CN104557573A - (1s)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的制备方法 - Google Patents
(1s)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的制备方法，具体地，所述的方法通过用在惰性溶剂中，用4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-甲基甲酰胺，经还原，盐析的合成路线，最后得到(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐(I)。该反应具有操作简单，反应条件温和，原辅料洁净易得，总体成本低以及化学和对映异构体纯度高等优点，因此适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药工业技术领域，具体地，本发明涉及一种制备(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的新方法。
背景技术
伊伐布雷定是由法国Servier公司研发，于2005年11月申请获得欧洲医药评审局(EMEA)批准并在欧洲27个国家上市，该药应用于治疗伴有正常窦性心律、对β受体阻滞剂禁忌或不能耐受的慢性稳定型心绞痛，可选择性作用于窦房结,对心内传导、心肌收缩力或心室复极化无影响。伊伐布雷定作为首个选择特异性If抑制剂,具有特殊的降心率作用。而(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐(I)是合成伊伐布雷定重要中间体。
目前，已报道的制备化合物(I)合成路线有以下三种：
线路一：
这是一条EP0534859专利报道的合成化合物(I)的合成路线。该反应是将4,5-二甲氧基-1-氰基苯并环丁烷进行还原，酰胺化，再还原，最后利用樟脑磺酸进行拆分得到(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷。该路线的缺点是反应总收率低，只有2～3%，生产成本高，并且原辅料采用了具有高毒性的氯甲酸乙酯试剂，因此不适宜工业化生产。
线路二：
该路线是CN101671265专利报道的合成化合物(I)的合成路线。该反应通过4,5-二甲氧基-1-氰基苯并环丁烷水解，手性拆分，酰胺化，还原共四步制备化合物(I)。第二步反应的拆分处理比较繁琐，操作复杂，酰胺化反应也涉及使用氯甲酸乙酯做辅料进行反应，因此不适宜工业化生产。
线路三：
这是一条CN101857549专利报道的合成化合物(I)的合成路线。该反应通过4,5-二甲氧基-1-氰基苯并环丁烷水解，还原，取代，脱保护以及手性拆分多步反应合成化合物(I)。该反应新颖但路线长，后处理复杂，总体收率不高，所以不适合工业化生产。
综上所述，本领域尚缺乏一种合成路线短，操作简便，后处理简易，成本低，收率高，适合工业化生产的伊伐布雷定中间体(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐(I)的合成方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成路线短，操作简便，后处理简易，成本低，收率高，适合工业化生产的伊伐布雷定中间体(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐(I)的合成方法。
本发明的第一方面，提供了一种制备(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的方法，包括步骤：
(b)在惰性溶剂中，用式III化合物与还原试剂反应，得到式IV化合物；
和(c)用式IV化合物制备式I化合物(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐；
在另一优选例中，在所述的步骤(b)中，所述的惰性溶剂为有机溶剂，较佳地为极性溶剂，更佳地选自下组：甲醇，乙醇，异丙醇，乙醚，二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲苯等。
在另一优选例中，在所述的步骤(b)中，反应温度为-20～50℃。
在另一优选例中，在所述的步骤(b)中，所述的式III化合物与还原试剂的摩尔比为1:1～5。
在另一优选例中，在步骤(b)中，所述的还原试剂选自下组：10%钯碳、氢化铝锂、三氟化硼四氢呋喃络合物、硼氢化钠/三氟乙酸。
在另一优选例中，所述的步骤(c)包括：
(c1)在惰性溶剂中，将式IV化合物与手性拆分试剂进行反应，处理后得到(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷；和
(c2)将步骤(c1)制得的(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷制成式I化合物。
在另一优选例中，所述步骤(c2)包括步骤：将步骤(c1)制得的(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷与氯化氢成盐，从而得到式I化合物。
