CN111094314B - 含有葡糖苷酸衍生物jak抑制剂的前药及其制备方法和应用 - Google Patents

含有葡糖苷酸衍生物jak抑制剂的前药及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

公开一种作为JAK抑制剂的前药的通式(I)化合物及其医药组合物、使用所述化合物治疗炎症性疾病和肿瘤疾病的方法和用于制备所述化合物的方法和中间体。其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

含有葡糖苷酸衍生物JAK抑制剂的前药及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种含有葡糖苷酸衍生物JAK抑制剂的前药、其制备方法和应用。
背景技术
Janus激酶(JAK)是一种胞内非受体酪氨酸激酶，介导各种细胞因子的信号传导和激活。JAK激酶家族分为JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个亚型，各亚型分别介导不同类型的细胞因子信号通路，JAK-1、JAK-2和TYK-2在人体各组织细胞中均有表达，JAK-3主要表达于各造血组织细胞中。细胞因子受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但受体胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。当细胞因子受体与其配体结合后，激活受体偶联的JAKs，进而使受体被磷酸化，磷酸化的酪氨酸位点可与含有SH2结构域的STAT蛋白结合，从而使STAT被募集到受体并通过JAKs磷酸化，随后磷酸酪氨酸介导STAT二聚化，激活的STAT二聚体转移到细胞核内并激活其靶点基因转录，进而调控多种细胞的生长、活化、分化等多种功能。
JAK/STAT信号通路介导细胞内大多数细胞因子的信号传导，在参与免疫调节、免疫细胞增殖等生物学过程中起关键作用。JAK/STAT信号通路功能广泛，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程，与多种炎症性疾病如类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病(溃疡性结肠炎及克罗恩病)等密切相关；同时JAK/STAT信号通路与肿瘤性疾病如骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症密切相关，JAK分子自身的突变也会导致急性骨髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、乳腺导管癌及非小细胞肺癌(NSCLC)等肿瘤性疾病。
炎症性肠病是慢性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。目前治疗炎症性肠病的药物主要有氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、抗生素等。UC的治疗以调节免疫反应、抑制炎症为主要原则。目前在临床上，柳氮磺胺吡啶主要用于治疗轻度至中度的UC。而中度至重度的UC目前常用的药物包括糖皮质激素类，但是因为风险大于益处，所以不会作为长期的治疗手段。单克隆抗体则存在药物，成本高昂、产生药物抗体影响药物安全性和有效性，以及静脉给药的方式不够方便等问题，该领域仍存在着远未满足的医疗需求。许多接受治疗的患者还没有得到缓解，高达80％的克罗恩病患者和30％的UC患者最终需要接受手术治疗。
Tofacitinib(Xeljanz)是治疗中度至重度活动性UC成人患者的首个口服JAK抑制剂，对JAK1、2、3亚型均有显著的抑制活性，其JAK2/JAK3选择性仅为20倍。JAK1和JAK2的活性增加了tofacitinib的疗效，但同时也带来了较为严重的副作用，不良反应包括感染、结核、肿瘤、贫血、肝损伤及胆固醇增加等。Tofacitinib的上市背着诸多的黑框标识：严重感染(肺结核、细菌、真菌、病毒)和恶性肿瘤(淋巴瘤等)。由于JAK2活性与红系细胞分化以及脂代谢过程相关，上述部分不良反应被认为可能与Tofacitinib对JAK-3选择性不足相关，是该药物的非选择性抑制引起的。目前上市和在研的JAK抑制剂主要是竞争激酶结构域与ADP的结合而发挥作用，因此普遍存在选择性不高的问题，即使是对JAK某个亚型的选择性抑制剂同样存在严重的靶点相关副作用问题。
介于JAK抑制剂的良好疗效和多种靶点相关性严重副作用，开发一种安全性更高的JAK抑制剂药物成为目前急需解决的问题。由于炎症性肠道疾病发生在胃肠道的肠腔表面，不需要药物进入血液系统即可发挥作用，因此开发一种降低药物在血液循环中系统暴露量而提高药物在炎症部位的局部暴露量的前药成为提高安全性的良好策略。国际申请WO2017091544(A1)报道了Theravance公司通过改造tofacitinib获得其前药的相关化合物，该类化合物表现出了良好的组织分布选择性，体现了该策略的可行性，具有重大的临床应用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(IA)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
Figure GDA0003601711330000021
其中：
M、M1或M2为O、S或NH；
L为键、-C(＝O)-或-C(＝O)NR2(CH2)xNR3C(＝O)-；
G为JAK抑制剂，选自Tofacitinib、Ruxolitinib、Baricitinib、Peficitinib、Pacritinib、Delgocitinib、Pf-04965842、Upadacitinib、Filgotinib、Itacitinib、Fedratinib、Decernotinib、SHR-0302、Delgocitinib、ASN-002、Cerdulatinib、BMS-986165、PF-06700841、INCB-52793、ATI-502、PF-06651600、AZD-4205、Deuterium-modifiedruxolitinib analog、ATI-501、R-348、R-348、NS-018、SHR0302、Jaktinib hydrochloride、Jaktinib hydrochloride或KL-130008；
R为-CH2OH或-COOPg；
R1选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2和R3各自独立的选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
Pg为氢或羧基保护基，当Pg为羧基保护基时，选自-DMB、-Bn、-Allyl、-PfP、-Me、-PMB、-EM或t-Boc；
Pg1、Pg2和Pg3为氢或羟基保护基，当Pg1、Pg2和Pg3为羟基保护基时，各自独立的选自-CH3、-C(CH3)3、-CPh3、-CH2Ph、-CH2OCH3、-Si(CH3)3、-THP、-SiMe2(t-Bu)、-Ac或-COPh；
n为0、1、2、3或4；且
x为0、1、2或3。
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
Figure GDA0003601711330000031
其中：
M为O、S或NH；
L为键、-C(＝O)-或-C(＝O)NR2(CH2)xNR3 C(＝O)-；
G为JAK抑制剂，选自Tofacitinib、Ruxolitinib、Baricitinib、Peficitinib、Pacritinib、Delgocitinib、Pf-04965842、Upadacitinib、Filgotinib、Itacitinib、Fedratinib、Decernotinib、SHR-0302、Delgocitinib、ASN-002、Cerdulatinib、BMS-986165、PF-06700841、INCB-52793、ATI-502、PF-06651600、AZD-4205、Deuterium-modifiedruxolitinib analog、ATI-501、R-348、R-348、NS-018、SHR0302、Jaktinib hydrochloride、Jaktinib hydrochloride或KL-130008；优选SHR-0302；
R为-CH2OH或-COOPg
R1选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2和R3各自独立的选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
Pg为氢或羧基保护基，当Pg为羧基保护基时，选自-DMB(2,4-二甲氧基苄基)、-Bn(苄基)、-Allyl(烯丙基)、-PfP(五氟代苯基)、-Me(甲基)、-PMB(对甲基苄基)、-EME(甲氧乙氧甲基)或t-Boc(叔丁氧羰基)；
Pg1、Pg2和Pg3为氢或羟基保护基，当Pg1、Pg2和Pg3为羟基保护基时，各自独立的选自-CH3(甲基)、-C(CH3)3(叔丁基)、-CPh3(三苯基)、-CH2Ph(苄醚基)、-CH2OCH3(甲氧基甲基)、-Si(CH3)3(三甲基硅烷基)、-THP(四氢呋喃基)、-SiMe2(t-Bu)(叔丁基二甲硅烷基)、-Ac(乙酰基)或-COPh(苯甲酰基)；
