WO2018028664A1 - Fgfr4抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

Fgfr4抑制剂及其制备方法和应用 Download PDF

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WO2018028664A1
WO2018028664A1 PCT/CN2017/097044 CN2017097044W WO2018028664A1 WO 2018028664 A1 WO2018028664 A1 WO 2018028664A1 CN 2017097044 W CN2017097044 W CN 2017097044W WO 2018028664 A1 WO2018028664 A1 WO 2018028664A1
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alkyl
membered
cyano
methyl
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PCT/CN2017/097044
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English (en)
French (fr)
Inventor
高鹏
孙广俊
谭松良
刘磊
包如迪
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江苏豪森药业集团有限公司
上海翰森生物医药科技有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the invention belongs to the field of drug synthesis, and in particular relates to a FGFR4 inhibitor and a preparation method and application thereof.
  • the fibroblast growth factor receptor belongs to the receptor tyrosine kinase transmembrane receptor and includes four receptor subtypes, namely FGFR1, FGFR2, FGFR3 and FGFR4.
  • FGFR regulates various functions such as cell proliferation, survival, differentiation and migration, and plays an important role in human development and adult body functions.
  • FGFR is abnormal in a variety of human tumors, including gene amplification, mutation and overexpression, and is an important target for tumor-targeted therapeutic research.
  • FGFR4 a member of the FGFR receptor family, forms dimers on the cell membrane by binding to its ligand, fibroblast growth factor 19 (FGF19), and the formation of these dimers can cause critical tyrosine in FGFR4's own cells.
  • FGF19 fibroblast growth factor 19
  • the phosphorylation of the amino acid residue activates multiple downstream signaling pathways in the cell, and these intracellular signaling pathways play an important role in cell proliferation, survival, and anti-apoptosis.
  • FGFR4 is overexpressed in many cancers and is a predictor of malignant invasion of tumors. Decreasing and reducing FGFR4 expression can reduce cell proliferation and promote apoptosis.
  • FGFR4 expression or high expression is also closely related to many other tumors, such as gastric cancer, prostate cancer, skin cancer, ovarian cancer, lung cancer, breast cancer, colon cancer and the like.
  • liver cancer ranks first in the world in China, with new and dead patients accounting for about half of the total number of liver cancers worldwide each year. At present, the incidence of liver cancer in China is about 28.7/100,000. In 2012, there were 394,770 new cases, which became the third most serious malignant tumor after gastric cancer and lung cancer.
  • the onset of primary liver cancer is a multi-factor, multi-step complex process with strong invasiveness and poor prognosis. Surgical treatments such as hepatectomy and liver transplantation can improve the survival rate of some patients, but only limited patients can undergo surgery, and most patients have a poor prognosis due to recurrence and metastasis after surgery. Sorafenib is the only liver cancer treatment drug approved on the market.
  • FGFR4 is a major carcinogenic factor in liver cancer, and its development of small molecule inhibitors has great clinical application potential.
  • FGFR inhibitors have entered the clinical research stage as anti-tumor drugs, but these are mainly inhibitors of FGFR1, 2 and 3, and the inhibition of FGFR4 activity is weak, and the inhibition of FGFR1-3 has hyperphosphatemia.
  • target related side effects Such as target related side effects.
  • Highly selective inhibitor of FGFR4 can effectively treat cancer diseases caused by abnormal FGFR4 signaling pathway, and can avoid the side effects of hyperphosphatemia caused by FGFR1-3 inhibition.
  • Highly selective small molecule inhibitors against FGFR4 in tumor targeted therapy The field has significant application prospects.
  • the inventors discovered a FGFR4 inhibitor with the structure of formula (I) during the research.
  • This series of compounds has strong inhibitory effect on FGFR4 kinase activity and has very high selectivity. It can be widely used in the preparation of cancer treatment. It is a drug for liver cancer, stomach cancer, prostate cancer, skin cancer, ovarian cancer, lung cancer, breast cancer or colon cancer, and is expected to be developed into a new generation of FGFR4 inhibitor drugs.
  • a first aspect of the invention provides a compound of formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, decyl, cyano, nitro, azide, C 1-8 alkyl, halo-substituted C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3- 8-membered heterocyclic group, 3-8 membered heterocyclic oxy group, 3-8 membered heterocyclic thio group, -C 0-8 -S(O) r R 9 , -C 0-8 -OR 10 , -C 0 -8 -C(O)OR 10 , -C 0-8 -C(O)R 11 , -C 0-8 -OC(O)R 11 , -C 0-8 -NR 12 R 13 , -C 0 -8 -C(O)NR 12 R 13 , -N(R 12 )-C(O)R 11 or -N(R 12 )-C(O)OR 10 ;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, decyl, cyano, nitro, azide, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3- 8 -cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic, 3-8 membered heterocyclicoxy, 3-8 membered heterocyclic thio, -C 0-8 -S(O) r R 9 , -C 0-8 -OR 10 , -C 0-8 -C(O)OR 10 , -C 0-8 -C(O)R 11 , -C 0-8 -OC(O)R 11 , -C 0-8 -NR 12 R 13 , -C 0-8 -C(O)NR 12 R 13 , -N(R 12 )-C(O)R 11 or -N(R 12 )-C(O)OR 10 ,
  • R 1 and R 2 together with the directly attached carbon atom form a 5-7 membered cyclic group or a 5-7 membered heterocyclic group, optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, fluorenyl, cyano, nitro, Azido group, C 1-8 alkyl group, C 2-8 alkenyl group, C 2-8 alkynyl group, halogen-substituted C 1-8 alkyl group, C 3-8 cycloalkyl group, 3-8 membered heterocyclic ring , 3-8 membered heterocyclyloxy, 3-8 membered heterocyclylthio, C 5-10 aryl, C 5-10 aryloxy, C 5-10 arylthio, 5-10 Nonheteroaryl, 5-10 membered heteroaryloxy, 5-10 membered heteroarylthio, -C 0-8 -S(O) r R 9 , -C 0-8 -OR 10 , -C
  • R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, decyl, cyano, thiocyano, nitro, azide, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl , C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic, C 1-8 alkyloxy, C 3-8 cycloalkoxy or 3-8 membered heterocyclooxy,
  • R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, -C 0-8 -C(O)R 11 , C 3-8 naphthenic or a 3-8 membered heterocyclyl group, optionally further substituted with one or more substituents selected from halo, hydroxy, mercapto, cyano, nitro, azido, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, , C 2-8 alkynyl, halo substituted C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic, 3-8 membered heterocyclyloxy, 3-8 membered heterocyclic ring Thiothio, C 5-10 aryl, C 5-10 aryloxy, C 5-10 arylthio, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heteroaryloxy, 5-10 Nonheteroarylthio,
  • R 5 is selected from hydrogen, C 1-8 alkyl or 3-8 membered heterocyclyl, optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, hydroxy, thiol, cyano, nitro, azide, C 1- 8- alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, halogen-substituted C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic, 3-8 membered Cyclooxy, 3-8 membered heterocyclylthio, C 5-10 aryl, C 5-10 aryloxy, C 5-10 arylthio, 5-10 membered heteroaryl, 5- 10 membered heteroaryloxy, 5-10 membered heteroarylthio, -C 0-8 -S(O) r R 9 , -C 0-8 -OR 10 , -C 0-8 -C(O )OR 10 , -C 0-8 -C(O
  • R 4 and R 5 together with the directly attached amide group form a 5-7 membered lactam containing heterocyclic group, optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, fluorenyl, cyano, nitro, azide, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, halogen substituted C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic, 3-8 a monoheterocyclyloxy group, a 3-8 membered heterocyclylthio group, a C 5-10 aryl group, a C 5-10 aryloxy group, a C 5-10 arylthio group, a 5-10 membered heteroaryl group, 5-10 membered heteroaryloxy, 5-10 membered heteroarylthio, -C 0-8 -S(O) r R 9 , -C 0-8 -OR 10 , -C 0-8 -
  • R 6 , R 7 and R 8 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, decyl, cyano, nitro, azide, C 1-8 alkyl, halo-substituted C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, 3-8 membered heterocyclyloxy, 3-8 membered heterocyclyl group, -C 0-8 -S (O) r R 9, -C 0 -8 -OR 10 , -C 0-8 -C(O)OR 10 , -C 0-8 -C(O)OR 10 , -C 0-8 -C(O)R 11 , -C 0-8 -OC(O)R 11 , -C 0-8 -NR 12 R 13 , -C 0-8 -C(O)NR 12 R 13 , -N(R 12 )-C(O)R 11 or
  • R 9 is selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 1-8 alkyl C 1-8 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-8 membered heterocyclic group, halogen-substituted C 1-8 alkyl group, phenyl group, p-methylphenyl group, amino group, mono C 1-8 alkylamino group, di C 1-8 alkylamino group or C 1-8 Alkanoylamino group;
  • R 10 is selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-8 alkyl C 1-8 alkoxy, C 5-10 aryl, halogen substituted C 1-8 An alkyl or hydroxy substituted C 1-8 alkyl group;
  • R 11 is selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkoxy, halogen substituted C 1-8 alkyl, halogen Substituting a C 1-8 alkoxy group, a hydroxy-substituted C 1-8 alkyl group or a hydroxy-substituted C 1-8 alkoxy group;
  • R 12 and R 13 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkyl C 1-8 alkoxy, C 1-8 alkoxy C 1-8 alkyl, C a 3-8 cycloalkyl C 1-8 alkyl group, a C 2-8 alkenyl group, a C 2-8 alkynyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted 3-8 membered heterocyclic group, a substituted or unsubstituted C 5-10 aryl group, a substituted or unsubstituted 5-10 membered heteroaryl group or a C 1-8 alkanoyl group;
  • Y is selected from O or S
  • r 0, 1, or 2.
  • A is a 5-6 membered heterocyclic or heteroaryl group
  • Ra is selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, halogen, fluorenyl, cyano, nitro, azide, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, halogen substituted C 1-8 alkyl, C 3-8 Cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic, 3-8 membered heterocyclyloxy, 3-8 membered heterocyclylthio, C 5-10 aryl, C 5-10 aryloxy, C 5 -10 arylthio, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heteroaryloxy, 5-10 membered heteroarylthio, -C 0-8 -S(O) r R 9 ,- C 0-8 -OR 10 , -C 0-8 -C(O)OR 10 , -C 0-8 -C(O)R 11 , -C 0-8 -OC(O)R 11 , -C 0 -8 -NR 12 R 13 ,
  • x 0, 1, 2 or 3.
  • B is a 5-6 membered heterocyclic group, an aryl group and a heteroaryl group;
  • R b is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, fluorenyl, cyano, nitro, azide, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, halo-substituted C 1-8 alkyl, C 3- 8 -cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic, 3-8 membered heterocyclyloxy, 3-8 membered heterocyclylthio, C 5-10 aryl, C 5-10 aryloxy, C 5-10 arylthio, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heteroaryloxy, 5-10 membered heteroarylthio, -C 0-8 -S(O) r R 9 , -C 0-8 -OR 10 , -C 0-8 -C(O)OR 10 , -C 0-8 -C(O)OR 10 , -C 0-8 -C(O)R 11 , -C 0-8 -OC
  • y 0, 1, 2 or 3.
  • the compound of the formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the following formulas (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) Or (IIf) (IIg), (IIh), (IIi), (IIj) or (IIk) compounds:
  • R 14 and R 15 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, decyl, cyano, nitro, azide, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl. , halogen substituted C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic, 3-8 membered heterocyclyloxy, 3-8 membered heterocyclylthio, C 5-10 Aryl, C 5-10 aryloxy, C 5-10 arylthio, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heteroaryloxy, 5-10 membered heteroarylthio, - C 0-8 -S(O) r R 9 , -C 0-8 -OR 10 , -C 0-8 -C(O)OR 10 , -C 0-8 -C(O)R 11 , -C 0-8 -OC(O)R 11 , -C
  • R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, C 1-8 alkyl, halogenated C 1-8 alkyl, -C 0-8 -C(O)R 11 , C 1-8 alkoxy C 1-8 alkyl, Amino C 1-8 alkyl, hydroxy C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl C 1-8 alkyl, 3-8 membered heterocyclyl C 1-8 alkyl, C 2-8 olefin A C 2-8 alkynyl group, a C 3-8 cycloalkyl group or a 3-8 membered heterocyclic group.
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, thiol, cyano, nitro, azide, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, Cyclopropyl, 3-oxetanyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, acetoxy, amino or acetylamino;
  • R 2 is selected from the group consisting of a 3-8 membered heterocyclic group, a 3-8 membered heterocyclic oxy group, a 3-8 membered heterocyclic thio group, -C 0-8 -S(O) r R 9 , -C 0-8 - OR 10 or -C 0-8 -NR 12 R 13 ,
  • the 3-8 membered heterocyclic group, the 3-8 membered heterocyclic oxy group and the 3-8 membered heterocyclic thio group are further optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, C 1-8 alkane. a group, a C 1-8 alkoxy group, a halogen-substituted C 1-8 alkyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, a 3-8 membered heterocyclic group, a 3-8 membered heterocyclic oxy group, a 3-8 membered heterocyclic ring.
  • R 9 is selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy and 3-8 membered heterocyclic, wherein said C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy and The 3-8 membered heterocyclic group is optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1-8 alkyl or C 1-8 alkoxy;
  • R 10 is selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl and 3-8 membered heterocyclic, wherein said C 1-8 alkyl, The C 1-8 alkoxy group, the C 3-8 cycloalkyl group and the 3-8 membered heterocyclic group are optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1-8 alkyl or C 1-8 alkoxy Substituted by a substituent of the group;
  • R 11 is selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkoxy, halogen substituted C 1-8 alkyl, halogen Substituting a C 1-8 alkoxy group, a hydroxy-substituted C 1-8 alkyl group or a hydroxy-substituted C 1-8 alkoxy group;
  • R 12 and R 13 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl and 3-8 membered heterocyclic, wherein said C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl and 3-8 membered heterocyclyl optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1-8 alkyl or Substituted by a substituent of a C 1-8 alkoxy group;
  • R 1 and R 2 together with the directly attached carbon atom form a 5-7 membered cyclic group or a 5-7 membered heterocyclic group selected from the group consisting of the following structures:
  • R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, ethoxyethyl, methoxymethyl, aminomethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, aldehyde, methyl Acetyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, allyl, ethynyl or 3-oxetanyl.
  • the compound of the formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof including but not limited to the following compounds:
  • the compound of formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of the following compounds of formula (III):
  • R 16 is selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, halogen, fluorenyl, cyano, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, nitro, azide, C 2-8 alkenyl, C 2-8 chain Alkynyl, halo-substituted C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic, 3-8 membered heterocyclyloxy, 3-8 membered heterocyclylthio, C 5 -10 aryl, C 5-10 aryloxy, C 5-10 arylthio, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heteroaryloxy, 5-10 membered heteroarylthio , -C 0-8 -S(O) r R 9 , -C 0-8 -OR 10 , -C 0-8 -C(O)OR 10 , -C 0-8 -C(O)R 11 , -C 0-8 -
  • n is selected from 0, 1, 2 or 3.
  • R 16 is selected from the group consisting of halogen, fluorenyl, cyano, nitro, azide, allyl, alkynyl, trifluoromethyl, cyclopropyl, 3-oxeidine Base, methoxy, ethoxy, isopropoxy, acetoxy, acetylamino, amino, dimethylamino or ethoxycarbonyl.
  • the compound of formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of the following compounds of formula (III-a), (III-b) and (III-c):
  • G is selected from the group consisting of NH, O, and S;
  • the W ring is selected from the group consisting of a C 3-8 cycloalkyl group and a 3-8 membered heterocyclic group, wherein the C 3-8 cycloalkyl group and the 3-8 membered heterocyclic group are optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydrogen. Substituted by a substituent of a halogen, a C 1-8 alkyl group, a -C 0-8 -NR 12 R 13 or a C 1-8 alkoxy group;
  • R c and R d are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, halogen;
  • R e is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, -C 0-8 -NR 12 R 13 ;
  • q is selected from 0, 1, 2, 3;
  • R 16 and m are as defined in claim 7.
  • the compound of the formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes, but is not limited to, the following compounds:
  • R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, C 1-8 alkyl, halogenated C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy C 1-8 alkyl, amino C 1- 8- alkyl, hydroxy C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl C 1-8 alkyl, 3-8 membered heterocyclyl C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2 -8 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl or 3-8 membered heterocyclic;
  • R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy C 1-8 alkyl, halo C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl C 1-8 alkyl, 3 -8 membered heterocyclic group C 1-8 alkyl group, hydroxy C 1-8 alkyl group.
  • R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, aminomethyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl , cyclobutylmethyl, cyclopentyl, cyclopentylmethyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydroimidazolyl, tetrahydrofuranylmethyl, tetrahydrothiophenylmethyl, tetrahydropyrrolidinyl Base, tetrahydroimidazolylmethyl;
  • R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl.
