CN114144176A - 用于抑制fgfr4的化合物 - Google Patents

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CN114144176A CN202080052789.9A CN202080052789A CN114144176A CN 114144176 A CN114144176 A CN 114144176A CN 202080052789 A CN202080052789 A CN 202080052789A CN 114144176 A CN114144176 A CN 114144176A
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Tuozhen Pharmaceutical Co
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Abstract

本文提供抑制FGFR4的化合物、其组合物、其制备方法和用于治疗FGFR4介导的病症例如癌症的方法。

Description

用于抑制FGFR4的化合物
相关申请案的交叉参考
本申请案要求于2019年6月21日提交的第62/864,883号美国临时申请案的优先权，所述申请案的全文通过引用并入本文中。
技术领域
本公开大体上涉及用于抑制FGFR4的化合物和组合物、其制备方法和其用于治疗癌症的用途。
背景技术
成纤维细胞生长因子(FGF)为已知将对生长、组织修复、组织重建、伤口愈合、细胞增殖、细胞迁移和分化、造血、血管生成和肿瘤形成来说至关重要的多肽家族。许多FGF通过FGF受体(FGFR)起作用，FGFR为受体蛋白酪氨酸激酶(RPTK)家族中的细胞表面受体组。迄今为止已经鉴别出四种FGFR：FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。
FGFR畸变已经与许多癌症相关。已经报道FGFR4尤其在肝癌中起重要作用(弗伦奇(French)等人,公共科学图书馆：综合(PLoS One),2012年,7(5):e36713)，但FGFR4和/或FGFR4配体FGF19已经与包括乳腺癌、子宫癌、胶质母细胞瘤癌、前列腺癌、横纹肌肉瘤癌、胃癌、卵巢癌、肺癌和结肠直肠癌的其它癌症类型有关(雅科拉(Jaakkola)等人,国际癌症杂志(Int.J.Cancer),1993年；54(3):378-382；马西卡(Masica)等人,癌症研究(Cancer Res)2011年；71(13):4550-4561；冯(Feng)等人,癌症研究,2013年,73(8):2551-2562；克罗斯(Crose)等人,临床癌症研究(Clin Cancer Res),2012年,18(14):3780-3790；叶(Ye)等人,外科肿瘤学纪事(Ann Surg Oncol),2010年,17(12):3354-61；费德(Fawder)等人,美国国家科学院院刊(PNAS),2013年,110(30):12426-12431；特金顿(Turkington)等人,细胞死亡与疾病(Cell Death&Disease),2014年,5:e1046)。因此，充当FGFR4抑制剂的治疗剂有可能会治疗某些癌症，所述癌症包括肝癌例如肝细胞癌(HCC)。
泛FGFR抑制剂具有多种剂量限制性毒性，包括高磷血症(hyperphosphataemia)(蔡(Chae)等人,肿瘤靶点(Oncotarget),2017年；8(9):16052-16074)。高磷血症由主要通过FGFR1或FGFR1与FGFR4的组合进行的FGF23信号传导阻断造成(加蒂尼尼(Gattineni)等人,美国生理学杂志：肾生理学(Am J Physiol Renal Physiol.),2009年；297(2):F282-F291；加蒂尼尼等人,美国生理学杂志：肾生理学,2014年；306:F351-F358)。因此，不抑制FGFR1的选择性FGFR4抑制剂将具有比泛FGFR抑制剂或FGFR1/FGFR4双抑制剂更好的安全特性。
本文提供抑制FGFR4并且适用于治疗FGFR4介导的病症的化合物和组合物。
发明内容
在一个方面，提供式(I)化合物
Figure BDA0003481592310000021
或其药学上可接受的盐，其中：
Figure BDA0003481592310000022
为5到6元亚芳基或亚杂芳基，其中每一个任选地被1-4个卤素或C1-C6烷基取代；
L为-OCH2-、-CH2O-、-CH2CH2-、
Figure BDA0003481592310000023
每个Y独立地为卤素或任选地被1-5个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C6烷基)，
其条件是当
Figure BDA0003481592310000024
为5元亚杂芳基时，那么至少一个Y在存在时为卤素；
n为0-5；
V为CH2、O或CH(OH)；
W为CH2、CH2CH2或键；
R1为H、卤素、羟基、-CN、-NH2、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基-OH、C3-C6环烷基、-CH2NR2R3、-CH(CH3)NR2R3、-O(C1-C6烷基)、-CH2CO2H、-C(O)H或5到6元杂环基或杂芳基，
其中所述杂环基或杂芳基含有1-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子，并且所述杂环基或杂芳基中的每一个任选地被1-5个独立地选自由C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、卤素、羟基、-CN、-NH2、氧代和4到6元杂环基组成的群组的基团取代，所述4到6元杂环基含有1-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；
R2为H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基-OH或(C1-C6烷基)2N-(C1-C6亚烷基)；
R3为H、C1-C6烷基、-C(O)(C1-C6烷基)、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基-OH、-C(O)CH2OH、-C(O)CH2O(C1-C6烷基)、-C(O)CH2N(C1-C6烷基)2或-S(O)2(C1-C6烷基)；
或R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成任选地含有一个选自由N,N-氧化物、O和S组成的群组的额外的杂原子或含杂原子部分的5到6元杂环基，其中所述杂环基任选地被1-5个R4基团取代；
每个R4独立地为：
卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基-OH、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)(C1-C6烷基)或羟基；
连同另一个R4基团和其所连接的一或多个碳原子一起形成含有1-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子的螺或稠合4到6元杂环基；或
连同连接到相同环原子的另一个R4基团一起形成氧代基团；
R5为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；并且
R6为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或C1-C6烷基-OH。
在一些实施例中，
Figure BDA0003481592310000031
为亚苯基或含有1-3个氮原子的5到6元亚杂芳基，所述亚苯基或亚杂芳基中的每一个任选地被1-2个卤素或C1-C3烷基取代。在一些实施例中，
Figure BDA0003481592310000032
为
Figure BDA0003481592310000033
其中每一个任选地被1-2个Cl或-CH3基团取代。
在一些实施例中，L为-OCH2-。在一些实施例中，L为-CH2O-。在一些实施例中，L为-CH2CH2-。在一些实施例中，L为
Figure BDA0003481592310000034
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003481592310000035
在一些实施例中，每个Y在存在的情况下独立地为卤基或任选地被1-3个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C3烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或任选地被1-2个独立地选自由Cl、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C2烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或-OCH3。
在一些实施例中，n为1-5。在一些实施例中，n为4。
在一些实施例中，V为CH2。在一些实施例中，V为O或CH(OH)。
在一些实施例中，W为CH2。在一些实施例中，W为CH2CH2或键。
在一些实施例中，R1为H、卤素、羟基、-CN、-NH2、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷基-OH、C3-C6环烷基、-CH2NR2R3、-CH(CH3)NR2R3、-O(C1-C3烷基)、-CH2CO2H、-C(O)H或5到6元杂环基或杂芳基，其中杂环基或杂芳基含有1-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子，并且杂环基或杂芳基中的每一个任选地被1-3个独立地选自由C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、卤素、羟基、-CN、-NH2、氧代和4到5元杂环基组成的群组的基团取代，所述4到5元杂环基含有1-2个选自由N和O组成的群组的杂原子。在一些实施例中，R1为H、Cl、-CH3、羟基、-CN、-NH2、-CF3、-CH2OH、环己基、-CH2NR2R3、-CH(CH3)NR2R3、-OCH3、-CH2CO2H、-C(O)H或5到6元杂环基或杂芳基，其中杂环基或杂芳基含有1-2个选自由N、O和S组成的群组的杂原子，并且杂环基或杂芳基中的每一个任选地被1-3个独立地选自由-CH3、-CF3、Cl、F、羟基、-CN、-NH2、氧杂环丁烷基和氧代组成的群组的基团取代。在一些实施例中，R1为H。在一些实施例中，R1为-CH2NR2R3。
在一些实施例中，R2为H、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷基-OH或(C1-C3烷基)2N-(C1-C3亚烷基)；并且R3为H、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷基-OH、-C(O)(C1-C3烷基)、-C(O)CH2OH、-C(O)CH2O(C1-C3烷基)、-C(O)CH2N(C1-C3烷基)2或-S(O)2(C1-C3烷基)；或R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成任选地含有一个选自由N,N-氧化物、O和S组成的群组的额外的杂原子或含杂原子部分的5到6元杂环基，其中杂环基任选地被1-5个R4基团取代。在一些实施例中，R2为H、-CH3、-CF3、-CH2OH或(CH3)2N-CH2-；并且R3为H、-CH3、-CF3、-CH2OH、-C(O)(CH3)、-C(O)CH2OH、-C(O)CH2OCH3、-C(O)CH2N(CH3)2或-S(O)2CH3；或R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成任选地含有一个选自由N和O组成的群组的额外的杂原子的6元杂环基，其中杂环基任选地被1-5个R4基团取代。在一些实施例中，R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成
Figure BDA0003481592310000041
其中当未被R4取代时，环的4位处的氮原子与H结合。
在一些实施例中，每个R4在存在的情况下独立地为：卤素、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷基-OH、-N(C1-C3烷基)2、-C(O)(C1-C3烷基)或羟基；连同另一个R4基团和其所连接的一或多个碳原子一起形成含有1-2个选自由N、O和S组成的群组的杂原子的螺或稠合4到6元杂环基；或连同连接到相同环原子的另一个R4基团一起形成氧代基团。在一些实施例中，每个R4独立地为：Cl、F、-CN、-CH3、-N(CH3)2、-C(O)CH3或羟基；连同另一个R4基团和其所连接的一或多个碳原子一起形成含有1-2个选自由N、O和S组成的群组的杂原子的螺或稠合4到6元杂环基；或连同连接到相同环原子的另一个R4基团一起形成氧代基团。在一些实施例中，每个R4为-CH3。在一些实施例中，连接到相同环原子的两个R4基团一起形成氧代基团。在一些实施例中，连接到相同环原子的两个R4基团一起形成氧代基团，并且一个额外的R4基团为-CH3。
在一些实施例中，R5为H、C1-C3烷基或C3-C5环烷基。在一些实施例中，R5为H、-CH3或环丙基。在一些实施例中，R5为H。
在一些实施例中，R6为H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基或C1-C3烷基-OH。在一些实施例中，R6为H、Cl、-CH3、-CF3或-CH2OH。在一些实施例中，R6为H或-CH3。
本文还提供选自表1中的化合物的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本文提供包含本文所公开的任何化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
在另一方面，本文提供治疗有需要的患者的癌症的方法，其包含向患者施用治疗有效量的本文所公开的任何化合物或其药学上可接受的盐或治疗有效量的本文所公开的药物组合物。
在一些实施例中，癌症为肝癌、结肠直肠癌、肛门癌、乳腺癌、胃肠癌、皮肤癌、胃癌、食道癌或胰腺癌。在一些实施例中，癌症起源于肝或扩散到肝。在一些实施例中，癌症为肝细胞癌(HCC)。在一些实施例中，所述方法进一步包含施用一或多种额外的药剂。在一些实施例中，一或多种额外的药剂选自由以下组成的群组：卡博替尼-S-苹果酸盐(cabozantinib-S-malate)、派姆单抗(pembrolizumab)、甲磺酸乐伐替尼(lenvatinibmesylate)、甲苯磺酸索拉非尼(sorafenib tosylate)、纳武单抗(nivolumab)、雷莫芦单抗(ramucirumab)和瑞格非尼(regorafenib)。
具体实施方式
定义
除非另外指示，否则如本文中所用的以下定义应适用。此外，如果本文中所用的任何术语或符号不如下文所阐述被定义，那么其在所属领域中将具有其普通含义。
“包含”打算意指组合物和方法包括所叙述的要素，但不排除其它要素。“基本上由……组成”在用于定义组合物和方法时应当意味着排除对组合具有任何重要意义的其它要素。举例来说，基本上由如本文中所定义的要素组成的组合物不排除不会对要求保护的发明的一或多个基本特征和新颖特征产生显著影响的其它要素。“由……组成”应当意味着排除超过痕量的例如其它成分和所叙述的大量方法步骤。由这些过渡术语中的每一个限定的实施例处于本发明的范围内。因此，应当理解，本文以“包含”描述的各方面和实施例包括“由实施例组成”和“基本上由实施例组成”。
化合物或组合物的“有效量”或剂量是指基于本文中的公开内容视需要产生预期结果的化合物或其药学上可接受的盐或组合物的量。有效量可以通过细胞培养物或实验动物中的标准制药程序，例如并且不限于通过测定LD50(使群体的50％致死的剂量)和ED50(对群体的50％治疗有效的剂量)来测定。
如本文中所用，术语“赋形剂”意思指可以用于生产药品或药物的惰性或非活性物质，例如含有本发明化合物作为活性成分的片剂。术语赋形剂可以涵盖各种物质，包括但不限于用作粘合剂、崩解剂、包衣剂、压缩/囊封助剂、乳膏或洗剂、润滑剂、肠胃外施用溶液、用于咀嚼片剂的材料、甜味剂或调味剂、悬浮剂/胶凝剂或湿法造粒剂的任何物质。粘合剂包括例如卡波姆(carbomers)、聚维酮、黄原胶等；包衣包括例如邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙基纤维素、结冷胶、麦芽糊精、肠溶包衣等；压缩/囊封助剂包括例如碳酸钙、右旋糖、果糖dc(dc＝“直接可压缩”)、蜂蜜dc、乳糖(无水或单水合物；任选地与阿斯巴甜糖(aspartame)、纤维素或微晶纤维素组合)、淀粉dc、蔗糖等；崩解剂包括例如交联羧甲基纤维素钠、结冷胶、羟基乙酸淀粉钠等；乳膏或洗剂包括例如麦芽糊精、角叉菜胶等；润滑剂包括例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠等；用于咀嚼片剂的材料包括例如右旋糖、果糖dc、乳糖(单水合物，任选地与阿斯巴甜糖或纤维素组合)等；悬浮剂/胶凝剂包括例如角叉菜胶、羟基乙酸淀粉钠、黄原胶等；甜味剂包括例如阿斯巴甜糖、右旋糖、果糖dc、山梨糖醇、蔗糖dc等；以及湿式造粒剂包括例如碳酸钙、麦芽糊精、微晶纤维素等。
“患者”是指哺乳动物并且包括人类和非人类哺乳动物。患者实例包括但不限于小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、兔、猫、犬、山羊、绵羊、母牛和人类。在一些实施例中，患者是指人类。
“药学上可接受的”是指安全并且无毒，优选地用于体内，更优选地用于人类施用。
“药学上可接受的盐”是指盐为药学上可接受的。本文中所描述的化合物可以作为药学上可接受的盐施用。
“盐”是指在酸与碱之间形成的离子化合物。当本文所提供的化合物含有酸性官能团时，所述盐包括但不限于碱金属、碱土金属和铵盐。如本文中所用，铵盐包括含有质子化氮碱和烷基化氮碱的盐。适用于药学上可接受的盐的示范性和非限制性阳离子包括Na、K、Rb、Cs、NH4、Ca、Ba、咪唑鎓和基于天然存在的氨基酸的铵阳离子。当本文所利用的化合物含有碱性官能团时，所述盐包括但不限于有机酸例如羧酸和磺酸的盐以及无机酸例如卤化氢、硫酸、磷酸等的盐。适用于药学上可接受的盐的示范性和非限制性阴离子包括草酸盐、马来酸盐、乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、氯化物、硫酸盐、硫酸氢盐、单碱性磷酸盐、二碱性磷酸盐和三碱性磷酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐等。
化合物或组合物的“治疗有效量”或剂量是指引起症状减轻或抑制或患者存活期延长的化合物或组合物的量。结果可能需要多次剂量的化合物或组合物。
如本文中所用，“治疗(treatment/treating)”为用于获得有益或期望结果，包括临床结果的途径。出于本发明的目的，有益或期望结果包括但不限于以下中的一或多种：减轻由疾病或病症造成的一种多种症状、降低疾病或病症的程度、稳定疾病或病症(例如预防或延迟疾病或病症的恶化)、延迟疾病或病症的发生或复发、延迟或减缓疾病或病症的发展、改善疾病或病症状态、提供疾病或病症的缓解(部分或完全)、减少治疗疾病或病症所需的一或多种其它药品的剂量、增强用于治疗疾病或病症的另一种药品的效果、延迟疾病或病症的发展、提高生活质量和/或延长患者的生存期。“治疗”还涵盖减少疾病或病症的病理性后果。本发明的方法涵盖了治疗的这些方面中的任何一个或多个。
化合物的“同位素体”为其中化合物的一或多个原子已经被那些相同原子的同位素替换的化合物。举例来说，在H已经被D或T替换的情况下，或12C已经被11C替换或14N已经被15N替换。举例并且不限于，在一些情况下，用D进行替换可以引起代谢速率降低并且因此引起更长的半衰期。用T替换H可以提供可能适用于结合研究的放射性配体。用短寿命同位素11C替换12C可以提供适用于正电子发射断层扫描(PET)扫描的配体。用15N替换14N提供可以通过15N NMR光谱法检测/监测的化合物。举例来说，含有-CH2CH3的化合物的同位素体为所述化合物但含有-CD2CD3而非-CH2CH3。
除非元素的特定同位素在化学式中指示，否则本公开包括本文所公开的化合物的所有同位素异数体(isotopologue)，例如化合物的氘化衍生物(其中H可以为2H，即D)。同位素异数体可以在结构中的任何或所有位置处具有同位素替换，或可以在结构中的任何或所有位置处具有以天然丰度存在的原子。
“立体异构体(Stereoisomer/stereoisomer)”是指在组成原子的立体异构性(stereogenicity)方面不同，例如但不限于在一或多个立体中心的手性方面不同或与碳-碳或碳-氮双键的顺式或反式配置相关的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。
“互变异构体”是指在质子的位置方面不同的化合物的替代形式，例如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或含有连接到环-NH-部分和环＝N-部分两者的环原子的杂芳基的互变异构形式，例如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。
“烷基”是指具有1到12个碳原子、优选地1到10个碳原子并且更优选地1到6个碳原子的单价饱和脂肪族烃基。此术语包括例如直链和支链烃基例如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)和新戊基((CH3)3CCH2-)。Cx烷基是指具有x数量个碳原子的烷基。
“烯基”是指具有2到6个碳原子并且优选地2到4个碳原子并且具有至少1个并且优选地1到2个乙烯基(>C＝C<)不饱和位点的直链或支链单价烃基。所述基团例如通过乙烯基、烯丙基和丁-3-烯-1-基例示。此术语包括这些异构体的顺式和反式异构体或混合物。Cx烯基是指具有x数量个碳原子的烯基。
“炔基”是指具有2到6个碳原子并且优选地2到3个碳原子并且具有至少1个并且优选地1到2个炔属(-C≡C-)不饱和位点的直链或支链单价烃基。所述炔基的实例包括乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。Cx炔基是指具有x数量个碳原子的炔基。
“氨基”是指基团-NH2。
“芳基”或“Ar”是指具有单个环(例如苯基(Ph))或多个稠环(例如萘基或蒽基)的具有6到14个碳原子的单价芳香族碳环基，所述稠环可以为或可以不为芳香族的(例如2-苯并恶唑啉酮、2H-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮-7-基等)，其条件是连接点处于芳香族碳原子处。芳基的实例包括苯基和萘基。
“亚芳基”是指具有单个环或多个稠环的具有6到14个碳原子的二价芳香族碳环基，所述稠环可以为或可以不为芳香族的，其条件是连接点处于芳香族碳原子处。亚芳基的实例为亚苯基。
“羰基”是指二价基团-C(O)-，其等同于-C(＝O)-。
“氰基”是指基团-C≡N。
“环烷基”是指具有单个或多个环，包括稠环、桥环和螺环系统的具有3到10个碳原子、优选地3到8个碳原子并且更优选地3到6个碳原子的饱和或不饱和但非芳香族环状烷基。Cx环烷基是指具有x数量个环碳原子的环烷基。合适的环烷基的实例包括例如金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基和环辛基。一或多个环可以为芳基、杂芳基或杂环，其条件是连接点是通过非芳香族非杂环饱和碳环连接的。
“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘，并且优选地为氟或氯。
“羟基(hydroxy/hydroxyl)”是指基团-OH。
“杂芳基”是指在环内具有1到10个碳原子和1个到4个杂原子的芳香族基团，所述杂原子选自由氧、氮和硫组成的群组。所述杂芳基可以具有单个环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠环(例如，中氮茚基(indolizinyl)或苯并噻吩基)，其中稠环可以为或可以不为芳香族的和/或可以含有或可以不含有杂原子，其条件是连接点是通过芳香族杂芳基的原子连接的。在一个实施例中，杂芳基的一或多个氮和/或硫环原子任选地被氧化以提供N-氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。杂芳基的实例包括5或6元杂芳基，例如吡啶基、吡咯基、噻吩基和呋喃基。杂芳基的其它实例包括9或10元杂芳基，例如吲哚基、喹啉基、喹诺酮基、异喹啉基和异喹诺酮基。
“亚杂芳基”是指在环内具有1到10个碳原子和1到4个杂原子的二价芳香族基团，所述杂原子选自由氧、氮和硫组成的群组。亚杂芳基可以具有单个环或多个稠环，其中稠环可以为或可以不为芳香族的和/或可以含有或可以不含有杂原子，其条件是连接点是通过芳香族亚杂芳基的原子连接的。在一个实施例中，亚杂芳基的一或多个氮和/或硫环原子任选地被氧化以提供N-氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。亚杂芳基的实例为亚吡啶基。
“杂环(heterocycle/heterocyclic)”或“杂环烷基”或“杂环基”是指具有1到10个环碳原子、优选地1到8个碳原子并且更优选地1到6个碳原子和1到4个环杂原子、优选地1到3个杂原子并且更优选地1到2个杂原子的饱和或部分饱和但非芳香族基团，所述杂原子选自由氮、硫或氧组成的群组。Cx杂环烷基是指具有x数量个环原子，包括环杂原子的杂环烷基。杂环涵盖单个环或多个稠环，包括稠环桥环和螺环系统。在稠环系统中，一或多个环可以为环烷基、芳基或杂芳基，其条件是连接点是通过非芳香环连接的。在一个实施例中，杂环基的一或多个氮和/或硫原子任选地被氧化以提供N-氧化物、亚磺酰基、磺酰基部分。
杂环基和杂芳基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘基吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、吖啶基、菲咯啉基、异噻唑基、吩嗪基、异恶唑基、吩恶嗪基、吩噻嗪基、咪唑烷基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吲哚啉基、邻苯二甲酰亚胺基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基、噻唑基、噻唑烷基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、吗啉基、硫代吗啉基(亦称为噻吗啉基)、1,1-二氧代硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基和四氢呋喃基。
“硝基”是指基团-NO2。
“氧代”是指原子(＝O)或(O)。
“螺环系统”是指两个环共有单个环碳原子的双环系统。
“乙烯基”是指衍生自乙烯的不饱和烃基-CH＝CH2。
如在整个说明书中所用的术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能但未必会发生，并且实施方式包括其中事件或情况发生的实例和其中事件或情况不发生的实例。举例来说，“杂环基任选地被卤素取代”意指杂环基可以但未必会被卤素取代，并且实施方式包括其中杂环基未被卤素取代的情形和其中杂环基被卤素取代的情形。
除非另外指示，否则本文未明确定义的取代基的命名是通过命名官能团的末端部分、接着为朝向连接点的相邻官能团来实现的。举例来说，取代基“烷氧基羰基烷基”是指基团(烷氧基)-C(O)-(烷基)-。
