JP2019519513A - Fgfr4阻害剤、その製造方法及び応用 - Google Patents
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Abstract
Description
X1は−(CR3R4)m1−、X2は−(CR5R6)m2−、X3は−(CR7R8)m3−であり、
YはO又はSから選ばれ、
ZはNX4、O又はSから選ばれ、
X4は水素、重水素、C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基又はハロ置換C1−8アルキル基から選ばれ、
Rは水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1−8アルキル基、ハロ置換C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3−8員複素環基、3−8員複素環オキシ基、3−8員複素環チオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選ばれ、
R1は水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、3−8員複素環基、3−8員複素環オキシ基、3−8員複素環チオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選ばれ、
場合によって、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロ置換C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3−8員複素環基、3−8員複素環オキシ基、3−8員複素環チオ基、C1−8アルコキシ置換3−8員ヘテロアリール基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
R2はハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、チオシアノ基、ニトロ基、アジド基、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、3−8員複素環基、C1−8アルキル基酸素基、C3−8シクロアルコキシ基又は3−8員複素環オキシ基から選ばれ、
場合によって、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、ハロ置換C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3−8員複素環基、3−8員複素環オキシ基、3−8員複素環チオ基、C5−10アリール基、C5−10アリールオキシ基、C5−10アリールチオ基、5−10員ヘテロアリール基、5−10員ヘテロアリールオキシ基、5−10員ヘテロアリールチオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
R3、R4、R5、R6、R7、R8はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、ハロ置換C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3−8員複素環基、C1−8アルコキシ基、ハロ置換C1−8アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基又は3−8員複素環オキシ基から選ばれ、
又は、R3及びR4、R5及びR6、R7及びR8は、直接結合される炭素原子とともに3−5員シクロアルキル基又は3−5員複素環アルキル基を形成し、
R9は水素、重水素、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C3−8シクロアルキル基、3−8員複素環基、ハロ置換C1−8アルキル基、フェニル基、p−メチル基フェニル基、アミノ基、モノC1−8アルキルアミノ基、ジC1−8アルキルアミノ基又はC1−8アルカノイルアミノ基から選ばれ、
R10は水素、重水素、C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C5−10アリール基、3−8員複素環基、ハロ置換C1−8アルキル基又はヒドロキシ置換C1−8アルキル基から選ばれ、
R11は水素、重水素、C1−8アルキル基、C1−8アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、ハロ置換C1−8アルキル基、ハロ置換C1−8アルコキシ基、ヒドロキシ置換C1−8アルキル基又はヒドロキシ置換C1−8アルコキシ基から選ばれ、
R12、R13はそれぞれ独立して水素、重水素、C1−8アルキル基、C1−8アルコキシC1−8アルキル基、C3−8シクロアルキルC1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、3−8員複素環基、C5−10アリール基、5−10員ヘテロアリール基又はC1−8アルカノイル基から選ばれ、
m1、m2、m3はそれぞれ独立して0、1又は2から選ばれ、ただしm1、m2は同時に0ではならず、
rは0、1又は2である。)
B1は結合、O又は環から選ばれ、前記環はC3−8シクロアルキル基、3−8員複素環基、C3−8シクロアルキルC1−8アルキル基、C5−10アリール基又は5−10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Rは水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1−8アルキル基、ハロ置換C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基又は3−8員複素環基から選ばれ、
R14は水素、ハロゲン、C1−8アルキル基、ハロ置換C1−8アルキル基、C1−8アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、3−8員複素環基、3−8員複素環オキシ基、3−8員複素環チオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選ばれ
R15、R16はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロ置換C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3−8員複素環基、3−8員複素環オキシ基、3−8員複素環チオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選ばれ、
又はR15、R16は、直接結合される炭素原子とともにシクロアルキル基又は複素環基を形成し、前記アルキル基又は複素環基は場合によって、さらに、C1−8アルキル基、C1−8ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1−8アルコキシ基及びC1−8ヒドロキシアルキル基から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
nは0−4であり、
Z、Y、X1−X3、Rは式(I)化合物に記載のとおりである。)
B1はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、チエタニル基、アゼチジニル基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロイミダゾリル基、テトラヒドロピラニル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基から選ばれ、
R14は水素、フッ素、塩素、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11又は−C0−8−O−C(O)R11から選ばれ、
好ましくは、−R14と−(CR15R16)n−がB1の隣接環原子に結合されるとき、 前記立体異性体は、(R)−R14、(S)−(CR15R16)n−、(S)−R14、(R)−(CR15R16)n−、(R)−R14、(R)−(CR15R16)n−又は(S)−R14、(S)−(CR15R16)n−の立体配置を含み、
好ましくは、−R14と−(CR15R16)n−がB1の共通環原子に結合されるとき、前記立体異性体は、(R)−R14、(S)−(CR15R16)n−又は(S)−R14、(R)−(CR15R16)n−の立体配置を含み、
Z、Y、X1−X3、A1、R1及びR15−16は式(I)化合物に記載のとおりである。
Rは水素又はフッ素から選ばれ、R2はシアノ基又はチオシアノ基から選ばれ、B1はフェニル基又はピリジル基から選ばれ、
R14はフッ素、塩素、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選ばれ、
nは0又は1から選ばれ、
より好ましくは、−R14と−A1−がベンゼンの環隣接炭素原子に結合されるとき、前記立体異性体は、(R)−R14、(S)−A1−、(S)−R14、(R)−A1−、(R)−R14、(R)−A1−又は(S)−R14、(S)−A1−の立体配置を含み、
Z、Y、X1−X3、A1、R1及びR15−16は式(I)化合物に記載のとおりである、ことを特徴とする。
B2はC1−8アルキル基、C1−8アルコキシ基、C1−8アルコキシC1−8アルキル基から選ばれ、
Rは水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1−8アルキル基、ハロ置換C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基又は3−8員複素環基から選ばれ、
R17は水素、C1−8アルキル基、ハロゲン、ハロ置換C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3−8員複素環基、3−8員複素環オキシ基、3−8員複素環チオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選ばれ、
R18、R19はそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロ置換C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3−8員複素環基、3−8員複素環オキシ基、3−8員複素環チオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選ばれ、
又はR18、R19は、直接結合される炭素原子とともにシクロアルキル基又は複素環基を形成し、前記アルキル基又は複素環基は場合によって、さらに、C1−8アルキル基、C1−8ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1−8アルコキシ基及びC1−8ヒドロキシアルキル基から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
nは0−4である。)
B2はメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシエチル基、エトキシメチル基又はエトキシエチル基から選ばれ、
R17は水素、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロイミダゾリル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基から選ばれ、
R3、R4、R5、R6、R7、R8はそれぞれ独立して水素、重水素、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基又はイソプロポキシ基から選ばれる。
B2はメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシエチル基、エトキシメチル基又はエトキシエチル基から選ばれ、
R17はメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロイミダゾリル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基から選ばれ、