  • the compound of the formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof including but not limited to the following compounds:
  • a second aspect of the present invention provides a process for the preparation of a compound of the above formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the steps of:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , Y, r are as defined in claim 1. ;
  • Pg 1 and Pg 2 are hydroxy protecting groups, and each is independently selected from benzyl, 2-tetrahydrofuran, methoxymethyl, ethoxyethyl, C 1-8 alkyl, allyl, trimethylsilyl. , triethylsilyl, triisopropylsilyl, tert-butyldimethylsilyl or tert-butyldiphenylsilyl, or Pg 1 , Pg 2 are collectively selected from ethylene or propylene. More preferably, each is independently selected from methyl, ethyl or benzyl, or Pg 1 and Pg 2 are jointly selected from ethylene;
  • Pg 3 is an amino protecting group, preferably from tert-butoxycarbonyl, allylcarbonyl, fluorenylmethoxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, trimethylsilyloxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, more preferably tert-butoxy Carbonyl.
  • Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of the formula or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, Diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts, and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of the above composition which comprises the compounds of the general formula or their tautomers, meso, racemate, enantiomers, diastereomers The isomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.
  • a third aspect of the invention provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of the above formula (I), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a fourth aspect of the invention provides a compound of the above formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the use of the aforementioned pharmaceutical composition for the preparation of a medicament for FGFR4 inhibitor.
  • the present invention also relates to a method for the treatment of preventing and/or treating a disease having a FGFR4 inhibitor-mediated pathological characteristic comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound of the formula (I) or a tautomer thereof.
  • a compound of the formula (I) or a tautomer thereof An isomer, a meso form, a racemate, an enantiomer, a diastereomer or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same.
  • the fifth aspect of the present invention provides a compound represented by the above formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the use of the aforementioned pharmaceutical composition for the preparation of a medicament for treating cancer.
  • Another aspect of the invention relates to a method of treating cancer comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound of the formula (I) of the invention or a tautomer, a mesogen thereof, a foreign body A form of a rot, an enantiomer, a diastereomer or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the cancer can be selected from the group consisting of breast cancer, cervical cancer, colon cancer, lung cancer, stomach cancer, rectal cancer, pancreatic cancer, brain cancer, skin cancer, oral cancer, prostate Cancer, bone cancer, kidney cancer, Ovarian cancer, bladder cancer, liver cancer, fallopian tube tumor, ovarian tumor, peritoneal tumor, stage IV melanoma, glioma, rhabdomyosarcoma, glioblastoma, hepatocellular carcinoma, mastoid renal tumor, head and neck tumor , leukemia, lymphoma, myeloma and non-small cell lung cancer; as a preferred solution, the cancer may be liver cancer, gastric cancer, prostate cancer, skin cancer, ovarian cancer, lung cancer, breast cancer, colon cancer, glioma or striated muscle sarcoma.
  • C 1-8 alkyl means a straight-chain alkyl group having 1 to 8 carbon atoms and a branched alkyl group, and the alkyl group means a saturated aliphatic hydrocarbon group, preferably an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, more An alkyl group of 1 to 3 carbon atoms; for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1- Dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethyl Butyl, 1,3-d
  • Cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent
  • C 3-8 cycloalkyl refers to a cycloalkyl group comprising from 3 to 8 carbon atoms, preferably from 3 to 6 a carbon atom; more preferably 4 to 6 carbon atoms; for example:
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptene Alkenyl, cyclooctyl and the like.
  • Polycyclic cycloalkyl groups include spiro, fused, and bridged cycloalkyl groups.
  • “Spirocycloalkyl” refers to a polycyclic group that shares a carbon atom (called a spiro atom) between the monocyclic rings. These may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated pi-electron system.
  • the spirocycloalkyl group is divided into a monospirocycloalkyl group, a bispirocycloalkyl group or a polyspirocycloalkyl group according to the number of shared spiro atoms between the ring and the ring.
  • Non-limiting examples of spirocycloalkyl groups include:
  • fused cycloalkyl refers to an all-carbon polycyclic group in which each ring of the system shares an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, wherein one or more of the rings may contain one or more double bonds, but No ring has A fully conjugated ⁇ -electron system.
  • fused cycloalkyl groups include:
  • Bridge cycloalkyl refers to an all-carbon polycyclic group in which two rings share two carbon atoms that are not directly bonded, which may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated pi-electron system . Depending on the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl groups. Non-limiting examples of bridged cycloalkyl groups include:
  • the cycloalkyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring wherein the ring to which the parent structure is attached is a cycloalkyl group, non-limiting examples include indanyl, tetrahydrogen Naphthyl, benzocycloheptyl and the like.
  • the cycloalkyl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, thiol, cyano, nitro, azide.
  • Heterocyclyl means a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent wherein one or more of the ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O) r (where r is an integer 0, 1, 2 a hetero atom, but excluding the ring portion of -OO-, -OS- or -SS-, the remaining ring atoms being carbon.
  • the "5-10 membered heterocyclic group” means a ring group containing 5 to 10 ring atoms
  • the "3-8 membered heterocyclic group” means a ring group containing 3 to 8 ring atoms, preferably a 5-6 membered heterocyclic group. .
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocyclic groups include pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, pyranyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, and the like, preferably pyrrolidine Base, tetrahydrofuranyl and pyranyl.
  • Polycyclic heterocyclic groups include spiro, fused, and bridged heterocyclic groups.
  • “Spiroheterocyclyl” refers to a polycyclic heterocyclic group in which one atom (called a spiro atom) is shared between a single ring, wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O) r (where r is an integer) The heteroatoms of 0, 1, 2), and the remaining ring atoms are carbon. These may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated pi-electron system.
  • the spirocycloalkyl group is classified into a monospiroheterocyclic group, a dispiroheterocyclic group or a polyspiroheterocyclic group depending on the number of common spiro atoms between the ring and the ring.
  • Non-limiting examples of spirocycloalkyl groups include:
  • fused heterocyclyl refers to a polycyclic heterocyclic group in which each ring of the system shares an adjacent pair of atoms with other rings in the system, and one or more rings may contain one or more double bonds, but none
  • the ring has a fully conjugated pi-electron system in which one or more ring atoms are selected from the group consisting of nitrogen, oxygen or S(O) r (wherein r is an integer of 0, 1, 2) heteroatoms, the remaining ring atoms being carbon.
  • r is an integer of 0, 1, 2
  • it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocycloalkyl groups, and non-limiting examples of fused heterocyclic groups include:
  • Bridge heterocyclyl refers to a polycyclic heterocyclic group in which any two rings share two atoms that are not directly bonded, and these may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated pi-electron system, One or more of the ring atoms are selected from the group consisting of nitrogen, oxygen or S(O) r (wherein r is an integer of 0, 1, 2) heteroatoms, and the remaining ring atoms are carbon. Depending on the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl groups.
  • Non-limiting examples of bridged cycloalkyl groups include:
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring wherein the ring to which the parent structure is attached is a heterocyclic group, non-limiting examples comprising:
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, thiol, cyano, nitro, azide.
  • Aryl means an all-carbon monocyclic or fused polycyclic (ie, a ring that shares a pair of adjacent carbon atoms) groups having a polycyclic ring of a conjugated ⁇ -electron system (ie, having a ring adjacent to a carbon atom) a group
  • C 5-10 aryl means an all-carbon aryl group having 5 to 10 carbons
  • 5-10 membered aryl group means an all-carbon aryl group having 5 to 10 carbons, preferably 5-8 A aryl group, more preferably a 5-6 membered aryl group; for example, a phenyl group and a naphthyl group.
  • the aryl ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring wherein the ring to which the parent structure is attached is an aryl ring, non-limiting examples comprising:
  • the aryl group can be substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, mercapto, cyano, nitro, azido group, C 1 -8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic, 3-8 membered heterocyclyloxy, 3-8 a heterocyclic heterothio group, a C 5-10 aryl group, a C 5-10 aryloxy group, a C 5-10 arylthio group, a 5-10 membered heteroaryl group, a 5-10 membered heteroaryloxy group, 5-10 membered heteroarylthio, -C 0-8 -S(O) r R 9 , -C 0-8 -OR 10 , -C 0-8 -C(O)OR 10 , -C 0- 8 -C(O)R 11
  • Heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing from 1 to 4 heteroatoms including nitrogen, oxygen and a hetero atom of S(O)r (wherein r is an integer of 0, 1, 2), 5-
  • a 7-membered heteroaryl group means a heteroaromatic system containing 5 to 7 ring atoms
  • a 5-10 membered heteroaryl group means a heteroaromatic system having 5 to 10 ring atoms, preferably a 5-6 membered heteroaryl group; for example Furanyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, N-alkylpyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, tetrazolyl, and the like.
  • the heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclic or cycloalkyl ring wherein the ring to which the parent structure is attached is a heteroaryl ring, non-limiting examples comprising:
  • the heteroaryl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, thiol, cyano, nitro, azide.
  • Alkenyl means an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, and a C 2-8 alkenyl group means a straight or branched olefin containing from 2 to 8 carbons base.
  • alkenyl means an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond
  • a C 2-8 alkenyl group means a straight or branched olefin containing from 2 to 8 carbons base.
  • vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- or 3-butenyl, and the like are examples of the alkenyl group.
  • Alkenyl group may be substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, mercapto, cyano, nitro, azido group, C 1 -8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic, 3-8 membered heterocyclyloxy, 3-8 a heterocyclic heterothio group, a C 5-10 aryl group, a C 5-10 aryloxy group, a C 5-10 arylthio group, a 5-10 membered heteroaryl group, a 5-10 membered heteroaryloxy group, 5-10 membered heteroarylthio, -C 0-8 -S(O) r R 9 , -C 0-8 -OR 10 , -C 0-8 -C(O)OR 10 , -C 0- 8 -C(O)R 11
  • Alkynyl refers to an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond
  • C2-8 alkynyl refers to a straight or branched alkynyl group containing from 2 to 8 carbons.
  • ethynyl 1-propynyl, 2-propynyl, 1-, 2- or 3-butynyl, and the like.
  • Alkynyl group may be substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more groups independently selected from halogen, hydroxy, mercapto, cyano, nitro, azido group, C 1 -8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic, 3-8 membered heterocyclyloxy, 3-8 a heterocyclic heterothio group, a C 5-10 aryl group, a C 5-10 aryloxy group, a C 5-10 arylthio group, a 5-10 membered heteroaryl group, a 5-10 membered heteroaryloxy group, 5-10 membered heteroarylthio, -C 0-8 -S(O) r R 9 , -C 0-8 -OR 10 , -C 0-8 -C(O)OR 10 , -C 0- 8 -C(O)R 11
  • Alkoxy means -O-(alkyl) wherein alkyl is as defined above.
  • C 1-8 alkoxy means an alkyloxy group having 1-8 carbons, preferably an alkyloxy group of 1 to 6 carbons, more preferably an alkyloxy group of 1 to 3 carbons, without limitation Examples include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and the like.
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent, preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, thiol, cyano, nitro, azide , C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic, 3-8 membered heterocyclyloxy 3-8 membered heterocyclylthio, C 5-10 aryl, C 5-10 aryloxy, C 5-10 arylthio, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heteroaryl Alkoxy group, 5-10 membered heteroarylthio group, -C 0-8 -S(O) r R 9 , -C 0-8 -OR 10 , -C 0-8 -C(O)OR 10 , -C 0-8 -C(O)R 11 ,
  • Cycloalkoxy refers to -O-(unsubstituted cycloalkyl) wherein cycloalkyl is as defined above.
  • C 3-8 cycloalkoxy refers to a cycloalkyloxy group containing from 3 to 8 carbons, and non-limiting examples include cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, and the like. .
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, thiol, cyano, nitro, azide.
  • Halo-substituted C 1-8 alkyl means a hydrogen on the alkyl group optionally substituted with 1-8 carbon alkyl groups substituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, such as difluoromethyl, dichloromethyl Base, dibromomethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, tribromomethyl, and the like.
  • the hydrogen on the "halo-substituted C 1-8 alkoxy" alkyl group is optionally a 1-8 carbon alkoxy group substituted with a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • a fluorine chlorine, bromine or iodine atom.
  • Halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • THF tetrahydrofuran
  • EtOAc means ethyl acetate
  • MeOH refers to methanol
  • DMF N,N-dimethylformamide
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • TFA trifluoroacetic acid
  • MeCN means ⁇ .
  • DMA N,N-dimethylacetamide
  • Et 2 O means diethyl ether
  • DCE 1,2 dichloroethane
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • NBS N-bromosuccinimide
  • NIS N-iodosuccinimide
  • Cbz-Cl means benzyl chloroformate
  • Pd 2 (dba) 3 refers to tris(dibenzylideneacetone) dipalladium.
  • Dppf means 1,1'-bisdiphenylphosphinoferrocene.
  • HATU means 2-(7-oxobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate.
  • KHMDS means potassium hexamethyldisilazide
  • LiHMDS refers to lithium bistrimethylsilylamine.
  • MeLi means methyl lithium
  • n-BuLi means n-butyllithium
  • NaBH(OAc) 3 refers to sodium triacetoxyborohydride.
  • NaBH(CN) 3 refers to sodium tricyanoborohydride.
  • X is selected from A, B, or C
  • X is selected from A, B, and C
  • X is A, B, or C
  • X is A, B, and C
  • Stepoisomerization includes three types of geometric isomerism (cis-trans isomerization), optical isomerism, and conformational isomerism.
  • the hydrogen atom of the present invention may be substituted by its isotope ruthenium, and any of the hydrogen atoms in the examples of the present invention may also be substituted by a ruthenium atom.
  • heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group means that an alkyl group may be, but not necessarily, present, and the description includes the case where the heterocyclic group is substituted with an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted with an alkyl group.
  • Substituted means that one or more hydrogen atoms in the group are each independently substituted with a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and those skilled in the art will be able to determine (by experiment or theory) substitutions that may or may not be possible without undue effort. For example, an amino group or a hydroxyl group having a free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom having an unsaturated bond such as an olefin.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture comprising one or more of the compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, and other chemical components, as well as other components such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers. And excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration of the organism, which facilitates the absorption of the active ingredient and thereby exerts biological activity.
  • the structure of the compound of the present invention is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS).
  • NMR chemical shift ( ⁇ ) is given in parts per million (ppm).
  • NMR was measured using a Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic apparatus, and the solvent was deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated methanol (CD 3 OD) and deuterated chloroform (CDCl 3 ).
  • the internal standard was four.
  • Methyl silane (TMS) Methyl silane
  • LC-MS was determined by LC-MS using an Agilent 1200 Infinity Series mass spectrometer.
  • the HPLC was measured using an Agilent 1200 DAD high pressure liquid chromatograph (Sunfire C18 150 x 4.6 mm column) and a Waters 2695-2996 high pressure liquid chromatograph (Gimini C18 150 x 4.6 mm column).
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Yellow Sea HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the specification for TLC is 0.15mm ⁇ 0.20mm, and the specification for separation and purification of thin layer chromatography is 0.4mm ⁇ 0.5mm.
  • Column chromatography generally uses Yantai Huanghai silica gel 200-300 mesh silica gel as a carrier.
  • 6-Amino-4-fluoronicotinonitrile (4.11 g, 30 mmol), 2-methoxyethane-1-amine (4.5 g, 60 mmol), DIPEA (1.16 g, 90 mmol) in DMF (120 mL)
  • the reaction was carried out overnight at °C.
  • the reaction solution was concentrated, the residue was dissolved in dichloromethane (100 mL), was added saturated NaHCO 3 (100mL) an aqueous liquid separation, the organic phase was washed with saturated aqueous NaCl (50mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate organic phase was concentrated in vacuo.
  • Column The title compound 6-amino-4-((2-methoxyethyl)amino) nicotinenitrile (3.84 g, 67%) was obtained.
  • Second step Preparation of 7-(dimethoxymethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridine
  • the third step preparation of 6-bromo-7-(dimethoxymethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridine
  • Step 4 Preparation of 2-(dimethoxymethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-carbaldehyde
  • Second step Preparation of methyl 4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-methoxybutyrate
  • the third step preparation of methyl 4-amino-2-methoxybutyrate hydrochloride
  • Methyl(R)-4-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-hydroxybutyrate (6.0 g, 25.7 mmol) was dissolved in dry DMF (200 mL), cooled to 8 ° C, nitrogen Ag 2 O (23.8 g, 102.9 mmol) was added portionwise, and MeI (36.5 g, 257.2 mmol) was added dropwise. The reaction was stirred at 8 ° C for 18 hours, EtOAc (EtOAc) (EtOAc) 2-methoxybutyrate (3.9 g, 61%).
  • step a 1-(2-(dimethoxymethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)-N-methylmethylamine (step a crude, about 8.44mmol), DIPEA (2.36mL, 14.3mmol ) in CH 2 Cl 2 solution (50mL) was added dropwise Boc 2 O (2.20mL, 9.55mmol) , stirred at room temperature overnight, concentrated, column Chromatography to give the title compound tert-butyl((2-(dimethoxymethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)methyl) Carbamate (2.20 g, 74% yield in two steps).