除非另外规定，否则“任选地被取代”意指一个基团未被取代或被一或多个(例如1、2、3、4或5个)针对所述基团所列的取代基取代，其中取代基可以相同或不同。在一个实施例中，任选地被取代的基团为未被取代的。在一个实施例中，任选地被取代的基团具有一个取代基。在另一个实施例中，任选地被取代的基团具有两个取代基。在另一个实施例中，任选地被取代的基团具有三个取代基。在另一个实施例中，任选地被取代的基团具有四个取代基。在一些实施例中，任选地被取代的基团具有1到2个、1到3个、1到4个或1到5个取代基。除非另外指示，否则当存在多个取代基时，每个取代基都是独立地选择的。举例来说，基团-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)上的每个(C1-C3烷基)取代基可以彼此独立地选择以便生成基团例如-N(CH3)(CH2CH3)等。
除本文的公开内容以外，术语“被取代的”在用于修饰规定基团或自由基时还可以意指规定基团或自由基的一或多个氢原子彼此独立地各自被如本文定义的相同或不同的取代基替换。在一些实施例中，被取代的基团具有1个、2个、3个或4个取代基、1个、2个或3个取代基、1个或2个取代基或1个取代基。
除非另外指示，否则取代基可以连接到规定基团或自由基上的任何化学可能位置。因此，-C1-C3烷基-OH包括例如-CH2CH2OH和-CH(OH)-CH3。
应当理解，上文定义不旨在包括不允许的取代模式(例如，被4个氟基取代的甲基)。所述不允许的取代模式为技术人员熟知的。
应当了解，为了清楚起见在单独实施例的情形下描述的本发明的某些特点还可以以组合形式提供于单个实施例中。相反地，为了简洁起见在单个实施例的情形下描述的本发明的各种特点还可以单独地或以任何合适的子组合形式提供。涉及由变量表示的化学基团的实施例的所有组合被本发明特定地涵盖并且公开于本文中，正如每个组合被单独地并且明确地公开一样，达到所述组合涵盖作为稳定化合物(即，可以被分离、表征和测试生物活性的化合物)的化合物的程度。另外，描述所述变量的实施例中列出的化学基团的所有子组合也被本发明特定地涵盖并且公开于本文中，正如化学基团的每个所述子组合被单独地并且明确地公开于本文中。
化合物
在一个方面，提供式(I)化合物
Figure BDA0003481592310000111
或其药学上可接受的盐，其中：
Figure BDA0003481592310000112
为5到6元亚芳基或亚杂芳基，其中每一个任选地被1-4个卤素或C1-C6烷基取代；
L为-OCH2-、-CH2O-、-CH2CH2-、
Figure BDA0003481592310000113
每个Y独立地为卤素或任选地被1-5个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C6烷基)，
其条件是当
Figure BDA0003481592310000114
为5元亚杂芳基时，那么至少一个Y在存在时为卤素；
n为0-5；
V为CH2、O或CH(OH)；
W为CH2、CH2CH2或键；
R1为H、卤素、羟基、-CN、-NH2、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基-OH、C3-C6环烷基、-CH2NR2R3、-CH(CH3)NR2R3、-O(C1-C6烷基)、-CH2CO2H、-C(O)H或5到6元杂环基或杂芳基，
其中所述杂环基或杂芳基含有1-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子，并且所述杂环基或杂芳基中的每一个任选地被1-5个独立地选自由C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、卤素、羟基、-CN、-NH2、氧代和4到6元杂环基组成的群组的基团取代，所述4到6元杂环基含有1-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；
R2为H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基-OH或(C1-C6烷基)2N-(C1-C6亚烷基)；
R3为H、C1-C6烷基、-C(O)(C1-C6烷基)、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基-OH、-C(O)CH2OH、-C(O)CH2O(C1-C6烷基)、-C(O)CH2N(C1-C6烷基)2或-S(O)2(C1-C6烷基)；
或R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成任选地含有一个选自由N,N-氧化物、O和S组成的群组的额外的杂原子或含杂原子部分的5到6元杂环基，其中所述杂环基任选地被1-5个R4基团取代；
每个R4独立地为：
卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基-OH、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)(C1-C6烷基)或羟基；
连同另一个R4基团和其所连接的一或多个碳原子一起形成含有1-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子的螺或稠合4到6元杂环基；或
连同连接到相同环原子的另一个R4基团一起形成氧代基团；
R5为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；且
R6为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或C1-C6烷基-OH。
在一些实施例中，
Figure BDA0003481592310000121
(即，环A部分)为5到6元亚芳基或亚杂芳基，其中每一个任选地被1到4个卤素或C1-C6烷基取代。在一些实施例中，环A部分为亚苯基或含有1-3个氮原子的5到6元亚杂芳基，亚苯基或亚杂芳基中的每一个任选地被1-2个卤素或C1-C3烷基取代。在一些实施例中，环A部分为
Figure BDA0003481592310000122
其中每一个任选地被1-2个Cl或-CH3基团取代。
在一些实施例中，环A部分为任选地被1-4个卤素或C1-C6烷基取代的亚苯基。在一些实施例中，环A部分为任选地被1-2个卤素或C1-C3烷基取代的亚苯基。在一些实施例中，环A部分为任选地被1-2个Cl或-CH3基团取代的亚苯基。在一些实施例中，环A部分为未被取代的亚苯基。
在一些实施例中，环A部分为任选地被1-4个卤素或C1-C6烷基取代的5到6元亚杂芳基。在一些实施例中，5到6元亚杂芳基含有一个、两个或三个选自由N、O和S组成的群组的杂原子。在一些实施例中，5到6元亚杂芳基含有一个、两个或三个氮原子。在一些实施例中，环A部分为亚吡咯基、亚吡唑基、亚咪唑基、亚三唑基、亚吡啶基、亚哒嗪基、亚嘧啶基、亚吡嗪基或亚三嗪基。在一些实施例中，环A部分为亚吡唑基、亚吡啶基或亚嘧啶基。在一些实施例中，环A部分为
Figure BDA0003481592310000131
在一些实施例中，环A部分为5到6元亚杂芳基，包括本文详述的任选地被1-2个卤素或C1-C3烷基取代的任何变体。在一些实施例中，环A部分为5到6元亚杂芳基，包括本文详述的任选地被1-2个Cl或-CH3基团取代的任何变体。在一些实施例中，环A部分为未被取代的5到6元亚杂芳基，包括本文详述的任何变体。
在一些实施例中，L为-OCH2-、-CH2O-、-CH2CH2-、
Figure BDA0003481592310000132
在一些实施例中，L为-OCH2-。在一些实施例中，L为-CH2O-。在一些实施例中，L为-CH2CH2-。在一些实施例中，L为
Figure BDA0003481592310000133
在一些实施例中，L为
Figure BDA0003481592310000134
在一些实施例中，每个Y在存在的情况下独立地为卤素或任选地被1-5个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C6烷基)，其条件是当环A部分为5元亚杂芳基时，那么至少一个Y在存在时为卤素。在一些实施例中，每个Y在存在的情况下独立地为卤素或任选地被1-3个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C3烷基)。在一些实施例中，每个Y在存在的情况下独立地为F、Cl或任选地被1-2个独立地选自由Cl、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C2烷基)。在一些实施例中，每个Y在存在的情况下独立地为F、Cl或-OCH3。
在一些实施例中，每个Y在存在的情况下独立地为卤素或任选地被1-5个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C6烷基)，其条件是当环A部分为5元亚杂芳基时，那么至少一个Y在存在时为卤素。在一些实施例中，每个Y在存在的情况下独立地为卤基例如F、Cl或Br或I、或任选地被1-3个独立地选自由卤素例如F、Cl、Br或I、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C3烷基)例如-O(甲基)、-O(乙基)、-O(正丙基)或-O(异丙基)。在一些实施例中，每个Y在存在的情况下独立地为F、Cl或任选地被1-2个独立地选自由Cl、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C2烷基)例如-O(甲基)或-O(乙基)。在一些实施例中，每个Y在存在的情况下独立地为F、Cl或任选地被1-2个独立地选自由Cl、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C2烷基)例如-O(甲基)或-O(乙基)。在一些实施例中，每个Y在存在的情况下独立地为F或-OCH3。在一些实施例中，每个Y在存在的情况下独立地为Cl或-OCH3。
在一些实施例中，n为0-5。在一些实施例中，n为0、1、2、3、4或5。在一些实施例中，n为1-5。在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，n为2。在一些实施例中，n为3。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，n为5。在一些实施例中，n为2-4。在一些实施例中，n为2-5。在一些实施例中，n为3-5。
在一些实施例中，
Figure BDA0003481592310000141
部分为
Figure BDA0003481592310000142
其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5独立地为氢、卤素或任选地被1-5个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C6烷基)，其条件是当环A部分为5元亚杂芳基时，那么(i)Y1、Y2、Y3、Y4或Y5中的至少一个为卤素，或(ii)Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自为氢。在一些实施例中，Y1和Y2独立地为氢或卤素；并且Y3、Y4和Y5独立地为氢、卤素或任选地被1-5个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C6烷基)，其条件是当环A部分为5元亚杂芳基时，那么(i)Y1、Y2、Y3、Y4或Y5中的至少一个为卤素，或(ii)Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自为氢。在一些实施例中，Y1和Y2独立地为卤素；并且Y3、Y4和Y5独立地为氢、卤素或任选地被1-5个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C6烷基)。在一些实施例中，Y1和Y2独立地为卤素；Y3和Y4独立地为氢、卤素或任选地被1-5个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C6烷基)；并且Y5为氢。在一些实施例中，Y1和Y2独立地为卤素；Y3和Y4独立地为未被取代的-O(C1-C3烷基)；并且Y5为氢。在一些实施例中，Y1和Y2各自为F；Y3和Y4各自为-OCH3；并且Y5为氢。在一些实施例中，Y1和Y2独立地为Cl或F；Y3和Y4各自为-OCH3；并且Y5为氢。在一些实施例中，Y1和Y2各自为Cl；Y3和Y4各自为-OCH3；并且Y5为氢。
在一些实施例中，V为CH2、O或CH(OH)。在一些实施例中，V为CH2。在一些实施例中，V为O。在一些实施例中，V为CH(OH)。
在一些实施例中，W为CH2、CH2CH2或键。在一些实施例中，W为CH2。在一些实施例中，W为CH2CH2。在一些实施例中，W为键。
在一些实施例中，R1为H、卤素、羟基、-CN、-NH2、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基-OH、C3-C6环烷基、-CH2NR2R3、-CH(CH3)NR2R3、-O(C1-C6烷基)、-CH2CO2H、-C(O)H或5到6元杂环基或杂芳基，其中所述杂环基或杂芳基含有1-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子，并且所述杂环基或杂芳基中的每一个任选地被1-5个独立地选自由C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、卤素、羟基、-CN、-NH2、氧代和4到6元杂环基组成的群组的基团取代，所述4到6元杂环基含有1-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子。在一些实施例中，R1为H、卤素、羟基、-CN、-NH2、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷基-OH、C3-C6环烷基、-CH2NR2R3、-CH(CH3)NR2R3、-O(C1-C3烷基)、-CH2CO2H、-C(O)H或5到6元杂环基或杂芳基，其中所述杂环基或杂芳基含有1-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子，并且所述杂环基或杂芳基中的每一个任选地被1-3个独立地选自由C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、卤素、羟基、-CN、-NH2、氧代和4到5元杂环基组成的群组的基团取代，所述4到5元杂环基含有1-2个选自由N和O组成的群组的杂原子。在一些实施例中，R1为H、Cl、-CH3、羟基、-CN、-NH2、-CF3、-CH2OH、环己基、-CH2NR2R3、-CH(CH3)NR2R3、-OCH3、-CH2CO2H、-C(O)H或5到6元杂环基或杂芳基，其中所述杂环基或杂芳基含有1-2个选自由N、O和S组成的群组的杂原子，并且所述杂环基或杂芳基中的每一个任选地被1-3个独立地选自由-CH3、-CF3、Cl、F、羟基、-CN、-NH2、氧杂环丁烷基和氧代组成的群组的基团取代。在一些实施例中，R1为H。在一些实施例中，R1为-CH2NR2R3。
在一些实施例中，R1为H、羟基、-CN、-NH2、-CH2CO2H或-C(O)H。
在一些实施例中，R1为卤素。在一些实施例中，R1为F、Cl、Br或I。在一些实施例中，R1为F或Cl。在一些实施例中，R1为F。在一些实施例中，R1为Cl。
在一些实施例中，R1为C1-C6烷基。在一些实施例中，R1为C1-C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一些实施例中，R1为-CH3。
在一些实施例中，R1为C1-C6卤烷基。在一些实施例中，R1为含有1-7个卤素原子的C1-C6卤烷基。在一些实施例中，R1为C1-C3卤烷基。在一些实施例中，R1为含有1-5个卤素原子的C1-C3卤烷基。在一些实施例中，R1为含有1-3个卤素原子的C1-C3卤烷基。在一些实施例中，R1为C1-C2卤烷基。在一些实施例中，R1为含有1-3个卤素原子的C1-C2卤烷基。在一些实施例中，R1为C1卤烷基。在一些实施例中，R1为含有1-3个卤素原子的C1卤烷基。在一些实施例中，卤素原子独立地选自由F、Cl和Br组成的群组。在一些实施例中，卤素原子独立地选自由F和Cl组成的群组。在一些实施例中，卤素原子全部为F。在一些实施例中，卤素原子全部为Cl。在一些实施例中，卤素原子为F与Cl的组合。在一些实施例中，R1为-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CF2Cl、-CFCl2或-CHFCl。在一些实施例中，R1为-CF3。
在一些实施例中，R1为C1-C6烷基-OH。在一些实施例中，R1为C1-C3烷基-OH，例如甲基-OH、乙基-OH、正丙基-OH或异丙基-OH。在一些实施例中，R1为-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH(OH)CH2CH3、-CH(CH3)CH2OH或-C(CH3)2OH。在一些实施例中，R1为-CH2OH。
在一些实施例中，R1为C3-C6环烷基。在一些实施例中，R1为C3-C5环烷基，例如环丙基、环丁基或环戊基。在一些实施例中，R1为环丙基。
在一些实施例中，R1为-O(C1-C6烷基)。在一些实施例中，R1为-O(C1-C3烷基)，例如-O(甲基)、-O(乙基)、-O(正丙基)或-O(异丙基)。在一些实施例中，R1为-OCH3。
在一些实施例中，R1为含有1-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子的5到6元杂环基，其中杂环基任选地被1-5个独立地选自由C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、卤素、羟基、-CN、-NH2、氧代和含有1-3个杂原子的4到6元杂环基组成的群组的基团取代，所述杂原子选自由N、O和S组成的群组。在一些实施例中，R1为含有1-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子的5到6元杂环基。在一些实施例中，R1为含有1-2个选自由N、O和S组成的群组的杂原子的5到6元杂环基。在一些实施例中，R1为含有一个、两个或三个氮原子的5到6元杂环基。在一些实施例中，R1为含有一个氮原子的5到6元杂环基。在一些实施例中，R1为含有一个、两个或三个氧原子的5到6元杂环基。在一些实施例中，R1为含有一个氧原子的5到6元杂环基。在一些实施例中，R1为含有一个、两个或三个硫原子的5到6元杂环基。在一些实施例中，R1为含有一个硫原子的5到6元杂环基。在一些实施例中，R1为含有一个氮原子和两个氧原子的5到6元杂环基。在一些实施例中，R1为含有两个氮原子和一个氧原子的5到6元杂环基。在一些实施例中，R1为含有一个氮原子和一个氧原子的5到6元杂环基。在一些实施例中，R1为含有一个氮原子和两个硫原子的5到6元杂环基。在一些实施例中，R1为含有两个氮原子和一个硫原子的5到6元杂环基。在一些实施例中，R1为含有一个氮原子和一个硫原子的5到6元杂环基。在一些实施例中，R1为含有一个氧原子和两个硫原子的5到6元杂环基。在一些实施例中，R1为含有两个氧原子和一个硫原子的5到6元杂环基。在一些实施例中，R1为含有一个氧原子和一个硫原子的5到6元杂环基。在一些实施例中，R1为
Figure BDA0003481592310000161
Figure BDA0003481592310000171
其中当未进一步被取代时，杂环基的杂原子在适用的情况下与H结合。在一些实施例中，R1为任选地被1-3个独立地选自由以下组成的群组的基团取代的5到6元杂环基，包括本文详述的任何变体：C1-C3烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)、C1-C3卤烷基(例如卤甲基、卤乙基、卤正丙基或卤异丙基)、卤素(例如F、Cl、Br或I)、羟基、-CN、-NH2、氧代和含有1-2个选自由N和O组成的群组的杂原子的4到5元杂环基(例如氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、二氧杂环戊烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、恶唑烷基或异恶唑烷基)。在一些实施例中，R1为任选地被1-3个独立地选自由-CH3、-CF3、Cl、F、羟基、-CN、-NH2、氧杂环丁烷基和氧代组成的群组的基团取代的5到6元杂环基，包括本文详述的任何变体。在一些实施例中，R1为任选地被1-2个独立地选自由-CH3、-CF3、Cl、F、羟基、-CN、-NH2、氧杂环丁烷基和氧代组成的群组的基团取代的5到6元杂环基，包括本文详述的任何变体。在一些实施例中，R1为未被取代的5到6元杂环基，包括本文详述的任何变体。
在一些实施例中，R1为含有1-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子的5到6元杂芳基，其中杂芳基任选地被1-5个独立地选自由C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、卤素、羟基、-CN、-NH2、氧代和含有1-3个杂原子的4到6元杂芳基组成的群组的基团取代，所述杂原子选自由N、O和S组成的群组。在一些实施例中，R1为含有1-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子的5到6元杂芳基。在一些实施例中，R1为含有1-2个选自由N、O和S组成的群组的杂原子的5到6元杂芳基。在一些实施例中，R1为含有一个、两个或三个氮原子的5到6元杂芳基。在一些实施例中，R1为含有一个氮原子的5到6元杂芳基。在一些实施例中，R1为含有一个、两个或三个氧原子的5到6元杂芳基。在一些实施例中，R1为含有一个氧原子的5到6元杂芳基。在一些实施例中，R1为含有一个、两个或三个硫原子的5到6元杂芳基。在一些实施例中，R1为含有一个硫原子的5到6元杂芳基。在一些实施例中，R1为含有一个氮原子和两个氧原子的5到6元杂芳基。在一些实施例中，R1为含有两个氮原子和一个氧原子的5到6元杂芳基。在一些实施例中，R1为含有一个氮原子和一个氧原子的5到6元杂芳基。在一些实施例中，R1为含有一个氮原子和两个硫原子的5到6元杂芳基。在一些实施例中，R1为含有两个氮原子和一个硫原子的5到6元杂芳基。在一些实施例中，R1为含有一个氮原子和一个硫原子的5到6元杂芳基。在一些实施例中，R1为含有一个氧原子和两个硫原子的5到6元杂芳基。在一些实施例中，R1为含有两个氧原子和一个硫原子的5到6元杂芳基。在一些实施例中，R1为含有一个氧原子和一个硫原子的5到6元杂芳基。在一些实施例中，R1为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、恶唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。在一些实施例中，R1为任选地被1-3个独立地选自由以下组成的群组的基团取代的5到6元杂芳基，包括本文详述的任何变体：C1-C3烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)、C1-C3卤烷基(例如卤甲基、卤乙基、卤正丙基或卤异丙基)、卤素(例如F、Cl、Br或I)、羟基、-CN、-NH2、氧代和含有1-2个选自由N和O组成的群组的杂原子的4到5元杂环基(例如氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、二氧杂环戊烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、恶唑烷基或异恶唑烷基)。在一些实施例中，R1为任选地被1-3个独立地选自由-CH3、-CF3、Cl、F、羟基、-CN、-NH2、氧杂环丁烷基和氧代组成的群组的基团取代的5到6元杂芳基，包括本文详述的任何变体。在一些实施例中，R1为任选地被1-2个独立地选自由-CH3、-CF3、Cl、F、羟基、-CN、-NH2、氧杂环丁烷基和氧代组成的群组的基团取代的5到6元杂芳基，包括本文详述的任何变体。在一些实施例中，R1为未被取代的5到6元杂芳基，包括本文详述的任何变体。
在一些实施例中，R1为-CH2NR2R3或-CH(CH3)NR2R3，其中R2为H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基-OH或(C1-C6烷基)2N-(C1-C6亚烷基)，并且R3为H、C1-C6烷基、-C(O)(C1-C6烷基)、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基-OH、-C(O)CH2OH、-C(O)CH2O(C1-C6烷基)、-C(O)CH2N(C1-C6烷基)2或-S(O)2(C1-C6烷基)，或R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成任选地含有一个选自由N,N-氧化物、O和S组成的群组的额外的杂原子或含杂原子部分的5到6元杂环基，其中所述杂环基任选地被1-5个R4基团取代，其中每个R4独立地为：卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基-OH、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)(C1-C6烷基)或羟基；连同另一个R4基团和其所连接的一或多个碳原子一起形成含有1-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子的螺或稠合4到6元杂环基；或连同连接到相同环原子的另一个R4基团一起形成氧代基团。在一些实施例中，R1为-CH2NR2R3。在一些实施例中，R2为H、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷基-OH或(C1-C3烷基)2N-(C1-C3亚烷基)；并且R3为H、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷基-OH、-C(O)(C1-C3烷基)、-C(O)CH2OH、-C(O)CH2O(C1-C3烷基)、-C(O)CH2N(C1-C3烷基)2或-S(O)2(C1-C3烷基)；或R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成任选地含有一个选自由N,N-氧化物、O和S组成的群组的额外的杂原子或含杂原子部分的5到6元杂环基，其中所述杂环基任选地被1-5个R4基团取代。在一些实施例中，R2为H、-CH3、-CF3、-CH2OH或(CH3)2N-CH2-；并且R3为H、-CH3、-CF3、-CH2OH、-C(O)(CH3)、-C(O)CH2OH、-C(O)CH2OCH3、-C(O)CH2N(CH3)2或-S(O)2CH3；或R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成任选地含有一个选自由N和O组成的群组的额外的杂原子的6元杂环基，其中所述杂环基任选地被1-5个R4基团取代。在一些实施例中，R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成
Figure BDA0003481592310000191
其中当未被R4取代时，环的4位处的氮与H结合。
在一些实施例中，R1为-CH2NR2R3或-CH(CH3)NR2R3。
在一些实施例中，R2为H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基-OH或(C1-C6烷基)2N-(C1-C6亚烷基)。
在一些实施例中，R2为H。
