JP2019527701A - Fgfr4阻害剤並びにその製造方法及び使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1−8アルキル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3〜8員のヘテロ環基、3〜8員のヘテロ環オキシ基、3〜8員のヘテロ環チオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選択され、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、3〜8員のヘテロ環基、3〜8員のヘテロ環オキシ基、3〜8員のヘテロ環チオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選択され、
好ましくは、さらに、ハロゲン、ヒドロキシル基、アルキル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3〜8員のヘテロ環基、3〜8員のヘテロ環オキシ基、3〜8員のヘテロ環チオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選択される1つ以上の置換基で置換され、
或いは、R1とR2は、直接結合した炭素原子と共に5〜7員の環基又は5〜7員のヘテロ環基を形成し、好ましくは、さらにハロゲン、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3〜8員のヘテロ環基、3〜8員のヘテロ環オキシ基、3〜8員のヘテロ環チオ基、C5−10アリール基、C5−10アリールオキシ基、C5−10アリールチオ基、5〜10員のヘテロアリール基、5〜10員のヘテロアリールオキシ基、5〜10員のヘテロアリールチオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選択される1つ以上の置換基で置換され、
R3は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、チオシアノ基、ニトロ基、アジド基、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、3〜8員のヘテロ環基、C1−8アルキルオキシ基、C3−8シクロアルコキシ基又は3〜8員のヘテロ環オキシ基から選択され、
好ましくは、さらにハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3〜8員のヘテロ環基、3〜8員のヘテロ環オキシ基、3〜8員のヘテロ環チオ基、C5−10アリール基、C5−10アリールオキシ基、C5−10アリールチオ基、5〜10員のヘテロアリール基、5〜10員のヘテロアリールオキシ基、5〜10員のヘテロアリールチオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選択される1つ以上の置換基で置換され、
R4は、水素、重水素、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、−C0−8−C(O)R11、C3−8シクロアルキル基又は3〜8員のヘテロ環基から選択され、好ましくは、さらにハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3〜8員のヘテロ環基、3〜8員のヘテロ環オキシ基、3〜8員のヘテロ環チオ基、C5−10アリール基、C5−10アリールオキシ基、C5−10アリールチオ基、5〜10員のヘテロアリール基、5〜10員のヘテロアリールオキシ基、5〜10員のヘテロアリールチオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選択される1つ以上の置換基で置換され、
R5は、C1−8アルキル基又は3〜8員のヘテロ環基から選択され、好ましくは、さらにハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3〜8員のヘテロ環基、3〜8員のヘテロ環オキシ基、3〜8員のヘテロ環チオ基、C5−10アリール基、C5−10アリールオキシ基、C5−10アリールチオ基、5〜10員のヘテロアリール基、5〜10員のヘテロアリールオキシ基、5〜10員のヘテロアリールチオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選択される1つ以上の置換基で置換され、
或いは、
R4とR5は、直接結合したアミド基と共に5〜7員のアミド含有ヘテロ環基を形成し、好ましくは、さらにハロゲン、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3〜8員のヘテロ環基、3〜8員のヘテロ環オキシ基、3〜8員のヘテロ環チオ基、C5−10アリール基、C5−10アリールオキシ基、C5−10アリールチオ基、5〜10員のヘテロアリール基、5〜10員のヘテロアリールオキシ基、5〜10員のヘテロアリールチオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選択される1つ以上の置換基で置換され、条件として、前記置換基は、ヒドロキシル基、アセチル基、C1−3アルキル基又はジC1−3アルキルアミノ基ではなく、
R6、R7、R8は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1−8アルキル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3〜8員のヘテロ環基、3〜8員のヘテロ環オキシ基、3〜8員のヘテロ環チオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選択され、
R9は、水素、重水素、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C1−8アルキル基C1−8アルキルオキシ基、C3−8シクロアルキル基、置換もしくは非置換の3〜8員のヘテロ環基、ハロゲン化C1−8アルキル基、フェニル基、p−メチルフェニル基、アミノ基、モノC1−8アルキルアミノ基、ジC1−8アルキルアミノ基又はC1−8アルカノイルアミノ基から選択され、
R10は、水素、重水素、C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−8アルキル基C1−8アルキルオキシ基、C5−10アリール基、ハロゲン化C1−8アルキル基又はヒドロキシル化C1−8アルキル基から選択され、
R11は、水素、重水素、C1−8アルキル基、C1−8アルキルオキシ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、ハロゲン化C1−8アルキル基、ハロゲン化C1−8アルキルオキシ基、ヒドロキシル化C1−8アルキル基又はヒドロキシル化C1−8アルキルオキシ基から選択され、
R12、R13は、それぞれ独立して水素、重水素、C1−8アルキル基、C1−8アルキル基C1−8アルキルオキシ基、C1−8アルキルオキシ基C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、置換もしくは非置換の3〜8員のヘテロ環基、置換もしくは非置換のC5−10アリール基、置換もしくは非置換の5〜10員のヘテロアリール基又はC1−8アルカノイル基から選択され、
Yは、O又はSから選択され、
rは、0、1又は2である。)
Aは、5〜6員のヘテロ環基又はヘテロアリール基であり、
Raは、水素、重水素、ハロゲン、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3〜8員のヘテロ環基、3〜8員のヘテロ環オキシ基、3〜8員のヘテロ環チオ基、C5−10アリール基、C5−10アリールオキシ基、C5−10アリールチオ基、5〜10員のヘテロアリール基、5〜10員のヘテロアリールオキシ基、5〜10員のヘテロアリールチオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選択される置換基で置換され、条件として、前記置換基は、ヒドロキシル基、アセチル基又はジC1−3アルキルアミノ基ではなく、かつ、
