CN103664888B - 埃索美拉唑镁三水合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体公开了一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法。本发明的埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，以奥美拉唑为起始原料，经过络合反应、拆分、水解、成盐从而获得埃索美拉唑镁的三水合物。本发明的制备方法，能显著提高埃索美拉唑镁三水合物的收率和纯度，而且反应步骤简单、环境友好，成本可控，适用于工业化规模生产。

Description

埃索美拉唑镁三水合物的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，特别涉及一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法。

背景技术

奥美拉唑，化学名为5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑。奥美拉唑是一种质子泵抑制剂，能有效抑制胃酸分泌，并用作抗溃疡药物。奥美拉唑是手性化合物，其中硫原子是立体异构中心。因此奥美拉唑是其两种单一对映体奥美拉唑的R-和S-对映体的外消旋混合物。

埃索美拉唑的化学名为：S-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠，该化合物为奥美拉唑的S-异构体。埃索美拉唑的结构如下：

据报道，埃索美拉唑具有改善的药代动力学性质，并改善了治疗效果如较低的个体间差异程度。埃索美拉唑镁是埃索美拉唑的镁盐形式，是公知的胃离子泵抑制剂，并由阿斯利康公司开发，其商品名为NEXIUM。经证实，埃索美拉唑镁是奥美拉唑的S构型，其镁盐形式并不会改变构型，仍为S构型。其中埃索美拉唑镁盐有若干种结构不同的形式，包括无水化合物、单水化合物、二水化合物、三水化合物等，以及多晶型和无定形形式。

现有技术中，埃索美拉唑镁三水合物通过拆分进行制备的方法，主要包括两个关键步骤。步骤一是以奥美拉唑为起始原料进行拆分得到埃索美拉唑；其中拆分方法包括采用手性柱或者包结拆分法。手性柱方法局限于分析水平，难以规模化。包结拆分方法，一般利用S-联萘酚与S-奥美拉唑形成SS包合物，利用其与SR包合物在溶解性质的不同进行分离，然后在碱性条件下游离出埃索美拉唑。包结拆分方法存在如下几个问题：(1)为了获得高光学纯度的埃索美拉唑，必须使用相对于奥美拉唑过量(S)-联萘酚，而该试剂昂贵，成本较高；(2)拆分过程中使用了苯类溶剂，毒性较大，残溶超标；(3)SS包合物的光学纯度较低，其对映体过量值在90％左右，需要对埃索美拉唑进一步纯化，操作繁琐、损失大、收率低。步骤二是埃索美拉唑反应生成埃索美拉唑钾盐，钾盐过滤后与无机镁盐反应得到埃索美拉唑镁，再反应生成埃索美拉唑镁的水合物。步骤二先生成钾盐再过滤的方法，导致终产物的收率较低，不适用于工业化规模生产。

发明内容

本发明的主要目的是针对上述现有技术中存在的产物埃索美拉唑镁三水合物的纯度及收率较低，制备过程的残溶超标，且成本较高等问题，提供一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，包括如下步骤：

步骤(1)：奥美拉唑加入到无水乙醇和氢氧化钠的混合溶液中搅拌反应2～3小时，加入磷酸氢二钠搅拌1～1.5小时，将反应液蒸干，用丙酮析晶得中间体1奥美拉唑钠；所述磷酸氢二钠与奥美拉唑的投料摩尔比为1:0.1～2；

步骤(2)：步骤(1)制得的中间体1奥美拉唑钠，搅拌下加入异丙醇钛和D-酒石酸二乙酯，反应1～2小时，蒸干得中间体2奥美拉唑钠络合物；

步骤(3)：在步骤(2)制得的中间体2奥美拉唑钠络合物中加入溶剂A，三乙胺和S扁桃酸，搅拌反应8～10小时，过滤，得中间体3埃索美拉唑钠络合物；所述溶剂A选自乙醇、丙酮或异丙醇的任一种或一种以上的混合物；

