CN104926791B - 一种埃索美拉唑钠的制备方法 - Google Patents

一种埃索美拉唑钠的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种操作简便、产率和纯度高、适合工业化生产的埃索美拉唑钠的制备方法，通过筛选特定的反应溶剂和水的加入量，及控制特定反应温度、时间和pH值，得到纯度超过99％、收率超过32％的埃索美拉唑钠。

Description

一种埃索美拉唑钠的制备方法
技术领域
本发明涉及一种埃索美拉唑钠的制备方法，属于化学技术领域。
背景技术
埃索美拉唑是奥美拉唑的单一异构体，即(S)-异构体。由于具有更高的生物利用度和更一致的药代动力学，埃索美拉唑抑酸效果优于其他PPI。
埃索美拉唑钠，商品名：耐信(Nexium)，其英文名为Esomeprazole Sodium，化学名为：5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3，5-二甲基)-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠。分子式为C17H18N3O3SNa。埃索美拉唑钠的结构式：
现有技术中，制备埃索美拉唑钠的方法主要有两类，一类是使用手性催化剂对奥美拉唑硫醚不对称氧化得到埃索美拉唑钠，如中国专利20120590638.6，以2-氯甲基-3，5二甲基-4-甲氧基吡啶和2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑为起始原料，通过亲核取代制备得到奥美拉唑硫醚，然后在酒石酸二乙酯和异丙醇钛存在的条件下被过氧化异丙苯不对称氧化，得到埃索美拉唑，然后与氢氧化钠反应成盐埃索美拉唑钠。本方法中各步骤监控仅使用TLC检测手段，不能很好地保证物料的反应程度，而且各步骤反应后处理过程繁琐，使用大量的浓氨水、二氯甲烷等溶剂，产生大量废液，不易处理。
另一类是通过对奥美拉唑拆分得到埃索美拉唑再生成其钠盐。如中国专利201310698896.0，以消旋化的奥美拉唑为起始原料，先与氢氧化钠反应制得奥美拉唑钠，然后通过异丙醇钛、D-酒石酸乙酯和S-扁桃酸等试剂的拆分，得到埃索美拉唑，最后与氢氧化钠反应得到埃索美拉唑钠。本方法在制备过程中存在较多的蒸干步骤，试剂偏多，并且操作过于繁琐，不适用于大生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简便、安全节约、产废较少的埃索美拉唑钠的制备方法，反应路线如下：
本发明的技术方案如下：
一种埃索美拉唑钠的制备方法，包括如下步骤：
(1)中间体I奥美拉唑钠的制备：将氢氧化钠投入到异丙醇中，室温搅拌至氢氧化钠颗粒全部溶解，加入奥美拉唑，室温搅拌2～3h，出现大量白色沉淀，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥后称重，得中间体I奥美拉唑钠，其中氢氧化钠与奥美拉唑的摩尔比为1-2∶1；
(2)中间体II埃索美拉唑扁桃酸盐复合物的制备：将环己烷和纯化水投入到反应瓶中，室温搅拌下投入奥美拉唑钠，室温继续搅拌1～2h，过滤，得到奥美拉唑钠水合物；将得到的奥美拉唑钠水合物加入丙酮中，控制反应温度为10℃-60℃，依次滴加辅助拆分试剂D-酒石酸二乙酯、钛酸四异丙酯和三乙胺，再加入主拆分剂S-扁桃酸，保温反应2～3h后大量生成沉淀，过滤，滤饼用丙酮洗涤，于45℃干燥3～4h，得中间体II埃索美拉唑扁桃酸盐复合物，其中纯化水与奥美拉唑钠摩尔比为1.5-3.0∶1；S-扁桃酸与奥美拉唑钠的摩尔比为1∶1；