xは0、1、2又は3である。)
Bは、5〜6員のヘテロ環基、アリール基又はヘテロアリール基であり、
Rbは、水素、重水素、ハロゲン、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3〜8員のヘテロ環基、3〜8員のヘテロ環オキシ基、3〜8員のヘテロ環チオ基、C5−10アリール基、C5−10アリールオキシ基、C5−10アリールチオ基、5〜10員のヘテロアリール基、5〜10員のヘテロアリールオキシ基、5〜10員のヘテロアリールチオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選択される置換基で置換され、条件として、前記置換基は、ヒドロキシル基、アセチル基又はジC1−3アルキルアミノ基ではなく、かつ、
yは、0、1、2又は3である。)
R14、R15は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3〜8員のヘテロ環基、3〜8員のヘテロ環オキシ基、3〜8員のヘテロ環チオ基、C5−10アリール基、C5−10アリールオキシ基、C5−10アリールチオ基、5〜10員のヘテロアリール基、5〜10員のヘテロアリールオキシ基、5〜10員のヘテロアリールチオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選択される置換基で置換され、
R4は、水素、重水素、C1−8アルキル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、−C0−8−C(O)R11、C1−8アルキルオキシ基C1−8アルキル基、アミノ基C1−8アルキル基、ヒドロキシル基C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基C1−8アルキル基、3〜8員のヘテロ環基C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル基又は3〜8員のヘテロ環基から選択される。)
R2は、3〜8員のヘテロ環基、3〜8員のヘテロ環オキシ基、3〜8員のヘテロ環チオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10又は−C0−8−NR12R13から選択され、
前記3〜8員のヘテロ環基、3〜8員のヘテロ環オキシ基及び3〜8員のヘテロ環チオ基のうちのいずれか1つは、さらに水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1−8アルキル基、C1−8アルキルオキシ基、ハロゲン化C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3〜8員のヘテロ環基、3〜8員のヘテロ環オキシ基、3〜8員のヘテロ環チオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選択される1つ以上の置換基で置換され、
R9は、水素、重水素、C1−8アルキル基、C1−8アルキルオキシ基及び3〜8員のヘテロ環基から選択され、前記C1−8アルキル基、C1−8アルキルオキシ基及び3〜8員のヘテロ環基のうちのいずれか1つは、さらに水素、ハロゲン、C1−8アルキル基又はC1−8アルキルオキシ基から選択される1つ以上の置換基で置換され、
R10は、水素、重水素、C1−8アルキル基、C1−8アルキルオキシ基、C3−8シクロアルキル基及び3〜8員のヘテロ環基から選択され、前記C1−8アルキル基、C1−8アルキルオキシ基、C3−8シクロアルキル基及び3〜8員のヘテロ環基のうちのいずれか1つは、さらに水素、ハロゲン、C1−8アルキル基又はC1−8アルキルオキシ基から選択される1つ以上の置換基で置換され、
R11は、水素、重水素、C1−8アルキル基、C1−8アルキルオキシ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、ハロゲン化C1−8アルキル基、ハロゲン化C1−8アルキルオキシ基、ヒドロキシル化C1−8アルキル基又はヒドロキシル化C1−8アルキルオキシ基から選択され、
R12、R13は、それぞれ独立して水素、重水素、C1−8アルキル基、C1−8アルキルオキシ基、C3−8シクロアルキル基及び3〜8員のヘテロ環基から選択され、前記C1−8アルキル基、C1−8アルキルオキシ基、C3−8シクロアルキル基及び3〜8員のヘテロ環基のうちのいずれか1つは、さらに水素、ハロゲン、C1−8アルキル基又はC1−8アルキルオキシ基から選択される1つ以上の置換基で置換され、
或いは、R1とR2は、直接結合した炭素原子と共に5〜7員の環基又は5〜7員のヘテロ環基を形成し、前記5〜7員のヘテロ環基は、以下の構造から選択され、
R4は、水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、エトキシエチル基、メトキシメチル基、アミノメチル基、ヒドロキシルメチル基、ヒドロキシルエチル基、アルデヒド基、メチルアセチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、アリル基、エチニル基又は3−オキセタニル基から選択される。
R16は、水素、重水素、ハロゲン、メルカプト基、シアノ基、C1−8アルキル基、C1−8アルキルオキシ基、ニトロ基、アジド基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3〜8員のヘテロ環基、3〜8員のヘテロ環オキシ基、3〜8員のヘテロ環チオ基、C5−10アリール基、C5−10アリールオキシ基、C5−10アリールチオ基、5〜10員のヘテロアリール基、5〜10員のヘテロアリールオキシ基、5〜10員のヘテロアリールチオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選択される置換基で置換され、条件として、前記置換基は、ヒドロキシル基、アセチル基又はジC1−3アルキルアミノ基ではなく、
mは、0、1、2又は3から選択される。)
Gは、NH、O、Sから選択され、
Wは、C3−8シクロアルキル基と3〜8員のヘテロ環基から選択され、前記C3−8シクロアルキル基と3〜8員のヘテロ環基は、好ましくは、さらに水素、ハロゲン、C1−8アルキル基、−C0−8−NR12R13又はC1−8アルキルオキシ基から選択される1つ以上の置換基で置換され、
RcとRdは、それぞれ独立して水素、C1−8アルキル基、C1−8アルキルオキシ基、ハロゲンから選択され、
Reは、水素、ハロゲン、C1−8アルキル基、C1−8アルキルオキシ基、−C0−8−NR12R13から選択され、かつ
qは、0、1、2、3から選択され、
R16、mの定義は、請求項7と同様である。)
R5は、水素、C1−8アルキル基、C1−8アルキルオキシ基C1−8アルキル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基C1−8アルキル基、3〜8員のヘテロ環基C1−8アルキル基、ヒドロキシル基C1−8アルキル基から選択される。
R5は、水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトシキメチル基、エトキシエチル基から選択される。
Pg1、Pg2は、ヒドロキシル保護基であり、好ましくは、それぞれ独立して、ベンジル基、2−テトラヒドロフラニル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、C1−8アルキル基、アリル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基又はt−ブチルジフェニルシリル基から選択され、或いは、Pg1、Pg2は、共同でエチリデン基又はプロピリデン基から選択され、より好ましくは、それぞれ独立してメチル基、エチル基又はベンジル基から選択され、或いは、Pg1、Pg2は、共同でエチリデン基から選択され、
