CN109734651A - 阿芬太尼、舒芬太尼的制备方法及用于制备阿芬太尼、舒芬太尼的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了阿芬太尼、舒芬太尼的制备方法及用于制备阿芬太尼、舒芬太尼的化合物，其中制备式V所示化合物的方法包括：使式IV所示化合物发生脱BOC反应，以便获得所述式V所示化合物，

Description

阿芬太尼、舒芬太尼的制备方法及用于制备阿芬太尼、舒芬太 尼的化合物
相关申请
本申请是申请日为2015年07月06日、名称为《阿芬太尼、舒芬太尼的制备方法及用于制备阿芬太尼、舒芬太尼的化合物》的中国专利申请201510391085.5的分案申请。
技术领域
本发明属于药物合成技术领域。具体地，本发明涉及阿芬太尼、舒芬太尼的制备方法及用于制备阿芬太尼、舒芬太尼的化合物。
背景技术
作用于μ阿片受体的镇痛药物阿芬太尼(ALFENTANIL)和舒芬太尼(Sufentan)，两者为短效、强镇痛药，分别于1983和1984年在美国上市。
阿芬太尼结构如下：
舒芬太尼结构如下：
根据文献报道，目前阿芬太尼的合成路线主要有以下几种：
US3998834公开了一种阿芬太尼的制备方法，该路线采用1-苄基-4-哌啶酮为原料，通过Strecker反应，酸水解，酯化，还原，醚化，酰化，脱苄基，与侧链缩合，最后成盐得盐酸阿芬太尼。该工艺使用了剧毒的氰化钾和易爆的叠氮化钠(遇碰撞易爆炸)，存在安全问题。合成路线如下所示，
US2010016365报道的路线与上述路线相似，采用1-苄基-4-哌啶酮为原料，通过Strecker 反应，硫酸水解，碱水解，酯化，还原，醚化，酰化，脱苄基，与侧链缩合，最后成盐得盐酸阿芬太尼。与路线一类似，该工艺使用了剧毒的氰化钾和易爆的叠氮化钠，存在安全问题。合成路线如下所示：
US5489689及WO2001040184提供一种针对上述路线的改进方法，采用1-乙氧羰基-4- 哌啶酮为原料，通过Bargellini反应，甲基化，脱保护，还原，与侧链缩合，醚化，酰化，最后成盐得盐酸阿芬太尼。该工艺关键中间体1-(2-溴乙基)-4-乙基四唑-5-酮的构建仍使用易爆的叠氮化钠，存在安全问题。合成路线如下所示：
从上述路线可知，现有技术的路线都使用了剧毒的氰化钾和易爆的叠氮化钠(受热、接触明火，或摩擦，震动、撞击可发生爆炸，与酸类剧烈反应产生爆炸性的叠氮酸，是铜、铅、银、黄铜、青铜等反应，而生成爆炸性大的重金属叠氮化物)，使用中存在安全问题，且反应路线长，操作繁琐。
EP2455377公开了一种阿芬太尼的制备方法，该路线中原料1-苄基-4-苯氨基哌啶-4-甲酸钠和侧链不易得，制备1-苄基-4-苯氨基哌啶-4-甲酸钠需要采用Strecker反应，必须使用剧毒的氰化物。在脱苄基时，使用Pd/C、H2进行脱除，存在安全隐患。合成路线如下所示：
舒芬太尼目前的合成工艺主要有：EP2455377采用1-苄基-4-苯氨基哌啶-4-甲酸钠为原料，通过还原、醚化、脱苄基、与侧链缩合、酰化得舒芬太尼。该路线中原料1-苄基-4-苯氨基哌啶-4-甲酸钠和侧链不易得，制备1-苄基-4-苯氨基哌啶-4-甲酸钠需要采用Strecker反应，必须使用剧毒的氰化物。合成路线如下所示：
WO2008005423采用1-苄基-4-哌啶酮为原料，通过Strecker反应、硫酸水解，碱水解，酯化，还原，醚化，酰化，脱苄基，与侧链缩合，最后成盐得枸橼酸舒芬太尼。其中，侧链通过2-(2-噻吩)乙醇的磺酰化制得。该工艺使用了剧毒的氰化钾，存在安全问题。合成路线如下所示：
US2010016365与WO2008005423的路线基本一致，采用1-苄基-4-哌啶酮为原料，通过 Strecker反应，硫酸水解，碱水解，酯化，还原，醚化，酰化，脱苄基，与侧链缩合，最后成盐得枸橼酸舒芬太尼。侧链通过2-噻吩乙酸的还原和磺酰化制得。该工艺使用了剧毒的氰化钾，存在安全问题。
上述现有技术公开的方法，在合成阿芬太尼时都使用了剧毒氰化物和易爆的叠氮化钠，合成舒芬太尼也都使用了剧毒氰化物，在脱苄基时，使用Pd/C、H2进行脱除，存在安全隐患。反应条件苛刻并存在很大的安全问题，且反应路线长，操作繁琐，不利于工业化生产。
因而，目前的阿芬太尼和舒芬太尼的合成方法均有待改进。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种生产安全，反应路线较短，操作简便，易于工业化生产的合成阿芬太尼和舒芬太尼的方法。也即，本发明的目的是提供一种阿芬太尼、舒芬太尼的制备方法及用于制备阿芬太尼、舒芬太尼的化合物，以克服现有技术存在的上述缺陷。
因而，根据本发明的一个方面，本发明首先提供了一种制备式V所示化合物的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：使式IV所示化合物发生脱BOC反应，以便获得所述式V所示化合物，
发明人惊奇地发现，利用该方法能够方便、高效、安全地制备获得阿芬太尼、舒芬太尼合成的中间产物——式V所示化合物，进而，该式V所示化合物能够有效用于制备阿芬太尼、舒芬太尼。
根据本发明的另一方面，本发明还提供了一种制备VI所示化合物的方法。根据本发明的实施例，包括：
(1)根据权利要求1-5任一项所述的方法，制备式V所示化合物或式V所示化合物的草酸盐；
(2)使异氰酸乙酯与叠氮基三甲基硅接触，以便获得4-乙基-1H-四唑-5-酮；
(3)使4-乙基-1H-四唑-5-酮与1.4-二卤代烷烃接触，以便获得式XII所示化合物；以及
(4)使式V所示化合物或式V所示化合物的草酸盐与式XII所示化合物发生缩合反应，以便获得所述式VI所示化合物，
其中，式XII中的基团Z为卤素。
根据本发明的实施例，利用该方法能够方便、高效、安全地制备获得阿芬太尼合成的中间产物——式VI所示化合物，进而，该式VI所示化合物能够有效用于制备阿芬太尼。
根据本发明的再一方面，本发明还提供了一种制备VII所示化合物的方法。根据本发明的实施例，包括：
根据前面所述的制备式VI所示化合物的方法，制备式VI所示化合物；
使式VI所示化合物与丙酰氯接触，以便获得所述式VII所示化合物，
发明人发现，利用该方法能够方便、高效地制备获得式VII所示化合物——阿芬太尼，且该方法不采用剧毒氰化物和易爆的叠氮化钠，生产安全，反应路线较短，操作简便，易于工业化生产。
根据本发明的又一方面，本发明还提供了一种制备式IX所示化合物的方法。根据本发明的实施例，包括：
根据前面所述的制备式V所示化合物的方法，制备式V所示化合物或式V所示化合物的草酸盐；以及
使式V所示化合物或式V所示化合物的草酸盐与2-(2-噻吩)乙醇甲磺酸酯接触，以便获得式IX所示化合物，
根据本发明的实施例，利用该方法能够方便、高效、安全地制备获得舒芬太尼合成的中间产物——式IX所示化合物，进而，该式IX所示化合物能够有效用于制备舒芬太尼。