又はR3とR4、R5とR6、R7とR8は、直接結合される炭素原子とともにシクロプロピル基又はシクロブチル基を形成する。
R1は水素、重水素、フラニル基、チエニル基、ピロール基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、アゼチジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロピラゾリル基又はテトラヒドロイミダゾリル基から選ばれ、
場合によって、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロ置換C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3−8員複素環基、3−8員複素環オキシ基、3−8員複素環チオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選ばれる1つ又は複数置換基によって置換されてもよく、
R2はシアノ基から選ばれる。
Z、Y、A1、B1、X1−X3、R14−R16又はnは式(II)化合物に記載のとおりである。)
環CはC3−8シクロアルキル基、3−8員複素環基、C5−10アリール基又は5−10員ヘテロアリール基から選ばれ、且つ
uは0、1、2、3、4又は5であり、
Z、A1、X1−X3、R14−R16又はnは式(II)化合物に記載のとおりである。)
X1は−(CR3R4)m1−、X2は−(CR5R6)m2−、X3は−(CR7R8)m3−であり、
R3、R4、R5、R6、R7、R8はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、C1−8アルキル基、ハロ置換C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−8アルコキシ基又はハロ置換C1−8アルコキシ基から選ばれ、前記C1−8アルキル基、ハロ置換C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−8アルコキシ基及びハロ置換C1−8アルコキシ基は場合によって、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、C1−8アルキル基、ハロ置換C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11及び−N(R12)−C(O)OR10から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
又は、R3とR4、R5とR6、R7とR8は、直接結合される炭素原子とともにシクロアルキル基又は複素環基を形成し、前記アルキル基又は複素環基は場合によって、さらに、C1−8アルキル基、C1−8ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1−8アルコキシ基及びC1−8ヒドロキシアルキル基から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Z、A1、m1−m3、R17−R19又はnは式(III)化合物に記載のとおりである。)
Z、A1、B1、X2、X3、R14−R16又はnは式(II)化合物に記載のとおりである。)
Z、A1、X2、X3、R17−R19又はnは式(III)化合物に記載のとおりである。)
環DはC3−8シクロアルキル基、3−8員複素環基、C5−10アリール基又は5−10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Rは水素又はフッ素から選ばれ、
R2はシアノ基から選ばれ、且つ
uは0、1、2、3、4又は5であり、
Z、Y、環C、X1−X3、R14は式(II)化合物に記載のとおりである。)
単環式シクロアルキル基の非限定的な実施例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ戊アルケニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセン基、シクロ己二アルケニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含み、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、より好ましくはシクロプロピル基である。
「フッ素」、「塩素」とは、テトラヒドロフランである。
テトラヒドロフラン、または酢酸エチルである。
「酢酸エチル」とは、メタノールである。
「DMF」とはN,N−ジメチルホルムアミドである。
「メチルホルムアミド」とは、ジイソプロピルエチルアミンである。
「TFA」とはトリフルオロ酢酸である。
「MeCN」とはアセトニトリルである。
「DMA」とはN,N−ジメチルアセトアミドである。
「Et2O」とはエーテルである。
「DCE」とは、1,2−ジクロロエタンである。
「DIPEA」とは、N,N−ジイソプロピルエチルアミンである。
「NBS」とは、N−ブロモスクシンイミドである。
「NIS」とは、N−ヨードスクシンイミドである。
「Cbz−Cl」とは、クロロギ酸ベンジルである。
「Pd2(dba)3」とは、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムである。
「Dppf」とは、1,1’−ビスジフェニルホスフィノフェロセンである。
「HATU」とは、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスファートである。
「KHMDS」とは、カリウムヘキサメチルジシラジドである。
「LiHMDS」とは、ビス(トリメチルシリル)アミドリチウムである。
「MeLi」とは、メチルリチウムである。
「n−BuLi」とは、n−ブチルリチウムである。
「NaBH(OAc)3」とは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。
「立体異性体」は、幾何異性体(シス及びトランス異性体)、光学異性体、配座異性体の三種類を含む。
「XはA、B又はCから選ばれる」、「XはA、B及びCから選ばれる」、「XはA、B又はCである」、「XはA、B及びCである」などの様々な用語は同じ意味を示し、すなわち、XはA、B、Cのうちのいずれか1種又は複数種であってもよいことを意味する。
MS m/z (ESI): 238.9 [M+H]+.
ステップ2:6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリルの製造
MS m/z (ESI): 138.1[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.93 (s, 1H), 6.39 (s, 2H), 6.14 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.47 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.29−3.22 (m, 5H);
MS m/z (ESI): 193.1[M+H]+.
MS m/z (ESI): 232.1[M+H]+.
MS m/z (ESI): 247.1[M+H]+.
MS m/z (ESI): 219.1[M+H]+.
MS m/z (ESI): 236.2 [M+H]+.
ステップ2:ベンジル((トランス)−2−メトキシシクロペンチル)カルバメートの製造
MS m/z (ESI): 250.1[M+H]+.
ステップ3:(トランス)−2−メトキシシクロペンタン−1−アミンの製造
MS m/z (ESI): 116.2 [M+H]+.
ステップ4:6−アミノ−4−(((トランス)−2−メトキシシクロペンチル)アミノ)ニコチノニトリルの製造
MS m/z (ESI): 233.2 [M+H]+.
MS m/z (ESI): 236.1[M+H]+.
MS m/z (ESI): 241.1[M+H]+.
MS m/z (ESI): 284.2 [M+H]+.
ステップ2:1−((ジベンジルアミノ)メチル)シクロプロパン−1−オールの製造
MS m/z (ESI): 268.2 [M+H]+.
ステップ3:N,N−ジベンジル−1−(1−メトキシシクロプロピル)メチルアミンの製造
MS m/z (ESI): 282.2 [M+H]+.
ステップ4:(1−メトキシシクロプロピル)メチルアミンの製造
MS m/z (ESI): 102.1[M+H]+.
ステップ5:6−アミノ−4−(((1−メトキシシクロプロピル)メチル)アミノ)ニコチノニトリルの製造
MS m/z (ESI): 219.1[M+H]+.
MS m/z (ESI): 219.1[M+H]+.
MS m/z (ESI): 233.1[M+H]+.
MS m/z (ESI): 219.1[M+H]+.
MSm/z(ESI):233.1[M+H]+.
MS m/z (ESI): 225.1[M+H]+.
MS m/z (ESI): 211.1[M+H]+.
MS m/z (ESI): 222.1[M+H]+.
MS m/z (ESI): 210.1[M+H]+.
MS m/z (ESI): 220.2 [M+H]+.
MS m/z (ESI): 234.1[M+H]+.
MS m/z (ESI): 208.1[M+H]+.
ステップ2:7−(ジメトキシメチル)−1、2、3,4−テトラヒドロ−1,8−ジアゾナフタレンの製造
ステップ3:6−ブロモ−7−(ジメトキシメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ジアゾナフタレンの製造
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.27 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.39 (br s, 1H), 3.45 (s, 6H), 3.38 (m, 2H), 2.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.88 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 287.0 [M+H]+.
ステップ4:2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−3−ホルムアルデヒドの製造
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.32 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 5.93 (br s, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.49 (m, 8H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.91(m, 2H);
MS m/z (ESI): 237.1[M+H]+.
MS m/z (ESI): 322.1[M+H]+.
ステップ2:フェニル−7−(ジメトキシメチル)−6−((3−カルボニルモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−カルボキシラートの製造
MS m/z (ESI): 442.1[M+H]+.
MS m/z (ESI): 382.1[M+H]+.
ステップ2:2−(3−(((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−3−イル)メチル)アミノ)プロポキシ)酢酸の製造
MS m/z (ESI): 354.1[M+H]+.
ステップ3:4−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−3−イル)メチル)−1,4−オキサゼパン−3−オンの製造
MS m/z (ESI): 336.1[M+H]+.
ステップ4:フェニル−7−(ジメトキシメチル)−6−((3−カルボニル−1,4−オキサゼパン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−カルボキシラートの製造
MS m/z (ESI): 456.1[M+H]+.
