WO2017198149A1 - Fgfr4抑制剂、其制备方法和应用 - Google Patents

Fgfr4抑制剂、其制备方法和应用 Download PDF

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修文华
王少宝
刘磊
包如迪
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上海翰森生物医药科技有限公司
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Definitions

  • the invention belongs to the field of drug synthesis, and in particular relates to a FGFR4 inhibitor, a preparation method thereof and application thereof.
  • the fibroblast growth factor receptor belongs to the receptor tyrosine kinase transmembrane receptor and includes four receptor subtypes, namely FGFR1, FGFR2, FGFR3 and FGFR4.
  • FGFR regulates various functions such as cell proliferation, survival, differentiation and migration, and plays an important role in human development and adult body functions.
  • FGFR is abnormal in a variety of human tumors, including gene amplification, mutation and overexpression, and is an important target for tumor-targeted therapeutic research.
  • FGFR4 a member of the FGFR receptor family, forms dimers on the cell membrane by binding to its ligand, fibroblast growth factor 19 (FGF19), and the formation of these dimers can cause critical tyrosine in FGFR4's own cells.
  • FGF19 fibroblast growth factor 19
  • the phosphorylation of the amino acid residue activates multiple downstream signaling pathways in the cell, and these intracellular signaling pathways play an important role in cell proliferation, survival, and anti-apoptosis.
  • FGFR4 is overexpressed in many cancers and is a predictor of malignant invasion of tumors. Decreasing and reducing FGFR4 expression can reduce cell proliferation and promote apoptosis.
  • FGFR4 expression or high expression is also closely related to many other tumors, such as gastric cancer, prostate cancer, skin cancer, ovarian cancer, lung cancer, breast cancer, colon cancer and the like.
  • liver cancer ranks first in the world in China, with new and dead patients accounting for about half of the total number of liver cancers worldwide each year. At present, the incidence of liver cancer in China is about 28.7/100,000. In 2012, there were 394,770 new cases, which became the third most serious malignant tumor after gastric cancer and lung cancer.
  • the onset of primary liver cancer is a multi-factor, multi-step complex process with strong invasiveness and poor prognosis. Surgical treatments such as hepatectomy and liver transplantation can improve the survival rate of some patients, but only limited patients can undergo surgery, and most patients have a poor prognosis due to recurrence and metastasis after surgery. Sorafenib is the only liver cancer treatment drug approved on the market.
  • FGFR4 is a major carcinogenic factor in liver cancer, and its development of small molecule inhibitors has great clinical application potential.
  • FGFR inhibitors have entered the clinical research stage as anti-tumor drugs, but these are mainly inhibitors of FGFR1, 2 and 3, and the inhibition of FGFR4 activity is weak, and the inhibition of FGFR1-3 has hyperphosphatemia.
  • target related side effects Highly selective inhibitor of FGFR4 can effectively treat cancer diseases caused by abnormal FGFR4 signaling pathway and avoid hyperphosphatemia caused by FGFR1-3 inhibition
  • high-selectivity small molecule inhibitors against FGFR4 have great application prospects in the field of tumor targeted therapy.
  • the inventors discovered a FGFR4 inhibitor with the structure of formula (I) during the research.
  • This series of compounds has strong inhibitory effect on FGFR4 kinase activity and has very high selectivity. It can be widely used in the preparation of cancer treatment. It is a drug for liver cancer, stomach cancer, prostate cancer, skin cancer, ovarian cancer, lung cancer, breast cancer or colon cancer, and is expected to be developed into a new generation of FGFR4 inhibitor drugs.
  • a first aspect of the invention provides a compound of formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X 1 is -(CR 3 R 4 )m 1 -;
  • X 2 is -(CR 5 R 6 )m 2 -;
  • X 3 is -(CR 7 R 8 )m 3 -;
  • Y is selected from O or S
  • Z is selected from NX 4 , O or S;
  • X 4 is selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl or halogen substituted C 1-8 alkyl;
  • R is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, decyl, cyano, nitro, azide, C 1-8 alkyl, halo-substituted C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 A heterocyclic group, a 3-8 membered heterocyclic oxy group, a 3-8 membered heterocyclic thio group, -C 0-8 -S(O) r R 9 , -C 0-8 -OR 10 , -C 0- 8 -C(O)OR 10 , -C 0-8 -C(O)R 11 , -C 0-8 -OC(O)R 11 , -C 0-8 -NR 12 R 13 , -C 0- 8 -C(O)NR 12 R 13 , -N(R 12 )-C(O)R 11 or -N(R 12 )-C(O)OR 10 ;
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, decyl, cyano, nitro, azide, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3- 8 -cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic, 3-8 membered heterocyclicoxy, 3-8 membered heterocyclic thio, -C 0-8 -S(O) r R 9 , -C 0-8 -OR 10 , -C 0-8 -C(O)OR 10 , -C 0-8 -C(O)R 11 , -C 0-8 -OC(O)R 11 , -C 0-8 -NR 12 R 13 , -C 0-8 -C(O)NR 12 R 13 , -N(R 12 )-C(O)R 11 or -N(R 12 )-C(O)OR 10 ,
  • R 2 is selected from the group consisting of halogen, hydroxy, decyl, cyano, thiocyano, nitro, azide, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3- 8 -cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic, C 1-8 alkyloxy, C 3-8 cycloalkoxy or 3-8 membered heterocyclooxy,
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl. Halogen substituted C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic, C 1-8 alkoxy, halogen substituted C 1-8 alkoxy, C 3-8 naphthenic Oxyl or 3-8 membered heterocyclooxy,
  • R 3 and R 4 , R 5 and R 6 , R 7 and R 8 together with the directly attached carbon atom form a 3-5 membered cycloalkyl or a 3-5 membered heterocycloalkyl;
  • R 9 is selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic, halo-substituted C 1-8 alkyl, phenyl , p-methylphenyl, amino, mono C 1-8 alkylamino, di C 1-8 alkylamino or C 1-8 alkanoylamino;
  • R 10 is selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 5-10 aryl, 3-8 membered heterocyclic, halo substituted C 1-8 alkyl or hydroxy substituted C 1-8 alkyl;
  • R 11 is selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkoxy, halogen substituted C 1-8 alkyl, halogen Substituting a C 1-8 alkoxy group, a hydroxy-substituted C 1-8 alkyl group or a hydroxy-substituted C 1-8 alkoxy group;
  • R 12 and R 13 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl C 1-8 alkyl, C 2 8 -alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 5-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl or C 1-8 alkane Acyl group
  • n 1 , m 2 , and m 3 are each independently selected from 0, 1 , or 2, provided that m 1 and m 2 are not 0 at the same time;
  • r 0, 1, or 2.
  • the compound of the formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of the following compounds of the formula (II):
  • a 1 is selected from the group consisting of a bond, NX 4 , O or S;
  • B 1 is selected from a bond, O or a ring selected from C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic, C 3-8 cycloalkyl C 1-8 alkyl, C 5-10 Aryl or 5-10 membered heteroaryl;
  • R is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, decyl, cyano, nitro, azide, C 1-8 alkyl, halo substituted C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl or 3-8 Metacyclic heterocyclic group;
  • R 14 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1-8 alkyl, halo-substituted C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic, 3- 8-membered heterocyclic oxy group, 3-8 membered heterocyclic thio group, -C 0-8 -S(O) r R 9 , -C 0-8 -OR 10 , -C 0-8 -C(O)OR 10 , -C 0-8 -C(O)OR 10 , -C 0-8 -C(O)R 11 , -C 0-8 -OC(O)R 11 , -C 0-8 -NR 12 R 13 , -C 0-8 -C(O)NR 12 R 13 , -N(R 12 )-C(O)R 11 or -N(R 12 )-C(O)OR 10 ;
  • R 15 and R 16 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, alkyl, halo-substituted C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic, 3-8 membered heterocyclic ring.
  • R 15 and R 16 together with a directly bonded carbon atom form a cycloalkyl or heterocyclic group, wherein said alkyl or heterocyclic group is further further selected from one or more selected from C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl, halogen, hydroxy, C 1-8 alkoxy and C 1-8 hydroxyalkyl;
  • n is selected from 0-4;
  • the compound of the formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from hydrogen or fluorine; and R 2 is selected from cyano or thiocyano;
  • B 1 is selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, dioxetane group, Thietane yl, azetidinyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, oxazolyl , thiazolyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydroimidazolyl, tetrahydropyranyl, piperazinyl or morpholinyl;
  • R 14 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, methoxy, ethoxy, trifluoromethyl, cyclopropyl, -C 0-8 -OR 10 , -C 0-8 -C(O)OR 10 ,- C 0-8 -C(O)R 11 or -C 0-8 -OC(O)R 11 ;
  • the stereoisomer comprises the following configuration (R)-R 14 , (S)-( CR 15 R 16 ) n -, (S)-R 14 , (R)-(CR 15 R 16 ) n -, (R)-R 14 , (R)-(CR 15 R 16 ) n - or (S )-R 14 , (S)-(CR 15 R 16 ) n -;
  • the stereoisomer comprises the following configuration (R)-R 14 , (S)-(CR 15 R 16 ) n - or (S)-R 14 , (R)-(CR 15 R 16 ) n -;
  • the compound of the formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of the following compounds:
  • the compound of the formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is characterized in that:
  • R is selected from hydrogen or fluorine;
  • R 2 is selected from cyano or thiocyano; and
  • B 1 is selected from phenyl or pyridyl;
  • R 14 is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methoxy, ethoxy, trifluoromethyl, cyclopropyl, -C 0-8 -OR 10 , -C 0-8 -C(O)OR 10 , -C 0 -8 -C(O)R 11 , -C 0-8 -OC(O)R 11 , -C 0-8 -NR 12 R 13 , -C 0-8 -C(O)NR 12 R 13 ,- N(R 12 )-C(O)R 11 or -N(R 12 )-C(O)OR 10 ;
  • n is selected from 0 or 1;
  • the stereoisomer comprises the following configuration: (R)-R 14 , (S)-A 1 -, (S)-R 14 , (R)-A 1 -, (R)-R 14 , (R)-A 1 - or (S)-R 14 , (S)-A 1 -;
  • the compound of the formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of the following compounds:
  • the compound of the formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of the following compounds of the formula (III):
  • a 2 is selected from the group consisting of a bond, NX 4 , O or S;
  • B 2 is selected from the group consisting of C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, C 1-8 alkoxy C 1-8 alkyl;
  • R is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, decyl, cyano, nitro, azide, C 1-8 alkyl, halo C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl or 3-8 Metacyclic heterocyclic group;
  • R 17 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1-8 alkyl, halogen, halogen-substituted C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic, 3-8 membered heterocyclic, 3 -8 membered heterocyclic thio, -C 0-8 -S(O) r R 9 , -C 0-8 -OR 10 , -C 0-8 -C(O)OR 10 , -C 0-8 - C(O)R 11 , -C 0-8 -OC(O)R 11 , -C 0-8 -NR 12 R 13 , -C 0-8 -C(O)NR 12 R 13 , -N(R 12 )-C(O)R 11 or -N(R 12 )-C(O)OR 10 ;
  • R 18 and R 19 are each independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, alkyl, halo-substituted C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic, 3-8-membered heteroepoxy.
  • R 18 and R 19 together with a directly attached carbon atom form a cycloalkyl or heterocyclic group, wherein said alkyl or heterocyclic group is further further selected from one or more selected from C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl, halogen, hydroxy, C 1-8 alkoxy and C 1-8 hydroxyalkyl;
  • n is selected from 0-4.
  • the compound of the formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from hydrogen or fluorine; and R 2 is selected from cyano or thiocyano;
  • B 2 is selected from the group consisting of methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, methoxyethyl, ethoxymethyl or ethoxyethyl;
  • R 17 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, furan Base, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydroimidazolyl, piperazinyl or morpholinyl;
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, fluorine, chlorine, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, ethoxy or isopropyl. Oxygen.
  • the compound of the formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of the following compounds:
  • the compound of the formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from hydrogen or fluorine; and R 2 is selected from cyano or thiocyano;
  • B 2 is selected from the group consisting of methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, methoxyethyl, ethoxymethyl or ethoxyethyl;
  • R 17 is selected from the group consisting of methyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophene Base, tetrahydropyrrolyl, tetrahydroimidazolyl, piperazinyl or morpholinyl;
  • R 3 and R 4 , R 5 and R 6 , R 7 and R 8 together with the directly attached carbon atom form a cyclopropyl or cyclobutyl group.
  • the compound of the formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of the following compounds:
  • the compound of the formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, R is selected from hydrogen or fluorine;
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydropyrazolyl or tetrahydroimidazolyl ;
  • R 2 is selected from cyano.
  • the compound of the formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of the following compounds:
  • a preferred embodiment of the present invention wherein the compound of the formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is selected from the group consisting of the following compounds of the formula (IV):
  • Z, Y, A 1 , B 1 , X 1 -X 3 , R 14 -R 16 or n are as described for the compound of formula (II).
  • the compound of the formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is selected from the group consisting of the following formula (V):
  • Ring C is selected from C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 5-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
  • u 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • a preferred embodiment of the present invention wherein the compound of the formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is selected from the group consisting of the following compounds of the formula (VI):
  • X 1 is -(CR 3 R 4 )m 1 -;
  • X 2 is -(CR 5 R 6 )m 2 -;
  • X 3 is -(CR 7 R 8 )m 3 -;
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, carboxy, amino, C 1-8 alkyl, halo-substituted C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-8 alkoxy or halogen substituted C 1-8 alkoxy, wherein said C 1-8 alkyl, halo substituted C 1-8 alkyl, C 3-8
  • the cycloalkyl, C 1-8 alkoxy and halo substituted C 1-8 alkoxy are optionally further substituted by one or more halogen, hydroxyl, carboxyl, amino, C 1-8 alkyl, halo C 1 -8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, -C 0-8 -S(O) r R 9 , -C 0-8 -OR 10 , -C 0-8 -C(O)OR 10 ,
  • R 3 and R 4 , R 5 and R 6 , R 7 and R 8 together with a directly attached carbon atom form a cycloalkyl or heterocyclic group, wherein said alkyl or heterocyclic group is optionally further One or more selected from the group consisting of C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl, halogen, hydroxy, C 1-8 alkoxy, and C 1-8 hydroxyalkyl;
  • a preferred embodiment of the present invention wherein the compound of the formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is selected from the group consisting of the following compounds of the formula (VII):
  • a preferred embodiment of the present invention wherein the compound of the formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is selected from the group consisting of the following compounds of the formula (VIII):
  • a preferred embodiment of the present invention wherein the compound of the formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is selected from the group consisting of the following compounds of the formula (IX):
  • Ring D is selected from C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 5-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
  • R is selected from hydrogen or fluorine
  • R 2 is selected from cyano
  • u 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • R 14 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1-8 alkyl, C 1 . -8 alkoxy, halo-substituted C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic, 3-8 membered heterocyclooxy, 3-8 membered heterocyclic thio, - C 0-8 -S(O) r R 9 , -C 0-8 -OR 10 , -C 0-8 -C(O)OR 10 , -C 0-8 -C(O)OR 10 , -C 0-8 -C(O)R 11 , -C 0-8 -OC(O)R 11 , -C 0-8 -NR 12 R 13 , -C 0-8 -C(O)NR 12 R 13 , -N(R 12 )-C(O)R 11 Or -N(R 12 )-C(O)OR 10 .
  • R 17 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1-8 alkyl, C 1 .
  • the 3-8 membered heterocyclic thio group is optionally further substituted by C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, halo substituted C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 Heterocyclic group.
  • the second aspect of the present invention provides a process for the preparation of the aforementioned compound of the formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the steps of:
  • X 1 , X 2 , X 3 , R, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , r, Z, m 1 , m 2 , m 3 , Y are as defined for the compound of formula (I);
  • Pg is a hydroxy protecting group, preferably a C 1-8 alkyl or benzyl group.
  • a third aspect of the invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of the above formula (I), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a fourth aspect of the present invention provides the use of the aforementioned compound of the formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition as described above for the preparation of a medicament for FGFR4 inhibitor.
  • the fifth aspect of the present invention provides the aforementioned compound of the formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the use of the aforementioned pharmaceutical composition for the preparation of a medicament for treating cancer.
  • the cancer is liver cancer, gastric cancer, prostate cancer, skin cancer, ovarian cancer, lung cancer, breast cancer, colon cancer, glioma or rhabdomyosarcoma.
  • the present invention also relates to a method for the treatment of preventing and/or treating a disease associated with the prevention of a FGFR4 inhibitor, which comprises administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound of the formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable compound thereof Accepting a salt, or a pharmaceutical composition comprising the same.
  • Another aspect of the invention relates to a method of treating cancer comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound of the formula (I) of the invention, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the method exhibits outstanding efficacy and less side effects, wherein the cancer can be selected from the group consisting of liver cancer, gastric cancer, prostate cancer, skin cancer, ovarian cancer, lung cancer, breast cancer, colon cancer, glioma or rhabdomyosarcoma.
