CN104045631A - 一种制备5-(4-(4-(5-氰基-1h-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的新方法 - Google Patents

一种制备5-(4-(4-(5-氰基-1h-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的新方法 Download PDF

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王艳
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    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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Abstract

本发明涉及以5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸原料合成维拉唑酮的一种新方法。以较容易得到的5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸，做成相应酰氯后合成维拉唑酮。本制备方法简单易操作，生产成本较低，具有较好的实用价值。

Description

一种制备5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的新方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(I)的制备新方法，该化合物是盐酸维拉唑酮的游离碱。 
发明背景 
盐酸维拉唑酮是2011年被美国FDA批准用于治疗重度抑郁症药物。该化合物效果优于安慰剂，耐受性较好。本发明制备的化合物结构式如下所示。 
发明内容
结合相关文献，我公司探索并开发出了一种较为简单的制备5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的新方法。该方法使用来源较为广泛的试剂和溶剂，后处理简单，能得到纯度较高目标产品。 
本发明的出发点是节约成本，操作简单便捷，根据相关文献，使用5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸为起始原料，实验证实通过本发明的方法能够高效低成本的制备得到目标化合物。具体路线见下式： 
该路线以5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸 为起始物，加入过量的酰氯化试剂，成酰氯后在一定温度下通入氨气或滴加浓氨水搅拌反应2-5小时得到目标产物。后处理方法简单，加水打浆后抽滤即可得到收率纯度较高的目标产物。 
其中所用溶剂指的是醇类(甲醇、乙醇、异丙醇)、丙酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或它们的混合溶剂。其中优选甲醇。 
所需控制的反应温度，酰氯化温度优选-10℃到0℃，酰胺化温度优选20℃到40℃。 
具体实施实例 
以下的实施例在于详细说明本发明，但是不应该构成对本发明的限制。 
实施实例：5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成。 
实施实例一 
向500mL三口瓶中加入5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸20.0g(0.045mol)，丙酮200ml，控制温度在0℃左右加入氯化亚砜20ml，反应2-3小时后TLC检测原料已经反应完全，缓慢滴加30％氨水60ml，放热结束后缓慢升温至室温反应3-5小时后TLC检测反应结束。将反应体系转移至3L烧杯，加入蒸馏水1000mL，体系中出现大量白色固体，抽滤，滤饼使用水洗涤，得到类白色固体，薄层色谱检测该类白色固体几乎为单点，即为5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺，将其于真空45℃干燥24h，称量16.3g，收率81.5％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.45(d，1H，J＝1.9Hz)，10.80(br s，1H)，8.07(d，1H，J＝1.5Hz)，7.57(br s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.4Hz)，7.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.42(d，1H，J＝1Hz)，7.37(dd，2H，J1＝1.5Hz，J2＝8.4Hz)，7.24(d，1H，J＝2.5Hz)，7.18(dd，1H，J1＝2.5Hz，J2＝9.1Hz)，3.71(m，2H)，3.53(m，4H)，3.12(m，4H)，2.75(t，2H，J＝7.2Hz)，1.79(m，2H)，1.67(m，2H)。 
实施实例二 
向500mL三口瓶中加入5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸20.0g(0.045mol)，THF200ml，控制温度在0℃左右加入氯化亚砜20ml，反应2-3小时后TLC检测原料已经反应完全，缓慢通入氨气，反应不再放热后缓慢升温至室温反应3-5小时后TLC检测反应结束。将反应体系转移至3L烧杯，加入蒸馏水1000mL，体系中出现大量白色固体，抽滤，滤饼使用水洗涤，得到类白色固体，薄层色谱检测该类白色固体几乎为单点，即为5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺，将其于真空45℃干燥24h，称量17.4g，收率87.0％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.45(d，1H，J＝1.9Hz)，10.80(br s，1H)，8.07(d，1H，J＝1.5Hz)，7.57(br s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.4Hz)，7.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.42(d，1H，J＝1Hz)，7.37(dd，2H，J1＝1.5Hz，J2＝8.4Hz)，7.24(d，1H，J＝2.5Hz)，7.18(dd，1H，J1＝2.5Hz，J2＝9.1Hz)，3.71(m，2H)，3.53(m，4H)，3.12(m，4H)，2.75(t，2H，J＝7.2Hz)，1.79(m，2H)，1.67(m，2H)。 
实施实例三 
