1H),4.14(br s,1H),3.51(t,J=6.4Hz,2H),3.15-3.07(m,1H),3.05(t,J=6.4Hz,2H),2.88(d,J=6.4Hz,1H),2.26-1.99(m,3H),1.85-1.80(m,1H)。
遵循實例4中之步驟1-6,用4-乙炔基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯替代步驟2中之丙-2-炔-1-基胺基甲酸第三丁基酯,在使用甲酸銨緩衝液進行製備型HPLC純化後獲得白色固體狀硫酸氫(2S,5R)-7-側氧基-2-(5-(六氫吡啶-4-基)異唑-3-基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基酯(606,35mg)。ESI-MS(EI+,m/z):371.3。
遵循實例5中之步驟1-5,用4-乙炔基六氫吡啶替代步驟1中之丙-2-炔-1-胺;獲得硫酸氫(2S,5R)-2-(5-(1-甲脒基六氫吡啶-4-基)異唑-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基酯TFA鹽(607,32mg)。ESI-MS(EI+,m/z):415.2。
遵循實例4中之步驟1-6,用(2-丙醯胺基乙基)胺基甲酸第三丁基酯替代步驟2中之丙-2-炔-1-基胺基甲酸第三丁基酯,獲得淺黃色固體狀硫酸氫(2S,5R)-2-(5-((2-胺基乙基)胺甲醯基)異唑-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基酯TFA鹽(605,20mg)。ESI-MS(EI+,
m/z):376.1。1H NMR(300MHz,D2O)δ 7.05(s,1H),4.70(m,1H,經D2O峰覆蓋)4.16(br s,1H),3.66(t,J=5.8Hz,2H),3.19(t,J=5.8Hz,2H),3.16-3.08(m,1H),2.93(d,J=12.0Hz,1H),2.31-2.24(m,1H),2.16-2.04(m,2H),1.94-1.85(m,1H)。
遵循實例5中之步驟1-5,用N-(2-胺基乙基)丙醯胺替代步驟1中之丙-2-炔-1-胺;在使用甲酸銨緩衝液進行製備型HPLC純化後獲得白色固體狀硫酸氫(2S,5R)-2-(5-((2-胍基乙基)胺甲醯基)異唑-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基酯(608,25mg)。ESI-MS(EI+,m/z):418.12。1H NMR(300MHz,D2O)δ 4.79-4.76(m,1H),4.16(br s,1H),4.47-4.32(m,4H),4.17-4.11(m,2H),3.19-3.16(m,1H),2.92(d,J=12.0Hz,1H),2.32-2.22(m,1H),2.20-2.06(m,2H),1.97-1.88(m,1H)。
步驟1:4-(丁-3-炔基胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之合成:將丁-3-炔-1-胺鹽酸鹽(26.4g,0.25mol)、K2CO3(17.4g,0.13mol)及4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(41.8g,0.21mol)存於MeOH(500mL)中之混合物於rt下攪拌5hr。隨後,添加NaBH(OAc)3(133.6g,0.63mol)並將懸浮液於rt下攪拌17hr。粗反應混合物直接用於下一步驟。ESI-MS(EI+,m/z):253.2[M+H]+。
步驟2:4-(丁-3-炔基(第三丁基羰基)胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯之合成:將步驟1中之反應混合物冷卻至0℃並添加Et3N(88.0mL,0.63mol)及(Boc)2O(91.6g,0.42mol)。使溶液升溫至rt,隨後於rt下攪拌17hr。濃縮反應混合物,且隨後添加EtOAc(800mL)。將有機層用飽和氯化鈉(3×)洗滌,經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(梯度洗脫0~10% EtOAC/石油醚)純化殘餘物,以得到無色油狀4-(丁-3-炔基(第三丁基羰基)胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(66.0g,90%)。ESI-MS(EI+,m/z):353.2[M+H]+。
步驟3-6:遵循實例5中之步驟2-5,用4-(丁-3-炔-1-基(第三丁基羰基)胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯替代步驟2中之1-(2,3-雙(第三丁基羰基)胍基)丙-2-炔;在使用甲酸銨緩衝液進行製備型HPLC純化後獲得白色固體狀硫酸氫(2S,5R)-7-側氧基-2-(5-(2-(六氫吡啶-4-基胺基)乙基)異唑-3-基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基酯(609,220mg)。ESI-MS(EI+,m/z):416.4。1H NMR(300MHz,D2O)δ 6.29(s,1H),4.59(d,J=6.3Hz,1H),4.12(s,1H),3.39(d,J=13.3Hz,2H),3.10-2.91(m,9H),2.23-1.95(m,5H),1.87-1.76(m,1H),1.54-1.40(m,2H)。