n为0、1、2、3或4的整数；且
x为0、1、2或3的整数；
当M为O，Pg1、Pg2和Pg3为氢，R为-COOPg，Pg为氢，R1选自氢、氨基、硝基、卤素、甲基或甲氧基，R1位于的
Figure GDA0003601711330000041
邻位，L为-C(＝O)NR2(CH2)xNR3C(＝O)-，R2和R3同时选自甲基，且x为1时，G不为Tofacitinib；
当M为O，Pg1、Pg2和Pg3为氢，R为-COOPg，Pg为氢，R1为硝基，R1位于的
Figure GDA0003601711330000042
邻位，L为-C(＝O)NR2(CH2)xNR3C(＝O)-，R2和R3同时选自甲基，且x为1时，G不为Ruxolitinib或Baricitinib。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(IA)或(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步为通式(II)所示：
Figure GDA0003601711330000051
其中：M、G、R～R3、Pg1～Pg3、n和x如通式(I)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(IA)或(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步为通式(IIA)所示：
Figure GDA0003601711330000052
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(IA)或(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步为通式(III)所示：
Figure GDA0003601711330000053
其中：M、G、R、R1、Pg1～Pg3和n如通式(I)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(IA)或(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步为通式(IV)所示：
Figure GDA0003601711330000061
其中：G、R1～R3、Pg、Pg1～Pg3和x如通式(I)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(IA)或(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步为通式(V)所示：
Figure GDA0003601711330000062
其中：M、G、R、R1和Pg1～Pg3如通式(I)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(IA)或(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步为通式(VI)所示：
Figure GDA0003601711330000063
其中：R、R1～R3、Pg1～Pg3和x如通式(I)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(IA)或(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步为通式(VII)所示：
Figure GDA0003601711330000071
其中：R1～R3和x如通式(I)所述。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(IA)或(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步为通式(VIII)所示：
Figure GDA0003601711330000072
其中：
R为-CH2OH或-COOH；
G选自Tofacitinib或SHR-0302；
R1选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基，
优选氢、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基；更优选氢、氟、氯、氰基、硝基、氨基、甲基、甲氧基或三氟甲基；
x选自0、1、2或3的整数，优选1；
且，当x为1，G为Tofacitinib且R1选自硝基时，R为-CH2OH。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，进一步为通式(IX)所示：
Figure GDA0003601711330000081
其中：
R1～R3和x如通式(I)所述。
本发明还涉及一种通式(IB)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure GDA0003601711330000082
其中：
M1为O、S或NH；
L1为键、-C(＝O)-或-C(＝O)NR2(CH2)xNR3 C(＝O)-；
G1为JAK抑制剂，选自Tofacitinib、Ruxolitinib、Baricitinib、Peficitinib、Pacritinib、Delgocitinib、Pf-04965842、Upadacitinib、Filgotinib、Itacitinib、Fedratinib、Decernotinib、SHR-0302、Delgocitinib、ASN-002、Cerdulatinib、BMS-986165、PF-06700841、INCB-52793、ATI-502、PF-06651600、AZD-4205、Deuterium-modifiedruxolitinib analog、ATI-501、R-348、R-348、NS-018、SHR0302、Jaktinib hydrochloride、Jaktinib hydrochloride或KL-130008；
R’为-CH2OH或-COOPg；
R1’选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2和R3各自独立的选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
Pg’为氢或羧基保护基，当Pg为羧基保护基时，选自-DMB(2,4-二甲氧基苄基)、-Bn(苄基)、-Allyl(烯丙基)、-PfP(五氟代苯基)、-Me(甲基)、-PMB(对甲基苄基)、-EME(甲氧乙氧甲基)或t-Boc(叔丁氧羰基)；
Pg1’、Pg2’和Pg3’为氢或羟基保护基，当Pg1、Pg2和Pg3为羟基保护基时，各自独立的选自-CH3(甲基)、-C(CH3)3(叔丁基)、-CPh3(三苯基)、-CH2Ph(苄醚基)、-CH2OCH3(甲氧基甲基)、-Si(CH3)3(三甲基硅烷基)、-THP(四氢呋喃基)、-SiMe2(t-Bu)(叔丁基二甲硅烷基)、-Ac(乙酰基)或-COPh(苯甲酰基)；
n1为0、1、2、3或4的整数；且
x为0、1、2或3的整数。
本发明还涉及一个优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中所述的G选自以下JAK抑制剂：
Figure GDA0003601711330000091
其中，SHR0302为
Figure GDA0003601711330000101
Tofacitinib为
Figure GDA0003601711330000102
本发明还涉及一个优选方案，任一项所述的各通式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；
R2、R3各自独立的选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
本发明还涉及一种制备所述的通式(VII)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，其特征在于包含以下步骤，
Figure GDA0003601711330000103
通式(VII-1)脱保护，得到通式(VII)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
其中：
环R1～R3、Pg、Pg1～Pg3和x如通式(I)所述。
本发明还涉及一种制备所述的通式(VI)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，其特征在于包含以下步骤，
Figure GDA0003601711330000104
通式(VI-1)与通式(VII-2)反应，得到通式(VI)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
其中：
环R1～R3、R、Pg1～Pg3和x如通式(I)所述。
本发明还涉及一种制备所述的通式(VI-2)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，其特征在于包含以下步骤，
Figure GDA0003601711330000111
SHR-0302与通式(IX)反应，得到通式(VI-2)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