根据本发明的另一方面，本发明还提供了一种制备式X所示化合物的方法。根据本发明的实施例，包括：
根据前面所述的制备式IX所示化合物的方法，制备式IX所示化合物；以及
使式IX所示化合物与丙酰氯接触，以便获得式X所示化合物，
根据本发明的实施例，利用该方法能够方便、高效、安全地制备获得舒芬太尼合成的中间产物——式X所示化合物，进而，该式X所示化合物能够有效用于制备舒芬太尼。
根据本发明的再一方面，本发明还提供了一种制备式XI所示化合物的方法。根据本发明的实施例，包括：
根据前面所述的制备式X所示化合物的方法制备式X所示化合物；以及
使式X所示化合物与无水柠檬酸接触，以便获得所述式XI所示化合物，
发明人惊奇地发现，利用该方法能够方便、高效地制备获得式XI所示化合物——舒芬太尼，且该方法不采用剧毒氰化物，生产安全，反应路线短，操作简便，易于工业化生产。
根据本发明的又一方面，本发明还提供了式II所示化合物或其盐、式III所示化合物或其盐或者式IV所示化合物或其盐：
也即，本发明还提供了阿芬太尼、舒芬太尼合成的中间产物：式II所示化合物或其盐、式III所示化合物或其盐或者式IV所示化合物或其盐。由此，基于这些中间产物，能够有效地制备式V所示化合物，进而用于制备阿芬太尼、舒芬太尼。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下文对本发明方法的优选实施方案进行更详细的描述。本领域技术人员应当理解，这些优选实施方案仅仅是为了示例本发明而不是构成对其的限制。需要说明的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。进一步地，在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上。
阿芬太尼、舒芬太尼及其合成中间产物的制备方法
1、制备式V所示化合物
根据本发明的一个方面，本发明首先提供了一种制备式V所示化合物的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：使式IV所示化合物发生脱BOC反应，以便获得所述式V所示化合物，
发明人惊奇地发现，利用该方法能够方便、高效、安全地制备获得阿芬太尼、舒芬太尼合成的中间产物——式V所示化合物，进而，该式V所示化合物能够有效用于制备阿芬太尼、舒芬太尼。
根据本发明的实施例，该方法进一步包括：将式V所示化合物与草酸接触，以便获得式V所示化合物的草酸盐。由此，式V所示化合物及式V所示化合物的草酸盐均可用于制备阿芬太尼、舒芬太尼。
根据本发明的实施例，所述脱BOC反应是在第一有机溶剂中，使所述式IV所示化合物与酸接触而进行的。需要说明的是，关于脱BOC反应，现有技术中一般使用Pd/C、H2进行脱苄基，存在安全隐患；而利用本发明的方法制备式V所示化合物时，用酸即可有效脱除保护基BOC，使式IV所示化合物发生脱BOC反应，相对现有技术，工艺更简单，且生产安全。
根据本发明的实施例，所述酸为三氟乙酸或盐酸，所述第一有机溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液和二氧六环的至少一种。由此，有利于脱BOC反应的进行。
根据本发明的实施例，所述式IV所示化合物是通过如下步骤制备获得的：使式III所示化合物发生甲基化反应，以便获得式IV所示化合物，
由此，能够安全高效地制备获得式IV所示化合物。
根据本发明的实施例，所述甲基化反应是在第二有机溶剂中存在第一碱时使所述式III 所示化合物与甲基化试剂接触而进行的。由此，有利于甲基化反应的进行。
其中，第一碱的种类不受特别限制。根据本发明的实施例，所述第一碱为选自氢化钠、丁基锂，二异丙基氨锂和苯基锂的至少一种。由此，有利于甲基化反应的进行。
需要说明的是，甲基化试剂的种类也不受特别限制。根据本发明的一些实施例，所述甲基化试剂为选自卤代甲烷、硫酸二甲酯和磺酸甲酯的至少一种。其中，根据本发明的一些具体示例，所述卤代甲烷为选自碘甲烷、溴甲烷和氯甲烷的至少之一。根据本发明的另一些实施例，所述磺酸甲酯为选自苯磺酸甲酯、甲磺酸甲酯和对甲苯磺酸甲酯的至少之一。由此，有利于甲基化反应的进行。
根据本发明的实施例，所述第二有机溶剂为选自四氢呋喃、甲苯和乙醚的至少一种。由此，有利于甲基化反应的进行。
根据本发明的实施例，所述碱与式III化合物的摩尔比为1:(1.1～3)，优选1:(1.1～2.5)。由此，甲基化反应效率高，效果好。
根据本发明的实施例，所述甲基化试剂与式III化合物的摩尔比为1:(1.2～2)，优选1: (1.2～1.5)。由此，甲基化反应效果好。
根据本发明的实施例，所述式III所示化合物是通过如下步骤制备获得的：使式II所示化合物发生还原反应，以便获得式III所示化合物，
由此，能够安全高效地制备获得式III所示化合物。
根据本发明的实施例，所述还原反应是在-10～10℃的温度下，在第三有机溶剂中，使所述式II所示化合物与还原剂接触而进行的。由此，有利于还原反应的进行。
根据本发明的实施例，所述还原剂为选自四氢锂铝、红铝和硼烷的至少一种。由此，有利于还原反应的进行。
根据本发明的实施例，所述第三有机溶剂为选自四氢呋喃、甲苯和乙醚的至少一种。由此，有利于还原反应的进行。
根据本发明的实施例，式II所示化合物与所述还原剂的摩尔比为1:(1.1～1.8)，优选 1:(1.1～1.5)。由此，还原反应效率高，效果好。
根据本发明的实施例，所述式II所示化合物是通过如下步骤制备获得的：使N-BOC哌啶酮与苯胺接触，以便获得式I所示化合物；以及使式I所示化合物发生酯化反应，以便获得式II所示化合物，
由此，能够安全高效地制备获得式II所示化合物。
根据本发明的实施例，使N-BOC哌啶酮与苯胺接触，发生Bargellini反应生成式I所示化合物；所述酯化反应是在第四有机溶剂中存在第二碱时使式I所示化合物与酯化试剂接触而进行的。由此，能够促进反应进行，提高反应效率。
根据本发明的实施例，所述第四有机溶剂为选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N- 甲基吡咯烷酮和丙酮的至少一种。由此，有利于酯化反应的进行。
根据本发明的实施例，所述第二碱为选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、碳酸锂、三乙胺和4-二甲氨基吡啶的至少一种。由此，有利于酯化反应的进行。
根据本发明的实施例，所述酯化试剂为选自卤代甲烷，硫酸二甲酯和磺酸甲酯的至少一种。根据本发明的一些具体示例，所述酯化试剂为选自碘甲烷、溴甲烷、硫酸二甲酯、苯磺酸甲酯、甲磺酸甲酯和对甲苯磺酸甲酯的至少一种。由此，酯化反应效率高，效果好。
2、制备式VI所示化合物
根据本发明的另一方面，本发明还提供了一种制备VI所示化合物的方法。根据本发明的实施例，包括：