步骤(4)：在步骤(3)制得的中间体3埃索美拉唑钠络合物中加入无机碱及溶剂B和纯化水，搅拌2小时，分层，碱水层酸化后用溶剂B萃取，干燥，减压蒸干得中间体4埃索美拉唑粗品；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾的任一种；所述溶剂B选自乙酸乙酯或二氯甲烷的任一种；

步骤(5)：步骤(4)制得的中间体4埃索美拉唑粗品溶解于氢氧化钠醇溶液中，然后加入无机镁盐水溶液，搅拌析晶，过滤，于30℃～40℃干燥48小时，得到埃索美拉唑镁三水合物。

本发明的埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，在拆分步骤，通过加入磷酸氢二钠可影响产物的pH值，从而能有效提高产物的异构体纯度。发明人通过大量筛选发现，尤其当磷酸氢二钠与奥美拉唑的投料摩尔比为1:0.1～2时，能显著产物的异构体纯度。同时，发明人通过大量试验发现，在步骤(4)生成埃索美拉唑粗品时，加入一定量的无机碱，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，可以有效提高产物的收率，且操作简单、可行。同时，在生成水合物的步骤，采用埃索美拉唑粗品在氢氧化钠碱性醇溶液中直接与无机镁盐生成埃索美拉唑镁水合物的方法，摒弃了现有技术中先制备钾盐，再用钾盐固体与无机镁盐反应生成埃索美拉唑镁水合物的方法，产物收率提高10％以上，同时产物纯度也显著提高。

作为优选，前述的埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，步骤(5)所述的氢氧化钠与中间体4埃索美拉唑粗品的摩尔比为1～5:1。通过优选步骤(5)中氢氧化钠的用量，能够进一步提高埃索美拉唑镁三水合物的收率和纯度。

作为优选，前述的埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，所述步骤(4)中，所述无机碱与中间体3埃索美拉唑钠络合物的投料摩尔比为2～6:1。

作为进一步优选，前述的埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，所述步骤(4)中，无机碱与中间体3埃索美拉唑钠络合物的投料摩尔比为2～4:1。

作为再进一步优选，前述的埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，步骤(4)中，所述无机碱选自氢氧化钠或氢氧化钾的任一种。

作为更进一步优选，前述的埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，步骤(4)中，所述无机碱与中间体3埃索美拉唑钠络合物的投料摩尔比为4：1，所述无机碱为氢氧化钠。

发明人通过大量筛选试验发现，步骤(4)中，当无机碱与中间体3埃索美拉唑钠络合物的投料摩尔比控制在2～6:1，尤其是当无机碱与中间体3的投料摩尔比选择2～4:1时，产物的收率、化学纯度能够达到最优。

作为优选，前述的埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，所述步骤(1)中，磷酸氢二钠与奥美拉唑的投料摩尔比为1:2。

作为优选，前述的埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，步骤(5)所述的氢氧化钠与中间体4埃索美拉唑粗品的摩尔比为1:1。

作为优选，前述的埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，步骤(6)所述的无机镁盐选自硫酸镁或氯化镁的任一种。

作为优选，前述的埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，步骤(5)所述的醇溶液为无水乙醇。

作为最优选，前述的埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，包括如下步骤：

步骤(1)：奥美拉唑加入到无水乙醇和氢氧化钠的混合溶液中搅拌反应2小时，加入磷酸氢二钠搅拌1小时，将反应液蒸干，用丙酮析晶得中间体1奥美拉唑钠；所述磷酸氢二钠与奥美拉唑的投料摩尔比为1:2；