其中：
X选自卤素。
本发明还涉及一种制备通式(VII)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含以下步骤：
Figure GDA0003601711330000112
本发明还涉及一种制备通式(IX)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含以下步骤：
Figure GDA0003601711330000113
本发明还涉及一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的任一项所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还涉及所述的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备JAK抑制剂药物中的应用，该应用包含JAK抑制剂中含有葡糖苷酸的前药，所述前药在所述应用中通过β-葡糖苷酸酶裂解而释放出JAK抑制剂，优选JAK1、JAK2、JAK3抑制剂。
本发明还涉及所述的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备含有葡糖苷酸衍生物JAK抑制剂前药的药物中的应用。
本发明还涉及所述的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备治疗炎症性疾病和肿瘤疾病相关药物中的应用。
本发明还涉及一种治疗炎症性疾病的方法和一种治疗肿瘤疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的药物组合物。
以上所述的炎症性疾病选自类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病(溃疡性结肠炎及克罗恩病)，所述的肿瘤性疾病选自骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症、性骨髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、乳腺导管癌及非小细胞肺癌(NSCLC)，其中胃肠发炎疾病是慢性肠道炎症性疾病，进一步优选溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH2)2-、“亚丙基”指-(CH2)3-、“亚丁基”指-(CH2)4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，最优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基，更优选环丙基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure GDA0003601711330000131
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
Figure GDA0003601711330000132
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure GDA0003601711330000141
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure GDA0003601711330000142
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡唑烷基、吗啉基、哌嗪基和吡喃基。更优选氧杂环丁基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“螺杂环基”指3至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure GDA0003601711330000151
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为3元/5元、4元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure GDA0003601711330000152
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure GDA0003601711330000161
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure GDA0003601711330000162
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure GDA0003601711330000163
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选三唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基和嘧啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure GDA0003601711330000171
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DCM”指二氯甲烷。
“DMF”指N、N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。
“Et2O”指乙醚。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N，N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc)3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“立体异构”包含几何异构(顺反异构)、旋光异构、构象异构三类。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(4-((((2-(4-(((3aR,5s,6aS)-2-((3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000201
第一步：(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(4-甲酰基-2-硝基苯氧基)-6-(甲酯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯的制备
Figure GDA0003601711330000202
往(2R,3R,4S,5S,6S)-2-溴-6-(甲酯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(12.5g,31.5mmol)的乙腈溶液(200mL)中依次加入4-羟基-3-硝基苯(甲)醛(5.16g，30.9mmol)，Ag2O(9.30g,40.1mmol)，然后避光在室温下搅拌过夜。用硅藻土过滤除去不溶物，滤液浓缩，柱层析(EA:PE从0到1:1)得到标题化合物淡黄色固体11.8g，收率：79％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.05(s,3H),2.08(s,3H),2.14(s,3H),3.71(s,3H),4.32(d,J＝8.0Hz,1H),5.28-5.45(m,4H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),8.32(s,1H),9.98(s,1H).
第二步：(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(4-(羟甲基)-2-硝基苯氧基)-6-(甲酯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯的制备
Figure GDA0003601711330000203
0℃下，往(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(4-甲酰基-2-硝基苯氧基)-6-(甲酯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(11.7g,24.2mmol)的DCM(110mL)和异丙醇(22mL)的混合溶液中，分三批加入NaBH4(550mg,14.5mmol)，然后继续在该温度下搅拌90分钟。加入冰水，分出有机相。水相用DCM萃取两次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到标题化合物8.0g，收率：68％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.04(s,3H),2.06(s,3H),2.12(s,3H),3.75(s,3H),4.20(d,J＝8.0Hz,1H),4.72(s,2H),5.19-5.38(m,4H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.81(d,J＝2.0Hz,1H).