在另一优选例中，所述的手性拆分试剂选自下组：二苯甲酰-L-酒石酸(L-DBTA)、二苯甲酰-D-酒石酸(D-DBTA)、二对甲苯甲酰-L-酒石酸(L-DTTA)、二对甲苯甲酰-D-酒石酸(D-DTTA)、右旋扁桃酸、N-乙酰-L-谷氨酸、N-乙酰-L-亮氨酸；优选为N-乙酰-L-谷氨酸、右旋扁桃酸。
在另一优选例中，所述的式IV化合物与手性拆分试剂的摩尔比为1:1～2。
在另一优选例中，所述步骤(c1)包括步骤：
(c1-1)在惰性溶剂中，将式IV化合物与手性拆分试剂进行反应，从而得到4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷与手性拆分试剂的加成物；以及
(c1-2)将步骤(c1-1)得到的加成物与碱反应，从而得到(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷。
在另一优选例中，所述碱选自：碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾等，优选氢氧化钠，氢氧化钾。
本发明的第二方面，提供了一种式III化合物：
本发明的第三方面，提供了一种如本发明第二方面所述式III化合物的用途，所述式III化合物用于制备式I化合物，或用于制备式VI化合物盐酸伊伐布雷定。
本发明的第四方面，提供了一种如本发明第二方面所述式III化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(a)在惰性溶剂中，用式II化合物与甲酸反应，得到式III化合物；
在另一优选例中，在所述的步骤(a)中，所述的惰性溶剂为有机溶剂，较佳地为非质子溶剂，更佳地选自下组：四氢呋喃，醋酸酐，二氯甲烷，二氧六环，甲苯，乙腈，正庚烷，正己烷，甲基叔丁基醚，或其组合。
在另一优选例中，在所述的步骤(a)中，反应的温度为-20～100℃。
在另一优选例中，在所述的步骤(a)中，反应时间为5～20h。
在另一优选例中，所述的式II化合物与甲酸的摩尔比为1:1～5。
在另一优选例中，所述的式II化合物通过以下方法制备：
用4,5-二甲氧基-1-氰基苯并环丁烷与还原试剂反应，得到式II化合物；
在另一优选例中，所述的还原试剂选自下组：Raney镍氢化试剂，10%钯碳氢化试剂，二氧化铂，氢化铝锂，三氟化硼四氢呋喃络合物、硼氢化钠/三氟乙酸。
在另一优选例中，所述的步骤(a)在缩合剂存在下进行。
在另一优选例中，所述的缩合剂选自下组：CDI、HBTU、HATU、DIC、DCC、BOP。
本发明的第五方面，提供了一种式I化合物，所述的式I化合物用如本发明第一方面所述的方法制备，或所述的式I化合物是用本发明第二方面所述的式III化合物制备的。
本发明的第六方面，提供了一种伊伐布雷定的制备方法，所述方法包括步骤：
(b)在惰性溶剂中，用式III化合物与还原试剂反应，得到式IV化合物；
(c)用式IV化合物制备式I化合物(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐；
(d)用式I化合物制备式Ⅵ化合物盐酸伊伐布雷定；
在另一优选例中，所述的步骤(d)包括：
用式I化合物和式V化合物进行反应，从而制得式Ⅵ化合物盐酸伊伐布雷定。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现，用如式III所示的4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-甲基甲酰胺作为原料，可以高效地制备合成伊伐布雷定所需要使用的关键中间体(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐，合成方法收率高，成本低，反应条件温和，生产工艺简单，合成对映体纯度高。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“惰性溶剂”指在反应体系中仅作为溶剂，而不参与反应的溶剂。
各化合物名称缩写与名称的对应关系如下表所示：
式III化合物(4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-甲基甲酰胺)
本发明提供了一种式III所示结构的化合物：
其中，所述的式III化合物可以以式II化合物(4,5-二甲氧基-1-甲氨基苯并环丁烷)作为原料制备，步骤如下：
在惰性溶剂中，用式II化合物与甲酸反应，得到式III化合物；
在另一优选例中，在所述的步骤(a)中，所述的惰性溶剂为有机溶剂，较佳地为非质子溶剂，更佳地选自下组：四氢呋喃，醋酸酐，二氯甲烷，二氧六环，甲苯，乙腈，正庚烷，正己烷，甲基叔丁基醚，或其组合。
在另一优选例中，在所述的步骤(a)中，反应的温度为-20～100℃。
在另一优选例中，在所述的步骤(a)中，反应时间为5～20h。
在另一优选例中，所述的式III化合物通过以下方法制备：
将4,5-二甲氧基-1-甲氨基苯并环丁烷(Ⅱ)和适量的甲酸分散到合适的溶剂中，加入合适的缩合剂，在适宜的温度下缩合后经适当的处理可得到4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-甲基甲酰胺(Ⅲ)。
其中：合适的溶剂为四氢呋喃，醋酸酐，二氯甲烷，二氧六环，甲苯，乙腈，正庚烷，正己烷，甲基叔丁基醚等，优选四氢呋喃，醋酸酐，乙腈，二氯甲烷；所述的缩合剂为CDI，HBTU，HATU，DIC，DCC，BOP，优选CDI，HATU和DIC。反应所述的温度为-20～100℃，优选-10～30℃。