MS m/z (ESI): 469.1[M+H]+.
MS m/z (ESI): 442.2 [M+H]+.
MS m/z (ESI): 468.2 [M+H]+.
MS m/z (ESI): 468.2 [M+H]+.
MS m/z (ESI): 468.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.66−3.49 (m, 2H), 3.42 (s, 6H), 3.40−3.36 (m, 2H), 2.71(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.68−2.56 (m, 2H), 1.95−1.81(m, 2H), 1.74−1.55 (m, 4H);
MS m/z (ESI): 310.2 [M+H]+.
ステップ2:3−((2−(ジメトキシメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−3−イル)メチル)−1,3−オキサゼパン−2−オンの製造
MS m/z (ESI): 336.2 [M+H]+.
ステップ3:フェニル−7−(ジメトキシメチル)−6−((2−カルボニル−1,3−オキサゼパン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−カルボキシラートの製造
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 7.38(m, 2H), 7.21(m, 3H), 5.22 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.39 (s, 6H), 3.25 (m, 2H), 2.84 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.64 (m, 4H);
MS m/z (ESI): 456.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.94 (s, 1H), 6.41(s, 2H), 5.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.70−3.60 (m, 1H), 3.45−3.40 (m, 1H), 3.35−3.32 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H);
MS m/z (ESI): 207.1[M+H]+.
中間体32:(3,4)−トランス−4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミンの製造
ステップ2:(3,4)−トランス−3−アジド−4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピランの製造
ステップ3::(3,4)−トランス−4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミンの製造
MS m/z (ESI): 132.2 [M+H]+.
N−(5−シアノ−4−(((トランス)−2−メトキシシクロペンチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−カルボニルモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
MS m/z (ESI): 580.2 [M+H]+.
ステップ2:N−(5−シアノ−4−(((トランス)−2−メトキシシクロペンチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−カルボニルモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミドの製造
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.56 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.11(s, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.93−3.85 (m, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.42−3.39 (m, 4H), 2.93 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.07−2.01(m, 2H), 1.95 − 1.50 (m, 6H);
MS m/z (ESI): 534.1[M+H]+.
N−(5−シアノ−4−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−カルボニルモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.56 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.11(s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.11−4.05 (m, 2H), 3.91−3.86 (m, 2H), 3.47−3.38 (m, 4H), 2.94 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.68 (m, 4H), 2.08−2.01(m, 2H), 1.86 (m, 4H);
MS m/z (ESI): 533.2 [M+H]+.
N−(5−シアノ−4−((2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)チオ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−カルボニルモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.83 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.06−3.99 (m, 4H), 3.80 (m, 3H), 3.39−3.32 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.09−1.95 (m, 3H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H);
MS m/z (ESI): 537.1[M+H]+.
N−(5−シアノ−4−(3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−カルボニルモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.50 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.11(s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.08 (m, 3H), 3.91−3.87 (m, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.43−3.39 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 2.26−2.19 (m, 1H), 2.08−2.01(m, 3H);
MS m/z (ESI): 520.2 [M+H]+.
N−(5−シアノ−4−((2−(シクロペントキシ)エチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−カルボニルモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.56 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.35 (m, 1H), 5.11(s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.11−4.06 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.91−3.86 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.48−3.39 (m, 4H), 2.94 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.71(m, 6H), 1.56 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 548.2 [M+H]+.
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−カルボニル−1,4−オキサゼパン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.53 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.01(s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.04 − 3.98 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.49−3.45 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.20 (s, 1H), 2.86 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.84 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 508.1[M+H]+.
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−カルボニル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.55 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.45−3.36 (m, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.20 (s, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.81−2.75 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.98−1.93 (m, 2H), 1.69−1.65 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 521.2 [M+H]+.
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシフェニル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−カルボニルモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.62 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.08−4.00 (m, 2H), 3.88 (m, 5H), 3.44−3.37 (m, 2H), 2.91(m, 2H), 2.04−1.96 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 542.0 [M+H]+.
N−(5−シアノ−4−(((1−メトキシシクロプロピル)メチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−カルボニルモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.58 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.17−4.03 (m, 2H), 4.00−3.80 (m, 2H), 3.42 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.31(s, 3H), 2.94 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.15−1.99 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 0.64 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 520.2 [M+H]+.
N−(5−シアノ−4−((2−シクロプロポキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−カルボニルモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
MS m/z (ESI): 520.2 [M+H]+.
N−(5−シアノ−4−((1−(メトキシメチル)シクロプロピル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−カルボニルモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.53 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.82(m, 2H), 3.41(d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.87 (t, J = 6.1Hz, 2H), 1.98 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 0.91(m, 2H);
MS m/z (ESI): 520.2 [M+H]+.
N−(5−シアノ−4−((2−(シクロプロピルメトキシ)エチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−カルボニルモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
MS m/z (ESI): 534.2 [M+H]+.
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)チオ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−カルボニルモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.87 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.11(s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.11−4.08 (m, 2H), 3.91−3.88 (m, 2H), 3.77−3.74 (m, 2H), 3.46−3.39 (m, 5H), 3.36−3.32 (m, 2H), 2.93 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.10−2.02 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 511.1[M+H]+.
N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)チオ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−カルボニルモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.90 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.11(s, 2H), 4.40−4.32 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.13−4.06 (m, 3H), 4.02−3.96 (m, 2H), 3.94−3.86 (m, 2H), 3.84−3.76 (m, 1H), 3.45−3.40 (m, 2H), 2.95 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.64−2.55 (m, 1H), 2.10−2.02 (m, 3H);
MS m/z (ESI): 523.1[M+H]+.
N−(5−シアノ−4−(((シス)−2−メトキシシクロペンチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−カルボニルモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.53 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.11(s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.88 (m, 3H), 3.86−3.79 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.93 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.30−2.18 (m, 1H), 2.10−2.00 (m, 2H), 1.94−1.77 (m, 3H), 1.65 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 534.2 [M+H]+.
N−(5−シアノ−4−(((トランス)−2−メトキシシクロペンチル)オキソ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−カルボニルモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.81(s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.11(s, 2H), 4.89−4.81(m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.01−3.94 (m, 1H), 3.93−3.85 (m, 2H), 3.47−3.38 (m, 5H), 2.95 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.30−2.20 (m, 1H), 2.05 (m, 3H), 1.83 (m, 3H), 1.77−1.70 (m, 1H);
MS m/z (ESI): 535.2 [M+H]+.
N−(5−シアノ−4−((1−メトキシシクロプロピル)メトキシ基)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−カルボニルモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
MS m/z (ESI): 521.2 [M+H]+.
N−(5−シアノ−3−フルオロ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−カルボニルモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
MS m/z (ESI): 512.2 [M+H]+.
7−ホルミル−N−(4−((2−メトキシエチル)アミノ)−5−シアノチオピリジン−2−イル)−6−((3−カルボニルモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
MS m/z (ESI): 526.1[M+H]+.
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((6−カルボニル−4−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
MS m/z (ESI): 520.2 [M+H]+.
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((5−カルボニル−7−オキサ−4−アザスピロ[2.5]オクタン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.53 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.10−4.07(m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.65−3.62 (m, 2H), 3.51−3.47 (m, 2H), 3.41(s, 3H), 2.94 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.08−2.02 (m, 2H), 0.93−0.90 (m, 2H), 0.73−0.70 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 520.2 [M+H]+.