第三步：(2S,3S,4S,5R,6S)-2-(甲酯基)-6-(4-((((2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯的制备
Figure GDA0003601711330000211
冰水浴下，往(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(4-(羟甲基)-2-硝基苯氧基)-6-(甲酯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(2.5g,5.15mmol)的DCM溶液(30mL)中加入N,N'-羰基二咪唑(CDI)(1.08g，6.70mmol)，然后在室温下搅拌3小时，TLC监测反应完全。
另在一圆底瓶中，加入N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(1.58g，18.0mmol)，DCM(20mL)，冰水浴下，一边搅拌，一边缓慢滴加入乙酸(1.08g，18.0mmol)，然后再缓慢滴加入上一步中间体的反应液。滴加完毕，在室温下搅拌3小时。加入冰水，分出有机相，有机相干燥后置于0-4℃冰箱中待用。
MS m/z(ESI):600.2[M+H]+.
第四步：(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(4-((((2-(4-(((3aR,5s,6aS)-2-((3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)-6-(甲酯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯的制备
Figure GDA0003601711330000212
冰水浴下，往对硝基苯基氯甲酸酯(190mg,0.94mmol)的乙腈溶液(7mL)中加入(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(320mg，0.772mmol)，然后缓慢滴加入DIPEA(0.181mL，1.10mmol)，加毕，缓慢升至室温，并在室温下搅拌4小时。然后用冰水浴冷却后，缓慢滴加入(2S,3S,4S,5R,6S)-2-(甲酯基)-6-(4-((((2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯的DCM溶液(7.4mL，约0.772mmol)。滴加完毕，缓慢升至室温，并在室温下继续搅拌1小时。用乙酸淬灭，再加入水和DCM，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到标题化合物290mg，收率：36％。
MS m/z(ESI):1040.3[M+H]+.
第五步：(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(4-((((2-(4-(((3aR,5s,6aS)-2-((3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-羧酸的制备
Figure GDA0003601711330000221
冰水浴下，往(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(4-((((2-(4-(((3aR,5s,6aS)-2-((3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)-6-(甲酯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(50mg，0.048mmol)的THF溶液(2mL)中滴加入LiOH水溶液(1M,0.19mL)，然后在该温度下搅拌2小时，加入醋酸(0.2mL)，减压浓缩至干，用反向制备柱纯化得到标题化合物24mg，收率：56％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.84(m,4H),2.42-2.45(m,6H),2.46-2.56(m,1H),2.61-3.13(m,12H),3.44-3.68(m,5H),3.76-3.94(m,4H),4.51-5.72(m,6H),6.67(s,1H),6.96-7.03(m,1H),7.31-7.38(m,1H),7.56-7.62(m,1H),7.81(s,1H),8.07-8.10(m,1H),11.55(s,1H)；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ31.88,34.49,52.67,55.48,56.35,65.22,71.66,73.26,75.83,76.37,100.48,102.91,104.52,117.47,124.49,131.61,133.88,140.39,149.19,150.80,152.35,152.57,153.25,157.57,167.79,170.44,178.41(代表性13C信号)；
MS m/z(ESI):900.3[M+H]+.
实施例2
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-氨基-4-((((2-(4-(((3aR,5s,6aS)-2-((3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000231
(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(4-((((2-(4-(((3aR,5s,6aS)-2-((3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)-6-(甲酯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(50mg，0.048mmol)、Pd(OH)2/C(20wt％,10mg)混合于乙醇(2mL)中，在氢气氛中，常温常压，搅拌3天，用硅藻土过滤除去不溶物，滤液浓缩至干。
往上述残余物中，加入MeOH(1mL)，THF(1mL)和水(1mL)的混合溶剂溶解，然后加入一水氢氧化锂固体(11mg，0.27mmol)，在室温下搅拌1小时，加入乙酸淬灭，减压浓缩至干，用反向制备柱纯化得到标题化合物13mg，收率：31％。
MS m/z(ESI):870.3[M+H]+.
实施例3
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三乙酰氧基-6-(4-((((2-(4-(((3aR,5s,6aS)-2-((3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000241
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三乙酰氧基-6-(4-((((2-(4-(((3aR,5s,6aS)-2-((3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-羧酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):981.3[M+H]+.
实施例4
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(4-((((2-(4-(((3aR,5s,6aS)-2-((3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000242
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(4-((((2-(4-(((3aR,5s,6aS)-2-((3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-羧酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):855.3[M+H]+.
实施例5
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(4-((((2-(4-(((3aR,5s,6aS)-2-((3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-甲基苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000251
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(4-((((2-(4-(((3aR,5s,6aS)-2-((3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-甲基苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-羧酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):869.3[M+H]+.
实施例6
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-氯-4-((((2-(4-(((3aR,5s,6aS)-2-((3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000252
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-氯-4-((((2-(4-(((3aR,5s,6aS)-2-((3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):889.3[M+H]+.
实施例7
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(2-甲氧基-4-((((2-(4-(((3aR,5s,6aS)-2-((3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000261
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(2-甲氧基-4-((((2-(4-(((3aR,5s,6aS)-2-((3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-羧酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):885.3[M+H]+.
实施例8
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-氟-4-((((2-(4-(((3aR,5s,6aS)-2-((3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000262
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-氟-4-((((2-(4-(((3aR,5s,6aS)-2-((3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):873.3[M+H]+.
实施例9
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(4-((((2-(4-(((3aR,5s,6aS)-2-((3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-(三氟甲基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000271
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(4-((((2-(4-(((3aR,5s,6aS)-2-((3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-(三氟甲基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-羧酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):923.3[M+H]+.
实施例10
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-氰基-4-((((2-(4-(((3aR,5s,6aS)-2-((3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000272
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-氰基-4-((((2-(4-(((3aR,5s,6aS)-2-((3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):880.3[M+H]+.
