CN102887893B - 一种托烷司琼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种托烷司琼的制备方法，该方法在惰性溶剂中，以C2~C4的脂肪族卤代羧酸作为催化剂，C2~C4的脂肪族卤代羧酸酐作为活化试剂，将吲哚-3-甲酸活化为混合酸酐，然后滴加溶于惰性溶剂的托品醇溶液，进行缩合反应，制备得到托烷司琼。本发明方法操作简便、反应条件温和、安全系数高、副反应少、收率高、纯度高，降低了生产成本和操作风险，特别适用于规模化工业生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种止吐药物托烷司琼的制备方法。
背景技术
托烷司琼，化学名为1H-吲哚-3-羧酸-8-甲基-8-氮杂双环桥[3.2.1]辛-3-基酯，结构式如式I所示，是强效、选择性5-HT3受体拮抗剂，由诺华公司开发，1992年在英国上市其盐酸盐，现已在全球数十个国家上市，用于预防和治疗成人及儿童放、化疗引起的恶心、呕吐，还用于预防和治疗成人术后恶心、呕吐。
托烷司琼早期的制备工艺一般是采用吲哚甲酸与酰氯化试剂如草酰氯、氯化亚砜反应生成酰氯中间体——吲哚甲酰氯，托品醇与正丁基锂或强碱如氢氧化钠、乙醇钠反应得到托品醇的金属盐后与吲哚甲酰氯反应制备。草酰氯和正丁基锂价格昂贵；正丁基锂易燃易爆，强碱腐蚀性较强，常用溶剂四氢呋喃易燃易爆，在操作上存在风险；氯化亚砜虽廉价易得，但有强烈刺激；采用以上方法制备托烷司琼副反应也较多，收率较低，反应路线长，不适用于工业化生产。这些现有技术在US4797406；US4789673；CN102584815；向红琳等，湖南师范大学学报（医学版），2006,3(4),29~30；吴峰等，中南药学，2011,9(1),8~11；刘宜辉等，山东医药工业，2002,21(1):5等文献中均有报道。
为了改进托烷司琼的制备工艺，CN101033225公开了在惰性溶剂中，将吲哚-3-甲酸与托品醇在氯代1，3-二甲基-2-氯咪唑啉及有机碱作用下，于室温下反应12~24h，经冷却、过滤、洗涤处理，制备托烷司琼的方法；此工艺虽然未采用酰化步骤，避免了草酰氯、正丁基锂、四氢呋喃等的使用，但制备缩合剂氯代1，3-二甲基-2-氯咪唑啉时必须要使用毒性极大的光气，所以此路线存在明显不足。CN102532128公开了在惰性溶剂中，采用芳香类有机磺酸化合物作为催化剂，使吲哚-3-甲酸和托品醇直接进行酯化反应制备托烷司琼的方法，反应温度为50~150℃；反应时间为2~35h；此工艺虽然采用了一步酯化的反应机理，但是反应过程为非均相反应，不利于反应充分进行，且反应过程中需要不断进行除水操作，过程复杂，所用到的分子筛等除水物质不好处理，反应温度高，有可能会造成目标产物分解，从而使杂质增多，纯度降低，并且反应后处理需要酸碱调节，过程比较复杂，不适于工业化应用。
发明内容
针对现有技术存在的缺陷，本发明旨在提供一种简单、高效、适用于工业化生产的，且能避免环境污染，保证操作人员安全的托烷司琼的制备方法。
发明概述
本发明的托烷司琼的制备方法，以C2~C4的脂肪族卤代羧酸作为催化剂，C2~C4的脂肪族卤代羧酸酐作为活化试剂，将吲哚-3-甲酸活化后滴加托品醇溶液缩合反应即可得到托烷司琼。本发明方法操作简便、反应条件温和、安全系数高、副反应少、收率高，降低了成本和操作风险，非常适用于工业化生产。
发明详述