步驟1:六氫吡啶-4-酮之合成:將4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(10.0g,50mmol)、TFA(20mL)及CH2Cl2(100mL)之混合物於rt下攪拌1h。隨後濃縮反應混合物,以得到無色油狀六氫吡啶-4-酮(15.0g,100%)。1H NMR:(500MHz,DMSO-d6):δ 2.51(m,4H),3.43(m,4H),9.03(m,2H)。
步驟2:(4-側氧基六氫吡啶-1-基)亞甲基二胺基甲酸二-第三丁基酯之合成向六氫吡啶-4-酮(15g,50mmol)及Et3N(25.4g,251mmol)存於MeOH(200mL)中之0℃溶液中添加(Z)-(1H-咪唑-1-基)亞甲基二胺基甲酸二-第三丁基酯(16.3g,52.5mmol)。使反應混合物升溫至rt,隨後於rt下攪拌17hr。濃縮反應混合物,且隨後添加EtOAc(300mL)。將有機層用飽和氯化鈉(3×)洗滌,經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(梯度洗脫0~20% EtOAc/石油醚)純化殘餘物,以得到白色固體狀(4-側氧基六氫吡啶-1-基)亞甲基二胺基甲酸二-第三丁基酯(12.8g,75%)。ESI-MS(EI+,m/z):342.1[M+H]+。
步驟3:(4-(丁-3-炔基胺基)六氫吡啶-1-基)甲烷二亞基二胺基甲酸二-第三丁基酯之合成:將丁-3-炔-1-胺鹽酸鹽(3.0g,28.4mmol)、K2CO3(2.0g,14.2mmol)、MeOH(150mL)、(4-側氧基六氫吡啶-1-基)亞甲基-二胺基甲酸二-第三丁基酯(8.1g,23.7mmol)及4Å分子篩(6.0g)之混合物於rt下攪拌3hr。隨後,添加NaBH(OAc)3(15.1g,71.1mmol),且將懸浮液於70℃下攪拌1h。過濾並濃縮反應混合物,以得到黃色油狀(4-(丁-3-炔基胺基)六氫吡啶-1-基)甲烷二亞基二胺基甲酸二-第三丁基酯(約15.0g),其直接用於下一步驟。
步驟4:(4-(丁-3-炔基(第三丁基胺基甲酸酯))六氫吡啶-1-基)甲烷二-亞基二胺基甲酸二-第三丁基酯之合成:將甲烷二亞基二胺基甲酸二-第三丁基(4-(丁-3-炔基胺基)六氫吡啶-1-基)酯(約15.0g)、二碳酸二-第三丁基酯(10.3g,47.4mmol)、NaHCO3水溶液(60mL)存於THF(120mL)中之混合物於rt下攪拌2hr。隨後濃縮反應混合物並用EtOAc(3×)萃取。將合併之有機物乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉由矽膠管柱層析(梯度洗脫0~20% EtOAc/石油醚)純化殘餘物,以得到無色油狀二胺基甲酸二-第三丁基(4-(丁-3-炔基(第三丁基胺基甲酸酯))六氫吡啶-1-基)甲烷二-亞基酯(7.1g,60%)。ESI-MS(EI+,m/z):495.3[M+H]+。
步驟5-8:遵循實例5中之步驟2-5,用(1-(N,N'-雙(第三丁基羰基)甲脒基)六氫吡啶-4-基)(丁-3-炔-1-基)胺基甲酸第三丁基酯替代步驟2中之1-(2,3-雙(第三丁基羰基)胍基)丙-2-炔;在使用甲酸銨緩衝液進行製備型HPLC純化後獲得白色固體狀硫酸氫(2S,5R)-2-(5-(2-((1-甲脒基六氫吡啶-4-基)胺基)乙基)異唑-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基酯(610,502mg)。ESI-MS(EI+,m/z):458.0。1H NMR(300MHz,D2O)δ 6.35(s,1H),4.59(d,J=7.0Hz,1H),4.12(s,1H),
3.85(d,J=14.5Hz,2H),3.40-3.30(m,3H),3.20-2.90(m,6H),2.20-1.75(m,6H),1.62-1.46(m,2H)。
實例14-33中所述之化合物係如反應方案中所述遵循實例1-13之類似程序製備。
在使用甲酸銨緩衝液進行製備型HPLC純化後獲得白色固體狀硫酸氫(2S,5R)-2-(5-((R*)-2-胍基-1-羥基乙基)異唑-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基酯(611,46mg)。ESI-MS(EI+,m/z):391.0。1H NMR(300MHz,D2O)δ 6.46(s,1H),5.04(t,J=5.2Hz,1H),4.62(d,J=6.7Hz,1H),4.11(s,1H),3.56(d,J=5.2Hz,2H),3.08(d,J=11.6Hz,1H),2.85(d,J=12.1Hz,1H),2.24-2.14(m,1H),2.12-2.00(m,2H),1.86-1.76(m,1H)。
在使用甲酸銨緩衝液進行製備型HPLC純化後獲得白色固體狀硫酸氫(2S,5R)-2-(5-((S*)-2-胍基-1-羥基乙基)異唑-3-基)-7-側氧基-