  • Step 5 N-(5-Cyano-4-((2-methoxyethyl)amino)pyridin-2-yl)-7-(dimethoxymethyl)-6-(methyl Preparation of amino)methyl)-3,4-dihydro-1,8-naphthyridin-1(2H)-carboxamide
  • Step 6 (R)-N-(5-Cyano-4-((2-methoxyethyl)amino)pyridin-2-yl)-7-formyl-6-((N-methyl) Preparation of tetrahydrofuran-2-carbamoylamino)methyl)-3,4-dihydro-1,8-naphthyridin-1(2H)-carboxamide
  • N-(5-Cyano-4-((2-methoxyethyl)amino)pyridin-2-yl)-7-(dimethoxymethyl)-6-((methylamino)methyl -3,4-Dihydro-1,8-naphthyridin-1(2H)-carboxamide 270 mg, 0.575 mmol
  • (R)-tetrahydrofuran-2-carboxylic acid 80 mg, 0.690 mmol
  • DIPEA 0.190mL, 1.15mmol
  • HATU 284mg, 0.748mmol
  • CH 2 Cl 2 solution 5 mL
  • N-(5-Cyano-4-((S)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)pyridin-2-yl)-7-formyl-6-(((R)-N -Methyltetrahydrofuran-2-carbamoylamino)methyl)-3,4-dihydro-1,8-naphthyridin-1 (2H)-carboxamide was prepared by referring to Example 1.
  • N-(5-Cyano-4-((R)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)pyridin-2-yl)-7-formyl-6-(((R)-N -Methyltetrahydrofuran-2-carbamoylamino)methyl)-3,4-dihydro-1,8-naphthyridin-1 (2H)-carboxamide was prepared by referring to Example 1.
  • the third step N-(5-cyano-4-((2-methoxyethyl)amino)pyridin-2-yl)-7-formyl-6-((3-methoxy-2- Preparation of carbonylpyrrolidin-1-yl)methyl)-3,4-dihydro-1,8-naphthyridin-1(2H)-carboxamide
  • N-(5-Cyano-4-((2-methoxyethyl)amino)pyridin-2-yl)-7-(dimethoxymethyl)-6-((3-methoxy-) 2-carbonylpyrrolidin-1-yl)methyl)-3,4-dihydro-1,8-naphthyridin-1(2H)-carboxamide (51 mg, 0.09 mmol) dissolved in THF / water (volume Concentration: 11/4, 1.5 mL), concentrated HCl (0.15 mL, 1.8 mmol) was added and allowed to react at room temperature for 2 h.
  • the second step (R)-N-(5-cyano-4-((2-methoxyethyl)amino)pyridin-2-yl)-7-formyl-6-((3-methoxy) Synthesis of 2-ylcarbonylpyrrolidin-1-yl)methyl)-3,4-dihydro-1,8-naphthyridin-1(2H)-carboxamide
  • the third step N-(5-cyano-4-((R)-1-methoxypropan-2-yl)amino)pyridin-2-yl)-7-formyl-6-((( Synthesis of R)-3-methoxy-2-carbonylpyrrolidin-1-yl)methyl)-3,4-dihydro-1,8-naphthyridin-1(2H)-carboxamide
  • N-(5-Cyano-4-((R)-1-methoxypropan-2-yl)amino)pyridin-2-yl)-7-formyl-6-(((R)-N -Methyltetrahydrofuran-3-carbamoylamino)methyl)-3,4-dihydro-1,8-naphthyridin-1 (2H)-carboxamide was prepared by referring to Example 1.
  • the third step (R)-N-(5-cyano-4-((2-methoxyethyl)amino)pyridin-2-yl)-7-formyl-6-((N-(( Preparation of tetrahydrofuran-2-yl)methyl)acetylamino)methyl)-3,4-dihydro-1,8-naphthyridin-1(2H)-carboxamide
  • 6-Amino-4-((2-methoxyethyl)amino) nicotine nitrile (90 mg, 0.47 mmol) was dissolved in dry DMF (1 mL) in a 100 mL-broth and cooled to 0 ° C with ice bath.
  • Di(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methanone (80 mg, 0.48 mol) was dissolved in DMF (1 mL) and added dropwise to the above solution. After 10 minutes, the addition was completed and stirring was continued at 0 °C.
  • EtOAc EtOAc EtOAc (EtOAc) The layer is isolated to give (R)-N-(5-cyano-4-((2-methoxyethyl)amino)pyridin-2-yl)-7-formyl-6-((N-((tetrahydrofuran) 2-yl)methyl)acetamido)methyl)-3,4-dihydro-1,8-naphthyridin-1 (2H)-carboxamide (26.0 mg, 78%).

Abstract

提供一种具有式(Ⅰ)结构的FGFR4抑制剂及其制备方法和应用。所述式(Ⅰ)系列化合物对FGFR4激酶活性具有很强的抑制作用，并具有非常高的选择性，可广泛应用于制备治疗癌症特别是肝癌、胃癌、前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌或结肠癌的药物，有望开发成新一代FGFR4抑制剂药物。

Description

FGFR4抑制剂及其制备方法和应用 技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种FGFR4抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
成纤维细胞生长因子受体(FGFR)属于受体酪氨酸激酶跨膜受体，包括4个受体亚型，分别为FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。FGFR调节细胞增殖、生存、分化和迁移等多种功能，在人体发育和成人各项机体功能中发挥重要作用。FGFR在多种人类肿瘤中表现异常，包括基因扩增、突变和过表达，是肿瘤靶向治疗研究的重要靶点。
FGFR4是FGFR受体家族中的一员，通过与其配体成纤维细胞生长因子19(FGF19)的结合，在细胞膜上形成二聚体，这些二聚体的形成可引起FGFR4自身细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内多个下游信号通路，这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存及抗凋亡过程中起重要作用。FGFR4在许多癌症中过表达，是肿瘤恶性侵袭的预测因素。减少和降低FGFR4表达能减少细胞增生和促进细胞凋亡。最近越来越多的研究表明约三分之一左右的肝癌患者FGF19/FGFR4信号通路持续激活，是导致该部分患者肝癌发生的主要致癌因素。同时FGFR4表达或高表达也和许多其他肿瘤的密切相关，如胃癌、前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌等。
肝癌发病率在我国高居全球之首，每年新发和死亡患者约占全球肝癌总数的一半。目前我国肝癌的发病率约为28.7/10万，2012年有394770例新发病例，成为死亡率仅次于胃癌、肺癌的第三大恶性肿瘤。原发性肝癌发病是多因素、多步骤的复杂过程，其侵袭性强，预后差。手术治疗如肝切除和肝移植可提高部分病人的生存率，但只有有限病人可以进行手术治疗，并且手术后大多数病人由于复发和转移仍预后较差。Sorafenib是目前市场上批准的唯一一个肝癌治疗药物，临床也只能延长3个月左右的总体生存期，治疗效果并不理想，因此迫切需要开发靶向新分子的肝癌系统治疗药物。FGFR4作为相当一部分肝癌的主要致癌因素，其小分子抑制剂的开发具有重大的临床应用潜力。
目前已有一些FGFR抑制剂作为抗肿瘤药物进入临床研究阶段，但这些都主要是针对FGFR1、2和3的抑制剂，对FGFR4的活性抑制较弱，且FGFR1-3的抑制具有高血磷症等靶点相关副作用。FGFR4高选择性抑制剂能有效治疗FGFR4信号通路异常导致的癌症疾病，并可避免FGFR1-3抑制导致的高血磷症等相关副作用，针对FGFR4的高选择性小分子抑制剂在肿瘤靶向治疗领域具有重大应用前景。
发明内容
发明人在研究过程中发现一种具有式(Ⅰ)结构的FGFR4抑制剂，该系列化合物对FGFR4激酶活性具有很强的抑制作用，并具有非常高的选择性，可广泛应用于制备治疗癌症特别是肝癌、胃癌、前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌或结肠癌的药物，有望开发成新一代FGFR4抑制剂药物。
本发明第一方面提供一种式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2017097044-appb-000001
其中，
R1选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10；
R2选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10，
任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代；
或者，R1和R2与直接相连的碳原子一起形成5-7元环基或5-7元杂环基，任选进一步被一个或多个选自卤素、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、 -C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代；
R3选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硫氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C1-8烷基氧基、C3-8环烷氧基或3-8元杂环氧基，
任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代；
R4选自氢、氘、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、-C0-8-C(O)R11、C3-8环烷基或3-8元杂环基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代；
R5选自氢、C1-8烷基或3-8元杂环基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代；
或者，
R4和R5与直接相连的酰胺基团一起形成5-7元含内酰胺杂环基，任选进一步被一个或多个选自卤素、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代，条件是所述取代基不为羟基、乙酰基、C1-3烷基或二C1-3烷基氨基；
R6、R7、R8各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10；
R9选自氢、氘、C1-8烷基、C2-8链烯基、C1-8烷基C1-8烷氧基、C3-8环烷基、取代或未取代的3-8元杂环基、卤取代C1-8烷基、苯基、对甲基苯基、氨基、单C1-8烷基氨基、二C1-8烷基氨基或C1-8烷酰氨基；
R10选自氢、氘、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8烷基C1-8烷氧基、C5-10芳基、卤取代C1-8烷基或羟取代C1-8烷基；
R11选自氢、氘、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、卤取代C1-8烷基、卤取代C1-8烷氧基、羟取代C1-8烷基或羟取代C1-8烷氧基；
R12、R13各自独立的选自氢、氘、C1-8烷基、C1-8烷基C1-8烷氧基、C1-8烷氧基C1-8烷基、C3-8环烷基C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、取代或未取代的3-8元杂环基、取代或未取代的C5-10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基或C1-8烷酰基；
Y选自O或S；
r为0、1或2。
作为优选的方案，根据所述的式(I)化合物，其为通式(I-a)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：：
Figure PCTCN2017097044-appb-000002
其中：
A为5-6元的杂环基或杂芳基；
Ra选自氢、氘、卤素、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11 或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代，条件是所述取代基不为羟基、乙酰基或二C1-3烷基氨基；且
x为0、1、2或3。
作为优选的方案，根据所述的式(I)化合物，其为通式(I-a)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2017097044-appb-000003
其中：
B为5-6元的杂环基、芳基和杂芳基；
Rb选自氢、氘、卤素、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代，条件是所述取代基不为羟基、乙酰基或二C1-3烷基氨基；且
y为0、1、2或3。
作为更进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐选自如下式(Ⅱa)、(Ⅱb)、(Ⅱc)、(Ⅱd)、(Ⅱe)或(Ⅱf)(Ⅱg)、(Ⅱh)、(Ⅱi)、(Ⅱj)或(Ⅱk)化合物：
Figure PCTCN2017097044-appb-000004
Figure PCTCN2017097044-appb-000005
R14、R15各自独立的选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代；
R4选自氢、氘、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、-C0-8-C(O)R11、C1-8烷氧C1-8烷基、氨基C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C3-8环烷基C1-8烷基、3-8元杂环基C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基或3-8元杂环基。
作为更进一步优选的方案，其中所述的R1选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、3-氧杂环丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙酰氧基、氨基或乙酰氨基；
R2选自3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10或-C0-8-NR12R13，
其中所述的3-8元杂环基、3-8元杂环氧基和3-8元杂环硫基任选进一步被一个或多个选自氢、卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代；
R9选自氢、氘、C1-8烷基、C1-8烷氧基和3-8元杂环基，其中所述的C1-8烷基、C1-8烷氧基和3-8元杂环基任选进一步被一个或多个选自氢、卤素、C1-8烷基或C1-8烷氧基的取代基所取代；
R10选自氢、氘、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基和3-8元杂环基，其中所述的C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基和3-8元杂环基任选进一步被一个或多个选自氢、卤素、C1-8烷基或C1-8烷氧基的取代基所取代；
R11选自氢、氘、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、卤取代C1-8烷基、卤取代C1-8烷氧基、羟取代C1-8烷基或羟取代C1-8烷氧基；
R12、R13各自独立的选自氢、氘、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基和3-8元杂环基，其中所述的C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基和3-8元杂环基任选进一步被一个或多个选自氢、卤素、C1-8烷基或C1-8烷氧基的取代基所取代；
或者，R1和R2与直接相连的碳原子一起形成5-7元环基或5-7元杂环基，所述5-7元杂环基选自如下结构：
Figure PCTCN2017097044-appb-000006
任选进一步被一个或多个选自卤素、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代；
R4选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、乙氧乙基、甲氧甲基、氨甲基、羟基甲基、羟基乙基、醛基、甲基乙酰基、环丙基、环丙甲基、烯丙基、乙炔基或3-氧杂环丁基。
作为最优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，包括但不限于如下化合物：
Figure PCTCN2017097044-appb-000007
Figure PCTCN2017097044-appb-000008
Figure PCTCN2017097044-appb-000009
Figure PCTCN2017097044-appb-000010
Figure PCTCN2017097044-appb-000011
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐选自如下式(Ⅲ)化合物：
Figure PCTCN2017097044-appb-000012
R16选自氢、氘、卤素、巯基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、硝基、叠氮基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代，条件是所述取代基不为羟基、乙酰基或二C1-3烷基氨基。
m选自0、1、2或3。
作为进一步优选的方案，其中所述的R16选自卤素、巯基、氰基、硝基、叠氮基、烯丙基、炔基、三氟甲基、环丙基、3-氧杂环丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙酰氧基、乙酰氨基、氨基、二甲基氨基或乙氧羰基。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐选自如下式(III-a)、(III-b)和(III-c)化合物：
Figure PCTCN2017097044-appb-000013
其中：
G选自NH、O、S；
W环选自C3-8环烷基和3-8元杂环基，其中所述的C3-8环烷基和3-8元杂环基任选进一步被一个或多个选自氢、卤素、C1-8烷基、-C0-8-NR12R13或C1-8烷氧基的取代基所取代；
Rc和Rd各自独立的选自氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素；
Re选自氢、卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、-C0-8-NR12R13；且
q选自0、1、2、3；
R16、m如权利要求7所述。
作为最优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐包括但不限于如下化合物：
Figure PCTCN2017097044-appb-000014
Figure PCTCN2017097044-appb-000015
Figure PCTCN2017097044-appb-000016
Figure PCTCN2017097044-appb-000017
Figure PCTCN2017097044-appb-000018
作为优选的方案，其中所述的R4选自氢、氘、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧C1-8烷基、氨基C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C3-8环烷基C1-8烷基、3-8元杂环基C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基或3-8元杂环基；
R5选自氢、C1-8烷基、C1-8烷氧C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C3-8环烷基C1-8烷基、3-8元杂环基C1-8烷基、羟基C1-8烷基。
作为进一步优选的方案，其中所述的R4选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、氨甲基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环丁基甲基、环戊基、环戊基甲基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢呋喃基甲基、四氢噻吩基甲基、四氢吡咯基甲基、四氢咪唑基甲基；
R5选自氢、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧甲基、甲氧乙基、乙氧甲基、乙氧乙基。
作为最优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，包括但不限于如下化合物：
Figure PCTCN2017097044-appb-000019
本发明第二方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
Figure PCTCN2017097044-appb-000020
或者，
Figure PCTCN2017097044-appb-000021
其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、Y、r如权利要求1所定义；
Pg1、Pg2为羟基保护基，各自独立的优选自苄基、2-四氢呋喃、甲氧基甲基、乙氧基乙基、C1-8烷基、烯丙基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基，或者，Pg1、Pg2共同选自亚乙基或亚丙基，各自独立的更优选自甲基、乙基或苄基，或者，Pg1、Pg2共同选自亚乙基；
Pg3为氨基保护基，优选自叔丁氧羰基、烯丙基羰基、笏甲氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基或苄氧羰基，更优选自叔丁氧羰基。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的各通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明还涉及一种制备上述组合物的方法，其包括将各通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相混合。
本发明第三方面提供一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。本发明第四方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述药物组合物在制备FGFR4抑制剂药物中的应用。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预防具有FGFR4抑制剂介导的病理学特征的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本发明第五方面提供一种前述式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或前述药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
本发明另一方面涉及一种治疗癌症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效剂量的本发明的通式(I)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐。该方法显示出突出的疗效和较少的副作用，其中所述的癌症可以选自乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、 卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、IV期黑色素瘤、神经胶质瘤、横纹肌肉瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌；作为优选的方案，所述癌症可以是肝癌、胃癌、前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、胶质瘤或横纹肌肉瘤。
具体实施方式
详细说明：除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“C1-8烷基”指包括1至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，烷基指饱和的脂族烃基团，优选1至6个碳原子的烷基，更优选1至3个碳原子的烷基；例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，“C3-8环烷基”指包括3至8个碳原子的环烷基，优选包含3至6个碳原子；更优选4至6个碳原子；例如：
单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，螺环烷基的非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2017097044-appb-000022
“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有 完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基的非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2017097044-appb-000023
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基的非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2017097044-appb-000024
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。“5-10元杂环基”指包含5至10个环原子的环基，“3-8元杂环基”指包含3至8个环原子的环基，优选5-6元杂环基。
单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、吡喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选吡咯烷基、四氢呋喃基和吡喃基。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺环烷基的非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2017097044-appb-000025
“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基的非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2017097044-appb-000026
“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基的非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2017097044-appb-000027
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2017097044-appb-000028
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“芳基”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，“C5-10芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，“5-10元芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，优选5-8元芳基，更有选5-6元芳基；例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2017097044-appb-000029
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，5-7元杂芳基指含有5-7个环原子的杂芳族体系，5-10元杂芳基指含有5-10个环原子的杂芳族体系，优选5-6元杂芳基；例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2017097044-appb-000030
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、 C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，C2-8链烯基指含有2-8个碳的直链或含支链烯基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，C2-8链炔基指含有2-8个碳的直链或含支链炔基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。“C1-8烷氧基”指含1-8个碳的烷基氧基，优选1-6个碳的烷基氧基，更优选1-3个碳的烷基氧基，非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“环烷氧基”指和-O-(未取代的环烷基)，其中环烷基的定义如上所述。“C3-8环烷氧基”指含3-8个碳的环烷基氧基，非限制性实施例包含环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“卤取代的C1-8烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8个碳烷基基团，例如二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“卤取代的C1-8烷氧基”烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8个碳烷氧基基团。例如二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N、N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。
“Et2O”指乙醚。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N，N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc)3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“NaBH(CN)3”指三氰基硼氢化钠。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
“立体异构”包含几何异构(顺反异构)、旋光异构、构象异构三类。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯烃)结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
中间体的制备
中间体1：6-氨基-4-氟尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000031
第一步：4-氟-5-碘吡啶-2-胺的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000032
4-氟吡啶-2-胺(9g,80mmol),NIS(19.8g,88mmol)，TFA(3.65g,32mmol)混合于MeCN(290mL)中，室温反应过夜。用乙酸乙酯(300mL)稀释，饱和Na2SO3水溶液(150mL×2)洗涤，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得标题化合物4-氟-5-碘吡啶-2-胺(15.8g,83％)。
MS m/z(ESI):238.9[M+H]+.
