CN103570698B - 用于制备维拉佐酮的化合物及其中间体和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域，涉及用于制备维拉佐酮的化合物及其中间体和应用。用于制备维拉佐酮的化合物如式Ⅰ所示，合成式Ⅰ化合物的中间体如式Ⅱ所示。式Ⅰ化合物可在制备维拉佐酮及其药学上可接受盐中应用。式Ⅰ化合物作为新中间体在制备维拉佐酮中应用，克服了现有文献报道的缺陷，避免使用毒性较大的金属催化剂及其有机磷配体，大幅降低了制备成本，简化了操作，质量稳定可控，更适合大量工业化制备。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及用于制备维拉佐酮的化合物及其中间体和应用。
技术背景
盐酸维拉唑酮（vilazodonehydrochloride），化学名称为5-[4-[4-5[5-氰基-1H-吲哚-3-基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2甲酰胺盐酸盐，其商品名为Viibryd。该药物是由TrovisPharmaLLC制药公司开发的抗抑郁药物，于2011年1月由FDA批准上市，主要用于治疗成年人重度抑郁症。其化学结构如下：
抑郁症是一种常见的精神疾病，其主要症状表现为情绪低落、食欲不振、睡眠障碍、甚至企图自杀等，临床上呈现慢性及发作反复性。
维拉唑酮作为新一代抗抑郁症药物，是一种结合了5-HT再摄取抑制（SSRI）和5-HT1A受体部分激动的双重作用的新型抗抑郁症药物，目前公开的维拉唑酮的制备方法有：
1)专利CN1056610c是最早公开的合成维拉唑酮化合物的专利。在此专利中，以3-（4-氯丁基）吲哚-5-甲腈为中间体制备维拉唑酮，其合成路线如下：
3-（4-氯丁基）吲哚-5-甲腈与5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸进行缩合反应，得到5-[4-[4-5[5-氰基-1H-吲哚-3-基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酸，然后与2-氯-1-甲基吡啶翁甲酸盐反应，最后经过成盐精制，得到盐酸维拉佐酮。该方法反应步骤相对较多，并且采用吡啶翁盐化合物进行酰基化反应，不适合盐酸维拉佐酮的工业化。
2）文献JournalofMedicinalChemistry，2004，47(19)：报道了类似的合成方法：
并报道了3-（4-氯丁基）吲哚-5-甲腈的制备方法。合成路线如下：
该方法是以5-氰基吲哚为原料，在异丁基二氯化铝催化作用下进行付克酰基化反应，得到3-（4-氯丁酰基）吲哚-5-甲腈，再经（双（2-甲氧基乙氧基））二氢化铝还原酮羰基，得到中间体3-（4-氯丁基）吲哚-5-甲腈。该路线中傅克反应采用了异丁基二氯化铝这种很少使用的Lewis酸作为催化剂，不适合大规模制备使用；另外，该路线的羰基还原步骤使用（双（2-甲氧基乙氧基））氢化铝作为还原试剂，不仅操作复杂而且收率低，仅为26％。后处理步骤中使用柱层析纯化，也不适合盐酸维拉佐酮的大量制备。
3）专利WO2006114202和CN101163698中公开了以3-（4-羟基丁基）吲哚-5-甲腈为起始物合成维拉佐酮的方法，合成路线如下：
该方法是以3-（4-羟基丁基）吲哚-5-甲腈为原料，经Sarett氧化制得3-（4-氧代丁基）吲哚-5-甲腈。该化合物在氰基硼氢化钠作用下与5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺反应得到维拉佐酮，最后经酸化成盐得到盐酸维拉佐酮。
该路线使用了毒性较大的氰基硼氢化钠作为还原试剂，中间体3-（4-氧代丁基）吲哚-5-甲腈的制备需要柱层析提纯，因此该方法不适合盐酸维拉佐酮的大量制备。
由于以上方法中制备吲哚中间体的方法存在很多缺陷，因此需要提供一种操作简便、适用大量制备吲哚中间体的合成方法，来更好的实现盐酸维拉佐酮的工业化。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于制备维拉佐酮的化合物。
本发明的另一目的是提供一种合成该化合物的中间体。
本发明的又一目的是提供该化合物的应用以及利用该化合物合成维拉佐酮的方法。
本发明的目的可通过如下技术方案实现：
式Ⅰ表示的5-[4-[4-[5-氰基-1-(芳基磺酰基)-1H-吲哚-3-基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酰化物：
式Ⅰ中：R为烷氧基或氨基；Ar为取代或者未取代芳基。
所述的取代或者未取代芳基优选取代或未取代的苯基、萘基。所述的取代苯基优选烷基取代苯基，进一步优选对甲苯基；所述的取代萘基进一步优选为萘-1-基、萘-2-基。
所述的烷氧基优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或正丁氧基。
所述的R进一步优选乙氧基、甲氧基或者氨基；最优选氨基。
所述的式Ⅰ化合物优选自以下任意一种化合物：
5-[4-[4-[5-氰基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酸乙酯；
5-[4-[4-[5-氰基-1-(对甲苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酸乙酯；
5-[4-[4-[5-氰基-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲哚-3-基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酰胺；
5-[4-[4-[5-氰基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酰胺；
5-[4-[4-[5-氰基-1-(萘-2-基磺酰基)-1H-吲哚-3-基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酰胺；
5-[4-[4-[5-氰基-1-(对甲苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酰胺。
一种制备本发明所述的式Ⅰ化合物的方法，包括在有机溶剂中有机胺的作用下，式Ⅱ化合物以一定摩尔比与式Ⅲ化合物反应得到式Ⅰ化合物，其反应式如下：