  • C 1-8 alkyl means a straight-chain alkyl group having 1 to 8 carbon atoms and a branched alkyl group, and the alkyl group means a saturated aliphatic hydrocarbon group such as methyl, ethyl, n-propyl or different.
  • Cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent
  • C3-8 cycloalkyl refers to a cycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms, for example:
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptene
  • the alkenyl group, the cyclooctyl group and the like are preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group, and more preferably a cyclopropyl group.
  • Polycyclic cycloalkyl groups include spiro, fused, and bridged cycloalkyl groups.
  • “Spirocycloalkyl” refers to a polycyclic group that shares a carbon atom (called a spiro atom) between the monocyclic rings. These may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated pi-electron system.
  • the spirocycloalkyl group is divided into a monospirocycloalkyl group, a bispirocycloalkyl group or a polyspirocycloalkyl group according to the number of shared spiro atoms between the ring and the ring.
  • Non-limiting examples of spirocycloalkyl groups include:
  • fused cycloalkyl refers to an all-carbon polycyclic group in which each ring of the system shares an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, wherein one or more of the rings may contain one or more double bonds, but None of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system. Depending on the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused ring alkyl groups, and non-limiting examples of fused cycloalkyl groups include:
  • Bridge cycloalkyl refers to an all-carbon polycyclic group in which two rings share two carbon atoms that are not directly bonded, which may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated pi-electron system . Depending on the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl groups. Non-limiting examples of bridged cycloalkyl groups include:
  • the cycloalkyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring wherein the ring to which the parent structure is attached is a cycloalkyl group, non-limiting examples include indanyl, tetrahydrogen Naphthyl, benzocycloheptyl and the like.
  • the cycloalkyl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, thiol, cyano, nitro, oxo.
  • Heterocyclyl means a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent wherein one or more of the ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O) r (where r is an integer 0, 1, 2 a hetero atom, but excluding the ring portion of -OO-, -OS- or -SS-, the remaining ring atoms being carbon.
  • the "5-10 membered heterocyclic group” means a ring group containing 5 to 10 ring atoms
  • the "3-8 membered heterocyclic group” means a ring group containing 3 to 8 ring atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocyclic groups include pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, oxazolidine, tetrahydrothiophene, oxazepane, high
  • a piperazinyl group or the like is preferably an oxazepine, a pyrrolidinyl group, a morphinyl group, an oxazolidinone, an oxazolidinethione or a piperazinyl group.
  • Polycyclic heterocyclic groups include spiro, fused, and bridged heterocyclic groups.
  • “Spiro-heterocyclyl” refers to a single ring atom between the common (called spiro atom) polycyclic heterocyclic group, in which one or more ring atoms selected from nitrogen, oxygen, or S (O) r (where r is an integer The heteroatoms of 0, 1, 2), and the remaining ring atoms are carbon. These may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated pi-electron system.
  • the spirocycloalkyl group is classified into a monospiroheterocyclic group, a dispiroheterocyclic group or a polyspiroheterocyclic group depending on the number of common spiro atoms between the ring and the ring.
  • Non-limiting examples of spirocycloalkyl groups include:
  • fused heterocyclyl refers to a polycyclic heterocyclic group in which each ring of the system shares an adjacent pair of atoms with other rings in the system, and one or more rings may contain one or more double bonds, but none
  • the ring has a fully conjugated pi-electron system in which one or more ring atoms are selected from the group consisting of nitrogen, oxygen or S(O) r (wherein r is an integer of 0, 1, 2) heteroatoms, the remaining ring atoms being carbon.
  • r is an integer of 0, 1, 2
  • it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocycloalkyl groups, and non-limiting examples of fused heterocyclic groups include:
  • Bridge heterocyclyl refers to a polycyclic heterocyclic group in which any two rings share two atoms that are not directly bonded, and these may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated pi-electron system, One or more of the ring atoms are selected from the group consisting of nitrogen, oxygen or S(O) r (wherein r is an integer of 0, 1, 2) heteroatoms, and the remaining ring atoms are carbon. Depending on the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl groups.
  • Non-limiting examples of bridged cycloalkyl groups include:
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring wherein the ring to which the parent structure is attached is a heterocyclic group, non-limiting examples comprising:
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from halogen, hydroxy, thiol, cyano, nitro, oxo.
  • Aryl means an all-carbon monocyclic or fused polycyclic (ie, a ring that shares a pair of adjacent carbon atoms) groups having a polycyclic ring of a conjugated ⁇ -electron system (ie, having a ring adjacent to a carbon atom) a group
  • C 5-10 aryl means an all-carbon aryl group having 5 to 10 carbons
  • 5-10 membered aryl group means an all-carbon aryl group having 5 to 10 carbons, such as phenyl and Naphthyl, preferably phenyl.
  • the aryl ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring wherein the ring to which the parent structure is attached is an aryl ring, non-limiting examples comprising:
  • the aryl group can be substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, mercapto, cyano, nitro, azido group, C 1 -8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic, 3-8 membered heterocyclyloxy, 3-8 a heterocyclic heterothio group, a C 5-10 aryl group, a C 5-10 aryloxy group, a C 5-10 arylthio group, a 5-10 membered heteroaryl group, a 5-10 membered heteroaryloxy group, 5-10 membered heteroarylthio, -C 0-8 -S(O) r R 9 , -C 0-8 -OR 10 , -C 0-8 -C(O)OR 10 , -C 0- 8 -C(O)R 11
  • Heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing from 1 to 4 heteroatoms including nitrogen, oxygen and a hetero atom of S(O)r (wherein r is an integer of 0, 1, 2), 5-
  • a 7-membered heteroaryl group means a heteroaromatic system having 5 to 7 ring atoms
  • a 5-10 membered heteroaryl group means a heteroaromatic system having 5 to 10 ring atoms, such as furyl, thienyl, pyridyl,
  • a pyrrolyl group, an N-alkylpyrrolyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, an imidazolyl group, a tetrazolyl group or the like is preferably a pyridyl group.
  • the heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclic or cycloalkyl ring wherein the ring to which the parent structure is attached is a hetero
  • the heteroaryl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, thiol, cyano, nitro, azide.
  • Alkenyl means an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, and a C 2-8 alkenyl group means a straight or branched olefin containing from 2 to 8 carbons base.
  • alkenyl means an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond
  • a C 2-8 alkenyl group means a straight or branched olefin containing from 2 to 8 carbons base.
  • vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- or 3-butenyl, and the like are examples of the alkenyl group.
  • Alkenyl group may be substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, mercapto, cyano, nitro, azido group, C 1 -8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic, 3-8 membered heterocyclyloxy, 3-8 a heterocyclic heterothio group, a C 5-10 aryl group, a C 5-10 aryloxy group, a C 5-10 arylthio group, a 5-10 membered heteroaryl group, a 5-10 membered heteroaryloxy group, 5-10 membered heteroarylthio, -C 0-8 -S(O) r R 9 , -C 0-8 -OR 10 , -C 0-8 -C(O)OR 10 , -C 0- 8 -C(O)R 11
  • Alkynyl refers to an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond
  • C2-8 alkynyl refers to a straight or branched alkynyl group containing from 2 to 8 carbons.
  • ethynyl 1-propynyl, 2-propynyl, 1-, 2- or 3-butynyl, and the like.
  • Alkynyl group may be substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, mercapto, cyano, nitro, azido group, C 1 -8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic, 3-8 membered heterocyclyloxy, 3-8 a heterocyclic heterothio group, a C 5-10 aryl group, a C 5-10 aryloxy group, a C 5-10 arylthio group, a 5-10 membered heteroaryl group, a 5-10 membered heteroaryloxy group, 5-10 membered heteroarylthio, -C 0-8 -S(O) r R 9 , -C 0-8 -OR 10 , -C 0-8 -C(O)OR 10 , -C 0- 8 -C(O)R 11
  • Alkoxy means -O-(alkyl) wherein alkyl is as defined above.
  • C 1-8 alkoxy refers to an alkyloxy group containing from 1 to 8 carbons, and non-limiting examples include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, and the like, preferably methoxy.
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent, preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, thiol, cyano, nitro, azide , C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic, 3-8 membered heterocyclyloxy 3-8 membered heterocyclylthio, C 5-10 aryl, C 5-10 aryloxy, C 5-10 arylthio, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heteroaryl Alkoxy group, 5-10 membered heteroarylthio group, -C 0-8 -S(O) r R 9 , -C 0-8 -OR 10 , -C 0-8 -C(O)OR 10 , -C 0-8 -C(O)R 11 ,
  • Cycloalkoxy refers to -O-(unsubstituted cycloalkyl) wherein cycloalkyl is as defined above.
  • C 3-8 cycloalkoxy refers to a cycloalkyloxy group containing from 3 to 8 carbons, and non-limiting examples include cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, and the like. .
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, thiol, cyano, nitro, azide.
  • Halo-substituted C 1-8 alkyl means a hydrogen on the alkyl group optionally substituted with 1-8 carbon alkyl groups substituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, such as difluoromethyl, dichloromethyl Base, dibromomethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, tribromomethyl, and the like.
  • the hydrogen on the "halo-substituted C 1-8 alkoxy" alkyl group is optionally a 1-8 carbon alkoxy group substituted with a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • a fluorine chlorine, bromine or iodine atom.
  • Halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • Tetrahydrofuran Or refers to ethyl acetate.
  • DMF Refers to N, N-dimethylformamide.
  • Methods Refers to diisopropylethylamine.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • MeCN means ⁇ .
  • DMA N,N-dimethylacetamide
  • Et 2 O means diethyl ether
  • DCE 1,2 dichloroethane
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • NBS N-bromosuccinimide
  • NIS N-iodosuccinimide
  • Cbz-Cl means benzyl chloroformate
  • Pd 2 (dba) 3 refers to tris(dibenzylideneacetone) dipalladium.
  • Dppf means 1,1'-bisdiphenylphosphinoferrocene.
  • HATU refers to 2-(7-oxobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate.
  • KHMDS means potassium hexamethyldisilazide
  • LiHMDS refers to lithium bistrimethylsilylamine.
  • MeLi means methyl lithium
  • n-BuLi means n-butyllithium
  • NaBH(OAc) 3 refers to sodium triacetoxyborohydride.
  • Stepoisomerization includes three types of geometric isomerism (cis-trans isomerization), optical isomerism, and conformational isomerism.
  • X is selected from A, B or C
  • X is selected from A, B and C
  • X is A, B or C
  • X is A, B and C
  • X is A, B and C
  • the hydrogen atom of the present invention may be substituted by its isotope ruthenium, and any of the hydrogen atoms in the examples of the present invention may also be substituted by a ruthenium atom.
  • heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group means that an alkyl group may be, but not necessarily, present, and the description includes the case where the heterocyclic group is substituted with an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted with an alkyl group.
  • Substituted means that one or more hydrogen atoms in the group are each independently substituted with a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and those skilled in the art will be able to determine (by experiment or theory) substitutions that may or may not be possible without undue effort. For example, an amino group or a hydroxyl group having a free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom having an unsaturated bond such as an olefin.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture comprising one or more of the compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, and other chemical components, as well as other components such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers. And excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration of the organism, which facilitates the absorption of the active ingredient and thereby exerts biological activity.
  • the structure of the compound of the present invention is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS).
  • NMR chemical shift ( ⁇ ) is given in parts per million (ppm).
  • NMR was measured using a Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic apparatus, and the solvent was deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated methanol (CD 3 OD) and deuterated chloroform (CDCl 3 ).
  • the internal standard was four.
  • Methyl silane (TMS) Methyl silane
  • LC-MS was determined by LC-MS using an Agilent 1200 Infinity Series mass spectrometer.
  • the HPLC was measured using an Agilent 1200 DAD high pressure liquid chromatograph (Sunfire C18 150 x 4.6 mm column) and a Waters 2695-2996 high pressure liquid chromatograph (Gimini C18 150 x 4.6 mm column).
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Yellow Sea HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the specification for TLC is 0.15mm ⁇ 0.20mm, and the specification for separation and purification of thin layer chromatography is 0.4mm ⁇ 0.5mm.
  • Column chromatography generally uses Yantai Huanghai silica gel 200-300 mesh silica gel as a carrier.
  • 6-Amino-4-fluoronicotinonitrile (4.11 g, 30 mmol), 2-methoxyethane-1-amine (4.5 g, 60 mmol), DIPEA (1.16 g, 90 mmol) in DMF (120 mL)
  • the reaction was carried out overnight at °C.
  • the reaction solution was concentrated, the residue was dissolved in dichloromethane (100 mL), was added saturated NaHCO 3 (100mL) an aqueous liquid separation, the organic phase was washed with saturated aqueous NaCl (50mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate organic phase was concentrated in vacuo.
  • Column The title compound 6-amino-4-((2-methoxyethyl)amino) nicotinenitrile (3.84 g, 67%) was obtained.
  • Second step Preparation of benzyl ((trans)-2-methoxycyclopentyl)carbamate
  • the benzyl ((trans)-2-hydroxycyclopentyl)carbamate (470 mg, 2 mmol) was dissolved in THF (20 mL), and NaH (96 mg, 2.4 mmol) was added to the reaction mixture at 0 ° C. CH 3 I (312 mg, 30 mmol) was added dropwise over 30 min and then warmed to room temperature overnight. After adding saturated aqueous NH 4 Cl (50 mL), ethyl acetate (50 mL ⁇ 2), EtOAc. 2-Methoxycyclopentyl)carbamate (300 mg, 60%).
  • the first step the preparation of ethyl diphenylmethyl glycinate
  • Titanium tetraisopropoxide (622 mg, 2.33 mmol) was added to a solution of ethyl benzophenate (3.0 g, 11 mmol) in diethyl ether (100 mL) at room temperature, then ethyl magnesium bromide (3.0) was slowly added dropwise.
  • MEt 2 O solution 10.6 mL, 31.8 mmol
  • the third step preparation of N,N-dibenzyl-1-(1-methoxycyclopropyl)methylamine
  • Step 5 Preparation of 6-amino-4-(((1-methoxycyclopropyl)methyl)amino) nicotine nitrile
  • Second step Preparation of 7-(dimethoxymethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridine
  • the third step preparation of 6-bromo-7-(dimethoxymethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridine
  • Step 4 Preparation of 2-(dimethoxymethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-carbaldehyde
  • Second step 2-(3-((2-(dimethoxymethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)methyl) Preparation of amino)propoxy)acetic acid
  • the third step 4-((2-(dimethoxymethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)methyl)-1,4 -Preparation of caecumheptan-3-one
  • Phenyl 7-(dimethoxymethyl)-6-((3-carbonyl-1,4-oxazepin-4-yl)methyl)-3,4-dihydro-1,8-di The preparation method of the azaphthalene-1(2H)-carboxylate is referred to the intermediate 22.
  • the preparation method of the -1,8-naphthyridine-1 (2H)-carboxylate is referred to the intermediate 23.
  • the second step is 3-((2-(dimethoxymethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)methyl)-1,3- Preparation of oxazepine-2 ketone
  • the third step is phenyl 7-(dimethoxymethyl)-6-((2-carbonyl-1,3-oxazepine-3-yl)methyl)-3,4-dihydro-1, Preparation of 8-naphthyridin-1(2H)-carboxylate
  • reaction solution was extracted with ethyl acetate (10 mL) was diluted with saturated aqueous NaHCO 3 was added (15mL) liquid separation, solid phase extraction (10mL ⁇ 3) with ethyl acetate and water, the combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, After concentration and column chromatography, (3,4)-trans-3-azido-4-methoxytetrahydro-2H-pyran (230 mg, 75%).
  • 6-Amino-4-(((trans)-2-methoxycyclopentyl)amino) nicotine nitrile (20 mg, 0.09 mmol)
  • phenyl 7-(dimethoxymethyl)-6-(( 3-carbonylmorpholino)methyl)-3,4-dihydro-1,8-naphthyridin-1(2H)-carboxylate 38 mg, 0.09 mmol
  • THF 5 mL
  • N 2 atmosphere was cooled to -78 ° C, and a solution of LiHMDS in THF (0.2 mL, 0.2 mmol) was added dropwise, and the mixture was allowed to react to room temperature overnight.
  • EtOAc EtOAc
  • EtOAc EtOAc
  • EtOAc EtOAc
  • TR-FRET fluorescence resonance energy transfer
  • Adding 1 to 5 uL of the substrate mixture comprises a final concentration of the substrate polypeptide of 5 to 50 nM and a final concentration of ATP of 10 to 200 uM.
  • TR-FRET fluorescence resonance energy transfer
  • Adding 1 to 5 uL of the substrate mixture comprises a final concentration of the substrate polypeptide of 5 to 50 nM and a final concentration of ATP of 10 to 200 uM.
