CN103570697A - 制备维拉佐酮及其中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种制备维拉佐酮及其中间体的方法，通过偶联反应可以得到式(V)中间体，式(V)中间体可以通过烯键的还原和N保护基的脱除得到维拉佐酮；或者通过经过进一步转化得到维拉佐酮。本发明克服了现有的维拉佐酮及其中间体制备中的缺陷，原料易得，反应收率高，宜于工业化生产，有较大应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种通过金属催化的偶联反应制备维拉佐酮及其中间体的方法。
背景技术
维拉佐酮(Vilazodone)，化学名5-(-4-(4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺，其结构如式(Ⅰ)所示。2011年1月21日，Trovis公司开发的盐酸维拉佐酮(biibryd)片获美国FDA批准上市，用于治疗成人重度抑郁障碍(MDD)，是首个吲哚烷基胺类新型抗抑郁药。该药物用于治疗或预防抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、躁狂、痴呆、与精神作用物质有关的精神障碍、性功能障碍、进食障碍、肥胖、纤维肌痛、睡眠障碍、精神病样精神障碍、脑梗塞、紧张、高血压治疗中的副作用、脑部病症、慢性疼痛、肢端肥大症、性腺机能减退、继发性经闭、经前期综合症和不需要的产后泌乳。
维拉佐酮及其中间体的合成在美国专利US5532241和WO0072832中已有描述。
目前国内外已公开采用以下几种方法制备维拉佐酮：
a)CN1106811A公开了以3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈为中间体制备维拉佐酮。路线如下：
3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈与5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸缩合，得到5-(4-(4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸，然后与2-氯-1-甲基吡啶鎓甲磺酸盐和氨反应，得到维拉佐酮。
该方法采用吡啶鎓盐化合物进行酰化反应，不适合大量工业化生产。
b)CN1330635A和CN1140171A公开了3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的合成方法，并合成了维拉佐酮。
以吲哚-5-甲腈为原料，在异丁基氯化铝催化下，与4-氯丁酰氯进行傅克酰基化，得到3-(4-氯丁酰基)吲哚-5-甲腈，再在异丁基氯化铝催化下采用硼氢化钠还原羰基，得到3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈，再将其与5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺缩合，得到维拉佐酮。
该方法在合成3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈并进行还原反应时均采用异丁基氯化铝作为催化剂。该催化剂难以制备，在空气中极不稳定，储存和运输成本高，，不适合大量工业化生产。
c)WO2006/114202和CN101163698A公开了一种制备维拉佐酮的方法。
以3-(4-羟基丁基)吲哚-5-甲腈为原料，经过三氧化硫与吡啶复合物的处理之后得到3-(4-氧代丁基)吲哚-5-甲腈，再与5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺反应，并经过氰基硼氢化 钠还原氨化，得到维拉佐酮。
该方法采用了毒性大、价格昂贵的氰基硼氢化钠作为还原剂，不适合大量工业化生产。
d)WO2006/114202和CN101163698A还公开了一种通过Buchwald反应合成维拉佐酮的方法。
该方法中，3-(4-哌嗪丁基)吲哚-5-甲腈作为中间体，在叔丁醇钠存在下，在三(二亚苄基丙酮)二钯和三叔丁基膦催化下，与5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺进行Buchwald偶联，得到维拉佐酮。
该方法中，Buchwald反应条件较为苛刻，反应产率不高，不适合大量工业化生产。
发明内容
本发明提供一种通过金属催化的偶联反应制备维拉佐酮及其中间体的方法。包括步骤如下：
(1)式(Ⅱ)化合物在碱的存在下反应得到式(Ⅲ)化合物，
(2)式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)化合物通过偶联反应制得制得式(V)化合物，
(3)式(V)化合物经过一步或多步反应得到式(I)化合物维拉佐酮，
优选地，R8选自 
H或氨基保护基；R1为CN或COR2；R2选自H、OR5或NR6R7；R5、R6、R7独立地选自H或C1-12烷基；R5、R6、R7更优选地独立地选自H或C1-6烷基；
R9选自I、Br、Cl、OTs、OMs或OTf；
R3为H或氨基保护基；
R4选自H、I、Br、Cl、N2 +或OTf；
当R3、R8都为氨基保护基时，R3、R8各自独立地为氨基保护基。
在步骤(1)中，优选地反应条件为：
所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸银、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸钠、醋酸钾、醋酸钠、三甲胺、三乙胺、三丁胺、4-二甲胺基吡啶、N，N-二甲苯胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N-甲基吗啉、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、咪唑、N，N，N’，N’-四甲基乙二胺等中的一种或多种；
反应溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、叔丁基甲基醚、异丙醚、乙腈、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯、二甲亚砜、甲苯、二甲苯、氯苯、甲氧基苯、六甲基磷酰三胺、水等中的一种或多种的组合；
反应温度为20～80℃。
在步骤(2)中优选地反应条件为：
式(Ⅲ)化合物与式(IV)化合物在催化剂作用下发生偶联反应；
式(Ⅲ)化合物与式(IV)化合物的摩尔比为1∶3～3∶1，进一步优选地为1∶2～2∶1，再进一步地优选为1∶1.2～1.2∶1；
反应温度为20～150℃，进一步地优选为40～120℃，再进一步地优选为50～100℃；
反应时间为1h～96h；进一步地优选为2h～48h；
反应中使用的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、叔丁基甲基醚、异丙醚、乙腈、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯、丙酮、丁酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮、二甲亚砜、甲苯、二甲苯、氯苯、甲氧基苯、六甲基磷酰三胺、水等中的一种或多种的组合。
在步骤(2)中所述催化剂优选自钯催化剂、镍催化剂、铜催化剂、钴催化剂、铂催化剂、铑催化剂、铱催化剂、钌催化剂、铁催化剂；进一步优选自钯催化剂、钴催化剂或镍催化剂。
所述钯催化剂选自醋酸钯、丙酸钯、氧化钯、硝酸钯、硫酸钯、三氟乙酸钯、乙酰丙酮钯、新戊酸钯、二氯化钯、二溴化钯、二碘化钯、二氯四氨合钯、乙酸四氨合钯、氢氧化钯、钯炭、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、(1，1′-双二苯基膦二茂铁)二氯化钯、双(三苯基膦)二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯、双(三叔丁基膦)钯、(1,3-双(二苯基膦)丙烷)二氯化钯、(1,5-环辛二烯)二氯化钯、(2,2′-联吡啶)二氯化钯、1,2-双(二苯基膦)乙烷二氯化钯、1,4-双(二苯基膦)丁烷二氯化钯、双(三苯基膦)醋酸钯、乙二胺二氯化钯、二(氰基苯)二氯化钯、1,2-双(苯亚磺酰)乙烷二乙酸钯、(1,10-菲咯啉)二氯化钯、双(三-o-甲苯膦)二氯化钯、六氟乙酰丙酮钯、双[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]钯、双[三(2-甲苯基)膦]钯、双(三乙基膦)二氯化钯、双(乙腈)二氯化钯、双(二亚苄基丙酮)钯、双(甲基二苯基膦)二氯化钯、四(乙腈)四氟硼酸钯、(双环[2.2.1]庚-2,5-二烯)二氯钯、1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯、1,1′-双(二环己基膦基)二茂铁二氯化钯、1,1′-双(二异丙基膦基)二茂铁二氯化钯、(N，N，N′，N′-四甲基乙二胺)二氯化钯、双[二环己基(4-二甲基氨苯基)膦]二氯化钯、双[二叔丁基(4-三氟甲苯基)膦]二氯化钯中的一种或多种。