Pg3は、アミノ保護基であり、好ましくは、t−ブトキシカルボニル基、アリルカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基、メチルオキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、トリメチルシリルエトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基から選択され、より好ましくは、t−ブトキシカルボニル基から選択される。)
単環式シクロアルキル基の非限定的な例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含む。
中間体1:6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリルの製造
MSm/z(ESI):193.1[M+H]+。
MSm/z(ESI):287.0[M+H]+。
MSm/z(ESI):237.1[M+H]+。
MSm/z(ESI):336.2[M+H]+。
MSm/z(ESI):336.2[M+H]+。
実施例1
(R)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):252.1[M+H]+。
MSm/z(ESI):570.2[M+H]+。
MSm/z(ESI):470.2[M+H]+。
MSm/z(ESI):522.2[M+H]+。
(S)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):522.2[M+H]+。
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルオキセタン−3−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):508.2[M+H]+。
N−(5−シアノ−4−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):492.2[M+H]+。
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルテトラヒドロフラン−3−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):522.2[M+H]+。
(S)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルテトラヒドロフラン−3−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):522.2[M+H]+。
(R)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルテトラヒドロフラン−3−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):522.2[M+H]+。
(R)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルピロリジン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
(R)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−((N,1−ジメチルピロリジン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):535.2[M+H]+。
(R)−6−((1−アセチル−N−メチルピロリジン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):563.3[M+H]+。
(R)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((テトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
(S)−N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
(R)−N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)オキソ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)オキソ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):537.2[M+H]+。
(R)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)チオ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):539.2[M+H]+。
N−(5−シアノ−4−((S)−3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):548.2[M+H]+。
N−(5−シアノ−4−((R)−3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):548.2[M+H]+。
N−(5−シアノ−4−(((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)チオ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):551.2[M+H]+。
N−(5−シアノ−4−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)チオ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−((S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−((R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
(R)−N−(5−シアノ−4−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((3S,4R)−4−メトキシテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((3R,4S)−4−メトキシテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((3S,4S)−4−メトキシテトラヒドロフラン−3−イル)オキソ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((3R,4R)−4−メトキシテトラヒドロフラン−3−イル)オキソ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((3R,4R)−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキソ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((3S,4S)−4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)オキソ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((3R,4R)−4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)オキソ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((3S,4S)−4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((3R,4R)−4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−((1R,2R)−2−メトキシシクロブトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−((1S,2S)−2−メトキシシクロブトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−((1R,2S)−2−メトキシシクロブトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−((1S,2R)−2−メトキシシクロブトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((1R,2R)−2−メトキシシクロブチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((1S,2S)−2−メトキシシクロブチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((1R,2S)−2−メトキシシクロブチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((1S,2R)−2−メトキシシクロブチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