1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基酯(612,72mg)。ESI-MS(EI+,m/z):391.0。1H NMR(300MHz,D2O)δ 6.47(s,1H),5.04(t,J=5.4Hz,1H),4.63(d,J=6.2Hz,1H),4.12(s,1H),3.65-3.49(m,2H),3.09(br d,J=12.7Hz,1H),2.87(d,J=12.2Hz,1H),2.20-1.98(m,3H),1.86-1.78(m,1H)。
在使用甲酸銨緩衝液進行製備型HPLC純化後獲得白色固體狀硫酸氫(2S,5R)-2-(5-((1-胍基環丙基)甲基)異唑-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基酯(613,28mg)。ESI-MS(EI+,m/z):401.3。1H NMR(300MHz,D2O)δ 6.35(s,1H),4.61(d,J=6.6Hz,1H),4.12(br s,1H),3.11-3.09(m,1H),3.08-2.98(m,2H),2.89(d,J=12.0Hz,1H),2.20-2.00(m,3H),1.89-1.78(m,1H),0.97-0.95(m,4H)。
在使用甲酸銨緩衝液進行製備型HPLC純化後獲得白色固體狀硫
酸氫(2S,5R)-2-(5-((1-甲基胍基)甲基)異唑-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基酯(614,12mg)。ESI-MS(EI+,m/z):375.1。1H NMR(300MHz,具有幾滴DMSO-d6之D2O)δ 6.55(s,1H),4.73(s,2H),4.64(d,J=6.0Hz,1H),4.14(br s,1H),3.15-3.07(m,1H),3.06(s,3H),2.89(d,J=12.2Hz,1H),2.26-2.20(m,1H),2.15-2.09(m,2H),1.92-1.85(m,1H)。
在使用甲酸銨緩衝液進行製備型HPLC純化後獲得白色固體狀硫
酸氫(2S,5R)-2-(5-(3-胍基丙基)異唑-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基酯(615,18mg)。ESI-MS(EI+,m/z):389.1。1H NMR(300MHz,具有幾滴DMSO-d6之D2O)δ 6.28(s,1H),4.57(d,J=6.5Hz,1H),4.11(s,1H),3.17(t,J=6.7Hz,2H),3.07(br d,J=11.5Hz,1H),2.88(d,J=12.4Hz,1H),2.83(t,J=6.7Hz,2H),2.22-1.75(m,6H)。
在使用甲酸銨緩衝液進行製備型HPLC純化後獲得白色固體狀硫酸氫(2S,5R)-2-(5-((1s,3R)-3-胺基環丁基)異唑-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基酯(616,7mg)。ESI-MS(EI+,m/z):359.0。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 6.43(s,1H),4.46(d,J=6.1Hz,1H),4.02(br s,1H),3.75-3.68(m,1H),3.51-3.45(m,1H),2.94-2.85(m,1H),2.72-2.60(m,3H),2.36-2.30(m,2H),2.15-1.95(m,1H),1.99-1.90(m,2H),1.78-1.72(m,1H)。
在使用甲酸銨緩衝液進行製備型HPLC純化後獲得白色固體狀硫
酸氫(2S,5R)-2-(5-((1s,3R)-3-胍基環丁基)異唑-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基酯(617,37mg)。ESI-MS(EI+,m/z):401.0。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 8.11(br s,1H),7.14(brs,4H),6.41(s,1H),4.45(d,J=6.3Hz,1H),4.02(br s,2H),3.40-3.30(m,1H),2.91(br d,J=10.3Hz,1H),2.80-2.63(m,3H),2.30-2.10(m,3H),2.00-1.85(m,2H),1.82-1.66(m,1H)。
在使用甲酸銨緩衝液進行製備型HPLC純化後獲得白色固體狀硫酸氫(2S,5R)-2-(5-(氮雜環丁-3-基甲基)異唑-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基酯(618,75mg)。ESI-MS(EI+,m/z):359.0。1H
NMR(300MHz,D2O)δ 6.23(s,1H),4.56(d,J=6.6Hz,1H),4.15-4.08(m,2H),3.93-3.82(m,2H),3.44(dd,J=14.3,7.2Hz,1H),3.28(dt,J=15.9,7.9Hz,1H),3.10-3.03(m,3H),2.87(d,J=12.1Hz,1H),2.21-1.94(m,3H),1.84-1.76(m,1H)。