本发明的技术方案如下：
一种托烷司琼的制备方法，该方法包括：在惰性溶剂中，以C2~C4的脂肪族卤代羧酸作为催化剂，C2~C4的脂肪族卤代羧酸酐作为活化试剂，将吲哚-3-甲酸活化为混合酸酐，然后滴加溶于惰性溶剂的托品醇溶液，进行缩合反应，制备得到托烷司琼；所述吲哚-3-甲酸：C2~C4的脂肪族卤代羧酸酐：C2~C4的脂肪族卤代羧酸：托品醇的物料摩尔比为1：0.5~2：0.1~3：0.5~5。
优选的，一种托烷司琼的制备方法，包括以下步骤：
（1）在吲哚-3-甲酸中加入惰性溶剂和催化剂C2~C4的脂肪族卤代羧酸，搅拌下加入活化试剂C2~C4的脂肪族卤代羧酸酐，-10~40℃活化0.5~10h；活化完毕后，降温至-10~10℃，滴加托品醇的惰性溶剂溶液，滴加完毕后反应液澄清，反应1~10h；
所述吲哚-3-甲酸：活化试剂：催化剂：托品醇的摩尔比为1：0.5~2：0.1~3：0.5~5。
（2）反应完全后，经过洗涤、干燥、抽滤、结晶获得托烷司琼。
上述制备方法中，所述C2~C4的脂肪族卤代羧酸，选自卤代乙酸、卤代丙酸、卤代丁酸，卤素为氟、氯；具体选自一氟乙酸、一氯乙酸、二氟乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、五氟丙酸、2,3-二氯代丁酸、七氟丁酸或七氯丁酸；其中优选三氟乙酸、三氯乙酸或五氟丙酸。
上述制备方法中，所述C2~C4的脂肪族卤代羧酸酐，选自卤代乙酸酐、卤代丙酸酐、卤代丁酸酐，卤素为氟、氯；具体选自一氟乙酸酐、一氯乙酸酐、二氟乙酸酐、二氯乙酸酐、三氟乙酸酐、三氯乙酸酐、五氟丙酸酐、2,3-二氯代丁酸酐、七氟丁酸酐或七氯丁酸酐；其中优选三氟乙酸酐、三氯乙酸酐、五氟丙酸酐或七氟丁酸酐。
上述制备方法中，所述惰性溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷或1,1-二氯乙烷，其中优选二氯甲烷或三氯甲烷。
上述制备方法中，所述吲哚-3-甲酸：C2~C4的脂肪族卤代羧酸酐：C2~C4的脂肪族卤代羧酸：托品醇的物料摩尔比优选1：0.8~1.5：0.1~3：0.8~2。
上述制备方法中，所述活化反应中的惰性溶剂与所述吲哚-3-甲酸的体积/质量比（单位ml/g）为5~40：1，优选15~25：1。
上述制备方法中，所述用于溶解托品醇的惰性溶剂与所述吲哚-3-甲酸的体积/质量比（单位ml/g）为2~10：1，优选2~6：1。
上述制备方法中，所述活化反应的温度优选20~30℃，；所述活化反应时间优选1~8h。
上述制备方法中，所述缩合反应的温度优选-5~5℃；所述缩合反应时间优选2~6h。
上述制备方法中，步骤（2）是：反应完全后，用NaOH水溶液和纯化水各洗涤1~3次，加入硫酸钠干燥，抽滤，滤液蒸干，加入乙酸乙酯打浆，0-5℃降温析晶，抽滤，干燥得到托烷司琼。
根据本发明，一个优选方案如下：
一种托烷司琼的制备方法，步骤为：在吲哚-3-甲酸中加入二氯甲烷和三氯乙酸，搅拌下加入三氯乙酸酐，20~30℃活化1~8h；活化完毕后，降温至-5~5℃，滴加托品醇的二氯甲烷溶液，滴加完毕后反应液澄清，反应2~6h；反应完全后，用NaOH水溶液和纯化水各洗涤2~3次，加入硫酸钠干燥，抽滤，滤液蒸干，加入乙酸乙酯打浆，0-5℃降温析晶，抽滤，干燥得到托烷司琼。
上述优选方案中，所述吲哚-3-甲酸：三氯乙酸酐：三氯乙酸：托品醇的物料摩尔比优选1：0.8~1.5：0.1~3：0.8~2。
