WO2021218896A1 - 海鞘素类衍生物及其制备方法与医药用途 - Google Patents

海鞘素类衍生物及其制备方法与医药用途 Download PDF

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WO2021218896A1
WO2021218896A1 PCT/CN2021/089838 CN2021089838W WO2021218896A1 WO 2021218896 A1 WO2021218896 A1 WO 2021218896A1 CN 2021089838 W CN2021089838 W CN 2021089838W WO 2021218896 A1 WO2021218896 A1 WO 2021218896A1
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alkoxy
halogenated
amino
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黄建
石健宇
李冰
杨严严
祝令建
任文明
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江苏恒瑞医药股份有限公司
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings

Definitions

  • R a, R b, R c , R d and R e are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxy, cyano, oxo, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, Alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, oxoheterocyclyl, thioheterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the amino group , Hydroxy, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl each independently optionally further selected from Deuterium, halogen, amino, oxo, nitro, cyano, hydroxy, alkyl, deuterated alkyl, haloal
  • the R a, R b, R c , R d and R e are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxy, cyano, oxo group, C 1 - 6 alkyl, deuterated C 1 - 6 alkyl, halo C 1 - 6 -alkyl, C. 1 - 6 alkoxy, halo C 1 - 6 alkoxy, C.
  • R 1 and R 3 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxy, cyano, oxo, C 1 - 6 alkyl, deuterated C 1 - 6 alkyl, halo C 1 - 6 alkyl, C 1 - 6 alkoxy, halo C 1 - 6 alkoxy, C 1 - 6 hydroxyalkyl, C 3 - 8 cycloalkyl, 3-8 membered Heterocyclic group, oxo 3-8 membered heterocyclic group, thio 3-8 membered heterocyclic group, -NR 2 (CR a R b ) r C(O)CR c R d R e , -NR 2 (CR a R b ) r C(S)CR c R d R e , -NR 2 C(O)(CR a R b ) r CR c R d R e and -NR 2 C(S)
  • Both R 4 and R 5 are hydrogen.
  • R 2 is selected from hydrogen, deuterium, C 1 - 6 alkyl, deuterated C 1 - 6 alkyl, halo C 1 - 6 alkyl, C 1 - 6 alkoxy, halo C 1 - 6 alkoxy, , C 1 - 6 hydroxyalkyl, C 3 - 8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, 3-8 membered heterocyclyl oxo group and 3-8 membered heterocyclyl thio group;
  • R 3 is hydrogen
  • the present disclosure provides compounds of general formula (I), stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions or antibody-drug conjugates thereof in the preparation of drugs for the treatment or prevention of tumors.
  • the tumor is selected from non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, colorectal cancer, breast cancer, pancreatic cancer, sarcoma, ovarian cancer, prostate cancer, gastric cancer, liver cancer, kidney cancer and hematological tumors.
  • Alkyl groups may be substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle Alkylthio.
  • spirocycloalkyl refers to a 5- to 20-membered (e.g., 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20-membered) monocyclic ring
  • a polycyclic group sharing a carbon atom can contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocyclic groups include pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuranyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrolyl, piperidine Base, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, azepyl, 1,4-diazepanyl, pyranyl, oxazolinyl, tetrahydrooxazoline Group, dihydropyrazinyl, dihydropyrazinone, oxazinyl and dihydrooxazinyl, etc., preferably oxazolinyl, tetrahydrooxazolinyl, dihydropyrazinyl, dihydropyrazinone Group, oxazinyl or dihydrooxazin
  • fused heterocyclyl refers to 5 to 20 members (for example, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20), in the system
  • Each of the rings shares an adjacent pair of atoms with other rings in the system.
  • One or more rings can contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system ,
  • one or more of the ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (wherein m is an integer of 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • the ring connected to the parent structure is an aryl ring, and non-limiting examples include:
  • the aryl group may be substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle Alkylthio, carboxy, or carboxylate.
  • heteroaryl refers to containing 1 to 4 (e.g. 1, 2, 3, 4) heteroatoms, 5 to 14 (e.g. 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14)
  • heteroatoms are selected from oxygen, sulfur and nitrogen.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • groups are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxy
  • Haloalkoxy refers to an alkylthio group substituted with one or more halogens, wherein the alkylthio group is as defined above.
  • alkenyl refers to alkenyl, also known as alkenyl, where the alkenyl may be further substituted with other related groups, such as: alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkyl Amino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio Group, carboxyl group or carboxylate group.
  • Niro refers to -NO 2 .
  • THF tetrahydrofuran
  • HATU refers to 2-(7-oxybenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate.
