CN103664887B - 埃索美拉唑钠的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体公开了一种埃索美拉唑钠的制备方法。本发明的埃索美拉唑钠的制备方法，以奥美拉唑为起始原料，经过络合反应、拆分、水解、成盐，再精制，从而获得符合药用标准的产物。本发明的制备方法，能显著提高埃索美拉唑钠的收率和纯度，而且反应步骤简单、环境友好，成本可控，适用于工业化规模生产。

Description

埃索美拉唑钠的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，特别涉及一种埃索美拉唑钠的制备方法。
背景技术
奥美拉唑(Omeprazole,商品名Losec)，是瑞典阿斯特拉制药公司于1988年上市的一种新型质子泵抑制剂类抗溃疡药物。奥美拉唑是R型和S型两种光学异构体1:1的混合物，其S旋光异构体，即是埃索美拉唑。埃索美拉唑，化学名称为：(S)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，分子式为：C17H18N3NaO3S，分子量为：367.4.埃索美拉唑的结构如下：
埃索美拉唑钠是埃索美拉唑的钠盐。埃索美拉唑钠是全球首个异构体质子泵抑制剂(PPI)，通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌，为壁细胞中质子泵的特异性抑制剂。
现有技术中，制备埃索美拉唑钠的方法主要通过先对奥美拉唑进行拆分得到埃索美拉唑，埃索美拉唑再成盐、精制得到埃索美拉唑钠。其中，对于奥美拉唑的拆分方法主要包括两种：
一种方法是用手性柱制备，将奥美拉唑拆分为埃索美拉唑和R-奥美拉唑。利用手性柱对外消旋体进行拆分适合于分析水平，用于大生产则成本较高，难于规模化。
另外一种方法是包结或结晶拆分法。以奥美拉唑为原料进行拆分。优选地以S-联萘酚作为拆分试剂，利用S-联萘酚与S-奥美拉唑形成SS包合物，利用其与SR包合物在溶解性质的不同进行分离，然后在碱性条件下游离出埃索美拉唑的方法。该方法存在如下几个问题：(1)为了获得高光学纯度的埃索美拉唑，必须使用相对于奥美拉唑过量(S)-联萘酚，而该试剂昂贵，成本较高；(2)拆分过程中使用了苯类溶剂，毒性较大，容易残溶超标；(3)SS包合物的光学纯度较低，其对映体过量值在90％左右，需要对埃索美拉唑进一步纯化，操作繁琐、损失大、收率低。
发明内容
本发明的主要目的是针对上述现有技术中存在的产物收率低、纯度不理想，且溶剂毒性大、操作繁琐不适用于药厂工业化规模生产的问题，提供一种埃索美拉唑钠的制备方法。本发明的埃索美拉唑钠的制备方法，不仅产物的收率及纯度(包括化学纯度与光学纯度)都较高，而且反应过程简单，环境友好，是一种非常适合药厂生产规模的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
埃索美拉唑钠的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)：奥美拉唑加入到无水乙醇和氢氧化钠的混合溶液中搅拌反应2～3小时，加入磷酸氢二钠搅拌1～1.5小时，将反应液蒸干，用丙酮析晶得中间体1奥美拉唑钠；所述磷酸氢二钠与奥美拉唑的投料摩尔比为1:0.1～2；
步骤(2)：步骤(1)制得的中间体1奥美拉唑钠，搅拌下加入异丙醇钛和D-酒石酸二乙酯，反应1～2小时，蒸干得中间体2奥美拉唑钠络合物；
步骤(3)：在步骤(2)制得的中间体2奥美拉唑钠络合物中加入溶剂A，三乙胺和S扁桃酸，搅拌反应8～10小时，过滤，得中间体3埃索美拉唑钠络合物，所述溶剂A选自乙醇、丙酮或异丙醇的任一种或一种以上的混合物；
步骤(4)：在步骤(3)制得的中间体3埃索美拉唑钠络合物中加入无机碱及溶剂B和纯化水，搅拌2小时，分层，碱水层酸化后用溶剂B萃取，干燥，减压蒸干得中间体4埃索美拉唑粗品；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾的任一种；所述溶剂B选自乙酸乙酯或二氯甲烷的任一种或它们的混合物；