上述优选方案中，所述活化反应中的二氯甲烷与所述吲哚-3-甲酸的体积/质量比（单位ml/g）为5~40：1，优选15~25：1。
上述优选方案中，所述用于溶解托品醇的二氯甲烷与所述吲哚-3-甲酸的体积/质量比（单位ml/g）为2~10：1，优选2~6：1。
上述优选方案中，所述用于产物洗涤的NaOH水溶液为1mol/L NaOH水溶液。
采用本发明方法制备得到的托烷司琼收率可以达到80%以上，纯度达到99.0%以上。
本发明制备方法的反应式如下：
本发明方法的技术特点及优良效果如下：
1）本发明方法所用原料均廉价易得，且无明显毒性，污染小，无明显危险性易燃易爆用品，操作安全；另外，本发明虽引入了新的物料卤代羧酸酐，但得到的产品有关物质降低，纯度高。
2）本发明方法反应过程条件温和，安全系数高，反应周期短，后处理操作简单，大大节省人力物力，非常适用于规模化工业生产。
3）本发明方法制备得到的托烷司琼收率高，纯度高，经济利用价值高。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在20g吲哚-3-甲酸中加入200ml二氯甲烷和1.4g三氟乙酸，搅拌下加入50g三氯乙酸酐，20℃活化2h。活化完毕后，降温至-5℃，滴加含17.6g托品醇的二氯甲烷溶液50ml，滴加完毕后反应液澄清，反应1h。反应完全后，用1mol/LNaOH水溶液100ml/次和纯化水100ml/次各洗涤两次，加入50g硫酸钠干燥2h，抽滤，滤液蒸干，加入50ml乙酸乙酯打浆，0-5℃降温析晶，抽滤，干燥得到托烷司琼28.3g，收率80.2%，纯度99.4%。
实施例2
在25g吲哚-3-甲酸中加入125ml三氯甲烷和12.7g三氯乙酸，搅拌下加入51g七氟丁酸酐，40℃活化0.5h。活化完毕后，降温至-10℃，滴加含22g托品醇的三氯甲烷溶液100ml，滴加完毕后反应液澄清，反应4h。反应完全后，用1mol/L NaOH水溶液125ml/次和纯化水125ml/次，各洗涤两次，加入50g硫酸钠干燥2h，抽滤，滤液蒸干，加入50ml乙酸乙酯打浆，0-5℃降温析晶，抽滤，干燥得到托烷司琼36g，收率82%，纯度99.8%。
实施例3
在10g吲哚-3-甲酸中加入400ml1,2-二氯乙烷和10g三氯乙酸，搅拌下加入29g三氯乙酸酐，25℃活化10h。活化完毕后，降温至5℃，滴加含16.7g托品醇的1,2-二氯甲烷溶液60ml，滴加完毕后反应液澄清，反应8h。反应完全后，用1mol/L NaOH水溶液50ml/次和纯化水50ml/次各洗涤两次，加入50g硫酸钠干燥2h，抽滤，滤液蒸干，加入30ml乙酸乙酯打浆，0-5℃降温析晶，抽滤，干燥得到托烷司琼14.3g，收率81%，纯度99.7%。
实施例4
在5g吲哚-3-甲酸中加入75ml二氯甲烷和25.2g五氟丙酸，搅拌下加入9.8g三氟乙酸酐，-10℃活化5h。活化完毕后，控制温度在0℃，滴加含4.4g托品醇的二氯甲烷溶液50ml，滴加完毕后反应液澄清，反应10h。反应完全后，用1mol/L NaOH水溶液25ml/次和纯化水25ml/次各洗涤两次，加入20g硫酸钠干燥2h，抽滤，滤液蒸干，加入10ml乙酸乙酯打浆，0-5℃降温析晶，抽滤，干燥得到托烷司琼7.1g，收率81.2%，纯度99.7%。
实施例5