(R)−N−(5−シアノ−3−フルオロ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−((R)−7−シアノ−2−(メトキシメチル)−2,3−ジヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−4−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−((S)−7−シアノ−2−(メトキシメチル)−2,3−ジヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−4−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):456.1[M+H]+。
MSm/z(ESI):554.2[M+H]+。
MSm/z(ESI):508.2[M+H]+。
(R)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):508.2[M+H]+。
(S)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):508.2[M+H]+。
(R)−N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
(S)−N−(5−シアノ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)オキソ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)オキソ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):523.2[M+H]+。
N−(5−シアノ−4−((S)−3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−((R)−3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−((S)−3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):534.2[M+H]+。
N−(5−シアノ−4−((R)−3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):534.2[M+H]+。
N−(5−シアノ−4−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)チオ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)チオ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)チオ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)チオ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((3S,4R)−4−メトキシテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((3R,4S)−4−メトキシテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((3S,4S)−4−メトキシテトラヒドロフラン−3−イル)オキソ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((3R,4R)−4−メトキシテトラヒドロフラン−3−イル)オキソ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((3S,4R)−4−メトキシテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((3R,4S)−4−メトキシテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((3S,4S)−4−メトキシテトラヒドロフラン−3−イル)オキソ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((3R,4R)−4−メトキシテトラヒドロフラン−3−イル)オキソ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((1S,2S)−2−メトキシシクロブチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((1R,2R)−2−メトキシシクロブチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−((1S,2S)−2−メトキシシクロブトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−((1R,2R)−2−メトキシシクロブトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((1S,2S)−2−メトキシシクロブチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((1R,2R)−2−メトキシシクロブチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−((1S,2S)−2−メトキシシクロブトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−((1R,2R)−2−メトキシシクロブトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((1S,2R)−2−メトキシシクロブチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((1R,2S)−2−メトキシシクロブチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−((1S,2R)−2−メトキシシクロブトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((1S,2R)−2−メトキシシクロブチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((1S,2R)−2−メトキシシクロブチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((1R,2S)−2−メトキシシクロブチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−((1S,2R)−2−メトキシシクロブトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−((1R,2S)−2−メトキシシクロブトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
(S)−N−(5−シアノ−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):506.2[M+H]+。