(1)根据前面所述的制备式V所示化合物的方法，制备式V所示化合物或式V所示化合物的草酸盐；
(2)使异氰酸乙酯与叠氮基三甲基硅接触，以便获得4-乙基-1H-四唑-5-酮；
(3)使4-乙基-1H-四唑-5-酮与1.4-二卤代烷烃接触，以便获得式XII所示化合物；以及
(4)使式V所示化合物或式V所示化合物的草酸盐与式XII所示化合物发生缩合反应，以便获得所述式VI所示化合物，
其中，式XII中的基团Z为卤素。
根据本发明的实施例，利用该方法能够方便、高效、安全地制备获得阿芬太尼合成的中间产物——式VI所示化合物，进而，该式VI所示化合物能够有效用于制备阿芬太尼。
根据本发明的实施例，所述卤素为选自氟、氯、溴和碘的至少一种，优选溴。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，在第一催化剂存在的条件下，使异氰酸乙酯与三甲基硅叠氮接触。由此，有利于反应的进行。
根据本发明的实施例，所述第一催化剂为三氟化硼乙醚溶液，所述第一催化剂与三甲基硅叠氮的摩尔比为(1％～10％)：1；优选(1％～5％)：1。由此，异氰酸乙酯与三甲基硅叠氮接触效果好，反应效率高，有利于4-乙基-1H-四唑-5-酮的生成。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，在第一缚酸剂存在的条件下，使4-乙基-1H-四唑-5-酮与1.4-二卤代烷烃在乙腈中接触。由此，有利于式XII所示化合物的生成。
根据本发明的实施例，所述第一缚酸剂为三乙胺。由此，反应效率高，效果好。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，在第二缚酸剂存在的条件下，使式V所示化合物或式V所示化合物的草酸盐与式XII所示化合物在乙腈溶剂中发生所述缩合反应。由此，缩合反应效率高，效果好。
根据本发明的实施例，所述第二缚酸剂为三乙胺。由此，有利于缩合反应的进行。
3、制备式VII所示化合物——阿芬太尼
根据本发明的再一方面，本发明还提供了一种制备VII所示化合物的方法。根据本发明的实施例，包括：
根据前面所述的制备式VI所示化合物的方法，制备式VI所示化合物；
使式VI所示化合物与丙酰氯接触，以便获得所述式VII所示化合物，
发明人发现，利用该方法能够方便、高效地制备获得阿芬太尼，且该方法不采用剧毒氰化物和易爆的叠氮化钠，生产安全，反应路线较短，操作简便，易于工业化生产。
根据本发明的实施例，在第三缚酸剂存在的条件下，使式VI所示化合物与丙酰氯在二氯甲烷溶剂中接触。由此，有利于反应的进行。
根据本发明的实施例，所述第三缚酸剂为三乙胺。由此，反应效率高，效果好，有利于式VII所示化合物的生成。
4、制备式IX所示化合物
根据本发明的又一方面，本发明还提供了一种制备式IX所示化合物的方法。根据本发明的实施例，包括：
根据前面所述的制备式V所示化合物的方法，制备式V所示化合物或式V所示化合物的草酸盐；以及
使式V所示化合物或式V所示化合物的草酸盐与2-(2-噻吩)乙醇甲磺酸酯接触，以便获得式IX所示化合物，
根据本发明的实施例，利用该方法能够方便、高效、安全地制备获得舒芬太尼合成的中间产物——式IX所示化合物，进而，该式IX所示化合物能够有效用于制备舒芬太尼。
根据本发明的实施例，在第二催化剂和第四缚酸剂存在的条件下，使式V所示化合物或式V所示化合物的草酸盐与2-(2-噻吩)乙醇甲磺酸酯在乙腈溶剂中接触。由此，有利于反应的进行。
根据本发明的一些具体示例，所述第二催化剂为碘化钾，所述第四缚酸剂为三乙胺和碳酸钾。由此，反应效率高，效果好，有利于式IX所示化合物的生成。
5、制备式X所示化合物
根据本发明的另一方面，本发明还提供了一种制备式X所示化合物的方法。根据本发明的实施例，包括：
根据前面所述的制备式IX所示化合物的方法，制备式IX所示化合物；以及
使式IX所示化合物与丙酰氯接触，以便获得式X所示化合物，
根据本发明的实施例，利用该方法能够方便、高效、安全地制备获得舒芬太尼合成的中间产物——式X所示化合物，进而，该式X所示化合物能够有效用于制备舒芬太尼。
根据本发明的实施例，在第五缚酸剂存在的条件下，使式IX所示化合物与丙酰氯在二氯甲烷溶剂中接触。由此，有利于反应的进行。
根据本发明的实施例，所述第五缚酸剂为三乙胺。由此，反应效率高，效果好，有利于式X所示化合物的生成。
6、制备式XI所示化合物——舒芬太尼
根据本发明的再一方面，本发明还提供了一种制备式XI所示化合物的方法。根据本发明的实施例，包括：
根据前面所述的制备式X所示化合物的方法，制备式X所示化合物；以及
使式X所示化合物与无水柠檬酸接触，以便获得所述式XI所示化合物，
发明人惊奇地发现，利用该方法能够方便、高效地制备获得舒芬太尼，且该方法不采用剧毒氰化物，生产安全，反应路线较短，操作简便，易于工业化生产。
根据本发明的实施例，在丙酮中，使式X所示化合物与无水柠檬酸接触。由此，反应效率高，效果好，有利于式XI所示化合物的生成。
阿芬太尼、舒芬太尼的合成中间产物
根据本发明的又一方面，本发明还提供了式II所示化合物或其盐、式III所示化合物或其盐或者式IV所示化合物或其盐：
根据本发明的实施例，所述盐为选自甲磺酸盐、草酸盐、马来酸盐和盐酸盐的至少一种。也即，本发明还提供了阿芬太尼、舒芬太尼合成的中间产物：式II所示化合物，或者式II 所示化合物的甲磺酸盐、草酸盐、马来酸盐或盐酸盐；式III所示化合物，或者式III所示化合物的甲磺酸盐、草酸盐、马来酸盐或盐酸盐；式IV所示化合物，或者式IV所示化合物的甲磺酸盐、草酸盐、马来酸盐或盐酸盐。由此，基于这些中间产物，能够有效地制备式V 所示化合物，进而用于制备阿芬太尼、舒芬太尼。
此外，根据本发明的另一些实施例，本发明的阿芬太尼、舒芬太尼及其合成中间产物的制备方法，还可以表述如下：
一方面，本发明涉及一种制备式V所示化合物的方法，其特征在于，在有机溶剂中，酸存在下，式IV所示化合物脱BOC得式V所示化合物，反应式如下：
在式V所示化合物的制备方法中，所述的酸选自三氟乙酸或盐酸中的一种或几种，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯或二氧六环中的一种或几种。
上述式IV所示化合物的制备方法，包括如下步骤：所述的式IV所示化合物的制备方法，包括如下步骤：式III所示化合物在有机溶剂中，碱性条件下，甲基化制备式IV所示化合物反应式如下：
在式IV所示化合物的制备方法中，所述的碱性条件所用到的碱选自氢化钠、丁基锂，二异丙基氨锂，苯基锂中的一种或几种，甲基化所用的甲基化试剂为卤代甲烷、硫酸二甲酯、磺酸甲酯中的一种或几种；其中，卤代甲烷优选碘甲烷，溴甲烷；磺酸甲酯优选苯磺酸甲酯、甲磺酸甲酯、对甲苯磺酸甲酯；有机溶剂为选自四氢呋喃、甲苯或乙醚中的一种或几种；碱用量与式III所示化合物的摩尔比为1:(1.1～3)。甲基化试剂用量与式III所示化合物的摩尔比为1:(1.2～2)。所述的卤代甲烷优选碘甲烷，溴甲烷，氯甲烷；磺酸甲酯优选苯磺酸甲酯、甲磺酸甲酯、对甲苯磺酸甲酯。碱用量与式III化合物的摩尔比优选为1:(1.1～2.5)。甲基化试剂用量与式III化合物的摩尔比优选为1:(1.2～2)。
