CN103373954A - 一种1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐的制备方法，属于药物中间体制备技术领域。其包括以下步骤：1）以化合物1-苄基-4-哌啶酮为起始原料，溶于反应溶剂中，分别加入三甲基溴化硫醚和碱性催化剂进行反应，后处理，得到化合物（Ⅰ）；2）化合物（Ⅰ）溶于甲醇中，加入甲醇钠，加热回流搅拌反应4-20小时，后处理，得到化合物得（Ⅱ）；3）将步骤2）得到的化合物（Ⅱ）溶于反应溶剂中，加入苯胺和催化剂六氯三聚磷腈，加热搅拌至100-180℃，反应12-36小时至无原料，后处理，得到最终产物1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐（Ⅲ）。本发明避免了剧毒原料氰化钾、昂贵试剂四氢铝锂和碘甲烷的使用，大大降低工艺安全隐患，适合于工业放大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体制备技术领域，具体涉及阿芬太尼和舒芬太尼类阿片受体激动剂的共同合成中间体1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐的制备方法。
背景技术
芬太尼（fentanyl）为临床上广泛使用的合成类阿片受体激动剂，主要用于麻醉前、中、后期的镇静与镇痛，也用于各种原因引起的疼痛。研究发现，芬太尼的阵痛活性主要来源其4-苯胺哌啶的骨架结构。通过结构改造，在芬太尼的4位上引入醚基团，也有较好的镇痛活性，如阿芬太尼（alfentanil）、舒芬太尼（sulfentanil）等。和芬太尼相比，阿芬太尼具有更短的作用持续时间，舒芬太尼有5-10倍的镇痛活性，这也极大的丰富了患者在临床上的选择范围。而1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐是合成阿芬太尼和舒芬太尼类阿片受体激动剂的共同合成中间体，将其制成盐酸盐保存，具有较高的稳定性。
目前国际专利中合成1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐的方法采用1-苄基-4-哌啶酮为起始原料（US3998834， WO0140184, WO2008005423）,具体合成路线如下所示：
上述工艺中，采用了剧毒原料氰化钾或氰化钠等安全隐患较大的原料，工业放大生产时后处理较困难，三废排放量较大；同时合成工艺中采用碘甲烷和四氢铝锂，生产成本较高。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种反应路线短，毒性和危险性相对较低、工艺合理、经济性高、三废排放量少的1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐的合成方法。
所述的一种1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1）以化合物1-苄基-4-哌啶酮为起始原料，溶于反应溶剂中，分别加入三甲基溴化硫醚和碱性催化剂，在温度20-90℃下反应2-20小时，反应结束后加水稀释，再用萃取剂萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩即得到化合物（Ⅰ）；
2）将步骤1）得到的化合物（Ⅰ）溶于甲醇中，加入甲醇钠，加热回流搅拌反应4-20小时，反应结束后加水稀释，再用萃取剂萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩即得到化合物得（Ⅱ）；
3）将步骤2）得到的化合物（Ⅱ）溶于反应溶剂中，加入苯胺和催化剂六氯三聚磷腈，加热搅拌至100-180℃，反应12-36小时至无原料，减压蒸去溶剂，冷却至室温，加入盐酸和异丙醇，减压蒸去溶剂，用重结晶溶剂重结晶，析出固体，过滤，烘干，即得最终产物1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐（Ⅲ）；
其反应方程式如下：
所述的种1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的步骤1）中1-苄基-4-哌啶酮、三甲基溴化硫醚和碱性催化剂的投料摩尔比为1：1-2：1-4。
所述的种1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的步骤1）中反应溶剂为四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氧六环的一种或几种混合溶液。
所述的种1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的步骤1）中所述的碱性催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的一种。