在使用甲酸銨緩衝液進行製備型HPLC純化後獲得白色固體狀硫酸氫(2S,5R)-2-(5-((1-甲脒基氮雜環丁-3-基)甲基)異唑-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基酯(619,45mg)。ESI-MS(EI+,m/z):401.0。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 7.28(br s,4H),6.36(s,1H),4.45(d,J=6.8Hz,1H),4.18(t,J=8.4Hz,2H),4.02(br s,1H),3.86-3.71
(m,2H),3.16(d,J=7.0Hz,2H),3.09-3.04(m,1H),2.90(br d,J=8.7Hz,1H),2.67(d,J=11.8Hz,1H),2.16-2.09(m,1H),2.00-1.90(m,2H),1.80-1.72(m,1H)。
在使用甲酸銨緩衝液進行製備型HPLC純化後獲得白色固體狀硫酸氫(2S,5R)-2-(5-(2-((2-胺基乙基)胺基)乙基)異唑-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基酯(620,20mg,呈甲酸鹽形式)。ESI-MS(EI+,m/z):376.3。1H NMR(300MHz,D2O)δ 8.32(s,1H),6.35(s,1H),4.59(d,J=6.5Hz,1H),4.11(br s,1H),3.34(t,J=6.8Hz,2H),3.30-3.13(m,6H),3.11-3.03(m,1H),2.91(d,J=12.2Hz,1H),2.21-1.98(m,3H),1.88-1.78(m,1H)。
在使用甲酸銨緩衝液進行製備型HPLC純化後獲得白色固體狀硫酸氫(2S,5R)-2-(5-(2-((2-胍基乙基)胺基)乙基)異唑-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基酯(612,15mg,呈甲酸鹽形式)。ESI-MS(EI+,m/z):418.0。1H NMR(300MHz,D2O)δ 8.28(s,1H),6.30(s,1H),4.55(d,J=5.9Hz,1H),4.07(br s,1H),3.40(t,J=5.9Hz,2H),3.25(t,J=6.1Hz,2H),3.14-3.01(m,5H),2.87(d,J=12.1Hz,1H),2.16-2.09(m,1H),2.07-1.92(m,2H),1.83-1.74(m,1H)。
在使用甲酸銨緩衝液進行製備型HPLC純化後獲得白色固體狀硫酸氫(2S,5R)-2-(5-((氮雜環丁-3-基胺基)甲基)異唑-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基酯(622,267mg)。ESI-MS(EI+,m/z):374.0。1H NMR(400MHz,D2O)δ 6.55(s,1H),4.66(d,J=6.6Hz,1H),4.29-4.10(m,5H),4.10-3.98(m,2H),3.12(d,J=12.0Hz,1H),2.91(d,J=12.1Hz,1H),2.30-2.18(m,1H),2.18-1.99(m,2H),1.97-1.78(m,1H)。
在使用甲酸銨緩衝液進行製備型HPLC純化後獲得白色固體狀硫酸氫(2S,5R)-2-(5-(2-(氮雜環丁-3-基胺基)乙基)異唑-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基酯(623,41mg)。ESI-MS(EI+,m/z):388.0。
在使用甲酸銨緩衝液進行製備型HPLC純化後獲得白色固體狀硫酸氫(2S,5R)-2-(5-((氮雜環丁-3-基氧基)甲基)異唑-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基酯(624,349mg)。ESI-MS(EI+,m/z):375.2。1H NMR(300MHz,D2O)δ 6.51(s,1H),4.64(s,2H),4.62(d,J=7.2Hz,1H),4.56-4.52(m,1H),4.20(dd,J=12.5,6.7Hz,2H),4.11(br s,1H),3.93(dd,J=12.3,5.2Hz,2H),3.08(br d,J=12.4Hz,1H),2.87(d,J=12.2Hz,1H),2.22-2.14(m,1H),2.12-2.00(m,2H),187-1.78(m,1H)。
獲得白色固體狀硫酸(2S,5R)-2-(5-(1-甲基吡啶-1-鎓-4-基)異唑-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基酯(625,20mg)。ESI-MS(EI-,m/z):379.0。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 9.15(d,J=5.2Hz,2H),8.60(d,J=5.2Hz,2H),7.86(s,1H),4.66(d,J=5.6Hz,1H),4.36(s,3H),4.07(br s,1H),3.00-2.98(m,1H),2.79(d,J=12.2Hz,1H),2.24-2.20(m,1H),2.10-2.00(m,2H),1.82-1.78(m,1H)。