步骤(5)：在步骤(4)制得的中间体4埃索美拉唑粗品中加入溶剂C，加入氢氧化钠或磷酸钠的任一种，搅拌3小时，减压蒸干，得中间体5埃索美拉唑钠粗品；所述溶剂C选自甲醇、甲醇水溶液、乙醇或乙醇水溶液的任一种；
步骤(6)：步骤(5)制得的中间体5埃索美拉唑钠粗品精制，得到埃索美拉唑钠。
发明人通过长期大量研究发现，步骤(1)反应生成中间体1时，通过加入磷酸氢二钠可显著提高产物的光学纯度。其可能的原因是，通过影响中间体1的pH值，可以使形成的络合物的光学纯度有明显提高。在发明人通过大量筛选发现，尤其当磷酸氢二钠与奥美拉唑的投料摩尔比为1:0.1～2时，能显著提高络合产物的纯度化学纯度和光学纯度。同时，发明人通过大量试验发现，在步骤(4)生成埃索美拉唑粗品时，加入一定量的无机碱，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，可以进一步有效提高产物的收率及化学纯度，且操作简单、可行。
作为优选，前述的埃索美拉唑钠的制备方法，所述步骤(4)中，所述无机碱与中间体3埃索美拉唑钠络合物的投料摩尔比为2～6:1。
作为进一步优选，前述的埃索美拉唑钠的制备方法，所述步骤(4)中，无机碱与中间体3埃索美拉唑钠络合物的投料摩尔比为2～4:1。
作为再进一步优选，前述的埃索美拉唑钠的制备方法，所述无机碱选自氢氧化钠或氢氧化钾的任一种。
作为更进一步优选，前述的埃索美拉唑钠的制备方法，所述无机碱与中间体3埃索美拉唑钠络合物的投料摩尔比为4：1，所述无机碱为氢氧化钠。
发明人通过大量筛选试验发现，步骤(4)中，当无机碱与中间体3埃索美拉唑钠络合物的投料摩尔比控制在2～6:1，尤其是当无机碱与中间体3的投料摩尔比选择2～4:1时，产物的收率、化学纯度能够达到最优。
作为优选，前述的埃索美拉唑钠的制备方法，所述步骤(1)中，磷酸氢二钠与奥美拉唑的投料摩尔比为1:2。
作为优选，前述的埃索美拉唑钠的制备方法，所述步骤(5)中，溶剂C为乙醇水溶液，所述乙醇与水的体积比为5:1。
作为进一步优选，前述的埃索美拉唑钠的制备方法，所述步骤(5)中，乙醇、水与中间体4埃索美拉唑粗品的比例为10ml:2ml:1g。通过优选乙醇、水与中间体4的比例，不仅反应迅速完全，大约15分钟反应完毕，且蒸出溶剂后不需要重复加溶剂带水，产品水分符合要求。
作为优选，前述的埃索美拉唑钠的制备方法，所述精制为，在中间体5埃索美拉唑钠粗品中加入乙醇、活性炭，40℃～45℃保温搅拌30～45分钟，过滤，滤液蒸干，加丙酮降温析晶。
作为最优选的技术方案，前述的埃索美拉唑钠的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)：奥美拉唑加入到无水乙醇和氢氧化钠的混合溶液中搅拌反应2小时，加入磷酸氢二钠搅拌1小时，将反应液蒸干，用丙酮析晶得中间体1奥美拉唑钠；所述磷酸氢二钠与奥美拉唑的投料摩尔比为1:2；
步骤(2)：步骤(1)制得的中间体1奥美拉唑钠，搅拌下加入异丙醇钛和D-酒石酸二乙酯，反应1小时，蒸干得中间体2奥美拉唑钠络合物；
步骤(3)：在步骤(2)制得的中间体2奥美拉唑钠络合物中加入乙醇，三乙胺和S扁桃酸，搅拌反应8小时，过滤，得中间体3埃索美拉唑钠络合物；
步骤(4)：在步骤(3)制得的中间体3埃索美拉唑钠络合物中加入氢氧化钠及乙酸乙酯和纯化水，搅拌2小时，分层，碱水层酸化后用乙酸乙酯萃取，干燥，减压蒸干得中间体4埃索美拉唑粗品；氢氧化钠与中间体3埃索美拉唑钠络合物的投料摩尔比为4:1；
步骤(5)：在步骤(4)制得的中间体4埃索美拉唑粗品中加入乙醇水溶液，加入氢氧化钠，搅拌30分钟，减压蒸干，得中间体5埃索美拉唑钠粗品；所述乙醇、水与中间体4埃索美拉唑粗品的比例为10ml:2ml:1g；
步骤(6)：步骤(5)制得的中间体5埃索美拉唑钠粗品中加入乙醇、活性炭，40℃～45℃保温搅拌30～45分钟，过滤，滤液蒸干，加丙酮降温析晶，得到埃索美拉唑钠。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