上述式III所示化合物的制备方法，包括如下步骤：将式II所示化合物溶于机溶剂中，然后在-10～10℃下加入还原剂，还原制备式III所示化合物，反应式如下；
在上述式III所示化合物的制备方法中，所述的还原剂为四氢锂铝、红铝和硼烷，有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、乙醚中的一种或几种，式II所示化合物与还原剂的用量摩尔比为 1:(1.1～1.8)，优选1:(1.1～1.5)。
上述式II所示化合物的制备方法，包括如下步骤：N-BOC哌啶酮与苯胺通过Bargellini 反应生成式I所示化合物，然后在有机溶剂中，碱性条件下，使式I所示化合物发生酯化反应得式II所示化合物，反应式如下；
在上述式II所示化合物的制备方法中，所述有机溶剂选自DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、 DMSO(二甲基亚砜)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、丙酮中的一种或几种，碱性条件所用的碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、碳酸锂、三乙胺、DMAP(4-二甲氨基吡啶)中的一种或几种，酯化试剂选自卤代甲烷，硫酸二甲酯、和磺酸甲酯的至少一种，优选为碘甲烷、溴甲烷、硫酸二甲酯、苯磺酸甲酯、甲磺酸甲酯和对甲苯磺酸甲酯中的一种或几种。
另一方面，本发明提供一种制备阿芬太尼的方法，包括：
1、将式V所示化合物进一步制备式VI所示化合物
在乙腈溶剂中，以三乙胺为缚酸剂，使式V所示化合物与式XII所示化合物发生缩合反应，制备式VI所示化合物：
其中：Z为卤素；所述卤素为氟、氯、溴、碘，优选为溴。
其中，上述式XII所示化合物由如下步骤制备：使异氰酸乙酯与三甲基硅叠氮在催化剂作用下接触制备4-乙基-1H-四唑-5-酮，然后在乙腈中，以三乙胺做缚酸剂，使4-乙基-1H- 四唑-5-酮与1.4-二卤代烷烃接触反应制备得式XII所示化合物；
其中，式Z为卤素；所述卤素为氟、氯、溴、碘。卤素优选为溴。所述催化剂为三氟化硼乙醚溶液，催化剂用量1～10％；催化剂用量优选1～5％。
2、将上述式VI所示化合物进一步制备式VII化合物(阿芬太尼)
以二氯甲烷为溶剂，三乙胺为缚酸剂，将式VI与丙酰氯反应，制备式VII所示化合物：
另一方面，本发明还提供一种舒芬太尼的制备方法，包括：
1、将式V所示化合物与2-(2-噻吩)乙醇甲磺酸酯反应制备式IX所示化合物
以乙腈为溶剂，碘化钾为催化剂，三乙胺与碳酸钾为缚酸剂，将式V所示化合物与2-(2- 噻吩)乙醇甲磺酸酯接触反应，制备IX所示化合物：
2、将上述式IX所示化合物与丙酰氯反应进一步制备式X所示化合物
在二氯甲烷溶剂中，以三乙胺为缚酸剂，使式IX所示化合物与丙酰氯接触反应进一步制备式X所示化合物：
3、将式X所示化合物进一步制备枸橼酸舒芬太尼
在丙酮中，使式X所示化合物与无水柠檬酸接触，以便获得所述式XI所示化合物——枸橼酸舒芬太尼：
另外，本发明还涉及用于制备式V所示化合物的新化合物：式II所示化合物或其盐、式III所示化合物或其盐或者式IV所示化合物或其盐；
根据本发明的实施例，针对所述式II所示化合物或其盐、式III所示化合物或其盐、式 IV所示化合物或其盐，所述盐为甲磺酸盐、草酸盐、马来酸盐或盐酸盐。
此外，根据本发明的另一些实施例，本发明的阿芬太尼、舒芬太尼的合成工艺，可以分别概括为：
1、阿芬太尼合成工艺：
式I所示化合物——式II所示化合物——式III所示化合物——式IV所示化合物——式 V所示化合物——式VI所示化合物——式VII所示化合物(阿芬太尼)；
2、舒芬太尼的合成工艺：
式I所示化合物——式II所示化合物——式III所示化合物——式IV所示化合物——式 V所示化合物——式IX所示化合物——式X所示化合物——式XI所示化合物(舒芬太尼)。
根据本发明的另一些实施例，本发明的阿芬太尼的合成路线，还可以概括如下：
还需要说明的是，本发明的阿芬太尼、舒芬太尼及其合成中间产物的制备方法具有下列优点的至少之一：
1、本发明的方法从起始原料到制备阿芬太尼，共十步，反应路线短，减少了阿芬太尼、舒芬太尼的合成工艺步骤，且易于操作，更适于工业化生产。
2、本发明所用试剂都为常规试剂，避免使用剧毒氰化物和易爆的叠氮化钠，提高了操作的安全性和可控性；其中，在制备1-(2-溴乙基)-4-乙基四唑-5-酮时，本发明使用叠氮基三甲基硅构建，相比使用叠氮化钠构建的现有技术，本发明具有安全，可控的优点，且1-(2-溴乙基)-4-乙基四唑-5-酮的收率和纯度与现有技术相比，有大幅提高。
3、本发明由式IV所示化合物制备式V所示化合物时，脱除保护基BOC时，用酸即可脱除，工艺简单；而现有技术脱苄基时，使用Pd/C、H2进行脱除，存在安全隐患。
4、与现有工艺相比，本发明能够显著提高阿芬太尼和舒芬太尼的产率和纯度，更适宜工业化生产。
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1制备4-苯氨基-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-甲酸(式I所示化合物)
将苯胺(20g，215mmol)，氢氧化钠(30g，750mmol)，N-Boc哌啶酮(90g，452mmol)加入到盛有四氢呋喃(1200ml)的三口烧瓶中，降温至0℃，缓慢滴加氯仿(90g，75mmol)。滴加完毕，反应液为黄色透明液体，维持0℃反应1h。然后，在室温下反应12h.。后处理：静置有沉淀产生，抽滤，将滤饼溶在水(400ml)中，用适量乙醚提取杂质2次，调节水相pH值为 3，用乙酸乙酯(100ml/次，3次)提取产物，有机相水洗2次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物，加入正己烷(200ml)搅拌打浆，得乳白色固体44g，收率64％，熔点153-155℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26–6.66(m,5H),3.75(t,2H),3.33(ddd,J＝13.4,10.1, 3.1Hz,2H),2.13(ddd,J＝14.1,10.1,4.2Hz,2H),1.98(dt,J＝13.8,3.6Hz,2H),1.46(s,9H). ESI-MS m/z:342[M+Na+].