N−(5−シアノ−4−(((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):520.2[M+H]+。
N−(5−シアノ−4−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):520.2[M+H]+。
N−(5−シアノ−4−(((トランス)−4−メトキシテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):550.2[M+H]+。
N−(5−シアノ−4−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):520.2[M+H]+。
N−(5−シアノ−4−(((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):522.2[M+H]+。
N−(5−シアノ−4−(((S)−1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):522.2[M+H]+。
N−(5−シアノ−4−(((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−3−メトキシ−2−カルボニルピロリジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミドの製造
MSm/z(ESI):568.2[M+H]+。
MSm/z(ESI):522.2[M+H]+。
N−(5−シアノ−4−(((S)−1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):536.2[M+H]+。
N−(5−シアノ−4−(((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):536.2[M+H]+。
N−(5−シアノ−4−(((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):534.2[M+H]+。
N−(5−シアノ−4−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):534.2[M+H]+。
N−(5−シアノ−4−(((トランス)−4−メトキシテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−N−メチルテトラヒドロフラン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):564.2[M+H]+。
(R)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−((1−エチル−N−メチルピロリジン−2−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):549.3[M+H]+。
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):536.2[M+H]+。
(S)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):548.2[M+H]+。
N−(5−シアノ−4−(((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−N−メチルテトラヒドロフラン−3−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((R)−1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−N−メチルテトラヒドロフラン−3−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−N−メチルテトラヒドロフラン−3−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−N−メチルテトラヒドロフラン−3−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−N−メチルテトラヒドロフラン−3−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
N−(5−シアノ−4−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((R)−N−メチルテトラヒドロフラン−3−炭素ヘテロオキサミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
(S)−N−(5−シアノ−4−(3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−メトキシ−N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):522.2[M+H]+。
(R)−N−(5−シアノ−4−(3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−メトキシ−N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):522.2[M+H]+。
N−(5−シアノ−4−(((トランス)−4−メトキシテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−メトキシ−N−メチルアセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):538.2[M+H]+。
(R)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)アセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):536.2[M+H]+。
(R)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)ホルミルアミノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):522.2[M+H]+。
(S)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)アセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):536.2[M+H]+。
(S)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)ホルミルアミノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):522.2[M+H]+。
(R)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−((テトラヒドロフラン−3−イル)アセトアミド)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):522.2[M+H]+。
(S)−N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((N−(テトラヒドロフラン−3−イル)ホルミルアミノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−ホルムアミド
MSm/z(ESI):508.2[M+H]+。
1、FGFR4酵素学実験
本実験は、蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)の方法を用いて、化合物のFGFR4キナーゼ活性に対する阻害作用を測定し、かつ化合物のFGFR4キナーゼ活性に対する半数阻害濃度IC50を得る。
本実験は、蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)の方法を用いて、化合物のFGFR1キナーゼ活性に対する阻害作用を測定し、かつ化合物のFGFR1キナーゼ活性に対する半数阻害濃度IC50を得る。