上述的式III化合物可以用作制备伊伐布雷定关键中间体(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的原料。
(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐
本发明还提供了一种用式III化合物制备式I化合物((1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐)的制备方法，具体包括：
(b)在惰性溶剂中，用式III化合物与还原试剂反应，得到式IV化合物；
和(c)用式IV化合物制备式I化合物(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐；
在另一优选例中，在所述的步骤(b)中，所述的惰性溶剂为有机溶剂，较佳地为极性溶剂，更佳地选自下组：甲醇，乙醇，异丙醇，乙醚，二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲苯等。
在另一优选例中，在步骤(b)中，所述的还原试剂选自下组：10%钯碳，氢化铝锂，三氟化硼四氢呋喃络合物、硼氢化钠/三氟乙酸。
在另一优选例中，在所述的步骤(b)中，反应温度为-20～50℃。
在另一优选例中，在所述的步骤(b)中，所述的式III化合物与还原试剂的摩尔比为1:1～5。
在另一优选例中，所述的步骤(c)包括：
在惰性溶剂中，将式IV化合物与手性拆分试剂进行反应，得到反应混合物；再对所述的反应混合物进行盐析，得到式I化合物。
本发明中，一种优选的制备式I化合物的方法包括下列步骤：
(1)4,5-二甲氧基-1-甲氨基苯并环丁烷(Ⅱ)的制备：
将4,5-二甲氧基-1-氰基苯并环丁烷在合适的溶剂中，加入适当的还原剂在适宜的温度下进行还原，经适当的后处理便可得到4,5-二甲氧基-1-甲氨基苯并环丁烷(Ⅱ)。
其中：合适的溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，乙醚，二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲苯等，优选甲醇，乙醚，四氢呋喃；还原试剂为Raney镍氢化，10%钯碳氢化，二氧化铂，氢化铝锂，三氟化硼四氢呋喃络合物或硼氢化钠/三氟乙酸等，优选Raney镍，三氟化硼四氢呋喃络合物，10%钯碳，和氢化铝锂，适宜温度下分批加入；反应温度为-20～50℃，优选为-10～30℃。
(3)4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷(Ⅳ)的制备：
将4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-甲基甲酰胺(Ⅲ)在合适的溶剂中，相应的还原试剂在适合的温度下还原酰基，可得到4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷(Ⅳ)。
其中：合适的溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，乙醚，二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲苯等，优选甲醇，四氢呋喃；还原试剂为10%钯碳氢化，氢化铝锂，三氟化硼四氢呋喃络合物或硼氢化钠/三氟乙酸等，优选三氟化硼四氢呋喃络合物，10%钯碳和氢化铝锂；；反应温度为-20～50℃，优选为-10～30℃。
(4)(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐(I)的制备：
将4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷(Ⅳ)在合适的溶剂中，加入合适的酸性手性拆分剂，在适宜的温度下将(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐(I)进行拆分，最后再进行盐析，得到(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐(I)。
其中：所述的合适溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，乙醚，二氯甲烷，四氢呋喃，乙酸乙酯，甲酸乙酯，醋酸异丙酯，优选甲醇，乙醇，乙酸乙酯，醋酸异丙酯；所述适宜的酸性手性拆分剂为二苯甲酰-L-酒石酸(L-DBTA)，二苯甲酰-D-酒石酸(D-DBTA)，二对甲苯甲酰-L-酒石酸(L-DTTA)，二对甲苯甲酰-D-酒石酸(D-DTTA)，右旋扁桃酸，N-乙酰-L-谷氨酸，N-乙酰-L-亮氨酸，优选N-乙酰-L-谷氨酸，右旋扁桃酸。反应温度为0～120℃，优选60～100℃。
在另一优选例中，所述的式Ⅳ化合物与手性拆分试剂的摩尔比为1:1～2。
本发明的主要优点：
与以往文献报道的合成方法相比较，本发明反应具有操作简单，原辅料洁净易得，成本低，收率高，反应条件温和以及合成的目标产物化学和对映体纯度高等优点，因此适合工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1：