其中，R为烷氧基或氨基，优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基或氨基，进一步优选乙氧基、甲氧基或者氨基；最优选氨基；X为氯或溴；当X为氯时，Ar为取代或未取代的萘基，所述的取代萘基优选萘-1-基、萘-2-基；当X为溴时，Ar为取代或者未取代的苯基、萘基，所述的取代苯基优选烷基取代苯基，进一步优选对甲苯基；所述的取代萘基进一步优选为萘-1-基、萘-2-基。
所述的有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、丁酮、N-甲基吡咯烷酮或乙腈中的一种或者几种混合物，优选为N-甲基吡咯烷酮或乙腈；所述的有机胺选自三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶中的一种或者几种混合物，优选为三乙胺、二异丙基乙胺。
所述的式Ⅱ化合物的制备方法，包括在酸性(CF3COOH)条件下、有机溶剂中，使用脂肪基硅烷或者金属硼氢化试剂为还原剂将式Ⅳ化合物转化为式Ⅱ化合物。反应式如下：
其中所述的机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或三氟乙酸中的一种或几种混合物，优选为二氯甲烷或三氟乙酸，更加优选为二氯甲烷；所述的脂肪基硅烷选自三乙基硅烷、三丁基硅烷或三己基硅烷，优选为三乙基硅烷；其中三乙基硅烷与化合物Ⅳ的摩尔比为2～10:1，优选为2～5:1，更加优选为2.2～3:1；所述的金属硼氢化试剂选自硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化钙中的一种或几种混合物，金属硼氢化试剂优选为硼氢化钠。
用于合成本发明所述的式Ⅰ化合物的中间体为式Ⅱ表示的4-[5-氰基-1-(芳基磺酰基)-1H-吲哚-3-基]丁基卤代物：
式Ⅱ中：X为氯、溴；当X为氯时，Ar为取代或未取代的萘基，所述的取代萘基优选萘-1-基、萘-2-基；当X为溴时，Ar为取代或者未取代的苯基、萘基，所述的取代苯基优选烷基取代苯基，进一步优选对甲苯基；所述的取代萘基进一步优选为萘-1-基、萘-2-基。
所述的中间体式Ⅱ化合物优选自以下任意一种化合物：
3-（4-溴丁基）-1-（苯磺酰基）-1H-吲哚-5-甲腈；
3-（4-溴丁基）-1-（对甲苯磺酰基）-1H-吲哚-5-甲腈；
3-（4-溴丁基）-1-（萘-1-基磺酰基）-1H-吲哚-5-甲腈；
3-（4-溴丁基）-1-（萘-2-基磺酰基）-1H-吲哚-5-甲腈；
3-（4-氯丁基）-1-（萘-1-基磺酰基）-1H-吲哚-5-甲腈；
3-（4-氯丁基）-1-（萘-2-基磺酰基）-1H-吲哚-5-甲腈。
本发明所述的式Ⅰ化合物在制备维拉佐酮或其药学上可接受盐中的应用。
一种利用所述的式Ⅰ化合物制备维拉佐酮的方法，包括如下步骤：式Ⅰ化合物5-[4-[4-[5-氰基-1-(芳基磺酰基)-1H-吲哚-3-基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酰化物在溶剂中、碱性物质作用下，当R为氨基时，经水解反应得到维拉佐酮；当R为烷氧基时，经氨化、水解后得到维拉佐酮，其反应式如下：
其中R为烷氧基或氨基；优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基或氨基；进一步优选乙氧基、甲氧基或者氨基；最优选氨基。
Ar为取代或者未取代芳基；优选苯基、烷基取代苯基或萘基，进一步优选苯基、对甲苯基、萘-1-基、萘-2-基。
所述的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或几种与水的混合溶剂。所述的碱性物质选自金属碳酸盐或金属氢氧化物。金属碳酸盐选自碳酸钾、碳酸钠；金属氢氧化物选自氢氧化钾或氢氧化钠。
维拉佐酮盐酸盐的制备方法，将维拉佐酮与盐酸反应，即可获得维拉佐酮盐酸盐。
本发明的有益效果：本发明中，式Ⅰ化合物作为原料在制备维拉佐酮及其药学上可接受盐上的应用，克服了现有文献报道的制备方法中的缺陷和不足，更适合应用于盐酸维拉佐酮的大量制备。式Ⅰ化合物的制备具有反应收率较高、操作简便的特点。3-（4-氯丁酰基）-1-（芳基磺酰基）-1H-吲哚-5-甲腈（式Ⅱ）的还原避免了昂贵还原剂（双（2-甲氧基乙氧基）二氢化铝、氰基硼氢化钠）的使用，适合工业化生产。采用式Ⅰ化合物制备维拉佐酮的过程中，避免使用毒性较大的金属催化剂及其有机磷配体，大幅降低了制备成本，简化了操作，质量稳定可控，更适合大量工业化制备。
另外本发明中式Ⅱ化合物的制备具有各步反应收率较高、中间体易于提纯、操作简便、避免了昂贵还原剂（双（2-甲氧基乙氧基）二氢化铝、氰基硼氢化钠）的使用、适合工业化生产等优点。
具体实施例
现在通过参考一下具体的非限制性实施例说明本发明。所述实施例不用于限制本发明的范围。
实施例1
3-（4-氯丁酰基）吲哚-5-甲腈的制备
0℃下，向装有机械搅拌的2L三口瓶中加入1,2-二氯乙烷（400mL）和无水三氯化铝(40.0g，0.3moL)。在同样温度下滴加4-氯丁酰氯(42.2g，0.33moL)，大约半小时滴加完毕，继续搅拌30min。然后加入5-氰基吲哚（36.4g，0.25moL）的1,2-二氯乙烷溶液（400mL），保持温度在0～5℃。30min内滴加完毕。撤去冰浴，恢复室温再继续搅拌2h。
接着，向反应混合物中加入220g冰和220mL浓盐酸。在室温搅拌下过夜反应。过滤，真空干燥得到棕色固体3-（4-氯丁酰基）吲哚-5-甲腈53.8g，收率为87.4％。
1HNMR(DMSO-d6)δ2.11(t，J=2.0Hz，2H)，3.07(s，2H)，3.74(s，2H)，7.59-7.69(m，2H)，8.56(s，2H)，12.56(brs，1H)ppm.
实施例2
3-（4-溴丁酰基）吲哚-5-甲腈的制备
0℃下，向装有机械搅拌的1L三口瓶中加入1,2-二氯乙烷（200mL）和无水三氯化铝(15.4g，0.12moL)。在同样温度下滴加4-溴丁酰氯(25.0g，0.13moL)，大约20min滴加完毕，继续搅拌30min。然后加入5-氰基吲哚（14.0g，0.096moL）的1,2-二氯乙烷溶液（200mL），保持温度在0～5℃。30min内滴加完毕。撤去冰浴，恢复室温再继续搅拌2h。
接着，向反应混合物中加入100g冰和100mL浓盐酸。在室温搅拌下过夜反应。过滤，真空干燥得到棕色固体3-（4-溴丁酰基）吲哚-5-甲腈21.8g，收率为78％。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.78(m，2H)，2.90(t，J=7.5Hz，2H)，3.44(t，J=6.5Hz，2H)，7.62-7.65(m，2H)，8.54-8.52(m，2H)，12.39(s，1H)ppm.