在使用甲酸銨緩衝液進行製備型HPLC純化後獲得白色固體狀硫酸(2S,5R)-2-(5-(1,1-二甲基六氫吡啶-1-鎓-4-基)異唑-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基酯(626,86mg)。ESI-MS(EI-,m/z):399.2。1H NMR(400MHz,CF3COOD):δ 7.24(s,1H),6.03(d,J=6.8Hz,1H),5.44(br s,1H),4.76-4.72(m,1H),4.51(d,J=12.2Hz,1H),4.26-4.12(m,4H),3.99-3.92(m,1H),3.85(s,3H),3.82(s,3H),3.26-3.22(m,1H),3.21-2.85(m,7H)。
在使用甲酸銨緩衝液進行製備型HPLC純化後獲得白色固體狀硫酸氫(2S,5R)-7-側氧基-2-(5-(六氫吡啶-4-基甲基)異唑-3-基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基酯(627,31mg)。ESI-MS(EI+,m/z):387.0。
在使用甲酸銨緩衝液進行製備型HPLC純化後獲得白色固體狀硫酸氫(2S,5R)-2-(5-(氮雜環丁-3-基)異唑-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜
二環[3.2.1]辛-6-基酯(628,15mg)。ESI-MS(EI+,m/z):345.0。1H NMR(300MHz,D2O)δ 6.48(s,1H),4.62(d,J=5.2Hz,1H),4.47-4.22(m,5H),4.15-4.12(m,1H),3.17-3.03(m,1H),2.91(d,J=12.0Hz,1H),2.24-2.17(m,1H),2.12-2.00(m,2H),1.90-1.80(m,1H)。CB-606,122。
在使用甲酸銨緩衝液進行製備型HPLC純化後獲得白色固體狀硫酸氫(2S,5R)-2-(5-(2-(氮雜環丁-3-基)乙基)異唑-3-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基酯(629,34mg)。ESI-MS(EI+,m/z):373.0。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 8.33(br s,2H),6.33(s,1H),4.45(d,J=6.4Hz,1H),4.01(br s,1H),3.92(t,J=9.0Hz,2H),3.61(t,J=9.0Hz,2H),3.40-3.26(m,1H),2.94-2.88(m,1H),2.85-2.70(m,4H),2.16-2.08(m,1H),2.06-1.87(m,3H),1.84-1.67(m,1H)。
在使用甲酸銨緩衝液進行製備型HPLC純化後獲得白色固體狀硫酸氫(2S,5R)-7-側氧基-2-(5-(吡咯啶-3-基甲基)異唑-3-基)-1,6-二氮雜二環[3.2.1]辛-6-基酯(630,9mg)。ESI-MS(EI-,m/z):371.0。1H NMR(300MHz,D2O)δ 6.29(s,1H),4.59(d,J=6.6Hz,1H),4.12(br s,1H),3.43(dd,J=7.6,5.0Hz,1H),3.39-3.29(m,1H),3.26-3.14(m,1H),3.12-3.03(m,1H),2.97-2.85(m,4H),2.74-2.61(m,1H),2.20-2.00(m,4H),1.87-1.78(m,1H),1.74-1.60(m,1H)。
藉由將β-內醯胺酶基因選殖至pBR322(GenBank登錄號J01749)之專門衍生物中並將經改造質粒轉換至大腸埃希氏桿菌中構築一組表現β-內醯胺酶之同基因大腸埃希氏桿菌菌株。移除pBR322之質粒骨架內之NdeI限制位點以產生pBR322 △NdeI。使用兩種引物使減去blaTEM-1基因之pBR322 △NdeI載體本身擴增:(1)pBR-Pbla 5'-cgcatatgactcttcctttttcaatattattg-3,SEQ ID 1,一種在blaTEM-1啟動子之3'末端具有經改造NdeI限制位點之引物及(2)pBR-vec-1 5'-gcggatccctgtcagaccaagtttactc-3',SEQ ID 2,一種在blaTEM-1開放閱讀框之3'末端具有經改造BamHI限制位點之引物。藉由使用在抗性基因之5'末端具有經改造NdeI限制位點(Pbla-cat 5'-gccatatgatggagaaaaaaatcactgg-3',SEQ ID 3)及在3'末端具有經改造BamHI限制位點(Vec-1-cat 5'-cgggatccctagagaataggaacttcgg-3',SEQ ID 4)之引物自pKD3(GenBank登錄號AY048742)進行PCR擴增來產生氯黴素(chloramphenicol)抗性基因cat。將兩種PCR產物pBR322 △NdeI及cat連接在一起,從而產生pBR-CBST(pBR322 △NdeI △TEM-1::cat Seq.ID 5),其保留pBR322四環素抗性序列盒tetA及質粒複製起點,但blaTEM-1基因由cat基因替代。
