CN100503601C - 托烷司琼的制备工艺 - Google Patents
托烷司琼的制备工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100503601C CN100503601C CNB2007100108158A CN200710010815A CN100503601C CN 100503601 C CN100503601 C CN 100503601C CN B2007100108158 A CNB2007100108158 A CN B2007100108158A CN 200710010815 A CN200710010815 A CN 200710010815A CN 100503601 C CN100503601 C CN 100503601C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tropisetron
- indole
- preparation technology
- carboxylic acid
- inert solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种用2-氯-1，3-二甲基咪唑啉氯化物作为缩合剂制备托烷司琼的合成工艺，该工艺过程涉及在缩合剂2-氯-1，3-二甲基咪唑啉氯化物及有机碱作用下，于惰性溶剂中，将吲哚-3-甲酸与托品醇于室温下反应12～24小时，经冷却、过滤、洗涤等处理步骤，得到所述目的产物托烷司琼；上述吲哚-3-甲酸、托品醇和2-氯-1，3-二甲基咪唑啉氯化物进行缩合反应的摩尔比为：1∶1～2∶1～3；优选为1∶1～1.5∶1～1.5。本发明合成工艺安全、无污染、操作简便，产品收率高、纯度好可以满足医药生产的要求。
Description
技术领域
本发明属精细化工产品生产领域，特别涉及一种止吐药物托烷司琼的制备工艺。
背景技术
盐酸托烷司琼(Tropisetron hydrochloride)的化学名为内-1H-吲哚-3-羧酸-8-甲基-8-杂氮双环[3.2.1]辛-3-基酯盐酸盐，是高度选择性5-HT3受体拮抗剂，适用于预防和治疗儿童和成人癌症化疗、放疗和手术后引发的恶心和呕吐，其化学结构式见图2。
作为已有制备方法，在美国专利(US4797406，US4789673)中介绍了以吲哚-3-甲酸与草酰氯反应，用二氯甲烷和正己烷处理得到3-吲哚甲酰氯，然后与托品醇在正丁基锂活化下生成的托品醇锂反应，经后处理得到托烷司琼，最后与盐酸成盐制得盐酸托烷司琼，其反应原理见图3，该过程处理非常复杂，步骤烦琐，试剂消耗多，反应收率仅为20％。
作为上述方法的改进在文献(盐酸托烷司琼的合成改进，淮海工学院学报，2003，12(4)，41～43)中以50％的收率得到托烷司琼，但仍然使用了价格昂贵的丁基锂作为缩合反应的活化剂，且大量使用易燃、易爆的四氢呋喃为反应溶剂。
在最近的文献(华西药学杂志，2004，19(6)：433～434)报道中，介绍了一种改进的合成得托烷司琼的工艺过程，该方法省去了丁基锂和四氢呋喃，但仍然要通过先合成吲哚-3-甲酰氯后再与托品醇缩合，收率为60％。该方法仍然使用了草酰氯作为酰化试剂，不可避免有大量副产物氯化氢气体产生，作为规模化生产过程仍然存在着明显不足。
发明内容
本发明旨在克服现有技术的不足之处而提供一种高收率、安全、无污染、操作简便的托烷司琼的合成工艺，以满足规模化生产的要求。
本发明的目的是这样实现的：本发明采用2-氯-1，3-二甲基咪唑啉氯化物作为缩合剂制备托烷司琼，于惰性溶剂中，将吲哚-3-甲酸与托品醇在2-氯-1，3-二甲基咪唑啉氯化物及有机碱作用下，于室温下反应12～24小时，经冷却、过滤、洗涤处理后，得到所述目的产物。
本发明所述吲哚-3-甲酸、托品醇和2-氯-1，3-二甲基咪唑啉氯化物进行缩合反应的摩尔比可选择1：1～2：1～3；优选为1：1～1.5：1～1.5。
另外，本发明所述有机碱可选择三乙胺、吡啶、4-N，N-甲基吡啶、N，N-甲基苯胺中的一种或其混合物，优选为三乙胺或吡啶。
本发明所述有机碱与吲哚-3-甲酸的摩尔比可选择1：1～3，优选为1：1～1.5。
本发明所述惰性溶剂为乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的一种或其混合物，优选为乙酸乙酯、1，2-二氯乙烷。
上述惰性溶剂的用量以质量百分比计为吲哚-3-甲酸的5～30倍，优选10～20倍。
本发明涉及到的缩合剂2-氯-1，3-二甲基咪唑啉氯化物可以固体光气作为氯化试剂来制得(见图4)
本发明合成托烷司琼的工艺中，采用2-氯-1，3-二甲基咪唑啉氯化物作为反应的缩合剂，直接进行反应，避免了先形成酰氯再缩合的工艺过程。本发明目标产物纯度高，选择性好，收率高，操作简便，安全可靠，适合规模化生产，可以满足医药领域的要求。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步说明。本发明的保护范围并不受此实施例的限制。