步骤(2)：步骤(1)制得的中间体1奥美拉唑钠，搅拌下加入异丙醇钛和D-酒石酸二乙酯，反应1小时，蒸干得中间体2奥美拉唑钠络合物；

步骤(3)：在步骤(2)制得的中间体2奥美拉唑钠络合物中加入乙醇，三乙胺和S扁桃酸，搅拌反应8小时，过滤，得中间体3埃索美拉唑钠络合物；

步骤(4)：在步骤(3)制得的中间体3埃索美拉唑钠络合物中加入氢氧化钠及乙酸乙酯和纯化水，搅拌2小时，分层，碱水层酸化后用乙酸乙酯萃取，干燥，减压蒸干得中间体4埃索美拉唑粗品；氢氧化钠与中间体3埃索美拉唑钠络合物的投料摩尔比为4:1；

步骤(5)：步骤(4)制得的中间体4埃索美拉唑粗品溶解于氢氧化钠醇溶液中，所述氢氧化钠与中间体4埃索美拉唑粗品的摩尔比为1:1，然后加入含有1.2倍摩尔量硫酸镁的水溶液，搅拌析晶，过滤，于30℃～40℃干燥48小时，得到埃索美拉唑镁三水合物。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

一、本发明埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，通过步骤(1)中加入一定量的磷酸氢二钠，在步骤(4)生成埃索美拉唑粗品时加入特定的无机碱并筛选其投料量，本发明的方法能有效提高产物的收率及产物的化学纯度和光学纯度。通过本发明的埃索美拉唑的制备方法，总收率可达到60％以上，化学纯度(HPLC)可达到99％以上，光学纯度可达到100％。

二、本发明埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，步骤(5)中生成水合物的步骤，通过将埃索美拉唑粗品溶解于氢氧化钠醇溶液中，再与无机镁盐反应，产物收率提高10％以上，产物含量也显著提高。

三、本发明埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，不需要使用任何的毒性试剂，环境友好。

四、本发明埃索美拉唑钠的制备方法，操作简单，且参与反应的试剂均为常用试剂，成本可控，因此，适宜制药工业化生产规模。

附图说明

图1是实施例1制得的埃索美拉唑镁三水合物的化学纯度图谱；

图2是实施例1制得的埃索美拉唑镁三水合物的光学纯度图谱。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明的上述发明内容作进一步的详细描述。

但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出各种替换和变更，均应包括在本发明的范围内。

以下实施例中，HPLC色谱条件如下：

仪器：安捷伦高效液相色谱仪(Agilent 1100)

色谱柱：Swell C₁₈，250×4.6mm，5μm

流动相：乙腈-磷酸盐缓冲液(pH7.6)[取每1L中含磷酸氢二钠1.4g](27∶73)

柱温：30℃；流速：1.0ml/分钟；检测波长：230nm。

实施例1本实施例为埃索美拉唑镁三水合物的制备实施例

步骤(1)制备中间体1

在250ml三口瓶中加入无水乙醇150ml，氢氧化钠3.0g，25～30℃保温搅拌2小时，加入奥美拉唑20.0g。加入磷酸氢二钠4.1g，继续搅拌1小时，将反应液转移入250ml单口瓶中，于35～40℃水浴锅中减压蒸干，向残留物中加入丙酮200ml于10～15℃搅拌析晶。过滤，滤饼35～40度减压干燥得中间体1，收率98％，纯度99.914％，pH值10.8。磷酸氢二钠与奥美拉唑的摩尔比为1:2。

步骤(2)制备中间体2

步骤(1)制得的中间体1，搅拌下加入异丙醇钛12g和D-酒石酸二乙酯8.2g，反应1小时，蒸干得中间体2。

步骤(3)：制备中间体3

在步骤(2)制得的中间体2中加入无水乙醇200ml，三乙胺17.5g和S扁桃酸13.2g，搅拌反应8小时，过滤，得中间体3。

步骤(4)：制备中间体4

步骤(3)制得的中间体3 24g中加入氢氧化钠3.5g，纯化水200ml及乙酸乙酯200ml，搅拌2小时，分层，碱水层酸化后用乙酸乙酯萃取，干燥，减压蒸干得中间体4埃索美拉唑粗品；氢氧化钠与中间体3的投料摩尔比为4:1；中间体4的收率为97％，HPLC纯度为99.861％。