第二步：6-氨基-4-氟尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000033
4-氟-5-碘吡啶-2-胺(15.8g,66.4mmol),Zn(CN)2(8.2g,69.8mmol),Zn(0.87g,13.3mmol)混合于DMA(55mL)中，氮气氛围下加入Pd2(dba)3(2.4g，2.62mmol)和dppf(7.4g,13.35mmol)，氮气置换3次，氮气氛围下升温至110℃反应3h。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，加入饱和NaHCO3水溶液(200mL)分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得标题化合物6-氨基-4-氟尼古丁腈(7.3g,80％)。
MS m/z(ESI):138.1[M+H]+.
中间体2：6-氨基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000034
6-氨基-4-氟尼古丁腈(4.11g,30mmol)，2-甲氧基乙烷-1-胺(4.5g,60mmol)，DIPEA(1.16g,90mmol)混合于DMF(120mL)中，60℃反应过夜。浓缩反应液，残留物溶于二氯甲烷(100mL)，加入饱和NaHCO3(100mL)水溶液分液，有机相用饱和NaCl水溶液(50mL×2)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物6-氨基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)尼古丁腈(3.84g,67％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.93(s,1H),6.39(s,2H),6.14(t,J＝5.6Hz,1H),5.62(s,1H),3.47(t,J＝6.0Hz,2H),3.29-3.22(m,5H)；
MS m/z(ESI):193.1[M+H]+.
中间体3：6-氨基-4-(二甲氨基)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000035
6-氨基-4-(二甲氨基)尼古丁腈的制备方法参照中间体2。
MS m/z(ESI):163.2[M+H]+.
中间体4：6-氨基-4-(2-甲氧基乙氧基)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000036
6-氨基-4-(2-甲氧基乙氧基)尼古丁腈的制备方法参照中间体2。
MS m/z(ESI):194.2[M+H]+.
中间体5：(R)-6-氨基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧代)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000037
(R)-6-氨基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氧代)尼古丁腈的制备方法参照中间体2。
MS m/z(ESI):208.2[M+H]+.
中间体6：6-氨基-4-((2-甲氧基乙基)硫代)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000038
6-氨基-4-((2-甲氧基乙基)硫代)尼古丁腈的制备方法参照中间体2。
MS m/z(ESI):210.3[M+H]+.
中间体7：(S)-6-氨基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000039
(S)-6-氨基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)尼古丁腈的制备方法参照中间体2。
MS m/z(ESI):219.3[M+H]+.
中间体8：(S)-6-氨基-4-((四氢呋喃-3-基)硫代)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000040
(S)-6-氨基-4-((四氢呋喃-3-基)硫代)尼古丁腈的制备方法参照中间体2。
MS m/z(ESI):222.3[M+H]+.
中间体9：(S)-6-氨基-4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000041
(S)-6-氨基-4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)尼古丁腈的制备方法参照中间体2。
MS m/z(ESI):232.3[M+H]+.
中间体10：6-氨基-4-(3-甲氧基吖丁啶-1-基)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000042
6-氨基-4-(3-甲氧基吖丁啶-1-基)尼古丁腈的制备方法参照中间体2。
MS m/z(ESI):205.2[M+H]+.
中间体11：6-氨基-4-(((3S,4R)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氨基)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000043
6-氨基-4-(((3S,4R)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氨基)尼古丁腈的制备方法参照中间体2。
MS m/z(ESI):235.3[M+H]+.
中间体12：6-氨基-4-(((3S,4S)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氧代)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000044
6-氨基-4-(((3S,4S)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氧代)尼古丁腈的制备方法参照中间体2。
MS m/z(ESI):236.2[M+H]+.
中间体13：6-氨基-4-(((3S,4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氧代)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000045
6-氨基-4-(((3S,4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氧代)尼古丁腈的制备方法参照中间体2。
MS m/z(ESI):250.3[M+H]+.
中间体14：6-氨基-4-(((3S,4S)-4-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)氧代)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000046
6-氨基-4-(((3S,4S)-4-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)氧代)尼古丁腈的制备方法参照中间体2。
MS m/z(ESI):250.3[M+H]+.
中间体15：6-氨基-4-(((3S,4S)-4-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000047
6-氨基-4-(((3S,4S)-4-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)尼古丁腈的制备方法参照中间体2。
MS m/z(ESI):249.2[M+H]+.
中间体16：6-氨基-4-((1R,2R)-2-甲氧基环丁氧基)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000048
6-氨基-4-((1R,2R)-2-甲氧基环丁氧基)尼古丁腈的制备方法参照中间体2。
MS m/z(ESI):220.2[M+H]+.
中间体17：6-氨基-4-((1R,2S)-2-甲氧基环丁氧基)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000049
6-氨基-4-((1R,2S)-2-甲氧基环丁氧基)尼古丁腈的制备方法参照中间体2。MS
m/z(ESI):220.2[M+H]+.
中间体18：6-氨基-4-(((1R,2R)-2-甲氧基环丁基)氨基)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000050
6-氨基-4-(((1R,2R)-2-甲氧基环丁基)氨基)尼古丁腈的制备方法参照中间体2。
MS m/z(ESI):219.2[M+H]+.
中间体19：6-氨基-4-(((1R,2S)-2-甲氧基环丁基)氨基)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000051
6-氨基-4-(((1R,2S)-2-甲氧基环丁基)氨基)尼古丁腈的制备方法参照中间体2。
MS m/z(ESI):219.2[M+H]+.
中间体20：2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-甲醛的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000052
第一步：2-(二甲氧基甲基)-1,8-二氮杂萘的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000053
2-氨基尼古丁醛(25.0g,205mmol),1,1-二甲氧基丙烷-2-酮(31.4g,266mmol)混合溶于乙醇(500mL)和水(50mL)的混合溶剂中，再滴加入NaOH水溶液(3M,88.7mL,266mmol)，然后在室温下搅拌3小时。浓缩反应液，残余液用EtOAc溶解后，用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得标题化合物2-(二甲氧基甲基)-1,8-二氮杂萘(42.3g)，直接用于下一步反应。
第二步：7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000054
往2-(二甲氧基甲基)-1,8-二氮杂萘(42.3g,205mmol)的乙醇溶液(600mL)中加入PtO2(1.25g)，常温常压在氢气氛下反应36小时后，用硅藻土滤除催化剂。滤液浓缩，得标题化合物7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘(42.7g)，直接用于下一步反应。
第三步：6-溴-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000055
室温下，向7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘(42.7g,205mmol)的MeCN溶液(1L)中，分批加入NBS(38.3g,215mmol)，然后继续搅拌1小时。浓缩反应液，残余物用CH2Cl2溶解后，依次用1M NaOH水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物6-溴-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘(47.5g,三步总收率81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.27(s,1H),5.55(s,1H),5.39(br s,1H),3.45(s,6H),3.38(m,2H),2.70(t,J＝6.0Hz,2H),1.88(m,2H)；
MS m/z(ESI):287.0[M+H]+.
第四步：2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-甲醛的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000056
-78℃下，向6-溴-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘(114mg,0.397mmol)的THF溶液(3mL)中滴加入MeLi(1.6M THF溶液，0.30mL,0.48mmol)。反应在该温度下搅拌5分钟后，滴加入n-BuLi(1.6M THF溶液，0.50mL,0.80mmol)，并继续在该温度下搅拌15分钟。缓慢滴加入干燥的DMF(0.12mL,1.6mmol)。反应缓慢升至室温，再搅拌30分钟。向反应液中加入饱和NH4Cl水溶液，搅拌5分钟后，用CH2Cl2萃取两次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，浓缩后柱层析，得标题化合物2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-甲醛(73mg,78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.32(s,1H),7.75(s,1H),5.93(br s,1H),5.44(s,1H),3.49(m,8H),2.76(t,J＝6.0Hz,2H),1.91(m,2H)；
MS m/z(ESI):237.1[M+H]+.
中间体21：1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)-3-甲氧基吡咯烷-2-酮的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000057
第一步：4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酸的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000058
冰水浴下，向4-氨基-2-羟基丁酸(10g,84mmol)，K2CO3(34.8g,252mmol)的H2O(80mL)溶液中，缓慢滴加Boc2O(20g,84mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液，室温反应过夜。反应液用Et2O(30mL×2)洗涤，水相用盐酸(2N)调至pH 4-5，用EtOAc(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得标题化合物4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酸(12.2g,66％)。
MS m/z(ESI):220.2[M+H]+.
第二步：甲基4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-2-甲氧基丁酸酯的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000059
冰水浴下，向4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酸(1g,4.6mmol),Ag2O(4.23g,18.3mmol)的无水DMF(10mL)溶液中，缓慢滴加MeI(6.5g,45.6mmol)，冰水浴下避光反应过夜。反应用乙酸乙酯(500mL)稀释，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL×5)，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得标题化合物甲基4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-2-甲氧基丁酸酯(0.33g,29％)。
MS m/z(ESI):248.3[M+H]+.
第三步：甲基4-氨基-2-甲氧基丁酸酯盐酸盐的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000060
冰水浴下，向甲基4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-2-甲氧基丁酸酯(0.33g,1.33mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中，加入盐酸二氧六环(5mL)，缓慢升温至室温，再搅拌2小时，反应液浓缩，得标题化合物甲基4-氨基-2-甲氧基丁酸酯盐酸盐，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):148.2[M+H]+.
第四步：1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)-3-甲氧基吡咯烷-2-酮的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000061
室温下，将2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-甲醛(130mg,0.55mmol)、4-氨基-2-甲氧基丁酸酯盐酸盐(121mg,0.66mmol)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)溶液。然后加入三乙胺(73mg,0.72mmol)，再加入无水乙酸(6.6mg,0.11mmol)，三乙酰基硼氢化钠(175mg,0.83mmol)。然后在室温下搅拌过夜，次日反应液浓缩后柱层析，得标题化合物1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)-3-甲氧基吡咯烷-2-酮(91mg,49％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(s,1H),5.42(s,1H),5.31(s,1H),4.68(d,J＝14.8Hz,1H),4.63(d,J＝14.8Hz,1H),4.11(t,J＝7.4Hz,1H),3.70(s,3H),3.55(s,3H),3.54(s,3H),3.53-3.50(m,1H),3.39-3.35(m,1H),3.26-3.20(m,1H),2.81(t,J＝6.2Hz,2H),2.57-2.32(m,1H),2.21(s,1H),2.06-1.88(m,3H)；
MS m/z(ESI):336.2[M+H]+.
中间体22：(R)-6-氨基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000062
室温下，将6-氨基-4-氟尼古丁腈(1.5g,10.9mmol)，(R)-1-甲氧基丙烷-2-胺(1.2g,13mmol)溶于DMA(10mL)中，加入DIPEA(4.2g,33mmol)，升温至130℃。反应液在此温度下搅拌12小时，浓缩后柱层析得到化合物(R)-6-氨基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)尼古丁腈(2g,89％)。
MS m/z(ESI):207.1[M+H]+.
中间体23：(R)-1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)-3-甲氧基吡咯烷-2-酮的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000063
第一步甲基(R)-4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-2-甲氧基丁酸酯的合成
Figure PCTCN2017097044-appb-000064
将甲基(R)-4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酸酯(6.0g,25.7mmol)溶于干燥的DMF(200mL)中，冷却到8℃，氮气氛下分批加入Ag2O(23.8g,102.9 mmol)，滴加MeI(36.5g,257.2mmol)。反应在8℃下避光搅拌18小时，然后用EtOAc(200mL)稀释，硅藻土过滤，浓缩后柱层析得到化合物甲基(R)-4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-2-甲氧基丁酸酯(3.9g,61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.80(s,1H),3.86-3.83(m,1H),3.77(s,3H),3.41(s,3H),3.34-3.28(m,1H),3.21-3.17(m,1H),1.99-1.85(m,2H),1.44(s,9H).
第二步甲基(R)-4-氨基-2-甲氧基丁酸酯的合成
Figure PCTCN2017097044-appb-000065
将甲基(R)-4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-2-甲氧基丁酸酯(1.5g,6.1mmol)溶于CH2Cl2(5mL)中，冷却到5℃，氮气氛下加入盐酸二氧六环溶液(8mL)，逐渐升至室温并在该温度下搅拌2.5小时，反应液浓缩后得到化合物甲基(R)-4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-2-甲氧基丁酸酯的盐酸盐，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):148.1[M+H]+.
第三步(R)-1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)-3-甲氧基吡咯烷-2-酮的合成
Figure PCTCN2017097044-appb-000066
2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-甲醛(1.0g,4.2mmol),甲基(R)-4-((叔-丁氧基羰基)氨基)-2-甲氧基丁酸酯盐酸盐(0.75g,5.1mmol)溶于DCE(15mL)，加入三乙胺(0.56g,5.5mmol)，然后加入无水乙酸(63.5mg,1.06mmol)，反应在室温下搅拌12小时，然后用CH2Cl2(100mL)稀释，有机相依次用水(10mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到化合物(R)-1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)-3-甲氧基吡咯烷-2-酮(1.1g,77％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(s,1H),5.42(s,1H),5.31(s,1H),4.68(d,J＝14.8Hz,1H),4.63(d,J＝14.8Hz,1H),4.11(t,J＝7.4Hz,1H),3.70(s,3H),3.55(s,3H),3.54(s,3H),3.53-3.50(m,1H),3.39-3.35(m,1H),3.26-3.20(m,1H),2.81(t,J＝6.2Hz,2H),2.57-2.32(m,1H),2.21(s,1H),2.06-1.88(m,3H)；
MS m/z(ESI):336.2[M+H]+.
中间体24：(S)-6-氨基-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000067
6-氨基-4-氟尼古丁腈(2.54g,20mmol)，(S)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐(4.94g,40mmol)，DIPEA(0.77g,60mmol)混合于DMF(60mL)中，110℃反应过夜。浓缩反应液，残留物溶于二氯甲烷(100mL)，加入饱和NaHCO3(100mL)水溶液分液，有机相用饱和NaCl水溶液(50mL×2)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物(S)-6-氨基-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)尼古丁腈(2.85g,70％)。
MS m/z(ESI):205.1[M+H]+.
中间体25：(R)-6-氨基-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000068
6-氨基-4-氟尼古丁腈(2.54g,20mmol)，(R)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐(4.94g,40mmol)，DIPEA(0.77g,60mmol)混合于DMF(60mL)中，110℃反应过夜。浓缩反应液，残留物溶于二氯甲烷(100mL)，加入饱和NaHCO3(100mL)水溶液分液，有机相用饱和NaCl水溶液(50mL×2)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物(R)-6-氨基-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)尼古丁腈(2.68g,66％)。
MS m/z(ESI):205.1[M+H]+.
实施例的制备
实施例1
(R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000069
第一步：1-(2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)-N-甲基甲胺的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000070
往2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-甲醛(2.00g,8.44mmol)、甲胺盐酸盐(5.60g,84.4mmol)的MeOH溶液(60mL)中一次性加入NaBH3CN(1.32g,21.1mmol)。然后在室温下搅拌过夜，反应液减压下浓缩，用CH2Cl2溶解，依次用1M KOH水溶液，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):252.2[M+H]+.
第二步：叔丁基((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000071
冰水浴下，往1-(2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)-N-甲基甲胺(上一步的粗品，约8.44mmol)、DIPEA(2.36mL,14.3mmol)的CH2Cl2溶液(50mL)中滴加入Boc2O(2.20mL,9.55mmol)，室温下搅拌过夜，浓缩，柱层析得标题化合物叔丁基((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(2.20g，两步收率74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.03(s,1H),5.24(m,1H),4.89(s,1H),4.49(s,2H),3.40(m,8H),2.70(m,5H),1.90(m,2H),1.26(s,9H)；
MS m/z(ESI):252.1[M+H]+.
