CN102127007A - 一种4-(n-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐的制备方法，属于药物中间体制备技术领域。它由1-苯基-4-哌啶酮和苯胺以起始原料，经过7步反应合成。本发明原料中采用三甲基氰基硅烷替代了剧毒原料氰化钾或氰化钠，操作和管理更加方便；采用叔丁醇钾等其它碱替换了危险易燃试剂氢化钠，放大生产时安全性得到了提高；采用丙酸酐替换高刺激性的丙酰氯，实验的安全性、纯度和收率均有了较高的提升；采用硫酸二甲酯替代昂贵的碘甲烷，生产成本进一步控制；得到的产品4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐的HPLC纯度可以达到99.7%，单一杂质小于0.1%，总收率可以达到23%；产品为盐酸盐，利于保存和运输。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体制备技术领域，具体涉及阿芬太尼和舒芬太尼类阿片受体激动剂的共同合成中间体 4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐的制备方法。
背景技术
芬太尼（fentanyl）为临床上广泛使用的合成类阿片受体激动剂，主要用于麻醉前、中、后期的镇静与镇痛，也用于各种原因引起的疼痛。研究发现，芬太尼的阵痛活性主要来源其4-苯胺哌啶的骨架结构。通过结构改造，在芬太尼的4位上引入醚基团，也有较好的镇痛活性，如阿芬太尼（alfentanil）、舒芬太尼（sulfentanil）等。和芬太尼相比，阿芬太尼具有更短的作用持续时间，舒芬太尼有5-10倍的镇痛活性，这也极大的丰富了患者在临床上的选择范围。而4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶是合成阿芬太尼和舒芬太尼类阿片受体激动剂的共同合成中间体，将其制成盐酸盐保存，具有较高的稳定性。
目前国际专利中合成4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶的方法采用1-苄基-4-哌啶酮为起始原料（US3998834， WO0140184, WO2008005423）,具体合成路线如下所示：
上述工艺中，采用了剧毒原料氰化钾和氰化钠等安全隐患较大的原料，工业放大生产时后处理较困难，三废排放量较大。合成工艺中两次采用碘甲烷，生产成本较高。而在第七步中，使用丙酰氯作为反应试剂，反应纯度相应较低。此外，目标产品4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶为游离态的油状物，稳定性较差，并不利于长期保存和运输需要。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种毒性和危险性相对较低、工艺合理、经济性高、三废排放量少的4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐的合成方法。
所述的一种4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐的制备方法，其包括以下步骤：
1）以化合物1-苯基-4-哌啶酮和苯胺为起始原料，溶于质量为1-苯基-4-哌啶酮质量3-5倍的乙酸溶剂中，室温下在1-2小时内滴加三甲基氰基硅烷，控温在30-40℃之间，滴完后常温反应0.5-2小时，再用碱液调PH至碱性，有固体析出，过滤收集固体物即得到化合物（Ⅰ），所述的1-苯基-4-哌啶酮、苯胺、三甲基氰基硅烷投料摩尔比为1: 1.1: 1.05-1.1；反应结束以TLC检测1-苯基-4-哌啶酮反应完全为标准，反应时间过长，得到的化合物（Ⅰ）的颜色会偏深；
2）将步骤1）得到的化合物（Ⅰ）溶于酸中，控制温度在20-30℃搅拌反应10-24小时，反应结束后加入冰块，待析出白色固体，过滤收集，并将该固体溶于醇和水的混合溶剂中，再加入碱液调PH至碱性析出固体，过滤得到酰胺化合物（Ⅱ），所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸中的一种，其投料质量与化合物（Ⅰ）的质量比为5-10：1，优选酸为浓硫酸、优选质量比为8: 1，这个条件化合物（Ⅰ）在浓硫酸中有较佳的分散性；优选的反应时间是20小时，优选反应温度为30℃，反应温度太低时，反应速率较慢；当反应温度超过30℃后，副产物随之增多，反应的产率也随之降低；