实施例2制备式II所示化合物
1、制备1-BOC-4-苯基氨基哌啶-4-甲酸甲酯
将4-苯氨基-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-甲酸(16g,50mmol)加入到盛有N,N-二甲基甲酰胺 (150ml)的反应瓶中，室温搅拌溶清，然后加入碳酸钾(21g,152mmol)，室温搅拌0.5h，反应液变混浊，再加入碘甲烷(15g,106mmol)，室温搅拌12h。后处理：向反应液中加入水(300ml)，析出油状物，用乙醚(100ml/次，3次)提取，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物，加入正己烷(100ml)搅拌打浆，得乳白色固体14.5g，收率87％，HPLC纯度为99.1％，熔点92-93℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21–7.10(m,2H),6.79(t,J＝7.3Hz,1H),6.60(d,J＝8.0 Hz,2H),3.90(s,1H),3.68(s,5H),3.33(ddd,J＝13.4,10.1,3.1Hz,2H),2.13(ddd,J＝14.1,10.1, 4.2Hz,2H),1.98(dt,J＝13.8,3.6Hz,2H),1.46(s,9H).ESI-MS m/z:335[M+H+].
2、制备1-BOC-4-苯基氨基哌啶-4-甲酸甲酯
将4-苯氨基-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-甲酸(16g,50mmol)加入到盛有二甲基亚砜(150ml)的反应瓶中，室温搅拌溶清，然后加入氢氧化钠(6.4g,160mmol)，室温搅拌1h，反应液变混浊，再加入溴甲烷(11g，117mmol)，室温搅拌12h。后处理：向反应液中加入水(300ml)，析出油状物，用乙醚(100ml/次，3次)提取，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物，加入正己烷(100ml)搅拌打浆，得乳白色固体14.7g，收率88％，HPLC纯度为99.6％，熔点 92-93℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21–7.10(m,2H),6.79(t,J＝7.3Hz,1H),6.60(d,J＝8.0 Hz,2H),3.90(s,1H),3.68(s,5H),3.33(ddd,J＝13.4,10.1,3.1Hz,2H),2.13(ddd,J＝14.1,10.1, 4.2Hz,2H),1.98(dt,J＝13.8,3.6Hz,2H),1.46(s,9H).ESI-MS m/z:335[M+H+].
3、制备1-BOC-4-苯基氨基哌啶-4-甲酸甲酯
将4-苯氨基-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-甲酸(16g，50mmol)加入到盛有二甲基亚砜(150ml)的反应瓶中，室温搅拌溶清，然后加入三乙胺(17.2g，170mmol)，室温搅拌1h，反应液变混浊，再加入甲磺酸甲酯(13.2g，120mmol)，室温搅拌12h。后处理：向反应液中加入水(300ml)，析出油状物，用乙醚(100ml/次，3次)提取，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物，加入正己烷(100ml)搅拌打浆，得乳白色固体14.2g，收率88.5％，HPLC纯度为99.2％，熔点92-93℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21–7.10(m,2H),6.79(t,J＝7.3Hz,1H),6.60(d,J＝8.0 Hz,2H),3.90(s,1H),3.68(s,5H),3.33(ddd,J＝13.4,10.1,3.1Hz,2H),2.13(ddd,J＝14.1,10.1, 4.2Hz,2H),1.98(dt,J＝13.8,3.6Hz,2H),1.46(s,9H).ESI-MS m/z:335[M+H+].
实施例3制备式III所示化合物
1、制备1-Boc-4-苯基氨基-4-羟甲基哌啶
将1-BOC-4-苯基氨基哌啶-4-甲酸甲酯(13.6g，40mmol)加入到盛有四氢呋喃(100ml) 的三口烧瓶中，降温至0℃，缓慢滴加溶有四氢铝锂(1.76g，46mmol)的四氢呋喃(120ml)。滴加过程中放出气体，放热。滴加完毕，维持水浴反应2h。后处理：向反应液中加入20质量％氢氧化钠水溶液(3.2ml)，水(4.8ml)，再加入无水硫酸钠(12g)，搅拌5min。抽滤，滤饼用乙醚洗涤(10ml/次，3次)，有机相用10质量％柠檬酸洗涤(50ml/次，2次)，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物，加入正己烷(80ml)搅拌打浆，得乳白色固体11.3g，收率91％，HPLC纯度为99.6％熔点108-109℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(t,J＝7.8Hz,2H),6.90–6.76(m,3H),3.66(d,J＝32.1 Hz,4H),3.25–3.13(m,2H),1.88(d,J＝13.9Hz,2H),1.64–1.52(m,2H),1.45(s,9H).ESI-MS m/z:307[M+H+].
2、制备1-Boc-4-苯基氨基-4-羟甲基哌啶
将1-BOC-4-苯基氨基哌啶-4-甲酸甲酯(13.6g，40mmol)加入到盛有甲苯(110ml)的三口烧瓶中，降温至-10℃，缓慢滴加溶有红铝(8.8g，44mmol)的甲苯(120ml)。滴加过程中放出气体，放热。滴加完毕，维持水浴反应2h。后处理：向反应液中加入20质量％氢氧化钠水溶液(3.2ml)，水(4.8ml)，再加入无水硫酸钠(12g)，搅拌5min。抽滤，滤饼用乙醚洗涤(10ml/ 次，3次)，有机相用10质量％柠檬酸洗涤(50ml/次，2次)，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物，加入正己烷(80ml)搅拌打浆，得乳白色固体11.4g，收率91.5％，HPLC纯度为99.5％，熔点108-109℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(t,J＝7.8Hz,2H),6.90–6.76(m,3H),3.66(d,J＝32.1 Hz,4H),3.25–3.13(m,2H),1.88(d,J＝13.9Hz,2H),1.64–1.52(m,2H),1.45(s,9H).ESI-MS m/z:307[M+H+].