  • the bond Does not specify the configuration, that is, the key Can be or Or include both "" and Two configurations.
  • the bond If the configuration is not specified, it can be the Z configuration or the E configuration, or both configurations can be included.
  • Figure 1 shows the plasma PK curve of beagle dogs in Test Example 2.
  • the starting materials in the examples of the present disclosure are known and can be purchased on the market, or can be synthesized by using or following methods known in the art.
  • Examples of the present disclosure Compound 8, Compound 9, Rubiodine.
  • Examples of the present disclosure Compound 8, Compound 9, Rubiodine.
  • Table 5 and Figure 2 show the effect of different groups on tumor size at different time points.
  • Treatment with compound 8 0.2mg/kg IV BIW*3 (group 7) can significantly reduce tumor size (inhibition rate of 84.62%), and it has the best tumor suppressing effect in all test groups.
  • rubitidine (72600) 0.2 mg/kg intravenous BIW*3 (group 3)
  • compound 9 0.2 mg/kg intravenous BIW*3 (group 5)
  • TGI tumor growth inhibition rate

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Abstract

本公开涉及海鞘素类衍生物及其制备方法与医药用途，特别地，涉及通式(I)的化合物、其医药用途与制备方法，该类化合物可有效地用于预防或者治疗肿瘤。通式中各基团如说明书中所定义。

Description

海鞘素类衍生物及其制备方法与医药用途 技术领域
本专利属于医药领域，涉及一类海鞘素类衍生物，以及其在治疗肿瘤相关的病症上的用途。
背景技术
恶性肿瘤是影响人类生命和健康的一大杀手，抗肿瘤药物研发一直是药物开发的重点领域。与日益枯竭的陆生资源相比,海洋生物具有种类的多样性、生存环境(高温、高压、高盐、低温、无氧等)的特殊性，造就了其代谢产物的多样性、复杂性和特殊性。海洋生物资源在过去的几十年里已经成为药物研究和开发的热点领域，特别是在海洋抗肿瘤药。
Et-743(Trabectedin，曲贝替定)是从海洋被囊动物红树海鞘Ecteinascidia turbinata发现的结构极为复杂的海洋天然产物。已获欧盟和美国批准(商品名Yondelis)用于晚期软组织肿瘤的治疗，成为第一个现代海洋药物。卢比替定(Lurbinectedin)是这个天然产物的一个简单类似物，它是西班牙PharmaMar公司自主研发的海鞘素衍生物，是RNA聚合酶Ⅱ的抑制剂，通过与DNA双螺旋结构上的小沟共价结合，可选择性地抑制反式激活的RNA聚合酶Ⅱ介导的转录过程，对RNA聚合酶Ⅰ和线粒体RNA聚合酶活性无影响，也不影响mRNA正常转录过程。RNA聚合酶Ⅱ在肿瘤细胞转录过程中往往过度活化，卢比替定可使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变、凋亡、最终减少细胞增殖。在有些类型肿瘤中，肿瘤细胞依靠高速运转的转录过程支持其增殖，这些肿瘤细胞对卢比替定尤为敏感。这类肿瘤包括小细胞肺癌(SCLC)、BRCA1/2突变乳腺癌、铂类耐药卵巢癌及染色体易位所致肉瘤等。
2019年ASCO(美国临床肿瘤协会年会)大会上公布卢比替定(PM1183)临床二期单臂研究结果。该研究共纳入了105例既往一线化疗进展的广泛期SCLC患者用卢比替定治疗。结果显示，二线治疗的客观缓解率(objective response rate，ORR是指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例，包括完全缓解(CR)+部分缓解(PR)的病例)达到了35.2％，疾病控制率(DCR)为68.6％。另外，中位缓解持续时间(Duration of Response,DOR是指肿瘤第一次评估为CR或PR开始到第一次评估疾病进展(Progressive Disease)或任何原因死亡的时间)为5.3个月。有65％的患者用了卢比替定后都出现了肿瘤体积的缩小。在生存时间方面，患者中位总生存期(OS)为9.3个月，1年的OS率为34.2％。
尽管海鞘素类化合物在临床化疗应用中获得了积极的效果，但是在寻找新颖的海鞘素化合物领域，仍然需要开发针对肿瘤具有杀伤作用强、选择性优以及较低的系统毒性和改善的药动学特性的新化合物。
发明内容
本公开的目的在于提供一类新型的海鞘素衍生物，具有通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
Figure PCTCN2021089838-appb-000001
其中：
M 1和M 2各自独立地选自N、O、S、NR’、C和CR”；