3）将步骤2）得到的化合物（Ⅱ）溶于高沸点醇溶剂中，再加入强碱，加热搅拌至160-180℃，反应10-24小时至无原料，加入冰水稀释，过滤除不溶物，滤液用酸调节PH至5-6之间析出固体，过滤，烘干得米白色固体即羧基化合物（Ⅲ），所述的高沸点醇溶剂为乙二醇或丙二醇，其投料质量与化合物（Ⅱ）的质量比为3-5: 1，优选为丙二醇，因为在高温下乙二醇体系产泡较多，容易冲料，所述的强碱为氢氧化钠或氢氧化钾，其与化合物（Ⅱ）的投料摩尔比为4- 5: 1；
4）将步骤3）中得到的化合物（Ⅲ）溶于无水四氢呋喃中，温度控制在28℃~32℃加入氢化锂铝进行还原，加完后加热回流反应1~2小时，至TLC监测化合物（Ⅲ）消失停止反应，经处理除去过量的氢化锂铝，离心过滤，滤液用重结晶试剂进行结晶处理，得到醇羟基化合物（Ⅳ），所述的氢化锂铝与化合物（Ⅲ）的投料摩尔比为1.5-2.0: 1，所述的溶剂无水四氢呋喃与化合物（Ⅲ）的质量比为4-5: 1；
5）将步骤4）中得到的化合物（Ⅳ）溶于溶剂中，室温下加入碱性试剂，并滴加硫酸二甲酯，滴完后室温反应20-25小时，反应结束后用碱液调PH至碱性，经萃取剂萃取后浓缩得到甲基醚化合物（Ⅴ），所述的化合物（Ⅳ）、硫酸二甲酯、碱性试剂投料摩尔比为1: 1.5~3: 2~5.4，所述的溶剂为四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、甲苯、甲醇或二氯甲烷中的一种，其投料量与化合物（Ⅳ）的质量比为3-5：1；优选反应时间为24小时，延长反应时间不会增加反应收率；
6）将步骤5）中得到的化合物（Ⅴ）溶于丙酸酐中，加热反应至120~140℃，反应4-8小时直至HPLC检测化合物（Ⅴ）消失后，再用碱液调节PH至碱性，经萃取剂浓缩后，得到游离态的化合物（Ⅵ）粗品，向该粗品中加入盐酸的醇溶液，形成的盐酸盐经重结晶溶剂进行结晶，即可以得到高纯度的化合物（Ⅵ），所述的化合物（Ⅴ）与丙酸酐投料摩尔比为1: 2-5，优选摩尔比为1: 4-5，丙酸酐既作为反应的原料，也充当了反应溶剂，当温度降低，反应速率随之降低，温度增高，副产物的比例会增加，所述盐酸的醇溶液中的醇为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的一种；
7）将步骤6）中得到的化合物（Ⅵ）溶于有机溶剂中，加入5%- 10% Pd/C，在温度为55-65℃的高压釜中催化反应24~48小时，优选温度为60℃，反应至HPLC检测无化合物（Ⅵ）时，用重结晶溶剂进行析晶，得到最终产品4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐（Ⅶ），所述的化合物（Ⅵ）与Pd/C的投料质量比为10: 1，所述的有机溶剂可以选择乙酸、乙醇或甲醇中的一种；所得的化合物（Ⅶ）为类白色固体，通常含有1/2个结晶水，进一步吸湿可以转变为绿色的油状物，但并不会影响其纯度。为保存和运输方便，产品需要密闭干燥保存。
其中，上述化合物（Ⅰ）为1-苄基-4-氰基-4-苯胺基哌啶，化合物（Ⅱ）为1-苄基-4-氨甲酰基-4-苯胺基哌啶，化合物（Ⅲ）为1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸，化合物（Ⅳ）为1-苄基-4-苯胺基-4-羟甲基哌啶，化合物（Ⅴ）为1-苄基-4-苯胺基-4-甲氧甲基哌啶，化合物（Ⅵ）为1-苄基-4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐，化合物（Ⅶ）为 4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐；
其反应方程式如下：
所述的4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤1）、步骤2）、步骤5）和步骤6）中所述的碱液为氨水、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸氢钠溶液或碳酸氢钾溶液中的一种，优选为氨水，因为后处理的废液最少，调节PH至9左右，产品收率最高。
所述的4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤2）中所述醇和水的混合溶液中的醇和水的体积比为1: 5-10，其中醇为乙醇、甲醇、异丙醇或正丁醇中的一种，优选混合溶剂为体积比为1:8的异丙醇和水混合液，这样化合物（Ⅱ）具有较高的分散性，收率和纯度较高，当水用量偏多时，产品颗粒度较大，包裹杂质较多；当异丙醇用量偏多时，收率降低。
所述的4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤3）中除去过量的氢化锂铝的方法为在50℃以下 滴加丙酮消耗掉过量的氢化锂铝，再加入氢氧化钾溶液析出不溶物，离心过滤除去不溶物，得到滤液进行后处理。