所述镍催化剂选自双（三苯基膦）氯化镍、氯化镍、二氯二（三丁基膦）镍、二氯二（三甲基膦）镍、双（三丁基膦）二溴化镍、双（三环己基膦）二氯化镍、双（三苯基膦）二溴化镍、双（三苯基膦）二羰基镍、双（三苯基膦）氯化镍、[1，3-双（二苯基膦）丙烷]二氯化镍、[1，2-双（二苯基膦）乙烷]二氯化镍、[1,1′-双（二苯基膦）二茂铁]二氯化镍、双（异丙基环戊二烯）镍、四（三苯基膦）镍中的一种或多种。
所述钴催化剂选自三（三苯基膦）氯化钴、双（三苯基膦）氯化钴、二碘（双（二苯基膦）乙烷）钴、双（乙基环戊二烯）六氟磷酸钴、[1，2′-双（二苯基膦）乙烷]二氯 化钴、[1，1′-双（二苯基膦）二茂铁]二氯化钴、二（五甲基环戊二烯基）六氟磷酸钴中的一种或多种。
所述钯催化剂、镍催化剂和钴催化剂还可以与配体联合使用，所述配体选自三苯基膦、三乙基膦、三丁基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、三苯氧基膦、三(邻甲基苯基)膦、三(对甲氧基苯基)膦、甲基二苯基膦、二环己基苯基膦、二叔丁基苯基膦、二环己基(4-二甲基氨苯基)膦、二叔丁基(4-三氟甲苯基)膦、1，2-双（二苯基膦）乙烷、1，3-双（二苯基膦）丙烷、1，4-双（二苯基膦）丁烷、1,2-双(苯亚磺酰)乙烷、2，2′-双二苯膦基-1，1′-联萘、1，1′-双二苯基膦二茂铁、1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁、1,1′-双(二环己基膦基)二茂铁、1,1′-双(二异丙基膦基)二茂铁、2,3-O-异丙烯-2,3-二羟基-1,4-双二苯基膦丁烷中的一种或多种。
在步骤(2)中还可以加入碱，所述的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸银、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸钠、醋酸钾、醋酸钠、三甲胺、三乙胺、三丁胺、4-二甲胺基吡啶、N，N-二甲苯胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N-甲基吗啉、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、咪唑、N，N，N’，N’-四甲基乙二胺等中的一种或多种。
在步骤(3)中：
当R3、R8为H时，式(V)化合物经过氢化还原得到 
后，可按照现有技术制得维拉佐酮；
当R3为H，R8为氨基保护基时，可以通过氢化还原、脱保护基得到 后，可按照现有技术制得维拉佐酮；
当R3为H，R8为 
时，R1为COR2，R2为NR6R7，R6、R7为H时，式(V)化合物经过氢化还原即可制得维拉佐酮；
当R3为H，R8为 
时，R1为CN或COR2；R2选自H、OR5或NR6R7； R5、R6、R7独立地选自H或C1-12烷基，且R6、R7不同时为氢时，式(V)化合物经过氢化还原、将R1转变成CONH2即可制得维拉佐酮，将R1转变成CONH2即可制得维拉佐酮可以通过现有技术实现；
当R3为氨基保护基，R8为H时，式(V)化合物经过脱保护基、氢化还原得到 
后，可按照现有技术制得维拉佐酮；
当R3为氨基保护基，R8为 
时，R1为COR2，R2为NR6R7，R6、R7为H时，式(V)化合物经过氢化还原、脱保护基即可制得维拉佐酮；
当R3、R8都为氨基保护基时，可以通过脱保护基、氢化获得 
后，按照现有技术制备得到维拉佐酮；或者按照实施例10中方法，将与R8相连的二级胺基脱保护后，再反应得到 
(即式(V)中R8为 
R1为COR2，R2为NR6R7，R6、R7为H时)，之后经过氢化还原、脱保护基制备得到维拉佐酮；
当R3为氨基保护基，R8为 
时，R1为COR2，R2为NR6R7，R6、R7为H时，式(V)化合物经过氢化还原、脱保护基即可制得维拉佐酮；
当R3为氨基保护基，R8为 
时，R1为CN或COR2；R2选自H、OR5或NR6R7；R5、R6、R7独立地选自H或C1-12烷基，且R6、R7不同时为氢时，式(V)化合物经过氢化还原、脱保护基、将R1转变成CONH2即可制得维拉佐酮，将R1转变成CONH2即可制得维拉佐酮可以通过现有技术实现。
本发明还涉及制备维拉佐酮的新的中间体式(Ⅲ)的化合物与式(V)的化合物。
式(Ⅲ)的化合物，其特征在于：
R8选自 
H或氨基保护基；
R1为CN或COR2；R2选自H、OR5或NR6R7；R5、R6、R7独立地选自H或C1-12烷基。
式(V)的化合物，其特征在于：
R3为H或氨基保护基；
R8选自 
H或氨基保护基；
R1为CN或COR2；R2选自H、OR5或NR6R7；R5、R6、R7独立地选自H或C1-12烷基；R5、R6、R7更优选地独立地选自H或C1-6烷基；
当R3、R8都为氨基保护基时，R3、R8各自独立地为氨基保护基。
本发明中的术语除特别说明外，一般具有如下的含义。
保护基是有机合成上的一个概念，是使有机分子中特定官能团发生希望的反应，同时抑制其他官能团的反应而通过特定试剂将一部分官能团可逆地转化成惰性基团的策略。
“氨基保护基”通常是已知的且是指这样的基团，该基团适合于保护氨基，使氨基不进行化学反应，但在分子的其他部分完成所需化学反应之后该基团容易去除。由于氨基保护基在所需反应后去除，因此其大小和性质并不关键。
在《有机合成中的保护基》(华东理工大学有机化学教研室译，荣国斌校，华东理工大学出版社，2004；原书为Protective Groups in Organic Synthesis(third edition)，Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts著)中胺基的保护一章对胺基保护基做了详 细介绍。本说明书将《有机合成中的保护基》中第494-653页引用作为本说明书的一部分。
“氨基保护基”包括但不限于以下基团：
1) 
其中Ra1包括但不限于：甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)芴甲基、9-(2，7-二溴代)芴甲基、17-四苯并[a，c,g,i]芴甲基、2-氯-3-茚甲基、2,7-二叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢硫代呫吨)甲基、1，1-二氧代苯并[b]噻吩-2-甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲硅基乙基、2-苯乙基、1-(1-金刚烷基)—1-甲基乙基、2-氯乙基、1，1-二甲基-2-卤乙基、1，1-二甲基-2,2-二溴乙基、1，1-二甲基-2,2,2-三氯乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基、2-(2’-和4’吡啶基)乙基、2,2-双(4’-硝基苯基)乙基、N-(2-新戊酰胺基)-1，1-二甲基乙基、2-[(2-硝基苯基)二硫代]-1-苯乙基、2-(N，N-二环己基碳酰胺基)乙基、叔丁基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、乙烯基、烯丙基、1-异丙基烯丙基、肉桂基、4-硝基肉桂基、3-(3’-吡啶基)烯丙基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、烷基二硫代、苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、对溴苄基、对氯苄基、2,4-二氯苄基、4-甲基亚磺酰基苄基、9-蒽基甲基、二苯基甲基、2-甲基硫代乙基、2-甲基磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、[2-(1，3二硫杂环己基)]甲基、4-甲基硫代苯基、2,4-二甲基硫代苯基、2-磷鎓基乙基、1-甲基-1-(三苯基磷鎓)乙基、1，1-二甲基-2-氰乙基、2-丹酰乙基、2-(4-硝基苯基)乙基、4-苯基乙酰氧苄基、4-叠氮基苄基、4-叠氮甲氧基苄基、间氯对酰氧苄基、对-(二羟基硼烷基)苄基、5-苯并异恶唑甲基、2-(三氟甲基)-6-色酮甲基、间硝基苯基、3,5-二甲氧基苄基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)乙基、α-甲基硝基胡椒基、邻硝基苄基、3,4-二甲氧基-6-硝基苄基、邻硝基苄基甲基、2-(2-硝基苯基)乙基、6-硝基-3,4-二甲基苄基、4-甲氧基苯甲酰甲基、3’-5’-二甲氧基苯偶姻、叔戊基、丁炔基、对氰基苄基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基甲基、对癸氧基苄基、二异丙基甲基、2,2-二甲氧羰基乙烯基、邻-(N′，N′-二甲基酰胺基)苄基、1，1-二甲基-3-(N′，N′-二甲基酰胺基)丙基、1，1-二甲基丙炔基、二(2-吡啶基)甲基、2-呋喃甲基、2-碘乙基、异冰片基、异丁基、异烟酰基、对-(对甲氧基苯偶氮基)苄基、1-甲基环丁基、1-甲基环己基、1-甲基-1-环丙基甲基、1-甲基-1-(对苯偶氮苯基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-甲基-1-(4′-吡啶基)乙基、苯基、对苯偶氮基苄基、2,4,6-三叔丁基苄基、4-(三甲胺)苄基、 2,4,6-三甲基苄基、2，4-二甲基-3-戊基；