一、本发明埃索美拉唑钠的制备方法，通过步骤(1)中加入一定量的磷酸氢二钠，在步骤(4)生成埃索美拉唑粗品时加入特定的无机碱并筛选其投料量，本发明的方法能有效提高产物的收率及产物的化学纯度和光学纯度。通过本发明的埃索美拉唑的制备方法，产物的收率可达到60％以上，化学纯度(HPLC)可达到99％以上，光学纯度可达到99.8～100％。
二、本发明埃索美拉唑钠的制备方法，不需要使用任何的毒性试剂，环境友好。
三、本发明埃索美拉唑钠的制备方法，操作简单，且参与反应的试剂均为常用试剂，成本可控，因此，适宜制药工业化生产规模。
附图说明
图1是本发明实施例1制得的埃索美拉唑钠化学纯度的高效液相色谱图。
图2是本发明实施例1制得的埃索美拉唑钠光学纯度的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的上述发明内容作进一步的详细描述。
但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出各种替换和变更，均应包括在本发明的范围内。
以下实施例及试验例中，有关物质HPLC色谱条件如下：
仪器：安捷伦高效液相色谱仪(Agilent 1100)
色谱柱：Swell C18，250×4.6mm，5μm；
流动相：乙腈-磷酸盐缓冲液(pH7.6)[取每1L中含磷酸氢二钠1.4g](27∶73)；
柱温：30℃；流速：1.0ml/分钟；检测波长：230nm。
以下实施例及试验例中，异构体检测方法及仪器为：
仪器：安捷伦高效液相色谱仪(Agilent 1100)；
色谱柱：Kromasil TBB，250×4.6mm，5μm；
流动相：正己烷-异丙醇-三乙胺-冰醋酸(92：8：0.15：0.05)；
柱温：30℃；流速：:2.0ml/分钟；检测波长：300nm。
实施例1本实施例为埃索美拉唑钠的制备实施例
步骤(1)制备中间体1
在250ml三口瓶中加入无水乙醇150ml，氢氧化钠3.0g，25～30℃保温搅拌2小时，加入奥美拉唑20.0g。加入磷酸氢二钠4.1g，继续搅拌1小时，将反应液转移入250ml单口瓶中，于35～40℃水浴锅中减压蒸干，向残留物中加入丙酮200ml于10～15℃搅拌析晶。过滤，滤饼35～40度减压干燥得中间体1，收率98％，纯度99.914％，pH值10.8。磷酸氢二钠与奥美拉唑的摩尔比为1:2。
步骤(2)制备中间体2
步骤(1)制得的中间体1，搅拌下加入异丙醇钛12g和D-酒石酸二乙酯8.2g，反应1小时，蒸干得中间体2。
步骤(3)：制备中间体3
在步骤(2)制得的中间体2中加入无水乙醇200ml，三乙胺17.5g和S扁桃酸13.2g，搅拌反应8小时，过滤，得中间体3。
步骤(4)：制备中间体4
步骤(3)制得的中间体324g中加入氢氧化钠3.5g，纯化水200ml及乙酸乙酯200ml，搅拌2小时，分层，碱水层酸化后用乙酸乙酯萃取，干燥，减压蒸干得中间体4埃索美拉唑粗品；氢氧化钠与中间体3的投料摩尔比为4:1；中间体4的收率为97％，HPLC纯度为99.861％。
步骤(5)：制备中间体5
在步骤(4)制得的中间体4埃索美拉唑粗品中加入乙醇水溶液86ml(乙醇与水的体积比例为5:1)，加入氢氧化钠0.9g，搅拌30分钟，减压蒸干，得中间体5埃索美拉唑钠粗品；所述乙醇、水与中间体4的摩尔比为10ml:2ml:1g。
步骤(6)：精制
步骤(5)制得的中间体5埃索美拉唑钠粗品中加入乙醇、活性炭，40℃～45℃保温搅拌30～45分钟，过滤，滤液蒸干，加丙酮降温析晶，得到埃索美拉唑钠6.7g，埃索美拉唑钠总收率67％。通过手性柱分析，确认产物为埃索美拉唑钠。
如图1、图2所示，HPLC纯度为100％，光学纯度为(e.e％)100％。
实施例2本实施例为制备埃索美拉唑钠的实施例
步骤(1)制备中间体1
在250ml三口瓶中加入无水乙醇150ml，氢氧化钠3.0g，25～30℃保温搅拌3小时，加入奥美拉唑20g。加入磷酸氢二钠8.2g，继续搅拌1.5小时，将反应液转移入250ml单口瓶中，于35～40℃水浴锅中减压蒸干，向残留物中加入丙酮200ml于10～15℃搅拌析晶。过滤，滤饼35～40度减压干燥得中间体1，收率97％，纯度99.89％，中间体1的pH值10.7。磷酸氢二钠与奥美拉唑的摩尔比为1:1。