第三步：苯基6-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000072
干冰-丙酮浴下，往叔丁基((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(1.92g,5.46mmol),碳酸二苯酯(1.40g,6.56mmol)的THF溶液(40mL)中滴加入LiHMDS的THF溶液(1M,6.01mL,6.01mmol)，加完后，缓慢升温至室温，再搅拌30分钟。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应后，用CH2Cl2萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得苯基6-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-羧酸酯(1.80g,70％)。MS m/z(ESI):472.2[M+H]+.
第四步：叔丁基((8-((5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酰)-2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000073
干冰-丙酮浴下，往苯基6-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-羧酸酯(1.80g,3.82mmol)，6-氨基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)尼古丁腈(1.00g,5.00mmol)的THF溶液中，滴加入LiHMDS(1M,6.11mL,6.11mmol)，加完后，缓慢升至室温，并搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液淬灭，再用CH2Cl2萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得叔丁基((8-((5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酰)-2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(1.95g,90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.72(br s,1H),8.20(s,1H),7.58(s,1H),7.37(br s,1H),5.42(m,1H),5.23(m,1H),4.64(s,2H),4.03(m,2H),3.63(m,2H),3.47(m,8H),3.38(s,3H),2.81(m,5H),2.00(m,2H),1.50(m,9H)；
MS m/z(ESI):570.2[M+H]+.
第五步：N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((甲基氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000074
叔丁基((8-((5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酰)-2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(2.00g,3.51mmol)溶于0.3M的盐酸甲醇溶液中，室温下搅拌4天。冰水浴下，滴加入三乙胺，直至反应液呈现碱性。反应液浓缩后，残余物用CH2Cl2溶解，再用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析，得N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((甲基氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺(1.00g,61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.55(s,1H),8.18(s,1H),7.87(s,1H),7.56(s,1H),5.40(s,1H),5.27(m,1H),4.23(s,2H),4.03(m,2H),3.63(t,J＝5.2Hz,2H),3.58(s,6H),3.49(t,J＝5.2Hz,2H),3.41(s,3H),2.88(t,J＝6.0Hz,2H),2.66(s,3H),1.99(m,2H)；
MS m/z(ESI):470.2[M+H]+.
第六步：(R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000075
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((甲基氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺(270mg,0.575mmol),(R)-四氢呋喃-2-羧酸(80mg,0.690mmol)，DIPEA(0.190mL,1.15mmol),HATU(284mg,0.748mmol)的CH2Cl2溶液(5mL)，在室温下搅拌一小时，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品用THF(11mL)溶解，然后依次加入水(4mL)，浓盐酸(1.5mL)。室温下搅拌一小时。往反应液中小心滴加入饱和碳酸氢钠水溶液，直至不冒泡，并出现大量不溶物为止。用CH2Cl2萃取两次，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得(R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺(226mg,75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.60(m,1H),10.27(m,1H),8.18(m,1H),7.50(m,2H),5.40(m,1H),5.20(m,2H),4.70(m,1H),4.00(m,4H),3.65(m,2H),3.50(m,2H),3.42(s,3H),3.10(s,2H),2.90(m,3H),2.00(m,6H)；
MS m/z(ESI):522.2[M+H]+.
实施例2
(S)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000076
(S)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.64(m,1H),10.28(m,1H),8.19(m,1H),7.56(m,2H),5.44(m,1H),5.10(m,2H),4.73(m,1H),4.00(m,4H),3.65(m,2H),3.50(m,2H),3.42(s,3H),3.09(s,2H),2.92(m,3H),2.00(m,6H)；
MS m/z(ESI):522.2[M+H]+.
实施例3
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基噁丁环-3-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000077
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基噁丁环-3-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.60(m,1H),10.23(m,1H),8.17(m,1H),7.57(m,2H),5.35(m,1H),5.07(s,1H),4.85(m,4H),4.08(m,2H),3.85(m,1H),3.64(m,2H),3.50(m,3H),3.41(s,3H),3.02(s,1H),2.93(m,2H),2.82(s,2H),2.05(m,2H)；
MS m/z(ESI):508.2[M+H]+.
实施例4
N-(5-氰基-4-(二甲氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000078
N-(5-氰基-4-(二甲氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.57(m,1H),10.25(m,1H),8.23(m,1H),7.55(m,2H),5.00(m,3H),4.00(m,4H),3.27(s,6H),3.09(s,2H),2.90(m,3H),2.04(m,6H)；
MS m/z(ESI):492.2[M+H]+
实施例5
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基四氢呋喃-3-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000079
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基四氢呋喃-3-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.61(m,1H),10.28(m,1H),8.19(m,1H),7.55(m,2H),5.50(m,1H),5.07(m,2H),4.08(m,3H),3.93(m,3H),3.65(m,2H),3.50(m,2H),3.42(s,3H),3.35(m,1H),3.04(m,3H),2.90(m,2H),2.00(m,4H)；
MS m/z(ESI):522.2[M+H]+.
实施例6
(S)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基四氢呋喃-3-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000080
(S)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基四氢呋喃-3-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.59(m,1H),10.25(m,1H),8.17(m,1H),7.52(m,2H),5.30(m,1H),5.06(m,2H),4.00(m,6H),3.65(m,2H),3.49(m,2H),3.41(s,3H),3.30(m,1H),3.00(m,5H),2.05(m,4H)；
MS m/z(ESI):522.2[M+H]+.
实施例7
(R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基四氢呋喃-3-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000081
(R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基四氢呋喃-3-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.60(m,1H),10.24(m,1H),8.17(m,1H),7.52(m,2H),5.30(m,1H),5.07(m,2H),4.09(m,3H),3.91(m,3H),3.60(m,5H),3.41(s,3H),3.00(m,5H),2.08(m,4H)；
MS m/z(ESI):522.2[M+H]+.
实施例8
(R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基吡咯烷-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000082
(R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基吡咯烷-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):521.2[M+H]+.
实施例9
(R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((N,1-二甲基吡咯烷-2-碳杂草酰氨基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000083
(R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((N,1-二甲基吡咯烷-2-碳杂草酰氨基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.61(m,1H),10.25(m,1H),8.18(m,1H),7.56(m,2H),5.31(m,1H),5.08(m,2H),4.10(m,2H),3.64(m,2H),3.50(m,2H),3.41(s,3H),3.25(m,1H),3.00(m,5H),2.20(m,11H)；
MS m/z(ESI):535.2[M+H]+.
实施例10
(R)-6-((1-乙酰基-N-甲基吡咯烷-2-碳杂草酰氨基)甲基)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000084
(R)-6-((1-乙酰基-N-甲基吡咯烷-2-碳杂草酰氨基)甲基)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.40(m,1H),10.25(m,1H),8.17(m,1H),7.79(m,1H),7.57(s,1H),5.39(m,4H),4.11(m,2H),3.48(m,6H),3.18(s,3H),2.98(m,5H),2.04(m,9H)；
MS m/z(ESI):563.3[M+H]+.
实施例11
(R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000085
(R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):508.2[M+H]+.
实施例12
(S)-N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000086
(S)-N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):523.2[M+H]+.
实施例13
(R)-N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000087
(R)-N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):523.2[M+H]+.
实施例14
N-(5-氰基-4-(((R)-1-甲氧基丙烷-2-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000088
N-(5-氰基-4-(((R)-1-甲氧基丙烷-2-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):536.2[M+H]+.
实施例15
N-(5-氰基-4-(((R)-1-甲氧基丙烷-2-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000089
N-(5-氰基-4-(((R)-1-甲氧基丙烷-2-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ14.20-13.80(m,1H),10.50-10.30(m,1H),8.50-8.35(m,2H),7.65-7.45(m,1H),5.28-4.88(m,2H),4.78-4.45(m,1H),4.17-3.84(m,4H),3.71-3.55(m,3H),3.42(s,3H),3.16-3.06(m,2H),2.95(s,3H),2.65-1.80(m,6H),1.47(s,3H)；
MS m/z(ESI):537.2[M+H]+.
实施例16
(R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000090
(R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ14.20-13.80(m,1H),10.50-10.25(m,1H),8.50-8.35(m,2H),7.65-7.45(m,1H),5.25-4.85(m,2H),4.77-4.45(m,1H),4.15-3.83(m,4H),3.77(m,2H),3.45(s,3H),3.35(m,2H),3.15-2.78(m,5H),2.55-1.70(m,6H)；
MS m/z(ESI):539.2[M+H]+.
实施例17
N-(5-氰基-4-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000091
N-(5-氰基-4-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ14.20-13.80(m,1H),10.50-10.25(m,1H),8.50-8.35(m,2H),7.65-7.45(m,1H),5.25-4.85(m,2H),4.77-4.45(m,1H),4.20-3.74(m,9H),3.38(s,3H),3.15-2.78(m,5H),2.55-1.70(m,8H)；
MS m/z(ESI):548.2[M+H]+.
实施例18
N-(5-氰基-4-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000092
N-(5-氰基-4-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ14.20-13.80(m,1H),10.50-10.25(m,1H),8.50-8.35(m,2H),7.65-7.45(m,1H),5.25-4.85(m,2H),4.77-4.45(m,1H),4.20-3.74(m,9H),3.38(s,3H),3.15-2.78(m,5H),2.55-1.70(m,8H)；
MS m/z(ESI):548.2[M+H]+.
实施例19
N-(5-氰基-4-(((S)-四氢呋喃-3-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000093
N-(5-氰基-4-(((S)-四氢呋喃-3-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ14.20-13.80(m,1H),10.50-10.25(m,1H),8.50-8.35(m,2H),7.65-7.45(m,1H),5.25-4.85(m,2H),4.77-4.45(m,1H),4.45-4.33(m,1H),4.20-3.74(m,8H),3.15-2.78(m,5H),2.55-1.70(m,8H)；
MS m/z(ESI):551.2[M+H]+.
实施例20
N-(5-氰基-4-(((R)-四氢呋喃-3-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000094
N-(5-氰基-4-(((R)-四氢呋喃-3-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):551.2[M+H]+.
实施例21
N-(5-氰基-4-((S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000095
N-(5-氰基-4-((S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):561.3[M+H]+.
实施例22
N-(5-氰基-4-((R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000096
N-(5-氰基-4-((R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):561.3[M+H]+.
实施例23
(R)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吖丁啶-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000097
(R)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吖丁啶-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):534.2[M+H]+.
实施例24
N-(5-氰基-4-(((3S,4R)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000098
N-(5-氰基-4-(((3S,4R)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):564.2[M+H]+.
实施例25
N-(5-氰基-4-(((3R,4S)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000099
N-(5-氰基-4-(((3R,4S)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):564.2[M+H]+.
实施例26
N-(5-氰基-4-(((3S,4S)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000100
N-(5-氰基-4-(((3S,4S)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):565.2[M+H]+.
实施例27
N-(5-氰基-4-(((3R,4R)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000101
N-(5-氰基-4-(((3R,4R)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):565.2[M+H]+.
实施例28
N-(5-氰基-4-(((3R,4R)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000102
N-(5-氰基-4-(((3R,4R)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):579.2[M+H]+.
实施例29
N-(5-氰基-4-(((3S,4S)-4-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000103
N-(5-氰基-4-(((3S,4S)-4-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):579.2[M+H]+.
实施例30
N-(5-氰基-4-(((3R,4R)-4-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000104
N-(5-氰基-4-(((3R,4R)-4-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):579.2[M+H]+.
实施例31
N-(5-氰基-4-(((3S,4S)-4-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000105
N-(5-氰基-4-(((3S,4S)-4-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):578.2[M+H]+.
实施例32
N-(5-氰基-4-(((3R,4R)-4-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000106
N-(5-氰基-4-(((3R,4R)-4-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):578.2[M+H]+.
实施例33
N-(5-氰基-4-((1R,2R)-2-甲氧基环丁氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000107
N-(5-氰基-4-((1R,2R)-2-甲氧基环丁氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):549.2[M+H]+.
实施例34
N-(5-氰基-4-((1S,2S)-2-甲氧基环丁氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000108
N-(5-氰基-4-((1S,2S)-2-甲氧基环丁氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):549.2[M+H]+.
实施例35
N-(5-氰基-4-((1R,2S)-2-甲氧基环丁氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000109
N-(5-氰基-4-((1R,2S)-2-甲氧基环丁氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):549.2[M+H]+.
实施例36
N-(5-氰基-4-((1S,2R)-2-甲氧基环丁氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000110
N-(5-氰基-4-((1S,2R)-2-甲氧基环丁氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):549.2[M+H]+.
实施例37
N-(5-氰基-4-(((1R,2R)-2-甲氧基环丁基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000111
N-(5-氰基-4-(((1R,2R)-2-甲氧基环丁基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):548.2[M+H]+.
实施例38
N-(5-氰基-4-(((1S,2S)-2-甲氧基环丁基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000112
N-(5-氰基-4-(((1S,2S)-2-甲氧基环丁基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):548.2[M+H]+.
实施例39
N-(5-氰基-4-(((1R,2S)-2-甲氧基环丁基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000113
N-(5-氰基-4-(((1R,2S)-2-甲氧基环丁基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):548.2[M+H]+.
实施例40
N-(5-氰基-4-(((1S,2R)-2-甲氧基环丁基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000114
N-(5-氰基-4-(((1S,2R)-2-甲氧基环丁基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):548.2[M+H]+.
实施例41
(R)-N-(5-氰基-3-氟-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000115
(R)-N-(5-氰基-3-氟-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):540.2[M+H]+.
实施例42
N-((R)-7-氰基-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000116
N-((R)-7-氰基-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):535.2[M+H]+.
实施例43
N-((S)-7-氰基-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000117
N-((S)-7-氰基-2-(甲氧基甲基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):535.2[M+H]+.
实施例44
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000118
第一步：苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000119
1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)-3-甲氧基吡咯烷-2-酮(91mg,0.27mmol),碳酸二苯酯(70mg,0.33mmol)混合于THF(5mL)中，N2氛围下，冷却至-78℃，滴加LiHMDS(0.54mL,0.54mmol)的THF溶液，自然升至室温反应过夜。加入饱和NH4Cl水溶液(2mL)，EtOAc(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物苯基 7-(二甲氧基甲基)-6-((3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-羧酸酯(61mg,49％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(s,1H),7.34-7.22(m,2H),7.17-7.04(m,3H),5.22(s,2H),5.14(s,1H),4.65(q,J＝15.2Hz,2H),3.94(t,J＝7.3Hz,1H),3.86(m,2H),3.52(s,3H),3.31(d,J＝3.9Hz,6H),3.19-3.00(m,1H),2.74(t,J＝6.6Hz,2H),2.25(m,1H),2.03-1.89(m,2H)；
MS m/z(ESI):456.1[M+H]+.
第二步：N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000120
6-氨基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)尼古丁腈(34mg,0.18mmol),苯基7-(二甲氧基甲基)-6-((3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-羧酸酯(68mg,0.15mmol)混合于THF(5mL)中，N2氛围下，冷却至-78℃，滴加LiHMDS的THF(0.33mL,0.33mmol)溶液，自然升至室温反应过夜。加入饱和NH4Cl水溶液(50mL)，EtOAc(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺(51mg,46％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.63(s,1H),8.13(s,1H),7.49(s,1H),7.41(s,1H),5.36(s,1H),5.18(dd,J＝12.5,7.5Hz,1H),4.61(m,2H),4.03-3.87(m,3H),3.56(t,J＝5.1Hz,2H),3.52(s,3H),3.42(t,J＝5.3Hz,8H),3.34(s,3H),3.24(m,1H),3.10(dm,1H),2.74(t,J＝6.2Hz,2H),2.26(m,1H),1.90(m,2H),1.88-1.83(m,1H)；
MS m/z(ESI):554.2[M+H]+.
第三步：N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000121
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺(51mg,0.09mmol)溶于THF/水(体积比：11/4，1.5mL)中，加入浓HCl(0.15mL,1.8mmol)，室温反应2h。加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺(15mg,32％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.58(s,1H),10.24(s,1H),8.18(s,1H),7.63(s,1H),7.58(s,1H),5.34(s,1H),4.97(d,J＝15.4Hz,1H),4.90(d,J＝15.4Hz,1H),4.13-4.04(m,2H),4.04-3.93(m,1H),3.64(t,J＝5.1Hz,2H),3.59(s,3H),3.51-3.47(m,2H),3.42(s,3H),3.41-3.35(m,1H),3.34-3.22(m,1H),2.92(t,J＝6.3Hz,2H),2.39-2.35(m,1H),2.06-2.02(m,2H),1.98-1.88(m,1H)；
MS m/z(ESI):508.2[M+H]+.
实施例45
(R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000122
第一步：(R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2017097044-appb-000123
5℃下，将6-氨基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)尼古丁腈(358mg,1.9mmol)的DMF(2.5mL)溶液缓慢滴加到N,N'-羰基二(1,2,4-三氮唑)(306mg,1.9mmol)的DMF(2mL)溶液中，并在5℃下搅拌1小时。然后缓慢升至室温，再搅拌1.5h,滴加(R)-1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)-3-甲氧基吡咯烷-2-酮(250mg,0.75mmol)的DMF(2mL)溶液，室温搅拌过夜。然后滴加水(20mL)，将反应液中析出的固体过滤，干燥得到(R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺(0.28g,67％)。
MS m/z(ESI):554.2[M+H]+.