2) 
-C(O)NHSO2C6H4-p-CH3、-C(S)NHC6H5或 
(CH3CH2)2NC(O)-、；
3)酰基基团，包括但不限于：甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯乙酰基、3-苯丙酰基、4-戊烯酰基、2-吡啶酰基、3-吡啶酰基、-C(O)CH(NHCOC6H5)CH2C6H5、苯甲酰基、对甲苯苯甲酰基、邻硝基苯乙酰基、邻硝基苯氧乙酰基、3-邻硝基苯基丙酰基、2-甲基-2-邻硝基苯氧基丙酰基、3-甲基-3-硝基丁酰基、邻硝基肉桂酰基、邻硝基苯甲酰基、2，2-二甲基-3-(4-叔丁基-2,6-二硝基苯基)丙酰基、邻(苯酰基氧甲基)苯甲酰基、(2-乙酰氧甲基)苯甲酰基、2-[(叔丁基二苯基硅氧基)甲基]苯甲酰基、3-(2′，4′，5′-三甲基-3′，6′-二氧-1′，4′-环己二烯基)-3,3-二甲基丙酰基、邻羟基-反-肉桂酰基、2-甲基-2-邻苯偶氮苯氧基丙酰基、4-氯丁酰基、乙酰乙酰基、3-对羟基苯基丙酰基、(N′-二硫代苄氧羰基胺基)乙酰基、二氯乙酰基、新戊酰基；
4)甲基、叔丁基、烯丙基、[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基、3-乙酰氧基丙基、氰基甲基、1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉基、2，4-二甲氧基苄基、2-氮杂降冰片烯基、2，4-二硝基苯基、苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、2-羟基苄基、二苯基甲基、双(4-甲氧基苯基)甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、(4-甲氧基苯基)二苯甲基、9-苯基芴基、二茂铁基甲基、乙烯基、2-氯乙基、(1-乙氧基)乙基、2-(2’-吡啶基)乙基、2-(4’-吡啶基)乙基、2-(4-硝基苯基)乙基、3,4-二甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、3,5-二甲氧基苄基、2-二硝基苯基、4-二硝基苯基、苯甲酰甲基、三苯甲基、二苯甲基、(二苯基-4-吡啶甲基)、羟基甲基、甲氧基甲基、二乙氧基甲基、乙氧基甲基、[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基、叔丁基甲基、叔丁基二甲基硅氧基甲基、新戊酰氧基甲基、苄氧基甲基、N，N-二甲胺基甲基、2-四氢吡喃基；
5)(5，5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)、2，7-二氯-9-芴基亚甲基、2-(4，4-二甲基-2,6-二氧代环己基亚基)乙基、4,4-三氟-3-氧代-1-丁烯基、1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉基；
6)Ph2P(O)-、(CH3)2P(S)-、Ph2P(S)-、(Ra2O)2P(O)-、(BnO)2P(O)-、(PhO)2P(O)-， 为Ra2为烷基，优选C1-C12烷基；
7)叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三异丙基硅基、三乙基硅基、叔丁基二苯基硅基；
8)苯基亚磺酰基、邻硝基苯基亚磺酰基、2，4-二硝基苯亚磺酰基、五氯苯亚磺酰基、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰基、三苯甲基亚磺酰基、1-(2，2，2-三氟-1，1-二苯基)乙基亚磺酰基、3-硝基-2-吡啶亚磺酰基；
9)对甲苯磺酰基、苯磺酰基、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰基、2，4，6-三甲氧基苯磺酰基、2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基、五甲基苯磺酰基、2，3，5，6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰基、4-甲氧基苯磺酰基、2，4，6-三甲基苯磺酰基、2，6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰基、3-甲氧基-4-叔丁基苯磺酰基、2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基、2--硝基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基、2，4-二硝基苯磺-硝基苯磺酰基、苯并噻唑2-磺酰基、吡啶-2-磺酰基、甲磺酰基、2-(三甲硅基)乙磺酰基、9-蒽磺酰基、4-(4′，8′-二甲氧基萘甲基)苯磺酰基、苄基磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯甲酰甲基磺酰基、叔丁基磺酰基、N，N-二甲基磺酰基。
氨基保护基进一步优选自苄基、对甲氧基苄基、叔丁氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、烯丙氧羰基、三氟乙酰基、叔丁基二甲基硅基、对甲苯磺酰基、苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-三甲基硅基乙氧羰基、三苯甲基、2，4-二甲氧基苄基、甲磺酰基。再进一步优选自苄基、对甲氧基苄基、叔丁氧羰基、叔丁基二甲基硅基、对甲苯磺酰基。
本发明中除特别说明外，术语的简写具有以下含义：
本发明中的术语除特别说明外，一般具有如下的含义。
术语“烷基”表示具有所述数目之碳原子的直链或支链饱和烃基。烷基的具体实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、2,2-二甲基丁基和2,3-二甲基丁基等。术语“C1-C12烷基”是指具有1-12个碳原子的直链或支链饱和烃基。术语“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基。
术语“卤素”为氟、氯、溴或碘。
本发明中式(Ⅲ)化合物与式(IV)化合物通过偶联反应制得式(V)化合物的反应为Heck反应或氧化Heck反应；Heck反应是不饱和卤代烃（或三氟甲磺酸酯）与烯烃在钯催化下生成取代烯烃的偶联反应。非钯催化剂催化体系在Heck反应中同样也有应用，在《非钯催化剂催化Heck反应研究进展》一文中已经有总结(有机化学，2010年第30卷第2期，第167-172页)。
本发明中钯催化剂可以选自醋酸钯、丙酸钯、氧化钯、硝酸钯、硫酸钯、三氟乙酸钯、乙酰丙酮钯、新戊酸钯、二氯化钯、二溴化钯、二碘化钯、二氯四氨合钯、乙酸四氨合钯、氢氧化钯、钯炭、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、(1，1′-双二苯基膦二茂铁)二氯化钯、双(三苯基膦)二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯、双(三叔丁基膦)钯、(1,3-双(二苯基膦)丙烷)二氯化钯、(1,5-环辛二烯)二氯化钯、(2,2′-联吡啶)二氯化钯、1,2-双(二苯基膦)乙烷二氯化钯、1,4-双(二苯基膦)丁烷二氯化钯、双(三苯基膦)醋酸钯、乙二胺二氯化钯、二(氰基苯)二氯化钯、1,2-双(苯亚磺酰)乙烷二乙酸钯、(1,10-菲咯啉)二氯化钯、双(三-o-甲苯膦)二氯化钯、六氟乙酰丙酮钯、双[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]钯、双[三(2-甲苯基)膦]钯、双(三乙基膦)二氯化钯、双(乙腈)二氯化钯、双(二亚苄基丙酮)钯、双(甲基二苯基膦)二氯化钯、四(乙腈)四氟硼酸钯、(双环[2.2.1]庚-2,5-二烯)二氯钯、1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯、1,1′-双(二环己基膦基)二茂铁二氯化钯、1,1′-双(二异丙基膦基)二茂铁二氯化钯、(N，N，N′，N′-四甲基乙二胺)二氯化钯、双[二环己基(4-二甲基氨苯基)膦]二氯化钯、双[二叔丁基(4-三氟甲苯基)膦]二氯化钯中的一种或多种。所述钯催化剂还可以与配体联合使用，所述配体选自三苯基膦、三乙基膦、三丁基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、三苯氧基膦、三(邻甲基苯基)膦、三(对甲氧基苯基)膦、甲基二苯基膦、二环己基苯基膦、二叔丁基苯基膦、二环己基(4-二甲基氨苯基)膦、二叔丁基(4-三氟甲苯基)膦、1，2-双（二苯基膦）乙烷、1，3-双（二苯基膦）丙烷、1，4-双（二苯基膦）丁烷、1,2-双(苯亚磺酰)乙烷、2，2′-双二苯膦基-1，1′-联萘、1，1′-双二苯基膦二 茂铁、1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁、1,1′-双(二环己基膦基)二茂铁、1,1′-双(二异丙基膦基)二茂铁、2,3-O-异丙烯-2,3-二羟基-1,4-双二苯基膦丁烷中的一种或多种。