图1为本发明的工艺流程图；
图2为本发明盐酸托烷司琼的结构式；
图3为现有技术中制备盐酸托烷司琼的反应原理图；
图4为现有技术中制备2-氯-1，3-二甲基咪唑啉氯化物反应原理图。
具体实施方式
参考例
2-氯-1，3-二甲基咪唑啉氯化物的制备
于1000ml三口反应瓶中，加入1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(34.2克，0.3摩尔)，四氯化碳(400毫升)，搅拌下缓慢滴加固体光气的四氯化碳溶液(含固体光气30克，0.1摩尔，四氯化碳100毫升)，反应混合液保持低于5℃，剧烈搅拌0.5小时，室温反应1小时后，升温至50℃，保持4小时。待反应产物冷却至室温，过滤、少量四氯化碳洗涤，得到纯白色的结晶性产物2-氯-1，3-二甲基咪唑啉氯化物49克，收率96.6％，熔点：85～86℃。
实施例1
将吲哚-3-甲酸(16.1克，0.1摩尔)，2-氯-1，3-二甲基咪唑啉氯化物(11.4克，0.1摩尔)，托品醇(14.1克，0.1摩尔)溶于乙酸乙酯(200毫升)中，搅拌下滴入三乙胺(10.1克，0.1摩尔)，再于室温反应12小时。加入水(60毫升)，用15％氢氧化钠调节pH＝9～10，水洗涤至中性，干燥。浓缩得到浅黄色固体产物，加入无水乙醇(300毫升)，溶解后，冷却下加入浓盐酸，使pH＝2～3，进行减压蒸馏得到托烷司琼盐酸盐粗品，过滤，无水乙醇重结晶，得到白色结晶性产品24.3克(液相色谱测定纯度大于99.76％，)，收率76.1％；熔点：283～285℃，产品的光谱与文献报道一致。
实施例2
将吲哚-3-甲酸(16.1克，0.1摩尔)，2-氯-1，3-二甲基咪唑啉氯化物(13.7克，0.12摩尔)，托品醇(14.1克，0.1摩尔)溶于乙酸乙酯(200毫升)中，搅拌下滴入三乙胺(15.2克，0.15摩尔)，再于室温反应18小时。加入水(60毫升)，用15％氢氧化钠调节pH＝9～10，水洗涤至中性，干燥。浓缩得到浅黄色固体产物，加入无水乙醇(300毫升)，溶解后，冷却下加入浓盐酸，使pH＝2～3，进行减压蒸馏得到托烷司琼盐酸盐粗品，过滤，无水乙醇重结晶，得到白色结晶性产品25克(液相色谱测定纯度大于99.84％，)，收率78.3％；熔点：283～285℃。
实施例3
将吲哚-3-甲酸(16.1克，0.1摩尔)，2-氯-1，3-二甲基咪唑啉氯化物(11.4克，0.1摩尔)，托品醇(14.1克，0.1摩尔)溶于乙酸乙酯(200毫升)中，搅拌下滴入吡啶(7.9克，0.1摩尔)，并于室温反应12小时。加入水(60毫升)，用15％氢氧化钠调节pH＝9～10，水洗涤至中性，干燥。浓缩得到浅黄色固体产物，加入无水乙醇(300毫升)，溶解后，冷却下加入浓盐酸，使pH＝2～3，进行减压蒸馏得到托烷司琼盐酸盐粗品，过滤，无水乙醇重结晶，得到白色结晶性产品21.7克(液相色谱测定纯度大于99.25％，)，收率68.1％；熔点：283～285℃。
实施例4
将吲哚-3-甲酸(16.1克，0.1摩尔)，2-氯-1，3-二甲基咪唑啉氯化物(11.4克，0.1摩尔)，托品醇(14.1克，0.1摩尔)溶于1，2-二氯乙烷(150毫升)中，搅拌下滴入三乙胺(15.2克，0.15摩尔)，并于室温反应12小时。加入水(60毫升)，用15％氢氧化钠调节pH＝9～10，水洗涤至中性，干燥。浓缩得到浅黄色固体产物，加入无水乙醇(300毫升)，溶解后，冷却下加入浓盐酸，使pH＝2～3，进行减压蒸馏得到托烷司琼盐酸盐粗品，过滤，无水乙醇重结晶，得到白色结晶性产品23.2克(液相色谱测定纯度大于99.45％，)，收率72.8％；熔点：283～285℃。
实施例5
将吲哚-3-甲酸(16.1克，0.1摩尔)，2-氯-1，3-二甲基咪唑啉氯化物(13.7克，0.12摩尔)，托品醇(16.9克，0.12摩尔)溶于乙酸乙酯(200毫升)中，搅拌下滴入三乙胺(15.2克，0.15摩尔)，再于室温反应24小时。加入水(60毫升)，用15％氢氧化钠调节pH＝9～10，水洗涤至中性，干燥。浓缩得到浅黄色固体产物，加入无水乙醇(300毫升)，溶解后，冷却下加入浓盐酸，使pH＝2～3，进行减压蒸馏得到托烷司琼盐酸盐粗品，过滤，无水乙醇重结晶，得到白色结晶性产品20克(液相色谱测定纯度大于99.16％，)，收率62.7％；熔点：281～283℃。
Claims (10)
1、托烷司琼的制备工艺，其特征在于：于惰性溶剂中，将吲哚-3-甲酸与托品醇在2-氯-1，3-二甲基咪唑啉氯化物及有机碱作用下，于室温下反应12～24小时，经冷却、过滤、洗涤处理后，得到托烷司琼。
2、根据权利要求1所述的托烷司琼的制备工艺，其特征在于：吲哚-3-甲酸、托品醇和2-氯-1，3-二甲基咪唑啉氯化物进行缩合反应的摩尔比为1：1～2：1～3。