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((8−カルボニル−4−オキサ−7−アザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
MS m/z (ESI): 520.2 [M+H]+.
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−カルボニル−1,3−オキサゼパン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
MS m/z (ESI): 554.2 [M+H]+.
ステップ2:N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−カルボニル−1,3−オキサゼパン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.60 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.59 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.16−4.14 (m, 2H), 4.09−4.06 (m, 2H), 3.66−3.63 (m, 2H), 3.52−3.48 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.32−3.29 (m, 2H), 2.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.10−1.96 (m, 2H), 1.95−1.83 (m, 2H), 1.77−1.69 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 508.2 [M+H]+.
(S)−N−(5−シアノ−4−(((1−メトキシシクロプロピル)メチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−カルボニルオキサゾリジン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
MS m/z (ESI): 520.2 [M+H]+.
N−(5−シアノ−4−(((1−メトキシシクロプロピル)メチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−カルボニル−1,4−オキサゼパン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
MS m/z (ESI): 534.2 [M+H]+.
N−(5−シアノ−4−(3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−カルボニル−1,4−オキサゼパン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
MS m/z (ESI): 534.2 [M+H]+.
N−(5−シアノ−4−(((トランス)−2−メトキシシクロペンチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−カルボニル−1,4−オキサゼパン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
MS m/z (ESI): 548.2 [M+H]+.
(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキソ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−カルボニル−1,4−オキサゼパン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
MS m/z (ESI): 523.2 [M+H]+.
(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−カルボニル−1,3−オキサゼパン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.70 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 5.41(s, 1H), 5.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.20−4.11(m, 2H), 4.06−3.99 (m, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.52−3.48 (m, 7H), 3.46−3.42 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.26−3.21(m, 2H), 2.83 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.03−1.95 (m, 2H), 1.91−1.83 (m, 2H), 1.67−1.62 (m, 2H), 1.31(d, J = 6.6 Hz, 3H);
MS m/z (ESI): 568.3 [M+H]+.
ステップ2:(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−カルボニル−1,3−オキサゼパン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミドの合成
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.57 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.19−4.12 (m, 2H), 4.11−4.04 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.48−3.37 (m, 4H), 3.33−3.28 (m, 2H), 2.93 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.93−1.85 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.39−1.28 (m, 3H);
MS m/z (ESI): 522.2 [M+H]+.
(S)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−カルボニル−1,3−オキサゼパン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.57 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.19−4.12 (m, 2H), 4.11−4.04 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.48−3.37 (m, 4H), 3.33−3.28 (m, 2H), 2.93 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.93−1.85 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.39−1.28 (m, 3H);
MS m/z (ESI): 522.2 [M+H]+.
(R)−N−(5−シアノ−4−(3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−カルボニル−1,3−オキサゼパン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.52 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.17−4.04 (m, 5H), 3.90−3.78 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.34−3.27 (m, 2H), 2.93 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.09−2.00 (m, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.77−1.68 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 534.2 [M+H]+.
(S)−N−(5−シアノ−4−(3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−カルボニル−1,3−オキサゼパン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.52 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.17−4.04 (m, 5H), 3.90−3.78 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.34−3.27 (m, 2H), 2.93 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.09−2.00 (m, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.77−1.68 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 534.2 [M+H]+.
(S)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−カルボニル−1,3−オキサゼパン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.66 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.35−4.27 (m, 1H), 4.19−4.13 (m, 2H), 4.12−4.06 (m, 2H), 4.07−3.98 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.81(m, 1H), 3.35−3.28 (m, 2H), 2.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.00−1.94 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.77−1.69 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 520.2 [M+H]+.
(R)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−カルボニル−1,3−オキサゼパン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.66 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.35−4.27 (m, 1H), 4.19−4.13 (m, 2H), 4.12−4.06 (m, 2H), 4.07−3.98 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.81(m, 1H), 3.35−3.28 (m, 2H), 2.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.00−1.94 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.77−1.69 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 520.2 [M+H]+.
(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキソ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−カルボニル−1,3−オキサゼパン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.86 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.92−4.86 (m, 1H), 4.18−4.13 (m, 2H), 4.11−4.05 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.35−3.29 (m, 2H), 2.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.09−2.02 (m, 2H), 1.93−1.86 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H);
MS m/z (ESI): 523.2 [M+H]+.
(S)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−2−イル)チオ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−カルボニル−1,3−オキサゼパン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.95 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.19−4.06 (m, 5H), 4.04−3.93 (m, 2H), 3.81(m, 1H), 3.35−3.28 (m, 2H), 2.95 (t, J = 6.1Hz, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.09−2.03 (m, 3H), 1.92−1.88 (m, 2H), 1.74 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 537.2 [M+H]+.
N−(5−シアノ−4−(((トランス)−4−メトキシテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−カルボニル−1,3−オキサゼパン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.66 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71(s, 1H), 5.02−4.92 (m, 3H), 4.17−4.07 (m, 7H), 3.92−3.89 (m, 1H), 3.86−3.79 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.34−3.28 (m, 2H), 2.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.05−2.02 (m, 2H), 1.93−1.85 (m, 2H), 1.76−1.70 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 550.2 [M+H]+.
N−(5−シアノ−4−((R)−3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−4−メチル−2−カルボニルオキサゾリジン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.49 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.05 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.09 (m, 3H), 3.91(m, 1H), 3.88−3.77 (m, 5H), 3.37 (s, 3H), 2.93 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.07−2.00 (m, 3H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 3H);
MS m/z (ESI): 520.2 [M+H]+.
N−(5−シアノ−4−((S)−3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−4−メチル−2−カルボニルオキサゾリジン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.48 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.06 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.41(t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.11−4.04 (m, 3H), 3.88 (m, 6H), 3.37 (s, 3H), 2.93 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.09−2.00 (m, 3H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 3H);
MS m/z (ESI): 520.2 [M+H]+.
(S)−N−(5−シアノ−4−(3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−カルボニルオキサゾリジン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.55 (s, 1H), 10.21(s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.35−4.31(m, 2H), 4.09−4.06 (m, 3H), 3.73−3.54 (m, 4H), 3.59 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.31−2.12 (m, 1H), 2.12−1.86 (m, 3H);
MS m/z (ESI): 506.2 [M+H]+.
(R)−N−(5−シアノ−4−(3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−カルボニルオキサゾリジン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.55 (s, 1H), 10.21(s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.35−4.31(m, 2H), 4.09−4.06 (m, 3H), 3.73−3.54 (m, 4H), 3.59 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.31−2.12 (m, 1H), 2.12−1.86 (m, 3H);
MS m/z (ESI): 506.2 [M+H]+.
(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキソ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((5−カルボニル−6−オキサ−4−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.76 (s, 1H), 10.21(s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.89−4.85 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.11−4.08 (m, 2H), 3.69−3.64 (m, 1H), 3.60−3.56 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.07−2.05 (m, 2H), 1.42−1.41(m, 3H), 0.97−0.94 (m, 2H), 0.66−0.62 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 521.2 [M+H]+.
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((5−カルボニル−6−オキサ−4−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.46 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.63 (s, 2H),4.32 (s, 2H), 4.01(m, 2H), 3.57−3.34 (m, 8H), 2.88 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 0.88 (m, 2H), 0.56 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 506.2 [M+H]+.
N−(5−シアノ−4−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)チオ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−4−メチル−2−カルボニルオキサゾリジン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.90 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.05 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.35 ( m, 2H), 4.09 (m, 3H), 3.85 (m, 5H), 2.95 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.06 (m, 3H), 1.28 (m, 3H);
MS m/z (ESI): 523.1[M+H]+.