本发明中非钯催化剂选自镍催化剂、铜催化剂、钴催化剂、铂催化剂、铑催化剂、铱催化剂、钌催化剂、铁催化剂；优选自镍催化剂、钴催化剂。所述镍催化剂选自双（三苯基膦）氯化镍、氯化镍、二氯二（三丁基膦）镍、二氯二（三甲基膦）镍、双（三丁基膦）二溴化镍、双（三环己基膦）二氯化镍、双（三苯基膦）二溴化镍、双（三苯基膦）二羰基镍、双（三苯基膦）氯化镍、[1，3-双（二苯基膦）丙烷]二氯化镍、[1，2-双（二苯基膦）乙烷]二氯化镍、[1,1′-双（二苯基膦）二茂铁]二氯化镍、双（异丙基环戊二烯）镍、四（三苯基膦）镍中的一种或多种。所述钴催化剂选自三（三苯基膦）氯化钴、双（三苯基膦）氯化钴、二碘（双（二苯基膦）乙烷）钴、双（乙基环戊二烯）六氟磷酸钴、[1，2′-双（二苯基膦）乙烷]二氯化钴、[1，1′-双（二苯基膦）二茂铁]二氯化钴、二（五甲基环戊二烯基）六氟磷酸钴中的一种或多种。所述镍催化剂和钴催化剂还可以与配体联合使用，所述配体选自三苯基膦、三乙基膦、三丁基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、三苯氧基膦、三(邻甲基苯基)膦、三(对甲氧基苯基)膦、甲基二苯基膦、二环己基苯基膦、二叔丁基苯基膦、二环己基(4-二甲基氨苯基)膦、二叔丁基(4-三氟甲苯基)膦、1，2-双（二苯基膦）乙烷、1，3-双（二苯基膦）丙烷、1，4-双（二苯基膦）丁烷、1,2-双(苯亚磺酰)乙烷、2，2′-双二苯膦基-1，1′-联萘、1，1′-双二苯基膦二茂铁、1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁、1,1′-双(二环己基膦基)二茂铁、1,1′-双(二异丙基膦基)二茂铁、2,3-O-异丙烯-2,3-二羟基-1,4-双二苯基膦丁烷中的一种或多种。
本发明为维拉佐酮提供了一种有效的制备方法。
下面再以实施例的方式对本发明作进一步的说明，给出本发明的实施细节，但是并不是旨在限定本发明的保护范围。
具体实施例方式
实施例1：
(1)5-(4-(3-丁烯基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺24.5g(100mmol)，碳酸钾41.4g(300mmol)，和N，N-二甲基甲酰胺400ml，常温下滴加4-溴-1-丁烯16.2g(120mmol)，然后加热至60℃搅拌12h。停止加热，冷却到室温，过滤，将滤液加入800ml水中，搅拌0.5h后，过滤，干燥，用乙酸乙酯重结晶，得到棕黄色固体25.6g，收率86％。
MS-ESI(M+1)：300
1H NMR：(400MHz，d-DMSO)δ：8.05(s，1H)，7.63(s，1H)，7.47(d，J=9.6Hz，1H)，7.41(s，1H)，5.83(m，1H)，5.08(dd，J=17.2，1.6Hz，1H)，5.00(d，J=8.0Hz，1H)，3.11(t，J=4.8Hz，4H)，2.55(t，J=4.8Hz，4H)，2.41(t，J=7.2Hz，2H)，2.35(m，2H)
(2)5-(4-(4-(1-苄基-5-氰基吲哚-3-基)-3-丁-烯基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入5-(4-(3-丁烯基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺25.0g(84.2mmol)，1-苄基-3-碘吲哚-5-甲腈25.1g(70.2mmol)，碳酸钾11.6g(84.2mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯0.915g(1mmol)，三(邻甲基苯基)膦1.2g和N，N-二甲基甲酰胺150ml，用氩气置换三次后在氩气保护下加热至100℃搅拌3h。停止加热，冷却到室温，过滤，将滤液加入300ml水中，搅拌0.5h后，过滤，干燥，柱层析得到淡黄色固体29.6g，收率78.3％。
MS-ESI(M+1)：530
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ：8.19(s，1H)，7.43(s，1H)，7.40(t，J=4.8Hz，4H)，7.31(m，3H)，7.23(m，2H)，7.10(d，J=4.8Hz，2H)，6.58(d，J=15.6Hz，2H)，6.51(s，1H)，6.39(m，1H)，5.90(s，1H)，5.30(s，2H)，3.24(t，J=3.6Hz，4H)，3.16(t，J=3.6Hz，2H)，2.63(t，J=4.8Hz，4H)，2.52(m，2H)
(3)5-(-4-(4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入5-(4-(4-(1-苄基-5-氰基吲哚-3-基)-3-丁-烯基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺27.0g(50mmol)，1.4g10％钯碳（含水约50％），用150ml四氢呋喃溶解，用氢气置换三次后通氢气常温搅拌16h。过滤，将滤液减压浓缩，柱层析得到淡黄色固 体19.3g，收率87.3％。
MS-ESI(M+1)：442
1H NMR：(400MHz，d-DMSO)δ：11.3(s，1H)，8.03(s，1H)，8.03(s，1H)，7.60(s，1H)，7.49(m，2H)，7.40(d，J=5.2Hz，2H)，7.31(s，1H)，7.16(d，J=5.2Hz，2H)3.10(s，4H)，2.74(t，J=7.2Hz，2H)，2.51(s，4H)，2.38(t，J=7.2Hz，2H)，1.68(m，2H)，1.54(m，2H).
实施例2：
(1)5-(4-(3-丁烯基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺24.5g(100mmol)，磷酸钾42.4g(200mmol)，和四氢呋喃400ml，常温下滴加4-碘-1-丁烯18.2g(120mmol)，然后加热至70℃搅拌36h。停止加热，冷却到室温，过滤，将滤液加入1000ml水中，搅拌1h后，过滤，干燥，用乙酸乙酯重结晶，得到棕黄色固体22.8g，收率76.3％。
(2)3-(4-(4-(2-氨甲酰基苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)-1-丁烯基)-5-氰基吲哚-1-甲酸叔丁酯的制备
在反应瓶中加入5-(4-(3-丁烯基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺22.8g(76.8mmol)，5-氰基-3-碘吲哚-1-甲酸叔丁酯23.4g(63.5mmol)，四(三苯基膦)钯0.58g(0.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺150ml，用氩气置换三次后在氩气保护下加热至80℃搅拌24h。停止加热，冷却到室温，过滤，将滤液加入300ml水中，搅拌0.5h后，过滤，干燥，柱层析得到淡黄色固体22.4g，收率65.9％。
MS-ESI(M+1)：540
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ：8.09(s，1H)，7.68(s，1H)，7.58(d，J=8.8Hz，2H)，7.43(d，J=3.2Hz，2H)，7.41(d，J=8.8Hz，2H)，7.15(d，J=3.2Hz，2H)，6.60(d，J=15.6Hz，2H)，6.54(s，1H)，6.32(m，1H)，5.64(s，1H)，3.35(m，4H)，2.90(m，4H)，2.78(t，J=2.4Hz，2H)，2.51(t，J=2.4Hz，2H)，1.68(s，9H).