在一些实施例中，R2为C1-C6烷基。在一些实施例中，R2为C1-C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一些实施例中，R2为-CH3。
在一些实施例中，R2为C1-C6卤烷基。在一些实施例中，R2为含有1-7个卤素原子的C1-C6卤烷基。在一些实施例中，R2为C1-C3卤烷基。在一些实施例中，R2为含有1-5个卤素原子的C1-C3卤烷基。在一些实施例中，R2为含有1-3个卤素原子的C1-C3卤烷基。在一些实施例中，R2为C1-C2卤烷基。在一些实施例中，R2为含有1-3个卤素原子的C1-C2卤烷基。在一些实施例中，R2为C1卤烷基。在一些实施例中，R2为含有1-3个卤素原子的C1卤烷基。在一些实施例中，卤素原子独立地选自由F、Cl和Br组成的群组。在一些实施例中，卤素原子独立地选自由F和Cl组成的群组。在一些实施例中，卤素原子全部为F。在一些实施例中，卤素原子全部为Cl。在一些实施例中，卤素原子为F与Cl的组合。在一些实施例中，R2为-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CF2Cl、-CFCl2或-CHFCl。在一些实施例中，R2为-CF3。
在一些实施例中，R2为C1-C6烷基-OH。在一些实施例中，R2为C1-C3烷基-OH，例如甲基-OH、乙基-OH、正丙基-OH或异丙基-OH。在一些实施例中，R2为-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH(OH)CH2CH3、-CH(CH3)CH2OH或-C(CH3)2OH。在一些实施例中，R2为-CH2OH。
在一些实施例中，R2为(C1-C6烷基)2N-(C1-C6亚烷基)。在一些实施例中，R2为(C1-C6烷基)2N-(C1-C3亚烷基)。在一些实施例中，R2为(C1-C3烷基)2N-(C1-C6亚烷基)。在一些实施例中，R2为(C1-C3烷基)2N-(C1-C3亚烷基)。在一些实施例中，R2为(C1-C2烷基)2N-(C1-C2亚烷基)。在一些实施例中，R2为(C1烷基)2N-(C1-C2亚烷基)。在一些实施例中，R2为(C1-C2烷基)2N-(C1亚烷基)。在一些实施例中，R2为-CH2CH2-N(CH2CH3)2、-CH2CH2-N(CH2CH3)CH3、-CH2CH2-N(CH3)2、-CH2-N(CH2CH3)2、-CH2-N(CH2CH3)CH3或-CH2-N(CH3)2。在一些实施例中，R2为-CH2-N(CH3)2。
在一些实施例中，R3为H。
在一些实施例中，R3为C1-C6烷基。在一些实施例中，R3为C1-C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一些实施例中，R3为-CH3。
在一些实施例中，R3为-C(O)(C1-C6烷基)。在一些实施例中，R3为-C(O)(C1-C3烷基)，例如-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3或-C(O)CH(CH3)2。在一些实施例中，R3为-C(O)CH3。
在一些实施例中，R3为C1-C6卤烷基。在一些实施例中，R3为含有1-7个卤素原子的C1-C6卤烷基。在一些实施例中，R3为C1-C3卤烷基。在一些实施例中，R3为含有1-5个卤素原子的C1-C3卤烷基。在一些实施例中，R3为含有1-3个卤素原子的C1-C3卤烷基。在一些实施例中，R3为C1-C2卤烷基。在一些实施例中，R3为含有1-3个卤素原子的C1-C2卤烷基。在一些实施例中，R3为C1卤烷基。在一些实施例中，R3为含有1-3个卤素原子的C1卤烷基。在一些实施例中，卤素原子独立地选自由F、Cl和Br组成的群组。在一些实施例中，卤素原子独立地选自由F和Cl组成的群组。在一些实施例中，卤素原子全部为F。在一些实施例中，卤素原子全部为Cl。在一些实施例中，卤素原子为F与Cl的组合。在一些实施例中，R3为-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CF2Cl、-CFCl2或-CHFCl。在一些实施例中，R3为-CF3。
在一些实施例中，R3为C1-C6烷基-OH。在一些实施例中，R3为C1-C3烷基-OH，例如甲基-OH、乙基-OH、正丙基-OH或异丙基-OH。在一些实施例中，R3为-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH(OH)CH2CH3、-CH(CH3)CH2OH或-C(CH3)2OH。在一些实施例中，R3为-CH2OH。
在一些实施例中，R3为-C(O)CH2OH。
在一些实施例中，R3为-C(O)CH2O(C1-C6烷基)。在一些实施例中，R3为-C(O)CH2O(C1-C3烷基)，例如-C(O)CH2OCH3、-C(O)CH2OCH2CH3、-C(O)CH2OCH2CH2CH3或-C(O)CH2OCH(CH3)2。在一些实施例中，R3为-C(O)CH2OCH3。
在一些实施例中，R3为-C(O)CH2N(C1-C6烷基)2。在一些实施例中，R3为-C(O)CH2N(C1-C3烷基)2，例如-C(O)CH2N(CH3)2、-C(O)CH2N(CH2CH3)2、-C(O)CH2N(CH2CH2CH3)2、-C(O)CH2N(CH(CH3)2)2、-C(O)CH2N(CH3)CH2CH3、-C(O)CH2N(CH3)CH2CH2CH3、-C(O)CH2N(CH3)CH(CH3)2、-C(O)CH2N(CH2CH3)CH2CH2CH3、-C(O)CH2N(CH2CH3)CH(CH3)2或-C(O)CH2N(CH2CH2CH3)CH(CH3)2。在一些实施例中，R3为-C(O)CH2N(CH3)2。
在一些实施例中，R3为-S(O)2(C1-C6烷基)。在一些实施例中，R3为-S(O)2(C1-C3烷基)，例如-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、-S(O)2CH2CH2CH3或-S(O)2CH(CH3)2。在一些实施例中，R3为-S(O)2CH3。
在一些实施例中，R2为H并且R3为C1-C6烷基。在一些实施例中，R2为H并且R3为C1-C3烷基例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一些实施例中，R2为H并且R3为-CH3。
在一些实施例中，R3为H并且R2为C1-C6烷基。在一些实施例中，R3为H并且R2为C1-C3烷基例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一些实施例中，R3为H并且R2为-CH3。
在一些实施例中，R2和R3各自为H。
在一些实施例中，R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成任选地含有一个选自由N,N-氧化物、O和S组成的群组的额外的杂原子或含杂原子部分的5到6元杂环基，其中所述杂环基任选地被1-5个R4基团取代。在一些实施例中，5到6元杂环基任选地含有一个选自由N和O组成的群组的额外的杂原子或含杂原子部分。在一些实施例中，5到6元杂环基含有两个氮原子。在一些实施例中，5到6元杂环基含有一个氮原子和一个氧原子。在一些实施例中，5到6元杂环基含有一个氮原子。在一些实施例中，5到6元杂环基被5个R4基团取代。在一些实施例中，5到6元杂环基被4个R4基团取代。在一些实施例中，5到6元杂环基被3个R4基团取代。在一些实施例中，5到6元杂环基被2个R4基团取代。在一些实施例中，5到6元杂环基被1个R4基团取代。在一些实施例中，5到6元杂环基未被取代。
在一些实施例中，R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成5元杂环基，例如
Figure BDA0003481592310000211
Figure BDA0003481592310000212
其中当未被R4取代时，杂环基的杂原子在适用的情况下与H结合。在一些实施例中，R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成6元杂环基，例如
Figure BDA0003481592310000213
Figure BDA0003481592310000221
其中当未被R4取代时，杂环基的杂原子在适用的情况下与H结合。在一些实施例中，R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成
Figure BDA0003481592310000222
其中当未被R4取代时，环的4位处的氮原子与H结合。在一些实施例中，R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成未被取代的
Figure BDA0003481592310000223
在一些实施例中，R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成被1-5个R4基团取代的
Figure BDA0003481592310000224
在一些实施例中，每个R4独立地为：卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基-OH、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)(C1-C6烷基)或羟基；两个R4基团连同其所连接的一或多个碳原子一起形成含有1-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子的螺或稠合4到6元杂环基；或连接到相同环原子的两个R4基团一起形成氧代基团。在一些实施例中，每个R4在存在的情况下独立地为：卤素、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷基-OH、-N(C1-C3烷基)2、-C(O)(C1-C3烷基)或羟基；连同另一个R4基团和其所连接的一或多个碳原子一起形成含有1-2个选自由N、O和S组成的群组的杂原子的螺或稠合4到6元杂环基；或连同连接到相同环原子的另一个R4基团一起形成氧代基团。在一些实施例中，每个R4独立地为：Cl、F、-CN、-CH3、-N(CH3)2、-C(O)CH3或羟基；连同另一个R4基团和其所连接的一或多个碳原子一起形成含有1-2个选自由N、O和S组成的群组的杂原子的螺或稠合4到6元杂环基；或连同连接到相同环原子的另一个R4基团一起形成氧代基团。在一些实施例中，每个R4为-CH3。在一些实施例中，连接到相同环原子的两个R4基团一起形成氧代基团。
在一些实施例中，R4为卤素。在一些实施例中，R4为F、Cl或Br。在一些实施例中，R4为F或Cl。在一些实施例中，R4为F。在一些实施例中，R4为Cl。
在一些实施例中，R4为-CN。
在一些实施例中，R4为C1-C6烷基。在一些实施例中，R4为C1-C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一些实施例中，R4为-CH3。
在一些实施例中，R4为C1-C6卤烷基。在一些实施例中，R4为含有1-7个卤素原子的C1-C6卤烷基。在一些实施例中，R4为C1-C3卤烷基。在一些实施例中，R4为含有1-5个卤素原子的C1-C3卤烷基。在一些实施例中，R4为含有1-3个卤素原子的C1-C3卤烷基。在一些实施例中，R4为C1-C2卤烷基。在一些实施例中，R4为含有1-3个卤素原子的C1-C2卤烷基。在一些实施例中，R4为C1卤烷基。在一些实施例中，R4为含有1-3个卤素原子的C1卤烷基。在一些实施例中，卤素原子独立地选自由F、Cl和Br组成的群组。在一些实施例中，卤素原子独立地选自由F和Cl组成的群组。在一些实施例中，卤素原子全部为F。在一些实施例中，卤素原子全部为Cl。在一些实施例中，卤素原子为F与Cl的组合。在一些实施例中，R4为-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CF2Cl、-CFCl2或-CHFCl。在一些实施例中，R4为-CF3。
在一些实施例中，R4为C1-C6烷基-OH。在一些实施例中，R4为C1-C3烷基-OH，例如甲基-OH、乙基-OH、正丙基-OH或异丙基-OH。在一些实施例中，R4为-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH(OH)CH2CH3、-CH(CH3)CH2OH或-C(CH3)2OH。在一些实施例中，R4为-CH2OH。
在一些实施例中，R4为-N(C1-C6烷基)2。在一些实施例中，R4为-N(C1-C3烷基)2。在一些实施例中，R4为-N(C1-C2烷基)2。在一些实施例中，R4为-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH3)2、-N(CH(CH3)2)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)CH2CH2CH3、-N(CH3)CH(CH3)2、-N(CH2CH3)CH2CH2CH3、-N(CH2CH3)CH(CH3)2或-N(CH2CH2CH3)CH(CH3)2。在一些实施例中，R4为-N(CH3)2。
在一些实施例中，R4为-C(O)(C1-C6烷基)。在一些实施例中，R4为-C(O)(C1-C3烷基)，例如-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3或-C(O)CH(CH3)2。在一些实施例中，R4为-C(O)CH3。
在一些实施例中，R4为羟基。
在一些实施例中，两个R4基团连同其所连接的一或多个碳原子一起形成含有1-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子的螺或稠合4到6元杂环基。在一些实施例中，螺或稠合4到6元杂环基含有1-2个选自由N、O和S组成的群组的杂原子。在一些实施例中，螺或稠合4到6元杂环基含有两个氮原子。在一些实施例中，螺或稠合4到6元杂环基含有一个氮原子。在一些实施例中，螺或稠合4到6元杂环基含有两个氧原子。在一些实施例中，螺或稠合4到6元杂环基含有一个氧原子。在一些实施例中，螺或稠合4到6元杂环基含有两个硫原子。在一些实施例中，螺或稠合4到6元杂环基含有一个硫原子。在一些实施例中，螺或稠合4到6元杂环基含有一个氮原子和一个氧原子。
在一些实施例中，螺或稠合4到6元杂环基含有一个氮原子和一个硫原子。在一些实施例中，螺或稠合4到6元杂环基含有一个氧原子和一个硫原子。在一些实施例中，螺或稠合4到6元杂环基。
在一些实施例中，连接到相同环原子的两个R4基团一起形成氧代基团。
在一些实施例中，连接到相同环原子的两个R4基团一起形成氧代基团，并且一个额外的R4基团为C1-C6烷基。在一些实施例中，连接到相同环原子的两个R4基团一起形成氧代基团，并且一个额外的R4基团为C1-C3烷基。在一些实施例中，连接到相同环原子的两个R4基团一起形成氧代基团，并且一个额外的R4基团为-CH3。
在一些实施例中，R5为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基。在一些实施例中，R5为H、C1-C3烷基或C3-C5环烷基。在一些实施例中，R5为H、-CH3或环丙基。
在一些实施例中，R5为H。
在一些实施例中，R5为C1-C6烷基。在一些实施例中，R5为C1-C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一些实施例中，R5为-CH3。
在一些实施例中，R5为C3-C6环烷基。在一些实施例中，R5为C3-C5环烷基，例如环丙基、环丁基或环戊基。在一些实施例中，R5为环丙基。
在一些实施例中，R6为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或C1-C6烷基-OH。在一些实施例中，R6为H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基或C1-C3烷基-OH。在一些实施例中，R6为H、Cl、-CH3、-CF3或-CH2OH。在一些实施例中，R6为H或-CH3。
在一些实施例中，R6为H。
在一些实施例中，R6为卤素。在一些实施例中，R6为F、Cl、Br或I。在一些实施例中，R6为F。在一些实施例中，R6为Cl。
在一些实施例中，R6为C1-C6烷基。在一些实施例中，R6为C1-C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一些实施例中，R6为-CH3。
在一些实施例中，R6为C1-C6卤烷基。在一些实施例中，R6为含有1-7个卤素原子的C1-C6卤烷基。在一些实施例中，R6为C1-C3卤烷基。在一些实施例中，R6为含有1-5个卤素原子的C1-C3卤烷基。在一些实施例中，R1为含有1-3个卤素原子的C1-C3卤烷基。在一些实施例中，R6为C1-C2卤烷基。在一些实施例中，R6为含有1-3个卤素原子的C1-C2卤烷基。在一些实施例中，R6为C1卤烷基。在一些实施例中，R6为含有1-3个卤素原子的C1卤烷基。在一些实施例中，卤素原子独立地选自由F、Cl和Br组成的群组。在一些实施例中，卤素原子独立地选自由F和Cl组成的群组。在一些实施例中，卤素原子全部为F。在一些实施例中，卤素原子全部为Cl。在一些实施例中，卤素原子为F与Cl的组合。在一些实施例中，R6为-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CF2Cl、-CFCl2或-CHFCl。在一些实施例中，R6为-CF3。
在一些实施例中，R6为C1-C6烷基-OH。在一些实施例中，R6为C1-C3烷基-OH，例如甲基-OH、乙基-OH、正丙基-OH或异丙基-OH。在一些实施例中，R6为-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH(OH)CH2CH3、-CH(CH3)CH2OH或-C(CH3)2OH。在一些实施例中，R6为-CH2OH。
在一些实施例中，提供式(I-a)化合物：
Figure BDA0003481592310000251
或其药学上可接受的盐，
其中环A部分、Y、n、V、W、R1、R5和R6如本文中针对式(I)化合物的任何实施例或变体所定义。在一些实施例中，环A部分为任选地被1-2个卤素或C1-C3烷基取代的亚苯基。在一些实施例中，环A部分为含有1-2个氮原子的5元亚杂芳基，其中亚杂芳基任选地被1-2个卤素或C1-C3烷基取代。在一些实施例中，环A部分为含有2个氮原子的未被取代的5元亚杂芳基。在一些实施例中，环A部分为含有1-2个氮原子的6元亚杂芳基，其中亚杂芳基任选地被1-2个卤素或C1-C3烷基取代。在一些实施例中，环A部分为含有1-2个氮原子的未被取代的6元亚杂芳基。在一些实施例中，环A部分为任选地被1-2个卤素或C1-C3烷基取代的亚吡唑基、亚吡啶基或亚嘧啶基。在一些实施例中，环A部分为
Figure BDA0003481592310000252
其中每一个未被取代。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，每个Y独立地为卤素或任选地被1-5个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C6烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或未被取代的-O(C1-C3烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为F，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为Cl，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，V为CH2。在一些实施例中，W为CH2。在一些实施例中，R1为H或-CH2NR2R3，其中R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成任选地含有一个选自由N,N-氧化物、O和S组成的群组的额外的杂原子或含杂原子部分的5到6元杂环基，其中所述杂环基任选地被1-5个R4基团取代。在一些实施例中，R1为H。在一些实施例中，R1为CH2NR2R3，其中R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成任选地含有一个额外的氮原子的6元杂环基，其中所述杂环基任选地被1-5个R4基团取代。在一些实施例中，R1为CH2NR2R3，其中R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成任选地被1-5个R4基团取代的哌嗪基。在一些实施例中，R1为CH2NR2R3，其中R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成
Figure BDA0003481592310000261
其中当未被R4取代时，环的4位处的氮原子与H结合。在一些实施例中，R4为C1-C6烷基。在一些实施例中，R4为C1-C3烷基。在一些实施例中，R4为-CH3。在一些实施例中，连接到相同环原子的两个R4基团一起形成氧代基团。在一些实施例中，连接到相同环原子的两个R4基团一起形成氧代基团，并且一个额外的R4基团为-CH3。在一些实施例中，R5为H。在一些实施例中，R6为H或C1-C6烷基。在一些实施例中，R6为H。在一些实施例中，R6为C1-C3烷基。在一些实施例中，R6为-CH3。
在一些实施例中，提供式(I-b)化合物：
Figure BDA0003481592310000262
或其药学上可接受的盐，
其中环A部分、Y、n、V、W、R1、R5和R6如本文中针对式(I)化合物的任何实施例或变体所定义。在一些实施例中，环A部分为任选地被1-2个卤素或C1-C3烷基取代的亚苯基。在一些实施例中，环A部分为含有1-2个氮原子的5元亚杂芳基，其中亚杂芳基任选地被1-2个卤素或C1-C3烷基取代。在一些实施例中，环A部分为含有1-2个氮原子的6元亚杂芳基，其中亚杂芳基任选地被1-2个卤素或C1-C3烷基取代。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，每个Y独立地为卤素或任选地被1-5个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C6烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或未被取代的-O(C1-C3烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为F，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为Cl，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，V为CH2。在一些实施例中，W为CH2。在一些实施例中，R1为H。在一些实施例中，R5为H。在一些实施例中，R6为H。
在一些实施例中，提供式(I-c)化合物：
Figure BDA0003481592310000271
或其药学上可接受的盐，
其中环A部分、Y、n、V、W、R1、R5和R6如本文中针对式(I)化合物的任何实施例或变体所定义。在一些实施例中，环A部分为含有1-2个氮原子的6元亚杂芳基，其中亚杂芳基任选地被1-2个卤素或C1-C3烷基取代。在一些实施例中，环A部分为含有2个氮原子的未被取代的6元亚杂芳基。在一些实施例中，环A部分为未被取代的亚嘧啶基。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，每个Y独立地为卤素或任选地被1-5个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C6烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或未被取代的-O(C1-C3烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为F，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为Cl，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，V为CH2。在一些实施例中，W为CH2。在一些实施例中，R1为H。在一些实施例中，R5为H。在一些实施例中，R6为H。
在一些实施例中，提供式(I-d)化合物：
Figure BDA0003481592310000272
或其药学上可接受的盐，
其中环A部分、Y、n、V、W、R1、R5和R6如本文中针对式(I)化合物的任何实施例或变体所定义。在一些实施例中，环A部分为含有1-2个氮原子的6元亚杂芳基，其中亚杂芳基任选地被1-2个卤素或C1-C3烷基取代。在一些实施例中，环A部分为含有2个氮原子的未被取代的6元亚杂芳基。在一些实施例中，环A部分为未被取代的亚嘧啶基。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，每个Y独立地为卤素或任选地被1-5个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C6烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或未被取代的-O(C1-C3烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为F，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为Cl，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，V为CH2。在一些实施例中，W为CH2。在一些实施例中，R1为H。在一些实施例中，R5为H。在一些实施例中，R6为H。
在一些实施例中，提供式(I-e)化合物：
Figure BDA0003481592310000281
或其药学上可接受的盐，
其中环A部分、Y、n、V、W、R1、R5和R6如本文中针对式(I)化合物的任何实施例或变体所定义。在一些实施例中，环A部分为含有1-2个氮原子的6元亚杂芳基，其中亚杂芳基任选地被1-2个卤素或C1-C3烷基取代。在一些实施例中，环A部分为含有2个氮原子的未被取代的6元亚杂芳基。在一些实施例中，环A部分为未被取代的亚嘧啶基。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，每个Y独立地为卤素或任选地被1-5个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C6烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或未被取代的-O(C1-C3烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为F，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为Cl，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，V为CH2。在一些实施例中，W为CH2。在一些实施例中，R1为H。在一些实施例中，R5为H。在一些实施例中，R6为H。
在一些实施例中，提供式(II)化合物：
Figure BDA0003481592310000291
或其药学上可接受的盐，
其中L、Y、n、V、W、R1、R5和R6如本文中针对式(I)化合物的任何实施例或变体所定义，并且
Figure BDA0003481592310000292