所述的种1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的步骤2）中化合物（Ⅰ）和甲醇钠的摩尔比为1：1-4。
所述的种1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的步骤2）中温度55-65℃下加热回流搅拌反应。
所述的种1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的步骤1）和2）中萃取剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲基叔丁基醚、4-甲基-2-戊酮或甲苯中的一种。
所述的种1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的步骤3）中化合物（Ⅱ）、苯胺和六氯三聚磷腈的投料摩尔比为1：1-5：0.1-1。
所述的种1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的步骤3）中反应溶剂为三甲基苯。
所述的种1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的步骤3）中重结晶溶剂为投料体积比为1：1-10的良性溶剂和不良溶剂的混合溶剂，所述的良性溶剂为甲醇、乙醇、或异丙醇中的一种，所述的不良溶剂为甲苯或甲基叔丁基醚、丙酮或甲基异丁基酮中的一种。
本发明与现有技术相比，避免了剧毒原料氰化钾、昂贵试剂四氢铝锂和碘甲烷的使用，大大降低工艺安全隐患，适合于工业放大生产。同时，反应步骤从原先的5步缩短为3步，总收率从原先的28%提高到60%，进一步减少了生产成本。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：
在通氮气条件下，加入N,N-二甲基甲酰胺（250g），1-苄基-4-哌啶酮（50g，0.264mol），三甲基溴化硫醚（50g，0.318mol），冰浴冷却至10℃以下后，分批加入乙醇钠（36g,0.529mol)。滴毕升至20-30℃搅拌反应20h后，TLC（石油醚: 乙酸乙酯 = 3: 1）监测原料1-苄基-4-哌啶酮反应完全。加入水稀释，再用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩即得到化合物（Ⅰ）50g，收率93.1%，GC纯度99.2%。化合物（Ⅰ）无需再处理，直接投下步反应。该步骤中反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺也可以采用四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二氧六环的一种，碱性催化剂乙醇钠也可以采用氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、氢化钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的一种，萃取剂二氯甲烷也可以采用乙酸乙酯、三氯甲烷、甲基叔丁基醚、4-甲基-2-戊酮或甲苯中的一种。
在通氮气条件下，加入化合物（Ⅰ）（20.3g，0.1mol），无水甲醇（200g），和甲醇钠（10.8g，0.2mol），在温度60℃下加热回流反应8h，TLC（石油醚: 乙酸乙酯= 3: 1）监测原料反应完全后，减压蒸馏甲醇，加水稀释，再用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩即得到化合物（Ⅱ）21.7g，收率92.5%，GC纯度98.2% 。化合物（Ⅱ）无需再处理，直接投下步反应。该步骤中萃取剂二氯甲烷也可以采用乙酸乙酯、三氯甲烷、甲基叔丁基醚、4-甲基-2-戊酮或甲苯中的一种。
在通氮气条件下，在加入合物（Ⅱ）（23.5g，0.1mol），三甲基苯（200g），苯胺（14g, 0.15mol）和六氯三聚磷腈（3.5g，0.01mol），加热控温在160-180℃反应24h，待TLC监测（乙酸乙酯）原料（Ⅱ）消失后，减压去除溶剂和残余的苯胺。然后在冰浴下加入6mol/L盐酸/异丙醇溶液(50ml 0.3mol)，搅拌1小时，减压去除去溶剂，得到粗品1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐（Ⅲ），用30g异丙醇和60g甲基叔丁基醚重结晶，冷却至10℃，过滤得到类白色固体1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐（Ⅲ）23.3g，收率67%，HPLC纯度99.0%。该步骤中重结晶溶剂中的良性溶剂也可以采用甲醇或乙醇，不良溶剂也可以采用丙酮或甲基异丁基酮。
实施例2：