R’和R”各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基和炔基，其中所述的氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基或炔基各自独立地任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
R 1、R 3、R 4和R 5各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-NR 2(CR aR b) rC(O)CR cR dR e、-NR 2(CR aR b) rC(S)CR cR dR、-NR 2C(O)(CR aR b) rCR cR dR e和-NR 2C(S)(CR aR b) rCR cR dR e，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R a、R b、R c、R d和R e各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的氨基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 6选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基和C(O)R f，其中所述的氨基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R f选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 7选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基或炔基，任选地进一步被取代；
R 8不存在或与相邻的氮形成氧化物或季铵盐；且
r为0、1、2、3或4。
在某些实施方式中，R’和R”各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1- 6烷基、氘代C 1- 6烷基、卤代C 1- 6烷基、C 1- 6烷氧基、卤代C 1- 6烷氧基、C 1- 6羟烷基、C 2- 6烯基、C 2- 6炔基、C 3- 8环烷基、3-8元杂环基、氧代3-8元杂环基、硫代3-8元杂环基、C 6- 12芳基和5-12元杂芳基，其中所述的羟基、氨基、C 1- 6羟烷基、C 1- 6烷基、卤代C 1- 6烷基、C 1- 6烷氧基、卤代C 1- 6烷氧基、C 2- 6烯基、C 2- 6炔基、C 3- 8环烷基、3-8元杂环基、C 6- 12芳基和5-12杂芳基各自独立地任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、C 1- 6烷基、卤代C 1- 6烷基、C 2- 6烯基、C 2- 6炔基、C 1- 6烷氧基、卤代C 1- 6烷氧基、C 1- 6羟烷基、C 3- 8环烷基、3-8元杂环基、C 6- 12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
在某些实施方式中，R a和R b各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1- 3烷基、氘代C 1- 3烷基、卤代C 1- 3烷基和环丙基。
在某些实施方式中，M 1和M 2各自独立地选自N、NH、C和CH，优选地，M 1为NH且M 2为CH或M 1为CH且M 2为N，更优选地，含M 1和M 2的五元杂芳环为
Figure PCTCN2021089838-appb-000002
在某些实施方式中，所述R 1、R 3、R 4和R 5各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1- 6烷基、氘代C 1- 6烷基、卤代C 1- 6烷基、C 1- 6烷氧基、卤代C 1- 6烷氧基、C 1- 6羟烷基、C 2- 6烯基、C 2- 6炔基、C 3- 8环烷基、3-8元杂环基、氧代3-8元杂环基、硫代3-8元杂环基、C 6- 12芳基、5-12元杂芳基、-NR 2(CR aR b) rC(O)CR cR dR e、-NR 2(CR aR b) rC(S)CR cR dR e、-NR 2C(O)(CR aR b) rCR cR dR e和-NR 2C(S)(CR aR b) rCR cR dR e，其中所述的羟基、氨基、C 1- 6羟烷基、C 1- 6烷基、卤代C 1- 6烷基、C 1- 6烷氧基、卤代C 1- 6烷氧基、C 1- 6羟烷基、C 2- 6烯基、C 2- 6炔基、C 3- 8环烷基、3-8元杂环基、C 6- 12芳基和5-12杂芳基各自独立地任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、C 1- 6烷基、卤代C 1- 6烷基、C 2- 6烯基、C 2- 6炔基、C 1- 6烷氧基、卤代C 1- 6烷氧基、C 1- 6羟烷基、C 3- 8环烷基、3-8元杂环基、C 6- 12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
在某些实施方式中，R 1、R 3、R 4和R 5各自独立地选自氢、羟基、氨基、C 1- 3烷基、氘代C 1- 3烷基、卤代C 1- 3烷基、C 1- 3烷氧基、氘代C 1- 3烷氧基、C 1- 3羟烷基、-NR 2C(O)CR cR dR e和-NR 2C(S)CR cR dR e，任选地进一步被一个或多个C 1- 3烷基、氘代C 1- 3烷基或卤代C 1- 3烷基所取代。
在某些实施方式中，R 2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1- 6烷基、氘代C 1- 6烷基、卤代C 1- 6烷基、C 1- 6烷氧基、卤代C 1- 6烷氧基、C 1- 6羟烷基、C 2- 6烯基、C 2- 6炔基、C 3- 8环烷基、3-8元杂环基、氧代3-8元杂环基、硫代3-8元杂环基、C 6- 12芳基和5-12元杂芳基，其中所述的羟基、氨基、C 1- 6烷基、卤代C 1- 6烷基、C 1- 6烷氧基、卤代C 1- 6烷氧基、C 1- 6羟烷基、C 2- 6烯基、C 2- 6炔基、C 3- 8环烷基、3-8元杂环基、C 6- 12芳基和5-12杂芳基各自独立地任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、C 1- 6烷基、卤代C 1- 6烷基、C 2- 6烯基、C 2- 6炔基、C 1- 6烷氧基、卤代C 1- 6烷氧基、C 1- 6羟烷基、C 3- 8环烷基、3-8元杂环基、C 6- 12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