实施例11
3-硝基-4-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)苯甲基(2-(4-(((3aR,5s,6aS)-2-((3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯
Figure GDA0003601711330000281
3-硝基-4-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)苯甲基(2-(4-(((3aR,5s,6aS)-2-((3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):886.3[M+H]+.
实施例12
(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(4-((((2-(4-(((3aR,5s,6aS)-2-((3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)四氢-2H-噻喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000282
(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(4-((((2-(4-(((3aR,5s,6aS)-2-((3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)四氢-2H-噻喃-2-羧酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):916.3[M+H]+.
实施例13
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(4-((((3-(4-(((3aR,5s,6aS)-2-((3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)丙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000291
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(4-((((3-(4-(((3aR,5s,6aS)-2-((3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)丙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-羧酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):914.3[M+H]+.
实施例14
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((2-(4-(((3R,4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000292
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((2-(4-(((3R,4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):819.3[M+H]+.
实施例15
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((2-(4-(((3R,4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-(三氟甲氧基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000301
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((2-(4-(((3R,4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-(三氟甲氧基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):837.3[M+H]+.
实施例16
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((3-(4-(((3R,4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)丙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000302
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((3-(4-(((3R,4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)丙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):812.3[M+H]+.
实施例17
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((2-(4-(((3R,4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(丙基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000311
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((2-(4-(((3R,4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(丙基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):826.3[M+H]+.
实施例18
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((2-(4-(((3R,4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-N-丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000312
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((2-(4-(((3R,4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-N-丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):826.3[M+H]+.
实施例19
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((2-(4-(((3R,4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)硫代)甲基)-2-硝基苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000321
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((2-(4-(((3R,4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)硫代)甲基)-2-硝基苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):814.3[M+H]+.
实施例20
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-氨基-4-((((2-(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000322
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-氨基-4-((((2-(4-(1-((R)-2-氰基-1-环戊基乙基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):762.3[M+H]+.
实施例21
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-氨基-4-((((2-(4-(1-(3-(氰基甲基)-1-(乙基磺酰)吖丁啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000331
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-氨基-4-((((2-(4-(1-(3-(氰基甲基)-1-(乙基磺酰)吖丁啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):827.3[M+H]+.
实施例22
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((2-(5-氨基甲酰-4-(((1R,2S,5S,7S)-5-羟基金刚烷-2-基)氨基)-N-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000332
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((2-(5-氨基甲酰-4-(((1R,2S,5S,7S)-5-羟基金刚烷-2-基)氨基)-N-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):812.3[M+H]+.
实施例23
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-氨基-4-((((2-(5-氨基甲酰-4-(((1R,2S,5S,7S)-5-羟基金刚烷-2-基)氨基)-N-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000341
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-氨基-4-((((2-(5-氨基甲酰-4-(((1R,2S,5S,7S)-5-羟基金刚烷-2-基)氨基)-N-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):782.3[M+H]+.
实施例24
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((2-(4-((3S,4R)-1-(2-氰基乙酰基)-3-甲基-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000342
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((2-(4-((3S,4R)-1-(2-氰基乙酰基)-3-甲基-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):796.3[M+H]+.
实施例25
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-氨基-4-((((2-(4-((3S,4R)-1-(2-氰基乙酰基)-3-甲基-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000351
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-氨基-4-((((2-(4-((3S,4R)-1-(2-氰基乙酰基)-3-甲基-1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):766.3[M+H]+.
实施例26
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(4-(((甲基(2-(N-甲基-4-(甲基((1s,3s)-3-(丙基磺酰氨基)环丁基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000352
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(4-(((甲基(2-(N-甲基-4-(甲基((1s,3s)-3-(丙基磺酰氨基)环丁基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-羧酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):809.3[M+H]+.
实施例27
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-氨基-4-(((甲基(2-(N-甲基-4-(甲基((1s,3s)-3-(丙基磺酰氨基)环丁基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)氨基甲酰)氧代)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000361
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-氨基-4-(((甲基(2-(N-甲基-4-(甲基((1s,3s)-3-(丙基磺酰氨基)环丁基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)氨基甲酰)氧代)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):779.3[M+H]+.
实施例28
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((2-(8-((3R,4S)-4-乙基-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰)吡咯烷-3-基)-N-甲基-3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000362
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((2-(8-((3R,4S)-4-乙基-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰)吡咯烷-3-基)-N-甲基-3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):866.3[M+H]+.
实施例29
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-氨基-4-((((2-(8-((3R,4S)-4-乙基-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰)吡咯烷-3-基)-N-甲基-3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000371
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-氨基-4-((((2-(8-((3R,4S)-4-乙基-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰)吡咯烷-3-基)-N-甲基-3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-3-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):836.3[M+H]+.
实施例30
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((2-(4-(1-(3-(氰基甲基)-1-(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异尼古丁酰)哌啶-4-基)吖丁啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000372
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((2-(4-(1-(3-(氰基甲基)-1-(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异尼古丁酰)哌啶-4-基)吖丁啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):1039.3[M+H]+.
实施例31
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-氨基-4-((((2-(4-(1-(3-(氰基甲基)-1-(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异尼古丁酰)哌啶-4-基)吖丁啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000381
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-氨基-4-((((2-(4-(1-(3-(氰基甲基)-1-(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异尼古丁酰)哌啶-4-基)吖丁啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):1009.3[M+H]+.
