CN111662285B

CN111662285B - 2-氧代-1,3-氧杂氮杂环庚衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN111662285B
Application number: CN202010152613.2A
Authority: CN
Inventors: 于海洲; 曹莹; 张小兵
Original assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2019-03-07
Filing date: 2020-03-06
Publication date: 2023-05-16
Anticipated expiration: 2040-03-06
Also published as: CN111662285A

Abstract

本发明涉及一种2‑氧代‑1，3‑氧杂氮杂环庚衍生物的制备方法，具体涉及一种化合物I的制备方法，本方法以2‑(二甲氧基甲基)‑5，6，7，8‑四氢‑1，8‑萘啶‑3‑甲醛为起始原料，通过还原胺化、环合、缩合以及脱保护反应得到化合物I。本发明工艺设计合理，反应收率高，操作简便，能够高效、高质地实现工业化生产，适应产品的市场需求，降低生产成本，造福广大患者。

Description

2-氧代-1,3-氧杂氮杂环庚衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及医药制造技术领域，具体涉及(R)-N-[5-氰基-4-[(1-甲氧丙烷-2-基)氨基]吡啶-2-基]-7-甲酰基-6-[(2-氧代-1,3-氧杂氮杂环庚-3-基)甲基]-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺。

背景技术

肝癌是中国常见恶性肿瘤，死亡率高，FGF19/FGFR4传导通路异常占肝癌的30％左右。第一代FGFR抑制剂活性差、选择性低，高选择、高活性FGFR4抑制剂近几年开始进入临床研究。

式I化合物，化学名：(R)-N-[5-氰基-4-[(1-甲氧丙烷-2-基)氨基]吡啶-2-基]-7-甲酰基-6-[(2-氧代-1,3-氧杂氮杂环庚-3-基)甲基]-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺，结构为：

式I化合物为成纤维细胞生长因子受体抑制剂，成纤维细胞生长因子受体(FGFR)属于受体酪氨酸激酶跨膜受体。成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种亚型，对应有22种FGF配体。FGFR4是FGF19的特异性受体，介导FGF19的几乎所有相关功能活性。FGF19是小肠内正常表达且受严格调控的内分泌因子，在肝脏内通过激活FGFR4受体调节肝胆汁合成和肝细胞增生。FGF19在将近一半的肝细胞癌组织中表达，与该部分病人所表现的更大的瘤体积、早期复发和预后差等情况密切相关。FGF19/FGFR4信号通路异常激活被认为是将近30％肝癌患者肿瘤发生的关键驱动因素。

肝细胞癌(HCC)是世界范围内致死率排名第三的癌症。肝细胞癌在世界范围内每年有78.2万例新发病例，其中83％是在较不发达国家，仅中国在2012年就占50％的病例。FGFR4高选择性抑制剂能用于治疗30％的肝癌病人，且无FGFR1-3抑制所带来的高血磷症等副作用，具有巨大的市场潜力。

若干FGFR抑制剂的临床发展已经确认它们作为抗肿瘤剂的效用。然而，需要更多高选择、高药性的用于靶向FGFR(特别是FGFR4)的新试剂。

发明内容

一方面，本发明提供一种中间体化合物V的制备方法，包括下述步骤：

化合物Ⅳ与三光气在碱作用下发生环合反应生成化合物Ⅴ，

其中，所述环合反应还包含催化剂②，选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；优选4-二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶。