更在某些实施方式中，R 2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1- 3烷基、氘代C 1- 3烷基、卤代C 1- 3烷基、C 1- 3烷氧基、卤代C 1- 3烷氧基和C 1- 3羟烷基。
在某些实施方式中，所述R a、R b、R c、R d和R e各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1- 6烷基、氘代C 1- 6烷基、卤代C 1- 6烷基、C 1- 6烷氧基、卤代C 1- 6烷氧基、C 1- 6羟烷基、C 2- 6烯基、C 2- 6炔基、C 3- 8环烷基、3-8元杂环基、氧代3-8元杂环基、硫代3-8元杂环基、C 6- 12芳基和5-12元杂芳基， 其中所述的羟基、氨基、C 1- 6羟烷基、C 1- 6烷基、卤代C 1- 6烷基、C 1- 6烷氧基、卤代C 1- 6烷氧基、C 2- 6烯基、C 2- 6炔基、C 3- 8环烷基、3-8元杂环基、C 6- 12芳基和5-12杂芳基各自独立地任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、C 1- 6烷基、卤代C 1- 6烷基、C 2- 6烯基、C 2- 6炔基、C 1- 6烷氧基、卤代C 1- 6烷氧基、C 1- 6羟烷基、C 3- 8环烷基、3-8元杂环基、C 6- 12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在某些实施方式中，所述R a、R b、R c、R d和R e各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1- 3烷基、氘代C 1- 3烷基、卤代C 1- 3烷基和环丙基。
在某些实施方式中，所述R 6选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1- 6烷基、氘代C 1- 6烷基、卤代C 1- 6烷基、C 1- 6烷氧基、卤代C 1- 6烷氧基、C 1- 6羟烷基、C 2- 6烯基、C 2- 6炔基、C 3- 8环烷基、3-8元杂环基、氧代3-8元杂环基、硫代3-8元杂环基、C 6- 12芳基、5-12元杂芳基和C(O)R f，其中所述的羟基、氨基、C 1- 6烷基、卤代C 1- 6烷基、C 1- 6烷氧基、卤代C 1- 6烷氧基、C 1- 6羟烷基、C 2- 6烯基、C 2- 6炔基、C 3- 8环烷基、3-8元杂环基、C 6- 12芳基和5-12杂芳基各自独立地任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、C 1- 6烷基、卤代C 1- 6烷基、C 2- 6烯基、C 2- 6炔基、C 1- 6烷氧基、卤代C 1- 6烷氧基、C 1- 6羟烷基、C 3- 8环烷基、3-8元杂环基、C 6- 12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选的，R f选自C 3- 6环烷基、含1-2个选自N、O和S杂原子的4-6元杂环基、C 6- 10芳基和含1-2个选自N、O和S杂原子的5-6元杂芳基；
更优选的，R f选自
Figure PCTCN2021089838-appb-000003
任选地，上述基团各自独立地任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、C 1- 6烷基、卤代C 1- 6烷基、C 2- 6烯基、C 2- 6炔基、C 1- 6烷氧基、卤代C 1- 6烷氧基、C 1- 6羟烷基、C 3- 8环烷基、3-8元杂环基、C 6- 12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
进一步地，上述基团各自独立地任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、C 1- 6烷基、卤代C 1- 6烷基、C 2- 6烯基、C 2- 6炔基、C 1- 6烷氧基、卤代C 1- 6烷氧基和C 1- 6羟烷基中的一个或多个取代基所取代。
在某些实施方式中，所述R 7选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1- 6烷基、氘代C 1- 6烷基、卤代C 1- 6烷基、C 1- 6烷氧基、卤代C 1- 6烷氧基、C 1- 6羟烷基、C 2- 6烯基和C 2- 6炔基，优选C 1- 3烷基。
在某些实施方式中，R 8不存在。
在某些实施方式中，R 1和R 3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1- 6烷基、氘代C 1- 6烷基、卤代C 1- 6烷基、C 1- 6烷氧基、卤代C 1- 6烷氧基、C 1- 6羟烷基、C 3- 8环烷基、3-8元杂环基、氧代3-8元杂环基、硫代 3-8元杂环基、-NR 2(CR aR b) rC(O)CR cR dR e、-NR 2(CR aR b) rC(S)CR cR dR e、-NR 2C(O)(CR aR b) rCR cR dR e和-NR 2C(S)(CR aR b) rCR cR dR e，其中所述的氨基、C 1- 6羟烷基、C 1- 6烷基、卤代C 1- 6烷基、C 1- 6烷氧基、卤代C 1- 6烷氧基、C 3- 8环烷基和3-8元杂环基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、C 1- 6烷基、卤代C 1- 6烷基、C 2- 6烯基、C 2- 6炔基、C 1- 6烷氧基、卤代C 1- 6烷氧基、C 1- 6羟烷基、C 3- 8环烷基、3-8元杂环基、C 6- 12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；且