(即，环A1部分)为任选地被1-4个卤素或C1-C6烷基取代的亚苯基。在一些实施例中，环A1部分为任选地被1-2个卤素或C1-C3烷基取代的1,3-亚苯基。在一些实施例中，环A1部分为未被取代的1,3-亚苯基。在一些实施例中，环A1部分为任选地被1-2个卤素或C1-C3烷基取代的1,4-亚苯基。在一些实施例中，环A1部分为未被取代的1,4-亚苯基。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，每个Y独立地为卤素或任选地被1-5个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C6烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或未被取代的-O(C1-C3烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为F，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为Cl，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，V为CH2。在一些实施例中，W为CH2。在一些实施例中，R1为H。在一些实施例中，R5为H。在一些实施例中，R6为H或R6为C1-C6烷基。在一些实施例中，R6为H。
在一些实施例中，提供式(II-a)化合物：
Figure BDA0003481592310000293
或其药学上可接受的盐，
其中Y、n、V、W、R1、R5和R6如本文中针对式(I)化合物的任何实施例或变体所定义，并且环A1部分如本文中针对式(II)化合物的任何实施例或变体所定义。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，每个Y独立地为卤素或任选地被1-5个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C6烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或未被取代的-O(C1-C3烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为F，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为Cl，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，V为CH2。在一些实施例中，W为CH2。在一些实施例中，R1为H。在一些实施例中，R5为H。在一些实施例中，R6为H。
在一些实施例中，提供式(II-b)化合物：
Figure BDA0003481592310000301
或其药学上可接受的盐，
其中Y、n、V、W、R1、R5和R6如本文中针对式(I)化合物的任何实施例或变体所定义，并且环A1部分如本文中针对式(II)化合物的任何实施例或变体所定义。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，每个Y独立地为卤素或任选地被1-5个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C6烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或未被取代的-O(C1-C3烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为F，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为Cl，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，V为CH2。在一些实施例中，W为CH2。在一些实施例中，R1为H。在一些实施例中，R5为H。在一些实施例中，R6为H。
在一些实施例中，提供式(II-c)化合物：
Figure BDA0003481592310000302
或其药学上可接受的盐，
其中Y、n、V、W、R1、R5和R6如本文中针对式(I)化合物的任何实施例或变体所定义，并且环A1部分如本文中针对式(II)化合物的任何实施例或变体所定义。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，每个Y独立地为卤素或任选地被1-5个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C6烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或未被取代的-O(C1-C3烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为F，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为Cl，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，V为CH2。在一些实施例中，W为CH2。在一些实施例中，R1为H。在一些实施例中，R5为H。在一些实施例中，R6为H。
在一些实施例中，提供式(II-d)化合物：
Figure BDA0003481592310000311
或其药学上可接受的盐，
其中Y、n、V、W、R1、R5和R6如本文中针对式(I)化合物的任何实施例或变体所定义，并且环A1部分如本文中针对式(II)化合物的任何实施例或变体所定义。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，每个Y独立地为卤素或任选地被1-5个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C6烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或未被取代的-O(C1-C3烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为F，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为Cl，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，V为CH2。在一些实施例中，W为CH2。在一些实施例中，R1为H。在一些实施例中，R5为H。在一些实施例中，R6为H。
在一些实施例中，提供式(II-e)化合物：
Figure BDA0003481592310000312
或其药学上可接受的盐，
其中Y、n、V、W、R1、R5和R6如本文中针对式(I)化合物的任何实施例或变体所定义，并且环A1部分如本文中针对式(II)化合物的任何实施例或变体所定义。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，每个Y独立地为卤素或任选地被1-5个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C6烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或未被取代的-O(C1-C3烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为F，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为Cl，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，V为CH2。在一些实施例中，W为CH2。在一些实施例中，R1为H。在一些实施例中，R5为H。在一些实施例中，R6为H。
在一些实施例中，提供式(III)化合物：
Figure BDA0003481592310000321
或其药学上可接受的盐，
其中L、Y、n、V、W、R1、R5和R6如本文中针对式(I)化合物的任何实施例或变体所定义，并且
Figure BDA0003481592310000322
(即，环A2部分)为任选地被1-4个卤素或C1-C6烷基取代的5元亚杂芳基，其条件是至少一个Y在存在时为卤素。在一些实施例中，环A2部分为任选地被1-2个卤素或C1-C3烷基取代的亚吡唑基。在一些实施例中，环A2部分为未被取代的亚吡唑基，例如未被取代的3,5-亚吡唑基。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，每个Y独立地为卤素或任选地被1-5个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C6烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或未被取代的-O(C1-C3烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为F，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为Cl，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，V为CH2。在一些实施例中，W为CH2。在一些实施例中，R1为H。在一些实施例中，R5为H。在一些实施例中，R6为H。
在一些实施例中，提供式(III-a)化合物：
Figure BDA0003481592310000331
或其药学上可接受的盐，
其中Y、n、V、W、R1、R5和R6如本文中针对式(I)化合物的任何实施例或变体所定义，并且环A2部分如本文中针对式(III)化合物的任何实施例或变体所定义，其条件是当n为1-5时，那么至少一个Y为卤素。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，每个Y独立地为卤素或任选地被1-5个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C6烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或未被取代的-O(C1-C3烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为F，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为Cl，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，V为CH2。在一些实施例中，W为CH2。在一些实施例中，R1为H。在一些实施例中，R5为H。在一些实施例中，R6为H。
在一些实施例中，提供式(III-b)化合物：
Figure BDA0003481592310000332
或其药学上可接受的盐，
其中Y、n、V、W、R1、R5和R6如本文中针对式(I)化合物的任何实施例或变体所定义，并且环A2部分如本文中针对式(III)化合物的任何实施例或变体所定义，其条件是当n为1-5时，那么至少一个Y为卤素。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，每个Y独立地为卤素或任选地被1-5个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C6烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或未被取代的-O(C1-C3烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为F，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为Cl，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，V为CH2。在一些实施例中，W为CH2。在一些实施例中，R1为H。在一些实施例中，R5为H。在一些实施例中，R6为H。
在一些实施例中，提供式(III-c)化合物：
Figure BDA0003481592310000341
或其药学上可接受的盐，
其中Y、n、V、W、R1、R5和R6如本文中针对式(I)化合物的任何实施例或变体所定义，并且环A2部分如本文中针对式(III)化合物的任何实施例或变体所定义，其条件是当n为1-5时，那么至少一个Y为卤素。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，每个Y独立地为卤素或任选地被1-5个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C6烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或未被取代的-O(C1-C3烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为F，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为Cl，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，V为CH2。在一些实施例中，W为CH2。在一些实施例中，R1为H。在一些实施例中，R5为H。在一些实施例中，R6为H。
在一些实施例中，提供式(III-d)化合物：
Figure BDA0003481592310000342
或其药学上可接受的盐，
其中Y、n、V、W、R1、R5和R6如本文中针对式(I)化合物的任何实施例或变体所定义，并且环A2部分如本文中针对式(III)化合物的任何实施例或变体所定义，其条件是当n为1-5时，那么至少一个Y为卤素。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，每个Y独立地为卤素或任选地被1-5个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C6烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或未被取代的-O(C1-C3烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为F，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为Cl，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，V为CH2。在一些实施例中，W为CH2。在一些实施例中，R1为H。在一些实施例中，R5为H。在一些实施例中，R6为H。
在一些实施例中，提供式(III-e)化合物：
Figure BDA0003481592310000351
或其药学上可接受的盐，
其中Y、n、V、W、R1、R5和R6如本文中针对式(I)化合物的任何实施例或变体所定义，并且环A2部分如本文中针对式(III)化合物的任何实施例或变体所定义，其条件是当n为1-5时，那么至少一个Y为卤素。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，每个Y独立地为卤素或任选地被1-5个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C6烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或未被取代的-O(C1-C3烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为F，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为Cl，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，V为CH2。在一些实施例中，W为CH2。在一些实施例中，R1为H。在一些实施例中，R5为H。在一些实施例中，R6为H。
在一些实施例中，提供式(IV)化合物：
Figure BDA0003481592310000352
或其药学上可接受的盐，
其中L、Y、n、V、W、R1、R5和R6如本文中针对式(I)化合物的任何实施例或变体所定义；并且
Figure BDA0003481592310000361
(即，环A3部分)为任选地被1-4个卤素或C1-C6烷基取代的6元亚杂芳基。在一些实施例中，环A2部分为任选地被1-2个卤素或C1-C3烷基取代的亚吡啶基。在一些实施例中，环A2部分为未被取代的亚吡啶基，例如未被取代的2,5-亚吡啶基。在一些实施例中，环A2部分为任选地被1-2个卤素或C1-C3烷基取代的亚嘧啶基。在一些实施例中，环A2部分为未被取代的亚嘧啶基，例如未被取代的2,5-亚嘧啶基。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，每个Y独立地为卤素或任选地被1-5个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C6烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或未被取代的-O(C1-C3烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为F，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为Cl，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，V为CH2。在一些实施例中，W为CH2。在一些实施例中，R1为H。在一些实施例中，R5为H。在一些实施例中，R6为H或R6为C1-C6烷基。在一些实施例中，R6为H。在一些实施例中，R6为C1-C3烷基。在一些实施例中，R6为-CH3。
在一些实施例中，提供式(IV-a)化合物：
Figure BDA0003481592310000362
或其药学上可接受的盐，
其中Y、n、V、W、R1、R5和R6如本文中针对式(I)化合物的任何实施例或变体所定义，并且环A3部分如本文中针对式(IV)化合物的任何实施例或变体所定义。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，每个Y独立地为卤素或任选地被1-5个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C6烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或未被取代的-O(C1-C3烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为F，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为Cl，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，V为CH2。在一些实施例中，W为CH2。在一些实施例中，R1为H。在一些实施例中，R5为H。在一些实施例中，R6为H或R6为C1-C6烷基。在一些实施例中，R6为H。在一些实施例中，R6为C1-C3烷基。在一些实施例中，R6为-CH3。
在一些实施例中，提供式(IV-b)化合物：
Figure BDA0003481592310000371
或其药学上可接受的盐，
其中Y、n、V、W、R1、R5和R6如本文中针对式(I)化合物的任何实施例或变体所定义，并且环A3部分如本文中针对式(IV)化合物的任何实施例或变体所定义。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，每个Y独立地为卤素或任选地被1-5个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C6烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或未被取代的-O(C1-C3烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为F，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为Cl，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，V为CH2。在一些实施例中，W为CH2。在一些实施例中，R1为H。在一些实施例中，R5为H。在一些实施例中，R6为H。
在一些实施例中，提供式(IV-c)化合物：
Figure BDA0003481592310000372
或其药学上可接受的盐，
其中Y、n、V、W、R1、R5和R6如本文中针对式(I)化合物的任何实施例或变体所定义，并且环A3部分如本文中针对式(IV)化合物的任何实施例或变体所定义。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，每个Y独立地为卤素或任选地被1-5个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C6烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或未被取代的-O(C1-C3烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为F，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为Cl，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，V为CH2。在一些实施例中，W为CH2。在一些实施例中，R1为H。在一些实施例中，R5为H。在一些实施例中，R6为H。
在一些实施例中，提供式(IV-d)化合物：
Figure BDA0003481592310000381
或其药学上可接受的盐，
其中Y、n、V、W、R1、R5和R6如本文中针对式(I)化合物的任何实施例或变体所定义，并且环A3部分如本文中针对式(IV)化合物的任何实施例或变体所定义。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，每个Y独立地为卤素或任选地被1-5个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C6烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或未被取代的-O(C1-C3烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为F，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为Cl，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，V为CH2。在一些实施例中，W为CH2。在一些实施例中，R1为H。在一些实施例中，R5为H。在一些实施例中，R6为H。
在一些实施例中，提供式(IV-e)化合物：
Figure BDA0003481592310000382
或其药学上可接受的盐，
其中Y、n、V、W、R1、R5和R6如本文中针对式(I)化合物的任何实施例或变体所定义，并且环A3部分如本文中针对式(IV)化合物的任何实施例或变体所定义。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，每个Y独立地为卤素或任选地被1-5个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C6烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或未被取代的-O(C1-C3烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为F，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为Cl，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，V为CH2。在一些实施例中，W为CH2。在一些实施例中，R1为H。在一些实施例中，R5为H。在一些实施例中，R6为H。
在一些实施例中，提供式(V)化合物：
Figure BDA0003481592310000391
或其药学上可接受的盐，
其中环A部分、L、Y、n、R1和R6如本文中针对式(I)化合物的任何实施例或变体所定义。在一些实施例中，环A部分为任选地被1-4个卤素或C1-C6烷基取代的5到6元亚杂芳基。在一些实施例中，环A部分为任选地被1-2个卤素或C1-C3烷基取代的亚吡唑基、亚吡啶基或亚嘧啶基。在一些实施例中，环A部分为
Figure BDA0003481592310000392
其中每一个未被取代。在一些实施例中，L为-OCH2-、-CH2CH2-、
Figure BDA0003481592310000393
在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，每个Y独立地为卤素或任选地被1-5个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C6烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或未被取代的-O(C1-C3烷基)。在一些实施例中，每个Y独立地为F、Cl或-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为F，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，n为4，两个Y基团为Cl，并且两个Y基团为-OCH3。在一些实施例中，R1为H或-CH2NR2R3，其中R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成任选地含有一个选自由N,N-氧化物、O和S组成的群组的额外的杂原子或含杂原子部分的5到6元杂环基，其中所述杂环基任选地被1-5个R4基团取代。在一些实施例中，R1为H。在一些实施例中，R1为CH2NR2R3，其中R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成任选地含有一个额外的氮原子的6元杂环基，其中所述杂环基任选地被1-5个R4基团取代。在一些实施例中，R1为CH2NR2R3，其中R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成任选地被1-5个R4基团取代的哌嗪基。在一些实施例中，R1为CH2NR2R3，其中R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成
Figure BDA0003481592310000401
其中当未被R4取代时，环的4位处的氮与H结合。在一些实施例中，R4为C1-C6烷基。在一些实施例中，R4为C1-C3烷基。在一些实施例中，R4为-CH3。在一些实施例中，连接到相同环原子的两个R4基团一起形成氧代基团。在一些实施例中，连接到相同环原子的两个R4基团一起形成氧代基团，并且一个额外的R4基团为-CH3。在一些实施例中，R6为H或R6为C1-C6烷基。在一些实施例中，R6为H。在一些实施例中，R6为C1-C3烷基。在一些实施例中，R6为-CH3。
在一些实施例中，提供式(VI)化合物：
Figure BDA0003481592310000402
或其药学上可接受的盐，