  • Example 21 1.71 >10000
  • Example 23 2.06 >10000
  • Example 29 0.96 >10000
  • Example 30 2.50 >10000
  • Example 31 2.89 >10000
  • Example 32 3.15 >10000
  • Example 33 1.44 >10000
  • Example 34 1.27 >10000
  • Example 35 2.06 >10000
  • Example 36 4.25 >10000
  • Example 37 1.12 >10000
  • Example 38 4.65 >10000
  • Example 39 3.27 >10000
  • Example 40 9.50 >10000
  • Example 41 4.69 >10000
  • Example 42 2.30 >10000
  • Example 43 4.41 >10000
  • Example 44 6.50 >10000
  • Example 45 4.66 >10000
  • Example 46 2.93 >10000
  • Example 47 4.95 >10000
  • Example 48 8.48 >10000
  • Example 49 1.28 >10000
  • Example 50 3.86 >10000
  • Example 51 3.46 >10000
  • Example 52 1.33 >10000
  • Example 53 6.31 >10000
  • Example 54 2.77 >10000
  • Example 55
  • Example 60 0.99 >10000
  • Example 61 1.02 >10000
  • Example 62 2.10 >10000
  • Example 63 2.49 >10000
  • Example 64 1.62 >10000
  • Example 65 1.62 >10000
  • Example 66 0.97 >10000
  • Example 67 2.31 >10000
  • Example 68 2.73 >10000
  • Example 69 3.30 >10000
  • Example 70 1.34 >10000
  • the compounds of the present invention have a strong inhibitory effect on FGFR4 kinase activity and almost no inhibition on FGFR1 kinase activity.
  • the series of compounds of the invention have a very high selectivity for FGFR4 kinase activity.
  • the method of the present study the inhibition of a test compound CellTiter-Glo proliferation of Hep 3B cells, derived compounds inhibit cell proliferation and half maximal inhibitory concentration IC 50 activity.
  • the plate reader measures the chemiluminescence signal values of the plates.
  • the IC 50 of the compound was obtained by curve fitting according to the inhibition rates of different concentrations.
  • the cell activity of the specific examples is shown in Table 2.
  • the method of the present study the inhibition of a test compound on the CellTiter-Glo HuH-7 cell proliferation, and to obtain the compound inhibited cell proliferation half maximal inhibitory concentration IC 50 activity.
  • the plate reader measures the chemiluminescence signal values of the plates.
  • the IC 50 of the compound was obtained by curve fitting according to the inhibition rates of different concentrations.
  • the cell activity of the specific examples is shown in Table 2.
  • the method of the present study the inhibition of a test compound on the CellTiter-Glo SK-HEP-1 cell proliferation, the compounds inhibit cell proliferation and draw half maximal inhibitory concentration IC 50 activity.
  • the plate reader measures the chemiluminescence signal values of the plates.
  • the IC 50 of the compound was obtained by curve fitting according to the inhibition rates of different concentrations.
  • the cell activity of the specific examples is shown in Table 2.
  • Example 16 10.5 13.2 >10000
  • Example 21 8.6 13.4 >10000
  • Example 23 4.6 6.7 >10000
  • Example 29 0.6 2.6 >10000
  • Example 30 4.6 13.4 >10000
  • Example 31 2.9 6.5 >10000
  • Example 32 3.1 5.8 >10000
  • Example 33 3.7 7.2 >10000
  • Example 34 2.3 4.9 >10000
  • Example 35 2.2 4.6 >10000
  • Example 36 8.0 20.4 >10000
  • Example 37 2.8 4.1 >10000
  • Example 38 13.3 11.8 >10000
  • Example 39 39.3 34.6 >10000
  • Example 40 38.7 29.6 >10000
  • Example 41 9.9 10.2 >10000
  • Example 42 6.7 8.4 >10000
  • Example 43 8.1 8.1 >10000
  • Example 44 11.5 35.4 >10000
  • Example 45 14.2 32.2 >10000
  • Example 46 12.7 44.4 >10000
  • Example 47 9.9 24.4 >10000
  • Example 48 13.1 15.6 >10000
  • Example 59 8.6 18.7 >10000
  • Example 60 1.0 2.7 >10000
  • Example 61 3.7 6.2 >10000
  • Example 62 3.4 4.2 >10000
  • Example 63 13.8 28.9 >10000
  • Example 64 5.3 14.6 >10000
  • Example 65 4.3 15.2 >10000
  • Example 66 3.3 11.7 >10000
  • Example 68 10.9 40.8 >10000
  • Example 70 6.2 19.4 >10000
  • the compounds of the present invention have a strong inhibitory effect on the proliferation of Hep3B and HuH-7 cells with high expression of FGF19 and FGFR4, and SK-HEP-1 with low expression of FGF19 and FGFR4.
  • Cell proliferation has no inhibitory effect and shows good cell activity and selectivity.
  • the rat pharmacokinetic test of the preferred embodiment of the present invention was carried out using SD rats (Shanghai Jiesijie Experimental Animal Co., Ltd.).
  • ⁇ Mode of administration single oral administration.
  • Formulation formulation 0.5% CMC and 1% Tween 80, sonicated.
  • ⁇ Sampling points 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, and 24 hours after administration.
  • the plasma sample was added to 160 uL of acetonitrile precipitate in 40 ⁇ L, and mixed for 500 to 2000 ⁇ g for 5 to 20 minutes.
  • Time/minute Liquid A B liquid 0.01 80% 20% 0.5 80% 20% 1.2 10% 90% 2.6 10% 90% 2.7 80% 20% 3.8 80% 20%
  • FBS fetal bovine serum
  • the cells are covered with 80-90% of the bottom of the culture flask, they are passaged. After passage, the cells are continuously cultured in a CO2 incubator. This process is repeated until the number of cells meets the in vivo efficacy requirements.
  • the cultured cells were collected, counted by a fully automatic cell counter, and the cells were resuspended in PBS according to the counting results to prepare a cell suspension (density: 7 ⁇ 10 7 /mL), which was placed in an ice box for use.
  • mice were labeled with a one-time large mouse universal ear tag before inoculation, and the skin of the inoculated site was disinfected with 75% medical alcohol.
  • test nude mice were inoculated in turn (the inoculation site was placed subcutaneously inoculated with 0.1 mL of cell suspension on the right side of the right side of the nude mouse).
  • tumors were counted on days 14-16 after inoculation, and tumor size was calculated.
  • tumor volume (mm3) length (mm) ⁇ width (mm) ⁇ width (mm) / 2
  • the administration of the test drug (administration method: oral administration, administration dose: 30 mg/kg, administration volume: 10 mL/kg, administration frequency: 2 times/day, administration period: 14 days) , solvent: 0.5% CMC / 1% Tween 80).
  • the tumor was dosed twice a week after the test drug was administered, and weighed.
  • Example 25 5 10 68.39%
  • Example 28 5 9 74.35%
  • Example 29 5 14 181.67%
  • Example 42 5 14 102.67%
  • Example 55 5 9 32.98%
  • Example 56 5 9 46.39%
  • Example 59 5 9 86.72%
  • Example 65 5 14 129.57%
  • the above embodiment of the present patent has a better tumor inhibition rate.

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Abstract

本发明涉及一种具有式(I)结构的FGFR4抑制剂、其制备方法和应用。本发明所开发的式（I）系列化合物对FGFR4激酶活性具有很强的抑制作用，并具有非常高的选择性，可广泛应用于制备治疗癌症特别是肝癌、胃癌、前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌或结肠癌的药物，有望开发成新一代FGFR4抑制剂药物。

Description

FGFR4抑制剂、其制备方法和应用 技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种FGFR4抑制剂、其制备方法和应用。
背景技术
成纤维细胞生长因子受体(FGFR)属于受体酪氨酸激酶跨膜受体，包括4个受体亚型，分别为FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。FGFR调节细胞增殖、生存、分化和迁移等多种功能，在人体发育和成人各项机体功能中发挥重要作用。FGFR在多种人类肿瘤中表现异常，包括基因扩增、突变和过表达，是肿瘤靶向治疗研究的重要靶点。
FGFR4是FGFR受体家族中的一员，通过与其配体成纤维细胞生长因子19(FGF19)的结合，在细胞膜上形成二聚体，这些二聚体的形成可引起FGFR4自身细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内多个下游信号通路，这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存及抗凋亡过程中起重要作用。FGFR4在许多癌症中过表达，是肿瘤恶性侵袭的预测因素。减少和降低FGFR4表达能减少细胞增生和促进细胞凋亡。最近越来越多的研究表明约三分之一左右的肝癌患者FGF19/FGFR4信号通路持续激活，是导致该部分患者肝癌发生的主要致癌因素。同时FGFR4表达或高表达也和许多其他肿瘤的密切相关，如胃癌、前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌等。
肝癌发病率在我国高居全球之首，每年新发和死亡患者约占全球肝癌总数的一半。目前我国肝癌的发病率约为28.7/10万，2012年有394770例新发病例，成为死亡率仅次于胃癌、肺癌的第三大恶性肿瘤。原发性肝癌发病是多因素、多步骤的复杂过程，其侵袭性强，预后差。手术治疗如肝切除和肝移植可提高部分病人的生存率，但只有有限病人可以进行手术治疗，并且手术后大多数病人由于复发和转移仍预后较差。Sorafenib是目前市场上批准的唯一一个肝癌治疗药物，临床也只能延长3个月左右的总体生存期，治疗效果并不理想，因此迫切需要开发靶向新分子的肝癌系统治疗药物。FGFR4作为相当一部分肝癌的主要致癌因素，其小分子抑制剂的开发具有重大的临床应用潜力。
目前已有一些FGFR抑制剂作为抗肿瘤药物进入临床研究阶段，但这些都主要是针对FGFR1、2和3的抑制剂，对FGFR4的活性抑制较弱，且FGFR1-3的抑制具有高血磷症等靶点相关副作用。FGFR4高选择性抑制剂能有效治疗FGFR4信号通路异常导致的癌症疾病，并可避免FGFR1-3抑制导致的高血磷症 等相关副作用，针对FGFR4的高选择性小分子抑制剂在肿瘤靶向治疗领域具有重大应用前景。
发明内容
发明人在研究过程中发现一种具有式(I)结构的FGFR4抑制剂，该系列化合物对FGFR4激酶活性具有很强的抑制作用，并具有非常高的选择性，可广泛应用于制备治疗癌症特别是肝癌、胃癌、前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌或结肠癌的药物，有望开发成新一代FGFR4抑制剂药物。
本发明第一方面提供一种式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2017084564-appb-000001
其中，
X1为-(CR3R4)m1-；X2为-(CR5R6)m2-；X3为-(CR7R8)m3-；
Y选自O或S；
Z选自NX4、O或S；
X4选自氢、氘、C1-8烷基、C3-8环烷基或卤取代C1-8烷基；
R选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10；
R1选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10，
任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、C1-8烷氧基取代3-8元杂芳基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代；
R2选自卤素、羟基、巯基、氰基、硫氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C1-8烷基氧基、C3-8环烷氧基或3-8元杂环氧基，
任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代；
R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立的选自氢、氘、卤素、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基或3-8元杂环氧基，
或者，R3和R4、R5和R6、R7和R8与直接相连的碳原子一起形成3-5元环烷基或3-5元杂环烷基；
R9选自氢、氘、C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、卤取代C1-8烷基、苯基、对甲基苯基、氨基、单C1-8烷基氨基、二C1-8烷基氨基或C1-8烷酰氨基；
R10选自氢、氘、C1-8烷基、C3-8环烷基、C5-10芳基、3-8元杂环基、卤取代C1-8烷基或羟取代C1-8烷基；
R11选自氢、氘、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、卤取代C1-8烷基、卤取代C1-8烷氧基、羟取代C1-8烷基或羟取代C1-8烷氧基；
R12、R13各自独立的选自氢、氘、C1-8烷基、C1-8烷氧C1-8烷基、C3-8环烷基C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基或C1-8烷酰基；
m1、m2、m3各自独立的选自0、1或2，条件是m1、m2不同时为0；
r为0、1或2。
做为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下式(II)化合物：
Figure PCTCN2017084564-appb-000002
其中，A1选自键、NX4、O或S；
B1选自键、O或环，所述的环选自C3-8环烷基、3-8元杂环基、C3-8环烷基C1-8烷基、C5-10芳基或5-10元杂芳基；；
R选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基；
R14选自氢、卤素、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10；
R15、R16各自独立的选自氢、卤素、羟基、烷基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10；
或者R15、R16与直接相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述的烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、卤素、羟基、C1-8烷氧基和C1-8羟烷基；
n选自0-4；
Z、Y、X1-X3、R如式(I)化合物所述。
做为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R选自氢或氟；R2选自氰基或硫氰基；
B1选自环丙基、环丁基、环戊基、噁丁环基、噻丁环基、吖丁啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢吡喃基、哌嗪基或吗啉基；
R14选自氢、氟、氯、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、环丙基、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11或-C0-8-O-C(O)R11；
优选的，当-R14和-(CR15R16)n-连接在B1相邻环原子上时，所述立体异构体包括如下构型(R)-R14、(S)-(CR15R16)n-，(S)-R14、(R)-(CR15R16)n-，(R)-R14、(R)-(CR15R16)n-或(S)-R14、(S)-(CR15R16)n-；
优选的，当-R14和-(CR15R16)n-连接在B1同一环原子上时，所述立体异构体包括如下构型(R)-R14、(S)-(CR15R16)n-或(S)-R14、(R)-(CR15R16)n-；
Z、Y、X1-X3、A1、R1和R15-16如式(I)化合物所述。
做为最优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
Figure PCTCN2017084564-appb-000003
Figure PCTCN2017084564-appb-000004
Figure PCTCN2017084564-appb-000005
做为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于：
R选自氢或氟；R2选自氰基或硫氰基；B1选自苯基或吡啶基；
R14选自氟、氯、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、环丙基、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10；
n选自0或1；
更优选的，当-R14和-A1-连接在苯环相邻碳原子上时，所述立体异构体包括如下构型：(R)-R14、(S)-A1-，(S)-R14、(R)-A1-，(R)-R14、(R)-A1-或(S)-R14、(S)-A1-；
Z、Y、X1-X3、A1、R1和R15-16如式(I)化合物所述。
做为最优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
Figure PCTCN2017084564-appb-000006
做为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下式(Ⅲ)化合物：
Figure PCTCN2017084564-appb-000007
其中，A2选自键、NX4、O或S；
B2选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧C1-8烷基；
R选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基；
R17选自氢、C1-8烷基、卤素、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10；
R18、R19各自独立的选自自卤素、羟基、烷基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10；
或者R18、R19与直接相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述的烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、卤素、羟基、C1-8烷氧基和C1-8羟烷基；
n选自0-4。
做为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R选自氢或氟；R2选自氰基或硫氰基；
B2选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、乙氧甲基或乙氧乙基；
R17选自氢、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、哌嗪基或吗啉基；
R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立的选自氢、氘、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
做为最优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
Figure PCTCN2017084564-appb-000008
做为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R选自氢或氟；R2选自氰基或硫氰基；
B2选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、乙氧甲基或乙氧乙基；
R17选自甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、哌嗪基或吗啉基；
或R3与R4、R5与R6、R7与R8与直接相连的碳原子一起形成环丙基或环丁基。
做为最优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
Figure PCTCN2017084564-appb-000009
做为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，R选自氢或氟；
R1选自氢、氘、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吖丁啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、四氢吡唑基或四氢咪唑基；
任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代；
R2选自氰基。
做为最优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
Figure PCTCN2017084564-appb-000010
Figure PCTCN2017084564-appb-000011
作为本专利的一个优选方案，其中所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下式(IV)化合物：
Figure PCTCN2017084564-appb-000012
其中：
Z、Y、A1、B1、X1-X3、R14-R16或n如式(II)化合物所述。
作为本专利的一个优选方案，其中所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下式(V)化合物：
Figure PCTCN2017084564-appb-000013
其中：
环C选自C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基；且
u为0、1、2、3、4或5；
Z、A1、X1-X3、R14-R16或n如式(II)化合物所述。
作为本专利的一个优选方案，其中所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下式(VI)化合物：
Figure PCTCN2017084564-appb-000014
其中：
X1为-(CR3R4)m1-；X2为-(CR5R6)m2-；X3为-(CR7R8)m3-；
R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、羧基、氨基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8烷氧基或卤取代C1-8烷氧基，其中所述的C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8烷氧基和卤取代C1-8 烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、羧基、氨基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11和-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代；
或者，R3和R4、R5和R6、R7和R8与与直接相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述的烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、卤素、羟基、C1-8烷氧基和C1-8羟烷基；
Z、A1、m1-m3、R17-R19或n如式(III)化合物所述。
作为本专利的一个优选方案，其中所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下式(VII)化合物：
Figure PCTCN2017084564-appb-000015
其中：
Z、A1、B1、X2、X3、R14-R16或n如式(II)化合物所述。
作为本专利的一个优选方案，其中所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下式(VIII)化合物：
Figure PCTCN2017084564-appb-000016
其中：
Z、A1、X2、X3、R17-R19或n如式(III)化合物所述。
作为本专利的一个优选方案，其中所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下式(IX)化合物：
Figure PCTCN2017084564-appb-000017
其中：
环D选自C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基；
R选自氢或氟；
R2选自氰基；且
u为0、1、2、3、4或5；
Z、Y、环C、X1-X3、R14如式(II)化合物所述。
作为本专利的一个优选方案，其中所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R14选自氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10。
作为本专利的一个优选方案，其中所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R17选自氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基；其中所述的C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基任选进一步被C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基。
本发明第二方面提供前述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
Figure PCTCN2017084564-appb-000018
其中：X1、X2、X3、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、r、Z、m1、m2、m3、Y如式(I)化合物所定义；Pg为羟基保护基，优选C1-8烷基或苄基。
本发明第三方面提供一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
本发明第四方面提供前述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述的药物组合物在制备FGFR4抑制剂药物中的应用。
本发明第五方面提供前述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
优选的，其中所述癌症是肝癌、胃癌、前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、胶质瘤或横纹肌肉瘤。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预防FGFR4抑制剂相关疾病的方法，其中包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或包含其的药物组合物。
本发明另一方面涉及一种治疗癌症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效剂量的本发明的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐。该方法显示出突出的疗效和较少的副作用，其中所述的癌症可以选自肝癌、胃癌、前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、胶质瘤或横纹肌肉瘤。
具体实施方式
详细说明：除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“C1-8烷基”指包括1至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，烷基指饱和的脂族烃基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等，优选甲基、乙基、丙基。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，“C3-8环烷基”指包括3至8个碳原子的环烷基，例如：
单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基，更优选环丙基。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，螺环烷基的非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2017084564-appb-000019
“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基的非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2017084564-appb-000020
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基的非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2017084564-appb-000021
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。“5-10元杂环基”指包含5至10个环原子的环基，“3-8元杂环基”指包含3至8个环原子的环基。
单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、恶唑烷、四氢噻吩、氧氮杂环庚烷、高哌嗪基等，优选氧氮杂环庚烷、吡咯烷基、吗啡基、恶唑烷酮、恶唑烷硫酮、哌嗪基。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺环烷基的非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2017084564-appb-000022
“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基的非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2017084564-appb-000023
“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基的非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2017084564-appb-000024
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2017084564-appb-000025
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“芳基”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，“C5-10芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，“5-10元芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，例如苯基和萘基，优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2017084564-appb-000026
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，5-7元杂芳基指含有5-7个环原子的杂芳族体系，5-10元杂芳基指含有5-10个环原子的杂芳族体系，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等，优选吡啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2017084564-appb-000027
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，C2-8链烯基指含有2-8个碳的直链或含支链烯基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，C2-8链炔基指含有2-8个碳的直链或含支链炔基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。“C1-8烷氧基”指含1-8个碳的烷基氧基，非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等，优选甲氧基。
烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“环烷氧基”指和-O-(未取代的环烷基)，其中环烷基的定义如上所述。“C3-8环烷氧基”指含3-8个碳的环烷基氧基，非限制性实施例包含环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“卤取代的C1-8烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8个碳烷基基团，例如二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“卤取代的C1-8烷氧基”烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8个碳烷氧基基团。例如二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氟、氯、指四氢呋喃。
“四氢呋喃。或指乙酸乙酯。
“乙酸乙酯”指甲醇。
“DMF。指N、N-二甲基甲酰胺。
“甲基甲酰胺。指二异丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。
“Et2O”指乙醚。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N，N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1,1'-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc)3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“立体异构”包含几何异构(顺反异构)、旋光异构、构象异构三类。
“X选自A、B或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯烃)结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
中间体的制备
中间体1：6-氨基-4-氟尼古丁腈的制备
第一步：4-氟-5-碘吡啶-2-胺的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000029
4-氟吡啶-2-胺(9g,80mmol),NIS(19.8g,88mmol)，TFA(3.65g,32mmol)混合于MeCN(290mL)中，室温反应过夜。用乙酸乙酯(300mL)稀释，饱和Na2SO3水溶液(150mL×2)洗涤，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得标题化合物4-氟-5-碘吡啶-2-胺(15.8g,83％)。
MS m/z(ESI):238.9[M+H]+.