(3)3-(4-(4-(2-氨甲酰基苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基吲哚-1-甲酸叔丁酯的制备
在反应瓶中加入3-(4-(4-(2-氨甲酰基苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)-1-丁烯基)-5-氰基吲哚-1-甲酸叔丁酯21g(39.0mmol)，1.4g10％钯碳（含水约50％），用150ml四氢呋喃溶解，用氢气置换三次后通氢气常温搅拌16h。过滤，将滤液减压浓缩，得到淡黄色固体17.5g，收率82.9％。
MS-ESI(M+1)：542
(4)5-(-4-(4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入3-(4-(4-(2-氨甲酰基苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基吲哚-1-甲酸叔丁酯17.5g，用200ml甲醇溶解，滴入3ml浓盐酸，常温搅拌12h，加入K2CO3至中性。过滤，浓缩，柱层析得到淡黄色晶体11.6g，收率81.7％。
实施例3：
(1)5-(4-(3-丁烯基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺24.5g(100mmol)，三乙胺20.2g(200mmol)，和N，N-二甲基甲酰胺400ml，常温下滴加4-溴-1-丁烯27.3g(150mmol)，然后加热至60℃搅拌6h。停止加热，冷却到室温，过滤，将滤液加入800ml水中，搅拌0.5h后，过滤，干燥，用乙酸乙酯重结晶，得到棕黄色固体24.1g，收率80.6％。
(2)5-(4-(4-(5-氰基吲哚-3-基)-3-丁烯基)-哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入5-(4-(3-丁烯基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺24.0g(80.1mmol)， 3-溴吲哚-5-甲腈18.0g(81.4mmol)，三乙胺24.3g(240.3mmol)，双(三苯基膦)二氯化钯0.701g(1mmol)和三(邻甲基苯基)膦0.6g，N，N-二甲基甲酰胺150ml，用氩气置换三次后在氩气保护下加热至60℃搅拌24h。停止加热，冷却到室温，过滤，将滤液加入300ml水中，搅拌0.5h后，过滤，干燥，柱层析得到淡黄色固体10.8g，收率28.4％。
MS-ESI(M+1)：440
(3)5-(-4-(4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入5-(4-(4-(5-氰基吲哚-3-基)-3-丁烯基)-哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺10.0g(22.8mmol)，0.5g10％钯碳（含水约50％），用150ml四氢呋喃溶解，用氢气置换三次后通氢气常温搅拌16h。过滤，将滤液减压浓缩，用甲醇重结晶，得到淡黄色晶体8.9g，产率88.1％。
实施例4：
(1)5-(4-(3-丁烯基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺24.5g(100mmol)，氢氧化钠10.0g(250mmol)，和N，N-二甲基乙酰胺400ml，常温下滴加4-甲基苯磺酸丁-3-烯酯22.6g(100mmol)，然后20℃搅拌72h，过滤，将滤液加入800ml水中，搅拌0.5h后，过滤，干燥，用乙酸乙酯重结晶，得到棕黄色固体17.0g，收率57％。
(2)5-(4-(4-(1-叔丁基二甲基硅基-5-氰基吲哚-3-基)-3-丁烯基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入5-(4-(3-丁烯基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺15.0g(50mmol)，1-叔丁基二甲基硅基-3-碘吲哚-5-甲腈17.9g(50mmol)，4-二甲氨基吡啶12.2g(100mmol)， 双(三叔丁基膦)钯0.51g(1mmol)，2，2′-双二苯膦基-1，1′-联萘0.6g和四氢呋喃150ml，用氩气置换三次后在氩气保护下加热至60℃搅拌24h。停止加热，冷却到室温，过滤，将滤液加入300ml水中，搅拌0.5h后，过滤，干燥，柱层析得到淡黄色固体11.2g，收率40.5％。
MS-ESI(M+1)：554
(3)5-(4-(4-(1-叔丁基二甲基硅-5-氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入5-(4-(4-(1-叔丁基二甲基硅基-5-氰基吲哚-3-基)-3-丁烯基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺11.0g(20.0mmol)，1.1g10％钯碳（含水约50％），用150ml四氢呋喃溶解，用氢气置换三次后通氢气常温搅拌6h。过滤，将滤液减压浓缩，得到淡黄色固体10.5g，收率94.4％。
MS-ESI(M+1)：556
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ：8.17(s，1H)，7.51(d，J=8.8Hz，1H)，7.42(t，J=8.8Hz，3H)，7.24(s，1H)，7.17(dd，J=8.8，2.4Hz，2H)，7.15(t，J=1.5Hz，1H)，6.59(d，J=16.0Hz，1H)，6.50(s，1H)，6.19(m，1H)，5.61(s，1H)，3.24(t，J=4.8Hz，4H)，2.75(t，J=4.8Hz,4H)，2.78(m，2H)，2.51(m，2H)，0.93(s，9H)，0.65(s，6H).
(4)5-(-4-(4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入5-(4-(4-(1-叔丁基二甲基硅基-5-氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺9.5g(17.1mmol)，用150ml四氢呋喃溶解，滴入3ml1mol/L盐酸，常温搅拌12h，加入K2CO3至中性。过滤，浓缩，用甲醇重结晶，得到淡黄色晶体4.3g，产率56.8％。
实施例5：
5-(4-(3-丁烯基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺24.5g(100mmol)，碳酸铯65.2g(200mmol)，和N，N-二甲基甲酰胺400ml，常温下滴加4-溴-1-丁烯16.2g(120mmol)，然后加热至80℃搅拌8h。停止加热，冷却到室温，过滤，将滤液加入800ml水中，搅拌0.5h后，过滤，干燥，用乙酸乙酯重结晶，得到棕黄色固体18.2g，收率61％。
(2)5-(4-(4-(5-氰基-1-(4-甲氧基苄基)吲哚-3-基)-3-丁烯基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入5-(4-(3-丁烯基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺15.0g(50mmol)，3-溴--1-(4-甲氧基苄基)吲哚-5-甲腈17.0g(50mmol)，醋酸钯0.112g(0.5mmol)，三苯基膦0.52g和四氢呋喃150ml，用氩气置换三次后在氩气保护下加热至100℃搅拌2h。停止加热，冷却到室温，过滤，将滤液加入300ml水中，搅拌0.5h后，过滤，干燥，柱层析得到淡黄色固体16.3g，收率58.3％。
MS-ESI(M+1)：560
(3)5-(-4-(4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入5-(4-(4-(5-氰基-1-(4-甲氧基苄基)吲哚-3-基)-3-丁烯基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺12.0g(20mmol)，0.5g10％钯碳（含水约50％），用150ml四氢呋喃溶解，用氢气置换三次后通氢气常温搅拌16h。过滤，将滤液减压浓缩，柱层析得到淡黄色固体6.0g，收率68％。
实施例6：
(1)4-(3-丁烯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在反应瓶中加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯18.6g(100mmol)，醋酸钾28.2g(300mmol)，和甲苯500ml，常温下滴加4-溴-1-丁烯16.2g(120mmol)，然后加热至80℃搅拌36h。停止加热，冷却到室温，过滤，将滤液加入800ml乙酸乙酯中，搅拌1h后，过滤，干燥，得到棕黄色固体21.3g，收率88.3％。
MS-ESI(M+1)：241
(2)4-(4-(1-苄基-5-氰基吲哚-3-基)-3-丁烯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在反应瓶中加入4-(3-丁烯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯21.3g(88.8mmol)，1-苄基-3-碘吲哚-5-甲腈38.1g(106.5mmol)，碳酸铯65.2g(200mmol)，CoCl(PPh3)31.76g(2mmol)和N，N-二甲基甲酰胺300ml，用氩气置换三次后在氩气保护下加热至80℃搅拌6h。停止加热，冷却到室温，过滤，将滤液加入600ml水中，搅拌0.5h后，过滤，干燥，柱层析得到淡黄色固体19.8g，收率47.5％。
MS-ESI(M+1)：471
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ：8.19(s，1H)，7.37(d，J=1.6Hz，1H)，7.30(m，5H)，7.10(dd，J=7.6，1.6Hz，2H)，6.55(d，J=16.0Hz，1H)，6.18(m，1H)，5.29(s，2H)，3.48(t，J=5.2Hz，4H)，2.53(m，2H)，2.46(m，6H)，1.47(s，9H).