(3)中间体III埃索美拉唑的制备：将二氯甲烷和亚硫酸钠溶液投入到反应瓶中，搅拌下投入埃索美拉唑钠扁桃酸盐复合物，室温搅拌反应1-6h，过滤并分层，保留水层，二氯甲烷层再用亚硫酸钠溶液萃取一次，合并水层，滴加1-10mol/L的盐酸调节水层pH至7.0-10.0； 用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，25～30℃下减压浓缩，得粘稠状黄褐色油状物，即为中间体III埃索美拉唑；其中亚硫酸钠溶液的重量体积浓度为5％；
(4)埃索美拉唑钠的制备：将中间体III加入乙酸乙酯中，室温搅拌至油状物溶解，出现白色浑浊，过滤，向滤液中滴加甲醇钠的甲醇溶液，边滴加边搅拌，滴加完毕再继续搅拌3～4h，析出大量白色固体，过滤，滤饼以乙酸乙酯洗涤2-3次，45～50℃减压干燥得白色固体，即为埃索美拉唑钠，其中甲醇钠与埃索美拉唑的摩尔比为1.0-2.0∶1。
本发明优选的，一种埃索美拉唑钠的制备方法，包括如下步骤：
上述步骤(1)中间体I奥美拉唑钠的制备中氢氧化钠与奥美拉唑的摩尔比为1.5∶1；
上述步骤(2)中间体II埃索美拉唑扁桃酸盐复合物的制备中纯化水与奥美拉唑钠摩尔比为2.0∶1；；
上述步骤(2)中间体II埃索美拉唑扁桃酸盐复合物的制备中奥美拉唑钠水合物加入丙酮后的反应温度为35℃-40℃；
上述步骤(3)中间体III埃索美拉唑的制备中亚硫酸钠溶液的重量体积浓度为5％，反应时间为2h，调节pH所用盐酸的浓度为6mol/L；
上述步骤(3)中间体III埃索美拉唑的制备中合并水层后调节pH至8.0-8.5；
上述步骤(4)埃索美拉唑钠的制备中甲醇钠与埃索美拉唑的摩尔比为1.1∶1。
本发明最优选的，一种埃索美拉唑钠的制备方法，包括如下步骤：
(1)中间体I奥美拉唑钠的制备
将174g氢氧化钠投入到4000ml异丙醇中，室温搅拌至氢氧化钠颗粒全部溶解，加入1000g奥美拉唑，室温搅拌3h，出现大量白色沉淀，过滤，滤饼用1000ml乙酸乙酯分2次洗涤，干燥后称重，即为中间体I奥美拉唑钠；
(2)中间体II埃索美拉唑扁桃酸盐复合物的制备
将4L环己烷和106.5g纯化水投入到反应瓶中，室温搅拌下投入1060g奥美拉唑钠，室温继续搅拌2h；过滤，将溶剂尽可能滤干，得到奥美拉唑钠水合物；根据水分测定仪检测含水量；
将得到的奥美拉唑钠水合物加入盛有10L丙酮的反应瓶中，控制反应温度35-40℃，依次滴加500ml D-酒石酸二乙酯、441ml钛酸四异丙酯、1200ml三乙胺，再加入452g S-扁桃酸，保温反应3h后生成大量沉淀，过滤，滤饼用丙酮3L分2次洗涤，于45℃干燥3～4h，得白色固体，即为中间体II埃索美拉唑扁桃酸盐复合物；
(3)埃索美拉唑的制备
将500g中间体II加入到4L二氯甲烷和4L 5％亚硫酸钠溶液中，室温搅拌2小时，过滤， 分层，保留水层，有机层用2L 5％亚硫酸钠溶液萃取，合并水层；用6mol/L盐酸调节pH至8.0-8.5，用(4L+2L)二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，25～30℃减压浓缩，得无色透明油状物，即为埃索美拉唑；
(4)埃索美拉唑钠的制备
向360g埃索美拉唑中加入3L乙酸乙酯，室温下搅拌使溶解，出现少量白色浑浊，过滤，向滤液中滴加207g甲醇钠-甲醇溶液，边滴加边搅拌，滴完后继续搅拌4小时，得大量白色固体，过滤，滤饼用1.5L乙酸乙酯洗涤，45℃减压干燥，得白色固体，即为埃索美拉唑钠。
本发明中体积质量关系为mL/g或L/kg；所用的异构体检测方法为《埃索美拉唑钠进口注册标准》中的方法，具体如下：