使用此改造策略,使用在每一基因(GenScript)之5'末端具有經改造NdeI限制位點及在3'末端具有BamHI限制位點的合成基因產生多種來自不同類別之產生β-內醯胺酶基因之質粒(參見下文)。將合成β-內醯胺酶基因及cat基因連接至pBR322 △NdeI PCR產物之NdeI/BamHI位點中並轉換至電勝任大腸埃希氏桿菌ElectroMax DH10B(Invitrogen/Life Technologies)中。在LB瓊脂(補充有25μg/mL四環素)上選擇具有重組質粒之大腸埃希氏桿菌DH10B且隨後將單一分離純系接種至5mL LB培養基(補充有25μg/mL四環素)中,並於37℃下在通氣(250rpm)下培育18hr。將培養物在20%甘油中於-80℃下重新冷凍。確認經選殖β-內醯胺酶基因之DNA序列。重組大腸埃希氏桿菌菌株中之β-內醯胺酶基因表現係由pBR-CBST質粒中之blaTEM-1啟動子驅使且由營養液微量稀釋分析中抵抗比較β-內醯胺/BLI組合之大腸埃希氏桿菌重組菌株的MIC曲線表徵。
大腸埃希氏桿菌同基因菌株中所用之pBR-CBST質粒(含有β-內醯胺酶或cat基因)之核苷酸序列(有關限制位點加下劃線;所有蓋中之β-內醯胺酶序列(tetA序列)均以斜體表示)
pBR-CBST-cat SEQ ID 5
pBR-CBST-KPC-2 SEQ ID 6
pBR-CBST-CTX-M-15 SEQ ID 7
pBR-CBST-SHV-12 SEQ ID 8
pBR-CBST-P99 SEQ ID 9
pBR-CBST-OXA-15 SEQ ID 10
pBR-CBST-KPC-4 SEQ ID 11
pBR-CBST-DHA-1 SEQ ID 12
pBR-CBST-ADC-33 SEQ ID 13
藉由使用營養液微量稀釋方法測定β-內醯胺及BLI化合物組合抵抗各種產生β-內醯胺酶之細菌菌株之最小抑制濃度(MIC)證實化合物增強β-內醯胺之活性之能力。根據臨床及實驗室標準機構(Clinical
and Laboratory Standards Institute)(CLSI)指南,如下文所述進行修改,進行實驗方案(CLSI指南可源自2012年1月公開之CLSI文件M07-A9:「Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically;執行標準-第9版」)。
為準備MIC測試,使用臨床分離株(肺炎克雷伯氏菌、大腸埃希氏桿菌、腸桿菌屬、檸檬酸桿菌屬或綠膿桿菌)之冷凍甘油母液,在豐富、非選擇性含有5%羊血之胰蛋白酶大豆瓊脂(TSAB)上劃線培養出單離株。使用含有經選殖之表現β-內醯胺酶之質粒的實驗室改造之同基因大腸埃希氏桿菌菌株之冷凍甘油母液在補充有25μg/mL四環素之豐富、選擇性LB瓊脂上劃線培養出單離株以維持質粒。將所有菌株於37℃下培育18-24hr。
在測試當天,藉由自含有臨床菌株之TSAB板或含有經改造菌株之四環素補充LB板刮落5至10個純系開始初始培養物。將臨床菌株物質懸浮於14mL培養試管中之約5mL調整過陽離子之Mueller-Hinton營養液(CAMHB)中。將經改造菌株物質懸浮於14mL培養試管中之CAMHB(補充有25μg/mL四環素)中。將所有菌株於37℃下在通氣(200rpm)下培育約2hr,直至600nm下之光學密度(OD600)0.1為止。
將分析之兩種化合物組份各自稀釋於CAMHB中並添加至96孔營養液微量稀釋分析板中。向分析板之每一孔中添加50μL β-內醯胺之2倍稀釋液,最終濃度在128μg/mL至0.13μg/mL範圍內。向營養液微量稀釋板中之所有孔中添加25μL BLI化合物,最終濃度4μg/mL。接種培養物製法為將初始培養物標準化至OD600=0.1,隨後每毫升CAMHB(針對臨床菌株)或CAMHB(補充有四環素,100μg/mL)(針對同基因菌株)添加20μL經調整過之初始培養物,以使最終接種物密度係約105個菌落形成單位/毫升。使用經稀釋接種培養物接種25μL/96
孔營養液微量稀釋分析板中之孔。每一孔之最終體積係100μL且含有不同濃度之β-內醯胺、4μg/mL濃度之BLI化合物、約0.001之OD600下之細菌培養物及(若需要)25μg/mL之四環素。
將板於37℃下在通氣(200rpm)下培育18-20小時。在培育後,將板置於觀看裝置上方(鏡置於下方),以目測方式確認生長,且隨後使用SpectraMax 340PC384板讀數器(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)量測OD600。生長定義為可用裸眼檢測或達成最小0.1之OD600之濁度。MIC值定義為不產生可視濁度之最低濃度。
代表性化合物之MIC值示於表II中。
協同MIC(sMIC)分析測定增強β-內醯胺抗生素抵抗產生β-內醯胺酶之細菌菌株之固定濃度之活性所需的BLI濃度。根據臨床及實驗室標準機構(CLSI)指南實施實驗方案,如下文所述進行修改(CLSI指南可源自2012年1月公開之CLSI文件M07-A9:「Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically;執行標準-第9版」)。藉由在96孔營養液微量稀釋分析板之每一列中之12個孔中之11個上連續稀釋BLI、向分析板中之所有孔中以固定濃度添加β-內醯胺、將分析板與細菌菌株一起培育並測定抑制過夜細菌生長所需之BLI濃度設定分析。含有固定濃度之β-內醯胺但不含任何BLI之分析板之第12個孔之細菌生長證實,細菌菌株對固定濃度為4μg/mL之β-內醯胺抗生素(例如頭孢洛占)具有抗性。