N−(5−シアノ−4−(((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)チオ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−4−メチル−2−カルボニルオキサゾリジン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.90 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.05 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.35 ( m, 2H), 4.09 (m, 3H), 3.85 (m, 5H), 2.95 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.06 (m, 3H), 1.28 (m, 3H);
MS m/z (ESI): 523.1[M+H]+.
N−(5−シアノ−4−トランス−(((3,4)−4−メトキシテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−4−メチル−2−カルボニルオキサゾリジン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.64 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.78 (d, J = 4.1Hz, 2H), 5.01(m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.51(m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.91(m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.95 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.31(d, J = 6.1Hz, 3H);
MS m/z (ESI): 536.2 [M+H]+.
N−(5−シアノ−4−(((3,4)−トランス−4−メトキシテトラヒドロフラン−3−イル)オキソ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−(((S)−4−メチル−2−カルボニルオキサゾリジン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.90 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.05 (m, 2H), 4.81(m, 1H), 4.43( m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.12 (m, 4H), 3.93 (m, 4H), 3.48 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.30 (m, 3H);
MS m/z (ESI): 537.2 [M+H]+.
(R)−N−(5−シアノ−4−((1−メトキシプロパン−2−イル)オキソ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−チオオキサゾリジン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.77 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.89−4.85 (m, 1H), 4.61−4.47 (m, 2H), 4.15−4.05 (m, 2H), 3.80 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.69−3.65 (m, 1H), 3.60−3.56 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.09−2.05 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H);
MS m/z (ESI): 511.2 [M+H]+.
(R)−N−(5−シアノ−4−(3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−カルボニル−1,3−オキサジナン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.52 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.34−4.28 (m, 2H), 4.12−4.05 (m, 3H), 3.86−3.77 (m, 4H), 3.39−3.32 (m, 5H), 2.93 (t, J = 6.1Hz, 2H), 2.09−1.98 (m, 6H);
MS m/z (ESI): 520.2 [M+H]+.
(S)−N−(5−シアノ−4−(3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((2−カルボニル−1,3−オキサジナン−3−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.52 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.34−4.28 (m, 2H), 4.10−4.05 (m, 3H), 3.83−3.76 (m, 4H), 3.38−3.34 (m, 5H), 2.93 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.11−1.96 (m, 6H);
MS m/z (ESI): 520.2 [M+H]+.
(S)−N−(5−シアノ−4−(3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−カルボニルモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.50 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.11(s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.08 (m, 3H), 3.91−3.87 (m, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.43−3.39 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 2.26−2.19 (m, 1H), 2.08−2.01(m, 3H);
MS m/z (ESI): 520.2 [M+H]+.
(R)−N−(5−シアノ−4−(3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−カルボニルモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.50 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.11(s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.08 (m, 3H), 3.91−3.87 (m, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.43−3.39 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 2.26−2.19 (m, 1H), 2.08−2.01(m, 3H);
MS m/z (ESI): 520.2 [M+H]+.
N−(5−シアノ−4−(3−メトキシアゼチジニル−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−カルボニルモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 13.46 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.31(s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.89 (m, 2H),4.04 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 2.05 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 506.2 [M+H]+.
N−(5−シアノ−4−(メトキシアミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−カルボニルモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 13.06 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.68 (m, 3H), 3.36 (m, 2H), 2.91(m, 2H), 1.97 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 466.1[M+H]+.
(S)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)チオ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−カルボニルモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.90 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.11(s, 2H), 4.40−4.32 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.13−4.06 (m, 3H), 4.02−3.96 (m, 2H), 3.94−3.86 (m, 2H), 3.84−3.76 (m, 1H), 3.45−3.40 (m, 2H), 2.95 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.64−2.55 (m, 1H), 2.10−2.02 (m, 3H);
MS m/z (ESI): 523.1[M+H]+.
(R)−N−(5−シアノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)チオ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−カルボニルモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.90 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.11(s, 2H), 4.40−4.32 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.13−4.06 (m, 3H), 4.02−3.96 (m, 2H), 3.94−3.86 (m, 2H), 3.84−3.76 (m, 1H), 3.45−3.40 (m, 2H), 2.95 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.64−2.55 (m, 1H), 2.10−2.02 (m, 3H);
MS m/z (ESI): 523.1[M+H]+.
N−(5−シアノ−4−(((2−メトキシピリジン−3−イル)メチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−カルボニルモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.56 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61(dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 5.11(s, 2H), 4.49 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 3.41(t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 557.2 [M+H]+.
N−(5−シアノ−4−((4−メトキシピリジン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−カルボニルモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.64 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.25 (s, 2H),4.02−4.01(m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.91−3.84 (m, 2H), 3.44−3.34 (m, 2H), 2.91(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.02−1.99 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 543.2 [M+H]+.
N−(5−シアノ−4−(((1S、2S)−2−メトキシシクロペンチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−カルボニルモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.56 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.11(s, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.93−3.85 (m, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.42−3.39 (m, 4H), 2.93 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.07−2.01(m, 2H), 1.95 − 1.50 (m, 6H);
MS m/z (ESI): 534.2 [M+H]+.
N−(5−シアノ−4−(((1R、2R)−2−メトキシシクロペンチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−カルボニルモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.56 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.11(s, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.93−3.85 (m, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.42−3.39 (m, 4H), 2.93 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.07−2.01(m, 2H), 1.95 − 1.50 (m, 6H);
MS m/z (ESI): 534.2 [M+H]+.
N−(5−シアノ−4−トランス−((1、2)−2−メトキシシクロブトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−カルボニルモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.83 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.11(s, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.15−4.03 (m, 3H), 3.95−3.84 (m, 2H), 3.45−3.35 (m, 5H), 2.95 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.29−2.20 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.72−1.63 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 521.2 [M+H]+.
N−(5−シアノ−4−シス−((1、2)−2−メトキシシクロブトキシ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−カルボニルモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.83 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.30−4.20 (m, 3H), 4.09 (m, 2H), 3.92−3.84 (m, 2H), 3.45−3.38 (m, 5H), 2.95 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.05 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 521.2 [M+H]+.
(S)−N−(5−シアノ−4−(3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−カルボニルピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.51(s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.07 ( m, 3H), 3.81(m, 4H), 3.37 (m, 5H), 3.24 (m, 2H),2.93 (m, 2H), 2.71(m, 2H), 2.39 (m, 3H), 2.21(m, 1H) , 2.02 (m, 3H);
MS m/z (ESI): 533.2 [M+H]+.
(R)−N−(5−シアノ−4−(3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((4−メチル−2−カルボニルピペラジン−1−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.51(s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.07 ( m, 3H), 3.81(m, 4H), 3.37 (m, 5H), 3.24 (m, 2H),2.93 (m, 2H), 2.71(m, 2H), 2.39 (m, 3H), 2.21(m, 1H) , 2.02 (m, 3H);
MS m/z (ESI): 533.2 [M+H]+.
N−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−6−((4−シクロプロピル−2−カルボニルピペラジン−1−イル)メチル)−7−ホルミル−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.60 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.41(s, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.30 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 0.51(m, 2H), 0.44 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 533.2 [M+H]+.
