CN104513233A - 一种新的制备5-(4-(4-(5-氰基-1h-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的方法 - Google Patents

一种新的制备5-(4-(4-(5-氰基-1h-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的方法 Download PDF

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    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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Abstract

本发明涉及以5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯为原料合成维拉唑酮的一种新方法。以较容易得到的5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯直接酰胺化合成维拉唑酮。本制备方法操作简便，生产成本较低，具有较好的生产前景。

Description

一种新的制备5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(I)的制备新方法，该化合物是盐酸维拉唑酮的游离碱。 
发明背景 
盐酸维拉唑酮是2011年被美国FDA批准用于治疗重度抑郁症药物。该化合物效果优于安慰剂，耐受性较好。本发明制备的化合物结构式如下所示。 
发明内容
结合相关文献，我公司探索并开发出了一种较为简单易行的制备5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的新方法。该方法使用来源较为广泛的试剂和溶剂，后处理较为简单，能得到纯度较高目标产品。 
本发明的出发点是简化反应步骤，减少副产物，提高收率及粗产品纯度。使用5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯为起始原料，实验证实通过本发明的方法能够高效的制备得到目标化合物。具体路线见下式： 
该路线以5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸 乙酯为起始物，在一定溶剂中溶解后，加入过量的酰胺化试剂及催化剂，一定温度下搅拌反应6-72小时得到目标产物。后处理方法简单，加盐酸打浆后抽滤即可得到收率纯度较高的目标产物。 
其中所用溶剂指的是水、甲醇、乙醇、DMF或它们的混合溶剂它们的混合溶剂。其中优选水、乙醇、甲醇。 
所需控制的反应温度，酰胺化温度优选水、乙醇、甲醇反应体系达到回流时的反应温度。 
具体实施实例 
以下的实施例在于详细说明本发明，但是不应该构成对本发明的限制。 
实施实例：5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成。 
实施实例一 
向500mL三口瓶中加入5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯20.0g(0.042mol)，甲醇200ml，室温下保持氨气通入至饱和溶液，加热至回流反应72小时后TLC检测原料已经反应完全，冷却至室温后缓慢滴加10％盐酸60ml。冰浴，体系中出现大量白色固体，抽滤，滤饼使用水洗涤，得到类白色固体，薄层色谱检测该类白色固体几乎为单点，即为5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的盐酸盐，将其于90℃鼓风干燥24h，称量16.3g，收率81.5％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.45(d，1H，J＝1.9Hz)，10.80(br s，1H)，8.07(d，1H，J＝1.5Hz)，7.57(br s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.4Hz)，7.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.42(d，1H，J＝1Hz)，7.37(dd，2H，J1＝1.5Hz，J2＝8.4Hz)，7.24(d，1H，J＝2.5Hz)，7.18(dd，1H，J1＝2.5Hz，J2＝9.1Hz)，3.71(m，2H)，3.53(m，4H)，3.12(m，4H)，2.75(t，2H，J＝7.2Hz)，1.79(m，2H)，1.67(m，2H) 
实施实例二 
向500mL三口瓶中加入5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯20.0g(0.042mol)，甲醇200mL甲酰胺4.5g，乙醇钠0.5g，回流反应6小时后TLC检测原料已经反应完全，冷却至室温后缓慢滴加10％盐酸60mL冰浴，体系中出现大量白色固体，抽滤，滤饼使用水洗涤，得到类白色固体，薄层色谱检测该类白色固体几乎为单点，即为5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的盐酸盐，将其于真空90℃干燥24h，称量17.4g，收率87.0％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.45(d，1H，J＝1.9Hz)，10.80(br s，1H)，8.07(d，1H，J＝1.5Hz)，7.57(br s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.4Hz)，7.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.42(d，1H，J＝1Hz)，7.37(dd，2H，J1＝1.5Hz，J2＝8.4Hz)，7.24(d，1H，J＝2.5Hz)，7.18(dd，1H，J1＝2.5Hz，J2＝9.1Hz)，3.71(m，2H)，3.53(m，4H)，3.12(m，4H)，2.75(t，2H，J＝7.2Hz)，1.79(m，2H)，1.67(m，2H) 
实施实例三 