实施例3
3-（4-氯丁酰基）-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈的制备
将NaH（3.0g,157.5mmol）悬浮在干燥的DMF（150mL）中，然后冷却到0℃，加入3-（4-氯丁酰基）吲哚-5-甲腈（15.5g，63mmol）的DMF（150mL）溶液。混合物在室温下搅拌30min，然后再次冷却到0℃，滴加1-萘磺酰氯（15.7g，69mmol）。混合物在室温下搅拌过夜。
向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液100mL，然后用乙醚（150mL×3）萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，将溶剂蒸干，然后在丙酮中重结晶，得到白色固体3-（4-氯丁酰基）-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈20.8g，收率为76％。
ESⅠ-MS[m+1]+：437.
1HNMR(CDCl3，500MHz，TMS)δ2.25(m，2H)，3.13(t，J=7.0Hz，2H)，3.68(t，J=6.5Hz，2H)，7.53(d，J=9.0Hz,1H)，7.59-7.65(m，2H)，7.70(t，J=8.0Hz，1H)，7.84(d，J=8.5Hz，1H)，7.94(d，J=8.0Hz,1H)，8.17(d，J=8.5Hz,1H)，8.44(d，J=7.5Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.60(d，J=9.5Hz，1H)，8.67(s，1H)ppm.
实施例4
3-（4-氯丁基）-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈的制备
0℃、氮气保护搅拌下，将3-（4-氯丁酰基）-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈（20.8g，0.048mol）的二氯甲烷（120mL）溶液滴加到三氟乙酸（120mL）中，搅拌30min后，加入三乙基硅烷（14.0g，0.12mol），然后恢复至室温，搅拌过夜。减压蒸出溶剂，剩余物溶于200mL乙酸乙酯，冰浴下，加入饱和Na2CO3水溶液，调节PH至碱性。分液，水相用乙酸乙酯萃取（100mL×3），合并有机相，有机相经干燥、减压浓缩后得到灰白色固体3-（4-氯丁基）-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈18.6g，收率为92％。产物不经纯化，直接用于下步反应。
ESⅠ-MS[m+1]+：423.
1HNMR(CDCl3，500MHz，TMS)δ1.81(m，4H)，2.71(t，J=6.5Hz，2H)，3.54(t，J=6.0Hz，2H)，7.49(d，J=8.5Hz，1H)，7.54-7.59(m，2H)，7.64-7.66(m，2H)，7.80(s，1H)，7.88-7.91(m，2H)，8.09(d，J=8.0Hz，1H)，8.22(d，J=7.5Hz，1H)，8.64(d，J=9.0Hz，1H)ppm.
实施例5
3-（4-氯丁酰基）-1-(萘-2-基磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈的制备
将NaH（5.04g，210mmol）悬浮在干燥的DMF（150mL）中，然后冷却到0℃，加入3-（4-氯丁酰基）吲哚-5-甲腈（20.8g，84mmol）的DMF（200mL）溶液。混合物在室温下搅拌30min，然后再次冷却到0℃，滴加2-萘磺酰氯（21.1g，93mmol）。混合物在室温下搅拌16h。
向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液150mL，然后用乙醚（200mL×3）萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，将溶剂蒸干，然后在丙酮中重结晶得到3-（4-氯丁酰基）-1-(萘-2-基磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈30.1g，收率为82％。
ESⅠ-MS[m+1]+：437.
1HNMR(CDCl3，500MHz，TMS)δ2.26(m，2H)，3.14(t，J=7.0Hz，2H)，3.68(t，J=6.0Hz,2H)，7.63(d，J=8.5Hz，1H)，7.65-7.72(m，2H)，7.80(dd，J=8.5，1.5Hz，1H)，7.89(d，J=8.0Hz，1H)，7.96(d，J=9.0Hz，1H)，8.02(d，J=7.5Hz,1H)，8.11(d，J=8.5Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.64(s，1H)，8.70(s，1H)ppm.
实施例6
3-（4-氯丁基）-1-(萘-2-基磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈的制备
0℃、氮气保护搅拌下，将3-（4-氯丁酰基）-1-(萘-2-基磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈（19.6g，0.045mol）的二氯甲烷（120mL）溶液滴加到三氟乙酸（120mL）中，搅拌30min后，加入三乙基硅烷（13.0g，0.11mol），然后恢复至室温，搅拌过夜。减压蒸出溶剂，剩余物溶于200mL乙酸乙酯，冰浴下，加入饱和Na2CO3水溶液，调节PH至碱性。分液，水相用乙酸乙酯萃取（100mL×3），合并有机相，有机相经干燥、减压浓缩后得到灰白色固体3-（4-氯丁基）-1-(萘-2-基磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈18.0g，收率为93％。产物不经纯化，直接用于下步反应。
ESⅠ-MS[m+1]+：423.
1HNMR(CDCl3，500MHz，TMS)δ1.83(m，4H)，2.69(t，J=6.5Hz，2H)，3.55(t，J=6.0Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.56(d，J=8.5Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.72-7.74(m，1H)，7.79(s，1H)，7.84(d，J=8.0Hz，1H)，7.88(d，J=8.5Hz，1H)，7.97(d，J=8.0Hz，8.14(d，J=8.5Hz，1H)，8.52(s，1H)ppm.
实施例7
3-（4-溴丁酰基）-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈的制备
将NaH（1.02g，42.5mmol）悬浮在干燥的DMF（50mL）中，然后冷却到0℃，加入3-（4-溴丁酰基）吲哚-5-甲腈（5.0g，17mmol）的DMF（20mL）溶液。混合物在室温下搅拌30min，然后再次冷却到0℃，滴加苯磺酰氯（4.28g，19mmol）。混合物在室温下搅拌5h。
向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液50mL，然后用乙醚（50mL×3）萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩得到3-（4-溴丁酰基）-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈7.6g，收率为93％。
ESⅠ-MS[m+1]+：481.
1HNMR(CDCl3，500MHz，TMS)δ2.34(m，2H)，3.14(t，J=7.0Hz，2H)，3.56(t，J=6.5Hz，2H)，7.54(d，J=8.5Hz，1H)，7.60-7.65(m，2H)，7.69-7.72(m，1H)，7.84(d，J=8.5Hz，1H)，7.94(d，J=8.5Hz，1H)，8.17(d，J=8.5Hz，1H)，8.44(d，J=7.5Hz，1H)，8.58-8.62(m，2H)，8.68(s，1H)ppm.