為準備MIC測試,使用臨床分離株(肺炎克雷伯氏菌、大腸埃希氏桿菌、腸桿菌屬、檸檬酸桿菌屬或綠膿桿菌)之冷凍甘油母液以在豐富、非選擇性含有5%羊血之胰蛋白酶大豆瓊脂(TSAB)上劃線培養出單離株。使用含有經選殖之表現β-內醯胺酶之質粒的實驗室改造之同基因大腸埃希氏桿菌菌株之冷凍甘油母液在補充有25μg/mL四環素
之豐富、選擇性LB瓊脂上劃線培養出單離株以維持質粒。將所有菌株於37℃下培育18-24hr。
在測試當天,藉由自含有臨床菌株之TSAB板或含有經改造菌株之四環素補充LB板刮落5至10個純系開始初始培養物。將臨床菌株物質懸浮於14mL培養試管中之約5mL調整過陽離子之Mueller-Hinton營養液(CAMHB)中。將經改造菌株物質懸浮於14mL培養試管中之CAMHB(補充有25μg/mL四環素)中。將所有菌株於37℃下在通氣(200rpm)下培育約2hr,直至OD6000.1為止。
將分析之兩種化合物組份各自製備於CAMHB中並添加至96孔營養液微量稀釋分析板中。向分析板之每一孔中添加50μL BLI之2倍稀釋液,最終濃度在128μg/mL至0.13μg/mL範圍內。向營養液微量稀釋板中之所有孔中添加25μL β-內醯胺,最終濃度為4μg/mL。接種培養物製法係將初始培養物標準化至OD600=0.1,隨後每毫升CAMHB(針對臨床菌株)或CAMHB(補充有四環素,100μg/mL)(針對同基因菌株)添加20μL經過調整之初始培養物,以使最終接種物密度係約105個菌落形成單位/毫升。使用經稀釋接種培養物接種25μL/96孔營養液微量稀釋分析板中之孔。每一孔之最終體積係100μL且含有不同濃度之BLI、4μg/mL濃度之β-內醯胺、約0.001之OD600下之細菌培養物及(若需要)25μg/mL之四環素。
將板於37℃下在通氣(200rpm)下培育18-20小時。在培育後,將板置於觀看裝置上方(鏡置於下方),以目測方式確認生長,且隨後使用SpectraMax 340PC384板讀數器(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)量測OD600。生長定義為可用裸眼檢測或達成最小0.1之OD600之濁度。sMIC值定義為不產生可視濁度之最低濃度。
sMIC值代表增強4μg/ml之CXA-101(頭孢洛占)或頭孢他啶之活
性以抑制產生β-內醯胺酶之細菌之生長所需的BLI之量。
代表性化合物之sMIC值示於表III中。
使用100μM頭孢硝噻(nitrocefin)(NCF)作為報告受質評定藉由測試抑制劑之KPC-2之抑制或滅活。在96孔半區域板中之1×PBS(pH 7.4)、0.1mg/ml BSA中實施分析,反應體積為50μl。將NCF溶解於DMSO中並稀釋於分析緩衝液中。將測試抑制劑溶解於水或DMSO中並在分析中連續稀釋,最終濃度介於2000μM至0.195μM之間。
藉由於486nm、25℃下使用具有SoftMax Pro軟體(Molecular Devices)之SpectraMax Plus384微量滴定板讀數器以分光光度法監測NCF之水解5分鐘來測定不同濃度之測試抑制劑存在下之酶活性。使用GraphPad Prism(GraphPad Software公司)實施數據分析。
將進展曲線擬合至一階速率衰減方程(方程1)以測定k 觀察(k obs)。
隨後將k obs對抑制劑濃度[I]曲線擬合至方程2以測定抑制劑解離常數(K)及無限抑制劑濃度下之酶滅活之一階速率常數(k 完整)。表IV顯示來自代表性測試化合物之動力學結果。k inact/K比率愈大,指示酶滅活劑愈有效。
其中Y係t時之吸光度,V0係未抑制酶速度,k obs係酶滅活之觀察速率常數。
方程2 k obs=k 完整*[I]/([I]+K(1+S/Km))
其中S係NCF濃度,Km係NCF之KPC-2 Km。
Claims (50)
- 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽,
- 一種式(A-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽,
- 一種醫藥組合物,其包含如請求項2之化合物及至少1種β-內醯胺 抗生素或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項3之醫藥組合物,其中該β-內醯胺抗生素係頭孢菌素(cephalosporin)。
- 如請求項4之醫藥組合物,其中該頭孢菌素係頭孢洛占(Ceftolozane)。
- 如請求項3之醫藥組合物,其中該β-內醯胺抗生素係碳青黴烯(carbapenem)。
- 如請求項3之醫藥組合物,其中該β-內醯胺抗生素係單醯胺菌素(monobactam)。
- 一種治療或預防細菌感染之方法,該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之如請求項3之醫藥組合物。
- 一種治療細菌感染之方法,該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之β-內醯胺抗生素併用如請求項2之化合物。
- 如請求項9之方法,其中該β-內醯胺抗生素係頭孢菌素。
- 如請求項10之方法,其中該頭孢菌素係頭孢洛占。
- 如請求項9之方法,其中該β-內醯胺抗生素係碳青黴烯。
- 如請求項9之方法,其中該β-內醯胺抗生素係單醯胺菌素。
- 如請求項8或9中任一項之方法,其中該細菌感染係由產生A類、C類或D類β-內醯胺酶之細菌引起。
- 如請求項14之方法,其中該細菌感染係由產生A類或C類β-內醯胺酶之細菌引起。