所述碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或叔丁醇钾，优选三乙胺。

所述化合物IV、碱和催化剂②的摩尔比为1：1～10：0.2～2，优选1：4～10：1～2，所述化合物IV与三光气的1:0.3～1。

三光气加入温度为-15～-10℃，保温反应搅拌3-4h，随后升温至回流搅拌5～7h。

进一步优选地，所述化合物Ⅳ：三光气：碱：催化剂②的摩尔比约为1:0.3～1:1～10:0.2～2，优选1:0.34:4:1。

进一步地，中间体IV由以下方法制备：

化合物Ⅱ在催化剂③与氢气作用下与化合物Ⅲ发生还原胺化反应，得到化合物Ⅳ,

所述催化剂③选自钯碳、铂碳、二氧化铂或兰尼镍，优选钯碳，其中钯碳为5～10％钯碳，优选10％。

化合物II与催化剂③的重量比为5～15：1，优选10：1。

所述化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的摩尔比约为1:1.0～2.0，优选1:1。

所述还原胺化反应的反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇或乙醇，优选乙醇。

所述还原胺化反应的反应温度为30℃～100℃，优选50℃～60℃。

所述还原胺化反应的压力为0.3～0.5MPa。

所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯或乙腈，优选二氯甲烷。

另一方面，本发明的目的在于提供一种纯度高、收率高的FGFR4抑制剂化合物Ⅰ的制备方法，具体步骤为：

(1)化合物Ⅱ在催化剂③与氢气作用下与化合物Ⅲ发生还原胺化反应，得到化合物Ⅳ,

化合物II与催化剂③的重量比为5～15：1，优选10：1。

所述化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的摩尔比约为1:1.0～2.0，优选1:1。

所述还原胺化反应的压力为0.3～0.5MPa。

(2)化合物Ⅳ与三光气在碱作用下发生环合反应生成化合物Ⅴ，

所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯或乙腈，优选二氯甲烷。

所述三光气通过滴加的方式加入。

所述环合反应还包含催化剂②，选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；优选4-二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶。

其中，所述化合物IV、碱和催化剂②的摩尔比为1：1～10：

0.2～2，优选1：4～10：1～2，所述化合物IV与三光气的1:0.3～1。

(3)化合物Ⅴ与化合物Ⅵ在催化剂①作用下发生缩合反应生成化合物Ⅶ，

所述的有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、1，4-二氧六环、异丙醇或乙腈，优选甲苯。

所述的催化剂①选自吡啶、喹啉、异喹啉、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、三甲胺、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；优选4-二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶。

所述化合物V与化合物Ⅵ摩尔比约为1:0.3～1，优选1:0.5～0.85。

所述化合物V：化合物Ⅵ：催化剂①的摩尔比约为1:0.3～1:0.2～2，优选1:0.5～0.85：1，更优选1:0.75:1。

所述缩合步骤的反应温度为加热回流，反应时间为2～3h。

所述缩合步骤还加入活性炭，继续回流0.5～1h。

(4)化合物Ⅶ在酸溶液下脱保护得到化合物Ⅰ，

脱保护的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环或乙醇，优选四氢呋喃或乙酸乙酯。

所述酸选自盐酸、三氟乙酸、甲磺酸、硫酸或硝酸，优选盐酸。

所述酸的浓度为1～5M，优选2～3M。

反应结束后，通过乙酸乙酯和二氯甲烷萃分别取、合并有机相，浓缩至干。

另一方面，本发明提供一种式I化合物的纯化方法，包括以下步骤：

1)粗品中加入不良溶剂，打浆搅拌，

2)降至室温搅拌，过滤。

所述的不良溶剂选乙酸乙酯、正己烷、正庚烷，甲基叔丁基醚，优选乙酸乙酯。

打浆温度为55～65℃，打浆搅拌时间为1～3h。

所述室温选自25～35℃，室温搅拌的时间为2～4h。

所述式I化合物与不良溶剂的质量体积比为1：2～10，优选1：3～5，单位为g/mL。

本发明通过工艺优化，无需分离，即可实现高收率高纯度的制备化合物I，有效控制杂质，大大缩短反应时间，更适合工业化生产。

具体实施方式

实施例1化合物Ⅳ的制备

化合物Ⅱ(10g)，化合物Ⅲ(3.77g)，无水乙醇65mL加入至反应瓶中，15-30℃下搅拌2～2.5小时。向反应瓶中加入10％钯碳(1g)，氮气置换两次后用氢气置换三次，于45～55℃、0.4MPa下加压反应，通过补加氢气维持压力0.4-0.5MPa，搅拌反应16小时氢气压力不再下降，置换成氮气搅拌降温至20～30℃。硅藻土过滤，滤饼用无水乙醇洗涤。滤液浓缩干，得油状物化合物Ⅳ，直接下一步投料操作。