实施例8
3-（4-溴丁基）-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈的制备
室温、氮气保护搅拌下，将3-（4-溴丁酰基）-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈（3.7g，7.68mmol）的二氯甲烷（20mL）溶液滴加到三氟乙酸（50mL）中，搅拌30min后，加入三乙基硅烷（2.23g，19.2mmol），然后恢复至室温，搅拌过夜。减压蒸出溶剂，剩余物溶于50mL乙酸乙酯，冰浴下，加入饱和Na2CO3水溶液，调节PH至碱性。分液，水相用乙酸乙酯萃取（50mL×3），合并有机相。无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得到3-（4-溴丁基）-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈2.55g，收率为71％。
ESⅠ-MS[m+1]+：467.
1HNMR(CDCl3，500MHz，TMS)δ1.88(m，4H)，2.71(t，J=6.5Hz，2H)，3.41(t，J=6.0Hz，2H)，7.49(d，J=8.5Hz，1H)，7.54-7.60(m，2H)，7.64-7.66(m，2H)，7.80(s，1H)，7.90(t，J=6.5Hz，2H)，8.09(d，J=8.0Hz，1H)，8.22(d，J=7.5Hz，1H)，8.64(d，J=8.5Hz，1H)
实施例9
3-（4-溴丁酰基）-1-(萘-2-基磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈的制备
将NaH（1.02g，42.5mmol）悬浮在干燥的DMF（50mL）中，然后冷却到0℃，加入3-（4-溴丁酰基）吲哚-5-甲腈（5.0g，17mmol）的DMF（20mL）溶液。混合物在室温下搅拌30min，然后再次冷却到0℃，滴加苯磺酰氯（4.28g，19mmol）。混合物在室温下搅拌5h。
向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液50mL，然后用乙醚（50mL×3）萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩得到3-（4-溴丁酰基）-1-(萘-2-基磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈7.0g，收率为86％。
ESⅠ-MS[m+1]+：481.
1HNMR(CDCl3，500MHz，TMS)δ2.34(m，2H)，3.14(t，J=7.0Hz，2H)，3.56(t，J=6.5Hz，2H)7.63(d，J=8.5Hz，1H)，7.65-7.72(m，2H)，7.80(dd，J=8.5，1.5Hz，1H)，7.89(d，J=8.0Hz，1H)，7.96(d，J=9.0Hz，1H)，8.02(d，J=7.5Hz,1H)，8.11(d，J=8.5Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.64(s，1H)，8.72(s，1H)ppm.
实施例10
3-（4-溴丁基）-1-(萘-2-基磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈的制备
室温、氮气保护搅拌下，将3-（4-溴丁酰基）-1-(萘-2-基磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈（3.7g，7.68mmol）的二氯甲烷（20mL）溶液滴加到三氟乙酸（50mL）中，搅拌30min后，加入三乙基硅烷（2.23g，19.2mmol），然后恢复至室温，搅拌过夜。减压蒸出溶剂，剩余物溶于50mL乙酸乙酯，冰浴下，加入饱和Na2CO3水溶液，调节PH至碱性。分液，水相用乙酸乙酯萃取（50mL×3），合并有机相。无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得到灰白色固体3-（4-溴丁基）-1-(萘-2-基磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈3.0g，收率为83％。产物不需纯化，直接用于下步反应。
ESⅠ-MS[m+1]+：467.
1HNMR(CDCl3，500MHz，TMS)δ1.87(m，4H)，2.70(t，J=6.5Hz，2H)，3.41(t，J=6.0Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.56(d，J=8.5Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.72-7.74(m，1H)，7.79(s，1H)，7.84(d，J=8.0Hz，1H)，7.88(d，J=8.5Hz，1H)，7.97(d，J=8.0Hz，8.14(d，J=8.5Hz，1H)，8.52(s，1H)ppm.
实施例11
3-（4-溴丁酰基）-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈的制备
将NaH（1.2g，50mmol）悬浮在干燥的DMF（50mL）中，然后冷却到0℃，加入3-（4-溴丁酰基）吲哚-5-甲腈（5.8g，20mmol）的DMF（20mL）溶液。混合物在室温下搅拌30min，然后再次冷却到0℃，滴加苯磺酰氯（3.87g，22mmol）。混合物在室温下搅拌2h。
向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液50mL，然后用乙醚（50mL×3）萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩得到3-（4-溴丁酰基）-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈7.6g，收率为88％。
1HNMR(CDCl3，500MHz，TMS)δ2.34(m，2H)，3.13(t，J=6.5Hz，2H)，3.56(t，J=6.5Hz，2H)，7.56(t，J=8.0Hz，2H)，7.62-7.69(m，2H)，7.98(d，J=8.0Hz,2H)，8.05(d，J=8.5Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.72(s，1H)ppm.
实施例12
3-（4-溴丁基）-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈的制备
方法一
0℃、氮气保护搅拌下，将块状硼氢化钠（6.8g，180mmol）加入到三氟乙酸（200mL）中，接着向该混合物中加入3-（4-溴丁酰基）-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈（6.47g，15mmol）的二氯甲烷（200mL）溶液，混合物在25℃下搅拌过夜。然后用水（300mL）稀释，并在0℃用片状NaOH中和至碱性。分液，水相用300mL二氯甲烷洗涤一次。合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。剩余物用柱层析（PE∶EA=5∶1）分离。得到白色固体3-（4-溴丁基）-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈4.88g，收率为78％。
1HNMR(CDCl3,500MHz，TMS)δ1.84(m，4H)，2.70(t，J=7.0Hz，2H)，3.43(t，J=6.5Hz，2H)，7.46-7.49(m，3H)，7.55-7.60(m，2H)，7.82(s，1H)，7.87(d，J=7.5Hz，2H)，8.07(d，J=8.5Hz，1H)ppm.
方法二
室温、氮气保护搅拌下，将3-（4-溴丁酰基）-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈（5.0g，11.6mmol）的二氯甲烷（30mL）溶液滴加到三氟乙酸（60mL）中，搅拌30min后，加入三乙基硅烷（3.37g，29mmol），然后恢复至室温，搅拌过夜。减压蒸出溶剂，剩余物溶于80mL乙酸乙酯，冰浴下，加入饱和Na2CO3水溶液，调节PH至碱性。分液，水相用乙酸乙酯萃取（50mL×3），合并有机相。无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得到灰白色固体3-（4-溴丁基）-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈4.0g，收率为83％。产物不需纯化，直接用于下步反应。
1HNMR(CDCl3，400MHz，TMS)δ1.84(m，4H)，2.70(t，J=7.0Hz，2H)，3.43(t，J=6.5Hz，2H)，7.46-7.49(m，3H)，7.55-7.60(m，2H)，7.82(s，1H)，7.87(d，J=7.5Hz，2H)，8.07(d，J=8.5Hz，1H)ppm.