在5g吲哚-3-甲酸中加入125ml二氯甲烷和1.8g三氟乙酸，搅拌下加入9.7g三氟乙酸酐，20℃活化2h。活化完毕后，降温至10℃，滴加含4.4g托品醇的二氯甲烷溶液20ml，滴加完毕后反应液澄清，反应2h。反应完全后，用1mol/L NaOH水溶液25ml/次和纯化水25ml/次各洗涤两次，加入20g硫酸钠干燥2h，抽滤，滤液蒸干，加入10ml乙酸乙酯打浆，0-5℃降温析晶，抽滤，干燥得到托烷司琼7.4g，收率83.9%，纯度99.2%。
实施例6
在5g吲哚-3-甲酸中加入100ml二氯甲烷和15.2g三氯乙酸，搅拌下加入13.4g三氯乙酸酐，25℃活化4h。活化完毕后，降温至5℃，滴加含4.4g托品醇的二氯甲烷溶液30ml，滴加完毕后反应液澄清，反应2h。反应完全后，用1mol/L NaOH水溶液25ml/次和纯化水25ml/次各洗涤两次，加入20g硫酸钠干燥2h，抽滤，滤液蒸干，加入10ml乙酸乙酯打浆，0-5℃降温析晶，抽滤，干燥得到托烷司琼7.4g，收率83.9%，纯度99.7%。
实施例7
在10g吲哚-3-甲酸中加入200ml三氯甲烷和8.4g五氟丙酸，搅拌下加入15.4g五氟丙酸酐，30℃活化2h。活化完毕后，降温至-5℃，滴加含8.8g托品醇的三氯甲烷溶液20ml，滴加完毕后反应液澄清，反应2h。反应完全后，用1mol/L NaOH水溶液50ml/次和纯化水50ml/次各洗涤两次，加入50g硫酸钠干燥2h，抽滤，滤液蒸干，加入20ml乙酸乙酯打浆，0-5℃降温析晶，抽滤，干燥得到托烷司琼15g，收率85.2%，纯度99.1%。
实施例8
在5g吲哚-3-甲酸中加入100ml四氯化碳和3.5g三氟乙酸，搅拌下加入17.8g七氟丁酸酐，30℃活化4h。活化完毕后，降温至10℃，滴加含4.4g托品醇的四氯化碳溶液20ml，滴加完毕后反应液澄清，反应2h。反应完全后，用1mol/L NaOH水溶液25ml/次和纯化水25ml/次各洗涤两次，加入20g硫酸钠干燥2h，抽滤，滤液蒸干，加入10ml乙酸乙酯打浆，0-5℃降温析晶，抽滤，干燥得到托烷司琼7.1g，收率80.2%，纯度99.6%。
实施例9
在10g吲哚-3-甲酸中加入200ml二氯甲烷和2.1g三氟乙酸，搅拌下加入19.5g三氟乙酸酐，25℃活化2h。活化完毕后，降温至5℃，滴加含8.8g托品醇的二氯甲烷溶液40ml，滴加完毕后反应液澄清，反应2h。反应完全后，用1mol/L NaOH水溶液50ml/次和纯化水50ml/次各洗涤两次，加入50g硫酸钠干燥2h，抽滤，滤液蒸干，加入30ml乙酸乙酯打浆，0-5℃降温析晶，抽滤，干燥得到托烷司琼14.7g，收率83.6%，纯度99.9%。
实施例10
在5g吲哚-3-甲酸中加入100ml三氯甲烷，2.5g三氟乙酸，搅拌下加入19.6g三氟乙酸酐，20℃活化2h。活化完毕后，降温至0℃，滴加含4.4g托品醇的二氯甲烷溶液50ml，滴加完毕后反应液澄清，反应2h。反应完全后，用1mol/L NaOH水溶液25ml/次和纯化水25ml/次各洗涤两次，加入20g硫酸钠干燥2h，抽滤，滤液蒸干，加入10ml乙酸乙酯打浆，0-5℃降温析晶，抽滤，干燥得到托烷司琼4.7g，收率80.3%，纯度99.2%。
Claims (13)