所述的4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤4）所述的重结晶溶剂为投料体积比为1：1-3的良性溶剂和不良溶剂的混合溶剂，所述的良性溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯中的一种，所述的不良溶剂为石油醚或正己烷中的一种。
所述的4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤5）、步骤6）所述的萃取剂可以为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、4-甲基二戊酮或甲苯等中的一种。
所述的4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤5）中所述的碱性试剂为无水叔丁醇钾固体、重量百分含量为10-60%的氢氧化钾溶液或重量百分含量为10-60%氢氧化钠溶液中的一种，优选为叔丁醇钾，与化合物（Ⅳ）的优选摩尔比5.0-5.4：1，当叔丁醇钾用量小于5时，体系中N上甲基化的副产物会增多，超过5当量时，可以避免N上甲基化副产物的形成。
所述的4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤6）和步骤7）所述的重结晶溶剂为醇和其它溶剂的混合溶剂，所述的醇为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的一种，所述的其它溶剂可以为乙醚、异丙醚、甲基叔丁醚或4-甲基-2-戊酮中的一种。
所述的4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤7）所述的反应温度为170℃，反应为12小时。
所述的4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于当步骤5）用重量百分含量为10-60%的氢氧化钾溶液或重量百分含量为10-60%氢氧化钠溶液作为碱性试剂时，体系中还加入相转移催化剂，所述的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基硫酸氢胺、四丁基溴化铵或18-冠-6中的一种，投料质量与化合物（Ⅳ）的质量比为0.1 -0.3: 1。
与现有技术相比，本发明所述的4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐的合成方法的有益效果如下：1）原料中采用三甲基氰基硅烷替代了剧毒原料氰化钾或氰化钠，操作和管理更加方便；2）工艺中的溶剂进行了精简，三废污染进而减少；3）采用叔丁醇钾等其它碱替换了危险易燃试剂氢化钠，放大生产时安全性得到了提高；4）减少了成酯这一步的生产流程，采用硫酸二甲酯替代昂贵的碘甲烷，生产成本进一步控制；5）采用丙酸酐替换高刺激性的丙酰氯，实验的安全性、纯度和收率均有了较高的提升，目标产品4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐的HPLC纯度可以达到99.7%，单一杂质小于0.1%，采用醋酸汞进行碱滴定测得含量可以达到99.5%，七步反应总收率可以达到23%；6）产品制成盐酸盐，利于保存和运输。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：在5L的反应瓶中加入乙酸（1600g），1-苯基-4-哌啶酮（500g，2.64mol），苯胺（270.6g，2.91mol），溶液呈橘黄色澄清液体。冰浴冷却至30℃以下后，滴加三甲基氰基硅烷（275g，2.78mol），滴加温度控制在40℃以下。滴毕室温搅拌反应2h后，TLC（石油醚: 乙酸乙酯 = 3: 1）监测原料1-苯基-4-哌啶酮反应完全。往反应瓶中倾入氨水，调节pH至9附近，有大量白色固体析出。静置半小时后，过滤收集固体，再用300ml水漂洗，经烘干后可以收集得到米白色固体（Ⅰ）720g，收率93.5%（GC纯度98.5% ，最大单一杂质0.3%）。产品无需进一步纯化，直接投下步反应。
本实施例用碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸氢钠溶液或碳酸氢钾溶液中任意一种代替氨水，均能取得同样的结果。