第二步：6-氨基-4-氟尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000030
4-氟-5-碘吡啶-2-胺(15.8g,66.4mmol),Zn(CN)2(8.2g,69.8mmol),Zn(0.87g,13.3mmol)混合于DMA(55mL)中，氮气氛围下加入Pd2(dba)3(2.4g，2.62mmol)和dppf(7.4g,13.35mmol)，氮气置换3次，氮气氛围下升温至110℃反应3h。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，加入饱和NaHCO3水溶液(200ml)分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得标题化合物6-氨基-4-氟尼古丁腈(7.3g,80％)。
MS m/z(ESI):138.1[M+H]+.
中间体2：6-氨基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000031
6-氨基-4-氟尼古丁腈(4.11g,30mmol)，2-甲氧基乙烷-1-胺(4.5g,60mmol)，DIPEA(1.16g,90mmol)混合于DMF(120mL)中，60℃反应过夜。浓缩反应液，残留物溶于二氯甲烷(100mL)，加入饱和NaHCO3(100mL)水溶液分液，有机相用饱和NaCl水溶液(50mL×2)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物6-氨基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)尼古丁腈(3.84g,67％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.93(s,1H),6.39(s,2H),6.14(t,J＝5.6Hz,1H),5.62(s,1H),3.47(t,J＝6.0Hz,2H),3.29-3.22(m,5H)；
MS m/z(ESI):193.1[M+H]+.
中间体3：6-氨基-4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000032
6-氨基-4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)尼古丁腈的制备方法参照中间体2。
MS m/z(ESI):232.1[M+H]+.
中间体4：6-氨基-4-((2-(环戊氧基)乙基)氨基)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000033
6-氨基-4-((2-(环戊氧基)乙基)氨基)尼古丁腈的制备方法参照中间体2。
MS m/z(ESI):247.1[M+H]+.
中间体5：6-氨基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000034
6-氨基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)尼古丁腈的制备方法参照中间体2。
MS m/z(ESI):219.1[M+H]+.
中间体6：6-氨基-4-(((反式)-2-甲氧基环戊基)氨基)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000035
第一步：苯甲基((反式)-2-羟基环戊基)氨基甲酸酯的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000036
(反式)-2-氨基环戊烷-1-醇(1g,10mmol),Na2CO3(3.4g,30mmol)混合于水(20mL)中，0℃，向反应液中滴加Cbz-Cl(3.4g,20mmol)，自然升至室温反应过夜。用水(30mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物苯甲基((反式)-2-羟基环戊基)氨基甲酸酯(1.32g,56％)。
MS m/z(ESI):236.2[M+H]+.
第二步：苯甲基((反式)-2-甲氧基环戊基)氨基甲酸酯的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000037
苯甲基((反式)-2-羟基环戊基)氨基甲酸酯(470mg,2mmol)溶于THF(20mL)中，0℃下向反应液中加入NaH(96mg,2.4mmol)，反应30min，滴加CH3I(312mg,30mmol)，自然升至室温反应过夜。加入饱和NH4Cl水溶液(50mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩 后柱层析得标题化合物苯甲基((反式)-2-甲氧基环戊基)氨基甲酸酯(300mg,60％)。
MS m/z(ESI):250.1[M+H]+.
第三步：(反式)-2-甲氧基环戊烷-1-胺的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000038
苯甲基((反式)-2-甲氧基环戊基)氨基甲酸酯(300mg,1.2mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入10％Pd/C(60mg)，H2氛围下，室温反应2h。过滤，浓缩后得标题化合物(反式)-2-甲氧基环戊烷-1-胺(70mg,50％)。
MS m/z(ESI):116.2[M+H]+.
第四步：6-氨基-4-(((反式)-2-甲氧基环戊基)氨基)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000039
6-氨基-4-(((反式)-2-甲氧基环戊基)氨基)尼古丁腈的制备方法参照中间体2。
MS m/z(ESI):233.2[M+H]+.
中间体7：6-氨基-4-((2-甲基四氢呋喃-3-基)硫代)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000040
2-甲基四氢呋喃-3-硫醇(142mg,1.2mmol)溶于THF(5mL)中，N2氛围下加入KHMDS(1.2mL,1.2mmol)，室温搅拌30min，滴加6-氨基-4-氟尼古丁腈(82.2mg,0.6mmol)的THF(1mL)溶液，室温反应过夜。加入饱和NH4Cl水溶液(50mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物6-氨基-4-((2-甲基四氢呋喃-3-基)硫代)尼古丁腈(80mg,57％)。
MS m/z(ESI):236.1[M+H]+.
中间体8：6-氨基-4-((2-甲氧苯基)氨基)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000041
6-氨基-4-((2-甲氧苯基)氨基)尼古丁腈的制备方法参照中间体7。
MS m/z(ESI):241.1[M+H]+.
中间体9：6-氨基-4-(((1-甲氧基环丙基)甲基)氨基)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000042
第一步：二苯甲基甘氨酸酸乙酯的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000043
二苄胺(10.0g,51mmol),溴乙酸乙酯(6.77g,41mmol)溶于乙醇(100mL)中，然后加热到70℃反应12小时。浓缩反应液，残余液用CH2Cl2溶解后，依次用饱和NH4Cl水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物二苯甲基甘氨酸酸乙酯(6.5g,57％)。
MS m/z(ESI):284.2[M+H]+.
第二步：1-((二苯甲基氨基)甲基)环丙烷-1-醇的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000044
室温下，向二苯甲基甘氨酸酸乙酯(3.0g,11mmol)的乙醚溶液(100mL)中加入四异丙氧基钛(622mg,2.33mmol)，然后缓慢滴加乙基溴化镁(3.0MEt2O溶液,10.6mL,31.8mmol)，室温搅拌12小时，反应冷却至0℃，缓慢加入2M盐酸(10mL),然后缓慢升至室温，再搅拌30分钟。向反应液中加入饱和NaHCO3水溶液(60mL)，搅拌10分钟后，用CH2Cl2萃取两次，浓缩后柱层析得标题化合物1-((二苯甲基氨基)甲基)环丙烷-1-醇(1.7g,60％)。
MS m/z(ESI):268.2[M+H]+.
第三步：N,N-二苯甲基-1-(1-甲氧基环丙基)甲胺的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000045
冰浴下，向1-((二苯甲基氨基)甲基)环丙烷-1-醇(1.0g,3.7mmol)的DMF溶液(100mL)中，分批加入NaH(60％in oil,179mg,4.5mmol)，并继续在该温度下搅拌60分钟。然后加入碘甲烷(584mg,4.1mmol)，反应缓慢升至室温，再搅拌2小时。加入饱和NH4Cl水溶液(10mL),然后浓缩反应液，残余液用CH2Cl2溶解后，依次用饱和NH4Cl水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物N,N-二苯甲基-1-(1-甲氧基环丙基)甲胺(350mg,33％)。
MS m/z(ESI):282.2[M+H]+.
第四步：(1-甲氧基环丙基)甲胺的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000046
氮气保护下，向N,N-二苯甲基-1-(1-甲氧基环丙基)甲胺(300mg,1.07mmol)的MeOH溶液(10mL)中加入醋酸(2mL)，Pd(OH)2(60mg)。然后将反应置于氢气氛围下(50Psi)，室温搅拌12小时，然后浓缩反应液，过滤得标题化合物(1-甲氧基环丙基)甲胺，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):102.1[M+H]+.
第五步：6-氨基-4-(((1-甲氧基环丙基)甲基)氨基)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000047
6-氨基-4-(((1-甲氧基环丙基)甲基)氨基)尼古丁腈的制备方法参照中间体2。
MS m/z(ESI):219.1[M+H]+.
中间体10：6-氨基-4-((2-环丙氧基乙基)氨基)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000048
6-氨基-4-((2-环丙氧基乙基)氨基)尼古丁腈的制备方法参照中间体2。
MS m/z(ESI):219.1[M+H]+.
中间体11：6-氨基-4-((2-(环丙基甲氧基)乙基)氨基)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000049
6-氨基-4-((2-(环丙基甲氧基)乙基)氨基)尼古丁腈的制备方法参照中间体2。
MS m/z(ESI):233.1[M+H]+.
中间体12：6-氨基-4-((1-(甲氧基甲基)环丙基)氨基)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000050
6-氨基-4-((1-(甲氧基甲基)环丙基)氨基)尼古丁腈的制备方法参照中间体2。
MS m/z(ESI):219.1[M+H]+.
中间体13：6-氨基-4-(((顺式)-2-甲氧基环戊基)氨基)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000051
6-氨基-4-(((顺式)-2-甲氧基环戊基)氨基)尼古丁腈的制备方法参照中间体2。
MS m/z(ESI):233.1[M+H]+.
中间体14：N4-(2-甲氧基乙基)-5-氰硫基吡啶-2,4-二胺的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000052
N4-(2-甲氧基乙基)-5-氰硫基吡啶-2,4-二胺的制备方法参照中间体2。
MS m/z(ESI):225.1[M+H]+.
中间体15：6-氨基-5-氟-4-((2-甲氧基乙基)氨基)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000053
6-氨基-5-氟-4-((2-甲氧基乙基)氨基)尼古丁腈的制备方法参照中间体2。
MS m/z(ESI):211.1[M+H]+.
中间体16：6-氨基-4-((四氢呋喃-3-基)硫代)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000054
6-氨基-4-((四氢呋喃-3-基)硫代)尼古丁腈的制备方法参照中间体7。
MS m/z(ESI):222.1[M+H]+.
中间体17：6-氨基-4-((2-甲氧基乙基)硫代)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000055
6-氨基-4-((2-甲氧基乙基)硫代)尼古丁腈的制备方法参照中间体7。
MS m/z(ESI):210.1[M+H]+.
中间体18：6-氨基-4-((1-甲氧基环丙基)甲氧基)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000056
6-氨基-4-((1-甲氧基环丙基)甲氧基)尼古丁腈的制备方法参照中间体7。
MS m/z(ESI):220.2[M+H]+.
中间体19：6-氨基-4-(((反式)-2-甲氧基环戊基)氧代)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000057
6-氨基-4-(((反式)-2-甲氧基环戊基)氧代)尼古丁腈的制备方法参照中间体7。
MS m/z(ESI):234.1[M+H]+.
中间体20：(R)-6-氨基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧代)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000058
(R)-6-氨基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧代)尼古丁腈的制备方法参照中间体7。
MS m/z(ESI):208.1[M+H]+.
中间体21：2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-甲醛的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000059
第一步：2-(二甲氧基甲基)-1,8-二氮杂萘的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000060
2-氨基尼古丁醛(25.0g,205mmol),1,1-二甲氧基丙烷-2-酮(31.4g,266mmol)混合溶于乙醇(500mL)和水(50mL)的混合溶剂中，再滴加入NaOH水溶液(3M,88.7mL,266mmol)，然后在室温下搅拌3小时。浓缩反应液，残余液用EtOAc溶解后，用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得标题化合物2-(二甲氧基甲基)-1,8-二氮杂萘(42.3g)，直接用于下一步反应。
第二步：7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000061
往2-(二甲氧基甲基)-1,8-二氮杂萘(42.3g,205mmol)的乙醇溶液(600mL)中加入PtO2(1.25g)，常温常压在氢气氛下反应36小时后，用硅藻土滤除催化剂。滤液浓缩，得标题化合物7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘(42.7g)，直接用于下一步反应。
第三步：6-溴-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000062
室温下，向7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘(42.7g,205mmol)的MeCN溶液(1L)中，分批加入NBS(38.3g,215mmol)，然后继续搅拌1小时。浓缩反应液，残余物用CH2Cl2溶解后，依次用1M NaOH水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物6-溴-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘(47.5g,三步总收率81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.27(s,1H),5.55(s,1H),5.39(br s,1H),3.45(s,6H),3.38(m,2H),2.70(t,J＝6.0Hz,2H),1.88(m,2H)；
MS m/z(ESI):287.0[M+H]+.
第四步：2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-甲醛的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000063
-78℃下，向6-溴-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘(114mg,0.397mmol)的THF溶液(3mL)中滴加入MeLi(1.6M THF溶液，0.30mL,0.48mmol)。反应在该温度下搅拌5分钟后，滴加入n-BuLi(1.6M THF溶液，0.50mL,0.80mmol)，并继续在该温度下搅拌15分钟。缓慢滴加入干燥的DMF(0.12mL,1.6mmol)。反应缓慢升至室温，再搅拌30分钟。向反应液中加入饱和NH4Cl水溶液，搅拌5分钟后，用CH2Cl2萃取两次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，浓缩后柱层析，得标题化合物2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-甲醛(73mg,78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.32(s,1H),7.75(s,1H),5.93(br s,1H),5.44(s,1H),3.49(m,8H),2.76(t,J＝6.0Hz,2H),1.91(m,2H)；
MS m/z(ESI):237.1[M+H]+.