色谱条件与系统适用性试验：以α1-酸性糖蛋白(α1-acidglycoprotein)键合硅胶为填充剂；以乙腈-磷酸盐缓冲液(pH6.0)(取每1L中含磷酸二氢钠0.07mol与磷酸氢二钠0.01mol的溶液100ml，加水稀释至400ml)(75∶425)为流动相，检测波长为302nm。取奥美拉唑对照品18mg，置100ml量瓶中，加甲醇5ml使溶解，用磷酸盐缓冲液(pH11.0)(每1L中含磷酸钠0.028mol与磷酸氢二钠0.011mol的溶液)稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。取20μl注入液相色谱仪，埃索美拉唑峰的保留时间应为4～5分钟
测定法：取本品适量，精密称定，用磷酸盐缓冲液(pH11.0)溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.32mg的溶液，精密量取2ml，置20ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；量取适量，加水稀释制成每1ml中约含0.16μg的溶液，作为对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的20％，再精密量取供试品溶液20μl注入液相色谱仪
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但并不限制本发明的范围，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实验例1、不同溶剂对中间体I收率的影响
一、目的：考察选用不同溶剂对中间体I奥美拉唑钠收率的影响。
二、方法：平行4份实验，每份实验操作如下
将17.3g的氢氧化钠投入到400ml溶剂A中，室温搅拌2h，至氢氧化钠颗粒全部溶解。向反应液中加入100g奥美拉唑，室温搅拌2～3h，出现大量白色沉淀，过滤，滤饼用100ml乙酸乙酯洗涤，干燥后称重并计算收率，即为中间体I奥美拉唑钠。
其中溶剂A分别是乙醇(加入磷酸氢二钠，试验1-1)、甲醇(试验1-2)、异丙醇(试验1-3)、正丁醇(试验1-4)。
三、结果、结论
具体实验结果和实验数据的差异见下表1。
表1
试验序号 溶剂A 奥美拉唑钠 收率
1-1 乙醇(加入磷酸氢二钠) 103.3g 97.1％
1-2 甲醇 75.8g 71.3％
1-3 异丙醇 105.2g 98.9％
1-4 正丁醇 34.9g 32.8％
从上表试验数据可以看出，不同的反应溶剂对奥美拉唑钠的收率影响较大。使用甲醇和正丁醇作为溶剂反应时，产物收率较低；乙醇和异丙醇作为反应溶剂时，收率均较高，但考虑到用乙醇作为反应溶剂时，需要另外添加磷酸氢二钠催化反应，反应液还需要蒸干等步骤，操作较繁琐，产品质量相较于异丙醇也无显著提高。因此，选用异丙醇为反应溶剂。
实验例2、氢氧化钠用量对中间体I收率的影响
一、目的：考察氢氧化钠的用量对中间体I奥美拉唑钠收率的影响。
二、方法：平行5份实验，每份实验操作如下
将不同量的氢氧化钠投入到400ml异丙醇中，室温搅拌2h，至氢氧化钠颗粒全部溶解。向反应液中加入100g奥美拉唑，室温搅拌2～3h，出现大量白色沉淀，过滤，滤饼用100ml乙酸乙酯洗涤，干燥后称重并计算收率，即为中间体I奥美拉唑钠。
其中氢氧化钠的投料量分别是11.6g(1.0eq，试验2-1)、14.5g(1.25eq，试验2-2)、17.3g(1.5eq，试验2-3)、20.2g(1.75eq，试验2-4)、11.6g(23.2eq，试验2-5)。
三、结果、结论
具体实验结果和实验数据的差异见下表2。
表2
试验序号 氢氧化钠用量① 奥美拉唑钠 收率
2-1 1.0 86.3g 81.1％
2-2 1.25 98.2g 92.3％
2-3 1.5 105.5g 99.2％
2-4 1.75 104.9g 98.6％
2-5 2.0 105.6g 99.3％
①：用量是指氢氧化钠摩尔数/奥美拉唑摩尔数。