3、制备1-Boc-4-苯基氨基-4-羟甲基哌啶
将1-BOC-4-苯基氨基哌啶-4-甲酸甲酯(13.6g，40mmol)加入到盛有乙醚(120ml)的三口烧瓶中，降温至5℃，缓慢滴加溶有乙硼烷(1.6g，60mmol)的乙醚(120ml)。滴加过程中放出气体，放热。滴加完毕，维持水浴反应2h。后处理：向反应液中加入20质量％氢氧化钠水溶液(3.2ml)，水(4.8ml)，再加入无水硫酸钠(12g)，搅拌5min。抽滤，滤饼用乙醚洗涤(10ml/次，3次)，有机相用10质量％柠檬酸洗涤(50ml/次，2次)，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物，加入正己烷(80ml)搅拌打浆，得乳白色固体11.2g，收率90.2％，HPLC 纯度为99.2％熔点108-109℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(t,J＝7.8Hz,2H),6.90–6.76(m,3H),3.66(d,J＝32.1 Hz,4H),3.25–3.13(m,2H),1.88(d,J＝13.9Hz,2H),1.64–1.52(m,2H),1.45(s,9H).ESI-MS m/z:307[M+H+].
4、制备1-Boc-4-苯基氨基-4-羟甲基哌啶
将1-BOC-4-苯基氨基哌啶-4-甲酸甲酯(13.6g，40mmol)加入到盛有四氢呋喃(100ml) 的三口烧瓶中，降温至10℃，缓慢滴加溶有四氢铝锂(1.82g，48mmol)的四氢呋喃(120ml)。滴加过程中放出气体，放热。滴加完毕，维持水浴反应2h。后处理：向反应液中加入20质量％氢氧化钠水溶液(3.2ml)，水(4.8ml)，再加入无水硫酸钠(12g)，搅拌5min。抽滤，滤饼用乙醚洗涤(10ml/次，3次)，有机相用10质量％柠檬酸洗涤(50ml/次，2次)，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物，加入正己烷(80ml)搅拌打浆，得乳白色固体11.4g，收率92％，HPLC纯度为99.4％，熔点108-109℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(t,J＝7.8Hz,2H),6.90–6.76(m,3H),3.66(d,J＝32.1 Hz,4H),3.25–3.13(m,2H),1.88(d,J＝13.9Hz,2H),1.64–1.52(m,2H),1.45(s,9H).ESI-MS m/z:307[M+H+].
实施例4制备式IV所示化合物
1、制备1-BOC-4-苯基氨基-4-甲氧甲基哌啶
将60％氢化钠(3.36g，84mmol)加入到盛有甲苯(75ml)的三口烧瓶中，室温搅拌。缓慢滴加溶有1-Boc-4-苯基氨基-4-羟甲基哌啶(12g，40mmol)的四氢呋喃溶液(60ml)。滴加完毕，室温搅拌1h。再缓慢滴加溶有碘甲烷(7.2g，50mmol)的四氢呋喃溶液(20ml)，滴加完毕, 室温搅拌3h。后处理：用饱和食盐水(32ml)萃灭反应,有机相水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物，加入正己烷(50ml)搅拌打浆，得乳白色固体10g，收率80％，HPLC纯度为99.5％，熔点61-63℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(t,J＝7.8Hz,2H),6.94–6.79(m,3H),3.69(s,3H),3.42–3.23(m,7H),1.87(d,J＝13.9Hz,2H),1.67–1.58(m,2H),1.46(s,9H).ESI-MS m/z:321[M+H+]。
2、制备1-BOC-4-苯基氨基-4-甲氧甲基哌啶
将丁基锂(2.82g，44mmol)加入到盛有乙醚(80ml)的三口烧瓶中，室温搅拌。缓慢滴加溶有1-Boc-4-苯基氨基-4-羟甲基哌啶(12g，40mmol)的甲苯溶液(70ml)。滴加完毕，室温搅拌1h。再缓慢滴加溶有溴甲烷(4.8g，51mmol)的甲苯溶液(20ml)，滴加完毕，室温搅拌3h。后处理：用饱和食盐水(32ml)萃灭反应，有机相水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物，加入正己烷(50ml)搅拌打浆，得乳白色固体10.4g，收率83％，HPLC纯度为99.0％，熔点61-63℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(t,J＝7.8Hz,2H),6.94–6.79(m,3H),3.69(s,3H),3.42–3.23(m,7H),1.87(d,J＝13.9Hz,2H),1.67–1.58(m,2H),1.46(s,9H).ESI-MS m/z:321[M+H+]。
3、制备1-BOC-4-苯基氨基-4-甲氧甲基哌啶
将苯基锂(4.03g，48mmol)加入到盛有甲苯(75ml)的三口烧瓶中，室温搅拌。缓慢滴加溶有1-Boc-4-苯基氨基-4-羟甲基哌啶(12g，40mmol)的乙醚溶液(60ml)。滴加完毕，室温搅拌1h。再缓慢滴加溶有碘甲烷(7.2g，50mmol)的乙醚溶液(20ml)，滴加完毕，室温搅拌3h。后处理：用饱和食盐水(32ml)萃灭反应,有机相水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物，加入正己烷(50ml)搅拌打浆，得乳白色固体10.7g，收率85％，HPLC纯度为99.0％，熔点61-63℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(t,J＝7.8Hz,2H),6.94–6.79(m,3H),3.69(s,3H),3.42–3.23(m,7H),1.87(d,J＝13.9Hz,2H),1.67–1.58(m,2H),1.46(s,9H).ESI-MS m/z:321[M+H+].
实施例5制备式V所示化合物、式V所示化合物的草酸盐
1、制备4-苯氨基-4-(甲氧甲基)-哌啶
将1-BOC-4-苯基氨基-4-甲氧甲基哌啶(8g，25mmol)加入到盛有乙酸乙酯(20ml)的反应瓶中，水浴搅拌，缓慢滴加浓盐酸(10ml)。反应放出热量，放出气体。滴加完毕，水浴搅拌 1h。后处理：浓缩，除去溶剂。用15质量％氢氧化钠调节水相pH值为10。用乙酸乙酯(50ml/ 次，5次)提取产物，有机相水洗1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得类白色固体5.44g，收率99.2％，HPLC纯度为99.5％，熔点101-103℃。
2、制备4-苯氨基-4-(甲氧甲基)-哌啶
将1-BOC-4-苯基氨基-4-甲氧甲基哌啶(8g，25mmol)加入到盛有二氧六环(25ml)的反应瓶中，水浴搅拌，缓慢滴加三氟乙酸(12ml)。反应放出热量，放出气体。滴加完毕，水浴搅拌1h。后处理：浓缩，除去溶剂。用15质量％氢氧化钠调节水相pH值为10。用乙酸乙酯(50ml/次，5次)提取产物，有机相水洗1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得类白色固体5.43g，收率98.9％，HPLC纯度为99.3％。熔点101-103℃。