中间体22：苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000064
第一步：4-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)吗啉-3-酮的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000065
2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-甲醛(8.1g,34.4mmol)，乙基2-(2-氨基乙氧基)乙酸酯盐酸(7.54g,41.2mmol)，TEA(6.5mL,48mmol)，NaBH(OAc)3(11.6g,54.9mmol)混合于DCE(150mL)中，N2氛围下室温反应过夜，然后升温至85℃继续反应5h。用二氯甲烷(300mL)稀释，饱和NaHCO3水溶液(300mL×2)洗涤，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物4-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)吗啉-3-酮(9.5g,86％)。
MS m/z(ESI):322.1[M+H]+.
第二步：苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000066
4-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)吗啉-3-酮(642mg,2mmol),碳酸二苯酯(643mg,3mmol)混合于THF(15mL)中，N2氛围下,冷却至-78℃，滴加LiHMDS的THF(4mL,4mmol)溶液，自然升至室温反应过夜。加入饱和NH4Cl水溶液(100mL)，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-羧酸酯(400mg,45％)。
MS m/z(ESI):442.1[M+H]+.
中间体23：苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((3-羰基-1,4-噁吖庚环-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000067
第一步：乙基2-(3-(((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)氨基)丙氧基)乙酸酯的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000068
2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-甲醛(118mg,0.5mmol),乙基2-(3-氨基丙氧基)乙酸酯盐酸(118.2mg,0.6mmol)，TEA(0.15mL,0.7mmol)，NaBH(OAc)3(169.6mg,0.8mmol)混合于DCE(3mL)中，N2氛围下室温反应过夜。用二氯甲烷(30mL)稀释，饱和NaHCO3水溶液(30mL×2)洗涤，有机 相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物乙基2-(3-(((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)氨基)丙氧基)乙酸酯(177mg,93％)。
MS m/z(ESI):382.1[M+H]+.
第二步：2-(3-(((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)氨基)丙氧基)乙酸的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000069
乙基2-(3-(((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)氨基)丙氧基)乙酸酯(176.6mg,0.46mmol),LiOH(42mg,1mmol)混合于甲醇/THF/水(体积比：2/1/1,2mL)中，室温反应过夜。浓缩反应液，得标题化合物2-(3-(((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)氨基)丙氧基)乙酸粗品(200mg)。
MS m/z(ESI):354.1[M+H]+.
第三步：4-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)-1,4-噁吖庚环-3-酮的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000070
2-(3-(((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)氨基)丙氧基)乙酸(200mg,0.46mmol),HATU(380mg,1mmol)，DIPEA(0.26mL,1.5mmol)混合于DMF(5mL)中，室温反应2h。加入饱和NaHCO3水溶液(50mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物4-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)-1,4-噁吖庚环-3-酮(100mg,60％)。
MS m/z(ESI):336.1[M+H]+.
第四步：苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((3-羰基-1,4-噁吖庚环-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000071
苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((3-羰基-1,4-噁吖庚环-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-羧酸酯的制备方法参照中间体22。
MS m/z(ESI):456.1[M+H]+.
中间体24：苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((4-甲基-2-羰基-1,4-重氮基庚环-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000072
苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((4-甲基-2-羰基-1,4-重氮基庚环-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-羧酸酯的制备方法参照中间体23。
MS m/z(ESI):469.1[M+H]+.
中间体25：苯基(S)-7-(二甲氧基甲基)-6-((4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000073
苯基(S)-7-(二甲氧基甲基)-6-((4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-羧酸酯的制备方法参照中间体22。
MS m/z(ESI):442.2[M+H]+.
中间体26：苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((8-羰基-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000074
苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((8-羰基-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-羧酸酯的制备方法参照中间体22。
MS m/z(ESI):468.2[M+H]+.
中间体27：苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((6-羰基-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000075
苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((6-羰基-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-羧酸酯的制备方法参照中间体22。
MS m/z(ESI):468.2[M+H]+.
中间体28：苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((5-羰基-7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000076
苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((5-羰基-7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-羧酸酯的制备方法参照中间体22。
MS m/z(ESI):468.2[M+H]+.
中间体29：苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000077
第一步4-(((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)氨基)丁烷-1-醇的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000078
室温下，将2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-甲醛(1.0g,4.2mmol)，4-氨基丁烷-1-醇(0.45g,5.1mmol)溶于DCE(15mL)，搅拌2小时，然后加入NaBH(OAc)3(1.35g,6.4mmol)，室温下搅拌过夜。反应液用CH2Cl2(100mL)稀释，有机相依次用水(10mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到化合物4-(((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)氨基)丁烷-1-醇(0.9g,69％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(s,1H),5.17(s,1H),4.84(s,1H),3.73(s,2H),3.66-3.49(m,2H),3.42(s,6H),3.40-3.36(m,2H),2.71(t,J＝6.3Hz,2H),2.68-2.56(m,2H),1.95-1.81(m,2H),1.74-1.55(m,4H)；
MS m/z(ESI):310.2[M+H]+.
第二步3-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)-1,3-噁吖庚环-2-酮的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000079
冰水浴下，将4-(((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)氨基)丁烷-1-醇(0.6g,1.94mmol)溶于DCE(15mL)，然后加入二(三氯甲基)碳酸酯(0.22g,0.76mmol)，缓慢滴加三乙胺(0.78g,7.76mmol)，然后在室温下搅拌3小时。将反应温度升至80℃，在80℃下反应6小时，反应冷却至室温后，用CH2Cl2(100mL)稀释，有机相依次用水(10mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤， 并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到化合物3-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)-1,3-噁吖庚环-2-酮(0.37g,57％)。
MS m/z(ESI):336.2[M+H]+.
第三步苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000080
7-(二甲氧基甲基)-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-羧酸酯的制备方法参照中间体23第四步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H),7.38(m,2H),7.21(m,3H),5.22(s,1H),4.77(s,2H),4.16(m,2H),3.95(m,2H),3.39(s,6H),3.25(m,2H),2.84(t,J＝6.5Hz,2H),1.87(m,2H),1.64(m,4H)；
MS m/z(ESI):456.2[M+H]+.
中间体30：(R)-6-氨基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000081
室温下，将6-氨基-4-氟尼古丁腈(1.5g,10.9mmol)，(R)-1-甲氧基丙烷-2-胺(1.2g,13mmol)溶于DMA(10mL)中，加入DIPEA(4.2g,33mmol)，升温至130℃。反应液在此温度下搅拌12小时，浓缩后柱层析得到化合物(R)-6-氨基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)尼古丁腈(2g,89％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.94(s,1H),6.41(s,2H),5.75(d,J＝8.2Hz,1H),5.66(s,1H),3.70-3.60(m,1H),3.45-3.40(m,1H),3.35-3.32(m,1H),3.28(s,3H),1.14(d,J＝6.5Hz,3H)；
MS m/z(ESI):207.1[M+H]+.
中间体31：(3,4)-反式-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-醇及(3,4)-反式-4-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000082
3,7-二氧杂二环[4.1.0]庚烷(500mg,5.0mmol)溶于0.2N H2SO4的MeOH溶液(46mL)中，室温搅拌2小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中和后浓缩除去大部分甲醇，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到标题化合物(3,4)-反式-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-醇及(3,4)-反式-4-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇混合物(260mg,比率约为3:7，收率：39％)。
中间体32：(3,4)-反式-4-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-胺的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000083
第一步：(3,4)-反式-3-叠氮四氢-2H-吡喃-4-醇的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000084
3,7-二氧杂二环[4.1.0]庚烷(500mg,5.0mmol),NaN3(1.6g,25.0mmol)，氯化铵(535mg,10.0mmol)混合于MeOH的水溶液(50mL,v/v＝1:8)中，氮气氛围下80℃搅拌4小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中和后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化得(3,4)-反式-3-叠氮四氢-2H-吡喃-4-醇(280mg,39％)。
第二步：(3,4)-反式-3-叠氮-4-甲氧基四氢-2H-吡喃的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000085
(3,4)-反式-3-叠氮四氢-2H-吡喃-4-醇(280mg,2.0mmol),溶于干燥THF(5mL)中，反应瓶置于氮气氛围下冰水浴中，分批加入NaH(120mg，3.0mmol)。反应温度缓慢升至室温然后反应30min，再将反应液冰水浴冷却，滴加CH3I(0.4mL,6.0mmol)，升至室温搅拌40min。反应液用乙酸乙酯(10mL)稀释，加入饱和NaHCO3水溶液(15mL)分液，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到(3,4)-反式-3-叠氮-4-甲氧基四氢-2H-吡喃(230mg,75％)。
第三步：(3,4)-反式-4-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-胺的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000086
(3,4)-反式-3-叠氮-4-甲氧基四氢-2H-吡喃(230mg,1.5mmol)，溶于MeOH(6mL)中，加入10％Pd/C(23mg)。氢气氛下室温反应4h。反应液过滤，滤渣用MeOH(3mL)洗涤3次，合并滤液，浓缩后得到标题化合物(3,4)-反式-4-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-胺(178mg,93％)。
MS m/z(ESI):132.2[M+H]+.
具体实施例化合物的制备
实施例1
N-(5-氰基-4-(((反式)-2-甲氧基环戊基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000087
第一步：N-(5-氰基-4-(((反式)-2-甲氧基环戊基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000088
6-氨基-4-(((反式)-2-甲氧基环戊基)氨基)尼古丁腈(20mg,0.09mmol),苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-羧酸酯(38mg,0.09mmol)混合于THF(5mL)中，N2氛围下，冷却至-78℃，滴加LiHMDS的THF(0.2mL,0.2mmol)溶液，自然升至室温反应过夜。加入饱和NH4Cl水溶液(50mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物N-(5-氰基-4-(((反式)-2-甲氧基环 戊基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺(23mg,46％)。
MS m/z(ESI):580.2[M+H]+.
第二步：N-(5-氰基-4-(((反式)-2-甲氧基环戊基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2017084564-appb-000089
N-(5-氰基-4-(((反式)-2-甲氧基环戊基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺(23mg,0.04mmol)溶于THF/水(体积比：11/4，1.5mL)中，加入浓HCl(0.15mL,1.8mmol)，室温反应2h。加入饱和NaHCO3水溶液(50mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物N-(5-氰基-4-(((反式)-2-甲氧基环戊基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺(15mg,70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.56(s,1H),10.23(s,1H),8.17(s,1H),7.73(s,1H),7.66(s,1H),5.11(s,2H),4.87(m,1H),4.26(s,2H),4.09(m,2H),3.93-3.85(m,3H),3.69(m,1H),3.42-3.39(m,4H),2.93(m,2H),2.33(m,1H),2.07-2.01(m,2H),1.95–1.50(m,6H)；
MS m/z(ESI):534.1[M+H]+.
实施例2
N-(5-氰基-4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000090
N-(5-氰基-4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.56(s,1H),10.23(s,1H),8.17(s,1H),7.67(s,1H),7.53(s,1H),5.83(s,1H),5.11(s,2H),4.26(s,2H),4.11-4.05(m,2H),3.91-3.86(m,2H),3.47-3.38(m,4H),2.94(m,2H),2.87(m,2H),2.68(m,4H),2.08-2.01(m,2H),1.86(m,4H)；
MS m/z(ESI):533.2[M+H]+.
实施例3
N-(5-氰基-4-((2-甲基四氢呋喃-3-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000091
N-(5-氰基-4-((2-甲基四氢呋喃-3-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.83(s,1H),10.16(s,1H),8.30(s,1H),8.25(s,1H),7.62(s,1H),5.04(s,2H),4.34(m,1H),4.19(s,2H),4.06-3.99(m,4H),3.80(m,3H),3.39-3.32(m,2H),2.88(m,2H),2.60(m,1H),2.09-1.95(m,3H),1.29(d,J＝6.4Hz,3H)；
MS m/z(ESI):537.1[M+H]+.
实施例4
N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000092
N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.50(s,1H),10.23(s,1H),8.20(s,1H),7.66(s,1H),7.48(s,1H),5.11(s,2H),4.25(s,2H),4.08(m,3H),3.91-3.87(m,2H),3.80(m,4H),3.43-3.39(m,2H),3.37(s,3H),2.93(m,2H),2.26-2.19(m,1H),2.08-2.01(m,3H)；
MS m/z(ESI):520.2[M+H]+.
实施例5
N-(5-氰基-4-((2-(环戊氧基)乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000093
N-(5-氰基-4-((2-(环戊氧基)乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.56(s,1H),10.23(s,1H),8.17(s,1H),7.66(s,1H),7.55(s,1H),5.35(m,1H),5.11(s,2H),4.26(s,2H),4.11-4.06(m,2H),3.95(m,1H),3.91-3.86(m,2H),3.64(m,2H),3.48-3.39(m,4H),2.94(m,2H),2.04(m,2H),1.71(m,6H),1.56(m,2H)；
MS m/z(ESI):548.2[M+H]+.
实施例6
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基-1,4-噁吖庚环-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000094
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基-1,4-噁吖庚环-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.53(s,1H),10.16(s,1H),8.11(s,1H),7.57(s,1H),7.50(s,1H),5.01(s,2H),4.25(s,2H),4.04–3.98(m,2H),3.78(m,2H),3.57(m,2H),3.49-3.45(m,2H),3.42(m,2H),3.34(s,3H),3.20(s,1H),2.86(m,2H),1.96(m,2H),1.84(m,2H)；
MS m/z(ESI):508.1[M+H]+.
实施例7
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-羰基-1,4-重氮基庚环-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000095
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-羰基-1,4-重氮基庚环-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.55(s,1H),10.16(s,1H),8.11(s,1H),7.60(s,1H),7.50(s,1H),4.98(s,2H),4.00(m,2H),3.57(m,2H),3.45-3.36(m,6H),3.34(s, 3H),3.20(s,1H),2.85(m,2H),2.81-2.75(m,2H),2.37(s,3H),1.98-1.93(m,2H),1.69-1.65(m,2H)；
MS m/z(ESI):521.2[M+H]+.
实施例8
N-(5-氰基-4-((2-甲氧苯基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000096
N-(5-氰基-4-((2-甲氧苯基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.62(s,1H),10.23(s,1H),8.30(s,1H),8.06(s,1H),7.65(s,1H),7.50(m,1H),7.17(m,1H),7.07(m,1H),6.98(m,1H),6.90(s,1H),5.10(s,2H),4.25(s,2H),4.08-4.00(m,2H),3.88(m,5H),3.44-3.37(m,2H),2.91(m,2H),2.04-1.96(m,2H)；
MS m/z(ESI):542.0[M+H]+.
实施例9
N-(5-氰基-4-(((1-甲氧基环丙基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000097
N-(5-氰基-4-(((1-甲氧基环丙基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.58(s,1H),10.27(s,1H),8.20(s,1H),7.68(s,1H),7.58(s,1H),5.45(s,1H),5.12(s,2H),4.25(s,2H),4.17-4.03(m,2H),4.00-3.80(m,2H),3.42(t,J＝5.0Hz,4H),3.31(s,3H),2.94(t,J＝6.2Hz,2H),2.15-1.99(m,2H),0.97(m,2H),0.64(m,2H)；
MS m/z(ESI):520.2[M+H]+.
实施例10
N-(5-氰基-4-((2-环丙氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000098
N-(5-氰基-4-((2-环丙氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):520.2[M+H]+.
实施例11
N-(5-氰基-4-((1-(甲氧基甲基)环丙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000099
N-(5-氰基-4-((1-(甲氧基甲基)环丙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.53(s,1H),10.18(s,1H),8.12(s,1H),7.84(s,1H),7.60(s,1H),5.59(s,1H),5.04(s,2H),4.19(s,2H),4.03(m,2H),3.82(m,2H), 3.41(d,J＝6.7Hz,2H),3.35(m,2H),3.28(s,3H),2.87(t,J＝6.1Hz,2H),1.98(m,2H),0.98(m,2H),0.91(m,2H)；
MS m/z(ESI):520.2[M+H]+.
实施例12
N-(5-氰基-4-((2-(环丙基甲氧基)乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000100
N-(5-氰基-4-((2-(环丙基甲氧基)乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):534.2[M+H]+.
实施例13
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000101
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.87(s,1H),10.23(s,1H),8.35(s,1H),8.27(s,1H),7.69(s,1H),5.11(s,2H),4.26(s,2H),4.11-4.08(m,2H),3.91-3.88(m,2H),3.77-3.74(m,2H),3.46-3.39(m,5H),3.36-3.32(m,2H),2.93(t,J＝6.2Hz,2H),2.10-2.02(m,2H)；
MS m/z(ESI):511.1[M+H]+.
实施例14
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000102
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.90(s,1H),10.23(s,1H),8.37(s,1H),8.28(s,1H),7.69(s,1H),5.11(s,2H),4.40-4.32(m,1H),4.26(s,2H),4.13-4.06(m,3H),4.02-3.96(m,2H),3.94-3.86(m,2H),3.84-3.76(m,1H),3.45-3.40(m,2H),2.95(t,J＝6.2Hz,2H),2.64-2.55(m,1H),2.10-2.02(m,3H)；
MS m/z(ESI):523.1[M+H]+.