步骤(5)：将步骤(4)制得的埃索美拉唑7.9g、0.9g氢氧化钠、无水乙醇50ml加入到反应瓶中，搅拌1小时，滴加入6.8gMgSO₄.7H₂O溶于50ml纯化水的溶液。滴加完毕后继续室温搅拌1h，升温至35～40℃，反应3h，抽滤，水洗滤饼，滤饼在35～40℃干燥箱干燥48h，得终产物埃索美拉唑镁三水合物8.1g。氢氧化钠与中间体4埃索美拉唑粗品的摩尔比为1:1。

产物总收率为72.9％，HPLC纯度为100％，异构体纯度为100％。

m/z:767.2，同时通过手性柱分析，可以确认，终产物为埃索美拉唑镁的水合物。通过水分测定，水含量为7％，因此可以确认，终产物为埃索美拉唑镁的三水合物。

实施例2本实施例为埃索美拉唑镁三水合物的制备实施例

步骤(1)制备中间体1

在250ml三口瓶中加入无水乙醇150ml，氢氧化钠3.0g，25～30℃保温搅拌3小时，加入奥美拉唑20g。加入磷酸氢二钠8.2g，继续搅拌1.5小时，将反应液转移入250ml单口瓶中，于35～40℃水浴锅中减压蒸干，向残留物中加入丙酮200ml于10～15℃搅拌析晶。过滤，滤饼35～40度减压干燥得中间体1，收率97％，纯度99.89％，中间体1的pH值10.7。磷酸氢二钠与奥美拉唑的摩尔比为1:1。

步骤(2)制备中间体2

同实施例1。

步骤(3)：制备中间体3

同实施例1。

步骤(4)：制备中间体4

步骤(3)制得的中间体324g中加入氢氧化钠1.9g及乙酸乙酯200ml，纯化水200ml，搅拌2小时，分层，碱水层酸化后用乙酸乙酯萃取，干燥，减压蒸干得中间体4埃索美拉唑粗品；氢氧化钠与中间体3的投料摩尔比为2:1；中间体4的收率为95％，HPLC纯度为99.882％。

步骤(5)：将步骤(4)制得的埃索美拉唑7.75g、0.89g氢氧化钠、无水乙醇50ml加入到反应瓶中，搅拌1小时，滴加入6.6gMgSO₄·7H₂O溶于50ml纯化水的溶液。滴加完毕后继续室温搅拌1h，升温至35～40℃，反应3h，抽滤，水洗滤饼，滤饼在35～40℃干燥箱干燥48h，得终产物埃索美拉唑镁三水合物8.0g。

产物总收率为72％，HPLC纯度为100％，异构体纯度为99.88％。

实施例3本实施例为埃索美拉唑镁三水合物的制备实施例

步骤(1)制备中间体1

同实施例1。

步骤(2)制备中间体2

同实施例1。

步骤(3)：制备中间体3

同实施例1。

步骤(4)：制备中间体4

步骤(3)制得的中间体324.2g中加入氢氧化钠3.5g及乙酸乙酯200ml，纯化水200ml搅拌2小时，分层，碱水层酸化后用乙酸乙酯萃取，干燥，减压蒸干得中间体4埃索美拉唑粗品；氢氧化钠与中间体3的投料摩尔比为6:1；中间体4的收率为97％，HPLC纯度为99.811％。

步骤(5)：将步骤(4)制得的埃索美拉唑7.74g、0.89g氢氧化钠、无水乙醇50ml加入到反应瓶中，搅拌1小时，滴加入6.6gMgSO₄·7H₂O溶于50ml纯化水的溶液。滴加完毕后继续室温搅拌1h，升温至35～40℃，反应3h，抽滤，水洗滤饼，滤饼在35～40℃干燥箱干燥48h，得终产物埃索美拉唑镁三水合物8.0g。