本実験は、CellTiter−Gloの方法を用いて、化合物のHep3B細胞増殖に対する阻害作用を測定し、かつ化合物が細胞増殖活性を阻害する半数阻害濃度IC50を得る。
本実験は、CellTiter−Gloの方法を用いて、化合物のHuH−7細胞増殖に対する阻害作用を測定し、かつ化合物が細胞増殖活性を阻害する半数阻害濃度IC50を得る。
本実験は、CellTiter−Gloの方法を用いて、化合物のSK−HEP−1細胞増殖に対する阻害作用を測定し、かつ化合物が細胞増殖活性を阻害する半数阻害濃度IC50を得る。
本発明の好ましい実施例のラットの薬物動態学実験は、SDラット(上海傑思捷実験動物有限公司)を用いて行う。
1、静脈から1.0mLの血を採取し、K2EDTA試験管中に置き、室温で5〜20分間1000〜3000g遠心分離して血漿を分離し、−80℃で保存する。
液体クロマトグラフィー条件:ShimadzuLC−20ADポンプ
カラムクロマトグラフィー:phenomenexGemiu5umC1850×4.6mm
移動相:A液を0.1%ギ酸水溶液とし、B液をアセトニトリルとし、
流速:0.8mL/min
溶出時間:0〜3.5分間、溶出液は以下のとおりである:
質量分析計の設定条件:陽イオンエレクトロスプレーイオン化(ESI)モード。
7.1試薬及び材料
Hep3B2.1−7細胞株は、中国科学院細胞バンクから購入され、MEM細胞培地、ウシ胎児血清、トリプシンは、LifeTechnologies会社から購入され、細胞培養フラスクは、Corning会社から購入され、使い捨て細胞計数盤は、Eppendorf会社から購入され、トリパンブルー溶液は、Sigma会社から購入される。使い捨て滅菌注射器は、国薬集団薬業から購入され、使い捨てマウス胃内投与針は、FUCHIGAMI会社から購入され、眼科手術用ハサミと眼科手術用鉗子は、国薬集団から購入される。BALB/cA−nudeヌードマウスは、5〜7週、♀、上海西普爾−必凱実験動物有限公司から購入される。
a、細胞バンクからHep3B細胞を得て、MEM培地(MEM+10%FBS+1%Glu+1%SP)を用いて細胞を解凍し,解凍後の細胞を細胞培養フラスク(フラスクの壁に細胞種類、日取り、培養者の名前等のマークが付けられている)に入れて、CO2インキュベータに置いて培養する(インキュベータの温度を37℃とし、CO2の濃度を5%とする)。
1、接種前に細胞を均一に混合し、1mL注射器で0.5mLの細胞懸濁液を抽出し、気泡を除去し、その後に注射器をアイスバッグに置いて使用に備える。
5、腫瘍の大きさに応じて、無作為に群に分ける。
1、投与前にヌードマウスの番号を照合し、重さを量り、1mL注射器の針を除去し、8号マウス用胃内投与針で、対応する体積の薬物を抽出し、空気を除去して使用に備える。
上記結果から分かるように、上記実施例の腫瘍抑制率は明らかであり、一部の実施例の化合物は、一定の時間内で、腫瘍の大きさを小さくし、ひいては腫瘍を除去することができる。
Claims (17)
- 下記一般式(I)の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
R1は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1−8アルキル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3〜8員のヘテロ環基、3〜8員のヘテロ環オキシ基、3〜8員のヘテロ環チオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選択され、
R2は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、3〜8員のヘテロ環基、3〜8員のヘテロ環オキシ基、3〜8員のヘテロ環チオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選択され、
好ましくは、さらに、ハロゲン、ヒドロキシル基、アルキル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3〜8員のヘテロ環基、3〜8員のヘテロ環オキシ基、3〜8員のヘテロ環チオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選択される1つ以上の置換基で置換され、
或いは、R1とR2は、直接結合した炭素原子と共に5〜7員の環基又は5〜7員のヘテロ環基を形成し、好ましくは、さらにハロゲン、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3〜8員のヘテロ環基、3〜8員のヘテロ環オキシ基、3〜8員のヘテロ環チオ基、C5−10アリール基、C5−10アリールオキシ基、C5−10アリールチオ基、5〜10員のヘテロアリール基、5〜10員のヘテロアリールオキシ基、5〜10員のヘテロアリールチオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選択される1つ以上の置換基で置換され、
R3は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、チオシアノ基、ニトロ基、アジド基、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、3〜8員のヘテロ環基、C1−8アルキルオキシ基、C3−8シクロアルコキシ基又は3〜8員のヘテロ環オキシ基から選択され、
好ましくは、さらにハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3〜8員のヘテロ環基、3〜8員のヘテロ環オキシ基、3〜8員のヘテロ環チオ基、C5−10アリール基、C5−10アリールオキシ基、C5−10アリールチオ基、5〜10員のヘテロアリール基、5〜10員のヘテロアリールオキシ基、5〜10員のヘテロアリールチオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選択される1つ以上の置換基で置換され、
R4は、水素、重水素、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、−C0−8−C(O)R11、C3−8シクロアルキル基又は3〜8員のヘテロ環基から選択され、好ましくは、さらにハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3〜8員のヘテロ環基、3〜8員のヘテロ環オキシ基、3〜8員のヘテロ環チオ基、C5−10アリール基、C5−10アリールオキシ基、C5−10アリールチオ基、5〜10員のヘテロアリール基、5〜10員のヘテロアリールオキシ基、5〜10員のヘテロアリールチオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選択される1つ以上の置換基で置換され、
R5は、C1−8アルキル基又は3〜8員のヘテロ環基から選択され、好ましくは、さらにハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3〜8員のヘテロ環基、3〜8員のヘテロ環オキシ基、3〜8員のヘテロ環チオ基、C5−10アリール基、C5−10アリールオキシ基、C5−10アリールチオ基、5〜10員のヘテロアリール基、5〜10員のヘテロアリールオキシ基、5〜10員のヘテロアリールチオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選択される1つ以上の置換基で置換され、
或いは、
R4とR5は、直接結合したアミド基と共に5〜7員のアミド含有ヘテロ環基を形成し、好ましくは、さらにハロゲン、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3〜8員のヘテロ環基、3〜8員のヘテロ環オキシ基、3〜8員のヘテロ環チオ基、C5−10アリール基、C5−10アリールオキシ基、C5−10アリールチオ基、5〜10員のヘテロアリール基、5〜10員のヘテロアリールオキシ基、5〜10員のヘテロアリールチオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選択される1つ以上の置換基で置換され、条件として、前記置換基は、ヒドロキシル基、アセチル基、C1−3アルキル基又はジC1−3アルキルアミノ基ではなく、