(3)4-(4-(5氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在反应瓶中加入4-(4-(1-苄基-5-氰基吲哚-3-基)-3-丁烯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯15.7g(33.3mmol)，1.6g10％钯碳（含水约50％），用150ml四氢呋喃溶解，常温搅拌6h，用氢气置换三次后通氢气常温搅拌16h。过滤，将滤液减压浓缩，柱层析得到白色固体10.1g，收率80.1％。
MS-ESI(M+1)：383
(4)3-(4-(哌嗪-1-基)丁基)吲哚-5-甲腈的制备
在反应瓶中加入4-(4-(5氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯10.0g，用200ml二氯甲烷溶解，冰浴下滴入200ml三氟乙酸，撤掉冰浴，常温搅拌8小时。用碳酸钠溶液将反应液洗涤至碱性，浓缩有机相，柱层析得到白色固体5.4g，收率73％。
MS-ESI(M+1)：283
(5)5-(-4-(4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入3-(4-(哌嗪-1-基)丁基)吲哚-5-甲腈5.4g，加入5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺4.60g，加入四（三苯基膦）钯0.44g和5.1g碳酸钠，用150ml N，N-二甲基甲酰胺溶解，升温到80℃搅拌48h。将反应液加入100ml水中有固体析出，过滤得到固体 并用柱层析分离得到白色固体2.4g，产率27.8％。
实施例7：
(1)5-(4-(3-丁烯基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺24.5g(100mmol)，碳酸钾41.4g(300mmol)，和N-甲基吡咯烷酮400ml，常温下滴加4-溴-1-丁烯16.2g(120mmol)，然后加热至60℃搅拌12h。停止加热，冷却到室温，过滤，将滤液加入800ml水中，搅拌0.5h后，过滤，干燥，用乙酸乙酯重结晶，得到棕黄色固体23.8g，收率80％。
(2)5-(4-(4-(5-氰基-1-对甲苯磺酰基吲哚-3-基)-3-丁烯基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入5-(4-(3-丁烯基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺23.8g(79.6mmol)，3-碘-1-对甲苯磺酰基吲哚-5-甲腈33.8g(80.0mmol)，醋酸钠19.7g(240mmol)，醋酸钯0.224g(1mmol)，2,2'-双二苯膦基-1，1′-联萘1.2g，和N，N-二甲基乙酰胺150ml，用氩气置换三次后在氩气保护下加热至70℃搅拌8h。停止加热，冷却到室温，过滤，将滤液加入300ml水中，搅拌0.5h后，过滤，干燥，柱层析得到淡黄色固体18.9g，收率39.7％。
MS-ESI(M+1)：594
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ：8.04(s，1H)，7.77(d，J=8.0Hz，2H)，7.57(d，J=8.0Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.40(d，J=8.0Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.14(m，2H)，6.83(d，J=8.0Hz，1H)，6.51(s，1H)，6.48(d，J=16.0Hz，1H)，6.29(m，1H)，5.67(s，1H)，3.34(m，4H)，2.74(m，4H)，2.63(m，2H)，2.54(m，2H)，2.37(s，3H)
(3)5-(4-(4-(5-氰基-1-对甲苯磺酰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入5-(4-(4-(5-氰基-1-对甲苯磺酰基吲哚-3-基)-3-丁烯基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺11.8g(20mmol)，0.6g10％钯碳（含水约50％），用150ml四氢呋喃溶解，用氢气置换三次后通氢气常温搅拌16h。过滤，将滤液减压浓缩，得到淡黄色固体11.0g，产率93.2％。
MS-ESI(M+1)：596
(4)5-(-4-(4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入5-(4-(4-(5-氰基-1-对甲苯磺酰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺9.8g(20mmol)，用150ml四氢呋喃溶解，20min内加入200mlNa/NH3溶液，常温搅拌24小时后。缓慢加入乙醇/水中，析出固体。过滤，滤饼用二氯甲烷溶解后减压浓缩，柱层析得到淡黄色固体1.8g，收率25.3％。
实施例8：
(1)5-(4-(3-丁烯基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯的制备
在反应瓶中加入5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯27.4g(100mmol)，碳酸钾41.4g(300mmol)，和N，N-二甲基甲酰胺400ml，常温下滴加4-溴-1-丁烯16.2g(120mmol)，然后加热至60℃搅拌12h。停止加热，冷却到室温，过滤，将滤液加入800ml水中，搅拌0.5h后，过滤，柱层析得到棕黄色固体23.7g，收率72.3％。
MS-ESI(M+1)：329
(2)5-(4-(4-(1-叔丁基二甲基硅基-5-氰基吲哚-3-基)-3-丁烯基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯的制备
在反应瓶中加入5-(4-(3-丁烯基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯23.7g(72.2mmol)，1-叔丁基二甲基硅基-3-碘吲哚-5-甲腈28.6g(80mmol)，NiCl2(PPh3)20.451g(1mmol)，三苯氧基膦1.2g和四氢呋喃150ml，用氩气置换三次后在氩气保护下加热至60℃搅拌24h。停止加热，冷却到室温，过滤，将滤液加入300ml水中，搅拌0.5h后，过滤，干燥，柱层析得到淡黄色固体20.2g，收率47.9％。
MS-ESI(M+1)：583
(3)5-(4-(4-(1-叔丁基二甲基硅基-5-氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯的制备
在反应瓶中加入5-(4-(4-(1-叔丁基二甲基硅基-5-氰基吲哚-3-基)-3-丁烯基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯19.5g(33.4mmol)，1.0g10％钯碳（含水约50％），用150ml四氢呋喃溶解，用氢气置换三次后通氢气常温搅拌6h。过滤，将滤液减压浓缩，得到淡黄色固体18.2g，收率93.3％。
MS-ESI(M+1)：585
(4)5-(4-(4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯的制备
在反应瓶中加入5-(4-(4-(1-叔丁基二甲基硅基-5-氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯12.0g(21mmol)，用150ml四氢呋喃溶解，滴入3ml1mol/L盐酸，常温搅拌12h，加入K2CO3至中性。过滤，浓缩，用乙酸乙酯重结晶，得到淡黄色晶体7.3g，产率77.1％。
MS-ESI(M+1)：471
(5)5-(-4-(4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入1200ml氨水，搅拌下在30min内加入5-(4-(4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯固体7.3g(15.5mmol)，常温下持续搅拌36小时，过滤，将滤饼用乙酸乙酯洗涤，得到淡黄色固体4.8g，收率72.5％。
实施例9
5-(4-(3-丁烯基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺24.5g(100mmol)，碳酸钾41.4g(300mmol)，和N，N-二甲基甲酰胺400ml，常温下滴加4-溴-1-丁烯16.2g(120mmol)，然后加热至60℃搅拌12h。停止加热，冷却到室温，过滤，将滤液加入800ml水中，搅拌0.5h后，过滤，干燥，用乙酸乙酯重结晶，得到棕黄色固体24.8g，收率82.8％。
(2)5-(4-(4-(1-苄基-5-氰基吲哚-3-基)-3-丁烯基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入5-(4-(3-丁烯基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺24.8g(82.9mmol)，1-苄基吲哚-5-甲腈18.6g(80.0mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯3.66g，醋酸铜40g和N，N-二甲基甲酰胺200ml，用氩气置换三次后在氩气保护下加热至60℃搅拌8h。停止加热，冷却到室温，过滤，将滤液加入300ml水中，搅拌0.5h后，过滤，干燥，柱层析得到淡黄色固体14.7g，收率34.7％。
(3)5-(-4-(4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备。
在反应瓶中加入5-(4-(4-(1-苄基-5-氰基吲哚-3-基)-3-丁烯基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺14.7g(27.7mmol)，1.5g10％钯碳（含水约50％），用150ml四氢呋喃溶解，用氢气置换三次后通氢气常温搅拌16h。过滤，将滤液减压浓缩，柱层析得到淡黄色固体9.7g，收率79.2％。
实施例10
1-(3-丁烯基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪的制备
在反应瓶中加入1-(4-甲氧基苯基)哌嗪20.6g，碳酸钾41.4g和N，N-二甲基甲酰胺200ml，常温下滴加4-溴-1-丁烯16.2g，然后加热至40℃搅拌36h。停止加热，冷却到室温，过滤，将滤液加入800ml水中，搅拌0.5h后，过滤，干燥，用乙醇重结晶，得到棕黄色固体19.8g，收率76％。