实施例15
N-(5-氰基-4-(((顺式)-2-甲氧基环戊基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000103
N-(5-氰基-4-(((顺式)-2-甲氧基环戊基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.53(s,1H),10.24(s,1H),8.16(s,1H),7.67(s,1H),7.56(s,1H),5.87(s,1H),5.11(s,2H),4.25(s,2H),4.08(m,2H),3.88(m,3H), 3.86-3.79(m,1H),3.45(m,2H),3.38(s,3H),2.93(t,J＝6.2Hz,2H),2.30-2.18(m,1H),2.10-2.00(m,2H),1.94-1.77(m,3H),1.65(m,2H)；
MS m/z(ESI):534.2[M+H]+.
实施例16
N-(5-氰基-4-(((反式)-2-甲氧基环戊基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000104
N-(5-氰基-4-(((反式)-2-甲氧基环戊基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.81(s,1H),10.24(s,1H),8.35(s,1H),8.05(s,1H),7.68(s,1H),5.11(s,2H),4.89-4.81(m,1H),4.26(s,2H),4.10(m,2H),4.01-3.94(m,1H),3.93-3.85(m,2H),3.47-3.38(m,5H),2.95(t,J＝6.2Hz,2H),2.30-2.20(m,1H),2.05(m,3H),1.83(m,3H),1.77-1.70(m,1H)；
MS m/z(ESI):535.2[M+H]+.
实施例17
N-(5-氰基-4-((1-甲氧基环丙基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000105
N-(5-氰基-4-((1-甲氧基环丙基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):521.2[M+H]+.
实施例18
N-(5-氰基-3-氟-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000106
N-(5-氰基-3-氟-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):512.2[M+H]+.
实施例19
7-甲酰基-N-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)-5-氰硫基吡啶-2-基)-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000107
7-甲酰基-N-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)-5-氰硫基吡啶-2-基)-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):526.1[M+H]+.
实施例20
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((6-羰基-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000108
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((6-羰基-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):520.2[M+H]+.
实施例21
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((5-羰基-7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000109
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((5-羰基-7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.53(s,1H),10.22(s,1H),8.17(s,1H),7.56(s,1H),7.42(s,1H),4.86(s,2H),4.47(s,2H),4.10-4.07(m,2H),3.75(s,2H),3.65-3.62(m,2H),3.51-3.47(m,2H),3.41(s,3H),2.94(t,J＝6.2Hz,2H),2.08-2.02(m,2H),0.93-0.90(m,2H),0.73-0.70(m,2H)；
MS m/z(ESI):520.2[M+H]+.
实施例22
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((8-羰基-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000110
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((8-羰基-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):520.2[M+H]+.
实施例23
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000111
第一步：N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2017084564-appb-000112
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备同实施例1第一步。
MS m/z(ESI):554.2[M+H]+.
第二步：N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2017084564-appb-000113
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备同实施例1第二步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.60(s,1H),10.25(s,1H),8.18(s,1H),7.71(s,1H),7.59(s,1H),5.37(s,1H),4.95(s,2H),4.16-4.14(m,2H),4.09-4.06(m,2H),3.66-3.63(m,2H),3.52-3.48(m,2H),3.42(s,3H),3.32-3.29(m,2H),2.94(t,J＝6.3Hz,2H),2.10-1.96(m,2H),1.95-1.83(m,2H),1.77-1.69(m,2H)；
MS m/z(ESI):508.2[M+H]+.
实施例24
(S)-N-(5-氰基-4-(((1-甲氧基环丙基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000114
(S)-N-(5-氰基-4-(((1-甲氧基环丙基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):520.2[M+H]+.
实施例25
N-(5-氰基-4-(((1-甲氧基环丙基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基-1,4-噁吖庚环-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000115
N-(5-氰基-4-(((1-甲氧基环丙基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基-1,4-噁吖庚环-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):534.2[M+H]+.
实施例26
N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基-1,4-噁吖庚环-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000116
N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基-1,4-噁吖庚环-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):534.2[M+H]+.
实施例27
N-(5-氰基-4-(((反式)-2-甲氧基环戊基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基-1,4-噁吖庚环-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000117
N-(5-氰基-4-(((反式)-2-甲氧基环戊基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基-1,4-噁吖庚环-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):548.2[M+H]+.
实施例28
(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基-1,4-噁吖庚环-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000118
(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基-1,4-噁吖庚环-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):523.2[M+H]+.
实施例29
(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000119
第一步：(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2017084564-appb-000120
(R)-6-氨基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)尼古丁腈(30mg,0.14mmol),苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-羧酸酯(60mg,0.13mmol)溶于THF(5mL)中，N2氛围下冷却至-78℃，滴加LiHMDS的THF(0.3mL,0.3mmol)溶液于反应液中，自然升至室温反应过夜。加入饱和NH4Cl水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺(65mg,86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.70(s,1H),8.18(s,1H),7.60(s,2H),5.41(s,1H),5.12(d,J＝7.8Hz,1H),4.73(s,2H),4.20-4.11(m,2H),4.06-3.99(m,2H),3.93(s,1H),3.52-3.48(m,7H),3.46-3.42(m,1H),3.39(s,3H),3.26-3.21(m,2H),2.83(t,J＝6.2Hz,2H),2.03-1.95(m,2H),1.91-1.83(m,2H),1.67-1.62(m,2H),1.31(d,J＝6.6Hz,3H)；
MS m/z(ESI):568.3[M+H]+.
第二步：(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2017084564-appb-000121
(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺(65mg,0.12mmol)溶于THF/水(体积比：11/4，4.5mL)中，加入浓HCl(0.45mL,5.4mmol)，室温反应2h。加入饱和NaHCO3水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺(30mg,51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.57(s,1H),10.26(s,1H),8.17(s,1H),7.71(s,1H),7.63(s,1H),5.27(s,1H),4.95(s,2H),4.19-4.12(m,2H),4.11-4.04(m,2H),3.94(s,1H),3.52(m,1H),3.48-3.37(m,4H),3.33-3.28(m,2H),2.93(t,J＝6.3Hz,2H),2.04(m,2H),1.93-1.85(m,2H),1.73(m,2H),1.39-1.28(m,3H)；
MS m/z(ESI):522.2[M+H]+.
实施例30
(S)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000122
(S)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.57(s,1H),10.26(s,1H),8.17(s,1H),7.71(s,1H),7.63(s,1H),5.27(s,1H),4.95(s,2H),4.19-4.12(m,2H),4.11-4.04(m,2H),3.94(s,1H),3.52(m,1H),3.48-3.37(m,4H),3.33-3.28(m,2H),2.93(t,J＝6.3Hz,2H),2.04(m,2H),1.93-1.85(m,2H),1.73(m,2H),1.39-1.28(m,3H)；
MS m/z(ESI):522.2[M+H]+.
实施例31
(R)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000123
(R)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.52(s,1H),10.29(s,1H),8.21(s,1H),7.71(s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),4.95(s,2H),4.17-4.04(m,5H),3.90-3.78(m,4H),3.37(s,3H),3.34-3.27(m,2H),2.93(t,J＝6.3Hz,2H),2.25(m,1H),2.09-2.00(m,3H),1.88(m,2H),1.77-1.68(m,2H)；
MS m/z(ESI):534.2[M+H]+.
实施例32
(S)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000124
(S)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.52(s,1H),10.29(s,1H),8.21(s,1H),7.71(s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),4.95(s,2H),4.17-4.04(m,5H),3.90-3.78(m,4H),3.37(s,3H),3.34-3.27(m,2H),2.93(t,J＝6.3Hz,2H),2.25(m,1H),2.09-2.00(m,3H),1.88(m,2H),1.77-1.68(m,2H)；
MS m/z(ESI):534.2[M+H]+.
实施例33
(S)-N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000125
(S)-N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.66(s,1H),10.26(s,1H),8.20(s,1H),7.72(s,1H),7.64(s,1H),5.13(s,1H),4.95(s,2H),4.35-4.27(m,1H),4.19-4.13(m,2H),4.12-4.06(m,2H),4.07-3.98(m,2H),3.89(m,1H),3.81(m,1H),3.35-3.28(m,2H),2.94(t,J＝6.3Hz,2H),2.44(m,1H),2.05(m,2H),2.00-1.94(m,1H),1.89(m,2H),1.77-1.69(m,2H)；
MS m/z(ESI):520.2[M+H]+.
实施例34
(R)-N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000126
(R)-N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.66(s,1H),10.26(s,1H),8.20(s,1H),7.72(s,1H),7.64(s,1H),5.13(s,1H),4.95(s,2H),4.35-4.27(m,1H),4.19-4.13(m,2H),4.12-4.06(m,2H),4.07-3.98(m,2H),3.89(m,1H),3.81(m,1H),3.35-3.28(m,2H), 2.94(t,J＝6.3Hz,2H),2.44(m,1H),2.05(m,2H),2.00-1.94(m,1H),1.89(m,2H),1.77-1.69(m,2H)；
MS m/z(ESI):520.2[M+H]+.
实施例35
(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000127
(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.86(s,1H),10.27(s,1H),8.36(s,1H),8.06(s,1H),7.73(s,1H),4.95(s,2H),4.92-4.86(m,1H),4.18-4.13(m,2H),4.11-4.05(m,2H),3.67(m,1H),3.58(m,1H),3.43(s,3H),3.35-3.29(m,2H),2.94(t,J＝6.3Hz,2H),2.09-2.02(m,2H),1.93-1.86(m,2H),1.74(m,2H),1.42(d,J＝6.3Hz,3H)；
MS m/z(ESI):523.2[M+H]+.
实施例36
(S)-N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-2-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000128
(S)-N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-2-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.95(s,1H),10.25(s,1H),8.38(s,1H),8.32(s,1H),7.73(s,1H),4.95(s,2H),4.38(m,1H),4.19-4.06(m,5H),4.04-3.93(m,2H),3.81(m,1H),3.35-3.28(m,2H),2.95(t,J＝6.1Hz,2H),2.60(m,1H),2.09-2.03(m,3H),1.92-1.88(m,2H),1.74(m,2H)；
MS m/z(ESI):537.2[M+H]+.
实施例37
N-(5-氰基-4-(((反式)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000129
N-(5-氰基-4-(((反式)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖庚环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.66(s,1H),10.23(s,1H),8.21(s,1H),7.78(s,1H),7.71(s,1H),5.02-4.92(m,3H),4.17-4.07(m,7H),3.92-3.89(m,1H),3.86-3.79(m,2H),3.54(s,3H),3.34-3.28(m,2H),2.94(t,J＝6.3Hz,2H),2.05-2.02(m,2H),1.93-1.85(m,2H),1.76-1.70(m,2H)；
MS m/z(ESI):550.2[M+H]+.
实施例38
N-(5-氰基-4-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000130
N-(5-氰基-4-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.49(s,1H),10.24(s,1H),8.21(s,1H),7.76(s,1H),7.48(s,1H),5.05(d,J＝16.2Hz,1H),4.79(d,J＝16.2Hz,1H),4.42(t,J＝8.3Hz,1H),4.09(m,3H),3.91(m,1H),3.88-3.77(m,5H),3.37(s,3H),2.93(t,J＝6.3Hz,2H),2.23(m,1H),2.07-2.00(m,3H),1.29(d,J＝6.0Hz,3H)；
MS m/z(ESI):520.2[M+H]+.
实施例39
N-(5-氰基-4-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000131
N-(5-氰基-4-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.48(s,1H),10.25(s,1H),8.21(s,1H),7.77(s,1H),7.50(s,1H),5.06(d,J＝16.2Hz,1H),4.79(d,J＝16.2Hz,1H),4.41(t,J＝8.2Hz,1H),4.11-4.04(m,3H),3.88(m,6H),3.37(s,3H),2.93(t,J＝6.3Hz,2H),2.24(m,1H),2.09-2.00(m,3H),1.29(d,J＝6.0Hz,3H)；
MS m/z(ESI):520.2[M+H]+.
实施例40
(S)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000132
(S)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.55(s,1H),10.21(s,1H),8.18(s,1H),7.74(s,1H),7.46(s,1H),4.87(s,2H),4.35-4.31(m,2H),4.09-4.06(m,3H),3.73-3.54(m,4H),3.59(t,J＝7.9Hz,2H),3.37(s,3H),2.94(t,J＝6.0Hz,2H),2.31-2.12(m,1H),2.12-1.86(m,3H)；
MS m/z(ESI):506.2[M+H]+.
实施例41
(R)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000133
(R)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.55(s,1H),10.21(s,1H),8.18(s,1H),7.74(s,1H),7.46(s,1H),4.87(s,2H),4.35-4.31(m,2H),4.09-4.06(m,3H),3.73-3.54(m,4H),3.59(t,J＝7.9Hz,2H),3.37(s,3H),2.94(t,J＝6.0Hz,2H),2.31-2.12(m,1H),2.12-1.86(m,3H)；
MS m/z(ESI):506.2[M+H]+.
实施例42
(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((5-羰基-6-氧杂-4-氮杂螺[2.4]庚烷-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000134
(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((5-羰基-6-氧杂-4-氮杂螺[2.4]庚烷-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.76(s,1H),10.21(s,1H),8.34(s,1H),8.01(s,1H),7.70(s,1H),4.89-4.85(m,1H),4.70(s,2H),4.39(s,2H),4.11-4.08(m,2H),3.69-3.64(m,1H),3.60-3.56(m,1H),3.43(s,3H),2.97(t,J＝6.2Hz,2H),2.07-2.05(m,2H),1.42-1.41(m,3H),0.97-0.94(m,2H),0.66-0.62(m,2H)；
MS m/z(ESI):521.2[M+H]+.
实施例43
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((5-羰基-6-氧杂-4-氮杂螺[2.4]庚烷-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000135
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((5-羰基-6-氧杂-4-氮杂螺[2.4]庚烷-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.46(s,1H),10.14(s,1H),8.10(s,1H),7.62(s,1H),7.50(s,1H),4.63(s,2H),4.32(s,2H),4.01(m,2H),3.57-3.34(m,8H),2.88(m,2H),1.98(m,2H),0.88(m,2H),0.56(m,2H)；
MS m/z(ESI):506.2[M+H]+.
实施例44
N-(5-氰基-4-(((R)-四氢呋喃-3-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000136
N-(5-氰基-4-(((R)-四氢呋喃-3-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.90(s,1H),10.23(s,1H),8.37(s,1H),8.28(s,1H),7.79(s,1H),5.05(d,J＝16.4Hz,1H),4.80(d,J＝16.4Hz,1H),4.35(m,2H),4.09(m,3H),3.85(m,5H),2.95(m,2H),2.59(m,1H),2.06(m,3H),1.28(m,3H)；
MS m/z(ESI):523.1[M+H]+.
实施例45
N-(5-氰基-4-(((S)-四氢呋喃-3-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000137
N-(5-氰基-4-(((S)-四氢呋喃-3-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.90(s,1H),10.23(s,1H),8.37(s,1H),8.28(s,1H),7.79(s,1H),5.05(d,J＝16.4Hz,1H),4.80(d,J＝16.4Hz,1H),4.35(m,2H),4.09(m,3H),3.85(m,5H),2.95(m,2H),2.59(m,1H),2.06(m,3H),1.28(m,3H)；
MS m/z(ESI):523.1[M+H]+.
实施例46
N-(5-氰基-4-反式-(((3,4)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000138
N-(5-氰基-4-反式-(((3,4)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.64(s,1H),10.24(s,1H),8.21(s,1H),7.78(d,J＝4.1Hz,2H),5.01(m,1H),4.79(m,1H),4.51(m,1H),4.43(m,1H),4.14(m,2H),4.09(m,2H),4.02(m,1H),3.96(m,1H),3.91(m,2H),3.84(m,2H),3.54(s,3H),2.95(t,J＝6.2Hz,2H),2.03(m,2H),1.31(d,J＝6.1Hz,3H)；
MS m/z(ESI):536.2[M+H]+.
实施例47
N-(5-氰基-4-(((3,4)-反式-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000139
N-(5-氰基-4-(((3,4)-反式-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-4-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.90(s,1H),10.25(s,1H),8.38(s,1H),8.03(s,1H),7.79(s,1H),5.05(m,2H),4.81(m,1H),4.43(m,1H),4.27(m,1H),4.12(m,4H),3.93(m,4H),3.48(s,3H),2.95(m,2H),2.07(m,2H),1.30(m,3H)；
MS m/z(ESI):537.2[M+H]+.
实施例48
(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-硫代噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000140
(R)-N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-硫代噁唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.77(s,1H),10.23(s,1H),8.34(s,1H),8.01(s,1H),7.98(s,1H),5.35(s,2H),4.89-4.85(m,1H),4.61-4.47(m,2H),4.15-4.05(m,2H),3.80(t,J＝8.8Hz,2H),3.69-3.65(m,1H),3.60-3.56(m,1H),3.43(s,3H),2.97(t,J＝6.2Hz,2H),2.09-2.05(m,2H),1.42(d,J＝6.3Hz,3H)；
MS m/z(ESI):511.2[M+H]+.
实施例49
(R)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖己环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000141
(R)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖己环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.52(s,1H),10.23(s,1H),8.21(s,1H),7.77(s,1H),7.48(s,1H),5.02(s,2H),4.34-4.28(m,2H),4.12-4.05(m,3H),3.86-3.77(m,4H),3.39-3.32(m,5H),2.93(t,J＝6.1Hz,2H),2.09-1.98(m,6H)；
MS m/z(ESI):520.2[M+H]+.