实施例2化合物Ⅴ的制备

化合物Ⅳ用二氯甲烷200mL溶解后加入反应瓶中，反应液降温至-15～-10℃，滴入三光气(4.26g)的二氯甲烷溶液，滴毕后继续滴入三乙胺(17.1g)，滴毕后一次性加入DMAP(5.17g)。保持温度-15～0℃搅拌3-4小时，反应液升温至回流搅拌5小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化钠水溶液(100mL)、纯化水(60mL)，搅拌3～5分钟后分液。水相用二氯甲烷(90mL)萃取一次，合并有机相，加入2M盐酸(20mL)和饱和磷酸二氢钾水溶液(100mL)，搅拌3～5分钟后分液，水相pH为7～8，水相用二氯甲烷(100mL)萃取一次，合并有机相，饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)，饱和氯化钠水溶液(300mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩得油状物化合物Ⅴ，直接下一步投料操作。

实施例3化合物Ⅶ的制备

化合物Ⅴ、化合物Ⅵ(12.7g)、DMAP(4.63g)和甲苯(100mL)加入反应瓶中，升温至110～120℃搅拌2～3h。加入活性炭(1.25g)，继续回流25～30min。降温至60～70℃，垫硅藻土过滤，滤饼甲苯洗涤后，滤液用磷酸二氢钾水溶液(200mL*2)洗涤，水相用乙酸乙酯(100mL)反萃，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL*2)洗涤，用饱和氯化钠水溶液(200mL*2)洗涤后，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩得化合物Ⅶ油状物，直接下一步投料操作。

实施例4化合物Ⅰ的制备

化合物Ⅶ、四氢呋喃(100mL)加入反应瓶中，降温至0～10℃，滴加2M盐酸溶液(26.5mL浓盐酸溶于100mL水)，滴加完毕后15～25℃搅拌3～4h。向反应液中加入纯化水(110mL)和乙酸乙酯(110mL)，分液，水相再用乙酸乙酯(110mL)萃取一次，弃去有机相。向水相中二氯甲烷(110mL)，缓慢加入碳酸钠水溶液，水相pH＞7。分液，水相再用二氯甲烷(110mL)萃取，重复操作一次，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(110mL)洗涤，再用纯化水(110mL)洗涤，用无水硫酸钠搅拌干燥、过滤，滤液浓缩得棕色半固状体19g。加入乙酸乙酯(80mL)，55～65℃打浆搅拌1.5h，降至30℃搅拌2h。过滤，固体45℃真空干燥10h，得11.4g类白色固体化合物Ⅰ，纯度为98.7％。

¹H NMR(600 MHz,DMSO-d₆)δ(ppm)1.20-1.21(d,3H),1.60-1.62(m,2H),1.76-1.79(m,2H),1.93-1.95(m,2H),2.96(t,2H),3.26-3.28(m,2H),3.32(s,3H),3.38-3.41(m,1H),3.47-3.51(m,1H),3.83-3.88(m,1H),3.97-3.99(m,2H),4.08-4.10(m,2H),4.79(s,2H),6.61-6.62(d,1H),7.56(s,1H),7.71(s,1H),8.27(s,1H),10.06(s,1H),13.50(s,1H).

¹³C NMR(100 MHz):δ＝17.3,20.8,26.0,28.0,28.9,43.9,47.9,49.1,49.3,58.8,70.2,75.1,88.9,93.2,117.5,129.1,129.8,139.4,143.7,150.7,152.5,154.3,155.4,155.8,160.3,192.6.