N−(5−シアノ−4−(((トランス)−4−メトキシテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−カルボニルモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.65 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.11(s, 2H), 4.99 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.16−4.06 (m, 5H), 3.93−3.87 (m, 3H), 3.86−3.80 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.44−3.39 (m, 2H), 2.94 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.09−2.01(m, 2H);
MS m/z (ESI): 536.2 [M+H]+.
N−(5−シアノ−4−(((3,4)−トランス−4−メトキシテトラヒドロフラン−3−イル)オキソ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−カルボニルモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.91(s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.11(d, J = 2.0 Hz, 2H), 5.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.27 ( m, 3H), 4.11(m, 4H), 3.89 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.04 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 537.2 [M+H]+.
N−(5−シアノ−4−(((3,4)−トランス−4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)オキソ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−カルボニルモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.83 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.11(s, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.13−4.05 (m, 3H), 3.99−3.85 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.56−3.48 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.44−3.39 (m, 2H), 2.94 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.26−2.17 (m, 1H), 2.09−2.02 (m, 2H), 1.73 (m, 1H);
MS m/z (ESI): 551.2 [M+H]+.
N−(5−シアノ−4−(((3,4)−トランス−3−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキソ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−カルボニルモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.87 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.67 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.08 (m, 3H), 3.93 (m, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.51(s, 3H), 3.49−3.39 (m, 4H), 2.95 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.32−2.24 (m, 1H), 2.10−2.02 (m, 2H), 1.93−1.83 (m, 1H);
MS m/z (ESI): 551.2 [M+H]+.
N−(5−シアノ−4−(((3,4)−トランス−4−メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−6−((3−カルボニルモルホリノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ジアゾナフタレン−1(2H)−ホルムアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.59 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.11(s, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.11−4.06 (m, 2H), 3.98−3.92 (m, 1H), 3.90−3.86 (m, 2H), 3.75−3.66 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.44−3.39 (m, 5H), 3.33−3.20 (m, 2H), 2.93 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.21(m, 1H), 2.06−2.02 (m, 2H), 1.67 (m, 1H);
MS m/z (ESI): 550.2 [M+H]+.
本実験では、蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)方法で化合物によるFGFR4キナーゼ活性への阻害作用をテストして、化合物によるFGFR4キナーゼ活性の半数阻害濃度IC50を取得する。
1)384ウェルプレートに1〜5uLのFGFR4酵素溶液を加えて、酵素最終濃度を0.1〜5nMにする。
2)勾配希釈した化合物溶液を1〜5uL加える。
3)基質混合液1〜5uLを加えて、基質ポリペプチドの最終濃度を5〜50nM、ATP最終濃度を10〜200uMにする。
4)室温で0.5〜3時間インキュベートする。
5)EDTA 10uLと標識抗体を含有する試験液とを加えて、室温で1時間インキュベートする。
6)マイクロプレートリーダーを用いて各ウェルの665nm蛍光シグナル値を測定する。
7)蛍光シグナル値から阻害率を計算する。
8)異なる濃度での阻害率に基づき、曲線フィッティングにより化合物のIC50を得て、具体的な実施例の酵素活性を表1に示す。
本実験では、蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)方法で化合物によるFGFR1キナーゼ活性への阻害作用をテストして、化合物によるFGFR1キナーゼ活性の半数阻害濃度IC50を取得する。
1)384ウェルプレートに1〜5uLのFGFR1酵素溶液を加えて、酵素最終濃度を0.1〜5nMにする。
2)勾配希釈した化合物溶液を1〜5uL加える。
3)基質混合液1〜5uLを加えて、基質ポリペプチドの最終濃度を5〜50nM、ATP最終濃度を10〜200uMにする。
4)室温で0.5〜3時間インキュベートする。
5)EDTA 10uLと標識抗体を含有する試験液とを加えて、室温で1時間インキュベートする。
6)マイクロプレートリーダーを用いて各ウェルの665nm蛍光シグナル値を測定する。
7)蛍光シグナル値から阻害率を計算する。
8)異なる濃度での阻害率に基づき、曲線フィッティングにより化合物のIC50を得て、具体的な実施例の酵素活性を表1に示す。
本実験では、CellTiter−Glo方法で化合物によるHep 3B細胞増殖の阻害作用をテストして、化合物による細胞増殖活性の半数阻害濃度IC50を取得する。
1)96ウェル細胞培養板にHep 3B細胞懸濁液50〜100uLを、1〜5×104細胞/mLの密度で接種して、培養板をインキュベータにおいて16〜24時間培養する(37℃、5%CO2)。
2)培養板細胞に異なる濃度で勾配希釈した被測定化合物溶液を加えて、培養板をインキュベータにおいて72時間インキュベートする(37℃、5%CO2)。
3)ウェルごとにCellTiter−Glo試薬50〜100uLを加えて、室温で5〜30分間振とうさせ又は静置する。
4)マイクロプレートリーダーを用いて各板の化学発光シグナル値を測定する。
5)化学発光シグナル値から阻害率を計算する。
6)異なる濃度での阻害率に基づき、曲線フィッティングにより化合物のIC50を得て、具体的な実施例の細胞活性を表2に示す。
本実験では、CellTiter−Glo方法で化合物によるHuH−7細胞増殖の阻害作用をテストして、化合物による細胞増殖活性の半数阻害濃度IC50を取得する。
1)96ウェル細胞培養板にHuH−7細胞懸濁液50〜100uLを、1〜5×104細胞/mLの密度で接種して、培養板をインキュベータにおいて16〜24時間培養する(37℃、5%CO2)。
2)培養板細胞に異なる濃度で勾配希釈した被測定化合物溶液を加えて、培養板をインキュベータにおいて72時間インキュベートする(37℃、5%CO2)。
3)ウェルごとにCellTiter−Glo試薬50〜100uLを加えて、室温で5〜30分間振とうさせ又は静置する。
4)マイクロプレートリーダーを用いて各板の化学発光シグナル値を測定する。
5)化学発光シグナル値から阻害率を計算する。
6)異なる濃度での阻害率に基づき、曲線フィッティングにより化合物のIC50を得て、具体的な実施例の細胞活性を表2に示す。
本実験では、CellTiter−Glo方法で化合物によるSK−HEP−1細胞増殖の阻害作用をテストして、化合物による細胞増殖活性の半数阻害濃度IC50を取得する。
1)96ウェル細胞培養板にSK−HEP−1細胞懸濁液50〜100uLを、1〜5×104細胞/mLの密度で接種して、培養板をインキュベータにおいて16〜24時間培養する(37℃、5%CO2)。
2)培養板細胞に異なる濃度で勾配希釈した被測定化合物溶液を加えて、培養板をインキュベータにおいて72時間インキュベートする(37℃、5%CO2)。
3)ウェルごとにCellTiter−Glo試薬50〜100uLを加えて、室温で5〜30分間振とうさせ又は静置する。
4)マイクロプレートリーダーを用いて各板の化学発光シグナル値を測定する。
5)化学発光シグナル値から阻害率を計算する。
6)異なる濃度での阻害率に基づき、曲線フィッティングにより化合物のIC50を得て、具体的な実施例の細胞活性を表2に示す。
投与方式:単回強制経口投与。
投与用量:5ミリグラム/10ミリリットル/キログラム。
製剤処方:0.5%CMCと1% Tween 80、超音波溶解。
サンプリング時刻:投与後0.5、1、2、4、6、8及び24時間。
サンプル処理
1)静脈血を0.2mL採取して、K2EDTA試験管に投入し、室温で1000〜3000×gで5〜20min遠心処理して血漿を分離して、−80℃で保存する。
2)血漿サンプル40uLをアセトニトリル160uLに加えて沈殿させ、混合後に500〜2000×gで5〜20分間遠心処理する。