其中环A部分、L、V、W、R1、R5和R6如本文中针对式(I)化合物的任何实施例或变体所定义；Y1和Y2独立地为氢或卤素；并且Y3、Y4和Y5独立地为氢、卤素或任选地被1-5个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C6烷基)，其条件是当环A部分为5元亚杂芳基时，那么(i)Y1、Y2、Y3、Y4或Y5中的至少一个为卤素，或(ii)Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自为氢。在一些实施例中，Y1和Y2独立地为卤素；Y3和Y4独立地为任选地被1-5个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C3烷基)；并且Y5为氢。在一些实施例中，Y1和Y2独立地为F或Cl；Y3和Y4独立地为未被取代的-O(C1-C3烷基)；并且Y5为氢。在一些实施例中，Y1和Y2各自为F；Y3和Y4各自为-OCH3；并且Y5为氢。在一些实施例中，Y1和Y2各自为Cl；Y3和Y4各自为-OCH3；并且Y5为氢。在一些实施例中，环A部分为任选地被1-4个卤素或C1-C6烷基取代的5到6元亚杂芳基。在一些实施例中，环A部分为任选地被1-2个卤素或C1-C3烷基取代的亚吡唑基、亚吡啶基或亚嘧啶基。在一些实施例中，环A部分为
Figure BDA0003481592310000403
其中每一个未被取代。在一些实施例中，L为-OCH2-、-CH2CH2-、
Figure BDA0003481592310000411
在一些实施例中，V为CH2。在一些实施例中，W为CH2。在一些实施例中，R1为H或-CH2NR2R3，其中R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成任选地含有一个选自由N,N-氧化物、O和S组成的群组的额外的杂原子或含杂原子部分的5到6元杂环基，其中所述杂环基任选地被1-5个R4基团取代。在一些实施例中，R1为H。在一些实施例中，R1为CH2NR2R3，其中R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成任选地含有一个额外的氮原子的6元杂环基，其中所述杂环基任选地被1-5个R4基团取代。在一些实施例中，R1为CH2NR2R3，其中R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成任选地被1-5个R4基团取代的哌嗪基。在一些实施例中，R1为CH2NR2R3，其中R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成
Figure BDA0003481592310000412
其中当未被R4取代时，环的4位处的氮原子与H结合。在一些实施例中，R4为C1-C6烷基。在一些实施例中，R4为C1-C3烷基。在一些实施例中，R4为-CH3。在一些实施例中，连接到相同环原子的两个R4基团一起形成氧代基团。在一些实施例中，连接到相同环原子的两个R4基团一起形成氧代基团，并且一个额外的R4基团为-CH3。在一些实施例中，R5为H。在一些实施例中，R6为H或R6为C1-C6烷基。在一些实施例中，R6为H。在一些实施例中，R6为C1-C3烷基。在一些实施例中，R6为-CH3。
在一些实施例中，提供式(VI-A)化合物：
Figure BDA0003481592310000413
或其药学上可接受的盐，
其中环A部分、L、V、W、R1、R5和R6如本文中针对式(I)化合物的任何实施例或变体所定义；Y1和Y2独立地为氢或卤素；并且Y3和Y4独立地为氢、卤素或任选地被1-5个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C6烷基)，其条件是当环A部分为5元亚杂芳基时，那么(i)Y1、Y2、Y3或Y4中的至少一个为卤素，或(ii)Y1、Y2、Y3和Y4各自为氢。在一些实施例中，Y1和Y2独立地为卤素，并且Y3和Y4独立地为任选地被1-5个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C3烷基)。在一些实施例中，Y1和Y2独立地为F或Cl，并且Y3和Y4独立地为未被取代的-O(C1-C3烷基)。在一些实施例中，Y1和Y2各自为F，并且Y3和Y4各自为-OCH3。在一些实施例中，环A部分为任选地被1-4个卤素或C1-C6烷基取代的5到6元亚杂芳基。在一些实施例中，环A部分为任选地被1-2个卤素或C1-C3烷基取代的亚吡唑基、亚吡啶基或亚嘧啶基。在一些实施例中，环A部分为
Figure BDA0003481592310000421
其中每一个未被取代。在一些实施例中，L为-OCH2-、-CH2CH2-、
Figure BDA0003481592310000422
在一些实施例中，V为CH2。在一些实施例中，W为CH2。在一些实施例中，R1为H或-CH2NR2R3，其中R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成任选地含有一个选自由N,N-氧化物、O和S组成的群组的额外的杂原子或含杂原子部分的5到6元杂环基，其中所述杂环基任选地被1-5个R4基团取代。在一些实施例中，R1为H。在一些实施例中，R1为CH2NR2R3，其中R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成任选地含有一个额外的氮原子的6元杂环基，其中所述杂环基任选地被1-5个R4基团取代。在一些实施例中，R1为CH2NR2R3，其中R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成任选地被1-5个R4基团取代的哌嗪基。在一些实施例中，R1为CH2NR2R3，其中R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成
Figure BDA0003481592310000423
其中当未被R4取代时，环的4位处的氮原子与H结合。在一些实施例中，R4为C1-C6烷基。在一些实施例中，R4为C1-C3烷基。在一些实施例中，R4为-CH3。在一些实施例中，连接到相同环原子的两个R4基团一起形成氧代基团。在一些实施例中，连接到相同环原子的两个R4基团一起形成氧代基团，并且一个额外的R4基团为-CH3。在一些实施例中，R5为H。在一些实施例中，R6为H或R6为C1-C6烷基。在一些实施例中，R6为H。在一些实施例中，R6为C1-C3烷基。在一些实施例中，R6为-CH3。
在一个方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构特点中的任何一个或多个：
(I)环A部分为：
(i)任选地被1-4个卤素或C1-C6烷基取代的5元亚杂芳基；或
(ii)任选地被1-4个卤素或C1-C6烷基取代的6元亚杂芳基；
(II)L为：
(iii)-OCH2-；
(iv)-CH2CH2-；
(v)
Figure BDA0003481592310000431
或
(vi)
Figure BDA0003481592310000432
(III)V为CH2；
(IV)W为CH2；
(V)n为4；
(VI)每个Y独立地为：
(vii)卤素；或
(viii)任选地被1-2个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C6烷基)，
(VII)R1为：
(ix)H；或
(x)-CH2NR2R3，其中R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成任选地含有一个选自由N和O组成的群组的额外的杂原子的5到6元杂环基，其中杂环基任选地被1-5个R4基团取代；
(VIII)每个R4独立地为：
(xi)C1-C6烷基；或
(xii)连同连接到相同环原子的另一个R4基团一起形成氧代基团；
(IX)R5为H；和
(X)R6为：
(xiii)H；或
(xiv)C1-C6烷基；
其条件是当(I)(i)适用时，那么(VI)(vii)适用。在一个变体中，(I)适用。在一个变体中，(II)适用。在一个变体中，(III)适用。在一个变体中，(IV)适用。在一个变体中，(V)适用。在一个变体中，(VI)适用。在一个变体中，(VII)适用。在一个变体中，(I)、(II)、(III)、(VI)、(V)、(VI)、(VII)、(VII)、(IX)和(X)适用。在一个变体中，(I)、(II)、(III)、(VI)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)和(X)适用。在一个变体中，(i)、(iii)、(III)、(IV)、(V)、(vii)、(viii)、(ix)、(IX)和(xiii)适用。在一个变体中，(ii)、(iii)、(III)、(IV)、(V)、(vii)、(viii)、(ix)、(IX)和(xiii)适用。在一个变体中，(ii)、(iii)、(III)、(IV)、(V)、(vii)、(viii)、(x)、(xi)、(xii)、(IX)和(xiii)适用。在一个变体中，(ii)、(iii)、(III)、(IV)、(V)、(vii)、(viii)、(ix)、(IX)和(xiv)适用。在一个变体中，(ii)、(iv)、(III)、(IV)、(V)、(vii)、(viii)、(ix)、(IX)和(xiii)适用。在一个变体中，(ii)、(v)、(III)、(IV)、(V)、(vii)、(viii)、(ix)、(IX)和(xiii)适用。在一个变体中，(ii)、(vi)、(III)、(IV)、(V)、(vii)、(viii)、(ix)、(IX)和(xiii)适用。
在本文的描述中，应当理解，一个部分的每种描述、变体、实施例或方面可以与其它部分的每种描述、变体、实施例或方面组合，如同描述的每种组合均被特定地并且单独地列出一般。举例来说，本文中关于式(I)的环A部分所提供的每种描述、变体、实施例或方面可以与L、Y、n、V、W、R1、R2、R3、R4、R5和R6的每种描述、变体、实施例或方面组合，如同每种组合均被特定地并且单独地列出一般。还应当理解，在适用的情况下，式(I)的所有描述、变体、实施例或方面同等地适用于本文中详述的其它化学式，并且同等地被描述，如同每种描述、变体、实施例或方面均被分开地并且单独地列出用于所有化学式一般。举例来说，在适用的情况下，式(I)的所有描述、变体、实施例或方面同等地适用于本文中详述的任何化学式，例如化学式(I-a)、(I-b)、(I-c),(I-d)、(I-e)、(II)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(IV-d)、(IV-e)、(V)、(VI)和(VI-a)，并且同等地被描述，如同每种描述、变体、实施例或方面均被分开地并且单独地列出用于所有化学式一般。
在一些实施例中，提供选自表1中的化合物的化合物或其药学上可接受的盐。尽管表1中描述的某些化合物呈现为特定立体异构体和/或非立体化学形式，但应当理解，本文也描述表1的任何化合物的任何或所有立体化学形式，包括任何对映异构或非对映异构形式，以及任何互变异构体或其它形式。
表1.
Figure BDA0003481592310000441
Figure BDA0003481592310000451
Figure BDA0003481592310000461
还提供本文所提及的化合物的盐，例如药学上可接受的盐。本公开还包括所描述化合物的任何或所有立体化学形式，包括任何对映异构或非对映异构形式，以及任何互变异构体或其它形式。因此，如果描绘了给定化合物的特定立体化学形式，例如特定对映异构形式或非对映异构形式，那么应当理解，本文也描述任何所述同一化合物的任何或所有立体化学形式，包括任何对映异构或非对映异构形式，以及任何互变异构体或其它形式。在任何本文所描述的化合物的互变异构形式都可以存在的情况下，即使可以明确地描绘仅一种或一些互变异构形式，也要考虑每种互变异构形式。特定地描绘的互变异构形式在溶液中或当根据本文所描述的方法使用时可以为或可以不为主要形式。
本公开还考虑本文所描述的化合物的同位素标记和/或同位素富集形式。本文的化合物可以在构成所述化合物的一或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。在一些实施例中，化合物被同位素标记，例如同位素标记的本文所描述的式(I)化合物或其变体，其中一或多个原子的一部分被相同元素的同位素替换。可并入本文所描述的化合物中的示范性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、17O、32P、35S、18F、36Cl。某些同位素标记的化合物(例如3H和14C)适用于化合物或底物组织分布研究。并入较重同位素例如氘(2H)可以由于较高代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如体内半衰期延长或剂量要求降低，因此在一些情况下可为优选的。同位素标记的本文所描述的化合物一般可以通过所属领域的技术人员已知的标准方法和技术或通过与所附实例中描述的程序类似的程序，用适当同位素标记的试剂替代相应未标记的试剂来制备。
还涵盖本文所提供的化合物或其盐的溶剂合物。溶剂合物含有化学计算量或非化学计算量的溶剂，并且通常是在结晶过程期间形成。当溶剂为水时形成水合物，或当溶剂为醇时形成醇化物。
本文详述的化合物在一个方面可以呈纯化形式，并且本文详述包含呈纯化形式的化合物的组合物。提供包含如本文详述的化合物或其盐的组合物，例如具有大体上纯的化合物的组合物。在一些实施例中，含有如本文详述的化合物或其盐的组合物呈大体上纯的形式。除非另外说明，否则“大体上纯”意指一种组合物不含超过35％的杂质，其中杂质表示除占组合物大部分的化合物或其盐以外的化合物。在一些实施例中，提供具有大体上纯的化合物或其盐的组合物，其中组合物不含超过25％、20％、15％、10％或5％的杂质。在一些实施例中，提供具有大体上纯的化合物或其盐的组合物，其中组合物含有或不超过3％、2％、1％或0.5％的杂质。
提供处于合适的容器中的包含本文所描述的化合物或其盐或溶剂合物的制品。容器可以为小瓶、广口瓶、安瓿、预装载注射器、i.v.袋等。
在一些实施例中，本文详述的化合物为口服生物可用的。在一些实施例中，本文详述的化合物被调配成用于肠胃外(例如，静脉内)施用。
可以使用一种或数种本文所描述的化合物，通过将一或多种本文所公开的化合物与所属领域中已知的药理学上可接受的载剂组合来制备药剂。取决于药物的治疗形式，载剂可以呈各种形式。在一个变体中，药剂制造用于本文所公开的任何方法，例如治疗癌症的方法中。
药物组合物和调配物
本文所描述的任何化合物可以被调配为药学上可接受的组合物。
本公开涵盖具有本文详述的任何化合物的药物组合物。因此，本公开包括包含如本文详述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂或赋形剂的药物组合物。在一个方面，药学上可接受的盐为酸加成盐，例如用无机酸或有机酸形成的盐。药物组合物可以呈适合口服、经颊、肠胃外、经鼻、局部或经直肠施用的形式或适合通过吸入施用的形式。
本文详述的化合物在一个方面可以呈纯化形式，并且本文详述包含呈纯化形式的化合物的组合物。提供包含如本文详述的化合物或其盐的组合物，例如具有大体上纯的化合物的组合物。在一些实施例中，含有如本文详述的化合物或其盐的组合物呈大体上纯的形式。
在一个变体中，本文中的化合物为被制备成用于向个体施用的合成化合物。在另一个变体中，提供含有呈大体上纯的形式的化合物的组合物。在另一个变体中，本公开涵盖包含本文详述的化合物和药学上可接受的载剂的药物组合物。在另一个变体中，提供施用化合物的方法。纯化形式、药物组合物和施用化合物的方法适用于本文详述的任何化合物或其形式。
本文详述的化合物或其药学上可接受的盐可以被调配成用于任何可用的递送途径，包括口服、经粘膜(例如经鼻、舌下、经阴道、经颊或经直肠)、肠胃外(例如肌肉内、皮下或静脉内)、局部或经皮递送形式。可以将化合物或其盐与合适的载剂一起调配以提供递送形式，包括但不限于片剂、囊片、胶囊(例如硬明胶胶囊或软弹性明胶胶囊)、扁囊剂、锭剂、含片、胶、分散剂、栓剂、软膏剂、糊剂(泥敷剂)、糊状物、散剂、敷料、乳膏、溶液、贴片、气雾剂(例如，鼻喷雾剂或吸入剂)、凝胶、悬浮剂(例如，水性或非水性液体悬浮剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液和酏剂。
可以使用本文详述的化合物或其药学上可接受的盐，通过将所述一或多种化合物或其盐与药学上可接受的载剂组合来制备调配物，例如药物调配物。取决于系统的治疗形式(例如经皮贴片对比口服片剂)，载剂可以呈各种形式。另外，药物调配物可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再湿润剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂和用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。包含所述化合物的调配物还可以含有其它物质，所述物质具有有价值的治疗特性。可以通过已知的制药方法来制备药物调配物。合适的调配物可以见于例如通过引用并入本文中的雷氏药学大全(Remington's Pharmaceutical Sciences)，Mack出版公司，宾夕法尼亚州费城(Philadelphia,PA)，第20版(2000年)。
本文详述的化合物或其药学上可接受的盐可以以普遍接受的口服组合物的形式，例如片剂、包衣片剂和呈硬壳或软壳形式的凝胶胶囊、乳剂或悬浮剂施用个体。可以用于制备所述组合物的载剂的实例为乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸酯或其盐等。用于软壳凝胶胶囊的可接受的载剂为例如植物油、蜡、动植物油、半固体和液体多元醇等。另外，药物调配物可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再湿润剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂和用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。
任何本文所描述的化合物都可以被调配成呈任何所描述剂型的片剂，例如本文所描述的化合物或其盐可以被调配为10mg片剂。
还描述包含本文所提供的化合物的组合物。在一个变体中，组合物包含化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂或赋形剂。在另一个变体中，提供具有大体上纯的化合物的组合物。在一些实例中，组合物用作人类药剂或兽医药剂。在一些实施例中，组合物用于本文所描述的方法中。在一些实施例中，组合物用于治疗本文所描述的疾病或病症。
还描述被调配成用于共同施用本文所提供的化合物和一或多种额外的药剂的组合物。共同施用可以同时或按任何次序依序进行。本文所提供的化合物可以被调配成用于与一或多种呈相同剂型(例如单一片剂或单一i.v.)或单独剂型(例如两个单独片剂、两个单独i.v.或一个片剂和一个i.v.)的额外的药剂共同施用。此外，共同施用可以为例如1)通过相同递送途径(例如片剂或i.v.)同时递送、2)在同一日通过相同递送途径或不同递送途径依序递送或3)在不同日子通过相同递送途径或不同递送途径递送。
使用方法
本文详述的化合物和组合物例如含有本文所提供的任何式的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂或赋形剂的药物组合物可以用于本文所提供的施用和治疗方法中。所述化合物和组合物还可以用于体外方法，例如将化合物或组合物施用于细胞以用于筛选目的和/或用于进行质量控制试验的体外方法中。
本文提供治疗有需要的个体的疾病或病症的方法，其包含施用本文所描述的化合物或其任何实施例、变体或方面或药学上可接受的盐。在一些实施例中，根据本文所描述的施用剂量和/或方法向个体施用所述化合物、其药学上可接受的盐或组合物。
在一些实施例中，本文提供在有需要的细胞或个体中抑制FGFR4的方法，其包含向细胞或个体施用有效量的本公开的化合物或组合物。在一些变体中，相对于FGFR1，本文所提供的化合物选择性地抑制FGFR4。因此，在一些实施例中，本文提供在有需要的细胞或个体中与FGFR1相比选择性地抑制FGFR4的方法，其包含向细胞或个体施用有效量的本公开的化合物或组合物。
在一些实施例中，本文提供用于治疗FGFR4活性介导的病况的方法，其包含向需要治疗的个体施用有效量的式(I)或任何相关化学式例如式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(II)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(IV-d)、(IV-e)、(V)、(VI)或(VI-a)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，病况为癌症，例如肝癌。
在一些实施例中，提供用于治疗癌症的方法，其包含向有需要的个体施用有效量的式(I)或任何相关化学式例如式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(II)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(III)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(IV-d)、(IV-e)、(V)、(VI)或(VI-a)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，癌症为肝癌、结肠直肠癌、肛门癌、乳腺癌、胃肠癌、皮肤癌、胃癌、食道癌或胰腺癌。在一些实施例中，癌症为肝癌。在一些实施例中，癌症起源于肝或扩散到肝。在一些实施例中，癌症为肝细胞癌(HCC)。
在一个方面，本文提供治疗个体的癌症的方法，其中调节FGFR4活性预防、抑制或改善癌症的病理学和/或症候学，其包含向个体施用治疗有效量的本文提供的化合物或组合物。在一个实施例中，本文提供治疗个体的癌症的方法，其中调节FGFR4活性预防癌症的病理学和/或症候学，其包含向个体施用治疗有效量的本文提供的化合物或组合物。在一个实施例中，本文提供治疗个体的癌症的方法，其中调节FGFR4活性抑制癌症的病理学和/或症候学，其包含向个体施用治疗有效量的本文提供的化合物或组合物。在一个实施例中，本文提供治疗个体的疾病的方法，其中调节FGFR4活性改善癌症的病理学和/或症候学，其包含向个体施用治疗有效量的本文提供的化合物或组合物。
在另一个方面，本文提供延迟处于罹患癌症的风险下的个体(例如人类)的FGFR4活性介导的癌症的发作和/或发展的方法。应当了解，在个体未罹患癌症的情况下，延迟发展可以涵盖预防。
在一个方面，本文提供延迟有需要的个体的癌症的发作和/或发展的方法，其包含向个体施用治疗有效量的本文提供的化合物或组合物。在一些实施例中，癌症为肝癌、结肠直肠癌、肛门癌、乳腺癌、胃肠癌、皮肤癌、胃癌、食道癌或胰腺癌。在一些实施例中，癌症起源于肝或扩散到肝。在一个方面，本文提供延迟有需要的个体的肝癌的发作和/或发展的方法，其包含向个体施用治疗有效量的本文提供的化合物或组合物。在一个变体中，本文提供延迟有需要的个体的起源于肝的癌症的发作和/或发展的方法，其包含向个体施用治疗有效量的本文提供的化合物或组合物。在一个变体中，本文提供延迟有需要的个体的扩散到肝的癌症的发作和/或发展的方法，其包含向个体施用治疗有效量的本文提供的化合物或组合物。在一个方面，本文提供延迟有需要的个体的肝细胞癌(HCC)的发作和/或发展的方法，其包含向个体施用治疗有效量的本文提供的化合物或组合物。
在一个方面，本文提供用于疗法中的式(I)化合物或其任何变体或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本文提供用于治疗癌症的式(I)化合物或其任何变体或其药学上可接受的盐或包含所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施例中，提供用于治疗肝癌、结肠直肠癌、肛门癌、乳腺癌、胃肠癌、皮肤癌、胃癌、食道癌或胰腺癌的式(I)化合物或其任何变体或其药学上可接受的盐或包含所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施例中，提供用于治疗肝癌的式(I)化合物或其任何变体或其药学上可接受的盐或包含所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施例中，提供用于治疗起源于肝或扩散到肝的癌症的式(I)化合物或其任何变体或其药学上可接受的盐或包含所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施例中，提供用于治疗肝细胞癌(HCC)的式(I)化合物或其任何变体或其药学上可接受的盐或包含所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一个实施例中，本文提供用于制造用以治疗癌症的药剂的式(I)化合物或其任何变体或其药学上可接受的盐。在另一个实施例中，本文提供用于制造用以治疗肝癌、结肠直肠癌、肛门癌、乳腺癌、胃肠癌、皮肤癌、胃癌、食道癌或胰腺癌的药剂的式(I)化合物或其任何变体或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，药剂用于治疗肝癌。在一些实施例中，药剂用于治疗起源于肝或扩散到肝的癌症。在一些实施例中，药剂用于治疗肝细胞癌(HCC)。
在一些实施例中，个体为哺乳动物。在一些实施例中，个体为灵长类动物、犬、猫、兔或啮齿动物。在一些实施例中，个体为灵长类动物。在一些实施例中，个体为人类。在一些实施例中，人类为至少约或约18、21、30、50、60、65、70、75、80或85岁中的任一者。在一些实施例中，人类为儿童。在一些实施例中，人类小于约或约21、18、15、10、5、4、3、2或1岁中的任一者。
在一些实施例中，所述方法进一步包含施用一或多种额外的药剂。在一些实施例中，所述方法进一步包含施用辐射。在一些实施例中，所述方法进一步包含施用一或多种额外的药剂和辐射。
在一些实施例中，所述方法进一步包含施用基于铂的药剂。在一些实施例中，所述方法进一步包含施用奥沙利铂(oxaliplatin)或顺铂。在一些实施例中，所述方法进一步包含施用拓扑异构酶I抑制剂。在一些实施例中，所述方法进一步包含施用伊立替康(irinotecan)。在一些实施例中，所述方法进一步包含施用丝裂霉素和/或甲氨蝶呤。在一些实施例中，所述方法进一步包含施用丝裂霉素。在一些实施例中，所述方法进一步包含施用甲氨蝶呤。
在一些实施例中，所述方法进一步包含施用紫杉烷。在一些实施例中，所述方法进一步包含施用紫杉烷和基于铂的药剂。在一些实施例中，所述方法进一步包含施用多烯紫杉醇或紫杉醇。
在一些实施例中，所述方法进一步包含施用一或多种适用于治疗肝癌的额外的药剂，例如维拉纽瓦A(Villanueva,A.)(2019年)新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.),380:1450-62中所公开的药剂。在一些实施例中，所述方法进一步包含施用一或多种额外的药剂，所述额外的药剂为卡博替尼-S-苹果酸盐、派姆单抗、甲磺酸乐伐替尼、甲苯磺酸索拉非尼、纳武单抗、雷莫芦单抗、瑞格非尼或其组合。在一些实施例中，所述方法进一步包含施用卡博替尼-S-苹果酸盐。在一些实施例中，所述方法进一步包含施用派姆单抗。在一些实施例中，所述方法进一步包含施用甲磺酸乐伐替尼。在一些实施例中，所述方法进一步包含施用甲苯磺酸索拉非尼。在一些实施例中，所述方法进一步包含施用纳武单抗。在一些实施例中，所述方法进一步包含施用瑞格非尼。在一些实施例中，所述方法进一步包含施用雷莫芦单抗。
给药以及施用方法
向个体(例如人类)施用的本文所描述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物或盐的剂量可以随着特定化合物或其盐、施用方法和所治疗的特定癌症例如癌症的类型和阶段而变化。在一些实施例中，化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物或盐的量为治疗有效量。