IR(KBr):3354，3239，3056，2957，2818，2204，1684，1606，1516，1570，1441，1422，1319，1296，1271，1256，1163，1120，1227，1069，1038，812，743cm^-1；

MS(m/z)：560.1992[M+K]⁺。

实施例5化合物IV的制备

化合物Ⅱ(249.1 g，1.054 mol)，化合物Ⅲ(122.2 g，1.371 mol)，乙醇(2 L)，室温搅拌2小时。加入10％Pd/C(24.9 g)，用氢气置换三次，通入氢气，于45～55℃、0.4MPa下加压反应，通过补加氢气维持压力0.4-0.5MPa，搅拌反应16小时氢气压力不再下降，置换成氮气搅拌降温至20～30℃。过滤，滤饼用乙醇洗涤，滤液浓缩干，得4-(((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)氨基)丁烷-1-醇(321.8 g，收率98.7％)。

实施例6化合物Ⅴ的制备

化合物Ⅳ(16g)，用二氯甲烷160mL溶解后加入反应瓶中，反应液降温至-10℃，滴入三光气(5g)的二氯甲烷溶液(80mL)，滴毕后继续滴入三乙胺(21g)，滴毕后一次性加入DMAP(6.3g)。保持温度0℃搅拌3小时，反应液升温至回流搅拌5小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化钠水溶液(80mL)、纯化水(50mL)，搅拌3～5分钟后分液。水相用二氯甲烷(100mL)萃取一次，合并有机相，加入2M盐酸(20mL)和饱和磷酸二氢钾水溶液(100mL)，搅拌3～5分钟后分液，水相pH为7～8，水相用二氯甲烷(100mL)萃取一次，合并有机相，饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)，饱和氯化钠水溶液(300mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩得油状物化合物Ⅴ。柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝20：1～15：1)，得到产物13.6g，纯度为99.8％。

MS(m/z)：336.2[M+H]⁺。

实施例7化合物Ⅴ的制备

化合物IV(159.2 g，0.515 mol)，1,2-二氯乙烷(1.6 L)。降温至0-5℃，分批往反应体系中加入双(三氯甲基)碳酸酯(50.4 g，0.17 mol)，再滴加三乙胺(312.6 g,3.09mol)，滴毕后一次性加入DMAP(62.8g，0.515 mol)。在0-5℃下搅拌2小时，再升温至75-85℃，搅拌4小时。取样HPLC监测原料反应完全。降温至25℃后加入水(1.5 L)，搅拌10分钟。分液，有机相用水(1.5 L)洗一次，饱和氯化钠(1 L)洗一次。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩得到油状物，油状物中加甲基叔丁基醚(300 mL)，升温溶解，加正庚烷(300 mL)，冷却，析出固体。过滤，得到化合物V(144.2 g，收率83.5％，纯度95.2％)。

MS(m/z)：336.2[M+H]⁺。

实施例8化合物Ⅴ的制备

化合物Ⅳ(16g)，用乙腈150mL溶解后加入反应瓶中，反应液降温至-10℃，依次分批加入三光气(5g)的乙腈溶液(80mL)，分批加入三乙胺(21g)，一次性加入DMAP(7g)。保持温度0℃搅拌3小时，反应液升温至回流搅拌5小时。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化钠水溶液(80mL)、纯化水(50mL)，搅拌3～5分钟后分液。水相用乙腈(100mL)萃取一次，合并有机相，加入2M盐酸(20mL)和饱和磷酸二氢钾水溶液(100mL)，搅拌3～5分钟后分液，水相pH为7～8，水相用二氯甲烷(100mL)萃取一次，合并有机相，饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)，饱和氯化钠水溶液(300mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩得油状物化合物Ⅴ，油状物中加甲基叔丁基醚(40 mL)，升温溶解，加正庚烷(40 mL)，冷却，析出固体。过滤，得到化合物V(13.9g，纯度95.7％)。

MS(m/z)：336.2[M+H]⁺。

实施例9化合物Ⅶ的制备

化合物V(120.0 g，0.358 mol)，化合物VI(191.7 g，0.429 mol)，4-二甲氨基吡啶(43.6 g，0.358 mol)，甲苯(1200 mL)，加入反应瓶中，升温至110～120℃搅拌2～3h。加入活性炭(1g)，继续回流25～30min。取样HPLC检测原料反应完全，降至室温，垫硅藻土过滤，滤饼甲苯洗涤后，滤液用磷酸二氢钾水溶液(2000mL*2)洗涤，水相用乙酸乙酯(1000mL)反萃，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液(2000mL*2)洗涤，用饱和氯化钠水溶液(2000mL*2)洗涤后，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩得化合物Ⅶ油状物。(183.8 g，收率90.5％，纯度98.2％)。