实施例2：在3L反应瓶中加入化合物（Ⅰ）（500g，1.72mol），浓H2SO4（4kg），控制温度在20-30℃之间，室温反应20h，TLC（石油醚: 乙酸乙酯= 3: 1）监测原料反应完全后，加入冰块（3kg），大量放热，搅拌30min后有白色固体析出。待冷却至10℃后过滤，将收集的白色固体溶于异丙醇：水= 1: 8的混合溶液（3.5L）中，倾入氨水调节pH至9左右。静置1小时冷却至室温后，过滤并用水150ml漂洗，烘干后得米白色固体（Ⅱ）490g，收率92.5%（GC纯度99.4% ，最大单一杂质0.1%)。化合物（Ⅱ）无需再处理，直接投下步反应。
本实施例用盐酸或磷酸代替浓硫酸；用碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸氢钠溶液或碳酸氢钾溶液中任意一种代替氨水，
所述醇和水的混合溶液中的醇用乙醇、甲醇或正丁醇中的任意一种代替异丙醇，均能取得同样的结果。
实施例3：在反应瓶中加入化合物（Ⅱ）（450g，1.46mol），1,2-丙二醇（1.55kg），氢氧化钾（326g，5.82mol），加热控温在170℃反应12h，TLC（乙酸乙酯）监测原料反应完全后，加入水2000ml。过滤除去不溶性的无机盐，水层用约700ml浓HCl调节PH至5-6之间，冷却至10℃, 静置约2小时，有大量米白色固体析出。过滤收集米白色固体并烘干后可以得到产品（Ⅲ）388g，收率86%（HPLC纯度98.6% ，最大单一杂质0.8%）。白色固体无需进一步纯化直接投入下步反应。
本实施例用氢氧化钠代替氢氧化钾，用乙二醇代替丙二醇，均能取得同样的结果。
实施例4：在2L反应瓶中加入无水四氢呋喃（750ml），化合物（Ⅲ）（150g，0.48mol）。冷却至10℃以下，缓慢分批加入氢化锂铝（27.6g，0.72mol），1小时左右加完，控制体系温度30℃以下。在30℃左右反应30min后缓慢加热至65℃回流反应1~2小时。TLC（乙酸乙酯：甲醇= 10:1）监测反应完全后，冷却至室温，半小时内缓慢加入100ml丙酮萃灭反应，控制温度在40℃左右再反应半小时。之后在此温度加入10%（W/W）的氢氧化钾水溶液200ml，冷却至室温后，离心除去所形成的盐，盐用丙酮150ml洗涤。将收集的溶液蒸干浓缩后，加入甲基叔丁基醚140ml，加热使其完全溶解，再加入正己烷345ml，冷却至0~5℃,搅拌三小时待米白色固体析出，过滤收集固体并用正己烷80ml漂洗，烘干后得到产品107g，收率70%。（HPLC纯度98.7% ，最大单一杂质0.2%）。白色固体无需进一步纯化直接投入下步反应。
本实施所述的重结晶溶剂为乙醚、异丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯中的一种与石油醚的混合液代替甲基叔丁基醚和正己烷的混合液，均能取得同样析结果。
实施例5：在5L反应瓶中加入化合物（Ⅳ）（350g，1.18mol），加入无水四氢呋喃（3.5L）使其完全溶解，再加入叔丁醇钾（700g，6.25mol），冰浴下冷却搅拌反应。滴加硫酸二甲酯（298g，2.37mol），控制体系温度在25~30℃，3小时滴完。滴毕，室温搅拌反应24小时。待TLC监测（乙酸乙酯）原料（Ⅳ）消失后，用氨水调接pH至9左右，室温搅拌反应1小时后，再用乙酸乙酯萃取（3×500ml），水洗1次（300ml），有机相真空浓缩后得棕色油状物（Ⅴ）309g，收率83%（HPLC纯度93.5%，最大单一杂质1.5%）。产品无需进一步纯化，可以直接投入下步反应。
本实施例用乙腈、1,4-二氧六环、甲苯、甲醇或二氯甲烷中的一种代替四氢呋喃；所述的萃取剂用二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、4-甲基二戊酮或甲苯等中的一种代替乙酸乙酯；用碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸氢钠溶液或碳酸氢钾溶液中任意一种代替氨水，用50%（W/W）氢氧化钾溶液或50%（W/W）氢氧化钠溶液中的一种代替叔丁醇钾均能取得同样的结果。
实施例6：在5L反应瓶中加入化合物（Ⅳ）（311g，1.07mol），加入甲苯（2.1L）使其完全溶解，再加入50%NaOH（W/W）水溶液（1.1L）和苄基三乙基氯化铵（63g），冰浴下冷却搅拌反应。滴加硫酸二甲酯（159g，1.26mol），控制体系温度在25~30℃，3小时滴完。滴毕，室温搅拌反应24小时。待TLC监测（乙酸乙酯）原料（Ⅳ）消失后，再用甲苯萃取（3×500ml），水洗1次（300ml），有机相真空浓缩后得棕色油状物（Ⅴ）265g，收率80%（HPLC纯度92.5%，最大单一杂质1.7%）。产品无需进一步纯化，可以直接投入下步反应。