本文提供的化合物或其盐可以通过各种途径，包括例如静脉内、肌肉内、皮下、口服和经皮施用个体。
在一个方面，化合物的有效量可以为在约0.01与约100mg/kg之间的剂量。本公开的化合物的有效量或剂量可以通过考虑常规因素，例如施用或药物递送的模式或途径、药剂的药物动力学、要被治疗的疾病的严重程度和病程、受试者的健康状况、病况和体重的常规方法，例如建模、剂量递增或临床试验来确定。示范性剂量范围为约每天约0.7mg到7g、或每天约7mg到350mg、或每天约350mg到1.75g、或每天约1.75g到7g。
本文提供的任何方法可以在一个方面包含向个体施用含有有效量的本文提供的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物或盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本文提供的化合物或组合物可以根据有效给药方案施用个体持续期望时间段或持续时间，例如至少约一个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月或至少约12个月或更长时间，在一些变体中，可以持续个体生命的持续时间。在一个变体中，根据每天或间歇性时程施用化合物。可以在一段时间内连续地(例如每天至少一次)向个体施用化合物。给药频率也可以小于每天一次，例如约每周给药一次。给药频率可以超过每天一次，例如每天两次或三次。给药频率也可以为间歇性的，包括‘休药期’(例如每天给药一次，持续7天，接着停药7天，重复任何14天时间段，例如约2个月、约4个月、约6个月或更长时间)。任何给药频率可以采用本文所描述的任何化合物以及本文所描述的任何剂量。
制品和试剂盒
本公开进一步提供在合适的包装中包含本文所描述的化合物或其盐、本文所描述的组合物或本文所描述的一或多个单元剂量的制品。在某些实施例中，制品用于本文所描述的任何方法中。合适的包装为所属领域中已知的并且包括例如小瓶、容器、安瓿、瓶子、广口瓶、柔性包装等。制品可以进一步被灭菌和/或密封。
本公开进一步提供用于进行本公开的方法的试剂盒，所述试剂盒包含一或多种本文所描述的化合物或包含本文所描述的化合物的组合物。试剂盒可以采用本文公开的任何化合物。在一个变体中，试剂盒采用本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐。试剂盒可以用于本文所描述的任何一或多种用途，并且因此可以含有用于治疗任何疾病或本文所描述的疾病，例如用于治疗癌症，包括肝癌、结肠直肠癌、肛门癌、乳腺癌、胃肠癌、皮肤癌、胃癌、食道癌和胰腺癌的说明书。在一些实施例中，癌症起源于肝或扩散到肝。在一些实施例中，癌症为肝细胞癌(HCC)。
试剂盒任选地进一步包含容器，所述容器包含一或多种额外的药剂并且所述试剂盒进一步包含用于用有效量的一或多种额外的药剂治疗个体的处于药品说明书之上或之中的说明书。一或多种额外的药剂可以为卡博替尼-S-苹果酸盐、派姆单抗、甲磺酸乐伐替尼、甲苯磺酸索拉非尼、纳武单抗、雷莫芦单抗、瑞格非尼或其组合。一或多种额外的药剂可以为卡博替尼-S-苹果酸盐。一或多种额外的药剂可以为派姆单抗。一或多种额外的药剂可以为甲磺酸乐伐替尼。一或多种额外的药剂可以为甲苯磺酸索拉非尼。一或多种额外的药剂可以为纳武单抗。一或多种额外的药剂可以为瑞格非尼。在一些实施例中，所述方法进一步包含施用雷莫芦单抗。
试剂盒通常包含合适的包装。试剂盒可以包含一或多个包含本文所描述的任何化合物的容器。每种组分(如果存在超过一种组分)可以被包装在单独容器中，或在交叉反应性和保存期限容许的情况下，一些组分可以组合在一个容器中。
试剂盒可以呈单位剂型、散装(例如多剂量包装)或亚单位剂量形式。举例来说，可以提供以下试剂盒：含有足够剂量的本文所公开的化合物和/或适用于本文详述的疾病的额外的药物活性化合物以向个体提供有效治疗，持续延长的时间段，例如一周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月中的任一者或更长时间。试剂盒还可以包括多个单位剂量的所述化合物和使用说明书，并且以足以在药房(例如医院药房和配药药房)中储存并使用的量包装。
试剂盒可以任选地包括说明书组，一般是书面说明书，但含有与本公开方法中的一或多种组分的使用有关的说明书的电子储存媒体(例如磁盘或光盘)也是可接受的。试剂盒包括的说明书通常包括有关组分和其向个体的施用的信息。
通用合成方法
本公开的化合物可以通过在下文并且更确切地说在下文实例(例如下文实例中提供的方案)中一般描述的多种方法来制备。在以下方法描述中，当在所描绘的化学式中使用符号时，所述符号应当理解为表示上文关于本文化学式所描述的这些基团。
以下制备中所描述的中间物可以含有多个氮、羟基和酸保护基，例如酯。取决于特定反应条件和要被执行的特定变换，可变保护基在每次出现时可以相同或不同。保护和脱保护条件为所属领域的技术人员所熟知并且描述于文献中。参见例如格林(Greene)和伍兹(Wuts),有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis),(T.格林和P.伍兹编,第2版1991年)。
某些立体化学中心已经保持未规定并且为了清楚起见在以下方案中已经消除某些取代基，并且并不意图以任何方式限制方案的教示内容。此外，单独的异构体、对映异构体和非对映异构体可以为一般技术人员在任何合宜的时间点在本发明化合物的合成中通过例如选择性结晶技术或手性色谱法的方法来分离或溶解(参见例如J.雅克(J.Jacques)等人,“对映异构体、外消旋体和分辨率(Enantiomers,Racemates,and Resolutions)”,约翰·威利父子公司(John Wiley and Sons,Inc.),1981年，和E.L.伊莱尔(E.L.Eliel)和S.H.威伦(S.H.Wilen),“有机化合物的立体化学(Stereochemistry of OrganicCompounds)”,威利-跨科学(Wiley-Interscience),1994年)。
本发明化合物或其盐可以通过所属领域中已知的多种程序来制备，所述程序中的一些在以下实例中说明。所描述的途径中的每一者的特定合成步骤可以不同方式组合以制备本发明化合物或其盐。每个步骤的产物可以通过所属领域中熟知的常规方法，包括萃取、蒸发、沉淀、色谱法、过滤、研磨和结晶来回收。试剂和起始材料对于所属领域的普通技术人员来说为容易获得的。其它物质可以通过类似于已知结构类似的化合物的合成的有机和杂环化学物质的标准技术和以下实例中描述的程序(包括任何新颖程序)来制造。
式(I)化合物可以根据方案1或本文详述的任何可应用变体来制备，其中环A部分、L、Y、n、V、W、R1、R5和R6如针对式(I)所定义。
方案1
Figure BDA0003481592310000551
用碳酸二苯酯酰化通式IA胺，产生通式IB氨基甲酸酯，可以使其与通式IC胺反应，产生通式ID尿素。随后，通过去除缩醛基进行脱保护，得到式(I)化合物。
通式IA化合物可以根据方案2或本文详述的任何可应用变体来制备，其中V、W、R1、R5和R6如针对式(I)所定义，并且X为卤素(例如Cl、Br或I)。
方案2
Figure BDA0003481592310000552
卤化通式IE化合物，产生通式IF化合物。甲酰化通式IF化合物，得到通式IG化合物，可以使其进一步经历反应，得到通式IA化合物。
通式IC-1化合物可以根据方案3或本文详述的任何可应用变体来制备，其中A环部分、Y和n如针对式(I)所定义；R为C1-C4烷基；X1为Cl、Br、I、OMs、OTs或另一个合适的离去基；并且X2为Br或I。
方案3
Figure BDA0003481592310000561
酯化通式IH羧酸，产生通式IH-a化合物，可以使其经历还原，产生通式IJ醇。或者，可以将通式IH羧酸直接还原成通式IJ醇。可以将通式IJ醇转化成通式IK烷基卤化物，使其经历用通式IM醇进行的亲核取代反应，产生通式IN醚。通式IC-1化合物可以由通式IN化合物制备。或者，在通式IJ醇与通式IL醇之间进行脱水反应，产生通式IC-1化合物。
通式IC-2、IC-3或IC-4化合物可以根据方案4或本文详述的任何可应用变体来制备，其中环A部分、Y和n如针对式(I)所定义。
方案4
Figure BDA0003481592310000571
对通式IO苯胺进行芳香族取代，产生通式IP碘苯，可以使其经历炔基化，产生通式IQ化合物。随后，对通式IQ化合物进行脱保护，产生通式IR芳基乙炔。使通式IR末端炔烃与通式IS芳基卤化物或杂芳基卤化物偶合，产生通式IC-2乙炔。通式IC-2化合物可以经历氢化，产生通式IC-3乙烯，可以使其经历进一步氢化，产生式IC-4乙烷。
实例
应当理解，本公开仅借助于实例来制作，并且可以在不脱离本公开的精神和范围的情况下由所属领域的技术人员对部分的组合和布置再分选大量改变。
所描述的实例中的化学反应可以易于适于制备本文所公开的多种其它化合物，并且认为用于制备本公开的化合物的替代性方法在本公开的范围内。举例来说，可以通过所属领域的普通技术人员显而易见的改性，例如通过适当地保护干扰基团、通过利用除所描述试剂外的所属领域中已知的其它合适试剂或通过常规地修改反应条件、试剂和起始材料成功地执行本公开的非示例性化合物的合成。或者，本文所公开或所属领域中已知的其它反应将被认为适用于制备本公开的其它化合物。
实例中使用的缩写包括以下：DCM：二氯甲烷；DMF：二甲基甲酰胺；DMSO：二甲亚砜；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇(ethanol/ethyl alcohol)；1H NMR：质子核磁共振；LCMS：液相色谱-质谱法；LiHMDS：六甲基二硅基胺基锂；MeOH：甲醇(methanol/methyl alcohol)；Py：吡啶；THF：四氢呋喃；以及TLC：薄层色谱法。
实例S1：合成N-(5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苄基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺
Figure BDA0003481592310000581
Figure BDA0003481592310000591
合成2-(二甲氧基甲基)-1,8-萘啶(1a)。在6℃下在N2下向2-氨基烟醛(1g，8.19mmol)和1,1-二甲氧基丙-2-酮(1.26g，10.64mmol)于EtOH(15mL)和H2O(2.2mL)中的混合物中一次性添加NaOH溶液(5M，2.13mL)。将混合物在20℃下搅拌1小时。TLC(PE:EA＝0:1，Rf＝0.49)表示反应物已完全消耗并且形成了一个新点。减压浓缩反应混合物以去除溶剂。将残留物溶解到EtOAc(50mL)中并用H2O(20mL×3)和盐水(20mL)洗涤。减压浓缩有机相，得到1a。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(dd,J＝1.9,4.3Hz,1H),8.29-8.16(m,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(dd,J＝4.3,8.0Hz,1H),5.49(s,1H),3.58-3.50(m,6H)。
合成7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(1b)。在N2下向2-(二甲氧基甲基)-1,8-萘啶(1a)(1.4g，6.86mmol)于EtOH(15mL)中的溶液中添加PtO2(53.85mg，237.13μmol)。将悬浮液真空脱气并用H2吹扫几次。将混合物在H2(15psi)下在20℃下搅拌16小时。TLC(EtOAc，Rf＝0.4)表示1a已完全消耗并且形成了一个新点。过滤混合物并减压浓缩滤液。通过制备型TLC(SiO2、EtOAc)纯化残留物，得到1b。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(d,J＝7.3Hz,1H),6.71(d,J＝7.3Hz,1H),5.11(s,1H),3.44-3.39(m,2H),3.38(s,6H),2.73(t,J＝6.3Hz,2H),1.98-1.85(m,2H)。
合成7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸苯酯(1c)。在-15℃下在N2下向7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(1b)(180mg，864.32μmol)和碳酸二苯酯(370.30mg，1.73mmol)于THF(5mL)中的混合物中逐滴添加LiHMDS(1M，1.21mL)。将混合物在-15℃下搅拌30分钟。TLC(EtOAc，Rf＝0.8)表示1b已完全消耗并且形成了一个新点。将混合物用水性NH4Cl(10mL)淬灭并用EtOAc(15mL×3)萃取。使合并有机相经Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱法(SiO2、10:1到5:1石油醚:乙酸乙酯)纯化残留物，得到1c。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65(d,J＝7.7Hz,1H),7.47-7.33(m,2H),7.29-7.16(m,4H),5.21-5.12(m,1H),3.89-3.76(m,2H),3.30-3.21(m,6H),2.82(t,J＝6.5Hz,2H),2.08-1.85(m,2H)。
合成2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(1d)。在0℃下在N2下向2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯甲酸(400mg，1.83mmol)于DCM(5mL)中的溶液中一次性添加DMF(13.40mg，183.36μmol)和(COCl)2(349.09mg，2.75mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。接着，逐滴添加MeOH(791.80mg，24.71mmol)。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1，Rf＝0.6)表示形成了一个新点。减压浓缩反应混合物以去除溶剂。通过柱色谱法(SiO2、1:0到10:1石油醚:乙酸乙酯)纯化残留物，得到1d。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.74(t,J＝7.9Hz,1H),3.97(s,3H),3.90(s,6H)。
合成(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)甲醇(1e)。在0℃下在N2下向2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(1d)(380mg，1.64mmol)于THF(5mL)中的溶液中一次性添加LiBH4(106.96mg，4.91mmol)。将混合物在20℃下搅拌16小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1，Rf＝0.4)表示形成了一个新点。将混合物冷却到0℃并用饱和NH4Cl溶液(1mL)淬灭。将混合物真空浓缩并溶解到EtOAc(20mL)中。将混合物用H2O(10mL×2)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱法(SiO2、10:1到4:1石油醚:乙酸乙酯)纯化残留物，得到1e。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.63(t,J＝8.2Hz,1H),4.81(d,J＝6.6Hz,2H),3.89(s,6H)。
合成3-(溴甲基)-2,4-二氟-1,5-二甲氧基苯(1f)。在30℃下在N2下向(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)甲醇(1e)(310mg，1.52mmol)于THF(3mL)中的混合物中逐滴添加吡啶(6.01mg，75.92μmol)并且随后逐滴添加PBr3(411.00mg，1.52mmol)。将混合物在30℃下搅拌3小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1，Rf＝0.8)表示形成了一个新点。将混合物用冷水淬灭并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并有机相用盐水(20mL)洗涤并经Na2SO4干燥，随后浓缩。通过制备型TLC(SiO2、石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化残留物，得到1f。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.63(t,J＝8.2Hz,1H),4.54(t,J＝1.4Hz,2H),3.89(s,6H)。
合成2-氯-5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苄基)氧基)嘧啶(1g)。在0℃下向2-氯嘧啶-5-醇(73.31mg，561.66μmol)于DMF(2mL)中的混合物中一次性添加K2CO3(194.06mg，1.40mmol)，随后添加3-(溴甲基)-2,4-二氟-1,5-二甲氧基苯(1f)(150mg，561.66μmol)。将混合物加热到25℃并搅拌12小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1，Rf＝0.7)表示形成了一个新点。将混合物倒入EtOAc(30mL)中，用H2O(10mL×3)和盐水(10mL)洗涤，随后经Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型TLC(SiO2、石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化残留物，得到呈白色固体状的1g(150mg，473.65μmol，产率84.33％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,2H),6.71(t,J＝8.2Hz,1H),5.25(t,J＝1.4Hz,2H),3.91(s,6H)。
合成5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苄基)氧基)嘧啶-2-胺(1h)。将2-氯-5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苄基)氧基)嘧啶(1g)(150mg，473.65μmol)于NH3.H2O(10mL，28％)中的溶液在密封管中在120℃下搅拌24小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1，Rf＝0.4)表示形成了一个新点。将混合物用H2O淬灭，并用EtOAc(30mL×4)萃取。将合并有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型TLC(SiO2、石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化残留物，得到1h。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,2H),6.68(t,J＝8.1Hz,1H),5.12(s,1H),5.24-4.97(m,1H),4.82(s,2H),3.99-3.79(m,6H)。
合成N-(5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苄基)氧基)嘧啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺(1i)。在-78℃下向冷却到-78℃的5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苄基)氧基)嘧啶-2-胺(1h)(0.025g，84.10μmol)于THF(2mL)中的溶液中添加LiHMDS(1M，168.20μL)，接着在-78℃下添加7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸苯酯(1c)(30.38mg，92.51μmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。LCMS显示反应已完成。将残留物倒入水(2mL)中。用乙酸乙酯(5mL×2)萃取水相。将合并有机相用盐水(2mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝0:1，Rf＝0.5)纯化残留物，得到1i。针对[M+H]+(C25H27F2N5O6)计算的MS质量要求MS 532.2，MS实验值MS 532.1。
合成N-(5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苄基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺(实例1)。将N-(5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苄基)氧基)嘧啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺(1i)(30mg，56.44μmol)于HCl(1mL)和H2O(1mL)中的溶液在80℃下搅拌2小时。LCMS显示反应已完成。真空浓缩混合物，得到实例1。针对[M+H]+(C23H21F2N5O5)计算的MS质量要求MS 486.4，MS实验值MS 486.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.41(s,1H)9.92(s,1H)8.53(s,2H)7.91(d,J＝7.5Hz,1H)7.64(d,J＝7.5Hz,1H)7.09(t,J＝8.5Hz,1H)5.28(s,2H)3.95(d,J＝5.5Hz,2H)3.88(s,6H)2.94(t,J＝6.0Hz,2H)1.94(s,2H)。
实例S2：合成N-(5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺
Figure BDA0003481592310000621
合成2-溴-5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苄基)氧基)吡啶(2a)。向6-溴吡啶-3-醇(65.15mg，374.44μmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加K2CO3(129.38mg，936.09μmol)。将混合物冷却到0℃并且随后在0℃下添加3-(溴甲基)-2,4-二氟-1,5-二甲氧基苯(1f)(0.1g，374.44μmol)。随后，将混合物在25℃下搅拌12小时。LCMS显示反应已完成。将残留物倒入冰水(5mL)中并搅拌5分钟。过滤混合物并真空浓缩滤饼，得到2a。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.15(d,J＝3.1Hz,1H)7.39(d,J＝8.7Hz,1H)7.21(dd,J＝8.7,3.2Hz,1H)6.69(t,J＝8.1Hz,1H)5.18(t,J＝1.4Hz,2H)3.87-3.94(s,6H)。
合成(5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2b)。在N2下向2-溴-5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苄基)氧基)吡啶(2a)(50mg，138.83μmol)和氨基甲酸叔丁酯(16.26mg，138.83μmol)于二恶烷(1mL)中的溶液中添加t-BuONa(40.03mg，416.49μmol)、Pd2(dba)3(12.71mg，13.88μmol)和Xantphos(24.10mg，41.65μmol)。将混合物在110℃下搅拌12小时。LCMS显示反应已完成。将残留物倒入水(2mL)中。用乙酸乙酯(2mL×2)萃取水相。将合并有机相用盐水(1mL×1)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 150×25mm×5μm；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：25％-55％，10分钟)纯化粗产物，得到2b。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.01(d,J＝2.8Hz,1H)7.87(d,J＝9.0Hz,1H)7.53(s,1H)7.35(dd,J＝9.1,2.9Hz,1H)6.67(t,J＝8.1Hz,1H)5.15(s,2H)3.84-3.95(m,6H)1.53(s,9H)。
合成5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-胺(2c)。将(5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2b)(50mg，126.14μmol)于HCl/EtOAc(2mL，4M)中的溶液在25℃下搅拌12小时。LCMS显示反应已完成。真空浓缩混合物，得到2c。针对[M+H]+(C14H14F2N2O3)计算的MS质量要求MS 297.1，MS实验值MS 297.2。
合成N-(5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺(2d)。在-78℃下向5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-胺(2c)(20mg，60.11μmol)于THF(1mL)中的溶液中添加LiHMDS(1M，120.22μL)和7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸苯酯(1c)(19.74mg，60.11μmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。LCMS显示反应已完成。将残留物倒入水(2mL)中。用乙酸乙酯(5mL×2)萃取水相。将合并有机相用盐水(2mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝0/1，Rf＝0.5)纯化残留物，得到2d。针对[M+H]+(C26H28F2N4O6)计算的MS质量要求MS 531.2，MS实验值MS 531.1。
合成N-(5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺(实例2)。将N-(5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺(2d)(0.01g，18.85μmol)于H2O(1mL)和HCl(1mL)中的溶液在70℃下搅拌1小时。LCMS显示反应已完成。真空浓缩混合物。通过制备型HPLC(柱：HUAPU C8 Extreme BDS 150×30×5u；移动相：[水(0.04％HCl)-ACN]；B％：30％-60％，11分钟)纯化粗产物，得到实例2。针对[M+H]+(C25H27F2N5O6)计算的MS质量要求MS 485.3，MS实验值MS 485.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.97(s,1H)8.13(s,1H)8.03(d,J＝9.2Hz,1H)7.92(d,J＝7.8Hz,1H)7.66(d,J＝7.6Hz,1H)7.58(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H)7.09(t,J＝8.4Hz,1H)5.19(s,2H)3.98-4.03(m,2H)3.89(s,6H)2.97(d,J＝6.2Hz,3H)1.96(s,2H)。