第二步：(R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2017097044-appb-000124
(R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44第三步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.58(s,1H),10.24(s,1H),8.18(s,1H),7.63(s,1H),7.58(s,1H),5.34(s,1H),4.97(d,J＝15.4Hz,1H),4.90(d,J＝15.4Hz,1H),4.13-4.04(m,2H),4.04-3.93(m,1H),3.64(t,J＝5.1Hz,2H),3.59(s,3H),3.51-3.47(m,2H),3.42(s,3H),3.41-3.35(m,1H),3.34-3.22(m,1H),2.92(t,J＝6.3Hz,2H),2.39-2.35(m,1H),2.06-2.02(m,2H),1.98-1.88(m,1H)；
MS m/z(ESI):508.2[M+H]+.
实施例46
(S)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000125
(S)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.58(s,1H),10.24(s,1H),8.18(s,1H),7.63(s,1H),7.58(s,1H),5.34(s,1H),4.97(d,J＝15.4Hz,1H),4.90(d,J＝15.4Hz,1H),4.13-4.04(m,2H),4.04-3.93(m,1H),3.64(t,J＝5.1Hz,2H),3.59(s,3H),3.51-3.47(m,2H),3.42(s,3H),3.41-3.35(m,1H),3.34-3.22(m,1H),2.92(t,J＝6.3Hz,2H),2.39-2.35(m,1H),2.06-2.02(m,2H),1.98-1.88(m,1H)；
MS m/z(ESI):508.2[M+H]+.
实施例47
(R)-N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000126
(R)-N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
MS m/z(ESI):509.1[M+H]+.
实施例48
(S)-N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000127
(S)-N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
MS m/z(ESI):509.1[M+H]+.
实施例49
N-(5-氰基-4-(((R)-1-甲氧基丙烷-2-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000128
N-(5-氰基-4-(((R)-1-甲氧基丙烷-2-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
MS m/z(ESI):523.1[M+H]+.
实施例50
N-(5-氰基-4-(((R)-1-甲氧基丙烷-2-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000129
N-(5-氰基-4-(((R)-1-甲氧基丙烷-2-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.82(s,1H),10.24(s,1H),8.35(s,1H),8.02(s,1H),7.64(s,1H),4.97(d,J＝15.4Hz,1H),4.90(d,J＝15.4Hz,1H),4.88-4.82(m,1H),4.14-4.05(m,2H),4.01(dd,J＝13.5,6.3Hz,1H),3.66(dd,J＝10.7,6.6Hz,1H),3.62-3.54(m,4H),3.46-3.36(m,4H),3.28(m,1H),2.93(t,J＝6.0Hz,2H),2.43-2.32(m,1H),2.09-2.00(m,2H),1.95(m,1H),1.41(d,J＝6.3Hz,3H)；
MS m/z(ESI):523.2[M+H]+.
实施例51
N-(5-氰基-4-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000130
N-(5-氰基-4-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
MS m/z(ESI):534.1[M+H]+.
实施例52
N-(5-氰基-4-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000131
N-(5-氰基-4-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
MS m/z(ESI):534.1[M+H]+.
实施例53
N-(5-氰基-4-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000132
N-(5-氰基-4-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.50(s,1H),10.22(s,1H),8.19(s,1H),7.62(s,1H),7.46(s,1H),4.97(d,J＝15.4Hz,1H),4.90(d,J＝15.4Hz,1H),4.11–4.05(m,3H),4.03-3.98(m,1H),3.86-3.78(m,4H),3.58(s,3H),3.40-3.36(m,4H),3.31-3.26(m,1H),2.92(t,J＝6.2Hz,2H),2.42-2.33(m,1H),2.25-2.19(m,1H),2.05-1.92(m,4H)；
MS m/z(ESI):534.2[M+H]+.
实施例54
N-(5-氰基-4-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000133
N-(5-氰基-4-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.50(s,1H),10.22(s,1H),8.20(s,1H),7.62(s,1H),7.47(s,1H),4.97(d,J＝15.4Hz,1H),4.90(d,J＝15.4Hz,1H),4.13-4.06(m,3H),4.03-3.98(m,1H),3.86-3.78(m,4H),3.58(s,3H),3.44-3.34(m,4H),3.31-3.26(m,1H),2.92(t,J＝6.2Hz,2H),2.41-2.34(m,1H),2.25-2.20(m,1H),2.05-1.93(m,4H)；
MS m/z(ESI):534.2[M+H]+.
实施例55
N-(5-氰基-4-(((R)-四氢呋喃-3-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000134
N-(5-氰基-4-(((R)-四氢呋喃-3-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
MS m/z(ESI):537.1[M+H]+.
实施例56
N-(5-氰基-4-(((S)-四氢呋喃-3-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000135
N-(5-氰基-4-(((S)-四氢呋喃-3-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
MS m/z(ESI):537.1[M+H]+.
实施例57
N-(5-氰基-4-(((R)-四氢呋喃-3-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000136
N-(5-氰基-4-(((R)-四氢呋喃-3-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
MS m/z(ESI):537.1[M+H]+.
实施例58
N-(5-氰基-4-(((S)-四氢呋喃-3-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000137
N-(5-氰基-4-(((S)-四氢呋喃-3-基)硫代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
MS m/z(ESI):537.1[M+H]+.
实施例59
N-(5-氰基-4-(((3S,4R)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000138
N-(5-氰基-4-(((3S,4R)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
MS m/z(ESI):550.1[M+H]+.
实施例60
N-(5-氰基-4-(((3R,4S)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000139
N-(5-氰基-4-(((3R,4S)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
MS m/z(ESI):550.1[M+H]+.
实施例61
N-(5-氰基-4-(((3S,4S)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000140
N-(5-氰基-4-(((3S,4S)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
MS m/z(ESI):551.1[M+H]+.
实施例62
N-(5-氰基-4-(((3R,4R)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000141
N-(5-氰基-4-(((3R,4R)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
MS m/z(ESI):551.1[M+H]+.
实施例63
N-(5-氰基-4-(((3S,4R)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000142
N-(5-氰基-4-(((3S,4R)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
MS m/z(ESI):550.1[M+H]+.
实施例64
N-(5-氰基-4-(((3R,4S)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000143
N-(5-氰基-4-(((3R,4S)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
MS m/z(ESI):550.1[M+H]+.
实施例65
N-(5-氰基-4-(((3S,4S)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000144
N-(5-氰基-4-(((3S,4S)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
MS m/z(ESI):551.1[M+H]+.
实施例66
N-(5-氰基-4-(((3R,4R)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000145
N-(5-氰基-4-(((3R,4R)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氧代)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
MS m/z(ESI):551.1[M+H]+.
实施例67
N-(5-氰基-4-(((1S,2S)-2-甲氧基环丁基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000146
N-(5-氰基-4-(((1S,2S)-2-甲氧基环丁基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
MS m/z(ESI):534.1[M+H]+.
实施例68
N-(5-氰基-4-(((1R,2R)-2-甲氧基环丁基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
N-(5-氰基-4-(((1R,2R)-2-甲氧基环丁基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
MS m/z(ESI):534.1[M+H]+.
实施例69
N-(5-氰基-4-((1S,2S)-2-甲氧基环丁氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000148
N-(5-氰基-4-((1S,2S)-2-甲氧基环丁氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
MS m/z(ESI):535.1[M+H]+.
实施例70
N-(5-氰基-4-((1R,2R)-2-甲氧基环丁氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000149
N-(5-氰基-4-((1R,2R)-2-甲氧基环丁氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
MS m/z(ESI):535.1[M+H]+.
实施例71
N-(5-氰基-4-(((1S,2S)-2-甲氧基环丁基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000150
N-(5-氰基-4-(((1S,2S)-2-甲氧基环丁基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
MS m/z(ESI):534.1[M+H]+.
实施例72
N-(5-氰基-4-(((1R,2R)-2-甲氧基环丁基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000151
N-(5-氰基-4-(((1R,2R)-2-甲氧基环丁基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
MS m/z(ESI):534.1[M+H]+.
实施例73
N-(5-氰基-4-((1S,2S)-2-甲氧基环丁氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000152
N-(5-氰基-4-((1S,2S)-2-甲氧基环丁氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
MS m/z(ESI):534.1[M+H]+.
实施例74
N-(5-氰基-4-((1R,2R)-2-甲氧基环丁氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000153
N-(5-氰基-4-((1R,2R)-2-甲氧基环丁氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
MS m/z(ESI):535.1[M+H]+.
实施例75
N-(5-氰基-4-(((1S,2R)-2-甲氧基环丁基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000154
N-(5-氰基-4-(((1S,2R)-2-甲氧基环丁基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
MS m/z(ESI):534.1[M+H]+.
实施例76
N-(5-氰基-4-(((1R,2S)-2-甲氧基环丁基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000155
N-(5-氰基-4-(((1R,2S)-2-甲氧基环丁基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
MS m/z(ESI):534.1[M+H]+.
实施例77
N-(5-氰基-4-((1S,2R)-2-甲氧基环丁氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000156
N-(5-氰基-4-((1S,2R)-2-甲氧基环丁氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
MS m/z(ESI):535.1[M+H]+.
实施例78
N-(5-氰基-4-(((1S,2R)-2-甲氧基环丁基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000157
N-(5-氰基-4-(((1S,2R)-2-甲氧基环丁基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
MS m/z(ESI):535.1[M+H]+.
实施例79
N-(5-氰基-4-(((1S,2R)-2-甲氧基环丁基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000158
N-(5-氰基-4-(((1S,2R)-2-甲氧基环丁基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
MS m/z(ESI):534.1[M+H]+.
实施例80
N-(5-氰基-4-(((1R,2S)-2-甲氧基环丁基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000159
N-(5-氰基-4-(((1R,2S)-2-甲氧基环丁基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
MS m/z(ESI):534.1[M+H]+.
实施例81
N-(5-氰基-4-((1S,2R)-2-甲氧基环丁氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000160
N-(5-氰基-4-((1S,2R)-2-甲氧基环丁氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
MS m/z(ESI):535.1[M+H]+.
实施例82
N-(5-氰基-4-((1R,2S)-2-甲氧基环丁氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000161
N-(5-氰基-4-((1R,2S)-2-甲氧基环丁氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
MS m/z(ESI):535.1[M+H]+.
实施例83
(S)-N-(5-氰基-4-(噁丁环-3-基氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000162
(S)-N-(5-氰基-4-(噁丁环-3-基氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.66(s,1H),10.22(s,1H),8.23(s,1H),7.63(s,1H),7.36(s,1H),5.40(d,J＝5.7Hz,1H),5.08(t,J＝6.8Hz,2H),4.97(d,J＝14.8Hz1H),4.89(d,J＝14.8Hz1H),4.87-4.81(m,1H),4.63(t,J＝6.2Hz,2H),4.13-4.03(m,2H),3.99(t,J＝7.2Hz,1H),3.58(s,3H),3.42-3.37(m,1H),3.31-3.25(m,1H),2.92(t,J＝6.1Hz,2H),2.39-2.35(m,1H),2.08-2.01(m,2H),1.98-1.91(m,1H)；
MS m/z(ESI):506.2[M+H]+.
实施例84
N-(5-氰基-4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000163
N-(5-氰基-4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.64(s,1H),10.24(s,1H),8.20(s,1H),7.63(d,J＝6.1Hz,2H),5.09(s,1H),4.97(d,J＝14.8Hz1H),4.90(d,J＝14.8Hz,1H),4.34-4.25(m,1H),4.11-3.97(m,5H),3.91-3.86(m,1H),3.80(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),3.58(s,3H),3.42-3.37(m,1H),3.32-3.26(m,1H),2.92(t,J＝6.2Hz,2H),2.48-2.33(m,2H),2.07-2.01(m,2H),1.99-1.89(m,2H).
MS m/z(ESI):520.2[M+H]+.
实施例85
N-(5-氰基-4-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000164
N-(5-氰基-4-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.64(s,1H),10.25(s,1H),8.20(s,1H),7.64(d,J＝4.4Hz,2H),5.13(s,1H),4.97(d,J＝14.8Hz 1H),4.90(d,J＝14.8Hz,1H),4.34-4.25(m,1H),4.11-3.97(m,5H),3.91-3.86(m,1H),3.81(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),3.58(s,3H),3.44-3.36(m,1H),3.32-3.26(m,1H),2.92(t,J＝6.2Hz,2H),2.50-2.32(m,2H),2.01-2.07(m,2H),1.99-1.91(m,2H)；
MS m/z(ESI):520.2[M+H]+.
实施例86
N-(5-氰基-4-(((反式)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000165
N-(5-氰基-4-(((反式)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.65(s,1H),10.23(s,1H),8.21(s,1H),7.77(s,1H),7.63(s,1H),5.02-4.88(m,3H),4.16-4.06(m,5H),4.00(t,J＝7.2Hz,1H),3.92-3.88(m,1H),3.85-3.80(m,2H),3.58(s,3H),3.54(s,3H),3.42-3.36(m,1H),3.32-3.25(m,1H),2.92(t,J＝6.3Hz,2H),2.43-2.35(m,1H),2.05-1.93(m,3H)；
MS m/z(ESI):550.2[M+H]+.
实施例87
N-(5-氰基-4-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000166
N-(5-氰基-4-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.63(s,1H),10.22(s,1H),8.19(s,1H),7.63(s,1H),7.60(s,1H),5.11(d,J＝6.5Hz,1H),4.96(d,J＝15.2Hz,1H),4.88(d,J＝15.2Hz,1H),4.42-4.20(m,1H),4.12-4.06(m,2H),4.06-3.96(m,3H),3.91-3.88(m,1H),3.82-3.79(m,1H),3.58(s,3H),3.47-3.34(m,1H),3.32-3.26(m,1H),2.93(t,J＝6.2Hz,2H),2.45-2.36(m,2H),2.15-1.88(m,4H)；
MS m/z(ESI):520.2[M+H]+.
实施例88
N-(5-氰基-4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000167
N-(5-氰基-4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
MS m/z(ESI):520.2[M+H]+.
实施例89
N-(5-氰基-4-(((R)-1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000168
N-(5-氰基-4-(((R)-1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.55(s,1H),10.22(s,1H),8.17(s,1H),7.63(s,1H),7.60(s,1H),5.20-5.14(m,1H),4.97(d,J＝15.4Hz,1H),4.90(d,J＝15.4Hz,1H),4.10-4.05(m,2H),4.02-3.98(m,1H),3.96-3.90(m,1H),3.58(s,3H),3.53-3.48(m,1H),3.47-3.43(m,1H),3.41-3.36(m,4H),3.31-3.26(m,1H),2.92(t,J＝6.3Hz,2H),2.41-2.32(m,1H),2.06-1.93(m,3H),1.32(d,J＝6.6Hz,3H)；
MS m/z(ESI):522.2[M+H]+.
实施例90
N-(5-氰基-4-(((S)-1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000169
N-(5-氰基-4-(((S)-1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例44。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.55(s,1H),10.21(s,1H),8.15(s,1H),7.61(s,1H),7.59(s,1H),5.18(d,J＝7.8Hz,1H),4.90(d,J＝15.6Hz,1H),4.88(d,J＝15.6Hz,1H),4.16-3.87(m,4H),3.58(s,3H),3.49-3.43(m,2H),3.39(s,3H),3.34-3.21(m,2H),2.91(t,J＝6.2Hz,2H),2.45-2.36(m,1H),2.20-1.86(m,3H),1.32-1.30(d,J＝6.8Hz,3H)；
MS m/z(ESI):522.2[M+H]+.
实施例91
N-(5-氰基-4-(((R)-1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000170
第一步：二苯基(R)-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)氨基二甲酸酯的合成
Figure PCTCN2017097044-appb-000171
室温下，将(R)-6-氨基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)尼古丁腈(1g,4.9mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中，依次加入吡啶(1.92g,24mmol)，氯甲酸苯酯(1.9g,12mmol)室温搅拌5小时，然后反应液用CH2Cl2(100mL)稀释，有机相依次用水(10mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到化合物二苯基(R)-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)氨基二甲酸酯(1.56g,72％)。
MS m/z(ESI):447.2[M+H]+.
第二步：N-(5-氰基-4-(((R)-1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2017097044-appb-000172
室温下，将(R)-1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)-3-甲氧基吡咯烷-2-酮(0.3g,0.9mmol)，二苯基(R)-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)氨基二甲酸酯(0.64g,1.3mmol)溶于甲苯(10mL)中，升温至105℃，在此温度下搅拌8小时，然后反应冷却至室温。用CH2Cl2(100mL)稀释，有机相依次用水(10mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到化合物N-(5-氰基-4-(((R)-1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺(0.23g,45％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.70(s,1H),8.23(s,1H),7.61(s,1H),7.47(s,1H),5.43(s,1H),5.12(m,1H),4.73(d,J＝15.2Hz,1H),4.64(d,J＝15.2Hz,1H),4.01-3.99(m,3H),3.96-3.91(m,1H),3.59(s,3H),3.53-3.51(m,1H),3.50(s,3H),3.49(s,3H),3.46-3.42(m,1H),3.40(s,3H),3.34-3.28(m,1H),3.21-3.14(m,1H),2.82(t,J＝6.2Hz,2H),2.37-2.12(m,1H),2.05-1.87(m,3H),1.30(d,J＝6.6Hz,3H)；
MS m/z(ESI):568.2[M+H]+.