3、根据权利要求1或2所述的托烷司琼的制备工艺，其特征在于：所述有机碱为三乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺中的一种或其混合物。
4、根据权利要求3所述的托烷司琼的制备工艺，其特征在于：所述有机碱与吲哚-3-甲酸的摩尔比为1：1～3。
5、根据权利要求1或2所述的托烷司琼的制备工艺，其特征在于：所述惰性溶剂为乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的一种或其混合物。
6、根据权利要求3所述的托烷司琼的制备工艺，其特征在于：所述惰性溶剂为乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的一种或其混合物。
7、根据权利要求4所述的托烷司琼的制备工艺，其特征在于：所述惰性溶剂为乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的一种或其混合物。
8、根据权利要求1或2所述的托烷司琼的制备工艺，其特征在于：所述惰性溶剂的用量以质量百分比计为吲哚-3-甲酸的5～30倍。
9、根据权利要求3所述的托烷司琼的制备工艺，其特征在于：所述惰性溶剂的用量以质量百分比计为吲哚-3-甲酸的5～30倍。
10、根据权利要求4所述的托烷司琼的制备工艺，其特征在于：所述惰性溶剂的用量以质量百分比计为吲哚-3-甲酸的5～30倍。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2007100108158A CN100503601C (zh) | 2007-04-02 | 2007-04-02 | 托烷司琼的制备工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2007100108158A CN100503601C (zh) | 2007-04-02 | 2007-04-02 | 托烷司琼的制备工艺 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101033225A CN101033225A (zh) | 2007-09-12 |
| CN100503601C true CN100503601C (zh) | 2009-06-24 |
Family
ID=38729989
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2007100108158A Expired - Fee Related CN100503601C (zh) | 2007-04-02 | 2007-04-02 | 托烷司琼的制备工艺 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100503601C (zh) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101838266B (zh) * | 2009-02-17 | 2012-01-04 | 回音必集团抚州制药有限公司 | 一种枸橼酸托烷司琼原料药及原料药和注射液的制备工艺 |
| CN101717359B (zh) * | 2009-07-15 | 2012-09-05 | 北京成宇药业有限公司 | 吲达帕胺的合成方法 |
| CN101787021B (zh) * | 2010-03-05 | 2011-08-24 | 王明 | 一种高纯度的盐酸托烷司琼化合物 |
| CN102532128B (zh) * | 2010-12-17 | 2014-11-12 | 北大方正集团有限公司 | 托烷司琼的合成方法以及盐酸托烷司琼的制备方法 |
| CN102584815A (zh) * | 2011-01-14 | 2012-07-18 | 湖南康普医药研究院 | 一种规模化制备盐酸托烷司琼的方法 |
| CN102351857B (zh) * | 2011-08-23 | 2013-06-12 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 盐酸托烷司琼化合物 |
| CN102367251B (zh) * | 2011-08-26 | 2012-11-07 | 贺金凤 | 一种更为稳定的托烷司琼化合物及其药物组合物 |
| CN102367252A (zh) * | 2011-11-03 | 2012-03-07 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 一种盐酸托烷司琼化合物 |