(1)4,5-二甲氧基-1-甲氨基苯并环丁烷(式II化合物)的合成
将4,5-二甲氧基-1-氰基苯并环丁烷(10g,52.85mmol)溶于氨-甲醇溶液(2M,530ml),置换氮气三次，然后再加入Raney镍(1.0g),置换氢气(45psi)，于20℃搅拌反应12h。TLC检测完全，通过硅藻土过滤，旋去溶剂可得油状的4,5-二甲氧基-1-甲氨基苯并环丁烷(10.0g，98%)。
(2)4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-甲基甲酰胺(式III化合物)的合成
于室温条件下，向甲酸(2.62g，56.93mmol)和无水四氢呋喃(100ml)混合溶液中加入缩合剂CDI(9.23g，56.93mmol)，搅拌15min后，再滴加稀释于无水四氢呋喃(20ml)中的4,5-二甲氧基-1-甲氨基苯并环丁烷(10.0g，51.75mmol)溶液。室温条件下搅拌12h，TLC检测，反应完全。旋去溶剂，用乙酸乙酯(50ml)稀释残留物，用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸可得4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-甲基甲酰胺(11.34g，90%)。4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-甲基甲酰胺1H-NMR(400MHz,CDCl3-d6):δ8.04(s,1H,),6.72(s,1H),6.68(s,1H),3.80(s,3H),3.82(s,3H),3.65-3.69(m,1H),3.08-3.11(m,2H),2.76-2.82(m,2H)
(3)4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷(式IV)的合成
将4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-甲基甲酰胺(10.2g，46.10mmol)溶于无水四氢呋喃(100ml)，并置于冰水浴降温至0℃，保持温度低于5℃下滴加三氟化硼四氢呋喃络合物(1M，138.3ml)。慢慢升至室温搅拌8h，TLC检测反应完成。反应液缓慢倒入0℃的甲醇溶液中淬灭，利用2N氢氧化钠溶液调pH至8～9，静置分层，水相用二氯甲烷(100ml x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸可得4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷(8.81g，92%)
(4)(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐(式I)的合成
步骤A：(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷与N-乙酰-L-谷氨酸加成盐的合成
将4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷(5.0g，24.12mmol)溶于95%乙醇(100ml)中，加入N-乙酰-L-谷氨酸(4.51g，24.12mmol)。加热回流1h，然后冷却至室温，搅拌2h，有大量固体析出，过滤并用少量95%乙醇洗涤，得粗品。将粗品加入95%乙醇(40ml)，回流1h，冷却至室温，搅拌2h，过滤，所得4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷与N-乙酰-L-谷氨酸的加成盐HPLC大于99%，收率为43%。
步骤B：(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷
将上一步的加成盐溶于水和二氯甲烷的混合溶液中，搅拌下缓慢加入2N氢氧化钠溶液，直至pH=10-11，室温下搅拌1h，分液，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋蒸得浅黄色油状(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷(2.13g,99%)。
步骤C：(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐
将上一步获得的(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷溶于乙酸乙酯(20ml)和乙醇(5ml)的混合溶液中，于20℃搅拌30min，然后向液体通入氯化氢气体，将获得浑浊液在15℃～20℃搅拌1h，抽滤，用乙酸乙酯/乙醇=4:1的混合液洗涤，干燥可得(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐(2.38g,95%)
实施例2：
(1)4,5-二甲氧基-1-甲氨基苯并环丁烷(式II)的合成