3、制备4-苯氨基-4-(甲氧甲基)-哌啶
将1-BOC-4-苯基氨基-4-甲氧甲基哌啶(8g，25mmol)加入到盛有甲醇(20ml)的反应瓶中，水浴搅拌，缓慢滴加浓盐酸(10ml)。反应放出热量，放出气体。滴加完毕，水浴搅拌1h。后处理：浓缩，除去溶剂。用15质量％氢氧化钠调节水相pH值为10。用乙酸乙酯(50ml/次，5次)提取产物，有机相水洗1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得类白色固体5.43g，收率99％，HPLC纯度为99.3％，熔点101-103℃。
4、制备4-苯氨基-4-(甲氧甲基)-哌啶草酸盐
将325ml氯化氢甲醇溶液(20质量％，即该氯化氢甲醇溶液中氯化氢的质量分数为20％) 加入1L反应瓶中，搅拌，用冰水浴冷却至20℃以下，分批加入65.0g(0.20mol)的1-BOC-4- 苯基氨基-4-甲氧甲基哌啶，于室温搅拌。反应完毕，减压浓缩干溶剂，加入200ml甲醇溶解，用冰水浴冷却下，用30质量％甲醇钠甲醇溶液(即该甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠甲醇的质量分数为30％)调节pH值为9～10；过滤，滤液浓缩干溶剂，加入300ml二氯甲烷，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩干溶剂；用540ml乙醇溶解，用草酸调pH至3～4；过滤，干燥，得类白色固体61.1g，收率98.5％，HPLC纯度为99.8％，熔点159-161℃。
实施例6、制备4-乙基-1H-四唑-5-酮
将三甲基硅叠氮(172.8g，1.5mol)，异氰酸乙酯(71.08g，1.0mol)，三氟化硼乙醚溶液(5ml)(需在水浴条件下加入，放热)加入到反应瓶中，加热回流搅拌16h。减压除去未反应的三甲基硅叠氮，再向反应瓶中加入甲醇溶液(100ml)，浓缩，除去甲醇，加入甲苯和正己烷重结晶，得68g，收率60％，熔点72-74℃，HPLC纯度99.5％。
实施例7制备式XII所示化合物
1、制备1-(2-溴乙基)-4-乙基-四唑-5-酮
将4-乙基-1H-四唑-5-酮(22.8g，200mmol)，三乙胺(20.2g，200mmol)，二溴乙烷(112.7g， 600mmol)加入到盛有乙腈(50ml)的反应瓶中加热回流搅拌2h。后处理：浓缩，除去溶剂，向反应液中加入水(100ml)，二氯甲烷提取产物(50ml/次，3次)，10％稀盐酸洗涤2次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物，油泵减压蒸出产物，得无色透明液体25g，收率57％， HPLC纯度99.8％。
2、制备1-(2-氯乙基)-4-乙基-四唑-5-酮
将4-乙基-1H-四唑-5-酮(22.8g，200mmol)，三乙胺(20.2g，200mmol)，二氯乙烷(59.4g， 600mmol)加入到盛有乙腈(50ml)的反应瓶中加热回流搅拌2h。后处理：浓缩，除去溶剂，向反应液中加入水(100ml)，二氯甲烷提取产物(50ml/次，3次)，10质量％稀盐酸洗涤2次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物，油泵减压蒸出产物，得无色透明液体25.8g，收率59％，HPLC纯度99.9％。
实施例8制备1-[2-[4-苯氨基-4-(甲氧甲基)-1-哌啶]乙基]-4-乙基-四唑-5-酮(式VI所示化合物)
将4-苯氨基-4-(甲氧甲基)-哌啶(20.7g，94mmol)，碘化钾(0.36g，2.2mmol)，三乙胺(19g， 188mmol)，1-(2-溴乙基)-4-乙基-四唑-5-酮(25g112.8mmol)和乙腈(120ml)加入至反应瓶中，氮气保护下，加热回流5h。浓缩，除去溶剂，向反应液中加入10质量％氨水(200ml)，乙酸乙酯(200ml)，搅拌5min，分液。有机相用稀盐酸调pH至酸性，收集水相，水相用40质量％氢氧化钠调pH至碱性，用二氯甲烷(100ml/次，3次)提取产物，有机相水洗2次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得油状物，可制成草酸盐30.64g，收率65.2％，HPLC纯度99.0％。
实施例9制备盐酸阿芬太尼(式VII所示化合物)
将1-[2-[4-苯氨基-4-(甲氧甲基)-1-哌啶]乙基]-4-乙基-四唑-5-酮(18g，50mmol)装到盛有二氯甲烷(120ml)的反应瓶中，水浴搅拌20mim，缓慢滴加丙酰氯(14g，150ml)，滴加完毕，维持水浴搅拌4h。缓慢滴加三乙胺(20ml)，水浴搅拌1h。向反应液中加水(60ml)，无机盐溶解，用20质量％氨水溶液调pH至碱性，收集二氯甲烷层，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得油状物，在乙酸乙酯中制备阿芬太尼草酸盐25g。
将阿芬太尼草酸盐溶于水中，用碳酸钾调pH至10-11，用二氯甲烷提取，干燥，浓缩，在乙酸乙酯中成盐可制备盐酸阿芬太尼19.5g，收率86％，HPLC纯度99.5％。
用水与盐酸重结晶可制备盐酸阿芬太尼一水合物15g，收率74％，HPLC纯度99.9％。
实施例10制备2-(2-噻吩)乙醇甲磺酸酯
将25.64g(200.0mmol)2-(2-噻吩)乙醇，28.33g(280.0mmol)三乙胺以及320ml二氯甲烷加入至1L反应瓶中；在0～10℃下，滴加27.49g(240.0mmol)甲磺酰氯及65ml二氯甲烷的混合液；滴加完毕，继续搅拌1小时；向反应瓶中加入250ml水，分液，水相用二氯甲烷萃取2次(130ml/次)；合并有机相，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次(130ml/ 次)、130ml水洗涤；无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状物42.78g，收率100％。
实施例11制备1-[2-(2-噻吩)乙基]-4-甲氧甲基-4-苯氨基哌啶(式IX所示化合物)
称取68.59g(221.0mmol)4-甲氧甲基-4-苯氨基哌啶草酸盐加入至1L烧杯中，加入345ml 水，搅拌；用40质量％氢氧化钠水溶液调节pH至9～10，过滤，滤饼用345ml水洗涤、345ml 乙醇洗涤，滤液减压浓缩干，得4-甲氧甲基-4-苯氨基哌啶；
将上述4-甲氧甲基-4-苯氨基哌啶、38.00g(184.2mmol)2-(2-噻吩)乙醇甲磺酸酯、37.28g (368.4mmol)三乙胺、1.53g(9.21mmol)碘化钾和570ml乙腈加入至1L反应瓶中，搅拌；氮气保护下，加热至回流，反应16～30小时；浓缩，加入450ml乙酸乙酯和200ml水，用浓氨水调节pH至9～10；分液，水相用乙酸乙酯萃取2次(250ml/次)，合并有机相；水洗3 次(250ml/次)，分出有机相；浓缩得黄色油状物。然后，用70质量％异丙醇水溶液重结晶，干燥，得类白色固体43.89g，收率72.1％。
实施例12制备舒芬太尼碱基(式X所示化合物)