实施例32
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(4-(((甲基(2-(N-甲基-3-(4-(((R)-2-甲基-1-羰基-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基)丁烷-2-基)氨基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-碳杂草酰氨基)乙基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000382
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(4-(((甲基(2-(N-甲基-3-(4-(((R)-2-甲基-1-羰基-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基)丁烷-2-基)氨基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-碳杂草酰氨基)乙基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-羧酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):778.3[M+H]+.
实施例33
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-氨基-4-(((甲基(2-(N-甲基-3-(4-(((R)-2-甲基-1-羰基-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基)丁烷-2-基)氨基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-碳杂草酰氨基)乙基)氨基甲酰)氧代)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000391
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-氨基-4-(((甲基(2-(N-甲基-3-(4-(((R)-2-甲基-1-羰基-1-((2,2,2-三氟乙基)氨基)丁烷-2-基)氨基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-碳杂草酰氨基)乙基)氨基甲酰)氧代)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):848.3[M+H]+.
实施例34
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((2-(4-(((3R,6S)-1-丙烯酰-6-甲基哌啶-3-基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000392
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((2-(4-(((3R,6S)-1-丙烯酰-6-甲基哌啶-3-基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):771.3[M+H]+.
实施例35
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((2-(4-(((3R,6S)-1-丙烯酰-6-甲基哌啶-3-基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-氨基苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000401
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((2-(4-(((3R,6S)-1-丙烯酰-6-甲基哌啶-3-基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-氨基苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):741.3[M+H]+.
实施例36
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(4-((((2-(3-(2-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-甲基-7-((R)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000402
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(4-((((2-(3-(2-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-甲基-7-((R)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-羧酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):975.4[M+H]+.
实施例37
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-氨基-4-((((2-(3-(2-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-甲基-7-((R)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000411
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-氨基-4-((((2-(3-(2-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-甲基-7-((R)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰氨基)-1H-吲哚-1-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):945.4[M+H]+.
实施例38
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((2-(3-(4-((1R,5S)-8-((S)-2,2-二氟环丙烷-1-羰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)嘧啶-2-基)-1-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)脲基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000412
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((2-(3-(4-((1R,5S)-8-((S)-2,2-二氟环丙烷-1-羰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)嘧啶-2-基)-1-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)脲基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):875.3[M+H]+.
实施例39
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-氨基-4-((((2-(3-(4-((1R,5S)-8-((S)-2,2-二氟环丙烷-1-羰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)嘧啶-2-基)-1-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)脲基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000421
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-氨基-4-((((2-(3-(4-((1R,5S)-8-((S)-2,2-二氟环丙烷-1-羰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)嘧啶-2-基)-1-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)脲基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸的制备参照实施例2。
MS m/z(ESI):845.3[M+H]+.
实施例40
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-(((4-(((3R,4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羰基)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000422
(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-(((4-(((3R,4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羰基)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):684.2[M+H]+.
实施例41
3-硝基-4-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)苯甲基4-(((3R,4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸酯
Figure GDA0003601711330000431
3-硝基-4-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)苯甲基4-(((3R,4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸酯的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):670.2[M+H]+.
实施例42
3-硝基-4-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)苯甲基(2-(4-(((3R,4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯
Figure GDA0003601711330000432
第一步：(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-甲酰基-2-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯的制备
Figure GDA0003601711330000433
往(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-溴四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(8.00g,19.5mmol)的乙腈溶液(140mL)里依次加入4-羟基-3-硝基苯(甲)醛(3.19g,19.1mmol)，Ag2O(5.75g)，然后室温下，避光，搅拌过夜。用硅藻土滤除不溶物，滤液减压浓缩有机溶剂，柱层析分离得到标题化合物9.00g，收率：95％。
MS m/z(ESI):498.1[M+H]+.
第二步：(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-(羟甲基)-2-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯的制备
Figure GDA0003601711330000441
冰水浴下，往(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-甲酰基-2-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(2.00g,4.02mmol)的二氯甲烷(20mL)和异丙醇(5mL)的混合溶液里，加入NaBH4(91.3mg,2.41mmol)，然后继续在冰水浴下搅拌2小时。加入冰水淬灭，用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，分离有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩有机溶剂，柱层析分离得到标题化合物1.30g,收率：65％。
MS m/z(ESI):500.1[M+H]+.
第三步：(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-(((甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯的制备
Figure GDA0003601711330000442
往(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-(羟甲基)-2-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(637mg，1.28mmol)的二氯甲烷溶液(6mL)中加入CDI(269mg,1.66mmol)，然后在室温下搅拌2小时。
另一圆底瓶中，配好N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.490mL，4.46mmol)的二氯甲烷溶液(4mL)，在冰水浴里，一边搅拌，一边依次往该溶液里滴加入冰醋酸(0.255mL，4.46mmol)，以及上面步骤中的反应液。滴加完毕，缓慢升至室温，并在室温下搅拌3小时。
用二氯甲烷稀释反应液，然后用饱和食盐水洗涤反应液，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机溶剂，柱层析分离得到标题化合物255mg，收率：33％。
MS m/z(ESI):614.2[M+H]+.
第四步：(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-((((2-(4-(((3R,4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯的制备
Figure GDA0003601711330000451
冰水浴下，往托法替尼(130mg，0.416mmol)，二(对硝基苯基)碳酸酯(139mg，0.458mmol)的乙腈溶液(5mL)里滴加入DIPEA(0.089mL，0.451mmol)，然后缓慢升至室温，并在室温下继续搅拌2小时。
再将反应液置于冰水浴下，逐滴加入(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-(((甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(255mg，0.416mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)，然后在室温下搅拌2小时。
加入冰醋酸(1mL)淬灭，用二氯甲烷稀释反应液，然后该溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，有机相再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂，柱层析分离得到标题化合物130mg，收率：33％。
MS m/z(ESI):952.4[M+H]+.