实施例13
3-（4-溴丁酰基）-1-(对甲苯磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈的制备
将NaH（1.2g，37.5mmol）悬浮在干燥的DMF（50mL）中，然后冷却到0℃，加入3-（4-溴丁酰基）吲哚-5-甲腈（4.36g，15mmol）的DMF（40mL）溶液。混合物在室温下搅拌30min，然后再次冷却到0℃，滴加对甲苯磺酰氯（3.14g，16.5mmol）。混合物在室温下搅拌2h。
向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液50mL，然后用乙醚（50mL×3）萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩得到3-（4-溴丁酰基）-1-(对甲苯磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈4.79g，收率为72％。
1HNMR(CDCl3，500MHz，TMS)δ2.34(m，2H)，2.40(s，3H)，3.12(t，J=6.5Hz，2H)，3.57(t，J=6.5Hz，2H)，7.34(d，J=8.5Hz，2H)，7.62(d，J=9.0Hz，1H)，7.86(d，J=8.5Hz，2H)，8.03(d，J=9.0Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.71(s，1H)ppm.
实施例14
3-（4-溴丁基）-1-(对甲苯磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈的制备
0℃、氮气保护搅拌下，将3-（4-溴丁酰基）-1-(对甲苯磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈（4.69g，0.01mol）的二氯甲烷（30mL）溶液滴加到三氟乙酸(60mL)中，搅拌30min后，加入三乙基硅烷（3.06g，0.026mol），然后恢复至室温，搅拌过夜。减压蒸出溶剂，剩余物溶于80mL乙酸乙酯，冰浴下，加入饱和Na2CO3水溶液，调节PH至碱性。分液，水相用乙酸乙酯萃取（50mL×3），合并有机相。无水硫酸镁干燥，减压浓缩后得到灰白色固体3-（4-溴丁基）-1-(对甲苯磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈3.4g，收率为79％。产物不经纯化，直接用于下步反应。
1HNMR(CDCl3，500MHz，TMS)δ1.82-1.93(m，4H)，2.70(t，J=7.5Hz，2H)，3.43(t，J=6.5Hz，2H)，7.25(d，J=8.5Hz，2H)，7.45(s，1H)，7.55(d，J=9.0Hz，1H)，7.75(d，J=8.5Hz，2H)，7.81(s，1H)，8.06(d，J=8.5Hz)ppm.
实施例15
5-[4-[4-[5-氰基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酸乙酯的制备
将5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯(5.49g，0.02moL)、3-（4-溴丁基）-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈(8.20g，0.023moL)、N-甲基吡咯烷酮（100mL）混合，然后加入三乙胺(4.44g，0.044moL)。加热到120℃，反应6h，TLC检测反应完全，将反应混合物加入到600mL水中，在室温下搅拌30min，在此期间有固体析出，抽滤，用水洗涤。得到的粗品用100mL甲醇重结晶，得到5-[4-[4-[5-氰基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酸乙酯10.6g，收率为87％。
ESⅠ-MS[m+1]+：611.
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.33(t，J=7.2Hz，3H)，1.43-1.50(m，2H)，1.63-1.70(m，2H)，2.34(t，J=6.8Hz，2H)，2.47(s，4H)，2.72(t，J=7.2Hz，2H)，3.08(s，4H)，4.35(q，J=7.2Hz，2H)，7.15-7.18(m，2H)，7.42(s，1H)，7.48(d，J=9.6Hz，1H)，7.59-7.65(m，3H)，7.70-7.76(m，2H)，7.82(s，1H)，8.02(s，1H)，8.11(d，J=8.8Hz，1H)，8.23(s，1H).
实施例16
5-[4-[4-[5-氰基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
方法一
将5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(5.30g，0.022moL)、3-（4-溴丁基）-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈(9.17g，0.022moL)、N-甲基吡咯烷酮（200mL）混合，然后加入三乙胺(4.44g，0.044moL)，加热到120℃，反应6h，TLC检测反应完全，将反应混合物加入到600mL水中，在室温下搅拌30min，在此期间有固体析出，抽滤，用水洗涤。得到的粗品用150mL甲醇重结晶，得到5-[4-[4-[5-氰基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酰胺10.8g，收率为84％。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.43-1.50(m，2H)，1.63-1.70(m，2H)，2.34(t，J=6.8Hz，2H)，2.47(s，4H)，2.72(t，J=7.2Hz，2H)，3.08(s，4H)，7.15-7.18(m，2H)，7.42(s，1H)，7.48(d，J=9.6Hz，1H)，7.63-7.59(m，3H)，7.70-7.76(m，2H)，7.82(s，1H)，8.01-8.03(m，3H)，8.11(d，J=8.8Hz，1H)，8.23(s，1H)；
方法二
室温搅拌下，将5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(2.14g，8.7mmoL)、3-（4-溴丁基）-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈（3.63g，8.7mmoL）和乙腈（100mL）混合，然后加入二异丙基乙胺(2.03g，15.8mmoL)。搅拌下升温到回流，反应24h。然后减压蒸出溶剂，剩余物用200mL二氯甲烷稀释，并加入100mL水，分液，水相用约300mL二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用无水硫酸镁干燥。浓缩，并用100mL甲醇重结晶。得到5-[4-[4-[5-氰基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酰胺4.47g，收率为75％。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.43-1.50(m，2H)，1.63-1.70(m，2H)，2.34(t，J=6.8Hz，2H)，2.47(s，4H)，2.72(t，J=7.2Hz，2H)，3.08(s，4H)，7.15-7.18(m，2H)，7.42(s，1H)，7.48(d，J=9.6Hz，1H)，7.63-7.59(m，3H)，7.70-7.76(m，2H)，7.82(s，1H)，8.01-8.03(m，3H)，8.11(d，J=8.8Hz，1H)，8.23(s，1H)；
方法三
室温搅拌下，将5-[4-[4-[5-氰基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酸乙酯（3.05g，5.0mmoL）、甲酰胺（0.68g，15mmoL）和N-甲基吡咯烷酮(60mL)混合，在室温下搅拌30min。然后加入甲醇钠（27％）溶液(3.0g，15mmoL)，温度稍微有所升高，在室温下搅拌反应3h，TLC检测反应完全，然后将反应液倒入400mL水中，搅拌2h，将产生的固体滤出，滤饼用水洗涤。在真空干燥箱中（80℃）干燥过夜。得到淡黄色固体2.7g，收率为93％。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.43-1.50(m，2H)，1.63-1.70(m，2H)，2.34(t，J=6.8Hz，2H)，2.47(s，4H)，2.72(t，J=7.2Hz，2H)，3.08(s，4H)，7.15-7.18(m，2H)，7.42(s，1H)，7.48(d，J=9.6Hz，1H)，7.63-7.59(m，3H)，7.70-7.76(m，2H)，7.82(s，1H)，8.01-8.03(m，3H)，8.11(d，J=8.8Hz，1H)，8.23(s，1H)；
实施例17
5-[4-[4-[5-氰基-1-(对甲苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酸乙酯的制备
将5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯((5.49g，0.02moL)、3-（4-溴丁基）-1-(对甲苯磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈(9.92g，0.023moL)、N-甲基吡咯烷酮（100mL）混合，然后加入三乙胺(4.44g，0.044moL)。加热到120℃，反应6h，TLC检测反应完全，将反应混合物加入到600mL水中，在室温下搅拌30min，在此期间有固体析出，抽滤，用水洗涤。得到的粗品用丙酮重结晶，得到5-[4-[4-[5-氰基-1-(对甲苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酸乙酯9.01g，收率为72％。
ESⅠ-MS[m+1]+：625
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.34(t，J=7.2Hz，3H)，1.47(m，2H)，1.67(m，2H)，2.32(s，3H)，2.35(t，J=7.2Hz，2H)，2.47(m，4H)，2.73(t，J=7.2Hz，2H)，3.08(m，4H)，4.35(q，J=7.2Hz，2H)，7.15-7.18(m，2H)，7.32(d，J=8.0Hz，2H)，7.42(s，1H)，7.48(d，J=9.2Hz，1H)，7.80(d，J=8.0Hz，2H)，7.82(s，1H)，8.02(s，1H)，8.11(d，J=8.8Hz，1H)，8.23(s，1H).
实施例18
5-[4-[4-[5-氰基-1-(对甲苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
方法一
室温搅拌下，将5-[4-[4-[5-氰基-1-(对甲苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酸乙酯（3.12g，5.0mmoL）、甲酰胺（0.68g，15mmoL）和N-甲基吡咯烷酮(60mL)混合，在室温下搅拌30min。然后加入甲醇钠（27％）溶液(3.0g，15mmoL)，温度稍微有所升高，在室温下搅拌反应3h，TLC检测反应完全，然后将反应液倒入400mL水中，搅拌2h，将产生的固体滤出，滤饼用水洗涤。在真空干燥箱中（80℃）干燥过夜。得到5-[4-[4-[5-氰基-1-(对甲苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酰胺2.6g，收率为87％。
ESⅠ-MS[m+1]+：596
1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δ1.47(m，2H)，1.66(m，2H)，2.31(s，3H)，2.33(t，J=7.0Hz，2H)，2.47(m，4H)，2.71(t，J=7.0Hz，2H)，3.08(m，4H)，7.15-7.16(m，2H)，7.39(d，J=8.0Hz2H)，7.40(s，1H)，7.47(d，J=9.5Hz，1H)，7.60(brs，1H)，7.73(d，J=8.5Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.89(d，J=8.0Hz2H)，8.01(brs，1H)，8.08(d，J=9.0Hz，1H)，8.22(s，1H)ppm.
方法二
将5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(5.30g，0.022moL)、3-（4-溴丁基）-1-(对甲苯磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈(9.48g，0.022moL)、N-甲基吡咯烷酮（200mL）混合，然后加入三乙胺(4.44g，0.044moL)。加热到120℃，反应5h，TLC检测反应完全，将反应混合物加入到600mL水中，在室温下搅拌30min，在此期间有固体析出，抽滤，用水洗涤。得到的粗品用丙酮重结晶，得到5-[4-[4-[5-氰基-1-(对甲苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酰胺11.27g，收率为86％。
1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δ1.47(m，2H)，1.66(m，2H)，2.31(s，3H)，2.33(t，J=7.0Hz，2H)，2.47(m，4H)，2.71(t，J=7.0Hz，2H)，3.08(m，4H)，7.15-7.16(m，2H)，7.39(d，J=8.0Hz2H)，7.40(s，1H)，7.47(d，J=9.5Hz，1H)，7.60(brs，1H)，7.73(d，J=8.5Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.89(d，J=8.0Hz2H)，8.01(brs，1H)，8.08(d，J=9.0Hz，1H)，8.22(s，1H).
实施例19
5-[4-[4-[5-氰基-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲哚-3-基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
方法一
将5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(6.13g，0.025mol)、3-（4-溴丁基）-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈(11.6g，0.026mol)、N-甲基吡咯烷酮（200mL）混合，然后加入三乙胺(4.44g，0.044mol)。加热到120℃，反应5h，TLC检测反应完全，将反应混合物加入到800mL水中，在室温下搅拌30min，在此期间有固体析出，抽滤，用水洗涤。得到的粗品用200mL甲醇重结晶，得到5-[4-[4-[5-氰基-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲哚-3-基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酰胺12.5g，收率为79％。
1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δ1.40(m，2H)，1.64(m，2H)，2.28(m，2H)，2.39(m，4H)，2.72(m,2H)，3.02(m，4H)，7.12-7.14(m，2H)，7.41(s，1H)，7.47(d，J=8.5Hz，1H)，7.60-7.75(m，5H)，7.91(d，J=8.5Hz，1H)，8.03(brs，1H)，8.09(d，J=8.0Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.20(s，1H)，8.34(d，J=7.5Hz，1H)，8.50(d，J=7.0Hz，1H)，8.63(d，J=8.5Hz，1H)ppm.
方法二
将5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(6.13g，0.025mol)、3-（4-氯丁基）-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈(11.0g，0.026moL)、N-甲基吡咯烷酮（200mL）混合，然后加入三乙胺(4.44g，0.044moL)。加热到120℃，反应5h，TLC检测反应完全，将反应混合物加入到600mL水中，在室温下搅拌30min，在此期间有固体析出，抽滤，用水洗涤。得到的粗品用丙酮重结晶，得到5-[4-[4-[5-氰基-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲哚-3-基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酰胺12.0g，收率为76％
1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δ1.40(m，2H)，1.64(m，2H)，2.28(m，2H)，2.39(m，4H)，2.72(m,2H)，3.02(m，4H)，7.12-7.14(m，2H)，7.41(s，1H)，7.47(d，J=8.5Hz，1H)，7.60-7.75(m，5H)，7.91(d，J=8.5Hz，1H)，8.03(brs，1H)，8.09(d，J=8.0Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.20(s，1H)，8.34(d，J=7.5Hz，1H)，8.50(d，J=7.0Hz，1H)，8.63(d，J=8.5Hz，1H)ppm.
实施例20
5-[4-[4-[5-氰基-1-(萘-2-基磺酰基)-1H-吲哚-3-基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
方法一
将5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(6.13g，0.025mol)、3-（4-溴丁基）-1-(萘磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈(11.6g，0.026moL)、N-甲基吡咯烷酮（200mL）混合，然后加入三乙胺(4.44g，0.044moL)。加热到120℃，反应5h，TLC检测反应完全，将反应混合物加入到600mL水中，在室温下搅拌30min，在此期间有固体析出，抽滤，用水洗涤。得到的粗品用丙酮重结晶，得到5-[4-[4-[5-氰基-1-(对甲苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酰胺12.9g，收率为82％。
1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δ1.41(m，2H)，1.63(m，2H)，2.27(m，2H)，3.97(m，4H)，2.68(t，J=7.5Hz，2H)，2.98(m，4H)，7.10(m，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，J=9.5Hz，1H)，7.58(brs，1H)，7.65-7.72(m，3H)，7.85(s，1H)，7.87(d，J=12.0Hz，1H)，7.97-8.00(m，2H)，8.08(d，J=9.0Hz，1H)，8.15-8.20(m，3H)，8.84(s，1H)ppm.
方法二
将5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(6.13g，0.025moL)、3-（4-氯丁基）-1-(萘-2-基磺酰基)-1H-吲哚-5-甲腈(11.0g，0.026moL)、N-甲基吡咯烷酮（200mL）混合，然后加入三乙胺(4.44g，0.044moL)。加热到120℃，反应5h30min，TLC检测反应完全，将反应混合物加入到600mL水中，在室温下搅拌30min，在此期间有固体析出，抽滤，用水洗涤。得到的粗品用丙酮重结晶，得到5-[4-[4-[5-氰基-1-(萘-2-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酰胺11.4g，收率为72％。
1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δ1.41(m，2H)，1.63(m，2H)，2.27(m，2H)，3.97(m，4H)，2.68(t，J=7.5Hz，2H)，2.98(m，4H)，7.10(m，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，J=9.5Hz，1H)，7.58(brs，1H)，7.65-7.72(m，3H)，7.85(s，1H)，7.87(d，J=12.0Hz，1H)，7.97-8.00(m，2H)，8.08(d，J=9.0Hz，1H)，8.15-8.20(m，3H)，8.84(s，1H)ppm.
实施例21维拉佐酮及其盐酸盐的制备
方法一
将5-[4-[4-[5-氰基-1-(对甲苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酰胺（11.5g，19mmol）加入到400mL甲醇中，然后加入碳酸钾(6.62g，48mmol)和水(100mL)。氮气保护下，加热至回流，反应2h。然后减压蒸出甲醇。此时有固体析出。冷却到室温过滤得到白色固体，真空干燥得到维拉佐酮粗品8.0g。
将上步得到的维拉佐酮(8.0g，0.011moL)溶于200mL四氢呋喃，然后在搅拌下加入1N盐酸约10mL，加入完毕后继续搅拌30min，有固体析出。过滤，干燥得到维拉佐酮盐酸盐7.6g。两步总收率为84％。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.67(m,2H)1.79(m，2H)，2.75(t，J=7.2Hz，2H)，3.12(m，4H)，3.53(m，4H)，3.71(m，2H)，7.18(dd，J=9.2，2.5Hz，1H)，7.24(d，J=2.4Hz，1H)，7.38-7.39(m，2H)，7.42(d，J=1.6Hz，1H)，7.49(d，J=8.4Hz，1H)，7.50(d，J=8.4Hz，1H)，7.57(brs，1H)，8.07(s，1H)，10.80(brs，1H)，11.45(s，1H)ppm.
方法二
将5-[4-[4-[5-氰基-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲哚-3-基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酰胺（2.5g，3.9mmol）加入到160mL甲醇中，然后加入氢氧化钾(0.7g，11.7mmol)和水(40mL)。氮气保护下，加热至回流，反应2h。然后减压蒸出甲醇。此时有固体析出。冷却到室温过滤得到白色固体，真空干燥得到维拉佐酮1.55g，收率为90％。
ESⅠ-MS[m+1]+：442.
方法三
将5-[4-[4-[5-氰基-1-(萘-2-基磺酰基)-1H-吲哚-3-基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酰胺（12.6g，0.020moL）加入到400mL甲醇中，然后加入氢氧化钾(3.36g，0.06moL)和水(100mL)。氮气保护下，加热至回流，反应2h。然后减压蒸出甲醇。此时有固体析出。冷却到室温过滤得到白色固体，真空干燥得到维拉佐酮7.8g，收率为88％。
ESⅠ-MS[m+1]+：442.
方法四
将5-[4-[4-[5-氰基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酰胺（13.9g，0.024moL）加入到400mL甲醇中，然后加入碳酸钾(8.3g，0.06moL)和水(100mL)。氮气保护下，加热至回流，反应2h。然后减压蒸出甲醇。此时有固体析出。冷却到室温过滤得到白色固体，真空干燥得到维拉佐酮9.53g，收率为90％。
将上步得到的维拉佐酮(5.0g，0.011moL)溶于200mL四氢呋喃，然后在搅拌下加入1N盐酸约10mL，加入完毕后继续搅拌30min，有固体析出。过滤，干燥得到维拉佐酮盐酸盐4.3g。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.67(m,2H)1.79(m，2H)，2.75(t，J=7.2Hz，2H)，3.12(m，4H)，3.53(m，4H)，3.71(m，2H)，7.18(dd，J=9.2，2.5Hz，1H)，7.24(d，J=2.4Hz，1H)，7.38-7.39(m，2H)，7.42(d，J=1.6Hz，1H)，7.49(d，J=8.4Hz，1H)，7.50(d，J=8.4Hz，1H)，7.57(brs，1H)，8.07(s，1H)，10.80(brs，1H)，11.45(s，1H)ppm.
Claims (16)
1.式Ⅰ表示的5‐[4‐[4‐[5‐氰基‐1‐(芳基磺酰基)‐1H‐吲哚‐3‐基]丁基]哌嗪‐1‐基]苯并呋喃‐2‐甲酰化物：
式Ⅰ中：当R为烷氧基不为乙氧基时，Ar为取代或者未取代苯基、取代或者未取代萘基；当R为乙氧基时，Ar为苯基、取代或者未取代的萘基；当R为氨基时，Ar为取代或者未取代的萘基；所述的取代苯基为对甲苯基；所述的取代萘基为萘‐1‐基、萘‐2‐基。
2.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物，其特征在于所述的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或正丁氧基。
3.根据权利要求2所述的式Ⅰ化合物，其特征在于所述的R为乙氧基、甲氧基或者氨基。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的式Ⅰ化合物，其特征在于所述的式Ⅰ化合物选自以下任意一种化合物：
5‐[4‐[4‐[5‐氰基‐1‐(苯磺酰基)‐1H‐吲哚‐3‐基]丁基]哌嗪‐1‐基]苯并呋喃‐2‐甲酸乙酯；
5‐[4‐[4‐[5‐氰基‐1‐(萘‐1‐基磺酰基)‐1H‐吲哚‐3‐基]丁基]哌嗪‐1‐基]苯并呋喃‐2‐甲酰胺；
5‐[4‐[4‐[5‐氰基‐1‐(萘‐2‐基磺酰基)‐1H‐吲哚‐3‐基]丁基]哌嗪‐1‐基]苯并呋喃‐2‐甲酰胺。
5.一种制备权利要求1所述的式Ⅰ化合物的方法，其特征在于，包括在有机溶剂中有机胺的作用下,式Ⅱ化合物以一定摩尔比与式Ⅲ化合物反应得到式Ⅰ化合物，其反应式如下：
R为烷氧基或氨基；当X为氯时，Ar为取代或未取代的萘基；当X为溴时，Ar为取代或者未取代的苯基、萘基；所述的取代苯基为对甲苯基；所述的取代萘基为萘‐1‐基、萘‐2‐基。
6.根据权利要求5所述的制备式Ⅰ化合物的方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、丁酮、N-甲基吡咯烷酮或乙腈中的一种或者几种混合物；所述的有机胺选自三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶中的一种或者几种混合物。
7.根据权利要求6所述的制备式Ⅰ化合物的方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自N-甲基吡咯烷酮或乙腈；所述的有机胺选自三乙胺、二异丙基乙胺。
8.根据权利要求5所述的制备式Ⅰ化合物的方法，其特征在于，所述的式Ⅱ化合物的制备方法，包括在酸性CF3COOH条件下、有机溶剂中，使用脂肪基硅烷或者金属硼氢化试剂为还原剂将式Ⅳ化合物转化为式Ⅱ化合物，反应式如下：
9.根据权利要求8中所述的制备式Ⅰ化合物的方法，其特征在于，所述机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或三氟乙酸中的一种或几种混合物；所述的脂肪基硅烷为三乙基硅烷、三丁基硅烷、三己基硅烷；其中三乙基硅烷与化合物Ⅳ的摩尔比为2～10:1；所述的金属硼氢化试剂选自硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化钙中的一种或几种混合物。
10.根据权利要求9中所述的制备式Ⅰ化合物的方法，其特征在于，所述机溶剂选自二氯甲烷或三氟乙酸；所述的脂肪基硅烷为三乙基硅烷；其中三乙基硅烷与化合物Ⅳ的摩尔比为2～5:1；所述的金属硼氢化试剂选自硼氢化钠。
11.根据权利要求10中所述的制备式Ⅰ化合物的方法，其特征在于，所述机溶剂选自二氯甲烷。
12.根据权利要求10中所述的制备式Ⅰ化合物的方法，其特征在于，三乙基硅烷与化合物Ⅳ的摩尔比为2.2～3:1。
13.用于合成权利要求1所述的式Ⅰ化合物的中间体，其特征在于所述的中间体为式Ⅱ表示的4‐[5‐氰基‐1‐(芳基磺酰基)‐1H‐吲哚‐3‐基]丁基卤代物：
式Ⅱ中：X为氯或溴；当X为氯时，Ar为取代或未取代的萘基；当X为溴时，Ar为取代或者未取代的苯基、萘基；所述的取代苯基为对甲苯基；所述的取代萘基为萘‐1‐基、萘‐2‐基。
14.根据权利要求13所述的中间体，其特征在于，所述的中间体式Ⅱ化合物选自以下任意一种化合物：
3‐(4‐溴丁基)‐1‐(苯磺酰基)‐1H‐吲哚‐5‐甲腈；
3‐(4‐溴丁基)‐1‐(萘‐1‐基磺酰基)‐1H‐吲哚‐5‐甲腈；
3‐(4‐溴丁基)‐1‐(萘‐2‐基磺酰基)‐1H‐吲哚‐5‐甲腈；
3‐(4‐氯丁基)‐1‐(萘‐1‐基磺酰基)‐1H‐吲哚‐5‐甲腈；
3‐(4‐氯丁基)‐1‐(萘‐2‐基磺酰基)‐1H‐吲哚‐5‐甲腈。
15.权利要求1～3中任一项所述的式Ⅰ化合物在制备维拉佐酮或其药学上可接受盐中的应用。
16.一种利用权利要求1～3中任一项所述的式Ⅰ化合物制备维拉佐酮的方法，其特征在于，包括如下步骤：式Ⅰ化合物5-[4-[4-[5-氰基-1-(芳基磺酰基)-1H-吲哚-3-基]丁基]哌嗪-1-基]苯并呋喃-2-甲酰化物在溶剂中、碱性物质作用下，当R为氨基时，经水解反应得到维拉佐酮；当R为烷氧基时，经氨化、水解后得到维拉佐酮，其反应式如下：
当R为烷氧基不为乙氧基时，Ar为取代或者未取代苯基、取代或者未取代萘基；当R为乙氧基时，Ar为苯基、取代或者未取代的萘基；当R为氨基时，Ar为取代或者未取代的萘基；所述的取代苯基为烷基取代苯基；所述的取代萘基为萘‐1‐基、萘‐2‐基。
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