产物总收率为72％，HPLC纯度为99.98％，异构体纯度为99.92％。通过DSC及TG确证，产物为埃索美拉唑镁的三水合物。

实施例4至实施例12实施例4至实施例12是中间体4埃索美拉唑粗品的制备实施例

其中步骤(1)至步骤(3)均与实施例1相同。步骤(4)中，无机碱的选择，无机碱与中间体3的投料摩尔比，以及中间体4的收率及HPLC纯度如表1所示。但应理解，发明人的试验及研究内容并不限于下表。

表1.氢氧化钠与中间体3投料摩尔比

通过前述实施例可看到，通过筛选无机碱及其用量，中间体4的收率及化学纯度能有效提高；尤其是当无机碱优选氢氧化钠或氢氧化钾，氢氧化钠或氢氧化钾与中间体3的摩尔比选择4：1时，中间体4的收率及化学纯度都能显著提高。

试验例

试验例1～4试验例1～4是关于步骤(1)中磷酸氢二钠加入量的筛选

以下是发明人对关于步骤(1)中是否加入磷酸氢二钠，以及磷酸氢二钠的加入量的效果对比摘要，其他试验步骤参照实施例1。具体见表2.但应该理解，发明人的试验研究内容并不限于下表。

表2.磷酸氢二钠加入量研究

从以上试验例与实施例的对比可以看到，当加入磷酸氢二钠后，尤其是当磷酸氢二钠与中间体1的投料摩尔比选择1:0.1～2时，在保证产品收率同时，可以有效提高中间体3络合物的异构体纯度。当磷酸氢二钠的加入量少于前述范围时，中间体1的pH值偏高，导致中间体3的异构体纯度降低；而当磷酸氢二钠的加入量超过前述范围时，对中间体1的pH值影响不大。因此，通过在步骤(1)中加入磷酸氢二钠并筛选其加入量，可有效提高拆分效果，从而提高产品的异构体纯度。

试验例5～8试验例5～8是关于步骤(4)中无机碱及其用量的筛选

以下是发明人关于步骤(4)中无机碱及其加入量的效果对比摘要，其他试验步骤参照实施例1。具体见表3。但应该理解，发明人的试验研究内容并不限于下表。

表3.无机碱及其加入量研究

由表3进一步可以看出，当无机碱与中间体3的摩尔比选择在2～6：1时，中间体4的收率及化学纯度都有明显提高，而在前述范围之外的，则收率偏低，或产品纯度受到影响。

试验例9试验例9是现有技术中生成埃索美拉唑镁三水合物的试验例

在中间体4的残留物(7.8g，22.5mmol)中加入甲醇(40ml)，搅拌下加入氢氧化钾(1.6g，24.7mmol)，保温25℃搅拌过夜，滤出沉淀，用少量甲醇淋洗抽干，真空干燥，得钾盐(7.7g，20mmol)

将钾盐分散于200ml甲醇中，搅拌下加入5.0gMgSO₄·7H₂O，40℃搅拌7小时，过滤，滤液浓缩至成粘稠状，加入丙酮200ml，15～20℃搅拌析晶4小时，过滤出沉淀，将沉淀物用丙酮40ml及水40ml淋洗后，抽干，转入300ml纯化水中，保温于40℃缓慢搅拌5小时，滤出沉淀，抽干，真空干燥，得产品(6.9g，17.9mmol，收率62.7％)。

通过试验例9可看到，本发明通过采用氢氧化钠与埃索美拉唑反应，产物直接与无机镁盐反应生成镁盐，产物收率提高10％以上。

Claims (10)

1.埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤(1)：奥美拉唑加入到无水乙醇和氢氧化钠的混合溶液中搅拌反应2～3小时，加入磷酸氢二钠搅拌1～1.5小时，将反应液蒸干，用丙酮析晶得中间体1奥美拉唑钠；所述磷酸氢二钠与奥美拉唑的投料摩尔比为1:0.1～2；