3)処理後の上清溶液100uLを用いてLC/MS/MSにより被測定化合物の濃度を分析し、ここで、LC/MS/MS分析装置はAB Sciex API 4000である。
n液相分析:
l液相条件:Shimadzu LC−20AD ポンプ
lクロマトグラフィーカラム:phenomenex Gemiu 5 um C18 50×4.6mm
l移動相:A液は0.1%ギ酸水溶液、B液はアセトニトリルである。
流速:0.8mL/min
溶離時間:0−3.5分間、溶離液は以下のとおりである。
主なパラメータは、WinNonlin 6.1で算出し、ラットの薬物動態学実験の結果は表3に示される。
インビボ薬効実験により、薬効が顕著であるとともに毒性や副作用が低い化合物をスクリーニングする。
7.2.1機器:
1、クリーンベンチ(BSC−1300II A2、上海博訊実業有限公司医療装置工場製)
2、CO2インキュベータ(Thermo)
3、遠心分離機(Centrifuge 5720R、Eppendorf)
4、自動セルカウンター(Countess II、Life)
5、ピペット(10−20uL、 Eppendorf)
6、顕微鏡(TS100、ニコン製)
6、ノギス(500−196、日本ミツトヨ製)
7、細胞培養フラスコ(T25/T75/T225、 Corning)
7.2.2 試薬
1、MEM培地(11095−080、gibico)
2、ウシ胎仔血清(FBS)(10099−141、gibico)
3、0.25%トリプシン(25200−056、gibico)
4、ペニシリン・ストレプトマイシン二重抗体(SV30010、GE)
5、リン酸緩衝液(PBS)(10010−023、gibico)
7.3.1細胞培養及び細胞懸濁液の調製
a、細胞バンクから一株のHep 3B細胞を取り、MEM培地(MEM+10%FBS+1%Glu+1%SP)を用いて細胞を解凍し、解凍した細胞を細胞培養フラスコ(フラスコ壁に細胞の種類、日期、培養者の名前などをマークする)に入れて、CO2インキュベータにおいて培養する(インキュベータは温度37℃、CO2濃度5%である)。
b、細胞が培養フラスコの底部の80−90%まで成長すると継代させ、継代後の細胞をCO2インキュベータに入れて培養する。該過程を細胞数がインビボ薬効実験の要件を満たすまで繰り返す。
c、培養した細胞を収集して、自動セルカウンターでカウントし、カウント結果に基づいてPBSで細胞を再懸濁させ、細胞懸濁液(密度7×107/mL)を得て、アイスボックスに入れて使用に備える。
7.3.2 細胞接種、腫瘍測量
a、接種前に、ラット・マウス用耳タグでヌードマウスをマークして、75%医療アルコールで接種部位の皮膚を消毒する。
b、接種するときに、細胞懸濁液を均一に混合して、1mL注射器で0.1〜1mLの細胞懸濁液を吸い取り、気泡を除去して、次に注射器を氷袋に置いて使用に備える。
c、試験ヌードマウスについて順次接種する(接種部位をヌードマウスの背中の右側における右肩寄りの位置として、0.1mLの細胞懸濁液を皮下接種する)。
7.3.3 担癌マウスの腫瘍測量、グループ分け、投与
a、腫瘍成長の状況に基づいて、接種後の14−16日目に腫瘍を測量して、腫瘍の大きさを計算する。
腫瘍体積計算:腫瘍体積(mm3)=長さ(mm)×幅(mm)×幅(mm)/2
b、腫瘍の大きさに基づいて、ランダムなグループ分けによるグループ分けする。
c、グループ分け結果に基づいて、試験薬物(投与方式:経口投与、投与用量:30mg/kg、投与体積:10mL/kg、投与頻度:2回/日、投与周期:14日間、溶剤:0.5%CMC/1%ツイーン80)を投与し始める。
d、試験薬物を投与して以降、二週間ごとに腫瘍を2回測量して、重量を量る。
e、実験の終了後、動物を安楽死させる。
上記結果から分かるように、本特許の上記実施例は、優れた腫瘍抑制率を有する。
Claims (26)
- 式(I)化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
X1は−(CR3R4)m1−、X2は−(CR5R6)m2−、X3は−(CR7R8)m3−であり、
YはO又はSから選ばれ、
ZはNX4、O又はSから選ばれ、
X4は水素、重水素、C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基又はハロ置換C1−8アルキル基から選ばれ、
Rは水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1−8アルキル基、ハロ置換C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3−8員複素環基、3−8員複素環オキシ基、3−8員複素環チオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選ばれ、
R1は水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、3−8員複素環基、3−8員複素環オキシ基、3−8員複素環チオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選ばれ、
さらに、場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロ置換C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3−8員複素環基、3−8員複素環オキシ基、3−8員複素環チオ基、C1−8アルコキシ置換3−8員ヘテロアリール基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
R2はハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、チオシアノ基、ニトロ基、アジド基、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、3−8員複素環基、C1−8アルキル基酸素基、C3−8シクロアルコキシ基又は3−8員複素環オキシ基から選ばれ、
場合によって、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、ハロ置換C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3−8員複素環基、3−8員複素環オキシ基、3−8員複素環チオ基、C5−10アリール基、C5−10アリールオキシ基、C5−10アリールチオ基、5−10員ヘテロアリール基、5−10員ヘテロアリールオキシ基、5−10員ヘテロアリールチオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
R3、R4、R5、R6、R7、R8はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、ハロ置換C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3−8員複素環基、C1−8アルコキシ基、ハロ置換C1−8アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基又は3−8員複素環オキシ基から選ばれ、
又は、R3及びR4、R5及びR6、R7及びR8は直接結合された炭素原子とともに3−5員シクロアルキル基又は3−5員複素環アルキル基を形成し、
R9は水素、重水素、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C3−8シクロアルキル基、3−8員複素環基、ハロ置換C1−8アルキル基、フェニル基、p−メチルフェニル基、アミノ基、モノC1−8アルキルアミノ基、ジC1−8アルキルアミノ基又はC1−8アルカノイルアミノ基から選ばれ、
R10は水素、重水素、C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C5−10アリール基、3−8員複素環基、ハロ置換C1−8アルキル基又はヒドロキシ置換C1−8アルキル基から選ばれ、
R11は水素、重水素、C1−8アルキル基、C1−8アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルコキシ基、ハロ置換C1−8アルキル基、ハロ置換C1−8アルコキシ基、ヒドロキシ置換C1−8アルキル基又はヒドロキシ置換C1−8アルコキシ基から選ばれ、
R12、R13はそれぞれ独立して水素、重水素、C1−8アルキル基、C1−8アルコキシC1−8アルキル基、C3−8シクロアルキルC1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、3−8員複素環基、C5−10アリール基、5−10員ヘテロアリール基又はC1−8アルカノイル基から選ばれ、
m1、m2、m3はそれぞれ独立して0、1又は2から選ばれ、ただし、m1、m2は同時に0ではならず、
rは0、1又は2である。) - 下記式(II)化合物から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の式(I)化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
A1は結合、NX4、O又はSから選ばれ、
B1は結合、O又は環から選ばれ、前記環はC3−8シクロアルキル基、3−8員複素環基、C3−8シクロアルキルC1−8アルキル基、C5−10アリール基又は5−10員ヘテロアリール基から選ばれ、
Rは水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1−8アルキル基、ハロ置換C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基又は3−8員複素環基から選ばれ、
R14は水素、ハロゲン、C1−8アルキル基、ハロ置換C1−8アルキル基、C1−8アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、3−8員複素環基、3−8員複素環オキシ基、3−8員複素環チオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選ばれ、
R15、R16はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロ置換C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3−8員複素環基、3−8員複素環オキシ基、3−8員複素環チオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選ばれ、
又はR15、R16は直接結合された炭素原子とともにシクロアルキル基又は複素環基を形成し、前記アルキル基又は複素環基は場合によって、さらに、C1−8アルキル基、C1−8ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1−8アルコキシ基及びC1−8ヒドロキシアルキル基から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
nは0−4から選ばれ、
Z、Y、X1−X3、Rは請求項1に記載のとおりである。) - Rは水素又はフッ素から選ばれ、
R2はシアノ基又はチオシアノ基から選ばれ、
B1はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、チエタニル基、アゼチジニル基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロイミダゾリル基、テトラヒドロピラニル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基から選ばれ、
R14は水素、フッ素、塩素、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11又は−C0−8−O−C(O)R11から選ばれ、
好ましくは、−R14と−(CR15R16)n−がB1の隣接環原子に結合されるとき、前記立体異性体は(R)−R14、(S)−(CR15R16)n−、(S)−R14、(R)−(CR15R16)n−、(R)−R14、(R)−(CR15R16)n−又は(S)−R14、(S)−(CR15R16)n−の立体配置を含み、
好ましくは、−R14と−(CR15R16)n−がB1の共通環原子に結合されるとき、 前記立体異性体は、(R)−R14、(S)−(CR15R16)n−又は(S)−R14、(R)−(CR15R16)n−の立体配置を含み、
Z、Y、X1−X3、A1、R1及びR15−16は請求項2に記載のとおりである、ことを特徴とする請求項2に記載の式(I)化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。 - Rは水素又はフッ素から選ばれ、
R2はシアノ基又はチオシアノ基から選ばれ、
B1はフェニル基又はピリジル基から選ばれ、
R14はフッ素、塩素、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選ばれ、
nは0又は1から選ばれ、
好ましくは、−R14と−A1−がベンゼン環の隣接炭素原子に結合されるとき、前記立体異性体は、(R)−R14、(S)−A1−、(S)−R14、(R)−A1−、(R)−R14、(R)−A1−又は(S)−R14、(S)−A1−の立体配置を含み、
Z、Y、X1−X3、A1、R1及びR15−16は請求項2に記載のとおりである、ことを特徴とする請求項2に記載の式(I)化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。 - 下記式(III)化合物から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の式(I)化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
A2は結合、NX4、O又はSから選ばれ、
B2はC1−8アルキル基、C1−8アルコキシ基、C1−8アルコキシC1−8アルキル基から選ばれ、
Rは水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1−8アルキル基、ハロ置換C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基又は3−8員複素環基から選ばれ、
R17は水素、C1−8アルキル基、ハロゲン、ハロ置換C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3−8員複素環基、3−8員複素環オキシ基、3−8員複素環チオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選ばれ、
R18、R19はそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロ置換C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3−8員複素環基、3−8員複素環オキシ基、3−8員複素環チオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選ばれ、
又はR18、R19は直接結合された炭素原子とともにシクロアルキル基又は複素環基を形成し、前記アルキル基又は複素環基は場合によって、さらに、C1−8アルキル基、C1−8ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1−8アルコキシ基及びC1−8ヒドロキシアルキル基から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
nは0−4から選ばれる。) - Rは水素又はフッ素から選ばれ、
R2はシアノ基又はチオシアノ基から選ばれ、
B2はメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシエチル基、エトキシメチル基又はエトキシエチル基から選ばれ、
R17は水素、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロイミダゾリル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基から選ばれ、
R3、R4、R5、R6、R7、R8はそれぞれ独立して水素、重水素、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基又はイソプロポキシ基から選ばれる、ことを特徴とする請求項7に記載の式(I)化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。 - Rは水素又はフッ素から選ばれ、
R2はシアノ基又はチオシアノ基から選ばれ、
B2はメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシエチル基、エトキシメチル基又はエトキシエチル基から選ばれ、
R17はメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロイミダゾリル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基から選ばれ、
又はR3とR4、R5とR6、R7とR8は直接結合された炭素原子とともにシクロプロピル基又はシクロブチル基を形成する、ことを特徴とする請求項7に記載の式(I)化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。 - Rは水素又はフッ素から選ばれ、
R1は水素、重水素、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、アゼチジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロピラゾリル基又はテトラヒドロイミダゾリル基から選ばれ、
場合によって、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロ置換C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3−8員複素環基、3−8員複素環オキシ基、3−8員複素環チオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
R2はシアノ基から選ばれる、ことを特徴とする請求項1に記載の式(I)化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。 - 下記式(VI)化合物から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の式(I)化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
X1は−(CR3R4)m1−、X2は−(CR5R6)m2−、X3は−(CR7R8)m3−であり、
R3、R4、R5、R6、R7、R8はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、C1−8アルキル基、ハロ置換C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−8アルコキシ基又はハロ置換C1−8アルコキシ基から選ばれ、前記C1−8アルキル基、ハロ置換C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C1−8アルコキシ基及びハロ置換C1−8アルコキシ基は場合によって、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、C1−8アルキル基、ハロ置換C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11及び−N(R12)−C(O)OR10から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
又は、R3及びR4、R5及びR6、R7及びR8は直接結合された炭素原子とともにシクロアルキル基又は複素環基を形成し、前記アルキル基又は複素環基は場合によって、さらに、C1−8アルキル基、C1−8ハロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1−8アルコキシ基及びC1−8ヒドロキシアルキル基から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
Z、A1、m1−m3、R17−R19又はnは請求項2に記載のとおりである。) - R14は水素、C1−8アルキル基、C1−8アルコキシ基、ハロ置換C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3−8員複素環基、3−8員複素環オキシ基、3−8員複素環チオ基、−C0−8−S(O)rR9、−C0−8−O−R10、−C0−8−C(O)OR10、−C0−8−C(O)R11、−C0−8−O−C(O)R11、−C0−8−NR12R13、−C0−8−C(O)NR12R13、−N(R12)−C(O)R11又は−N(R12)−C(O)OR10から選ばれることを特徴とする請求項2に記載の式(I)化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
- R17は水素、C1−8アルキル基、C1−8アルコキシ基、ハロ置換C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3−8員複素環基、3−8員複素環オキシ基、3−8員複素環チオ基から選ばれ、前記C1−8アルキル基、C1−8アルコキシ基、ハロ置換C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3−8員複素環基、3−8員複素環オキシ基、3−8員複素環チオ基は場合によって、C1−8アルキル基、C1−8アルコキシ基、ハロ置換C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、3−8員複素環基によってさらに置換されてもよい、ことを特徴とする請求項7に記載の式(I)化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
- 治療有効量の請求項1−21のいずれかに記載の式(I)化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
- 請求項1−21のいずれかに記載の式(I)化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩、又は請求項23に記載の医薬組成物の、FGFR4阻害剤薬物の製造における応用。
- 請求項1−21に記載の式(I)化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩、請求項23に記載の医薬組成物の、癌治療薬の製造における応用。
- 前記癌は肝臓癌、胃癌、前立腺癌、皮膚癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、結腸癌、神経膠腫又は横紋筋肉腫である請求項25に記載の応用。
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