实例S3：合成N-(5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苄基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺
Figure BDA0003481592310000641
合成2-((2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)(甲基)氨基)乙酸乙酯(3b)。在0℃下向(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(3g，17.22mmol)和TEA(5.23g，51.65mmol，7.19mL)于THF(30mL)中的混合物中添加2-溴乙酸乙酯(2.88g，17.22mmol，1.90mL)。将反应混合物在20℃下搅拌18小时，同时沉淀出白色固体。将反应混合物用水(10mL)稀释并用二氯甲烷(15mL×2)萃取。将合并有机相用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(SiO2、石油醚:乙酸乙酯＝10:1到1:1)纯化残留物，得到3b。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝5.18(br s,1H),4.19(q,J＝7.3Hz,2H),3.27(s,2H),3.21(br d,J＝5.9Hz,2H),2.63(t,J＝5.9Hz,2H),2.38(s,3H),1.45(s,9H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)。
合成2-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)乙酸乙酯盐酸盐(3c)。将2-((2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)(甲基)氨基)乙酸乙酯(3b)(3.8g，14.60mmol)于HCl/EtOAc(4M，20mL)中的溶液在25℃下搅拌18小时。减压浓缩反应混合物，得到3c。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.44(br s,3H),4.23(q,J＝6.8Hz,4H),3.43(br s,2H),3.25(br s,1H),2.88(br s,3H),1.26(t,J＝7.3Hz,3H)。
合成6-溴-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(3d)。在25℃下向7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(2g，9.60mmol)于CH3CN(20mL)中的溶液中添加NBS(1.71g，9.60mmol)并搅拌30分钟。减压浓缩反应混合物。将残留物用水(5mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL)萃取。将有机相用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2、石油醚:乙酸乙酯＝10:1到1:1)纯化残留物，得到3d。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝5.56(s,1H),5.11(br s,1H),3.46(s,6H),3.43-3.36(m,2H),2.71(br t,J＝6.1Hz,2H),1.88(quin,J＝5.9Hz,2H)。
合成2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3-甲醛(3e)。在-65℃～-70℃下将MeLi(1M，8.36mL)逐滴添加到6-溴-7-(二甲氧基甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(3d)(2g，6.96mmol)于THF(20mL)中的溶液中。在将反应溶液在此温度下搅拌5分钟之后，逐滴添加n-BuLi(2.5M，6.13mL)，将所得混合物再搅拌15分钟，向其中添加THF(15mL)。将反应混合物缓慢升温到25℃并搅拌30分钟，随后逐滴添加DMF(2.04g，27.86mmol，2.14mL)。在添加完成之后，将反应混合物冷却到0℃并用饱和NH4Cl水溶液(15mL)淬灭。将反应混合物搅拌5分钟，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残留物通过柱色谱法(SiO2、石油醚:乙酸乙酯＝10:1到1:1)纯化并且随后通过柱色谱法(SiO2、二氯甲烷:甲醇＝1:0到100:1)再纯化，得到3e。针对[M+H]+(C12H16N2O3)计算的MS质量要求m/z,237.1，LCMS实验值m/z,237.1；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝10.25(s,1H),7.69(s,1H),5.49(s,1H),5.38(s,1H),3.42(br d,J＝2.9Hz,2H),3.39(s,6H),2.69(br t,J＝6.1Hz,2H),1.91-1.79(m,2H)。
合成1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3-基)甲基)-4-甲基哌嗪-2-酮(3f)。将2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3-甲醛(3e)(500mg，2.12mmol)、2-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)乙酸乙酯盐酸盐(3c)(541.08mg，2.75mmol)和TEA(1.07g，10.58mmol，1.47mL)溶解于1,2-二氯乙烷(2mL)中并将混合物搅拌1小时。随后，将三乙酰氧基硼氢化钠(493.37mg，2.33mmol)添加到混合物中并将混合物在25℃下搅拌6小时。添加更多的三乙酰氧基硼氢化钠(493.37mg，2.33mmol)并将混合物再搅拌48小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并用二氯甲烷(20mL)萃取。将有机相用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残留物通过柱色谱法(SiO2、石油醚:乙酸乙酯＝1:1到0:1，随后为二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化、通过制备型TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1，Rf＝0.36)再纯化，得到3f。针对[M+H]+(C17H26N4O3)计算的MS质量要求m/z,335.2，LCMS实验值m/z,335.2；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.09(s,1H),5.19(s,1H),4.96(br s,1H),4.71(s,2H),3.41(s,6H),3.40-3.36(m,2H),3.21(t,J＝5.6Hz,2H),3.18(s,2H),2.69(br t,J＝6.1Hz,2H),2.58(t,J＝5.6Hz,2H),2.33(s,3H),1.89(td,J＝6.0,11.5Hz,2H)。
合成7-(二甲氧基甲基)-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸苯酯(3a)。在-15℃下在N2下向1-((2-(二甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3-基)甲基)-4-甲基哌嗪-2-酮(3f)(280mg，837.29μmol)和碳酸二苯酯(269.04mg，1.26mmol)于THF(5mL)中的溶液中逐滴添加LiHMDS(1M，1.67mL)并搅拌3小时。将反应混合物逐滴添加到饱和NH4Cl水溶液(10mL)中。用乙酸乙酯(10mL×3)萃取混合物。将合并有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC(中性条件，柱：Welch Xtimate C18 250×50mm×10μm；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：25％-55％，10分钟)纯化残留物，得到3a。针对[M+H]+(C24H30N4O5)计算的MS质量要求m/z,455.2，LCMS实验值m/z,455.2；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.43(s,1H),7.41-7.33(m,2H),7.22(m,3H),5.23(s,1H),4.89(s,2H),4.01-3.89(m,2H),3.39(s,6H),3.28(br t,J＝5.4Hz,2H),3.22(s,2H),2.82(br t,J＝6.6Hz,2H),2.62(br t,J＝5.4Hz,2H),2.36(s,3H),2.09-1.97(m,2H)。
合成N-(5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苄基)氧基)嘧啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺(3g)。在0℃下向5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苄基)氧基)嘧啶-2-胺(1h)(43.16mg，145.21μmol)于THF(1mL)中的溶液中逐滴添加LiHMDS(1M，290.42μL)。随后，在0℃下将溶解于THF(1mL)中的7-(二甲氧基甲基)-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸苯酯(3a)(60mg，132.01μmol)逐滴添加到混合物中并将混合物搅拌4小时。将反应混合物添加到饱和NH4Cl水溶液(5mL)中并用二氯甲烷(10mL×3)萃取混合物。将合并有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC(中性条件，柱：WatersXbridge BEH C18 100×30mm×10μm；移动相：水(10mM NH4HCO3)-ACN；B％：30％-60％，10分钟)纯化残留物，得到3g。针对[M+H]+(C31H37F2N7O7)计算的MS质量要求m/z,658.3，LCMS实验值m/z 658.2。
合成N-(5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苄基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺(实例3)。向N-(5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苄基)氧基)嘧啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺(3g)(15mg，22.81μmol)于CH3CN(2mL)中的溶液中添加水性HCl(1M，0.5mL)并将混合物在25℃下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(TFA条件；柱：Welch Ultimate AQ-C18 150×30mm×5μm；移动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：10％-40％，12分钟)纯化残留物，得到实例3。针对[M+H]+(C29H31F2N7O6)计算的MS质量要求m/z,612.2，LCMS实验值m/z 612.3；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝13.71(br s,1H),10.18(s,1H),8.41(s,2H),7.65(s,1H),6.69(br t,J＝8.1Hz,1H),5.22(s,2H),5.13(br s,2H),4.25-3.98(m,2H),3.89(s,6H),3.84(br s,2H),3.71(br s,2H),3.43(br s,2H),2.94(br t,J＝6.1Hz,2H),2.91-2.91(m,1H),2.90(s,2H),2.01(brs,2H)。
实例S4：合成N-(5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苄基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-5-甲基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺
Figure BDA0003481592310000671
合成2-(二甲氧基甲基)-4-甲基-1,8-萘啶(5a)。以使得内部温度低于10℃的速率向1-(2-氨基吡啶-3-基)乙酮(1g，7.34mmol)、EtOH(20mL)、H2O(4mL)和1,1-二甲氧基丙-2-酮(2.17g，18.36mmol)的溶液中添加含NaOH(587.58mg，14.69mmol)的H2O(4mL)。将混合物在25℃下搅拌48小时并减压浓缩以去除EtOH。将残留物用水(10mL)稀释并用二氯甲烷(15mL×2)萃取。将合并有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2、乙酸乙酯:甲醇＝1:0到10:1)纯化残留物，得到5a。针对[M+H]+(C12H14N2O2)计算的MS质量要求m/z,219.1，LCMS实验值m/z 219.1；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝9.28-9.11(m,1H),8.40(dd,J＝2.0,8.3Hz,1H),7.63(s,1H),7.58-7.48(m,1H),5.43(s,1H),3.54(s,6H),2.76(s,3H)。
合成7-(二甲氧基甲基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(5b)。在N2下向2-(二甲氧基甲基)-4-甲基-1,8-萘啶(5a)(1.2g，5.50mmol)于EtOH(20mL)中的溶液中添加PtO2(12.49mg，54.98μmol)。将悬浮液真空脱气并用H2吹扫几次，随后在H2气球(15psi)下在25℃下搅拌18小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物，用EtOH(10mL×3)冲洗滤饼。减压浓缩合并滤液，得到5b。针对[M+H]+(C12H18N2O2)计算的MS质量要求m/z,223.1，LCMS实验值m/z223.1；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝6.62(s,1H),5.12(s,1H),4.89(br s,1H),3.63-3.50(m,2H),3.49-3.32(m,6H),2.64(t,J＝6.6Hz,2H),2.16(s,3H),1.99-1.88(m,2H)。
合成7-(二甲氧基甲基)-5-甲基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸苯酯(5c)。在-25℃下在N2下向7-(二甲氧基甲基)-5-甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶(5b)(300mg，1.35mmol)和碳酸二苯酯(289.11mg，1.35mmol)于THF(5mL)中的混合物中逐滴添加LiHMDS(1M，1.75mL)。将混合物在-25℃下搅拌4小时并升温到0℃并用饱和NH4Cl水溶液(5mL)淬灭。用乙酸乙酯(10mL)萃取混合物。将有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC(中性条件；柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40mm×10μm；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：25％-55％，8分钟)纯化残留物，得到5c。针对[M+H]+(C19H22N2O4)计算的MS质量要求m/z,343.2，LCMS实验值m/z 343.2；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.40-7.33(m,2H),7.27(s,1H),7.24(s,1H),7.22(s,1H),7.20(s,1H),5.25(s,1H),4.01-3.87(m,2H),3.39(s,6H),2.77(t,J＝6.6Hz,2H),2.30(s,3H),2.16-2.02(m,2H)。
合成N-(5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苄基)氧基)嘧啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-5-甲基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺(5d)。在0℃下向5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苄基)氧基)嘧啶-2-胺(1h)(250mg，841.02μmol)于THF(2mL)中的溶液中添加LiHMDS(1M，1.68mL)。随后，在0℃下将含7-(二甲氧基甲基)-5-甲基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸苯酯(5c)(299.47mg，874.66μmol)的THF(4mL)添加到混合物中并搅拌2小时。将反应混合物冷却到0℃并用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC(柱：WelchXtimate C18 250×50mm×10μm；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：35％-75％，10分钟)纯化残留物，得到5d。针对[M+H]+(C26H29F2N5O6)计算的MS质量要求m/z,546.2，LCMS实验值m/z 546.2；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝13.75(s,1H),8.40(s,2H),7.08(s,1H),6.68(t,J＝8.1Hz,1H),5.39(s,1H),5.21(s,2H),4.17-4.02(m,2H),3.89(s,6H),3.46(s,6H),2.73(t,J＝6.4Hz,2H),2.30(s,3H),2.05-1.96(m,2H)。
合成N-(5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苄基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-5-甲基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺(实例5)。在25℃下向N-(5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苄基)氧基)嘧啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-5-甲基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺(5d)(20mg，36.66μmol)于CH3CN(1mL)中的溶液中添加水性HCl(0.2mL，1M)并搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，得到实例5。针对[M+H]+(C24H23F2N5O5)计算的MS质量要求m/z,500.2，LCMS实验值m/z 500.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.37(s,1H),9.91(s,1H),8.53(s,2H),7.60(s,1H),7.10(br t,J＝8.3Hz,1H),5.28(s,2H),3.98-3.94(m,2H),3.89(s,6H),2.84(br t,J＝6.4Hz,2H),2.38(s,3H),1.96(br d,J＝5.4Hz,2H)。
实例S5：合成N-(5-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯乙基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺
Figure BDA0003481592310000691
合成N-(5-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯乙基)嘧啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺(6a)。在H2下向N-[5-[2-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)乙炔基]嘧啶-2-基]-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-2H-1,8-萘啶-1-甲酰胺(8e)(80mg，152.24μmol)于MeOH(2mL)和THF(2mL)中的溶液中添加Pd/C(30mg，152.24μmol，纯度10％)。将悬浮液真空脱气并用H2吹扫几次。将混合物在H2(40psi)下在25℃下搅拌16小时并过滤，并浓缩滤液，得到6a。针对[M+H]+(C26H29F2N5O5)计算的MS质量要求m/z,530.2，LCMS实验值m/z 530.3。
合成N-(5-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯乙基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺(实例6)。将N-[5-[2-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)乙基]嘧啶-2-基]-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-2H-1,8-萘啶-1-甲酰胺(6a)(80mg，151.08μmol)、水性HCl(1M，1.60mL)、CH3CN(8mL)的混合物脱气并用N2吹扫3次并在25℃下在N2气氛下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，得到残留物。通过制备型HPLC(TFA条件：柱：Nano-microKromasil C18 80×25mm 3μm；移动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：32％-52％，7分钟)纯化残留物，得到实例6。针对[M+H]+(C24H23F2N5O4)计算的MS质量要求m/z,484.2，LCMS实验值m/z484.2；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝2.05(br s,2H)2.89(br d,J＝7.28Hz,2H)2.93-3.04(m,4H)3.85(s,6H)4.09-4.18(m,2H)6.52(t,J＝8.16Hz,1H)7.60-7.65(m,1H)7.67(s,1H)8.43(s,2H)10.11(s,1H)13.82(br s,1H)。
实例S6：合成(E)-N-(5-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯乙烯基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺
Figure BDA0003481592310000701
合成(E)-N-(5-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯乙烯基)嘧啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺(7a)和(Z)-N-(5-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯乙烯基)嘧啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺(7b)。在N2下在25℃下向N-[5-[2-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)乙炔基]嘧啶-2-基]-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-2H-1,8-萘啶-1-甲酰胺(8e)(100mg，190.29μmol)于THF(10mL)中的溶液中添加二碘锌(121.48mg，380.59μmol)、Zn(37.33mg，570.88μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(26.71mg，38.06μmol)。将混合物脱气并用H2吹扫3次并在25℃下在H2(15Psi)下搅拌16小时。过滤反应混合物并减压浓缩滤液以去除THF。通过制备型HPLC(中性条件：柱：Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：35％-65％，10分钟)纯化残留物，获得7a。针对[M+H]+(C26H27F2N5O5)计算的MS质量要求m/z,528.20，LCMS实验值m/z 528.2，1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.71(s,2H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.31-7.22(m,1H),7.11(d,J＝7.5Hz,1H),7.08-7.01(m,1H),6.52(t,J＝8.1Hz,1H),5.38(s,1H),4.11-4.00(m,2H),3.83(s,6H),3.42(s,6H),2.84-2.73(m,2H),1.98-1.81(m,2H)；7b。针对[M+H]+(C26H27F2N5O5)计算的MS质量要求m/z,528.2，LCMS实验值m/z 528.2，1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.71(s,2H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.31-7.22(m,1H),7.11(d,J＝7.5Hz,1H),7.08-7.01(m,1H),6.52(t,J＝8.1Hz,1H),5.38(s,1H),4.11-4.00(m,2H),3.83(s,6H),3.42(s,6H),2.84-2.73(m,2H),1.98-1.81(m,2H)。