步骤(2)：步骤(1)制得的中间体1奥美拉唑钠，搅拌下加入异丙醇钛和D-酒石酸二乙酯，反应1～2小时，蒸干得中间体2奥美拉唑钠络合物；

步骤(3)：在步骤(2)制得的中间体2奥美拉唑钠络合物中加入溶剂A，三乙胺和S扁桃酸，搅拌反应8～10小时，过滤，得中间体3埃索美拉唑钠络合物；所述溶剂A选自乙醇、丙酮或异丙醇的任一种或一种以上的混合物；

步骤(4)：在步骤(3)制得的中间体3埃索美拉唑钠络合物中加入无机碱及溶剂B和纯化水，搅拌2小时，分层，碱水层酸化后用溶剂B萃取，干燥，减压蒸干得中间体4埃索美拉唑粗品；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾的任一种；所述溶剂B选自乙酸乙酯或二氯甲烷的任一种；

步骤(5)：步骤(4)制得的中间体4埃索美拉唑粗品溶解于氢氧化钠醇溶液中，然后加入无机镁盐水溶液，搅拌析晶，过滤，于30℃～40℃干燥48小时，得到埃索美拉唑镁三水合物。

2.根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述的氢氧化钠与中间体4埃索美拉唑粗品的摩尔比为1～5:1。

3.根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述无机碱与中间体3埃索美拉唑钠络合物的投料摩尔比为2～6:1。

4.根据权利要求3所述的埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，无机碱与中间体3埃索美拉唑钠络合物的投料摩尔比为2～4:1。

5.根据权利要求4所述的埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述无机碱选自氢氧化钠或氢氧化钾的任一种。

6.根据权利要求5所述的埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述无机碱与中间体3埃索美拉唑钠络合物的投料摩尔比为4：1，所述无机碱为氢氧化钠。

7.根据权利要求1～6任一项所述的埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，磷酸氢二钠与奥美拉唑的投料摩尔比为1:2。

8.根据权利要求1～6任一项所述的埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述的氢氧化钠与中间体4埃索美拉唑粗品的摩尔比为1:1。

9.根据权利要求1～6任一项所述的埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述的无机镁盐选自硫酸镁或氯化镁的任一种。

10.根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤(1)：奥美拉唑加入到无水乙醇和氢氧化钠的混合溶液中搅拌反应2小时，加入磷酸氢二钠搅拌1小时，将反应液蒸干，用丙酮析晶得中间体1奥美拉唑钠；所述磷酸氢二钠与奥美拉唑的投料摩尔比为1:2；

步骤(2)：步骤(1)制得的中间体1奥美拉唑钠，搅拌下加入异丙醇钛和D-酒石酸二乙酯，反应1小时，蒸干得中间体2奥美拉唑钠络合物；

步骤(3)：在步骤(2)制得的中间体2奥美拉唑钠络合物中加入乙醇，三乙胺和S扁桃酸，搅拌反应8小时，过滤，得中间体3埃索美拉唑钠络合物；

步骤(4)：在步骤(3)制得的中间体3埃索美拉唑钠络合物中加入氢氧化钠及乙酸乙酯和纯化水，搅拌2小时，分层，碱水层酸化后用乙酸乙酯萃取，干燥，减压蒸干得中间体4埃索美拉唑粗品；氢氧化钠与中间体3埃索美拉唑钠络合物的投料摩尔比为4:1；

步骤(5)：步骤(4)制得的中间体4埃索美拉唑粗品溶解于氢氧化钠醇溶液中，所述氢氧化钠与中间体4埃索美拉唑粗品的摩尔比为1:1，然后加入含有1.2倍摩尔量硫酸镁的水溶液，搅拌析晶，过滤，于30℃～40℃干燥48小时，得到埃索美拉唑镁三水合物。