1.一种托烷司琼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）在吲哚-3-甲酸中加入惰性溶剂和催化剂C2~C4的脂肪族卤代羧酸，搅拌下加入活化试剂C2~C4的脂肪族卤代羧酸酐，-10~40℃活化0.5~10h；活化完毕后，降温至-10~10℃，滴加托品醇的惰性溶剂溶液，滴加完毕后反应液澄清，反应1~10h；
所述吲哚-3-甲酸：活化试剂：催化剂：托品醇的摩尔比为1：0.5~2：0.1~3：0.5~5；
（2）反应完全后，经过洗涤、干燥、抽滤、结晶获得托烷司琼。
2.根据权利要求1所述的托烷司琼的制备方法，其特征在于，所述C2~C4的脂肪族卤代羧酸，选自一氟乙酸、一氯乙酸、二氟乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、五氟丙酸、2,3-二氯代丁酸、七氟丁酸或七氯丁酸。
3.根据权利要求2所述的托烷司琼的制备方法，其特征在于，所述C2~C4的脂肪族卤代羧酸，选自三氟乙酸、三氯乙酸或五氟丙酸。
4.根据权利要求1所述的托烷司琼的制备方法，其特征在于，所述C2~C4的脂肪族卤代羧酸酐，选自一氟乙酸酐、一氯乙酸酐、二氟乙酸酐、二氯乙酸酐、三氟乙酸酐、三氯乙酸酐、五氟丙酸酐、2,3-二氯代丁酸酐、七氟丁酸酐或七氯丁酸酐。
5.根据权利要求4所述的托烷司琼的制备方法，其特征在于，所述C2~C4的脂肪族卤代羧酸酐，选自三氟乙酸酐、三氯乙酸酐、五氟丙酸酐或七氟丁酸酐。
6.根据权利要求1所述的托烷司琼的制备方法，其特征在于，所述惰性溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷或1,1-二氯乙烷；
7.根据权利要求6所述的托烷司琼的制备方法，其特征在于，所述惰性溶剂选自二氯甲烷或三氯甲烷。
8.根据权利要求1所述的托烷司琼的制备方法，其特征在于，所述吲哚-3-甲酸：卤代羧酸酐：卤代羧酸：托品醇的物料摩尔比为1：0.8~1.5：0.1~3：0.8~2。
9.根据权利要求1所述的托烷司琼的制备方法，其特征在于，所述活化反应中的惰性溶剂与所述吲哚-3-甲酸的体积质量比为5~40：1，单位ml/g；所述用于溶解托品醇的惰性溶剂与所述吲哚-3-甲酸的体积质量比为2~10：1，单位ml/g。
10.根据权利要求9所述的托烷司琼的制备方法，其特征在于，所述活化反应中的惰性溶剂与所述吲哚-3-甲酸的体积质量比为15~25：1，单位mL/g；所述用于溶解托品醇的惰性溶剂与所述吲哚-3-甲酸的体积质量比为2~6：1，单位mL/g。
11.根据权利要求1所述的托烷司琼的制备方法，其特征在于，所述活化反应的温度为20~30℃；所述活化反应时间为1~8h；所述缩合反应的温度为-5~5℃；所述缩合反应时间为2~6h。
12.根据权利要求1所述的托烷司琼的制备方法，其特征在于，步骤为：在吲哚-3-甲酸中加入二氯甲烷和三氯乙酸，搅拌下加入三氯乙酸酐，20~30℃活化2~4h；活化完毕后，降温至-5~5℃，滴加托品醇的二氯甲烷溶液，滴加完毕后反应液澄清，反应2~4h；反应完全后，用NaOH水溶液和纯化水各洗涤2~3次，加入硫酸钠干燥，抽滤，滤液蒸干，加入乙酸乙酯打浆，0-5℃降温析晶，抽滤，干燥得到托烷司琼。
13.根据权利要求12所述的托烷司琼的制备方法，其特征在于，所述吲哚-3-甲酸：三氯乙酸酐：三氯乙酸：托品醇的物料摩尔比为1：0.8~1.5：0.1~3：0.8~2。
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