第三步：N-(5-氰基-4-(((R)-1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺合成
Figure PCTCN2017097044-appb-000173
N-(5-氰基-4-(((R)-1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备同实施例44第三步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.55(s,1H),10.21(s,1H),8.15(s,1H),7.61(s,1H),7.59(s,1H),5.18(d,J＝7.8Hz,1H),4.90(d,J＝15.6Hz,1H),4.88(d,J＝15.6Hz,1H),4.16-3.87(m,4H),3.58(s,3H),3.49-3.43(m,2H),3.39(s,3H),3.34-3.21(m,2H),2.91(t,J＝6.2Hz,2H),2.45-2.36(m,1H),2.20-1.86(m,3H),1.32-1.30(d,J＝6.8Hz,3H)；
MS m/z(ESI):522.2[M+H]+.
实施例92
N-(5-氰基-4-(((S)-1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000174
N-(5-氰基-4-(((S)-1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ14.20-13.80(m,1H),10.50-10.30(m,1H),8.50-8.35(m,2H),7.65-7.45(m,1H),5.18-4.80(m,2H),4.70-4.40(m,1H),4.10-3.80(m,4H),3.45-3.25(m,6H),3.05-2.75(m,5H),2.35-1.70(m,6H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H)；
MS m/z(ESI):536.2[M+H]+.
实施例93
N-(5-氰基-4-(((R)-1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000175
N-(5-氰基-4-(((R)-1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ14.20-13.80(m,1H),10.50-10.30(m,1H),8.50-8.35(m,2H),7.65-7.45(m,1H),5.18-4.80(m,2H),4.70-4.40(m,1H),4.10-3.80(m,4H),3.45-3.25(m,6H),3.05-2.75(m,5H),2.3-1.705(m,6H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H)；
MS m/z(ESI):536.2[M+H]+.
实施例94
N-(5-氰基-4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000176
N-(5-氰基-4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.61(m,1H),10.25(m,1H),8.20(s,1H),7.55(m,2H),4.75(m,4H),4.30(m,1H),4.00(m,8H),3.00(m,5H),2.04(m,8H)；
MS m/z(ESI):534.2[M+H]+.
实施例95
N-(5-氰基-4-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000177
N-(5-氰基-4-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.60(m,1H),10.25(s,1H),8.21(s,1H),7.59(m,2H),5.10(m,3H),4.80(m,1H),4.30(m,1H),4.00(m,9H),3.00(m,6H),2.10(m,6H)；
MS m/z(ESI):534.2[M+H]+.
实施例96
N-(5-氰基-4-(((反式)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000178
N-(5-氰基-4-(((反式)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.70-13.58(m,1H),10.27-10.22(m,1H),8.21(s,1H),7.77(s,1H),7.63-7.45(m,1H),5.22-5.09(m,1H),5.02-4.85(m,2H),4.76-4.71(m,1H),4.17-4.06(m,5H),4.03-3.97(m,1H),3.94-3.88(m,2H),3.85-3.80(m,2H),3.54(s,3H),3.10(s,2H),2.96-2.88(m,3H),2.35-2.20(m,1H),2.17-1.96(m,5H)；
MS m/z(ESI):564.2[M+H]+.
实施例97
(R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((1-乙基-N-甲基吡咯烷-2-碳杂草酰氨基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000179
(R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((1-乙基-N-甲基吡咯烷-2-碳杂草酰氨基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.50(m,1H),10.25(m,1H),8.17(s,1H),7.56(m,2H),5.31(m,1H),5.07(m,2H),4.08(m,2H),3.64(m,3H),3.49(m,3H),3.41(s,3H),2.94(m,7H),2.46(m,1H),2.03(m,6H),1.28(m,3H)；
MS m/z(ESI):549.3[M+H]+.
实施例98
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基四氢-2H-吡喃-4-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000180
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基四氢-2H-吡喃-4-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.64(m,1H),10.30(s,1H),8.20(s,1H),7.54(m,2H),5.50(m,1H),5.04(m,2H),4.05(m,4H),3.65(m,2H),3.50(m,7H),3.00(m,3H),2.90(m,3H),2.03(m,4H),1.65(m,2H)；
MS m/z(ESI):536.2[M+H]+.
实施例99
(S)-N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基四氢-2H-吡喃-4-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000181
(S)-N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基四氢-2H-吡喃-4-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.68(m,1H),10.27(m,1H),8.21(m,1H),7.53(m,2H),5.15(m,1H),5.03(m,2H),4.30(m,1H),4.00(m,8H),3.48(m,2H),3.08(m,3H),2.90(m,3H),2.03(m,8H)；
MS m/z(ESI):548.2[M+H]+.
实施例100
N-(5-氰基-4-(((R)-1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-N-甲基四氢呋喃-3-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000182
N-(5-氰基-4-(((R)-1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-N-甲基四氢呋喃-3-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):536.2[M+H]+.
实施例101
N-(5-氰基-4-(((R)-1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-3-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000183
N-(5-氰基-4-(((R)-1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-3-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):536.2[M+H]+.
实施例102
N-(5-氰基-4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-N-甲基四氢呋喃-3-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000184
N-(5-氰基-4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-N-甲基四氢呋喃-3-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):534.2[M+H]+.
实施例103
N-(5-氰基-4-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-N-甲基四氢呋喃-3-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000185
N-(5-氰基-4-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((S)-N-甲基四氢呋喃-3-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):534.2[M+H]+.
实施例104
N-(5-氰基-4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-3-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000186
N-(5-氰基-4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-3-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):534.2[M+H]+.
实施例105
N-(5-氰基-4-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-3-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000187
N-(5-氰基-4-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(((R)-N-甲基四氢呋喃-3-碳杂草酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):534.2[M+H]+.
实施例106
(S)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-甲氧基-N-甲基乙酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000188
(S)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-甲氧基-N-甲基乙酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.54-13.40(m,1H),10.26-10.22(m,1H),8.20(s,1H),7.63-7.40(m,2H),5.08-4.96(m,2H),4.18(s,1H),4.11-4.05(m,4H),3.84-3.77(m,4H),3.49(s,2H),3.39-3.35(m,4H),3.01-2.96(m,3H),2.95-2.87(m,2H),2.26-2.19(m,1H),2.08-1.99(m,3H)；
MS m/z(ESI):522.2[M+H]+.
实施例107
(R)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-甲氧基-N-甲基乙酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000189
(R)-N-(5-氰基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-甲氧基-N-甲基乙酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.54-13.40(m,1H),10.26-10.22(m,1H),8.20(s,1H),7.63-7.40(m,2H),5.08-4.96(m,2H),4.18(s,1H),4.11-4.05(m,4H),3.84-3.77(m,4H),3.49(s,2H),3.39-3.35(m,4H),3.01-2.96(m,3H),2.95-2.87(m,2H),2.25-2.19(m,1H),2.08-1.99(m,3H)；
MS m/z(ESI):522.2[M+H]+.
实施例108
N-(5-氰基-4-(((反式)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-甲氧基-N-甲基乙酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000190
N-(5-氰基-4-(((反式)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-甲氧基-N-甲基乙酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.70-13.56(m,1H),10.26-10.22(m,1H),8.21(s,1H),7.77(s,1H),7.63-7.41(m,1H),5.07(d,J＝2.6Hz,1H),5.03-4.96(m,2H),4.19-4.07(m,7H),3.92-3.89(m,1H),3.86-3.81(m,2H),3.55-3.53(m,3H),3.49(s,2H),3.36(s,1H),3.02-2.97(m,3H),2.95-2.89(m,2H),2.08-2.00(m,2H)；
MS m/z(ESI):538.2[M+H]+.
实施例109
(R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-((四氢呋喃-2-基)甲基)乙酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000191
第一步：(R)-1-(2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)甲胺的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000192
在100mL单口瓶中将2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-甲醛(1.0g，4.2mmol)和(R)-(四氢呋喃-2-基)甲胺(0.6g,5.9mmol)溶于甲醇(35mL)，加入氰基硼氢化钠(0.68g,10.8mmol)，在室温条件下搅拌过夜。LC-MS监测原 料转化完全，停止反应，减压浓缩后柱层析得到(R)-1-(2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)甲胺(0.75g,55％)。
MS m/z(ESI):322.0[M+H]+.
第二步：(R)-N-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000193
在100mL单口瓶中将(R)-N-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)乙酰胺(150mg,0.47mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入乙酸酐(57mg,0.56mmol)和DIPEA(0.3mL)，在室温条件下搅拌过夜。停止反应，加入水(50mL)淬灭反应,用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后柱层析分离得到(R)-N-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)乙酰胺(90mg,53％)。
MS m/z(ESI):364.2[M+H]+.
第三步：(R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-((四氢呋喃-2-基)甲基)乙酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000194
在100mL单口瓶中将6-氨基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)尼古丁腈(90mg,0.47mmol)溶于无水DMF(1mL)，用冰浴冷却至0℃，将二(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲酮(80mg,0.48mol)溶于DMF(1mL)滴入上述溶液中，10分钟后滴加完毕，继续在0℃下搅拌45分钟，然后在室温下搅拌90分钟，将(R)-N-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)乙酰胺(70mg,0.19mmol)溶于DMF(1.5mL)加入上述反应中,在室温条件下搅拌过夜。停止反应，加入水(40mL)淬灭反应,用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后制备薄层析分离得到 (R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-((四氢呋喃-2-基)甲基)乙酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺(32mg,31％)。
MS m/z(ESI):582.2[M+H]+.
第四步：(R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-((四氢呋喃-2-基)甲基)乙酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2017097044-appb-000195
在100mL单口瓶中将(R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-((四氢呋喃-2-基)甲基)乙酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺(36.0mg，0.06mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入4mol/L的盐酸(1.5mL)，在室温条件下搅4h。停止反应，加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用制备薄层分离得(R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-((四氢呋喃-2-基)甲基)乙酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺(26.0mg,78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.55(d,J＝34.0Hz,1H),10.25(d,J＝34.0Hz,1H),8.18(d,J＝2.8Hz,1H),7.58(t,2H),5.33(s,1H),5.17-5.00(m,2H),4.14-4.04(m,3H),3.88-3.62(m,4H),3.51-3.43(m,3H),3.41(s,3H),3.25(m,1H),3.93(m,2H),2.25(s,2H),2.05(m,4H),1.97(m,2H),1.47(m,1H)；
MS m/z(ESI):536.2[M+H]+.
实施例110
(R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-((四氢呋喃-2-基)甲基)甲酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000196
(R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-((四氢呋喃-2-基)甲基)甲酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例109。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.61-13.52(m,1H),10.24(s,1H),8.28(s,1H),8.18(s,1H),7.66-7.59(m,2H),5.32(s,1H),5.14-5.00(m,2H),4.11-3.62(m,7H),3.51-3.47(m,2H),3.41(s,3H),3.28-3.23(m,2H),2.96-2.83(m,2H),2.06-1.95(m,5H),1.57-1.41(m,1H)；
MS m/z(ESI):522.2[M+H]+.
实施例111
(S)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-((四氢呋喃-2-基)甲基)乙酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000197
(S)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-((四氢呋喃-2-基)甲基)乙酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例109。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.65-13.5(m,1H),10.25(d,J＝34.0Hz,1H),8.18(d,J＝2.8Hz,1H),7.65-7.46(m,2H),5.33(s,1H),5.17-5.00(m,2H),4.14-4.04(m,3H),3.88-3.62(m,4H),3.51-3.43(m,3H),3.41(s,3H),3.29-3.25(m,1H),2.95-2.89(m,2H),2.25(s,2H),2.07-1.99(m,4H),1.95-1.85(m,2H),1.53-1.43(m,1H)；
MS m/z(ESI):536.2[M+H]+.
实施例112
(S)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-((四氢呋喃-2-基)甲基)甲酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000198
(S)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-((四氢呋喃-2-基)甲基)甲酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例109。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.60-13.52(m,1H),10.24(s,1H),8.28(s,1H),8.18(s,1H),7.66-7.50(m,2H),5.32(s,1H),5.14-5.00(m,2H),4.11-3.62(m,7H),3.51-3.47(m,2H),3.41(s,3H),3.30-3.25(m,2H),2.96-2.89(m,2H),2.06-1.95(m,5H),1.53-1.43(m,1H)；
MS m/z(ESI):522.2[M+H]+.
实施例113
(R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-(四氢呋喃-3-基)乙酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000199
(R)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-(四氢呋喃-3-基)乙酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例109。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.57-13.45(m,1H),10.28(s,1H),8.22(s,1H),7.57(s,1H),7.46(s,1H),6.84(s,1H),5.32(m,2H),4.95(m,2H),4.09(m,2H),3.95(m,1H),3.60-3.78(m,4H),3.57(m,2H),3.07(s,3H),2.93(m,2H),2.35(s,3H),2.04(m,2H),1.70(m,2H)；
MS m/z(ESI):522.2[M+H]+.
实施例114
(S)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-(四氢呋喃-3-基)甲酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺
Figure PCTCN2017097044-appb-000200
(S)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-(四氢呋喃-3-基)甲酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的制备方法参照实施例109。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.57-13.46(m,1H),10.27(s,1H),8.43(s,1H),8.19(s,1H),7.60(s,1H),7.52(s,1H),5.40(s,1H),5.05(s,2H),4.33-4.28(m,2H),4.11-4.06(m,2H),4.02-3.92(m,1H),3.60-3.75(m,6H),3.52-3.49(m,2H),3.42(s,3H),2.96-2.89(m,2H),2.08-2.01(m,2H)；
MS m/z(ESI):508.2[M+H]+.