第五步：3-硝基-4-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)苯甲基(2-(4-(((3R,4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯的制备
Figure GDA0003601711330000452
冰水浴下，往(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-((((2-(4-(((3R,4R)-1-(2-氰基乙酰基)-4-甲基哌啶-3-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(35mg，0.037mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)里，滴加入LiOH.H2O(6.2mg,0.15mmol)的水溶液(2mL)，加毕，缓慢升至室温，再在室温下搅拌过夜。向反应液中加入两滴醋酸，减压除去有机溶剂，用二氯甲烷萃取两次。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂，用反向制备柱分离纯化得到标题化合物9mg，收率：31％。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.10(d,J＝8.4Hz,3H)，1.71-2.03(m,3H),2.47(m,2H),2.85-3.56(m,20H),3.63-3.98(m,6H),6.73(s,1H),6.78(s,1H),7.74(m,1H),7.65(m,1H),8.17(m,2H),8.41(br s,1H)；
MS m/z(ESI):784.2[M+H]+.
实施例43
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(4-(((4-(((3aR,5s,6aS)-2-((3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羰基)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-羧酸
Figure GDA0003601711330000461
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(4-(((4-(((3aR,5s,6aS)-2-((3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羰基)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-羧酸的制备参照实施例1。MS m/z(ESI):786.2[M+H]+.
实施例44
3-硝基-4-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)苯甲基4-(((3aR,5s,6aS)-2-((3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸酯
Figure GDA0003601711330000462
3-硝基-4-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)苯甲基4-(((3aR,5s,6aS)-2-((3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)(甲基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-羧酸酯的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):772.2[M+H]+.
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1、本发明化合物对JAK激酶活性抑制作用的测定
实验目的：该测试例的目的是测试化合物对JAK激酶活性抑制的活性。
实验仪器：
离心机(5702R)购自Eppendorf公司；
移液器购自Eppendorf或Rainin公司；
酶标仪购自美国BioTek公司，型号为SynergyH1全功能酶标仪。
实验方法：本实验采用荧光共振能量转移(TR-FRET)的方法测试化合物对JAK激酶活性的抑制作用，并得出化合物对JAK激酶活性的半数抑制浓度IC50。
具体实验操作如下：
激酶反应在白色384孔板(PerkinElmer)中进行，每孔加入1-5μL用DMSO和ddH2O稀释的不同浓度的化合物，阳性对照孔加入1-5μL相应溶媒，然后每孔加入1-5μL用激酶缓冲液(HEPES 50-250mM，MgCl2 5-20mM等)稀释的0.1-20nM JAK激酶溶液，阴性对照孔加入1-5μL的激酶缓冲液，加入1～5μL包含多肽底物和ATP的底物混合液，室温孵育0.5～5小时，加入10μL EDTA和含标记抗体的检测液，室温孵育2～24小时，用BioTek Synergy H1酶标仪测定各板孔的约615nm和665nm荧光信号值，通过荧光信号值计算抑制率。根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50。
实验数据处理方法：
通过于板上阳性对照孔(DMSO对照孔)和阴性对照孔(不添加激酶)计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)×100}。使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC50值，通过以上方案得出本发明所示的实施例化合物在JAK激酶活性试验中显示出如下表1的生物活性。
表1：本发明中化合物JAK激酶活性抑制IC50
Figure GDA0003601711330000471
测试例2、本发明化合物对细胞JAK1/TYK2-STAT信号通路抑制作用的测定
实验目的：该测试例的目的是测试化合物对细胞JAK1/TYK2-STAT信号通路的抑制活性。
实验仪器：微孔板振荡器(88880024)购自Thermo ScientificTM公司，离心机(5702R)购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf公司，酶标仪购自美国BioTek公司，型号为SynergyH1全功能酶标仪。
实验方法：本实验采用U266细胞系，通过INF-刺激激活JAK1/TYK2-STAT信号通路，检测化合物对其下游STAT3磷酸化的抑制活性，并得到化合物对JAK1/TYK2-STAT信号通路活性的半数抑制浓度IC50。
具体实验操作如下：
384孔检测板中铺入U266细胞3-12μL，每孔细胞个数为100-300K，加入2μL梯度稀释的化合物溶液，室温350rpm震荡孵育2小时。2小时后加入2μL INF-α，INF-α终浓度1000U/mL，室温震荡15min。加入2-5μL(5X)LANCE Ultra Lysis Buffer 2溶液，室温震荡2h。2h后加入5μL终浓度为0.5nM的LANCE Ultra Eu-labeled Anti-STAT3 Antibody(PerkinElmer)和终浓度为5nM的LANCE Ultra ULight-labeled Anti-STAT3 Antibody(PerkinElmer)溶液，室温孵育过夜。酶标仪测定各板孔的665nm荧光信号值，通过荧光信号值计算抑制率，根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50。
实验数据处理方法：
通过于板上阳性对照孔(DMSO对照孔)和阴性对照孔(不加细胞)计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)×100}。使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC50值，本实施例化合物对U266细胞JAK1/TYK2-STAT信号通路抑制活性试验中显示出如下表2的生物活性：
表2：
化合物 U266(IC<sub>50</sub> nM)