向500mL三口瓶中加入5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯20.0g(0.042mol)，乙醇200ml，甲酰胺4.5g，乙醇钠0.5g，回流反应8小时后TLC检测原料已经反应完全，冷却至室温后缓慢滴加10％盐酸60ml。冰浴，体系中出现大量白色固体，抽滤，滤饼使用水洗涤，得到类白色固体，薄层色谱检测该类白色固体几乎为单点，即为5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的盐酸盐，将其于真空90℃干燥24h，称量14.1g，收率70.5％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.45(d，1H，J＝1.9Hz)，10.80(br s，1H)，8.07(d，1H，J＝1.5Hz)，7.57(br s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.4Hz)，7.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.42(d，1H，J＝1Hz)，7.37(dd，2H，J1＝1.5Hz，J2＝8.4Hz)，7.24(d，1H，J＝2.5Hz)，7.18(dd，1H，J1＝2.5Hz，J2＝9.1Hz)，3.71(m，2H)，3.53(m，4H)，3.12(m，4H)，2.75(t，2H，J＝7.2Hz)，1.79(m，2H)，1.67(m，2H) 
实施实例四 
向500mL高压反应釜中加入5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯20.0g(0.042mol)，氨水200ml，保持100℃，2atm下， 薄层色谱(TLC)监测反应进程，回流反应12小时后原料反应完全，体系中有大量白色固体，冷却至室温后抽滤，滤饼使用水洗涤，得到类白色固体，薄层色谱检测该类白色固体几乎为单点，即为5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺，将其于真空90℃干燥24h，称量13.9g，收率69.5％。 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.45(d，1H，J＝1.9Hz)，10.80(br s，1H)，8.07(d，1H，J＝1.5Hz)，7.57(br s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.4Hz)，7.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.42(d，1H，J＝1Hz)，7.37(dd，2H，J1＝1.5Hz，J2＝8.4Hz)，7.24(d，1H，J＝2.5Hz)，7.18(dd，1H，J1＝2.5Hz，J2＝9.1Hz)，3.71(m，2H)，3.53(m，4H)，3.12(m，4H)，2.75(t，2H，J＝7.2Hz)，1.79(m，2H)，1.67(m，2H) 
实施实例五 
向500mL三口瓶中加入5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯20.0g(0.042mol)，甲醇200ml，甲醇钠0.5g，室温下保持氨气通入至饱和溶液，加热至回流反应12小时后TLC检测原料已经反应完全，冷却至室温后缓慢滴加10％盐酸60ml。冰浴，体系中出现大量白色固体，抽滤，滤饼使用水洗涤，得到类白色固体，薄层色谱检测该类白色固体几乎为单点，即为5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的盐酸盐，将其于真空90℃干燥24h，称量17.2g，收率86.0％。1HNMR(500MHz，DMSO-d 6）δ11.45(d，1H，J＝1.9Hz)，10.80(br s，1H)，8.07(d，1H，J＝1.5Hz)，7.57(br s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.4Hz)，7.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.42(d，1H，J＝1Hz)，7.37(dd，2H，J1＝1.5Hz，J2＝8.4Hz)，7.24(d，1H，J＝2.5Hz)，7.18(dd，1H，J1＝2.5Hz，J2＝9.1Hz)，3.71(m，2H)，3.53(m，4H)，3.12(m，4H)，2.75(t，2H，J＝7.2Hz)，1.79(m，2H)，1.67(m，2H) 
实施实例六 
向500mL三口瓶中加入5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯20.0g(0.042mol)，乙醇200ml，氰化钠0.1g室温下保持氨气通入至饱和溶液，加热至回流反应10小时后TLC检测原料已经反应完全，冷却至室温后缓慢滴加10％盐酸60ml。冰浴，体系中出现大量白色固体，抽滤，滤 饼使用水洗涤，得到类白色固体，薄层色谱检测该类白色固体几乎为单点，即为5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的盐酸盐，将其于真空90℃干燥24h，称量15.9g，收率79.5％。1HNMR（500MHz，DMSO-d 6)δ11.45(d，1H，J＝1.9Hz)，10.80(br s，1H)，8.07(d，1H，J＝1.5Hz)，7.57(br s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.4Hz)，7.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.42(d，1H，J＝1Hz)，7.37(dd，2H，J1＝1.5Hz，J2＝8.4Hz)，7.24(d，1H，J＝2.5Hz)，7.18(dd，1H，J1＝2.5Hz，J2＝9.1Hz)，3.71(m，2H)，3.53(m，4H)，3.12(m，4H)，2.75(t，2H，J＝7.2Hz)，1.79(m，2H)，1.67(m，2H)。 

Claims (8)

1.一种制备5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(式I)的新方法，其特征在于使用化合物5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯(式II)为原料，一定条件下制备该化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中一定条件指的是一定溶剂、一定温度、一定的酰胺化试剂及一定催化剂。
3.根据权利要求1、2的方法，其中一定溶剂指的是水、甲醇、乙醇、DMF或它们的混合溶剂。
4.根据权利要求1、2、3的方法，溶剂优选水、甲醇、乙醇。
5.根据权利要求1、2的方法，其中一定温度指的是0℃至100℃。
6.根据权利要求1、2、5的方法，温度优选水、甲醇、乙醇的反应体系达到回流时的温度。
7.根据权利要求1、2的方法，将式I化合物酰胺化的试剂包括氨水、甲酰胺、氨气等试剂。
8.根据权利要求1、2的方法，其中一定催化剂包括甲醇钠，乙醇钠，氰化钠等试剂。
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