将4,5-二甲氧基-1-氰基苯并环丁烷(10g,52.85mmol)溶于乙醇溶液(100ml),加入浓盐酸(10ml)，置换氮气三次，然后再加入10%钯碳(1.0g)，置换氢气(45psi)，于室温条件下搅拌反应20h。TLC检测完全，通过硅藻土过滤，旋去滤液得粗品，石油醚/乙酸乙酯=10:1柱层析得油状4,5-二甲氧基-1-甲氨基苯并环丁烷(8.68g，85%)。
(2)4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-甲基甲酰胺(式III)的合成
于反应瓶中加入醋酸酐(10.57g，103.5mmol)和甲酸(9.53g，207mmol)，并加热到50℃～60℃，保温搅拌2h。冷至室温，保持温度低于30℃下滴加4,5-二甲氧基-1-甲氨基苯并环丁烷(10.0g，51.75mmol)，室温搅拌4h，TLC检测完全。冰水浴冷却至0℃～5℃，缓慢滴加2N氢氧化钠溶液调至pH=12，乙酸乙酯(30ml x 3)萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸可得4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-甲基甲酰胺(10.33g，82%)。4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-甲基甲酰胺1H-NMR(400MHz,CDCl3-d6):δ8.04(s,1H,),6.72(s,1H),6.68(s,1H),3.80(s,3H),3.82(s,3H),3.65-3.69(m,1H),3.08-3.11(m,2H),2.76-2.82(m,2H)
(3)4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷(式IV)的合成
将溶于无水四氢呋喃(100ml)的4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-甲基甲酰胺(8.2g，37.06mmol)置于冰水浴中，降温至5℃～10℃，然后缓慢分批次加入氢化锂铝(3.52g，92.65mmol)。保持在该温度下搅拌5h，TLC检测反应完全。将反应液缓慢倒入冰水浴中淬灭，利用2N氢氧化钠溶液调pH至8～9，静置分层，水相用二氯甲烷(100ml x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸可得4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷(5.99g，78%)。
(4)(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐(式I)的合成
步骤A：(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷右旋扁桃酸盐的合成
将4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷(5.2g，25.09mmol)溶于乙醇中(20ml)和醋酸异丙酯(80ml)，加入右旋扁桃酸(3.81g，25.09mmol)，加热回流1h，然后冷却至室温，搅拌2h，有大量固体析出，过滤并用少量乙醇：醋酸异丙酯(9:1)洗涤得粗品。将粗品加入乙醇(40ml)和甲基叔丁醚(40ml)的混合液中，回流1h，冷却至室温，搅拌2h，过滤，所得4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷右旋扁桃酸盐HPLC大于99%，收率为40%。
步骤B：(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷
将上一步的加成盐溶于水和二氯甲烷的混合溶液中，搅拌下缓慢加入2N氢氧化钠溶液，直至pH=10-11，室温下搅拌1h，分液，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋蒸得浅黄色油状(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷(2.0g,96%)。
步骤C：(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐
将上一步获得的(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷溶于乙酸乙酯(20ml)和乙醇(5ml)的混合溶液中，于20℃搅拌30min，然后向液体通入氯化氢气体，将获得浑浊液在15℃～20℃搅拌1h，抽滤，用乙酸乙酯/乙醇=4:1的混合液洗涤，干燥可得(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐(2.23g,95%)。
实施例3伊伐布雷定盐酸盐的制备
3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮(伊伐布雷定)的合成：
将7,8-二甲氧基-3-(3-碘丙基)-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮(5g，12.85mmol)和(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐(3.13g，12.85mmol)溶于乙腈(40ml)中，搅拌15min，并滴加三乙胺(7.8g，77.10mmol)，然后在室温条件下搅拌反应12h，TLC检测反应完全，旋去有机溶剂，加入100ml水，用乙酸乙酯萃取(100ml×3),无水硫酸钠干燥，过滤之后所得滤液浓经缩得到油状粗品4.83g，为淡黄色油状物。