在通氮气条件下，加入四氢呋喃（500ml），1-苄基-4-哌啶酮（18.9g，0.1mol），三甲基溴化硫醚（18.9g，0.12mol），冰浴冷却至10℃以下后，分批加入甲醇钠（10.8g,0.2mol)。滴毕升至40-50℃搅拌反应10 h后，TLC（石油醚: 乙酸乙酯 = 3: 1）监测原料1-苄基-4-哌啶酮反应完全。减压蒸馏蒸去溶剂，加入水稀无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩即释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩即得到化合物（Ⅰ）19.2g，收率94.6%，GC纯度98.3% 。化合物（Ⅰ）无需再处理，直接投下步反应。
在通氮气条件下，加入化合物（Ⅰ）（20.3g，0.1mol），无水甲醇（200g），和甲醇钠（10.8g，0.2mol），在温度55℃下加热回流反应20h，TLC（石油醚: 乙酸乙酯= 3: 1）监测原料反应完全后，减压蒸馏甲醇，加水稀释，再用甲苯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩即得到化合物（Ⅱ）21.2g，收率90.2%，GC纯度98.4% 。化合物（Ⅱ）无需再处理，直接投下步反应。
在通氮气条件下，在加入合物（Ⅱ）（23.5g，0.1mol），三甲基苯（200g），苯胺（28, 0.3mol）和六氯三聚磷腈（7g，0.02mol），加热控温在140-160℃反应12h，待TLC监测（乙酸乙酯）原料（Ⅱ）消失后，减压去除溶剂和残余的苯胺。然后在冰浴下加入6mol/L盐酸/异丙醇溶液(50ml 0.3mol)，搅拌1小时，减压去除异丙醇，得到粗品1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐（Ⅲ），用15g乙醇和90g 4-甲基-2-戊酮重结晶，冷却至10℃，过滤得到白色固体1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐（Ⅲ）26g，收率74.9%，HPLC纯度99.0%。
实施例3：
在通氮气条件下，加入二甲基亚砜（500ml），1-苄基-4-哌啶酮（50g，0.264mol），三甲基溴化硫醚（50g，0.318mol），冰浴冷却至10℃以下后，分批加入叔丁醇钾（59.5g,0.529mol)。滴毕升至70-90℃搅拌反应2h后，TLC（石油醚: 乙酸乙酯 = 3: 1）监测原料1-苄基-4-哌啶酮反应完全。减压蒸馏蒸去溶剂，加入水稀无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩即释，甲苯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩即得到化合物（Ⅰ）50g，收率96.1%，GC纯度98.5% 。化合物（Ⅰ）无需再处理，直接投下步反应。
在通氮气条件下，加入无水甲醇（200g），金属钠（4.6g，0.2mol），制备甲醇钠后再加入化合物（Ⅰ）（20.3g，0.1mol），在温度65℃下加热回流反应4h，TLC（石油醚: 乙酸乙酯= 3: 1）监测原料反应完全后，减压蒸馏甲醇，加水稀释，再用甲苯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩即得到化合物（Ⅱ）21.7g，收率92.5%，GC纯度99.4% 。化合物（Ⅱ）无需再处理，直接投下步反应。
在通氮气条件下，在加入合物（Ⅱ）（23.5g，0.1mol），三甲基苯（200g），苯胺（14g, 0.15mol）和六氯三聚磷腈（3.5g，0.01mol），加热控温在160-180℃反应12h，待TLC监测（乙酸乙酯）原料（Ⅱ）消失后，减压去除溶剂和残余的苯胺。然后在冰浴下加入6mol/L盐酸/异丙醇溶液(50ml 0.3mol)，搅拌1小时，减压去除异丙醇，得到粗品1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐（Ⅲ），用30g异丙醇和60g 4-甲基-2-戊酮重结晶，冷却至10℃，过滤得到白色固体1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐（Ⅲ）20.7g，收率60%，HPLC纯度99.0%。
实施例4：
在通氮气条件下，加入二甲基亚砜（500ml），1-苄基-4-哌啶酮（0.1mol），三甲基溴化硫醚（0.2mol），冰浴冷却至10℃以下后，分批加入叔丁醇钠（0.4mol)。滴毕升至50-70℃搅拌反应8h后，TLC（石油醚: 乙酸乙酯 = 3: 1）监测原料1-苄基-4-哌啶酮反应完全。减压蒸馏蒸去溶剂，加入水稀无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩即释，三氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩即得到化合物（Ⅰ）19.6g，收率96.6%，GC纯度98.5% 。化合物（Ⅰ）无需再处理，直接投下步反应。