从上表试验数据可以看出，不同的氢氧化钠加入量对奥美拉唑钠的收率影响较大。氢氧化钠较少时，奥美拉唑不能完全反应，收率偏低；氢氧化钠用量为1.5eq时，收率较高为99.2％； 继续增加其用量，无明显效果。因此，氢氧化钠与奥美拉唑的最佳摩尔比1.5∶1。
实验例3、中间体II制备过程中不同溶剂对产物异构体的影响
一、目的：考察中间体II制备过程中不同溶剂对产物异构体的影响。
二、方法：平行4份实验，每份实验操作如下：
将400ml不同溶剂(环己烷、正己醇、正丙醇、乙酸乙酯)和10.5g纯化水投入到反应瓶中，室温搅拌下投入106g奥美拉唑钠，室温继续搅拌1～2h。过滤，将溶剂尽可能滤干，得到奥美拉唑钠水合物，并确保其含水量在1.5-2.0％范围内。将得到的奥美拉唑钠水合物加入盛有1000ml丙酮的反应瓶中。控制反应温度35-40℃，按照顺序依次滴加D-酒石酸二乙酯、钛酸四异丙酯、三乙胺，再迅速加入S-扁桃酸(45g)后即有少许淡黄色沉淀产生，继续保温反应。约0.5～1h后出现大量沉淀，2～3h后大量沉淀生成，过滤，滤饼用丙酮300ml洗涤，45℃干燥3～4h，得中间白色固体，即为中间体II埃索美拉唑扁桃酸盐复合物，称重并计算收率，把埃索美拉唑扁桃酸盐复合物溶于流动相乙腈-硫酸盐缓冲液中，采用进口注册标准的方法检测埃索美拉唑异构体纯度。
其中，溶剂分别为环己烷(试验3-1)，正己醇(试验3-2)，正丁醇(试验3-3)，乙酸乙酯(试验3-4)。
三、结果结论
具体实验结果和实验数据的差异见下表3。
表3
试验序号 异构体纯度 收率％
3-1 97.7％ 82.3％
3-2 82.4％ 78.6％
3-3 79.3％ 80.1％
3-4 48.6％ 66.4％
从上表实验数据可以看出，中间体II制备中试剂的选择很重要。奥美拉唑钠与纯化水结合，形成奥美拉唑钠水合物；水合物再在拆分试剂的存在下S-异构体结晶析出，R-异构体溶解于溶剂，实现异构体的拆分，故本步骤所使用溶剂应为水不溶性溶剂，正己醇、正丁醇等有机醇与水互溶，乙酸乙酯与水少量混溶，均不利于奥美拉唑钠水合物的生成和稳定。故选择环己烷为试剂，在保证收率的同时还能得到较高的异构体纯度。
实验例4、中间体II制备过程中纯化水用量的优选
一、目的：考察中间体II制备过程中纯化水不同用量对产物纯度的影响
二、方法：平行6份实验，每份实验操作如下：
将400ml环己烷和不同量的纯化水投入到反应瓶中，室温搅拌下投入106g奥美拉唑钠， 室温继续搅拌1～2h。过滤，将溶剂尽可能滤干，得到奥美拉唑钠水合物，尽快投入下一步反应(该步骤需要对产物的水量进行测定，确保含水量在1.5-2.0％范围内)(含水量用水分测定仪测定)。将得到的奥美拉唑钠水合物加入盛有1000ml丙酮的反应瓶中。控制反应温度为35～40℃，按照顺序依次滴加D-酒石酸二乙酯(50ml)、钛酸四异丙酯(44ml)，最后加入三乙胺(120ml)，反应液无沉淀产生。迅速加入S-扁桃酸(45g)后即有少许淡黄色沉淀产生，继续保温35～40℃反应。约0.5～1h后出现大量沉淀，2～3h后大量沉淀生成，过滤，滤饼用丙酮300ml洗涤，45℃干燥3～4h，得中间白色固体，即为中间体II(检测埃索美拉唑异构体纯度)。
其中纯化水投料量分别为0g(不加水，试验4-1)5.3g(1.0eq，试验4-2)、7.9g(1.5eq，试验4-3)、10.5g(2.0eq，试验4-4)、15.8g(3.0eq，试验4-5)和26.5g(5.0eq，试验4-6)。
三、结果结论
具体实验结果和实验数据的差异见下表4。
表4
试验序号 当量比② 水合物含水量 异构体纯度
4-1 0 0 51.1％
4-2 1.0 0.8％ 72.3％
4-3 1.5 1.1％ 84.9％
4-4 2.0 1.7％ 98.6％
4-5 3.0 2.3％ 91.3％
4-6 5.0 3.9％ 61.2％
②：当量比是指纯化水摩尔数/奥美拉唑钠摩尔数。
通过投入纯化水用量的不同，可以发现：当不加纯化水进行反应时，基本无拆分效果，产物的异构体纯度为51.1％；若当量比为1.0或1.5时，水合物含水量分别为0.8％和1.1％，产物异构体纯度较低，仅为72.3％和84.9％；在当量比为2.0时，水合物含水量为1.7％，此时反应产物异构体纯度最高，达到98.6％；若增加纯化水当量至3.0或5.0，水合物含水量相应增加，但产物的异构体纯度降低，特别是当量比为5.0时，产物异构体纯度仅为61.2％，基本无拆分效果。
显然，中间体II水合物的含水量至关重要，直接影响拆分效果，故应严格控制纯化水投入量。
实验例5、中间体II制备过程中反应温度的优选
一、目的：考察中间体II制备过程中不同反应温度对产物纯度的影响
二、方法：平行5份实验，每份实验操作如下：
将400ml环己烷和10.5g纯化水投入到反应瓶中，室温搅拌下投入108g奥美拉唑钠，室 温继续搅拌1～2h。过滤，将溶剂尽可能滤干，得到奥美拉唑钠水合物，尽快投入下一步反应(该步骤需要对产物的水量进行测定，确保含水量在1.5-2％范围内)。将得到的奥美拉唑钠水合物加入盛有1000ml丙酮的反应瓶中。控制不同反应温度，按照顺序依次滴加D-酒石酸二乙酯(50ml)、钛酸四异丙酯(44ml)，最后加入三乙胺(120ml)，反应液无沉淀产生。迅速加入S-扁桃酸(45g)后即有少许淡黄色沉淀产生，继续保温反应。约0.5～1h后出现大量沉淀，2～3h后大量沉淀生成，过滤，滤饼用丙酮300ml洗涤，45℃干燥3～4h，得中间白色固体，即为中间体II，称重并计算收率，检测埃索美拉唑异构体纯度。
收率＝(产物/419)/(反应物/367)*100％
其中反应温度分别为0-10℃(试验5-1)、25-30。℃(试验5-2)、35-40℃(试验5-3)、45-50℃(试验5-4)和60℃(试验5-5)。
三、结果结论
具体实验结果和实验数据的差异见下表5。
表5
试验序号 温度 异构体纯度 收率
5-1 0-10℃ 51.2％ 80.7％
5-2 25-30℃ 92.6％ 35.5％
5-3 35-40℃ 98.8％ 42.1％
5-4 45-50℃ 76.1％ 31.4％
5-5 60℃ 52.3％ 74.9％
通过不同温度下进行反应，可以发现：在温度为0-10℃时，产物异构体纯度为51.2％，基本无拆分效果；当温度为25-30℃时，有一定拆分效果，产物异构体纯度达92.6％；当温度为35-40℃时，拆分效果最好，产物的异构体纯度为98.8％，收率也相对较高42.1％(异构体收率最高50％)；当温度为45-50℃时，拆分效果较差，产物的异构体纯度仅为76.1％；进一步增加温度至60℃时，同低温时一样，基本无拆分效果，产物的异构体纯度为52.3％。
显然，反应温度对拆分反应中复合物的形成有很大的影响，反应时，应严格控制反应温度在35-40℃。
实验例6、中间体III埃索美拉唑的制备过程中调节pH范围的选择
一、目的：考察中间体III制备过程中不同pH对产物收率的影响
二、方法：共进行5份试验，其中一份重复文献CN201310217944.X说明书[0026]试验，另设平行4份实验，每份实验操作如下：
试验6-1：将50g白色固体和300ml饱和碳酸氢钠水溶液加入300ml乙酸乙酯中，搅拌0.5h， 水层100ml乙酸乙酯反萃一次，合并乙酸乙酯层并依次用饱和碳酸氢钠水溶液75ml*2、50ml水洗涤；收集乙酸乙酯层，加入12.5％氨水200ml，搅拌20min，静置分液，乙酸乙酯层用12.5％氨水50ml*2洗涤，合并氨水层；将氨水层加入300ml二氯甲烷中，0℃下用冰乙酸缓慢调pH值到6～7，静置分液，水层用二氯甲烷50ml*2萃取，合并二氯甲烷层并减压浓缩至干，称重并计算收率。
试验6-2～6-5：将50g中间体II加入到400ml二氯甲烷和400ml 5％亚硫酸钠溶液中，室温搅拌2小时。过滤，分层，保留水层，有机层用200ml亚硫酸钠溶液萃取，合并水层。用18％盐酸调节pH，用(400ml+200ml)二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，25～30℃减压浓缩，得无色透明油状物，即为埃索美拉唑，称重并计算收率、检测埃索美拉唑异构体纯度。
收率＝(产物/345)/(反应物/419)*100％
其中pH范围分别为7.0-8.0(试验6-2)、8.0-8.5(试验6-3)、8.5-9.0(试验6-4)、9.0-10.0(试验6-5)。
三、结果结论
具体实验结果和实验数据的差异见下表6。
表6
试验序号 pH范围 收率 异构体纯度
6-1 6.0-7.0 75.3％ 99.2％
6-2 7.0-8.0 76.1％ 98.8％
6-3 8.0-8.5 93.5％ 99.1％
6-4 8.5-9.0 82.9％ 98.6％
6-5 9.0-10.0 42.4％ 98.6％
通过调节pH不同进行萃取，可以发现：上述操作所得异构体纯度均在98.5％以上，但收率差别较大。其中重复参考文献试验时，收率为75.3％，与参考值76.6％基本吻合，收率偏低；在使用盐酸调节pH至7.0-8.0时，收率为76.1％，收率偏低；当调节pH至8.0-8.5时，收率较高，达到93.5％；当调节pH至8.5-9.0时，收率有所降低，为82.9％；当调节pH至9.0-10.0时，收率最低，仅为42.4％。
显然，pH的调节范围对埃索美拉唑的收率有很大的影响，反应时，应严格控制pH范围在8.0-8.5。
综上所述，本发明所述的制备埃索美拉唑钠的方法，使用奥美拉唑作为起始原料，通过拆分反应得到埃索美拉唑钠，保证终产品的异构体纯度较高，适合工业化生产。
以下实施例用于进一步说明本发明，但不构成对本发明的任何限制。
实施例1、一种埃索美拉唑钠的制备方法，包括如下步骤：
(1)中间体I奥美拉唑钠的制备
将174g氢氧化钠投入到4000ml异丙醇中，室温搅拌2h，至氢氧化钠颗粒全部溶解。向反应液中加入1000g奥美拉唑(SM1)，室温搅拌2～3h，出现大量白色沉淀，过滤，滤饼用1000ml乙酸乙酯洗涤，干燥后称重1060g，即为中间体I奥美拉唑钠，收率99.6％，进口注册标准方法中的HPLC法检测其化学纯度为99.62％。
(2)中间体II埃索美拉唑扁桃酸盐复合物的制备
将4L环己烷和106.5g纯化水投入到反应瓶中，室温搅拌下投入1060g奥美拉唑钠，室温继续搅拌1～2h。过滤，将溶剂尽可能滤干，得到奥美拉唑钠水合物，尽快投入下一步反应(该步骤需要对产物的水量进行测定，确保含水量在1.5-2.0％范围内)。将得到的奥美拉唑钠水合物加入盛有10L丙酮的反应瓶中。控制反应温度，按照顺序依次滴加D-酒石酸二乙酯(500ml)、钛酸四异丙酯(441ml)，最后加入三乙胺(1200ml)，反应液无沉淀产生。迅速加入S-扁桃酸(452g)后即有少许淡黄色沉淀产生，继续保温反应。约0.5～1h后出现大量沉淀，2～3h后大量沉淀生成，过滤，滤饼用丙酮3L洗涤，45℃干燥3～4h，得中间白色固体，即为中间体II埃索美拉唑扁桃酸盐复合物，称重512g，收率41.3％，把埃索美拉唑扁桃酸盐复合物溶于流动相乙腈-硫酸盐缓冲液中，采用进口注册标准的方法检测埃索美拉唑异构体纯度为98.7％。
(3)埃索美拉唑的制备
将500g中间体II加入到4L二氯甲烷和4L 5％亚硫酸钠溶液中，室温搅拌2小时。过滤，分层，保留水层，有机层用2L 5％亚硫酸钠溶液萃取，合并水层。用6mol/L盐酸调节pH至8.0-8.5，分别用(4L+2L)二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，25～30℃减压浓缩，得无色透明油状物，即为埃索美拉唑，称重377.5g，收率91.7％，异构体纯度98.6％。