实施例50
(S)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖己环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000142
(S)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羰基-1,3-噁吖己环-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例29。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.52(s,1H),10.23(s,1H),8.20(s,1H),7.76(s,1H),7.47(s,1H),5.02(s,2H),4.34-4.28(m,2H),4.10-4.05(m,3H),3.83-3.76(m,4H),3.38-3.34(m,5H),2.93(t,J＝6.3Hz,2H),2.11-1.96(m,6H)；
MS m/z(ESI):520.2[M+H]+.
实施例51
(S)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000143
(S)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.50(s,1H),10.23(s,1H),8.20(s,1H),7.66(s,1H),7.48(s,1H),5.11(s,2H),4.25(s,2H),4.08(m,3H),3.91-3.87(m,2H),3.80(m,4H),3.43-3.39(m,2H),3.37(s,3H),2.93(m,2H),2.26-2.19(m,1H),2.08-2.01(m,3H)；
MS m/z(ESI):520.2[M+H]+.
实施例52
(R)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000144
(R)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.50(s,1H),10.23(s,1H),8.20(s,1H),7.66(s,1H),7.48(s,1H),5.11(s,2H),4.25(s,2H),4.08(m,3H),3.91-3.87(m,2H),3.80(m,4H),3.43-3.39(m,2H),3.37(s,3H),2.93(m,2H),2.26-2.19(m,1H),2.08-2.01(m,3H)；
MS m/z(ESI):520.2[M+H]+.
实施例53
N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吖丁啶-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000145
N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吖丁啶-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.46(s,1H),10.34(s,1H),8.15(s,1H),7.71(s,1H),7.31(s,1H),5.13(s,2H),4.60(m,2H),4.38(m,2H),4.29(m,2H),4.24(s,1H),3.89(m,2H),4.04(m,2H),3.42(m,2H),3.36(s,3H),2.92(m,2H),2.05(m,2H)；
MS m/z(ESI):506.2[M+H]+.
实施例54
N-(5-氰基-4-(甲氧基氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000146
N-(5-氰基-4-(甲氧基氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.06(s,1H),10.66(s,1H),10.13(s,1H),8.40(s,1H),7.76(s,1H),7.64(s,1H),4.93(s,2H),4.16(s,2H),3.96(m,2H),3.89(m,2H),3.68(m,3H),3.36(m,2H),2.91(m,2H),1.97(m,2H)；
MS m/z(ESI):466.1[M+H]+.
实施例55
(S)-N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000147
(S)-N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.90(s,1H),10.23(s,1H),8.37(s,1H),8.28(s,1H),7.69(s,1H),5.11(s,2H),4.40-4.32(m,1H),4.26(s,2H),4.13-4.06(m,3H),4.02-3.96(m,2H),3.94-3.86(m,2H),3.84-3.76(m,1H),3.45-3.40(m,2H),2.95(t,J＝6.2Hz,2H),2.64-2.55(m,1H),2.10-2.02(m,3H)；
MS m/z(ESI):523.1[M+H]+.
实施例56
(R)-N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000148
(R)-N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.90(s,1H),10.23(s,1H),8.37(s,1H),8.28(s,1H),7.69(s,1H),5.11(s,2H),4.40-4.32(m,1H),4.26(s,2H),4.13-4.06(m,3H),4.02-3.96(m,2H),3.94-3.86(m,2H),3.84-3.76(m,1H),3.45-3.40(m,2H),2.95(t,J＝6.2Hz,2H),2.64-2.55(m,1H),2.10-2.02(m,3H)；
MS m/z(ESI):523.1[M+H]+.
实施例57
N-(5-氰基-4-(((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000149
N-(5-氰基-4-(((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.56(s,1H),10.22(s,1H),8.18(s,1H),8.13(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),7.68(s,1H),7.66(s,1H),7.61(dd,J＝6.0,1.6Hz,1H),6.89(m,1H),5.58(m,1H),5.11(s,2H),4.49(d,J＝6.0Hz,2H),4.25(s,2H),4.10 (m,2H),4.04(s,3H),3.89(m,2H),3.41(t,J＝5.2Hz,2H),2.93(t,J＝6.0Hz,2H),2.05(m,2H)；
MS m/z(ESI):557.2[M+H]+.
实施例58
N-(5-氰基-4-((4-甲氧基吡啶-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000150
N-(5-氰基-4-((4-甲氧基吡啶-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.64(s,1H),10.23(s,1H),8.65(s,1H),8.42(d,J＝5.6Hz,1H),8.33(s,1H),7.92(s,1H),7.65(s,1H),6.95(d,J＝5.6Hz,1H),6.61(s,1H),5.10(s,2H),4.25(s,2H),4.02-4.01(m,2H),3.96(s,3H),3.91-3.84(m,2H),3.44-3.34(m,2H),2.91(t,J＝6.2Hz,2H),2.02-1.99(m,2H)；
MS m/z(ESI):543.2[M+H]+.
实施例59
N-(5-氰基-4-(((1S,2S)-2-甲氧基环戊基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000151
N-(5-氰基-4-(((1S,2S)-2-甲氧基环戊基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.56(s,1H),10.23(s,1H),8.17(s,1H),7.73(s,1H),7.66(s,1H),5.11(s,2H),4.87(m,1H),4.26(s,2H),4.09(m,2H),3.93-3.85(m,3H),3.69(m,1H),3.42-3.39(m,4H),2.93(m,2H),2.33(m,1H),2.07-2.01(m,2H),1.95–1.50(m,6H)；
MS m/z(ESI):534.2[M+H]+.
实施例60
N-(5-氰基-4-(((1R,2R)-2-甲氧基环戊基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000152
N-(5-氰基-4-(((1R,2R)-2-甲氧基环戊基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.56(s,1H),10.23(s,1H),8.17(s,1H),7.73(s,1H),7.66(s,1H),5.11(s,2H),4.87(m,1H),4.26(s,2H),4.09(m,2H),3.93-3.85(m,3H),3.69(m,1H),3.42-3.39(m,4H),2.93(m,2H),2.33(m,1H),2.07-2.01(m,2H),1.95–1.50(m,6H)；
MS m/z(ESI):534.2[M+H]+.
实施例61
N-(5-氰基-4-反式-((1,2)-2-甲氧基环丁氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000153
N-(5-氰基-4-反式-((1,2)-2-甲氧基环丁氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.83(s,1H),10.23(s,1H),8.36(s,1H),8.00(s,1H),7.68(s,1H),5.11(s,2H),4.68(m,1H),4.26(s,2H),4.15-4.03(m,3H),3.95-3.84(m,2H),3.45-3.35(m,5H),2.95(t,J＝6.2Hz,2H),2.43(m,1H),2.29-2.20(m,1H),2.05(m,2H),1.72-1.63(m,2H)；
MS m/z(ESI):521.2[M+H]+.
实施例62
N-(5-氰基-4-顺式-((1,2)-2-甲氧基环丁氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000154
N-(5-氰基-4-顺式-((1,2)-2-甲氧基环丁氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.83(s,1H),10.25(s,1H),8.37(s,1H),7.89(s,1H),7.69(s,1H),5.12(s,2H),4.95(m,1H),4.30-4.20(m,3H),4.09(m,2H),3.92-3.84(m,2H),3.45-3.38(m,5H),2.95(t,J＝6.2Hz,2H),2.40(m,2H),2.15(m,2H),2.05(m,2H)；
MS m/z(ESI):521.2[M+H]+.
实施例63
(S)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-羰基哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000155
(S)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-羰基哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.51(s,1H),10.23(s,1H),8.20(s,1H),7.67(s,1H),7.48(s,1H),5.09(s,2H),4.07(m,3H),3.81(m,4H),3.37(m,5H),3.24(m,2H),2.93(m,2H),2.71(m,2H),2.39(m,3H),2.21(m,1H),2.02(m,3H)；
MS m/z(ESI):533.2[M+H]+.
实施例64
(R)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-羰基哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000156
(R)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-羰基哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.51(s,1H),10.23(s,1H),8.20(s,1H),7.67(s,1H),7.48(s,1H),5.09(s,2H),4.07(m,3H),3.81(m,4H),3.37(m,5H),3.24(m,2H),2.93(m,2H),2.71(m,2H),2.39(m,3H),2.21(m,1H),2.02(m,3H)；
MS m/z(ESI):533.2[M+H]+.
实施例65
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((4-环丙基-2-羰基哌嗪-1-基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000157
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((4-环丙基-2-羰基哌嗪-1-基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.60(s,1H),10.22(s,1H),8.18(s,1H),7.63(s,1H),7.56(s,1H),5.30(m,1H),5.06(s,2H),4.07(m,2H),3.64(m,2H),3.49(m,2H),3.41(s,3H),3.39(s,2H),3.30(t,J＝5.6Hz,2H),2.92(t,J＝6.4Hz,2H),2.86(t,J＝5.6Hz,2H),2.03(m,2H),1.70(m,1H),0.51(m,2H),0.44(m,2H)；
MS m/z(ESI):533.2[M+H]+.
实施例66
N-(5-氰基-4-(((反式)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000158
N-(5-氰基-4-(((反式)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.65(s,1H),10.23(s,1H),8.21(s,1H),7.77(s,1H),7.67(s,1H),5.11(s,2H),4.99(d,J＝6.2Hz,1H),4.26(s,2H),4.16-4.06(m,5H),3.93-3.87(m,3H),3.86-3.80(m,2H),3.54(s,3H),3.44-3.39(m,2H),2.94(t,J＝6.2Hz,2H),2.09-2.01(m,2H)；
MS m/z(ESI):536.2[M+H]+.
实施例67
N-(5-氰基-4-(((3,4)-反式-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000159
N-(5-氰基-4-(((3,4)-反式-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.91(s,1H),10.24(s,1H),8.38(s,1H),8.00(s,1H),7.69(s,1H),5.11(d,J＝2.0Hz,2H),5.00(d,J＝4.4Hz,1H),4.27(m,3H),4.11(m,4H),3.89(m,4H),3.50(s,3H),3.43(m,2H),2.93(m,2H),2.04(m,2H)；
MS m/z(ESI):537.2[M+H]+.
实施例68
N-(5-氰基-4-(((3,4)-反式-4-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000160
N-(5-氰基-4-(((3,4)-反式-4-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.83(s,1H),10.25(s,1H),8.37(s,1H),8.10(s,1H),7.69(s,1H),5.11(s,2H),4.54(m,1H),4.25(s,2H),4.13-4.05(m,3H),3.99-3.85(m,3H),3.60(m,1H),3.56-3.48(m,2H),3.46(s,3H),3.44-3.39(m,2H),2.94(t,J＝6.2Hz,2H),2.26-2.17(m,1H),2.09-2.02(m,2H),1.73(m,1H)；
MS m/z(ESI):551.2[M+H]+.
实施例69
N-(5-氰基-4-(((3,4)-反式-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000161
N-(5-氰基-4-(((3,4)-反式-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.87(s,1H),10.26(s,1H),8.38(s,1H),8.08(s,1H),7.70(s,1H),5.12(s,2H),4.67(t,J＝9.8Hz,1H),4.25(s,2H),4.08(m,3H),3.93(m,3H),3.58(m,1H),3.51(s,3H),3.49-3.39(m,4H),2.95(t,J＝6.2Hz,2H),2.32-2.24(m,1H),2.10-2.02(m,2H),1.93-1.83(m,1H)；
MS m/z(ESI):551.2[M+H]+.
实施例70
N-(5-氰基-4-(((3,4)-反式-4-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017084564-appb-000162
N-(5-氰基-4-(((3,4)-反式-4-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羰基吗啉代)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.59(s,1H),10.25(s,1H),8.19(s,1H),7.74(s,1H),7.67(s,1H),5.11(s,2H),4.98(s,1H),4.25(s,2H),4.16(m,1H),4.11-4.06(m,2H),3.98-3.92(m,1H),3.90-3.86(m,2H),3.75-3.66(m,1H),3.55(m,1H),3.44-3.39(m,5H),3.33-3.20(m,2H),2.93(t,J＝6.3Hz,2H),2.21(m,1H),2.06-2.02(m,2H),1.67(m,1H)；
MS m/z(ESI):550.2[M+H]+.