- 如請求項14之方法,其中該細菌感染係由選自以下之細菌引起:不動桿菌屬(Acinetobacter spp.)、鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)、檸檬酸桿菌屬(Citrobacter spp.)、埃希氏菌屬(Escherichia spp.)、大腸埃希氏桿菌(Escherichia coli)、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、克雷伯氏菌屬(Klebsiella spp.)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、腸桿菌屬(Enterobacter spp.)、陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)及產氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes)、巴斯德桿菌屬(Pasteurella spp.)、變形菌屬(Proteus spp.)、奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)、沙雷氏菌屬(Serratia spp.)、黏質沙雷氏菌(Serratia marcescens)及普羅威登斯菌屬(Providencia spp.)。
- 如請求項14之方法,其中該細菌感染係由產生KPC-2或KPC-3 β-內醯胺酶之細菌引起。
- 如請求項14之方法,其中該細菌感染係由產生OXA-15 β-內醯胺酶之細菌引起。
- 如請求項8或9中任一項之方法,其中該細菌感染係由β-內醯胺抗性細菌引起。
- 一種為有需要之個體治療細菌感染之方法,該方法包含以下步驟:a.向該個體投與如請求項2之化合物;及b.向該個體投與治療有效量之β-內醯胺抗生素。
- 一種為有需要之個體治療細菌感染之方法,該方法包含以下步驟:a.向該個體投與治療有效量之β-內醯胺抗生素;及b.向該個體投與如請求項2之化合物。
- 一種如請求項2之化合物之用途,其用於製造用以治療個體之細菌感染的醫藥。
- 一種如請求項3之組合物之用途,其用於製造用以治療個體之細菌感染的醫藥。
- 如請求項22或23中任一項之用途,其中該細菌感染係由產生A 類、C類或D類β-內醯胺酶之細菌引起。
- 如請求項22或23中任一項之用途,其中該細菌感染係由產生A類或C類β-內醯胺酶之細菌引起。
- 如請求項22或23中任一項之用途,其中該細菌感染係由選自以下之細菌引起:不動桿菌屬、鮑氏不動桿菌、檸檬酸桿菌屬、埃希氏菌屬、大腸埃希氏桿菌、流感嗜血桿菌、摩氏摩根菌、綠膿桿菌、克雷伯氏菌屬、肺炎克雷伯氏菌、腸桿菌屬、陰溝腸桿菌及產氣腸桿菌、巴斯德桿菌屬、變形菌屬、奇異變形桿菌、沙雷氏菌屬、黏質沙雷氏菌及普羅威登斯菌屬。
- 如請求項22或23中任一項之用途,其中該細菌感染係由產生KPC-2或KPC-3 β-內醯胺酶之細菌引起。
- 如請求項22或23中任一項之用途,其中該細菌感染係由產生OXA-15 β-內醯胺酶之細菌引起。
- 如請求項22或23中任一項之用途,其中該細菌感染係由β-內醯胺抗性細菌引起。
- 一種如請求項2之化合物之用途,其係用於抑制β-內醯胺酶。
- 一種抑制β-內醯胺酶之方法,該方法包含向個體投與如請求項2之化合物。
- 如請求項2之化合物,其中該化合物之結合親和力係至少250mM-1s-1。
- 如請求項2之化合物,其中該式A-I化合物具有式A-II中指定之立體化學
- 如請求項33之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其係選自
- 如請求項2或3中任一項之化合物,其中R1*係選自
- 如請求項34之化合物,其係選自
- 如請求項36之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其具有下式:
- 如請求項36之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其具有下式:
- 一種醫藥組合物,其包含如請求項37之化合物及頭孢洛占。
- 一種醫藥組合物,其包含如請求項38之化合物及頭孢洛占。
- 一種治療或預防細菌感染之方法,該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之如請求項39之醫藥組合物。
- 一種治療或預防細菌感染之方法,該方法包含向有需要之個體 投與治療有效量之如請求項40之醫藥組合物。
- 如請求項9之方法,其中該β-內醯胺抗生素係頭孢洛占且如請求 項2之化合物係。
- 如請求項9之方法,其中該β-內醯胺抗生素係頭孢洛占且如請求 項2之化合物係。
- 如請求項20之方法,其中該β-內醯胺抗生素係頭孢洛占且如請求 項2之化合物係。
- 如請求項20之方法,其中β-內醯胺抗生素係頭孢洛占且如請求項 2之化合物係。
- 如請求項21之方法,其中該β-內醯胺抗生素係頭孢洛占且如請求 項2之化合物係。
- 如請求項21之方法,其中該β-內醯胺抗生素係頭孢洛占且如請求項2之化合物係。
- 如請求項22之用途,其中該化合物係
- 如請求項22之用途,其中該化合物係
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