MS-ESI(M+1)：261
(2）5-氰基-3-(4-(4-(4-甲氧基苯基）哌嗪-1-基)-1-丁烯基)吲哚-1-甲酸叔丁酯的制备
在反应瓶中加入1-(3-丁烯基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪19.8g（76.1mmol），三乙胺20ml，5-氰基-3-碘吲哚-1-甲酸叔丁酯28.0g（76.1mmol），碳酸氢钠12.7g(152.2mmol)，四(三苯基膦)钯1.156g(1mmol)和N，N-二甲基甲酰胺200ml，用氩气置换三次后在氩气保护下加热至75℃搅拌48h。停止加热，冷却到室温，过滤，将滤液加入400ml水中，搅拌0.5h后，过滤，干燥，柱层析得到淡黄色固体19.5g，收率51％。
MS-ESI(M+1)：501
(3)5-氰基-3-(4-(哌嗪-1-基)-1-丁烯基)吲哚-1-甲酸叔丁酯的制备
在反应瓶中加入5-氰基-3-(4-(4-(4-甲氧基苯基）哌嗪-1-基)-1-丁烯基)吲哚-1-甲酸叔丁酯19.5g，另加入55g二氯二氰基苯醌，用甲醇/水（体积比5∶1）共100ml溶解，在常温下搅拌24小时。加入饱和碳酸氢钠50ml，搅拌10分钟后用二氯甲烷萃取。浓缩后柱层析得到白色固体11.8g，收率77.9％。
MS-ESI(M+1)：381
(4)3-(4-(4-(2-氨甲酰基苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)-1-丁烯基)-5氰基吲哚-1-甲酸叔丁酯 的制备
在反应瓶中加入5-氰基-3-(4-(哌嗪-1-基)-1-丁烯基)吲哚-1-甲酸叔丁酯11.8g(31.1mmol)，5-碘苯并呋喃-2-甲酰胺11.5g(40mmol)，四(三苯基膦)钯1.156g(1mmol)和N，N-二甲基甲酰胺150ml，用氩气置换三次后在氩气保护下加热至80℃搅拌24h。停止加热，冷却到室温，过滤，将滤液加入300ml水中，搅拌0.5h后，过滤，干燥，柱层析得到淡黄色固体7.0g，收率41.6％。
MS-ESI(M+1)：540
(5)5-(4-(4-(5-氰基吲哚-3-基)-3-丁烯基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入3-(4-(4-(2-氨甲酰基苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)-1-丁烯基)-5氰基吲哚-1-甲酸叔丁酯7.0g，溶解在300ml二氯甲烷中，冰浴下滴入200ml三氟乙酸，常温下搅拌36小时，停止反应。用饱和碳酸钠将反应液洗至碱性。浓缩后柱层析分离，得到白色固体4.0g，收率70.7％。
MS-ESI(M+1)：440
(6)5-(-4-(4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备。
在反应瓶中加入5-(4-(4-(5-氰基吲哚-3-基)-3-丁烯基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺4.0g(100mmol)，0.5g10％钯碳（含水约50％），用150ml四氢呋喃溶解，用氢气置换三次后通氢气常温搅拌16h。过滤，将滤液减压浓缩，柱层析得到淡黄色固体3.6g，收率90.2％。
实施例11：
(1)5-(4-(3-丁烯基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺24.5g(100mmol)，碳酸钾41.4g(300mmol)，和N，N-二甲基甲酰胺200ml，常温下滴加4-溴-1-丁烯20.2g(150mmol)，然后加热至70℃搅拌8h。停止加热，冷却到室温，过滤，将滤液加入500ml水中，搅 拌0.5h后，过滤，干燥，用乙酸乙酯重结晶，得到棕黄色固体22.7g，收率75.6％。
(2)5-(4-(4-(1-苄基-5-氰基吲哚-3-基)-3-丁-烯基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入5-(4-(3-丁烯基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺22.7g(75.7mmol)，1-苄基-3-碘吲哚-5-甲腈27.8g(75.7mmol)，碳酸锂11.0g(150mmol)，双（三环己基膦）二氯化镍0.690g(1mmol)，N，N-二甲基甲酰胺200ml，用氩气置换三次后在氩气保护下加热至85℃搅拌6h。停止加热，冷却到室温，过滤，将滤液加入400ml水中，搅拌0.5h后，过滤，干燥，柱层析得到淡黄色固体21.1g，收率52.6％。
(3)5-(-4-(4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入5-(4-(4-(1-苄基-5-氰基吲哚-3-基)-3-丁-烯基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺18.0g(34mmol)，1.8g10％钯碳（含水约50％），用150ml四氢呋喃溶解，用氢气置换三次后通氢气常温搅拌16h。过滤，将滤液减压浓缩，柱层析得到淡黄色固体12.3g，收率82.0％。
实施例12：
(1)5-(4-(3-丁烯基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺24.5g(100mmol)，碳酸钠31.8g(300mmol)，和N，N-二甲基甲酰胺200ml，常温下滴加4-溴-1-丁烯20.2g(150mmol)，然后加热至65℃搅拌12h。停止加热，冷却到室温，过滤，将滤液加入500ml水中，搅拌0.5h后，过滤，干燥，用乙酸乙酯重结晶，得到棕黄色固体24.9g，收率83.0％。
MS-ESI(M+1)：300
(2)5-(4-(4-(1-苄基-5-氰基吲哚-3-基)-3-丁-烯基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入5-(4-(3-丁烯基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺24.9g(83mmol)，1-苄基-3-碘吲哚-5-甲腈36.6g(99.6mmol)，双（三苯基膦）氯化钴1.762g(2mmol)，N，N-二甲基甲酰胺200ml，用氩气置换三次后在氩气保护下加热至70℃搅拌8h。停止加热， 冷却到室温，过滤，将滤液加入400ml水中，搅拌0.5h后，过滤，干燥，柱层析得到淡黄色固体16.8g，收率38.1％。
MS-ESI(M+1)：530
(3)5-(-4-(4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的制备
在反应瓶中加入5-(4-(4-(1-苄基-5-氰基吲哚-3-基)-3-丁-烯基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺16.8g(31.7mmol)，1.7g10％钯碳（含水约50％），用150ml四氢呋喃溶解，用氢气置换三次后通氢气常温搅拌24h。过滤，将滤液减压浓缩，柱层析得到淡黄色固体11.9g，收率85.0％。
MS-ESI(M+1)：442 。
Claims (12)
1.一种制备式(V)化合物的方法，其特征在于式(Ⅲ)化合物与式(IV)化合物通过偶联反应制得制得式(V)化合物；
R3为H或氨基保护基；
R4选自H、I、Br、Cl、N2 +或OTf；
R8选自
H或氨基保护基；
R1为CN或COR2；R2选自H、OR5或NR6R7；R5、R6、R7独立地选自H或C1-12烷基；
当R3、R8都为氨基保护基时，R3、R8各自独立地为氨基保护基。
2.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于：
式(Ⅲ)化合物与式(IV)化合物在催化剂作用下发生偶联反应；
式(Ⅲ)化合物与式(IV)化合物的摩尔比为1∶3～3∶1；
反应温度为20～150℃；
所述催化剂选自钯催化剂、镍催化剂、铜催化剂、钴催化剂、铂催化剂、铑催化剂、铱催化剂、钌催化剂、铁催化剂。
3.根据权利要求2中所述的制备方法，其特征在于：
式(Ⅲ)化合物与式(IV)化合物的摩尔比为1∶2～2∶1；
反应温度为40～120℃；
反应时间为1h～96h；
所述催化剂为钯催化剂、钴催化剂或镍催化剂；
反应中使用的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、叔丁基甲基醚、异丙醚、乙腈、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯、丙酮、丁酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮、二甲亚砜、甲苯、二甲苯、氯苯、甲氧基苯、六甲基磷酰三胺、水中的一种或多种的组合。
4.根据权利要求3中所述的制备方法，其特征在于：
式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)化合物的摩尔比为1∶1.2～1.2∶1；
反应温度为50～100℃；
反应时间为2h～48h；
R5、R6、R7独立地选自H或C1-6烷基；
所述钯催化剂选自醋酸钯、丙酸钯、氧化钯、硝酸钯、硫酸钯、三氟乙酸钯、乙酰丙酮钯、新戊酸钯、二氯化钯、二溴化钯、二碘化钯、二氯四氨合钯、乙酸四氨合钯、氢氧化钯、钯炭、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、(1，1′-双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯、双(三苯基膦)二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯、双(三叔丁基膦)钯、(1,3-双(二苯基膦)丙烷)二氯化钯、(1,5-环辛二烯)二氯化钯、(2,2′-联吡啶)二氯化钯、1,2-双(二苯基膦)乙烷二氯化钯、1,4-双(二苯基膦)丁烷二氯化钯、双(三苯基膦)醋酸钯、乙二胺二氯化钯、二(氰基苯)二氯化钯、1,2-双(苯亚磺酰)乙烷二乙酸钯、(1,10-菲咯啉)二氯化钯、双(三-o-甲苯膦)二氯化钯、六氟乙酰丙酮钯、双[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]钯、双[三(2-甲苯基)膦]钯、双(三乙基膦)二氯化钯、双(乙腈)二氯化钯、双(二亚苄基丙酮)钯、双(甲基二苯基膦)二氯化钯、四(乙腈)四氟硼酸钯、(双环[2.2.1]庚-2,5-二烯)二氯钯、1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯、1,1′-双(二环己基膦基)二茂铁二氯化钯、1,1′-双(二异丙基膦基)二茂铁二氯化钯、(N，N，N′，N′-四甲基乙二胺)二氯化钯、双[二环己基(4-二甲基氨苯基)膦]二氯化钯、双[二叔丁基(4-三氟甲苯基)膦]二氯化钯中的一种或多种；