(4)埃索美拉唑钠的制备
向360g埃索美拉唑中加入3L乙酸乙酯，室温下搅拌30分钟使溶解，出现少量白色浑浊，过滤。室温下，向滤液中滴加207g甲醇钠-甲醇溶液，滴完后搅拌4小时，得大量白色固体。过滤，滤饼用1.5L乙酸乙酯洗涤，45℃干燥，得白色固体，称重338.9g，收率88.5％，异构体纯度99.8％，化学纯度99.91％。
实施例2、一种埃索美拉唑钠的制备方法，包括如下步骤：
(1)中间体I奥美拉唑钠的制备：将17.4g氢氧化钠投入到400mL异丙醇中，室温搅拌至氢氧化钠颗粒全部溶解，加入100g奥美拉唑，室温搅拌2h，出现大量白色沉淀，过滤，滤饼用100mL乙酸乙酯洗涤，干燥后得中间体I奥美拉唑钠；
(2)中间体II埃索美拉唑扁桃酸盐复合物的制备：将400mL环己烷和10.6g纯化水投入到反应瓶中，室温搅拌下投入106g奥美拉唑钠，室温继续搅拌1h，过滤，得到奥美拉唑钠水合物；将得到的奥美拉唑钠水合物加入1000mL丙酮中，控制反应温度为10℃，依次滴加辅助拆分试剂D-酒石酸二乙酯(50mL)、钛酸四异丙酯(44mL)，最后加入三乙胺(120mL)，再加入主拆分剂S-扁桃酸45g，保温反应2h后生成大量沉淀，过滤，滤饼用300mL丙酮洗涤，于45℃干燥3h，得中间体II埃索美拉唑扁桃酸盐复合物；
(3)中间体III埃索美拉唑的制备：将400mL二氯甲烷和400mL5％亚硫酸钠溶液投入到反应瓶中，搅拌下投入50g埃索美拉唑钠扁桃酸盐复合物，室温搅拌反应1h，过滤并分层，保留水层，二氯甲烷层再用200mL5％亚硫酸钠溶液萃取一次，合并水层，滴加1mol/L的盐酸调节水层pH至8.0；用600mL二氯甲烷分2次萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，25～30℃下减压浓缩，得粘稠状黄褐色油状物，即为中间体III埃索美拉唑；
(4)埃索美拉唑钠的制备：将36g中间体III加入300mL乙酸乙酯中，室温搅拌至油状物溶解，出现白色浑浊，过滤，向滤液中滴加20.7g甲醇钠的甲醇溶液，边滴加边搅拌，滴加完毕再继续搅拌3h，析出大量白色固体，过滤，滤饼以150mL乙酸乙酯洗涤，45～50℃减压干燥得白色固体，即为埃索美拉唑钠，称重33.5g，收率87.48％，异构体纯度99.1％，化学纯度99.82％。
实施例3、一种埃索美拉唑钠的制备方法，包括如下步骤：
(1)中间体I奥美拉唑钠的制备：将17.4g氢氧化钠投入到400mL异丙醇中，室温搅拌至氢氧化钠颗粒全部溶解，加入100g奥美拉唑，室温搅拌3h，出现大量白色沉淀，过滤，滤饼用100mL乙酸乙酯洗涤，干燥后得中间体I奥美拉唑钠；
(2)中间体II埃索美拉唑扁桃酸盐复合物的制备：将400mL环己烷和10.6g纯化水投入到反应瓶中，室温搅拌下投入106g奥美拉唑钠，室温继续搅拌2h，过滤，得到奥美拉唑钠水合物；将得到的奥美拉唑钠水合物加入1000mL丙酮中，控制反应温度为60℃，依次滴加辅助拆分试剂D-酒石酸二乙酯(50mL)、钛酸四异丙酯(44mL)，最后加入三乙胺(120mL)，再加入主拆分剂S-扁桃酸45g，保温反应3h后大量生成沉淀，过滤，滤饼用300mL丙酮洗涤，于45℃干燥3～4h，得中间体II埃索美拉唑扁桃酸盐复合物；
(3)中间体III埃索美拉唑的制备：将400mL二氯甲烷和400mL5％亚硫酸钠溶液投入到反应瓶中，搅拌下投入50g埃索美拉唑钠扁桃酸盐复合物，室温搅拌反应1h，过滤并分层，保留水层，二氯甲烷层再用200mL5％亚硫酸钠溶液萃取一次，合并水层，滴加10mol/L的盐酸调节水层pH至10.0；用600mL二氯甲烷分2次萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，25～30℃下减压浓缩，得粘稠状黄褐色油状物，即为中间体III埃索美拉唑；