向500mL三口瓶中加入5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸20.0g(0.045mol)，NMP100ml，控制温度在0℃左右加入氯化亚砜20ml，反应2-3小时后TLC检测原料已经反应完全，缓慢滴加30％氨水60ml，放热结束后缓慢升温至室温反应3-5小时后TLC检测反应结束。将反应体系转移至3L烧杯，加入蒸馏水溶液1500mL，体系中出现大量白色固体，抽滤，滤饼使用水洗涤，得到类白色固体，薄层色谱检测该类白色固体几乎为单点，即为5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺，将其于真空45℃干燥24h，称量14.1g，收率70.5％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.45(d，1H，J＝1.9Hz)，10.80(br s，1H)，8.07(d，1H，J＝1.5Hz)，7.57(br s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.4Hz)，7.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.42(d，1H，J＝1Hz)，7.37(dd，2H，J1＝1.5Hz，J2＝8.4Hz)，7.24(d，1H，J＝2.5Hz)，7.18(dd，1H，J1＝2.5Hz，J2＝9.1Hz)，3.71(m，2H)，3.53(m，4H)，3.12(m，4H)，2.75(t.2H，J＝7.2Hz)，1.79(m，2H)，1.67(m，2H)。 
实施实例四 
向500mL三口瓶中加入5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸20.0g(0.045mol)，控制温度在0℃左右加入氯化亚砜200ml，反应2-3小时后TLC检测原料已经反应完全，撤去冷却装置，缓慢滴加30％浓氨水，放热结束后缓慢升温至室温反应3-5小时后TLC检测反应结束。将反应体系转移至3L烧杯，加入蒸馏水1000mL，体系中出现大量白色固体，抽滤，滤饼使用水洗涤，得到类白色固体，薄层色谱检测该类白色固体几乎为单点，即为5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺，将其于真空45℃干燥24h，称量13.9g，收率69.5％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.45(d，1H，J＝1.9Hz)，10.80(br s，1H)，8.07(d，1H，J＝1.5Hz)，7.57(br s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.4Hz)，7.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.42(d，1H，J＝1Hz)，7.37(dd，2H，J1＝1.5Hz，J2＝8.4Hz)，7.24(d，1H，J＝2.5Hz)，7.18(dd，1H，J1=2.5Hz，J2＝9.1Hz)，3.71(m，2H)，3.53(m，4H)，3.12(m，4H)，2.75(t，2H，J＝7.2Hz)，1.79(m，2H)，1.67(m，2H)。 
实施实例五 
向500mL三口瓶中加入5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸20.0g(0.045mol)，THF200ml，控制温度在0℃左右加入草酰氯25ml，反应2-3小时后TLC检测原料已经反应完全，缓慢通入氨气，反应不再放热后缓慢升温至室温反应3-5小时后TLC检测反应结束。将反应体系转移至3L烧杯，加入蒸馏水溶液1000mL，体系中出现大量白色固体，抽滤，滤饼使用水洗涤，得到类白色固体，薄层色谱检测该类白色固体几乎为单点，即为5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺，将其于真空45℃干燥24h，称量17.2g，收率86.0％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.45(d，1H，J＝1.9Hz)，10.80(br s，1H)，8.07(d，1H，J＝1.5Hz)，7.57(br s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.4Hz)，7.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.42(d，1H，J＝1Hz)，7.37(dd，2H，J1＝1.5Hz，J2＝8.4Hz)，7.24(d，1H，J＝2.5Hz)，7.18(dd，1H，J1＝2.5Hz，J2＝9.1Hz)，3.71(m，2H)，3.53(m，4H)，3.12(m，4H)，2.75(t，2H，J＝7.2Hz)，1.79(m，2H)，1.67(m，2H)。 
实施实例六 
向500mL三口瓶中加入5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸20.0g(0.045mol)，丙酮200ml，控制温度在0℃左右加入草酰氯25ml，反应2-3小时后TLC检测原料已经反应完全，缓慢通入氨气，反应不再放热后缓慢升温至室温反应3-5小时后TLC检测反应结束。将反应体系转移至3L烧杯，加入蒸馏水溶液1000mL，体系中出现大量白色固体，抽滤，滤饼使用水洗涤，得到类白色固体，薄层色谱检测该类白色固体几乎为单点，即为5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺，将其于真空45℃干燥24h，称量15.9g，收率79.5％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.45(d，1H，J＝1.9Hz)，10.80(br s，1H)，8.07(d，1H，J＝1.5Hz)，7.57(br s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.4Hz)，7.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.42(d，1H，J＝1Hz)，7.37(dd，2H，J1＝1.5Hz，J2＝8.4Hz)，7.24(d，1H，J＝2.5Hz)，7.18(dd，1H，J1＝2.5Hz，J2＝9.1Hz)，3.71(m，2H)，3.53(m，4H)，3.12(m，4H)，2.75(t，2H，J＝7.2Hz)，1.79(m，2H)，1.67(m，2H)。 

Claims (5)

1.一种制备5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(式I)的新方法，其特征在于使用化合物5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸(式II)为原料，一定条件下制备该化合物
2.根据权利要求1的方法，其中一定条件指的是一定溶剂、一定温度、一定的酰氯化试剂。
3.根据权利要求1、2的方法，其中一定溶剂指的是丙酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或它们的混合溶剂。
4.根据权利要求1、2的方法，其中一定温度指的是-10℃至40℃。
5.根据权利要求1、2的方法，将式I化合物酰氯化的试剂包括氯化亚砜、草酰氯等试剂。
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