R6、R7、R8は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1−8アルキル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3〜8員のヘテロ環基、3〜8員のヘテロ環オキシ基、3〜8員のヘテロ環チオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選択され、
R9は、水素、重水素、C1−8アルキル基、C1−8アルキル基C1−8アルキルオキシ基、C2−8アルケニル基、C3−8シクロアルキル基、置換もしくは非置換の3〜8員のヘテロ環基、ハロゲン化C1−8アルキル基、フェニル基、p−メチルフェニル基、アミノ基、モノC1−8アルキルアミノ基、ジC1−8アルキルアミノ基又はC1−8アルカノイルアミノ基から選択され、
R10は、水素、重水素、C1−8アルキル基C1−8アルキルオキシ基、C3−8シクロアルキル基、C5−10アリール基、ハロゲン化C1−8アルキル基又はヒドロキシル化C1−8アルキル基から選択され、
R11は、水素、重水素、C1−8アルキル基、C1−8アルキルオキシ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、ハロゲン化C1−8アルキル基、ハロゲン化C1−8アルキルオキシ基、ヒドロキシル化C1−8アルキル基又はヒドロキシル化C1−8アルキルオキシ基から選択され、
R12、R13は、それぞれ独立して水素、重水素、C1−8アルキル基、C1−8アルキル基C1−8アルキルオキシ基、C1−8アルキルオキシ基C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、置換もしくは非置換の3〜8員のヘテロ環基、置換もしくは非置換のC5−10アリール基、置換もしくは非置換の5〜10員のヘテロアリール基又はC1−8アルカノイル基から選択され、
Yは、O又はSから選択され、
rは0、1又は2である。) - 下記一般式(I−a)に示される化合物である、請求項1に記載の式(I)の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
R2とYの定義は、請求項1と同様であり、
Aは、5〜6員のヘテロ環基又はヘテロアリール基であり、
Raは、水素、重水素、ハロゲン、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3〜8員のヘテロ環基、3〜8員のヘテロ環オキシ基、3〜8員のヘテロ環チオ基、C5−10アリール基、C5−10アリールオキシ基、C5−10アリールチオ基、5〜10員のヘテロアリール基、5〜10員のヘテロアリールオキシ基、5〜10員のヘテロアリールチオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選択される置換基で置換され、条件として、前記置換基は、ヒドロキシル基、アセチル基又はジC1−3アルキルアミノ基ではなく、かつ、
xは0、1、2又は3である。) - 下記一般式(I−b)に示される化合物である、請求項1に記載の式(I)の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
R2、R4とYの定義は、請求項1と同様であり、
Bは、5〜6員のヘテロ環基、アリール基又はヘテロアリール基であり、
Rbは、水素、重水素、ハロゲン、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3〜8員のヘテロ環基、3〜8員のヘテロ環オキシ基、3〜8員のヘテロ環チオ基、C5−10アリール基、C5−10アリールオキシ基、C5−10アリールチオ基、5〜10員のヘテロアリール基、5〜10員のヘテロアリールオキシ基、5〜10員のヘテロアリールチオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選択される置換基で置換され、条件として、前記置換基は、ヒドロキシル基、アセチル基又はジC1−3アルキルアミノ基ではなく、かつ、
yは0、1、2又は3である。) - 下記式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)又は(IIf)(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)又は(IIk)の化合物から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
R14、R15は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3〜8員のヘテロ環基、3〜8員のヘテロ環オキシ基、3〜8員のヘテロ環チオ基、C5−10アリール基、C5−10アリールオキシ基、C5−10アリールチオ基、5〜10員のヘテロアリール基、5〜10員のヘテロアリールオキシ基、5〜10員のヘテロアリールチオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選択される置換基で置換され、
R4は、水素、重水素、C1−8アルキル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、C1−8アルキルオキシ基C1−8アルキル基、アミノ基C1−8アルキル基、ヒドロキシル基C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基C1−8アルキル基、−C0−8−C(O)R11、3〜8員のヘテロ環基C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル基又は3〜8員のヘテロ環基から選択される。) - R1は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、3−オキセタニル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、アセトキシ基、アミノ基又はアセトアミノ基から選択され、
R2は、3〜8員のヘテロ環基、3〜8員のヘテロ環オキシ基、3〜8員のヘテロ環チオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10又は−C0−8−NR12R13から選択され、前記3〜8員のヘテロ環基、3〜8員のヘテロ環オキシ基及び3〜8員のヘテロ環チオ基のうちのいずれか1つは、さらに水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1−8アルキル基、C1−8アルキルオキシ基、ハロゲン化C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3〜8員のヘテロ環基、3〜8員のヘテロ環オキシ基、3〜8員のヘテロ環チオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選択される1つ以上の置換基で置換され、
R9は、水素、重水素、C1−8アルキル基、C1−8アルキルオキシ基及び3〜8員のヘテロ環基から選択され、前記C1−8アルキル基、C1−8アルキルオキシ基及び3〜8員のヘテロ環基のうちのいずれか1つは、さらに水素、ハロゲン、C1−8アルキル基又はC1−8アルキルオキシ基から選択される1つ以上の置換基で置換され、
R10は、水素、重水素、C1−8アルキル基、C1−8アルキルオキシ基、C3−8シクロアルキル基及び3〜8員のヘテロ環基から選択され、前記C1−8アルキル基、C1−8アルキルオキシ基、C3−8シクロアルキル基及び3〜8員のヘテロ環基のうちのいずれか1つは、さらに水素、ハロゲン、C1−8アルキル基又はC1−8アルキルオキシ基から選択される1つ以上の置換基で置換され、
R11は、水素、重水素、C1−8アルキル基、C1−8アルキルオキシ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、ハロゲン化C1−8アルキル基、ハロゲン化C1−8アルキルオキシ基、ヒドロキシル化C1−8アルキル基又はヒドロキシル化C1−8アルキルオキシ基から選択され、