步骤(2)制备中间体2
同实施例1。
步骤(3)：制备中间体3
同实施例1。
步骤(4)：制备中间体4
步骤(3)制得的中间体323.6g中加入氢氧化钠1.9g及乙酸乙酯200ml，纯化水200ml，搅拌2小时，分层，碱水层酸化后用乙酸乙酯萃取，干燥，减压蒸干得中间体4埃索美拉唑粗品；氢氧化钠与中间体3的投料摩尔比为2:1；中间体4的收率为95％，HPLC纯度为99.882％。
步骤(5)：制备中间体5
同实施例1。
步骤(6)：精制
步骤(5)制得的中间体5埃索美拉唑钠粗品中加入乙醇、活性炭，40℃～45℃保温搅拌30～45分钟，过滤，滤液蒸干，加丙酮降温析晶，得到埃索美拉唑钠6.05g。经检测。制得的埃索美拉唑钠总收率60％，HPLC纯度为100％，光学纯度为(e.e％)99.75％。
实施例3本实施例为制备埃索美拉唑钠的实施例
步骤(1)制备中间体1
同实施例1。
步骤(2)制备中间体2
同实施例1。
步骤(3)：制备中间体3
同实施例1。
步骤(4)：制备中间体4
步骤(3)制得的中间体324.2g中加入氢氧化钠3.5g及乙酸乙酯200ml纯化水200ml，搅拌2小时，分层，碱水层酸化后用乙酸乙酯萃取，干燥，减压蒸干得中间体4埃索美拉唑粗品；氢氧化钠与中间体3的投料摩尔比为6:1；中间体4的收率为97％，HPLC纯度为99.811％。
步骤(5)：制备中间体5
同实施例1。
步骤(6)：精制
步骤(5)制得的中间体5埃索美拉唑钠粗品中加入乙醇、活性炭，40℃～45℃保温搅拌30～45分钟，过滤，滤液蒸干，加丙酮降温析晶，得到埃索美拉唑钠6.6g。制得的埃索美拉唑钠总收率66％，HPLC纯度为99.91％，光学纯度为(e.e％)100％。
实施例4至实施例12实施例4至实施例12是中间体4埃索美拉唑粗品的制备实施例
其中步骤(1)至步骤(3)均与实施例1相同。步骤(4)中，无机碱与中间体3的投料摩尔比，以及中间体4的收率及HPLC纯度如表1所示：
表1.氢氧化钠与中间体3投料摩尔比
通过前述实施例可看到，通过筛选无机碱及其用量，中间体4的收率及化学纯度能有效提高；尤其是当无机碱优选氢氧化钠或氢氧化钾，氢氧化钠或氢氧化钾与中间体3的摩尔比选择4：1时，中间体4的收率及化学纯度都能显著提高。
试验例
试验例1～4试验例1～4是关于步骤(1)中磷酸氢二钠加入量的筛选
以下是发明人对关于步骤(1)中是否加入磷酸氢二钠，以及磷酸氢二钠的加入量的效果对比摘要，其他试验步骤参照实施例1。具体见表2。但应该理解，发明人的试验研究内容并不限于下表。
表2.磷酸氢二钠加入量研究
从以上试验例与实施例的对比可以看到，当加入磷酸氢二钠后，尤其是当磷酸氢二钠与中间体1的投料摩尔比选择1:0.1～2时，在保证产品收率同时，可以有效提高中间体3络合物的异构体纯度。当磷酸氢二钠的加入量少于前述范围时，中间体1的pH值偏高，导致中间体3的异构体纯度降低；而当磷酸氢二钠的加入量超过前述范围时，对中间体1的pH值影响不大。因此，通过在步骤(1)中加入磷酸氢二钠并筛选其加入量，可有效提高拆分效果，从而提高产品的异构体纯度。
试验例5～8试验例5～8是关于步骤(4)中无机碱及其用量的筛选
以下是发明人对关于步骤(4)中无机碱及其加入量的效果对比摘要，其他试验步骤参照实施例1。具体见表3。但应该理解，发明人的试验研究内容并不限于下表。
表3.无机碱及其加入量研究
由表3进一步可以看出，当无机碱与中间体3的摩尔比选择在2～6：1时，中间体4的收率及化学纯度都有明显提高，而在前述范围之外的，则收率偏低，或产品纯度受到影响。

Claims (8)

1.埃索美拉唑钠的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤(1)：奥美拉唑加入到无水乙醇和氢氧化钠的混合溶液中搅拌反应2～3小时，加入磷酸氢二钠搅拌1～1.5小时，将反应液蒸干，用丙酮析晶得中间体1奥美拉唑钠；所述磷酸氢二钠与奥美拉唑的投料摩尔比为1:0.1～2；
步骤(2)：步骤(1)制得的中间体1奥美拉唑钠，搅拌下加入异丙醇钛和D-酒石酸二乙酯，反应1～2小时，蒸干得中间体2奥美拉唑钠络合物；
步骤(3)：在步骤(2)制得的中间体2奥美拉唑钠络合物中加入溶剂A，三乙胺和S扁桃酸，搅拌反应8～10小时，过滤，得中间体3埃索美拉唑钠络合物，所述溶剂A选自乙醇、丙酮或异丙醇的任一种或一种以上的混合物；
步骤(4)：在步骤(3)制得的中间体3埃索美拉唑钠络合物中加入无机碱及溶剂B和纯化水，搅拌2小时，分层，碱水层酸化后用溶剂B萃取，干燥，减压蒸干得中间体4埃索美拉唑粗品；所述无机碱选自氢氧化钠或氢氧化钾的任一种；所述溶剂B选自乙酸乙酯或二氯甲烷的任一种或它们的混合物；所述无机碱与中间体3埃索美拉唑钠络合物的投料摩尔比为2～6:1；
步骤(5)：在步骤(4)制得的中间体4埃索美拉唑粗品中加入溶剂C，加入氢氧化钠或磷酸钠的任一种，搅拌3小时，减压蒸干，得中间体5埃索美拉唑钠粗品；所述溶剂C选自甲醇、甲醇水溶液、乙醇或乙醇水溶液的任一种；
步骤(6)：步骤(5)制得的中间体5埃索美拉唑钠粗品精制，得到埃索美拉唑钠。
2.根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，无机碱与中间体3埃索美拉唑钠络合物的投料摩尔比为2～4:1。
3.根据权利要求2所述的埃索美拉唑钠的制备方法，其特征在于，所述无机碱与中间体3埃索美拉唑钠络合物的投料摩尔比为4：1，所述无机碱为氢氧化钠。
4.根据权利要求1～3任一项所述的埃索美拉唑钠的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，磷酸氢二钠与奥美拉唑的投料摩尔比为1:2。
5.根据权利要求1～3任一项所述的埃索美拉唑钠的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中，溶剂C为乙醇水溶液，所述乙醇与水的体积比为5:1。
6.根据权利要求5所述的埃索美拉唑钠的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中，乙醇、水与中间体4埃索美拉唑粗品的比例为10ml:2ml:1g。
7.根据权利要求1～3任一项所述的埃索美拉唑钠的制备方法，其特征在于，所述精制为，在中间体5埃索美拉唑钠粗品中加入乙醇、活性炭，40℃～45℃保温搅拌30～45分钟，过滤，滤液蒸干，加丙酮降温析晶。
8.一种埃索美拉唑钠的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤(1)：奥美拉唑加入到无水乙醇和氢氧化钠的混合溶液中搅拌反应2小时，加入磷酸氢二钠搅拌1小时，将反应液蒸干，用丙酮析晶得中间体1奥美拉唑钠；所述磷酸氢二钠与奥美拉唑的投料摩尔比为1:2；
步骤(2)：步骤(1)制得的中间体1奥美拉唑钠，搅拌下加入异丙醇钛和D-酒石酸二乙酯，反应1小时，蒸干得中间体2奥美拉唑钠络合物；
步骤(3)：在步骤(2)制得的中间体2奥美拉唑钠络合物中加入乙醇，三乙胺和S扁桃酸，搅拌反应8小时，过滤，得中间体3埃索美拉唑钠络合物；
步骤(4)：在步骤(3)制得的中间体3埃索美拉唑钠络合物中加入氢氧化钠及乙酸乙酯和纯化水，搅拌2小时，分层，碱水层酸化后用乙酸乙酯萃取，干燥，减压蒸干得中间体4埃索美拉唑粗品；氢氧化钠与中间体3埃索美拉唑钠络合物的投料摩尔比为4:1；
步骤(5)：在步骤(4)制得的中间体4埃索美拉唑粗品中加入乙醇水溶液，加入氢氧化钠，搅拌30分钟，减压蒸干，得中间体5埃索美拉唑钠粗品；所述乙醇、水与中间体4埃索美拉唑粗品的比例为10ml:2ml:1g；
步骤(6)：步骤(5)制得的中间体5埃索美拉唑钠粗品中加入乙醇、活性炭，40℃～45℃保温搅拌30～45分钟，过滤，滤液蒸干，加丙酮降温析晶，得到埃索美拉唑钠。
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