实施例1 >1000
实施例42 >1000
测试例3、本发明化合物在β-葡萄糖醛酸酶溶液中的稳定性
实验目的：该测试例的目的是检测化合物是否被β-葡萄糖醛酸酶酶切，以及完全酶切的时间。
实验仪器：
离心机(5702R)购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf或Rainin公司，LC/MS/MS分析仪器：AB Sciex API 4000。
实验方法：
A.酶切反应
酶切反应在96孔板(Corning)中进行。每孔加入50μL的β-葡萄糖醛酸酶(sigma)溶液，此溶液含有10U的酶，再在对应孔加入10nmol的化合物共同孵育0，5，10，20，30min，在对应的时间点加入100μL的ACN终止反应。
B.LC-MS分析
取A步骤酶切终止后的溶液40μL，加入160μL乙腈沉淀，混合后4000rpm离心10分钟。然后取处理后的上清溶液100μL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度。
LC-MS/MS分析条件：液相条件：Shimadzu LC-20AD泵；质谱条件:AB Sciex API4000质谱仪；色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm；流动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈，流速：0.8mL/min，洗脱时间：0-4分钟梯度洗脱。
Figure GDA0003601711330000491
如表3所示，本发明优选实施例前药(实施例1)的活性代谢物(JAK抑制剂SHR0302)能快速被β-葡萄糖醛酸酶酶切下来，释放出SHR0302。酶切的机理如上式所示。
表3：本发明实施例1酶切实验结果
Figure GDA0003601711330000492
Figure GDA0003601711330000501
实施例42的结构中糖部分是葡萄糖结构，与实施例1结构中糖部分的葡萄糖酸不同，所以在相同实验条件下，β-葡萄糖醛酸酶酶切实施例42进而释放出活性药Tofacitinib的速率极慢，不能有效释放。但实施例42可被β-D-葡萄糖苷酶酶切快速释放出活性药Tofacitinib，酶切机理如下式所示：
Figure GDA0003601711330000502
测试例4、本发明化合物在小鼠的药代动力学分析测定
实验目的：进行本发明优选实施例在小鼠的血液和胃肠道组织药物代谢动力学测试分析
实验仪器：
离心机(5702R)购自Eppendorf公司，
移液器购自Eppendorf或Rainin公司，
LC/MS/MS分析仪器：AB Sciex API 4000。
实验动物：采用BALB/c小鼠，购自上海杰思捷实验动物有限公司。
实验方法：取BALB/c小鼠，每组3只，单次灌胃给予实施例化合物，给药剂量为5毫克/10毫升/千克，于给药后0.5、1、2、4、6、8和24小时静脉采血及分离收集胃肠道组织。血液置于K2EDTA试管中，室温1000～3000×g离心5～20min分离血浆，胃肠道组织取下后用缓冲液漂洗，加入匀浆缓冲液后进行组织匀浆后冻存或检测，血浆和组织匀浆样品处理后进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度。所得药代数据如下表4所示，其中AUC0-t为AUC0-8小时：
表4：小鼠药代实验结果
Figure GDA0003601711330000511
实验结论：
本发明优选前药实施例42的活性代谢物(Tofacitinib)在小鼠的血液暴露量小于单次灌胃给予Tofacitinib的血液暴露量；实施例42的活性代谢物(Tofacitinib)在肠道组织暴露量大于单次灌胃给予Tofacitinib的肠道组织暴露量；实施例1的活性代谢产物SHR0302在血液暴露量极低，而在肠道组织中具有较高的暴露量。
根据相关文献报道，实施例42在小鼠灌胃给药后，由β-D-葡萄糖苷酶酶切，释放出活性药Tofacitinib。前药实施例1和实施例42的分子量比对应的活性代谢物分子量大，如果小鼠灌胃给药相同摩尔比的前药和对应的活性代谢物，前药(实施例1和实施例42)可实现活性药物在靶器官(回、结肠)的富集，并能极大的减少对应活性代谢物(SHR0302和Tofacitinib)在血液的暴露量。

Claims (11)

1.如下化合物或其药学上可接受盐：
Figure FDA0003619717880000011
2.一种制备权利要求1所述化合物的方法，所述方法包含制备通式(VI-2)所示的化合物或其药学上可接受盐，其特征在于，包含以下步骤，
Figure FDA0003619717880000012
SHR-0302与通式(X)反应，得到通式(VI-2)所示化合物及其药学上可接受盐；
其中：
X选自卤素。
3.一种制备权利要求1所述化合物的方法，所述方法包含制备化合物(2S,3R,4S,5S,6S)-2-(4-((((2-(4-(((3aR,5s,6aS)-2-((3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酰)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)(甲基)氨基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-碳杂草酰氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰)氧代)甲基)-2-硝基苯氧基)-6-(甲酯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯或其药学上可接受盐，其特征在于，包含以下步骤：
Figure FDA0003619717880000021
4.一种制备权利要求1所述化合物或其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含以下步骤：
Figure FDA0003619717880000022
5.一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1中所示的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
6.根据权利要求1中所述的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求5所述的药物组合物在制备JAK抑制剂药物中的应用，该应用包含JAK抑制剂中含有葡糖苷酸的前药，所述前药在所述应用中通过β-葡糖苷酸酶裂解而释放出JAK抑制剂。
7.根据权利要求6所述的应用，其中所述JAK抑制剂选自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2抑制剂。
8.根据权利要求1中所述的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求5所述的药物组合物在制备含有葡糖苷酸衍生物JAK抑制剂前药的药物中的应用。
9.根据权利要求1中所述的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求5所述的药物组合物在制备治疗炎症性疾病和肿瘤疾病相关药物中的应用，其中所述的炎症性疾病选自类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病，所述的肿瘤性疾病选自骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症、性骨髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、乳腺导管癌及非小细胞肺癌。
10.根据权利要求9所述的应用，其中炎症性肠病是慢性肠道炎症性疾病。
11.根据权利要求10所述的应用，其中慢性肠道炎症性疾病选自溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。
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