R12、R13は、それぞれ独立して水素、重水素、C1−8アルキル基、C1−8アルキルオキシ基、C3−8シクロアルキル基及び3〜8員のヘテロ環基から選択され、前記C1−8アルキル基、C1−8アルキルオキシ基、C3−8シクロアルキル基及び3〜8員のヘテロ環基のうちのいずれか1つは、さらに水素、ハロゲン、C1−8アルキル基又はC1−8アルキルオキシ基から選択される1つ以上の置換基で置換され、
或いは、R1とR2は、直接結合した炭素原子と共に5〜7員の環基又は5〜7員のヘテロ環基を形成し、前記5〜7員のヘテロ環基は、以下の構造から選択され、
R4は、水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、エトキシエチル基、メトキシメチル基、アミノメチル基、ヒドロキシルメチル基、アルデヒド基、メチルアセチル基、ヒドロキシルエチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、アリル基、エチニル基又は3−オキセタニル基から選択される、ことを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。 - 下記式(III)の化合物から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
R16は、ハロゲン、メルカプト基、シアノ基、C1−8アルキル基、C1−8アルキルオキシ基、ニトロ基、アジド基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3〜8員のヘテロ環基、3〜8員のヘテロ環オキシ基、3〜8員のヘテロ環チオ基、C5−10アリール基、C5−10アリールオキシ基、C5−10アリールチオ基、5〜10員のヘテロアリール基、5〜10員のヘテロアリールオキシ基、5〜10員のヘテロアリールチオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選択される置換基で置換され、条件として、前記置換基は、ヒドロキシル基、アセチル基又はジC1−3アルキルアミノ基ではなく、好ましくは、C1−8アルキルオキシ基、ハロゲン、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、アリル基、アルキニル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、3−オキセタニル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、アセトキシ基、アセトアミノ基、アミノ基、ジメチルアミノ基又はエトキシカルボニル基であり、かつ、
mは0、1、2又は3であり、
R2の定義は、請求項1と同様である。) - 下記式(III−a)、(III−b)及び(III−c)の化合物から選択されることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
Gは、NH、O、Sから選択され、
Wは、C3−8シクロアルキル基と3〜8員のヘテロ環基から選択され、前記C3−8シクロアルキル基と3〜8員のヘテロ環基は、好ましくは、さらに水素、ハロゲン、C1−8アルキル基、−C0−8−NR12R13又はC1−8アルキルオキシ基から選択される1つ以上の置換基で置換され、
RcとRdは、それぞれ独立して水素、C1−8アルキル基、C1−8アルキルオキシ基、ハロゲンから選択され、
Reは、水素、ハロゲン、C1−8アルキル基、C1−8アルキルオキシ基、−C0−8−NR12R13から選択され、かつ
qは0、1、2、3から選択され、
R16の定義は、請求項7と同様である。) - R4は、水素、重水素、C1−8アルキル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、C1−8アルキルオキシ基C1−8アルキル基、アミノ基C1−8アルキル基、ヒドロキシル基C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基C1−8アルキル基、3〜8員のヘテロ環基C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル基又は3〜8員のヘテロ環基から選択され、
R5は、水素、C1−8アルキル基、C1−8アルキルオキシ基C1−8アルキル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基C1−8アルキル基、3〜8員のヘテロ環基C1−8アルキル基、ヒドロキシル基C1−8アルキル基から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。 - R4は、水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、アミノメチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチル基、シクロペンチルメチル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基、ピロリジン基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロフラニルメチル基、テトラヒドロチオフラニルメチル基、ピロリジンメチル基、イミダゾリジニルメチル基から選択され、
R5は、水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトシキメチル基、エトキシエチル基から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。 - 以下のステップを含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、Y、rの定義は、請求項1と同様であり、
Pg1、Pg2は、ヒドロキシル保護基であり、好ましくは、それぞれ独立して、ベンジル基、2−テトラヒドロフラニル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、C1−8アルキル基、アリル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基又はt−ブチルジフェニルシリル基から選択され、或いは、Pg1、Pg2は、共同でエチリデン基又はプロピリデン基から選択され、より好ましくは、それぞれ独立してメチル基、エチル基又はベンジル基から選択され、或いはPg1、Pg2は、共同でエチリデン基から選択され、
Pg3は、アミノ保護基であり、好ましくは、t−ブトキシカルボニル基、アリルカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基、メチルオキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、トリメチルシリルエトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基から選択され、より好ましくは、t−ブトキシカルボニル基から選択される。) - 治療有効量の請求項1〜13のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- FGFR4阻害剤薬物の製造における、請求項1〜13のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩、又は請求項14に記載の医薬組成物の使用。
- 癌症を治療する薬物の製造における、請求項1〜13のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩、又は請求項14に記載の医薬組成物の使用。
- 前記癌症は、肝癌、胃癌、前立腺癌、皮膚癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、結腸癌、神経膠腫又は横紋筋肉腫である請求項16に記載の使用。
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