¹H NMR(400 MHz,CDCl3)δ13.70(s,1H),8.18(s,1H),7.60(s,2H),5.41(s,1H),5.12(d,J＝7.8 Hz,1H),4.73(s,2H),4.20-4.11(m,2H),4.06-3.99(m,2H),3.93(s,1H),3.52-3.48(m,7H),3.46-3.42(m,1H),3.39(s,3H),3.26-3.21(m,2H),2.83(t,J＝6.2 Hz,2H),2.03-1.95(m,2H),1.91-1.83(m,2H),1.67-1.62(m,2H),1.31(d,J＝6.6 Hz,3H)；

MS m/z(ESI):568.3[M+H]+。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。

Claims

1.一种化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于,化合物Ⅶ在酸溶液下脱保护得到化合物Ⅰ，

其中，所述酸选自盐酸、三氟乙酸、甲磺酸、硫酸或硝酸，所述酸的浓度为1～5M；

化合物Ⅴ与化合物Ⅵ在催化剂①作用下通过缩合反应生成化合物Ⅶ，

催化剂①选自吡啶、喹啉、异喹啉、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、三甲胺、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；

化合物V、化合物Ⅵ与催化剂①的摩尔比为1:0.3～1:0.2～2；

反应溶剂选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、1，4-二氧六环、异丙醇或乙腈；

化合物Ⅳ与三光气在碱和催化剂②的作用下发生环合反应生成化合物Ⅴ，

碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或叔丁醇钾；

催化剂②选自4-二甲氨基吡啶；

化合物IV、碱和催化剂②的摩尔比为1：1～10：0.2～2。

2.根据权利要求1所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于,

所述酸选自盐酸，所述酸的浓度为2～3M；

催化剂①选自4-二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶；

化合物V、化合物Ⅵ与催化剂①的摩尔比为1:0.5～0.85：1；

反应溶剂选自甲苯；

碱选自三乙胺；

化合物IV、碱和催化剂②的摩尔比为1：4～10：1～2。

3.根据权利要求1所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于,所述化合物V、化合物Ⅵ与催化剂①的摩尔比为1:0.75:1。

4.根据权利要求1所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于,还包括如下步骤：

5.根据权利要求4所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，所述催化剂③选自钯碳、铂碳、二氧化铂或兰尼镍。

6.根据权利要求4所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，所述催化剂③选自钯碳。

7.根据权利要求4所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的摩尔比约为1:1.0～2.0。

8.根据权利要求4所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的摩尔比约为1:1。

9.根据权利要求4所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇或乙醇。

10.根据权利要求4所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，反应溶剂选自乙醇。

11.根据权利要求1所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，还包括以下纯化步骤：

1)粗品中加入不良溶剂，打浆搅拌，

2)降至室温搅拌，过滤。

12.根据权利要求11所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，所述不良溶剂选自乙酸乙酯、正己烷、正庚烷或甲基叔丁基醚。

13.根据权利要求11所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，所述不良溶剂选自乙酸乙酯。

14.根据权利要求11所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，打浆温度为55～65℃。

15.根据权利要求11所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，所述式I化合物与不良溶剂的质量体积比为1：2～10。

16.根据权利要求11所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，所述式I化合物与不良溶剂的质量体积比为1：3～5。

17.一种化合物V的制备方法，其特征在于，

化合物Ⅳ与三光气在碱和催化剂②作用下发生环合反应生成化合物Ⅴ，

其中:

所述碱选自三乙胺；

所述催化剂②选自4-二甲氨基吡啶；

所述化合物IV、碱和催化剂②的摩尔比为1：1～10：0.2～2。