在通氮气条件下，加入无水甲醇（200g）、甲醇钠（0.4mol）和化合物（Ⅰ）（0.1mol），在温度60℃下加热回流反应10h，TLC（石油醚: 乙酸乙酯= 3: 1）监测原料反应完全后，减压蒸馏甲醇，加水稀释，再用三氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩即得到化合物（Ⅱ）21.7g，收率92.5%，GC纯度99.4% 。化合物（Ⅱ）无需再处理，直接投下步反应。
在通氮气条件下，在加入合物（Ⅱ）（0.1mol），三甲基苯（200g），苯胺（0.5mol）和六氯三聚磷腈（0.1mol），加热控温在160-170℃反应20h，待TLC监测（乙酸乙酯）原料（Ⅱ）消失后，减压去除溶剂和残余的苯胺。然后在冰浴下加入6mol/L盐酸/异丙醇溶液(50ml 0.3mol)，搅拌1小时，减压去除异丙醇，得到粗品1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐（Ⅲ），用30g异丙醇和300g4-甲基-2-戊酮重结晶，冷却至10℃，过滤得到白色固体1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐（Ⅲ）23.9g，收率69%，HPLC纯度99.0%。
Claims (10)
1.一种1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1）以化合物1-苄基-4-哌啶酮为起始原料，溶于反应溶剂中，分别加入三甲基溴化硫醚和碱性催化剂，在温度20-90℃下反应2-20小时，反应结束后加水稀释，再用萃取剂萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩即得到化合物（Ⅰ）；
2）将步骤1）得到的化合物（Ⅰ）溶于甲醇中，加入甲醇钠，加热回流搅拌反应4-20小时，反应结束后加水稀释，再用萃取剂萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩即得到化合物得（Ⅱ）；
3）将步骤2）得到的化合物（Ⅱ）溶于反应溶剂中，加入苯胺和催化剂六氯三聚磷腈，加热搅拌至100-180℃，反应12-36小时至无原料，减压蒸去溶剂，冷却至室温，加入盐酸和异丙醇，减压蒸去溶剂，用重结晶溶剂重结晶，析出固体，过滤，烘干，即得最终产物1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐（Ⅲ）；
其反应方程式如下：
2.如权利要求1所述的种1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的步骤1）中1-苄基-4-哌啶酮、三甲基溴化硫醚和碱性催化剂的投料摩尔比为1：1-2：1-4。
3.如权利要求1所述的种1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的步骤1）中反应溶剂为四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氧六环的一种或几种混合溶液。
4.如权利要求1所述的种1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的步骤1）中所述的碱性催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的一种。
5.如权利要求1所述的种1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的步骤2）中化合物（Ⅰ）和甲醇钠的摩尔比为1：1-4。
6.如权利要求1所述的种1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的步骤2）中温度55-65℃下加热回流搅拌反应。
7.如权利要求1所述的种1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的步骤1）和2）中萃取剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲基叔丁基醚、4-甲基-2-戊酮或甲苯中的一种。
8.如权利要求1所述的种1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的步骤3）中化合物（Ⅱ）、苯胺和六氯三聚磷腈的投料摩尔比为1：1-5：0.1-1。
9.如权利要求1所述的种1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的步骤3）中反应溶剂为三甲基苯。
10.如权利要求1所述的种1-苄基-4-甲氧甲基-4-苯胺基哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的步骤3）中重结晶溶剂为投料体积比为1：1-10的良性溶剂和不良溶剂的混合溶剂，所述的良性溶剂为甲醇、乙醇、或异丙醇中的一种，所述的不良溶剂为甲苯或甲基叔丁基醚、丙酮或甲基异丁基酮中的一种。
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |