CN109627237A - 一种维拉唑酮盐酸盐的制备方法 - Google Patents

一种维拉唑酮盐酸盐的制备方法 Download PDF

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何杰
胡卫东
王辉
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Abstract

本发明提供了一种维拉唑酮盐酸盐的制备方法，是在碱存在下，反应温度为‑20℃~150℃将5‑(4‑(4‑(5‑氰基‑1H‑吲哚‑3‑基)丁基)哌嗪‑1‑基)苯并呋喃‑2‑甲酸与缩合剂、胺源进行反应；反应完成后，析晶得到维拉唑酮粗品，经过酸化即得到维拉唑酮盐酸盐。本发明的制备方法条件温和，安全可控，操作简便，所得维拉唑酮粗品的纯度不低于99%；将液/气态氨胺源更换为固态胺源，可以提高生产安全性、缓解环保压力，减少副产物的产生，适合工业化生产。

Description

一种维拉唑酮盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种维拉唑酮盐酸盐的制备方法。
背景技术
抑郁症的临床症状为心境低落与其处境不相称，情绪的消沉，自卑抑郁，甚至悲观厌世，可有自杀企图或行为。部分病例有明显的焦虑和运动性激越，严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。每次发作持续至少2周以上、长者甚或数年，多数病例有反复发作的倾向，每次发作大多数可以缓解，部分可有残留症状或转为慢性。有报道称，2020年，抑郁症可能成为继心脏病之外的世界级重症，严重影响患者的生活质量。
2011年1月21日，FDA批准了维拉佐酮盐酸盐(Vilazodone hydrochloride)作为成人重度抑郁症的治疗药物上市，商品名规格为10mg、20mg和40mg。维拉佐酮盐酸盐化学名为5-[4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]-1-哌嗪基]-2-苯并呋喃甲酰胺盐酸盐，CAS 号163521-08-2，其化学结构如式Ⅰ所示：
维拉佐酮盐酸盐为具有5-HT1A受体部分激动和选择性5-羟色胺再摄取抑制双重作用的新型抗抑郁药物，与现有抗抑郁药物相比，具有更快的起效时间和良好的病人顺应性，能够有效改善病人的生活质量。
当前，已披露的维拉唑酮的制备方法均是在专利WO2007003961报道的维拉唑酮及其盐的制备方法的基础上进行改进的，该类方法合成路线汇总如下：
该方法选择市场供应量较大的化工品作为起始物料，该合成路线内涉及的反应类型也相对简单，不同文献对羧酸酰化制备酰胺的步骤披露了多种途径，如专利CN104045631A 报道，羧酸首先制备成较高活性的酰氯，然后通入氨气或者加入浓氨水获得维拉唑酮。但原研专利US5532241和专利CN103304547A都选择气态氨气(NH3)作为胺源，进行酰化反应，不同的是前者选择的缩合剂为2-氯-1-甲基吡啶碘化物(CMPI)，后者选择的缩合剂为N,N'-羰基二咪唑(CDI)。
2006年，默克公司申请了维拉唑酮的制备方法专利(CN101163698B，授权)，该方法以3-(4-羟基丁基)-1H-吲哚-5-甲腈为原料，经氧化得3-(4-氧代丁基)-1H-吲哚-5-甲腈，再与5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺缩合、还原得维拉唑酮粗品，再与盐酸成盐、精制获得目标化合物维拉唑酮盐酸盐。
专利CN104230903描述的维拉唑酮盐酸盐的制备工艺同专利CN101163698B描述的制备方法基本一致，具体为：
该方法使用多种对环境不友好的试剂如SO3、吡啶及氰基硼氢化钠，同时，该制备方法中氧化中间体经柱层析的获得的方法大大增加了生产成本。因此，该方法只能局限于试验室研究，无法实现工业化生成的目标。
现有的维拉唑酮盐酸盐的制备技术一般会涉及对环境不友好的试剂的使用，或者要用到气态的氨气，生产设备需配备尾气吸收装置，同时，反应液中通入气态的氨气的过程中会发生温度的急剧升高，导致杂质的生成量增加，故对环境温度要求苛刻，导致生产能耗增加。另外，规模化生产会导致劳保风险及生产安全风险系数增加。
发明内容
本发明针对现有维拉唑酮盐酸盐的制备技术多使用对环境不友好的试剂，而且工业化实现程度低的技术问题，提供一种成本低、产品收率和纯度高，而且安全系数高，适合大规模工业化生产的维拉唑酮盐酸盐的制备方法。
本发明选用的缩合剂市场供应量大，价格低廉，环境友好。在反应完成后，经过简单的后处理即可去除试剂残留或者其衍生的副产物，对产品的纯度几乎无影响。同时，本发明的特点在于反应条件温和，无高热高压要求，易于控制，对反应设备的要求较低。
一种维拉唑酮盐酸盐的制备方法，包括：在碱存在下，将5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基) 丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸与缩合剂、胺源进行反应；反应完成后，析晶得到维拉唑酮粗品，经过酸化即得到维拉唑酮盐酸盐。
具体如下式所示：
优选地，所述缩合试剂选自N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-羟基苯并咪唑(HOBt)、 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)中的一种或者两种的组合物。
优选地，所述胺源为氯化铵或溴化铵。
优选地，所述碱为三乙胺(TEA)或N,N-二异丙基乙胺(DIEA)。
优选地，反应溶剂选自二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二乙基甲酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、C1～C8醇类、C1～C8酮类的一种或者任意两种的混合物。
优选地，析晶溶剂选自水、C1～C8酯类、C5～C15烷烃。
优选地，酸化试剂为氯化氢的醇溶液或氯化氢的酯溶液。
本发明的制备方法条件温和，安全可控，操作简便，所得维拉唑酮粗品的纯度不低于99％；将液/气态氨胺源更换为固态胺源，可以提高生产安全性、缓解环保压力，减少副产物的产生，适合工业化生产。
附图说明
图1为实施例1获得的维拉唑酮盐酸盐的HPLC图谱。
图2为实施例4获得的维拉唑酮盐酸盐的HPLC图谱。
图3为实施例1获得的维拉唑酮盐酸盐的H-NMR图谱。
具体实施方式
下面进一步描述本发明的技术方案，但这些实施例并非限制本发明的实施方式。本发明具有多种不同的实施方式，并不只限于本说明书中所述内容。本领域的技术人员在不违背本申请发明精神的情况下，所完成的方案应在本发明的范围内。
实施例1
将式Ⅱ化合物(100g，226.5mmol)溶于DMF(1000mL)中，20～30℃搅拌溶清，加入DCC(60.75g，294.5mmol)、HOBt(39.79g，294.5mmol)，保温搅拌1小时，加入氯化铵(37.31g，679.5mmol)，于20～30℃反应8小时。反应毕，向反应液中加入乙酸乙酯(10000mL)，析出大量类白色固体。抽滤，滤饼加至乙醇(50000mL)中搅拌溶解，加入盐酸乙醇溶液(3mol/L，75.5mL)，20～30℃搅拌2小时，抽滤，滤饼用乙醇(500mL)淋洗，并于60～70℃真空干燥，获得盐酸维拉唑酮盐酸盐，收率89.5％，纯度99.89％。
如图1所示，所得维拉唑酮盐酸盐纯度99.89％，单一杂质含量均小于0.1％。
实施例2
将式Ⅱ化合物(300g，677.9mmol)溶于DMSO(3000mL)中，40～50℃搅拌溶清，加入CDI(439.43g，2.71mol)、DIEA(350.24g，2.71mol)，保温搅拌1小时，加入氯化铵(543.99g，10.17mol)，于40～50℃反应4小时。反应毕，向反应液中加入水(6000mL)，析出大量类白色固体。抽滤，滤饼加至乙醇(60000mL)中搅拌加热至回流，溶清，加入盐酸乙醇溶液(3mol/L，453mL)，20～30℃搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼用乙醇(1000mL)淋洗，并于60～70℃真空干燥，获得盐酸维拉唑酮盐酸盐，收率88.5％，纯度99.53％。
实施例3
将式Ⅱ化合物(300g，677.9mmol)溶于DMSO(3000mL)中，40～50℃搅拌溶清，加入CMPI(518.62g，2.03mol)、TEA(205.42g，2.03mol)，保温搅拌1小时，加入溴化铵(996.05g，10.17mol)，升温至60～70℃反应0.5小时。反应毕，向反应液中加入水(6000mL)，析出大量类白色固体。抽滤，滤饼加至乙酸乙酯(80000mL)中搅拌加热至回流，溶清，加入盐酸乙酸乙酯溶液(3mol/L，453mL)，0～10℃搅拌析晶1小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(1000mL) 淋洗，并于60～70℃真空干燥，获得盐酸维拉唑酮盐酸盐，收率90.1％，纯度99.47％。
实施例4
将式Ⅱ化合物(3g，6.78mmol)、CMPI(5.19g，20.3mmol)溶于NMP(30mL)中，0～10℃加入TEA(2.05g，20.3mmol)，通入氨气，升温至40～50℃反应2小时。反应毕，向反应液中加入水(60mL)，析出大量类白色固体。抽滤，滤饼加至乙醇(800mL)中搅拌加热至回流，溶清，加入盐酸乙醇溶液(3mol/L，4.53mL)，0～10℃搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼用乙醇(10mL) 淋洗，并于60～70℃真空干燥，获得盐酸维拉唑酮盐酸盐，收率78.3％，纯度99.19％。
如图2所示，所得维拉唑酮盐酸盐纯度99.19％，最大单一杂质含量0.26％。

Claims (8)

1.一种维拉唑酮盐酸盐的制备方法，其特征在于：包括：在碱存在下，反应温度为-20℃~150℃，将5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸与缩合剂、胺源进行反应；反应完成后，析晶得到维拉唑酮粗品，经过酸化即得到维拉唑酮盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的维拉唑酮盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述缩合试剂为N,N-二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并咪唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯中的任意一种或者任意两种的组合物。
3.根据权利要求1所述的维拉唑酮盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述胺源为氯化铵或溴化铵。
4.根据权利要求1所述的维拉唑酮盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
5.根据权利要求1所述的维拉唑酮盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述的反应溶剂选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、C1~C8醇类、C1~C8酮类中的任意一种或者任意两种的混合物。
6.根据权利要求1所述的维拉唑酮盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述的析晶溶剂选自水、C1~C8酯类、C5~C15烷烃。
7.根据权利要求1所述的维拉唑酮盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述的反应温度为10~70℃。
8.根据权利要求1所述的维拉唑酮盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述的酸化试剂为氯化氢的醇溶液或氯化氢的酯溶液。
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