合成(E)-N-(5-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯乙烯基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺(实例7)。向(E)-N-(5-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯乙烯基)嘧啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺(7a)(10mg，18.96μmol)于MeCN(2mL)中的溶液中添加水性HCl(1M，94.78μL)，将混合物脱气并用N2吹扫3次，并在25℃下在N2气氛下搅拌4小时。减压浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(TFA条件：柱：Welch Ultimate AQ-C18 150×30mm×5μm；移动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：35％-65％，10分钟)纯化残留物，得到实例7。针对[M+H]+(C24H21F2N5O4)计算的MS质量要求m/z,482.2，LCMS实验值m/z 482.1；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝14.08(br s,1H),10.13(s,1H),8.83(br s,2H),7.73-7.68(m,1H),7.67-7.63(m,1H),7.38-7.31(m,1H),7.20-7.13(m,1H),6.62(t,J＝7.9Hz,1H),4.17(br s,2H),3.91(s,6H),2.97(br t,J＝6.2Hz,2H),2.07-2.02(m,2H)。
实例S7：合成N-(5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺
Figure BDA0003481592310000721
合成2,4-二氟-3-碘-1,5-二甲氧基苯(5a)。在0℃下在15分钟内向2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯胺(3g，15.86mmol)于水性HCl(6M，27mL)中的溶液中逐滴添加NaNO2(1.15g，16.65mmol)/H2O(6mL)。15分钟之后，在0℃下将所得浆液小份添加到KI(10.53g，63.44mmol)于H2O(15mL)中的溶液中并将混合物在25℃下搅拌1小时。过滤反应混合物并用H2O(50mL)洗涤固体并通过柱色谱法(SiO2、石油醚:乙酸乙酯＝10:1到5:1)纯化，得到8a。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝3.89(s,6H)6.69(t,J＝7.94Hz,1H)。
合成((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)三甲基硅烷(8b)。将2,4-二氟-3-碘-1,5-二甲氧基-苯(8a)(3.3g，11.00mmol)、Et3N(2.23g，22.00mmol，3.06mL)、CuI(418.93mg，2.20mmol)和(三甲基甲硅烷基)乙炔(21.61g，219.97mmol，30.47mL)、Pd(PPh3)2Cl2(385.99mg，549.93μmol)于DMF(20mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次。将混合物在40℃下在N2气氛下在密封管中搅拌16小时。通过添加H2O(80mL)淬灭反应混合物并且随后用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残留物。通过柱色谱法(SiO2、石油醚:乙酸乙酯＝10:1到5:1)纯化残留物，得到8b。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ＝0.29(s,9H)3.87(s,6H)6.62(t,J＝8.01Hz,1H)。
合成3-乙炔基-2,4-二氟-1,5-二甲氧基苯(8c)。将2-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)乙炔基-三甲基硅烷(8b)(2.6g，9.62mmol)、CsF(1.46g，9.62mmol，354.59μL)于MeOH(10mL)和THF(10mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次并将混合物在25℃下在N2气氛下搅拌1小时。将反应混合物用H2O(100mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并有机层用盐水(100mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残留物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250×50mm×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：40％-70％，20分钟)纯化残留物，得到8c。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝3.53(s,1H)3.89(s,6H)6.66(brt,J＝8.01Hz,1H)。
合成5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)嘧啶-2-胺(8d)。将3-乙炔基-2,4-二氟-1,5-二甲氧基-苯(8c)(500mg，2.52mmol)、5-碘嘧啶-2-胺(557.61mg，2.52mmol)、CuI(48.05mg，252.31μmol)、Pd(PPh3)4(291.56mg，252.31μmol)和DIPEA(326.10mg，2.52mmol，439.49μL)于DMF(10mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次并且随后将混合物在80℃下在N2气氛下搅拌2小时。通过添加H2O(20mL)淬灭反应混合物并且随后用乙酸乙酯(20mL×5)萃取。将合并有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残留物。将残留物在乙酸乙酯(15mL)中在25℃下搅拌20分钟并过滤；真空干燥滤饼，得到8d。针对[M+H]+(C14H11F2N3O2)计算的MS质量要求m/z,292.1，LCMS实验值m/z 292.1。
合成N-(5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺(8e)。在0℃下向5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)嘧啶-2-胺(8d)(500mg，1.72mmol)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加LiHMDS(1M，5.15mL)。在添加之后，将混合物在此温度下搅拌20分钟并且随后在0℃下逐滴添加含7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-2H-1,8-萘啶-1-甲酸苯酯(1c)(1.13g，3.43mmol)的THF(10mL)。将所得混合物升温到25℃并搅拌16小时。通过添加饱和NH4Cl(50mL)淬灭反应混合物并且随后用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残留物。通过柱色谱法(SiO2、石油醚:乙酸乙酯＝2:1到0:1)纯化残留物，得到8e。针对[M+H]+(C26H25F2N5O5)计算的MS质量要求m/z,526.2，LCMS实验值m/z526.2；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝1.96-2.08(m,2H)2.87(t,J＝6.25Hz,2H)3.49(s,6H)3.91(s,6H)4.07-4.17(m,2H)5.44(s,1H)6.68(t,J＝8.00Hz,1H)7.20(d,J＝7.63Hz,1H)7.54(d,J＝7.63Hz,1H)8.80(s,2H)14.15(s,1H)。
合成N-(5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酰胺(实例8)。向N-[5-[2-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基-苯基)乙炔基]嘧啶-2-基]-7-(二甲氧基甲基)-3,4-二氢-2H-1,8-萘啶-1-甲酰胺(8e)(50mg，95.15μmol)于CH3CN(5mL)中的溶液中添加水性HCl(1M，1mL)。将混合物在25℃下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，得到残留物。通过制备型HPLC(TFA条件：柱：Welch Ultimate AQ-C18150×30mm×5μm；移动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：53％-83％，12分钟)纯化残留物，得到实例8。针对[M+H]+(C24H19F2N5O4)计算的MS质量要求m/z,480.1，LCMS实验值m/z 480.2；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝2.04-2.12(m,2H)2.97(t,J＝6.28Hz,2H)3.92(s,6H)4.15-4.21(m,2H)6.69(t,J＝8.05Hz,1H)7.62-7.66(m,1H)7.68-7.72(m,1H)8.81(s,2H)10.13(s,1H)14.08(s,1H)。
生物实例
实例B1.FGFR抑制试验
测定测试化合物抑制FGFR1和FGFR4的效力。将20μM[KKKSPGEYVNIEFG]肽底物添加到用于FGFR1的反应缓冲液(20mM 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)(pH7.5)、10mMMgCl2、1mM依他酸(EGTA)、0.02％
Figure BDA0003481592310000741
0.02mg/ml牛血清白蛋白(BSA)、0.1mM Na3VO4、2mM二硫苏糖醇(DTT)和1％DMSO)中。将0.2mg/mL聚[Glu:Tyr](4:1)肽底物添加到用于FGFR4的反应缓冲液(20mM 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)(pH 7.5)、10mM MgCl2、1mM依他酸(EGTA)、0.02％
Figure BDA0003481592310000742
0.02mg/ml牛血清白蛋白(BSA)、0.1mM Na3VO4、2mM二硫苏糖醇(DTT)和1％DMSO)中。接着，将FGFR1或FGFR4添加到底物溶液中并且轻轻地混合。
将测试化合物溶解于100％二甲亚砜(DMSO)中，并且接着使用
Figure BDA0003481592310000743
5070机器移液器在DMSO中连续稀释三倍。将0.00001M到5.08053E-10M的被稀释的测试化合物添加到对应的底物溶液中，并且在室温下培育所得底物/化合物溶液20分钟。将放射性ATP(33P-ATP)添加到每种底物/化合物溶液中以引发FGFR1或FGFR4的激酶活性并且在室温下培育2小时(10μM最终[ATP])。将反应物点样到P81离子交换纸上，洗涤以去除通过定量化放射性点确定的过量放射性标记的ATP和激酶活性。
测定所分析的每种化合物的FGFR1和FGFR4的半最大抑制浓度(IC50)值并示于表2中。实例1和实例2抑制FGFR4的浓度显著低于相同化合物抑制FGFR1的浓度。
表2
实例 FGFR1 IC<sub>50</sub>(μM) FGFR4 IC<sub>50</sub>(μM)
1 5.6 0.0008
2 >10 0.0059
3 0.14 <0.0005
5 0.13 0.0019
6 0.063 0.0010
7 1.0 0.0009
8 0.33 0.0025
本说明书中所提及的所有公开案，包括专利、专利申请案和科学论文都出于所有目的通过全文引用并入本文中，其程度如同每一单独公开案，包括专利、专利申请案或科学论文都被特定地并且单独地指示为通过引用并入一般。
尽管已经出于清楚理解的目的而通过图示和实例的方式详细地描述了前述发明，但是对于所属领域的技术人员显而易见的是，可以根据以上教示内容实践某些轻微改变和修改。因此，描述和实例不应当被解释为限制本发明的范围。

Claims (42)

1.一种式(I)化合物
Figure FDA0003481592300000011
或其药学上可接受的盐，其中：
Figure FDA0003481592300000012
为5到6元亚芳基或亚杂芳基，其中每一个任选地被1-4个卤素或C1-C6烷基取代；
L为-OCH2-、-CH2O-、-CH2CH2-、
Figure FDA0003481592300000013
每个Y独立地为卤素或任选地被1-5个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C6烷基)，
其条件是当
Figure FDA0003481592300000014
为5元亚杂芳基时，那么至少一个Y在存在时为卤素；
n为0-5；
V为CH2、O或CH(OH)；
W为CH2、CH2CH2或键；
R1为H、卤素、羟基、-CN、-NH2、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基-OH、C3-C6环烷基、-CH2NR2R3、-CH(CH3)NR2R3、-O(C1-C6烷基)、-CH2CO2H、-C(O)H或5到6元杂环基或杂芳基，
其中所述杂环基或杂芳基含有1-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子，并且所述杂环基或杂芳基中的每一个任选地被1-5个独立地选自由C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、卤素、羟基、-CN、-NH2、氧代和4到6元杂环基组成的群组的基团取代，所述4到6元杂环基含有1-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子；
R2为H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基-OH或(C1-C6烷基)2N-(C1-C6亚烷基)；
R3为H、C1-C6烷基、-C(O)(C1-C6烷基)、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基-OH、-C(O)CH2OH、-C(O)CH2O(C1-C6烷基)、-C(O)CH2N(C1-C6烷基)2或-S(O)2(C1-C6烷基)；
或R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成任选地含有一个选自由N,N-氧化物、O和S组成的群组的额外的杂原子或含杂原子部分的5到6元杂环基，其中所述杂环基任选地被1-5个R4基团取代；
每个R4独立地为：
卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基-OH、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)(C1-C6烷基)或羟基；
连同另一个R4基团和其所连接的一或多个碳原子一起形成含有1-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子的螺或稠合4到6元杂环基；或
连同连接到相同环原子的另一个R4基团一起形成氧代基团；
R5为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；并且
R6为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或C1-C6烷基-OH。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Figure FDA0003481592300000021
为亚苯基或含有1-3个氮原子的5到6元亚杂芳基，所述亚苯基或亚杂芳基中的每一个任选地被1-2个卤素或C1-C3烷基取代。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Figure FDA0003481592300000022
为
Figure FDA0003481592300000023
其中每一个任选地被1-2个Cl或-CH3基团取代。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L为-OCH2-。
5.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L为-CH2O-。
6.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L为-CH2CH2-。
7.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L为
Figure FDA0003481592300000031
8.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L为
Figure FDA0003481592300000032
9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
每个Y在存在的情况下独立地为卤素或任选地被1-3个独立地选自由卤素、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C3烷基)。
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
每个Y独立地为F、Cl或任选地被1-2个独立地选自由Cl、羟基、-CN和-NH2组成的群组的基团取代的-O(C1-C2烷基)。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
每个Y独立地为F、Cl或-OCH3。
12.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
n为1-5。
13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
n为4。
14.根据权利要求1至13中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
V为CH2。
15.根据权利要求1至13中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
V为O或CH(OH)。
16.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
W为CH2。
17.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
W为CH2CH2或键。
18.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、卤素、羟基、-CN、-NH2、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷基-OH、C3-C6环烷基、-CH2NR2R3、-CH(CH3)NR2R3、-O(C1-C3烷基)、-CH2CO2H、-C(O)H或5到6元杂环基或杂芳基，
其中所述杂环基或杂芳基含有1-3个选自由N、O和S组成的群组的杂原子，并且所述杂环基或杂芳基中的每一个任选地被1-3个独立地选自由C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、卤素、羟基、-CN、-NH2、氧代和4到5元杂环基组成的群组的基团取代，所述4到5元杂环基含有1-2个选自由N和O组成的群组的杂原子。
19.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、Cl、-CH3、羟基、-CN、-NH2、-CF3、-CH2OH、环己基、-CH2NR2R3、-CH(CH3)NR2R3、-OCH3、-CH2CO2H、-C(O)H或5到6元杂环基或杂芳基，
其中所述杂环基或杂芳基含有1-2个选自由N、O和S组成的群组的杂原子，并且所述杂环基或杂芳基中的每一个任选地被1-3个独立地选自由-CH3、-CF3、Cl、F、羟基、-CN、-NH2、氧杂环丁烷基和氧代组成的群组的基团取代。
20.根据权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H。
21.根据权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为-CH2NR2R3。
22.根据权利要求19或21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2为H、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷基-OH或(C1-C3烷基)2N-(C1-C3亚烷基)；并且
R3为H、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷基-OH、-C(O)(C1-C3烷基)、-C(O)CH2OH、-C(O)CH2O(C1-C3烷基)、-C(O)CH2N(C1-C3烷基)2或-S(O)2(C1-C3烷基)；
或R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成任选地含有一个选自由N,N-氧化物、O和S组成的群组的额外的杂原子或含杂原子部分的5到6元杂环基，其中所述杂环基任选地被1-5个R4基团取代。
23.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2为H、-CH3、-CF3、-CH2OH或(CH3)2N-CH2-；并且
R3为H、-CH3、-CF3、-CH2OH、-C(O)(CH3)、-C(O)CH2OH、-C(O)CH2OCH3、-C(O)CH2N(CH3)2或-S(O)2CH3；
或R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成任选地含有一个选自由N和O组成的群组的额外的杂原子的6元杂环基，其中所述杂环基任选地被1-5个R4基团取代。
24.根据权利要求21至23中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2和R3连同其所连接的氮原子一起形成
Figure FDA0003481592300000051
其中当未被R4取代时，4位处的氮原子与H结合。
25.根据权利要求22至24中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
每个R4在存在的情况下独立地为：
卤素、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基、C1-C3烷基-OH、-N(C1-C3烷基)2、-C(O)(C1-C3烷基)或羟基；
连同另一个R4基团和其所连接的一或多个碳原子一起形成含有1-2个选自由N、O和S组成的群组的杂原子的螺或稠合4到6元杂环基；或
连同连接到相同环原子的另一个R4基团一起形成氧代基团。
26.根据权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
每个R4独立地为
Cl、F、-CN、-CH3、-N(CH3)2、-C(O)CH3或羟基；
连同另一个R4基团和其所连接的一或多个碳原子一起形成含有1-2个选自由N、O和S组成的群组的杂原子的螺或稠合4到6元杂环基；或
连同连接到相同环原子的另一个R4基团一起形成氧代基团。
27.根据权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
每个R4为-CH3。
28.根据权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
连接到相同环原子的两个R4基团一起形成氧代基团。
29.根据权利要求1至28中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R5为H、C1-C3烷基或C3-C5环烷基。
30.根据权利要求29所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R5为H、-CH3或环丙基。
31.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R5为H。
32.根据权利要求1至31中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R6为H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤烷基或C1-C3烷基-OH。
33.根据权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R6为H、Cl、-CH3、-CF3或-CH2OH。
34.根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R6为H或-CH3。
35.一种选自表1中的化合物的化合物或其药学上可接受的盐。
36.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至35中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。
37.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，其包含向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至35中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐或治疗有效量的根据权利要求36所述的药物组合物。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述癌症为肝癌、结肠直肠癌、肛门癌、乳腺癌、胃肠癌、皮肤癌、胃癌、食道癌或胰腺癌。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述癌症起源于所述肝或扩散到所述肝。
40.根据权利要求37至39中任一权利要求所述的方法，其中所述癌症为肝细胞癌(HCC)。
41.根据权利要求37至40中任一权利要求所述的方法，其进一步包含施用一或多种额外的药剂。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述一或多种额外的药剂选自由以下组成的群组：卡博替尼-S-苹果酸盐、派姆单抗、甲磺酸乐伐替尼、甲苯磺酸索拉非尼、纳武单抗、雷莫芦单抗和瑞格非尼。
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