生物学测试评价
1.FGFR4酶学实验
本实验采用荧光共振能量转移(TR-FRET)的方法测试化合物对FGFR4激酶活性的抑制作用，并得出化合物对FGFR4激酶活性的半数抑制浓度IC50。
1)在384孔板中加入1～5uL FGFR4酶溶液，酶终浓度为0.1～5nM。
2)加入1～5uL梯度稀释好的化合物溶液。
3)加入1～5uL底物混合液包含底物多肽终浓度5～50nM和ATP终浓度10～200uM。
4)室温孵育0.5～3小时。
5)加入10uL EDTA和含标记抗体的检测液，室温孵育1小时。
6)酶标仪测定各板孔的665nm荧光信号值。
7)通过荧光信号值计算抑制率。
8)根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50，具体实施例酶学活性见表1。
2.FGFR1酶学实验
本实验采用荧光共振能量转移(TR-FRET)的方法测试化合物对FGFR1激酶活性的抑制作用，并得出化合物对FGFR1激酶活性的半数抑制浓度IC50。
1)在384孔板中加入1～5uL FGFR1酶溶液，酶终浓度为0.1～5nM。
2)加入1～5uL梯度稀释好的化合物溶液。
3)加入1～5uL底物混合液包含底物多肽终浓度5～50nM和ATP终浓度10～200uM。
4)室温孵育0.5～3小时。
5)加入10uL EDTA和含标记抗体的检测液，室温孵育1小时。
6)酶标仪测定各板孔的665nm荧光信号值。
7)通过荧光信号值计算抑制率。
8)根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50，具体实施例酶学活性见表1。
表1
化合物编号 FGFR4 IC50(nM) FGFR1 IC50(nM)
实施例1 0.8 >10000
实施例2 2.9 >10000
实施例3 5.4 >10000
实施例4 5.1 >10000
实施例5 7.3 >10000
实施例6 0.4 >10000
实施例7 0.6 >10000
实施例8 3.4 >10000
实施例9 4.7 >10000
实施例11 1.77 >10000
实施例13 4.61 >10000
实施例15 3.69 >10000
实施例16 4.57 >10000
实施例21 1.71 >10000
实施例23 2.06 >10000
实施例29 0.96 >10000
实施例30 2.50 >10000
实施例31 2.89 >10000
实施例32 3.15 >10000
实施例33 1.44 >10000
实施例34 1.27 >10000
实施例35 2.06 >10000
实施例36 4.25 >10000
实施例37 1.12 >10000
实施例38 4.65 >10000
实施例39 3.27 >10000
实施例40 9.50 >10000
实施例41 4.69 >10000
实施例42 2.30 >10000
实施例43 4.41 >10000
实施例44 6.50 >10000
实施例45 4.66 >10000
实施例46 2.93 >10000
实施例47 4.95 >10000
实施例48 8.48 >10000
实施例49 1.28 >10000
实施例50 3.86 >10000
实施例51 3.46 >10000
实施例52 1.33 >10000
实施例53 6.31 >10000
实施例54 2.77 >10000
实施例55 5.29 >10000
实施例56 7.52 >10000
实施例57 7.63 >10000
实施例58 3.78 >10000
实施例59 4.67 >10000
实施例60 0.99 >10000
实施例61 1.02 >10000
实施例62 2.10 >10000
实施例63 2.49 >10000
实施例64 1.62 >10000
实施例65 1.62 >10000
实施例66 0.97 >10000
实施例67 2.31 >10000
实施例68 2.73 >10000
实施例69 3.30 >10000
实施例70 1.34 >10000
从具体实施例化合物酶学活性数据来看，本发明系列化合物对FGFR4激酶活性具有很强的抑制作用，而对FGFR1激酶活性几乎没有抑制作用。因此，本发明系列化合物对FGFR4激酶活性具有非常高的选择性。
3.Hep 3B细胞增殖抑制实验
本实验采用CellTiter-Glo的方法测试化合物对Hep 3B细胞增殖的抑制作用，并得出化合物抑制细胞增殖活性的半数抑制浓度IC50。
1)在96孔细胞培养板中接种50～100uL的Hep 3B细胞悬液，密度为1～5×104细胞/mL，将培养板于培养箱培养16～24小时(37℃,5％CO2)。
2)向培养板细胞中加入梯度稀释的不同浓度的待测化合物溶液，将培养板在培养箱孵育72小时(37℃,5％CO2)。
3)每孔加入50～100uL CellTiter-Glo试剂，室温振荡或静置5～30分钟。
4)酶标仪测定各板的化学发光信号值。
5)通过化学发光信号值计算抑制率。
6)根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50，具体实施例细胞活性见表2。
4.HuH-7细胞增殖抑制实验
本实验采用CellTiter-Glo的方法测试化合物对HuH-7细胞增殖的抑制作用，并得出化合物抑制细胞增殖活性的半数抑制浓度IC50。
1)在96孔细胞培养板中接种50～100uL的HuH-7细胞悬液，密度为1～5×104细胞/mL，将培养板于培养箱培养16～24小时(37℃,5％CO2)。
2)向培养板细胞中加入梯度稀释的不同浓度的待测化合物溶液，将培养板在培养箱孵育72小时(37℃,5％CO2)。
3)每孔加入50～100uL CellTiter-Glo试剂，室温振荡或静置5～30分钟。
4)酶标仪测定各板的化学发光信号值。
5)通过化学发光信号值计算抑制率。
6)根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50，具体实施例细胞活性见表2。
5.SK-HEP-1细胞增殖抑制实验
本实验采用CellTiter-Glo的方法测试化合物对SK-HEP-1细胞增殖的抑制作用，并得出化合物抑制细胞增殖活性的半数抑制浓度IC50。
1)在96孔细胞培养板中接种50～100uL的SK-HEP-1细胞悬液，密度为1～5×104细胞/mL，将培养板于培养箱培养16～24小时(37℃,5％CO2)。
2)向培养板细胞中加入梯度稀释的不同浓度的待测化合物溶液，将培养板在培养箱孵育72小时(37℃,5％CO2)。
3)每孔加入50～100uL CellTiter-Glo试剂，室温振荡或静置5～30分钟。
4)酶标仪测定各板的化学发光信号值。
5)通过化学发光信号值计算抑制率。
6)根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50，具体实施例细胞活性见表2。
表2
化合物编号 Hep 3B IC50(nM) HuH-7 IC50(nM) SK-HEP-1 IC50(nM)
实施例1 0.7 3.0 >10000
实施例3 13.1 40.9 >10000
实施例4 2.5 18.4 >1000
实施例5 8.2 34.9 >10000
实施例6 1.1 7.4 >10000
实施例7 1.4 10.2 >10000
实施例8 0.9 8.6 >1000
实施例9 1.4 9.1 >1000
实施例11 8.4 12.4 >10000
实施例13 20.8 32.3 >10000
实施例15 3.0 4.9 >10000
实施例16 10.5 13.2 >10000
实施例21 8.6 13.4 >10000
实施例23 4.6 6.7 >10000
实施例29 0.6 2.6 >10000
实施例30 4.6 13.4 >10000
实施例31 2.9 6.5 >10000
实施例32 3.1 5.8 >10000
实施例33 3.7 7.2 >10000
实施例34 2.3 4.9 >10000
实施例35 2.2 4.6 >10000
实施例36 8.0 20.4 >10000
实施例37 2.8 4.1 >10000
实施例38 13.3 11.8 >10000
实施例39 39.3 34.6 >10000
实施例40 38.7 29.6 >10000
实施例41 9.9 10.2 >10000
实施例42 6.7 8.4 >10000
实施例43 8.1 8.1 >10000
实施例44 11.5 35.4 >10000
实施例45 14.2 32.2 >10000
实施例46 12.7 44.4 >10000
实施例47 9.9 24.4 >10000
实施例48 13.1 15.6 >10000
实施例49 4.4 11.3 >10000
实施例50 5.5 15.3 >10000
实施例51 25.1 27.5 >10000
实施例52 4.8 8.1 >10000
实施例53 41.5 -- >10000
实施例54 17.5 24.1 >10000
实施例55 14.5 36.1 >10000
实施例56 22.7 50.1 >10000
实施例57 10.2 24.3 >10000
实施例58 6.9 20.7 >10000
实施例59 8.6 18.7 >10000
实施例60 1.0 2.7 >10000
实施例61 3.7 6.2 >10000
实施例62 3.4 4.2 >10000
实施例63 13.8 28.9 >10000
实施例64 5.3 14.6 >10000
实施例65 4.3 15.2 >10000
实施例66 3.3 11.7 >10000
实施例67 16.7 29.5 >10000
实施例68 10.9 40.8 >10000
实施例69 22.6 --- >10000
实施例70 6.2 19.4 >10000
从具体实施例化合物细胞活性数据来看，本发明系列化合物对FGF19和FGFR4高表达的Hep3B和HuH-7细胞增殖活性具有很强的抑制作用，而对FGF19和FGFR4低表达的SK-HEP-1细胞增殖无抑制作用，表现出很好细胞活性和选择性。
6.大鼠的PK分析
本发明优选实施例的大鼠药物代谢动力学试验采用SD大鼠(上海杰思捷实验动物有限公司)进行。
■给药方式：单次灌胃给药。
■给药剂量：5毫克/10毫升/千克。
■制剂处方：0.5％CMC和1％Tween 80，超声溶解。
■取样点：给药后0.5、1、2、4、6、8和24小时。
■样品处理：
1)静脉采血0.2mL，置于K2EDTA试管中，室温1000～3000×g离心5～20min分离血浆，于-80℃保存。
2)血浆样品40uL加入160uL乙腈沉淀,混合后500～2000×g离心5～20分钟。
3)取处理后上清溶液100uL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度，LC/MS/MS分析仪器：AB Sciex API 4000。
■液相分析：
●液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
●色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
●移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
●流速：0.8mL/min
●洗脱时间：0-3.5分钟，洗脱液如下：
时间/分钟 A液 B液
0.01 80％ 20％
0.5 80％ 20％
1.2 10％ 90％
2.6 10％ 90％
2.7 80％ 20％
3.8 80％ 20％
■药代动力学：
主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，大鼠药代实验结果见下表3：
表3
Figure PCTCN2017084564-appb-000163
Figure PCTCN2017084564-appb-000164
从表中大鼠药代实验结果可以看出：本发明实施例化合物表现出良好的代谢性质，暴露量AUC和最大血药浓度Cmax都表现良好。
7.体内药效试验步骤及结果
7.1实验目的
通过体内药效实验筛选出药效较为明显且毒副作用较小的化合物。
7.2实验主要仪器和试剂
7.2.1仪器:
1、超净工作台(BSC-1300II A2，上海博讯实业有限公司医疗设备厂)
2、CO2培养箱(Thermo)
3、离心机(Centrifuge 5720R，Eppendorf)
4、全自动细胞计数仪(Countess II，Life)
5、移液器(10-20uL，Eppendorf)
6、显微镜(TS100，尼康)
6、游标卡尺(500-196，日本三丰)
7、细胞培养瓶(T25/T75/T225，Corning)
7.2.2试剂
1、MEM培养基(11095-080，gibico)
2、胎牛血清(FBS)(10099-141，gibico)
3、0.25％胰蛋白酶(25200-056，gibico)
4、青链霉素双抗(SV30010，GE)
5、磷酸盐缓冲液(PBS)(10010-023，gibico)
7.3实验步骤
7.3.1细胞培养及细胞悬液制备
a,从细胞库中取出一株Hep 3B细胞，用MEM培养基(MEM+10％FBS+1％Glu+1％SP)复苏细胞，复苏后的细胞置细胞培养瓶中(在瓶壁标记好细胞种类、日期、培养人名字等)置于CO2培养箱中培养(培养箱温度为37℃，CO2浓度为5％)。
b,待细胞铺满培养瓶底部80-90％后传代，传代后细胞继续置于CO2培养箱中培养。重复该过程直到细胞数满足体内药效需求。
c,收集培养好的细胞，用全自动细胞计数仪计数，根据计数结果用PBS重悬细胞，制成细胞悬液(密度7×107/mL)，置于冰盒中待用。
7.3.2细胞接种、量瘤：
a,接种前用一次性大小鼠通用耳标标记裸鼠，并用75％医用酒精消毒接种部位皮肤。
b,接种时混匀细胞悬液，用1mL注射器抽取0.1～1mL细胞悬液、排除气泡，然后将注射器置于冰袋上待用。
c,依次给试验裸鼠接种(接种部位位于裸鼠右侧背部靠右肩位置皮下接种0.1mL细胞悬液)。
7.3.3荷瘤鼠量瘤、分组、给药
a,根据肿瘤生长情况，在接种后第14-16天量瘤、并计算肿瘤大小。
肿瘤体积计算：肿瘤体积(mm3)＝长(mm)×宽(mm)×宽(mm)/2
b,根据肿瘤大小，采用随机分组的方法进行分组。
c,根据分组结果，开始给予测试药物(给药方式：口服给药，给药剂量：30mg/kg，给药体积：10mL/kg，给药频率：2次/天，给药周期：14天，溶媒：0.5％CMC/1％吐温80)。
d,开始给予测试药物后每周二次量瘤、称重。
e,实验结束后安乐死动物。
7.4试验数据：
分组 动物数量(只) 给药天数(天) 抑瘤率
空白对照 5 14 -
实施例6 5 9 78.24％
实施例23 5 10 89.85％
实施例25 5 10 68.39％
实施例28 5 9 74.35％
实施例29 5 14 181.67％
实施例42 5 14 102.67％
实施例55 5 9 32.98％
实施例56 5 9 46.39％
实施例59 5 9 86.72％
实施例65 5 14 129.57％
7.5实验结果
从上述结果中可以看出，本专利的上述实施例有较好的抑瘤率。

Claims (26)

  1. 式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2017084564-appb-100001
    其中：
    X1为-(CR3R4)m1-；X2为-(CR5R6)m2-；X3为-(CR7R8)m3-；
    Y选自O或S；
    Z选自NX4、O或S；
    X4选自氢、氘、C1-8烷基、C3-8环烷基或卤取代C1-8烷基；
    R选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10；
    R1选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10，
    任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、C1-8烷氧基取代3-8元杂芳基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代；
    R2选自卤素、羟基、巯基、氰基、硫氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C1-8烷基氧基、C3-8环烷氧基或3-8元杂环氧基，
    任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、 -C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代；
    R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立的选自氢、氘、卤素、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基或3-8元杂环氧基，
    或者，R3和R4、R5和R6、R7和R8与直接相连的碳原子一起形成3-5元环烷基或3-5元杂环烷基；
    R9选自氢、氘、C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、卤取代C1-8烷基、苯基、对甲基苯基、氨基、单C1-8烷基氨基、二C1-8烷基氨基或C1-8烷酰氨基；
    R10选自氢、氘、C1-8烷基、C3-8环烷基、C5-10芳基、3-8元杂环基、卤取代C1-8烷基或羟取代C1-8烷基；
    R11选自氢、氘、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、卤取代C1-8烷基、卤取代C1-8烷氧基、羟取代C1-8烷基或羟取代C1-8烷氧基；
    R12、R13各自独立的选自氢、氘、C1-8烷基、C1-8烷氧C1-8烷基、C3-8环烷基C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基或C1-8烷酰基；
    m1、m2、m3各自独立的选自0、1或2，条件是m1、m2不同时为0；
    r为0、1或2。
  2. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下式(Ⅱ)化合物：
    Figure PCTCN2017084564-appb-100002
    其中：
    A1选自键、NX4、O或S；
    B1选自键、O或环，所述的环选自C3-8环烷基、3-8元杂环基、C3-8环烷基C1-8烷基，C5-10芳基或5-10元杂芳基；
    R选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基；
    R14选自氢、卤素、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10；
    R15、R16各自独立的选自氢、卤素、羟基、烷基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10；
    或者R15、R16与直接相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述的烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、卤素、羟基、C1-8烷氧基和C1-8羟烷基；
    n选自0-4；
    Z、Y、X1-X3、R如权利要求1所述。
  3. 根据权利要求2所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于：
    R选自氢或氟；
    R2选自氰基或硫氰基；
    B1选自环丙基、环丁基、环戊基、噁丁环基、噻丁环基、吖丁啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢吡喃基、哌嗪基或吗啉基；
    R14选自氢、氟、氯、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、环丙基、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11或-C0-8-O-C(O)R11；
    优选的，当-R14和-(CR15R16)n-连接在B1相邻环原子上时，所述立体异构体包括如下构型(R)-R14、(S)-(CR15R16)n-，(S)-R14、(R)-(CR15R16)n-，(R)-R14、(R)-(CR15R16)n-或(S)-R14、(S)-(CR15R16)n-；
    优选的，当-R14和-(CR15R16)n-连接在B1同一环原子上时，所述立体异构体包括如下构型(R)-R14、(S)-(CR15R16)n-或(S)-R14、(R)-(CR15R16)n-；
    Z、Y、X1-X3、A1、R1和R15-16如权利要求2所述。
  4. 根据权利要求3所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
    Figure PCTCN2017084564-appb-100003
    Figure PCTCN2017084564-appb-100004
    Figure PCTCN2017084564-appb-100005
  5. 根据权利要求2所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于：
    R选自氢或氟；
    R2选自氰基或硫氰基；
    B1选自苯基或吡啶基；
    R14选自氟、氯、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、环丙基、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10；
    n选自0或1；
    优选的，当-R14和-A1-连接在苯环相邻碳原子上时，所述立体异构体包括如下构型：(R)-R14、(S)-A1-，(S)-R14、(R)-A1-，(R)-R14、(R)-A1-或(S)-R14、(S)-A1-；
    Z、Y、X1-X3、A1、R1和R15-16如权利要求2所述。
  6. 根据权利要求5所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
    Figure PCTCN2017084564-appb-100006
  7. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下式(Ⅲ)化合物：
    Figure PCTCN2017084564-appb-100007
    其中：
    A2选自键、NX4、O或S；
    B2选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧C1-8烷基；
    R选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C3-8环烷基或3-8元杂环基；
    R17选自氢、C1-8烷基、卤素、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10；
    R18、R19各自独立的选自自卤素、羟基、烷基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10；
    或者R18、R19与直接相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述的烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、卤素、羟基、C1-8烷氧基和C1-8羟烷基；
    n选自0-4。
  8. 根据权利要求7所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于：
    R选自氢或氟；
    R2选自氰基或硫氰基；
    B2选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、乙氧甲基或乙氧乙基；
    R17选自氢、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、哌嗪基或吗啉基；
    R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立的选自氢、氘、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
  9. 根据权利要求8所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
    Figure PCTCN2017084564-appb-100008
  10. 根据权利要求7所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于：
    R选自氢或氟；
    R2选自氰基或硫氰基；
    B2选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、乙氧甲基或乙氧乙基；
    R17选自甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、哌嗪基或吗啉基；
    或R3与R4、R5与R6、R7与R8与直接相连的碳原子一起形成环丙基或环丁基。
  11. 根据权利要求8所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
    Figure PCTCN2017084564-appb-100009
  12. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
    R选自氢或氟；
    R1选自氢、氘、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吖丁啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、四氢吡唑基或四氢咪唑基；
    任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代；
    R2选自氰基。
  13. 根据权利要求12所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
    Figure PCTCN2017084564-appb-100010
    Figure PCTCN2017084564-appb-100011
  14. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下式(IV)化合物：
    Figure PCTCN2017084564-appb-100012
    其中：
    Z、Y、A1、B1、X1-X3、R14-R16或n如权利要求2所述。
  15. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下式(V)化合物：
    Figure PCTCN2017084564-appb-100013
    其中：
    环C选自C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基；且
    u为0、1、2、3、4或5；
    Z、A1、X1-X3、R14-R16或n如权利要求2所述。
  16. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下式(VI)化合物：
    Figure PCTCN2017084564-appb-100014
    其中：
    X1为-(CR3R4)m1-；X2为-(CR5R6)m2-；X3为-(CR7R8)m3-；
    R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、羧基、氨基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8烷氧基或卤取代C1-8烷氧基，其中所述的C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8烷氧基和卤取代C1-8烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、羧基、氨基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11和-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代；
    或者，R3和R4、R5和R6、R7和R8与与直接相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述的烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、卤素、羟基、C1-8烷氧基和C1-8羟烷基；
    Z、A1、m1-m3、R17-R19或n如权利要求2所述。
  17. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下式(VII)化合物：
    Figure PCTCN2017084564-appb-100015
    其中：
    Z、A1、B1、X2、X3、R14-R16或n如权利要求2所述。
  18. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下式(VIII)化合物：
    Figure PCTCN2017084564-appb-100016
    其中：
    Z、A1、X2、X3、R17-R19或n如权利要求1所述。
  19. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下式(IX)化合物：
    Figure PCTCN2017084564-appb-100017
    其中：
    环D选自C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基；
    R选自氢或氟；
    R2选自氰基；且
    u为0、1、2、3、4或5；
    Z、Y、环C、X1-X3、R14如权利要求4所述。
  20. 根据权利要求2所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R14选自氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10。
  21. 根据权利要求7所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R17选自氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基；其中所述的C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基任选进一步被C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基。
  22. 权利要求1-21任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
    Figure PCTCN2017084564-appb-100018
    其中：
    X1、X2、X3、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、r、Z、m1、m2、m3、Y如权利要求1所定义；Pg为羟基保护基，优选C1-8烷基或苄基。
  23. 一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1-21任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
  24. 权利要求1-21任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或权利要求23所述的药物组合物在制备FGFR4抑制剂药物中的应用。
  25. 根据权利要求1-21所述的式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，根据权利要求23所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
  26. 根据权利要求25所述的应用，其中所述癌症是肝癌、胃癌、前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、胶质瘤或横纹肌肉瘤。
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