本实施例所述的相转移催化剂用四丁基硫酸氢胺、四丁基溴化铵或18-冠-6中的一种代替苄基三乙基氯化铵，也能取得同样的结果。
实施例7：在1L反应瓶中加入上述制备的化合物（Ⅴ）（167g，0.54mol），再加入丙酸酐（330ml）使其完全溶解。120℃加热回流反应8h后，HPLC监测化合物（Ⅴ）反应完全后（注：原料和产品在TLC上几乎为同一个点，很难判断原料是否反应完全），冷却至室温，用氨水调节pH至9后，再用乙酸乙酯萃取（3×300ml），有机层用水洗涤1次（200ml），浓缩有机层得粗品棕色油状物208g。粗品溶于100ml甲醇中，冰浴下再加入6N盐酸的甲醇溶液100ml，搅拌反应半小时后，再加入甲基叔丁基醚400ml。置于0-5℃下搅拌反应三小时后，即有白色固体大量析出。过滤烘干得到白色固体（Ⅵ）173g，总收率80%（HPLC纯度99.5%，最大单一杂质0.1%）。
本实施例所述的萃取剂用二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、4-甲基二戊酮或甲苯等中的一种代替乙酸乙酯；用碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸氢钠溶液或碳酸氢钾溶液中任意一种代替氨水，重结晶溶剂为醇和其它溶剂的混合溶剂，所述的醇用乙醇、异丙醇或正丁醇中的一种代替甲醇，所述的其它溶剂可以为乙醚、异丙醚或4-甲基-2-戊酮中的一种代替甲基叔丁醚，均能取得同样效果。
实施例8：将上述盐酸盐（Ⅵ）（180g，0.45mol）溶于800ml甲醇中，加入到1.3L的高压釜中，再加入10%Pd/C 18g。反应温度设定为60℃，压力为2Mpa（注意补加氢气）反应24h。HPLC监测反应完全后，过滤，浓缩滤液至剩余甲醇100ml。冷却后加入甲基叔丁基醚300ml，搅拌均匀后，于0-5℃下静置3小时，等待类白色固体析出后，过滤并烘干后得类白色固体93.9g，收率67.2%，HPLC纯度99.7%，最大单一杂质0.1%以下，采用醋酸汞进行碱滴定测得含量可以达到99.5%，产品含有1/2个结晶水，有较强吸湿性，放置在外面极易形成绿色焦糖状油状物，因此需烘干后密封保存。
本实施例重结晶溶剂为醇和其它溶剂的混合溶剂，所述的醇用乙醇、异丙醇或正丁醇中的一种代替甲醇，所述的其它溶剂可以为乙醚、异丙醚或4-甲基-2-戊酮中的一种代替甲基叔丁醚，均能取得同样效果。
Claims (10)
1. 一种4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐的制备方法，其包括以下步骤：
1）以化合物1-苯基-4-哌啶酮和苯胺为起始原料，溶于质量为1-苯基-4-哌啶酮质量3-5倍的乙酸溶剂中，室温下在1-2小时内滴加三甲基氰基硅烷，控温在30-40℃之间，滴完后常温反应0.5-2小时，再用碱液调PH至碱性，有固体析出，过滤收集固体物即得到化合物（Ⅰ），所述的1-苯基-4-哌啶酮、苯胺、三甲基氰基硅烷投料摩尔比为1: 1.1: 1.05-1.1；
2） 将步骤1）得到的化合物（Ⅰ）溶于酸中，控制温度在20-30℃搅拌反应10-24小时，反应结束后加入冰块，待析出白色固体，过滤收集，并将该固体溶于醇和水的混合溶剂中，再加入碱液调PH至碱性析出固体，过滤得到酰胺化合物（Ⅱ），所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸中的一种，其投料质量与化合物（Ⅰ）的质量比为5-10：1；
3） 将步骤2）得到的化合物（Ⅱ）溶于高沸点醇溶剂中，再加入强碱，加热搅拌至160-180℃，反应10-24小时至无原料，加入冰水稀释，过滤除不溶物，滤液用酸调节PH至5-6之间析出固体，过滤，烘干得米白色固体即羧基化合物（Ⅲ），所述的高沸点醇溶剂为乙二醇或丙二醇，其投料质量与化合物（Ⅱ）的质量比为3-5: 1，所述的强碱与化合物（Ⅱ）的投料摩尔比为4- 5: 1；
4） 将步骤3）中得到的化合物（Ⅲ）溶于无水四氢呋喃中，温度控制在28℃~32℃加入氢化锂铝进行还原，加完后加热回流反应1~2小时，至化合物（Ⅲ）反应完全后，经处理除去过量的氢化锂铝，离心过滤，滤液用重结晶试剂进行结晶处理，得到醇羟基化合物（Ⅳ），所述的氢化锂铝与化合物（Ⅲ）的投料摩尔比为1.5-2.0: 1，所述的溶剂无水四氢呋喃与化合物（Ⅲ）的质量比为4-5: 1；