3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮盐酸盐的合成：
将化合物3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮(4.80g)溶于乙腈(20ml)，然后加热至70℃，搅拌下通入干燥的HCl气体至反应液pH=2-3,加入活性炭0.5g，回流10min，趁热过滤，冷却，过滤，烘干得到类白色粉末4.75g，以化合物Ⅰ计算，综合收率为73%。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种制备(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的方法，包括步骤：
(b)在惰性溶剂中，用式III化合物与还原试剂反应，得到式IV化合物；
和(c)用式IV化合物制备式I化合物(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐；
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(b)中，所述的还原试剂选自下组：10%钯碳、氢化铝锂、三氟化硼四氢呋喃络合物、硼氢化钠/三氟乙酸。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(c)包括：
(c1)在惰性溶剂中，将式IV化合物与手性拆分试剂进行反应，处理后得到(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷；和
(c2)将步骤(c1)制得的(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷制成式I化合物。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的手性拆分试剂选自下组：二苯甲酰-L-酒石酸(L-DBTA)、二苯甲酰-D-酒石酸(D-DBTA)、二对甲苯甲酰-L-酒石酸(L-DTTA)、二对甲苯甲酰-D-酒石酸(D-DTTA)、右旋扁桃酸、N-乙酰-L-谷氨酸、N-乙酰-L-亮氨酸；优选为N-乙酰-L-谷氨酸、右旋扁桃酸。
5.一种式III化合物：
6.如权利要求5所述式III化合物的用途，其特征在于，用于制备式I化合物，或用于制备式VI化合物盐酸伊伐布雷定。
7.如权利要求5所述式III化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(a)在惰性溶剂中，用式II化合物与甲酸反应，得到式III化合物；
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的式II化合物通过以下方法制备：
用4,5-二甲氧基-1-氰基苯并环丁烷与还原试剂反应，得到式II化合物；
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的步骤(a)在缩合剂存在下进行。
10.一种伊伐布雷定的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(b)在惰性溶剂中，用式III化合物与还原试剂反应，得到式IV化合物；
(c)用式IV化合物制备式I化合物(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐；
(d)用式I化合物制备式Ⅵ化合物盐酸伊伐布雷定；
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|---|---|---|---|---|
| CN105669554A (zh) * | 2016-02-22 | 2016-06-15 | 徐建立 | 一种盐酸伊伐布雷定杂质及其制备方法和应用 |
| US10221141B2 (en) | 2015-06-03 | 2019-03-05 | Urquima, S.A. | Method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101671265A (zh) * | 2008-09-12 | 2010-03-17 | 中国科学院上海药物研究所 | 新的苯并环丁烷,其制备方法与用途 |
| CN102827080A (zh) * | 2012-09-12 | 2012-12-19 | 江苏宇田生物医药科技有限公司 | 一种伊伐布雷定新的合成方法及其新的中间产物 |
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2013
- 2013-10-24 CN CN201310511742.6A patent/CN104557573B/zh active Active
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