(4)埃索美拉唑钠的制备：将36g中间体III加入300mL乙酸乙酯中，室温搅拌至油状物溶解，出现白色浑浊，过滤，向滤液中滴加20.7g甲醇钠的甲醇溶液，边滴加边搅拌，滴加完毕再继续搅拌4h，析出大量白色固体，过滤，滤饼以150mL乙酸乙酯洗涤，45～50℃减压干燥得白色固体，即为埃索美拉唑钠，称重33.2g，收率86.71％，异构体纯度99.4％，化学纯度99.56％。
综上，本发明提供了一种操作简便、异构体纯度高、适合工业化生产的埃索美拉唑钠的制备方法。

Claims (1)

1.一种埃索美拉唑钠的制备方法，其特征是:由如下步骤组成
(1)中间体I奥美拉唑钠的制备
将174g氢氧化钠投入到4000ml异丙醇中，室温搅拌至氢氧化钠颗粒全部溶解，加入1000g奥美拉唑，室温搅拌3h，出现大量白色沉淀，过滤，滤饼用1000ml乙酸乙酯分2次洗涤，干燥后称重，即为中间体I奥美拉唑钠；
(2)中间体II埃索美拉唑扁桃酸盐复合物的制备
将4L环己烷和106.5g纯化水投入到反应瓶中，室温搅拌下投入1060g奥美拉唑钠，室温继续搅拌2h；过滤，将溶剂尽可能滤干，得到奥美拉唑钠水合物；根据水分测定仪检测含水量；
将得到的奥美拉唑钠水合物加入盛有10L丙酮的反应瓶中，控制反应温度35-40℃，依次滴加500ml D-酒石酸二乙酯、441ml钛酸四异丙酯、1200ml三乙胺，再加入452g S-扁桃酸，保温反应3h后生成大量沉淀，过滤，滤饼用丙酮3L分2次洗涤，于45℃干燥3～4h，得白色固体，即为中间体II埃索美拉唑扁桃酸盐复合物；
(3)埃索美拉唑的制备
将500g中间体II加入到4L二氯甲烷和4L 5％亚硫酸钠溶液中，室温搅拌2小时，过滤，分层，保留水层，有机层用2L 5％亚硫酸钠溶液萃取，合并水层；用6mol/L盐酸调节pH至8.0-8.5，用4L+2L二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，25～30℃减压浓缩，得无色透明油状物，即为埃索美拉唑；
(4)埃索美拉唑钠的制备
向360g埃索美拉唑中加入3L乙酸乙酯，室温下搅拌使溶解，出现少量白色浑浊，过滤，向滤液中滴加207g甲醇钠-甲醇溶液，边滴加边搅拌，滴完后继续搅拌4小时，得大量白色固体，过滤，滤饼用1.5L乙酸乙酯洗涤，45℃减压干燥，得白色固体，即为埃索美拉唑钠；
色谱条件与系统适用性试验：以α1-酸性糖蛋白键合硅胶为填充剂；以乙腈-磷酸盐缓冲液pH6.0，取每1L中含磷酸二氢钠0.07mol与磷酸氢二钠0.01mol的溶液100ml，加水稀释至400ml，75∶425，为流动相，检测波长为302nm，取奥美拉唑对照品18mg，置100ml量瓶中，加甲醇5ml使溶解，用磷酸盐缓冲液pH11.0，每1L中含磷酸钠0.028mol与磷酸氢二钠0.011mol的溶液,稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，取20μl注入液相色谱仪，埃索美拉唑峰的保留时间应为4～5分钟；
测定法：取本品适量，精密称定，用磷酸盐缓冲液，pH11.0，溶解并定量稀释制成每1ml中含0.32mg的溶液，精密量取2ml，置20ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；量取适量，加水稀释制成每1ml中含0.16μg的溶液，作为对照溶液，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高为满量程的20％，再精密量取供试品溶液20μl注入液相色谱仪。
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