5）将步骤4）中得到的化合物（Ⅳ）溶于溶剂中，室温下加入碱性试剂，并滴加硫酸二甲酯，滴完后室温反应20-25小时，反应结束后用碱液调PH至碱性，经萃取剂萃取后浓缩得到甲基醚化合物（Ⅴ），所述的化合物（Ⅳ）、硫酸二甲酯、碱性试剂投料摩尔比为1: 1.5~3: 2~5.4，所述的溶剂为四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、甲苯、甲醇或二氯甲烷中的一种，其投料量与化合物（Ⅳ）的质量比为3-5：1；
6）将步骤5）中得到的化合物（Ⅴ）溶于丙酸酐中，加热反应至120~140℃，反应4-8小时直至化合物（Ⅴ）消失后，再用碱液调节PH至碱性，经萃取剂浓缩后，得到游离态的化合物（Ⅵ）粗品，向该粗品中加入盐酸的醇溶液，形成的盐酸盐经重结晶溶剂进行结晶，即可以得到高纯度的化合物（Ⅵ），所述的化合物（Ⅴ）与丙酸酐投料摩尔比为1: 2-5；
7）将步骤6）中得到的化合物（Ⅵ）溶于有机溶剂中，加入5%- 10% Pd/C，在温度为55-65℃的高压釜中催化反应24~48小时，反应至无化合物（Ⅵ）时，用重结晶溶剂进行析晶，得到最终产品4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐（Ⅶ），所述的化合物（Ⅵ）与Pd/C的投料质量比为10: 1，所述的有机溶剂可以选择乙酸、乙醇或甲醇中的一种；
其反应方程式如下：
2. 根据权利要求1所述的4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤1）、步骤2）、步骤5）和步骤6）中所述的碱液为氨水、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸氢钠溶液或碳酸氢钾溶液中的一种。
3. 根据权利要求1所述的4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤2）中所述醇和水的混合溶液中的醇和水的体积比为1: 5-10，其中醇为乙醇、甲醇、异丙醇或正丁醇中的一种。
4. 根据权利要求1所述的4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤3）中除去过量的氢化锂铝的方法为在50℃以下 滴加丙酮消耗掉过量的氢化锂铝，再加入氢氧化钾溶液析出不溶物，离心过滤除去不溶物，得到滤液进行后处理。
5. 根据权利要求1所述的4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤4）所述的重结晶溶剂为投料体积比为1：1-3的良性溶剂和不良溶剂的混合溶剂，所述的良性溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯中的一种，所述的不良溶剂为石油醚或正己烷中的一种。
6. 根据权利要求1所述的4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤5）、步骤6）所述的萃取剂可以为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、4-甲基二戊酮或甲苯等中的一种。
7. 根据权利要求1所述的4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤5）中所述的碱性试剂为无水叔丁醇钾固体、重量百分含量为10-60%的氢氧化钾溶液或重量百分含量为10-60%氢氧化钠溶液中的一种。
8. 根据权利要求1所述的4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤6）和步骤7）所述的重结晶溶剂为醇和其它溶剂的混合溶剂，所述的醇为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的一种，所述的其它溶剂可以为乙醚、异丙醚、甲基叔丁醚或4-甲基-2-戊酮中的一种。
9. 根据权利要求1所述的4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤7）所述的反应温度为170℃，反应为12小时。
10. 根据权利要求5所述的4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于当步骤5）用重量百分含量为10-60%的氢氧化钾溶液或重量百分含量为10-60%氢氧化钠溶液作为碱性试剂时，体系中还加入相转移催化剂，所述的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基硫酸氢胺、四丁基溴化铵或18-冠-6中的一种，投料质量与化合物（Ⅳ）的质量比为0.1 -0.3: 1。
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