| CN102887893B (zh) * | 2012-10-24 | 2015-01-14 | 齐鲁制药有限公司 | 一种托烷司琼的制备方法 |
| CN105367478B (zh) * | 2015-06-03 | 2019-01-04 | 北京成宇药业有限公司 | 扎鲁司特的制备工艺 |
| CN104945397B (zh) * | 2015-07-30 | 2016-08-24 | 烟台市蓝洋之草医药生物科技有限公司 | 治疗恶心和呕吐的药物盐酸托烷司琼化合物及其制备方法 |
| CN106831754A (zh) * | 2015-12-03 | 2017-06-13 | 康普药业股份有限公司 | 一种盐酸托烷司琼的制备方法 |
| CN110845493B (zh) * | 2019-11-04 | 2021-09-10 | 植恩生物技术股份有限公司 | 盐酸托烷司琼的制备方法 |
-
2007
- 2007-04-02 CN CNB2007100108158A patent/CN100503601C/zh not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 托烷司琼盐酸盐的合成. 郑友广，李铭东，吉民.化工时刊，第20卷第6期. 2006 |
| 托烷司琼盐酸盐的合成. 郑友广，李铭东，吉民.化工时刊，第20卷第6期. 2006 * |
| 止吐药盐酸托烷司琼的合成. 刘宇，陆军，陈宁，苏国强.华西药学杂志，第19卷第6期. 2004 |
| 止吐药盐酸托烷司琼的合成. 刘宇，陆军，陈宁，苏国强.华西药学杂志，第19卷第6期. 2004 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101033225A (zh) | 2007-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100503601C (zh) | 托烷司琼的制备工艺 | |
| CN103524383B (zh) | 一种制备帕拉米韦的方法 | |
| CN101891621B (zh) | 3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法 | |
| US20100267949A1 (en) | Method of Synthesizing 6,7-Substituted 4-Anilino Quinazoline | |
| CN102942524B (zh) | 一种喹啉衍生物的制备方法 | |
| CN101717359B (zh) | 吲达帕胺的合成方法 | |
| CN109867673B (zh) | 一种合成帕布昔利布的方法 | |
| CN101735023B (zh) | 一种3-溴-5-氯苯酚的制备方法 | |
| CN101863829B (zh) | 一种3-氟-4-氨基吡啶的合成方法 | |
| CN105111103B (zh) | 邻羟基苯甲腈及其衍生物的制备方法 | |
| CN102321086B (zh) | 一种腺嘌呤的合成方法 | |
| CN110183445A (zh) | 莫西沙星及其衍生物的合成方法 | |
| CN106279155B (zh) | 他达拉非的杂质对照品及其制备方法 | |
| CN105622444B (zh) | 1-苄基-3-哌啶酮盐酸盐的制备方法 | |
| CN106674084A (zh) | 一种2‑异丙基氧基‑5‑甲基‑4‑(哌啶‑4‑基)苯胺二盐酸盐的制备方法 | |
| CN103012288A (zh) | 6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶的制备方法 | |
| CN101565428B (zh) | 普卢利沙星的制备方法 | |
| CN101362752B (zh) | 一种拉米夫定中间体的合成方法 | |
| CN103787968B (zh) | 化合物的制备方法 | |
| CN109988108B (zh) | 一种卡博替尼的制备方法 | |
| CN103012437A (zh) | 抗菌药物头孢西丁酸的制备方法 | |
| CN108409557A (zh) | 布瓦西坦新中间体及其合成方法和应用 | |
| CN112898152B (zh) | 乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的制备方法 | |
| CN102993092A (zh) | 一种2-氯烟酸的合成方法 | |
| CN111470970A (zh) | 一种对取代苄醇的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20090624 Termination date: 20190402 |