生物学测试评价
1.FGFR4酶学实验
本实验采用荧光共振能量转移(TR-FRET)的方法测试化合物对FGFR4激酶活性的抑制作用，并得出化合物对FGFR4激酶活性的半数抑制浓度IC50。
1)在384孔板中加入1～5uL FGFR4酶溶液，酶终浓度为0.1～5nM。
2)加入1～5uL梯度稀释好的化合物溶液。
3)加入1～5uL底物混合液包含底物多肽终浓度5～50nM和ATP终浓度10～200uM。
4)室温孵育0.5～3小时。
5)加入10uL EDTA和含标记抗体的检测液，室温孵育1小时。
6)酶标仪测定各板孔的665nm荧光信号值。
7)通过荧光信号值计算抑制率。
8)根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50，具体实施例酶学活性见表1。
2.FGFR1酶学实验
本实验采用荧光共振能量转移(TR-FRET)的方法测试化合物对FGFR1激酶活性的抑制作用，并得出化合物对FGFR1激酶活性的半数抑制浓度IC50。
1)在384孔板中加入1～5uL FGFR1酶溶液，酶终浓度为0.1～5nM。
2)加入1～5uL梯度稀释好的化合物溶液。
3)加入1～5uL底物混合液包含底物多肽终浓度5～50nM和ATP终浓度10～200 uM。
4)室温孵育0.5～3小时。
5)加入10uL EDTA和含标记抗体的检测液，室温孵育1小时。
6)酶标仪测定各板孔的665nm荧光信号值。
7)通过荧光信号值计算抑制率。
根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50，具体实施例酶学活性见表1。
表1
化合物编号 FGFR4 IC50(nM) FGFR1 IC50(nM)
实施例1 0.90 >10000
实施例2 0.72 >10000
实施例3 2.40 >10000
实施例4 4.54 >10000
实施例5 1.45 >10000
实施例6 0.74 >10000
实施例7 1.62 >10000
实施例9 0.74 >10000
实施例10 1.88 >10000
实施例15 2.53 >10000
实施例16 1.98 >10000
实施例18 4.2 >10000
实施例44 1.94 >10000
实施例45 0.92 >10000
实施例46 0.92 >10000
实施例50 1.20 >10000
实施例53 7.17 >10000
实施例54 2.46 >10000
实施例83 1.32 >10000
实施例84 1.01 >10000
实施例85 1.01 >10000
实施例86 1.34 >10000
实施例87 1.10 >10000
实施例89 1.00 >10000
实施例90 4.99 >10000
实施例91 1.16 >10000
实施例92 9.01 >10000
实施例93 2.09 >10000
实施例94 1.67 >10000
实施例95 1.75 >10000
实施例96 1.52 >10000
实施例97 1.47 >10000
实施例98 0.98 >10000
实施例99 1.95 >10000
实施例106 2.79 >10000
实施例107 1.49 >10000
实施例108 1.07 >10000
实施例109 2.62 >10000
实施例110 4.31 >10000
实施例111 3.71 >10000
实施例112 9.00 >10000
实施例114 2.99 >10000
从具体实施例化合物酶学活性数据来看，本发明系列化合物对FGFR4激酶活性具有很强的抑制作用，而对FGFR1激酶活性几乎没有抑制作用。因此，本发明系列化合物对FGFR4激酶活性具有非常高的选择性。
3.Hep 3B细胞增殖抑制实验
本实验采用CellTiter-Glo的方法测试化合物对Hep 3B细胞增殖的抑制作用，并得出化合物抑制细胞增殖活性的半数抑制浓度IC50。
1)在96孔细胞培养板中接种50～100uL的Hep 3B细胞悬液，密度为1～5×104细胞/mL，将培养板于培养箱培养16～24小时(37℃,5％CO2)。
2)向培养板细胞中加入梯度稀释的不同浓度的待测化合物溶液，将培养板在培养箱孵育72小时(37℃,5％CO2)。
3)每孔加入50～100uL CellTiter-Glo试剂，室温振荡或静置5～30分钟。
4)酶标仪测定各板的化学发光信号值。
5)通过化学发光信号值计算抑制率。
6)根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50，具体实施例细胞活性见表2。
4.HuH-7细胞增殖抑制实验
本实验采用CellTiter-Glo的方法测试化合物对HuH-7细胞增殖的抑制作用，并得出化合物抑制细胞增殖活性的半数抑制浓度IC50。
1)在96孔细胞培养板中接种50～100uL的HuH-7细胞悬液，密度为1～5×104细胞/mL，将培养板于培养箱培养16～24小时(37℃,5％CO2)。
2)向培养板细胞中加入梯度稀释的不同浓度的待测化合物溶液，将培养板在培养箱孵育72小时(37℃,5％CO2)。
3)每孔加入50～100uL CellTiter-Glo试剂，室温振荡或静置5～30分钟。
4)酶标仪测定各板的化学发光信号值。
5)通过化学发光信号值计算抑制率。
6)根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50，具体实施例细胞活性见表2。
5.SK-HEP-1细胞增殖抑制实验
本实验采用CellTiter-Glo的方法测试化合物对SK-HEP-1细胞增殖的抑制作用，并得出化合物抑制细胞增殖活性的半数抑制浓度IC50。
1)在96孔细胞培养板中接种50～100uL的SK-HEP-1细胞悬液，密度为1～5×104细胞/mL，将培养板于培养箱培养16～24小时(37℃,5％CO2)。
2)向培养板细胞中加入梯度稀释的不同浓度的待测化合物溶液，将培养板在培养箱孵育72小时(37℃,5％CO2)。
3)每孔加入50～100uL CellTiter-Glo试剂，室温振荡或静置5～30分钟。
4)酶标仪测定各板的化学发光信号值。
5)通过化学发光信号值计算抑制率。
根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50，具体实施例细胞活性见表2。
表2
化合物编号 Hep 3B IC50(nM) HuH-7 IC50(nM) SK-HEP-1 IC50(nM)
实施例1 7.3 11.0 >10000
实施例2 5.3 5.9 >10000
实施例3 5.4 38.8 >10000
实施例5 9.1 31.7 >10000
实施例6 2.7 9.7 >10000
实施例7 4.7 10.6 >10000
实施例9 8.2 31.0 >10000
实施例15 3.5 8.0 >10000
实施例16 3.9 10.7 >10000
实施例44 6.0 6.9 >10000
实施例45 1.9 8.3 >10000
实施例46 2.3 9.0 >10000
实施例50 2.3 9.4 >10000
实施例54 4.4 11.3 >10000
实施例83 4.7 5.5 >10000
实施例84 2.4 11.0 >10000
实施例85 2.6 4.6 >10000
实施例86 3.0 13.1 >10000
实施例87 2.2 5.4 >10000
实施例89 1.9 2.3 >10000
实施例91 1.5 3.3 >10000
实施例93 3.7 5.0 >10000
实施例94 3.9 13.8 >10000
实施例95 2.8 12.9 >10000
实施例96 3.5 11.2 >10000
实施例97 9.8 43.7 >10000
实施例98 2.7 11.2 >10000
实施例99 5.5 12.0 >10000
实施例106 5.8 21.1 >10000
实施例107 1.6 7.3 >10000
实施例108 2.5 10.0 >10000
实施例109 6.0 11.1 >10000
实施例110 8.3 28.5 >10000
实施例111 8.3 21.5 >10000
实施例114 8.6 26.7 >10000
从具体实施例化合物细胞活性数据来看，本发明系列化合物对FGF19和FGFR4高表达的Hep 3B和HuH-7细胞增殖活性具有很强的抑制作用，而对FGF19和FGFR4低表达的SK-HEP-1细胞增殖无抑制作用，表现出很好细胞活性和选择性。
6.大鼠的PK分析
本发明优选实施例的大鼠药物代谢动力学试验采用SD大鼠(上海杰思捷实验动物有限公司)进行。
给药方式：单次灌胃给药。
给药剂量：5毫克/10毫升/千克。
制剂处方：0.5％CMC和1％Tween 80,超声溶解。
取样点：给药后0.5、1、2、4、6、8和24小时。
样品处理：
1、静脉采血1.0mL，置于K2EDTA试管中，室温1000～3000×g离心5～20min分离血浆，于-80℃保存。
2、血浆样品40uL加入160uL乙腈沉淀,混合后500～2000×g转离心5～20 分钟。
3、取处理后溶液100uL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度，LC/MS/MS分析仪器：AB Sciex API 4000。
液相分析：
液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
流速：0.8mL/min
洗脱时间：0-3.5分钟，洗脱液如下：
时间/分钟 A液 B液
0.01 80％ 20％
0.5 80％ 20％
1.2 10％ 90％
2.6 10％ 90％
2.7 80％ 20％
3.8 80％ 20％
质谱分析：
质谱仪设置条件：正离子电喷雾电离(ESI)模式。
主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，大鼠药代实验结果见下表3所示
表3
Figure PCTCN2017097044-appb-000201
Figure PCTCN2017097044-appb-000202
从表中大鼠药代实验结果可以看出：本发明实施例化合物表现出良好的代谢性质，暴露量AUC和最大血药浓度Cmax都表现良好。
7.FGFR4药效试验步骤及试验结果
7.1试剂和材料
Hep 3B2.1-7细胞株来自中科院细胞库，MEM细胞培养基、胎牛血清、胰蛋白酶购自Life Technologies公司，细胞培养瓶购自Corning公司，一次性细胞计数板购自Eppendorf公司，台盼蓝溶液购自Sigma公司。一次性无菌注射器购自国药集团，一次性小鼠灌胃针购自FUCHIGAMI公司，眼科手术剪和眼科手术镊购自国药集团。BALB/cA-nude裸小鼠，5-7周，♀，购自上海西普尔－必凯实验动物有限公司。
7.2细胞培养及细胞悬液制备
a,从细胞库中取出一株Hep 3B细胞，用MEM培养基(MEM+10％FBS+1％Glu+1％SP)复苏细胞，复苏后的细胞置细胞培养瓶中(在瓶壁标记好细胞种类、日期、培养人名字等)置于CO2培养箱中培养(培养箱温度为37℃，CO2浓度为5％)。
b,待细胞铺满培养瓶底部80-90％后传代，传代后细胞继续置于CO2培养箱中培养。重复该过程直到细胞数满足体内药效需求。
c,收集培养好的细胞，用全自动细胞计数仪计数，根据计数结果用PBS重悬细胞，制成细胞悬液(密度7×107/mL)，置于冰盒中待用。
7.3细胞接种、量瘤：
1.接种前混匀细胞，用1mL注射器抽取0.5mL细胞悬液、排除气泡，然后将注射器置于冰袋上待用。
2.左手保定好裸鼠，用75％酒精消毒裸鼠右侧背部皮肤，30秒后开始接种。
3.接种时右手持1mL注射器，于裸鼠右侧背部靠右肩位置皮下接种0.1mL细胞悬液；接种间隙，将注射器置于冰袋上。依次给试验裸鼠接种。
4.根据肿瘤生长情况，在接种后第14-16天量瘤、并计算肿瘤大小。
肿瘤体积计算：肿瘤体积(mm3)＝长(mm)×宽(mm)×宽(mm)/2
5.根据肿瘤大小，采用随机分组的方法进行分组，。
6.开始给予治疗药物后每周量瘤、称重两次。
7.用Excel等软件处理数据。
7.4给药：
1.给药前核对裸鼠物编号、称重，取1mL注射器去掉针头、换为8号小鼠灌胃针后抽取相应体积的药物、排除空气待用。
2.左手保定好裸鼠，右手持注射器灌胃，依次给试验裸鼠灌胃。
3.给药频率：2次/天。
*溶媒：0.5％CMC/1％吐温80。
7.5试验结果如下表4所示
表4
分组 动物数量(只) 给药天数(天) 抑瘤率
空白对照 5 14 -
实施例1 5 10 92.8％
实施例2 5 10 90.8％
实施例7 5 14 103.9％
实施例16 5 14 86.3％
实施例45 5 14 110.9％
实施例46 5 14 104.2％
实施例53 5 14 109.4％
实施例54 5 14 96.3％
实施例87 5 14 130.2％
实施例91 5 14 181.7％
实施例94 5 14 73.0％
实施例95 5 14 76.6％
实施例98 5 14 103.5％
7.6结果
从上述结果中可以看出，上述实施例的抑瘤率明显，部分实施例化合物在一定时间内能够减小肿瘤的大小，甚至消除肿瘤。

Claims (17)

  1. 一种通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2017097044-appb-100001
    其中，
    R1选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10；
    R2选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10，
    任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代；
    或者，R1和R2与直接相连的碳原子一起形成5-7元环基或5-7元杂环基，任选进一步被一个或多个选自卤素、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代；
    R3选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硫氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C1-8烷基氧基、C3-8环烷氧基或3-8元杂环氧基，
    任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代；
    R4选自氢、氘、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、-C0-8-C(O)R11、C3-8环烷基或3-8元杂环基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代；
    R5选自氢、C1-8烷基或3-8元杂环基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代；
    或者，
    R4和R5与直接相连的酰胺基团一起形成5-7元含内酰胺杂环基，任选进一步被一个或多个选自卤素、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代，条件是所述取代基不为羟基、乙酰基、C1-3烷基或二C1-3烷基氨基；
    R6、R7、R8各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10；
    R9选自氢、氘、C1-8烷基、C1-8烷基C1-8烷氧基、C2-8链烯基、C3-8环烷基、取代或未取代的3-8元杂环基、卤取代C1-8烷基、苯基、对甲基苯基、氨基、单C1-8烷基氨基、二C1-8烷基氨基或C1-8烷酰氨基；
    R10选自氢、氘、C1-8烷基、C1-8烷基C1-8烷氧基、C3-8环烷基、C5-10芳基、卤取代C1-8烷基或羟取代C1-8烷基；
    R11选自氢、氘、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、卤取代C1-8烷基、卤取代C1-8烷氧基、羟取代C1-8烷基或羟取代C1-8烷氧基；
    R12、R13各自独立的选自氢、氘、C1-8烷基、C1-8烷基C1-8烷氧基、C1-8烷氧基C1-8烷基、C3-8环烷基C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、取代或未取代的3-8元杂环基、取代或未取代的C5-10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基或C1-8烷酰基；
    Y选自O或S；
    r为0、1或2。
  2. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其为通式(I-a)所示的化合物，其立体异构体或其药学上可接受盐，
    Figure PCTCN2017097044-appb-100002
    其中：
    R2和Y如权利要求1中所定义；
    A为5-6元的杂环基或杂芳基；
    Ra选自氢、氘、卤素、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代，条件是所述取代基不为羟基、乙酰基或二C1-3烷基氨基；且
    x为0、1、2或3。
  3. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其为通式(I-b)所示的化合物，其立体异构体或其药学上可接受盐，
    Figure PCTCN2017097044-appb-100003
    其中：
    R2、R4和Y如权利要求1中所定义；
    B为5-6元的杂环基、芳基和杂芳基；
    Rb选自氢、氘、卤素、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代，条件是所述取代基不为羟基、乙酰基或二C1-3烷基氨基；且
    y为0、1、2或3。
  4. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下式(Ⅱa)、(Ⅱb)、(Ⅱc)、(Ⅱd)、(Ⅱe)或(Ⅱf)(Ⅱg)、(Ⅱh)、(Ⅱi)、(Ⅱj)或(Ⅱk)化合物：
    Figure PCTCN2017097044-appb-100004
    R14、R15各自独立的选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代；
    R4选自氢、氘、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧C1-8烷基、氨基C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C3-8环烷基C1-8烷基、-C0-8-C(O)R11、3-8元杂环基C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基或3-8元杂环基。
  5. 根据权利要求1-4所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
    R1选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、3-氧杂环丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙酰氧基、氨基或乙酰氨基；
    R2选自3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10或-C0-8-NR12R13，其中所述的3-8元杂环基、3-8元杂环氧基和3-8元杂环硫基任选进一步被一个或多个选自氢、卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代；
    R9选自氢、氘、C1-8烷基、C1-8烷氧基和3-8元杂环基，其中所述的C1-8烷基、C1-8烷氧基和3-8元杂环基任选进一步被一个或多个选自氢、卤素、C1-8烷基或C1-8烷氧基的取代基所取代；
    R10选自氢、氘、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基和3-8元杂环基，其中所述的C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基和3-8元杂环基任选进一步被一个或多个选自氢、卤素、C1-8烷基或C1-8烷氧基的取代基所取代；
    R11选自氢、氘、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、卤取代C1-8烷基、卤取代C1-8烷氧基、羟取代C1-8烷基或羟取代C1-8烷氧基；
    R12、R13各自独立的选自氢、氘、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基和3-8元杂环基，其中所述的C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基和3-8元杂环基任选进一步被一个或多个选自氢、卤素、C1-8烷基或C1-8烷氧基的取代基所取代；
    或者，R1和R2与直接相连的碳原子一起形成5-7元环基或5-7元杂环基，所述5-7元杂环基选自如下结构：
    Figure PCTCN2017097044-appb-100005
    任选进一步被一个或多个选自卤素、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代；
    R4选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、乙氧乙基、甲氧甲基、氨甲基、羟基甲基、醛基、甲基乙酰基、羟基乙基、环丙基、环丙甲基、烯丙基、乙炔基或3-氧杂环丁基。
  6. 根据权利要求1-5任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
    Figure PCTCN2017097044-appb-100006
    Figure PCTCN2017097044-appb-100007
    Figure PCTCN2017097044-appb-100008
    Figure PCTCN2017097044-appb-100009
  7. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下式(Ⅲ)化合物：
    Figure PCTCN2017097044-appb-100010
    R16选自卤素、巯基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、硝基、叠氮基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代，条件是所述取代基不为羟基、乙酰基或二C1-3烷基氨基；优选C1-8烷氧基、卤素、巯基、氰基、硝基、叠氮基、烯丙基、炔基、三氟甲基、环丙基、3-氧杂环丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、乙酰氧基、乙酰氨基、氨基、二甲基氨基或乙氧羰基，且
    m为0、1、2或3；
    R2如权利要求1所述。
  8. 根据权利要求1-7所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下式(III-a)、(III-b)和(III-c)化合物：
    Figure PCTCN2017097044-appb-100011
    其中：
    G选自NH、O、S；
    W环选自C3-8环烷基和3-8元杂环基，其中所述的C3-8环烷基和3-8元杂环基任选进一步被一个或多个选自氢、卤素、C1-8烷基、-C0-8-NR12R13或C1-8烷氧基的取代基所取代；
    Rc和Rd各自独立的选自氢、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素；
    Re选自氢、卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、-C0-8-NR12R13；且
    q选自0、1、2、3；
    R16、m如权利要求7所述。
  9. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
    Figure PCTCN2017097044-appb-100012
    Figure PCTCN2017097044-appb-100013
    Figure PCTCN2017097044-appb-100014
    Figure PCTCN2017097044-appb-100015
  10. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R4选自氢、氘、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧C1-8烷基、氨 基C1-8烷基、羟基C1-8烷基、C3-8环烷基C1-8烷基、3-8元杂环基C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基或3-8元杂环基；
    R5选自氢、C1-8烷基、C1-8烷氧C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C3-8环烷基C1-8烷基、3-8元杂环基C1-8烷基、羟基C1-8烷基。
  11. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R4选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、氨甲基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环丁基甲基、环戊基、环戊基甲基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢呋喃基甲基、四氢噻吩基甲基、四氢吡咯基甲基、四氢咪唑基甲基；
    R5选自氢、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧甲基、甲氧乙基、乙氧甲基、乙氧乙基。
  12. 根据权利要求10所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
    Figure PCTCN2017097044-appb-100016
  13. 权利要求1-12任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
    Figure PCTCN2017097044-appb-100017
    或者，
    Figure PCTCN2017097044-appb-100018
    其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、Y、r如权利要求1所定义；
    Pg1、Pg2为羟基保护基，各自独立的优选自苄基、2-四氢呋喃、甲氧基甲基、乙氧基乙基、C1-8烷基、烯丙基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基，或者，Pg1、Pg2共同选自亚乙基或亚丙基，各自独立的更优选自甲基、乙基或苄基，或者，Pg1、Pg2共同选自亚乙基；
    Pg3为氨基保护基，优选自叔丁氧羰基、烯丙基羰基、笏甲氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基或苄氧羰基，更优选自叔丁氧羰基。
  14. 一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1-13任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
  15. 权利要求1-13任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或权利要求14所述的药物组合物在制备FGFR4抑制剂药物中的应用。
  16. 根据权利要求1-13任一所述的式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求14所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
  17. 根据权利要求16所述的应用，其中所述癌症是肝癌、胃癌、前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、胶质瘤或横纹肌肉瘤。
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