所述镍催化剂选自双（三苯基膦）氯化镍、氯化镍、二氯二（三丁基膦）镍、二氯二（三甲基膦）镍、双（三丁基膦）二溴化镍、双（三环己基膦）二氯化镍、双（三苯基膦）二溴化镍、双（三苯基膦）二羰基镍、双（三苯基膦）氯化镍、[1，3-双（二苯基膦）丙烷]二氯化镍、[1，2-双（二苯基膦）乙烷]二氯化镍、[1,1′-双（二苯基膦）二茂铁]二氯化镍、双（异丙基环戊二烯）镍、四（三苯基膦）镍中的一种或多种；
所述钴催化剂选自三（三苯基膦）氯化钴、双（三苯基膦）氯化钴、二碘（双（二苯基膦）乙烷）钴、双（乙基环戊二烯）六氟磷酸钴、[1，2′-双（二苯基膦）乙烷]二氯化钴、[1，1′-双（二苯基膦）二茂铁]二氯化钴、二（五甲基环戊二烯基）六氟磷酸钴中的一种或多种。
5.根据权利要求4中所述的制备方法，其特征在于所述钯催化剂、镍催化剂或钴催化剂与配体联合使用，所述配体选自三苯基膦、三乙基膦、三丁基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、三苯氧基膦、三(邻甲基苯基)膦、三(对甲氧基苯基)膦、甲基二苯基膦、二环己基苯基膦、二叔丁基苯基膦、二环己基(4-二甲基氨苯基)膦、二叔丁基(4-三氟甲苯基)膦、1，2-双（二苯基膦）乙烷、1，3-双（二苯基膦）丙烷、1，4-双（二苯基膦）丁烷、1,2-双(苯亚磺酰)乙烷、2，2′-双二苯膦基-1，1′-联萘、1，1′-双二苯基膦二茂铁、1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁、1,1′-双(二环己基膦基)二茂铁、1,1′-双(二异丙基膦基)二茂铁、2,3-O-异丙烯-2,3-二羟基-1,4-双二苯基膦丁烷中的一种或多种。
6.据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其特征在于反应中加入碱，所述的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸银、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸钠、醋酸钾、醋酸钠、三甲胺、三乙胺、三丁胺、4-二甲胺基吡啶、N，N-二甲苯胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N-甲基吗啉、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、咪唑、N，N，N’，N’-四甲基乙二胺中的一种或多种。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其特征在于氨基保护基选自苄基、对甲氧基苄基、叔丁氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、烯丙氧羰基、三氟乙酰基、叔丁基二甲基硅基、对甲苯磺酰基、苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、2-三甲基硅基乙氧羰基、三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基或甲磺酰基。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其特征在于式(Ⅲ)化合物由式(Ⅱ)化合物在碱的存在下反应；
R9选自I、Br、Cl、OTs、OMs或OTf；
所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、碳酸银、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸钠、醋酸钾、醋酸钠、三甲胺、三乙胺、三丁胺、4-二甲胺基吡啶、N，N-二甲苯胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N-甲基吗啉、N，N-二异丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶、吡啶、咪唑、N，N，N’，N’-四甲基乙二胺中的一种或多种；
反应溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、叔丁基甲基醚、异丙醚、乙腈、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯、二甲亚砜、甲苯、二甲苯、氯苯、甲氧基苯、六甲基磷酰三胺、水中的一种或多种的组合；
反应温度为20～80℃。
9.一种制备式(I)化合物的方法，其特征在于权利要求1至5中任一项所述的制备方法制得的式(V)化合物经过一步或多步反应得到式(I)化合物：
10.式(Ⅲ)的化合物，其特征在于：
R8选自
H或氨基保护基；
R1为CN或COR2；R2s选自H、OR5或NR6R7；R5、R6、R7独立地选自H或C1-12烷基。
11.式(V)的化合物，其特征在于：
R3为H或氨基保护基；
R8选自H或氨基保护基；
R1为CN或COR2；R2选自H、OR5或NR6R7；R5、R6、R7独立地选自H或C1-12烷基；
当R3、R8都为氨基保护基时，R3、R8各自独立地为氨基保护基。
12.根据权利要求9或10中任一项所述的化合物，其特征在于：
氨基保护基选自苄基、对甲氧基苄基、叔丁氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、烯丙氧羰基、三氟乙酰基、叔丁基二甲基硅基、对甲苯磺酰基、苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-三甲基硅基乙氧羰基、三苯甲基、2，4-二甲氧基苄基或甲磺酰基；
R5、R6、R7独立地选自H或C1-6烷基。
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103570698A (zh) * | 2012-08-01 | 2014-02-12 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 用于制备维拉佐酮的化合物及其中间体和应用 |
| CN104370930A (zh) * | 2014-09-28 | 2015-02-25 | 四川大学 | 基于铑催化的c–h/c–h氧化偶联反应高效制备双(杂)芳环并吡喃酮/环戊酮衍生物的方法 |
| CN104513233A (zh) * | 2013-10-08 | 2015-04-15 | 无锡万全医药技术有限公司 | 一种新的制备5-(4-(4-(5-氰基-1h-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的方法 |
| US9533949B2 (en) | 2012-09-12 | 2017-01-03 | Apotex Pharmachem Inc. | Processes for the preparation of 3-alkyl indoles |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102180868A (zh) * | 2011-03-30 | 2011-09-14 | 上海昊锐医药生物科技有限公司 | 抗抑郁症药物维拉佐酮的制备方法 |
-
2012
- 2012-07-20 CN CN201210254543.7A patent/CN103570697B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102180868A (zh) * | 2011-03-30 | 2011-09-14 | 上海昊锐医药生物科技有限公司 | 抗抑郁症药物维拉佐酮的制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| AXEL M. SCHMIDT，等: "Synthesis of Pharmacologically Relevant Indoles with Amine Side Chains via Tandem Hydroformylation/Fischer Indole Synthesis", 《J. ORG. CHEM.》 * |
| TAKEHIKO YAMANE，等: "Synthesis and Biological Activity of 3’-Hydroxy-5’-aminobenzoxazinorifamycin Derivatives", 《CHEM. PHARM. BULL.》 * |
| YANONG D. WANG，等: "Synthesis of 7-(E)-alkenyl-4-amino-3-quinolinecarbonitriles via Pd-mediated Heck, Stille, and Suzuki reactions", 《TETRAHEDRON》 * |
| 吕天翔，等: "维拉佐酮合成路线图解", 《中国药物化学杂志》 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103570698A (zh) * | 2012-08-01 | 2014-02-12 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 用于制备维拉佐酮的化合物及其中间体和应用 |
| CN103570698B (zh) * | 2012-08-01 | 2016-08-03 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 用于制备维拉佐酮的化合物及其中间体和应用 |
| US9533949B2 (en) | 2012-09-12 | 2017-01-03 | Apotex Pharmachem Inc. | Processes for the preparation of 3-alkyl indoles |
| CN104513233A (zh) * | 2013-10-08 | 2015-04-15 | 无锡万全医药技术有限公司 | 一种新的制备5-(4-(4-(5-氰基-1h-吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的方法 |
| CN104370930A (zh) * | 2014-09-28 | 2015-02-25 | 四川大学 | 基于铑催化的c–h/c–h氧化偶联反应高效制备双(杂)芳环并吡喃酮/环戊酮衍生物的方法 |
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