将36.60g(110.7mmol)1-[2-(2-噻吩)乙基]-4-甲氧甲基-4-苯氨基哌啶及370ml二氯甲烷加入至1L反应瓶中，搅拌；在0～10℃下，滴加12.29g(132.8mmol)丙酰氯；滴加完毕1 小时后，滴加3.36g(33.2mmol)三乙胺，再搅拌1小时；加入150ml水，用氨水调节pH 至9～10；分液，水相用二氯甲烷萃取2次(150ml/次)，合并有机相，依次用150ml饱和食盐水洗涤依次、水洗2次(150ml/次)；有机相浓缩得油状物；向该油状物中加入220ml乙醇，并滴入300ml水，过滤，干燥，得类白色固体41.34g，收率96.6％，HPLC纯度99.7％。
实施例13制备枸橼酸舒芬太尼(式XI所示化合物)
室温下，将18.88g(98.3mmol)无水柠檬酸的190ml丙酮溶液滴加至38.00g(98.3mmol) 舒芬太尼碱基的380ml丙酮溶液中；室温搅拌，析出固体；在0～10℃下搅拌4小时；过滤，干燥，得白色固体54.78g，收率96.3％，HPLC纯度99.9％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims (11)

1.一种制备式V所示化合物的方法，其特征在于，包括：
使式IV所示化合物发生脱BOC反应，以便获得所述式V所示化合物，所述脱BOC反应是在第一有机溶剂中，使所述式IV所示化合物与酸接触而进行的，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
所述酸为三氟乙酸或盐酸，所述第一有机溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液和二氧六环的至少一种；
任选地，进一步包括：
将式V所示化合物与草酸接触，以便获得式V所示化合物的草酸盐。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式IV所示化合物是通过如下步骤制备获得的：
使式III所示化合物发生甲基化反应，以便获得式IV所示化合物，
任选地，所述甲基化反应是在第二有机溶剂中存在第一碱时使所述式III所示化合物与甲基化试剂接触而进行的；
任选地，所述第一碱为选自氢化钠、丁基锂，二异丙基氨锂和苯基锂的至少一种；
任选地，所述甲基化试剂为选自卤代甲烷、硫酸二甲酯和磺酸甲酯的至少一种；
任选地，所述卤代甲烷为选自碘甲烷、溴甲烷和氯甲烷的至少之一；
任选地，所述磺酸甲酯为选自苯磺酸甲酯、甲磺酸甲酯和对甲苯磺酸甲酯的至少之一；
任选地，所述第二有机溶剂为选自四氢呋喃、甲苯和乙醚的至少一种；
任选地，所述碱与式III化合物的摩尔比为1:(1.1～3)，优选1:(1.1～2.5)；
任选地，所述甲基化试剂与式III化合物的摩尔比为1:(1.2～2)，优选1:(1.2～1.5)。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述式III所示化合物是通过如下步骤制备获得的：使式II所示化合物发生还原反应，以便获得式III所示化合物，
任选地，所述还原反应是在-10～10℃的温度下，在第三有机溶剂中，使所述式II所示化合物与还原剂接触而进行的；
任选地，所述还原剂为选自四氢锂铝、红铝和硼烷的至少一种；
任选地，所述第三有机溶剂为选自四氢呋喃、甲苯和乙醚的至少一种；
任选地，式II所示化合物与所述还原剂的摩尔比为1:(1.1～1.8)，优选1:(1.1～1.5)。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述式II所示化合物是通过如下步骤制备获得的：
使N-BOC哌啶酮与苯胺接触，以便获得式I所示化合物，以及
使式I所示化合物发生酯化反应，以便获得式II所示化合物，
任选地，
使N-BOC哌啶酮与苯胺接触，发生Bargellini反应生成式I所示化合物；
任选地，所述酯化反应是在第四有机溶剂中存在第二碱时使式I所示化合物与酯化试剂接触而进行的；
任选地，所述第四有机溶剂为选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮和丙酮的至少一种；
任选地，所述第二碱为选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、碳酸锂、三乙胺和4-二甲氨基吡啶的至少一种；
任选地，所述酯化试剂为选自卤代甲烷，硫酸二甲酯和磺酸甲酯的至少一种；
优选地，所述酯化试剂为选自碘甲烷、溴甲烷、硫酸二甲酯、苯磺酸甲酯、甲磺酸甲酯和对甲苯磺酸甲酯的至少一种。
6.一种制备VI所示化合物的方法，其特征在于，包括：
(1)根据权利要求1-5任一项所述的方法，制备式V所示化合物或式V所示化合物的草酸盐；
(2)使异氰酸乙酯与叠氮基三甲基硅接触，以便获得4-乙基-1H-四唑-5-酮；
(3)使4-乙基-1H-四唑-5-酮与1.4-二卤代烷烃接触，以便获得式XII所示化合物；以及
(4)使式V所示化合物或式V所示化合物的草酸盐与式XII所示化合物发生缩合反应，以便获得所述式VI所示化合物，
其中，式XII中的基团Z为卤素；
任选地，所述卤素为选自氟、氯、溴和碘的至少一种，优选溴；
任选地，在步骤(2)中，在第一催化剂存在的条件下，使异氰酸乙酯与三甲基硅叠氮接触；
任选地，所述第一催化剂为三氟化硼乙醚溶液，所述第一催化剂与三甲基硅叠氮的摩尔比为(1％～10％)：1，优选(1％～5％)：1；
任选地，在步骤(3)中，在第一缚酸剂存在的条件下，使4-乙基-1H-四唑-5-酮与1.4-二卤代烷烃在乙腈中接触；
任选地，所述第一缚酸剂为三乙胺；
任选地，在步骤(4)中，在第二缚酸剂存在的条件下，使式V所示化合物或式V所示化合物的草酸盐与式XII所示化合物在乙腈溶剂中发生所述缩合反应；
任选地，所述第二缚酸剂为三乙胺。
7.一种制备VII所示化合物的方法，其特征在于，包括：
根据权利要求6所述的方法，制备式VI所示化合物，
使式VI所示化合物与丙酰氯接触，以便获得所述式VII所示化合物，
任选地，在第三缚酸剂存在的条件下，使式VI所示化合物与丙酰氯在二氯甲烷溶剂中接触；
任选地，所述第三缚酸剂为三乙胺。
8.一种制备式IX所示化合物的方法，其特征在于，包括：
根据权利要求1-5任一项所述的方法，制备式V所示化合物或式V所示化合物的草酸盐；以及
使式V所示化合物或式V所示化合物的草酸盐与2-(2-噻吩)乙醇甲磺酸酯接触，以便获得式IX所示化合物，
任选地，在第二催化剂和第四缚酸剂存在的条件下，使式V所示化合物或式V所示化合物的草酸盐与2-(2-噻吩)乙醇甲磺酸酯在乙腈溶剂中接触；
任选地，所述第二催化剂为碘化钾，所述第四缚酸剂为三乙胺和碳酸钾。
9.一种制备式X所示化合物的方法，其特征在于，包括：
根据权利要求8所述的方法，制备式IX所示化合物，以及
使式IX所示化合物与丙酰氯接触，以便获得式X所示化合物，
任选地，在第五缚酸剂存在的条件下，使式IX所示化合物与丙酰氯在二氯甲烷溶剂中接触；
任选地，所述第五缚酸剂为三乙胺。
10.一种制备式XI所示化合物的方法，其特征在于，包括：
根据权利要求9所述的方法，制备式X所示化合物，以及
使式X所示化合物与无水柠檬酸接触，以便获得所述式XI所示化合物，
任选地，在丙酮中，使式X所示化合物与无水柠檬酸接触。
11.式II所示化合物或其盐、式III所示化合物或其盐或者式IV所示化合物或其盐：
任选地，所述盐为选自甲磺酸盐、草酸盐、马来酸盐和盐酸盐的至少一种。
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