R 4和R 5均为氢。
在某些实施方式中，R 1为NR 2C(O)(CR aR b) rCR cR dR e或-NR 2C(S)(CR aR b) rCR cR dR e，
R 2选自氢、氘、C 1- 6烷基、氘代C 1- 6烷基、卤代C 1- 6烷基、C 1- 6烷氧基、卤代C 1- 6烷氧基、C 1- 6羟烷基、C 3- 8环烷基、3-8元杂环基、氧代3-8元杂环基和硫代3-8元杂环基；
R a、R b、R c、R d和R e各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、C 1- 6烷基、氘代C 1- 6烷基、卤代C 1- 6烷基、C 1- 6烷氧基、卤代C 1- 6烷氧基、C 1- 6羟烷基、C 3- 8环烷基、3-8元杂环基、氧代3-8元杂环基或硫代3-8元杂环基，优选R a、R b、R c、R d和R e各自独立地氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1- 3烷基、氘代C 1- 3烷基、卤代C 1- 3烷基、环丙基、环丁基或环戊基；且
r为0、1、2、3或4。
在某些实施方式中，R 3为氢。
在某些实施方式中，通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，化合物进一步如通式(II)所示：
Figure PCTCN2021089838-appb-000004
其中，
R 1’选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1- 3烷基、氘代C 1- 3烷基、卤代C 1- 3烷基、C 1- 3烷氧基、卤代C 1- 3烷氧基和C 1- 3羟烷基；
R 2’选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1- 3烷基、氘代C 1- 3烷基、卤代C 1- 3烷基、C 1- 3烷氧基、卤代C 1- 3烷氧基或C 1- 3羟烷基或 -C(O)CHR dR e，R d和R e各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1- 3烷基、氘代C 1- 3烷基、卤代C 1- 3烷基、C 1- 3烷氧基、卤代C 1- 3烷氧基、C 1- 3羟烷基、C 3- 6环烷基、4-6元杂环基、苯基和5-6杂芳基。
其中，所述C 3- 6环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基。所述4-6元杂环基包括氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或四氢吡喃基。所述5-6杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或三唑基等。
在某些实施方式中，具体化合物的结构如下所示：
Figure PCTCN2021089838-appb-000005
另一方面，本公开提供通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的药物组合物，包括治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在某些实施方式中，所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg。
在某些实施方式中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的前述化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的前述化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的前述化合物。在 某些实施方式中，所述的药物组合物含有1％-99％的前述化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有2％-98％的前述化合物。
在某些实施方式中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有1％-99％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有2％-98％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开还提供了一种抗体药物偶联物，其为本公开所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐与抗体或其抗原结合片段偶联形成的抗体药物偶联物；优选地，所述抗体或其抗原结合片段选自抗HER2(ErbB2)抗体、抗EGFR抗体、抗B7-H3抗体、抗c-Met抗体、抗HER3(ErbB3)抗体、抗HER4(ErbB4)抗体、抗CD20抗体、抗CD22抗体、抗CD30抗体、抗CD33抗体、抗CD44抗体、抗CD56抗体、抗CD70抗体、抗CD73抗体、抗CD105抗体、抗CEA抗体、抗A33抗体、抗Cripto抗体、抗EphA2抗体、抗G250抗体、抗MUCl抗体、抗Lewis Y抗体、抗VEGFR抗体、抗GPNMB抗体、抗Integrin抗体、抗PSMA抗体、抗Tenascin-C抗体、抗SLC44A4抗体、抗CD79抗体、抗TROP-2抗体、抗CD79B抗体、抗Mesothelin抗体或其抗原结合片段。
本公开所述的抗体药物偶联物，其中所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐可以是其完整的结构，也可以是化合物中的部分基团(例如氢等)离去后余下部分形成的结构片段，以便于与抗体或其抗原结合片段连接或通过接头与抗体或其抗原结合片段连接。所述的结构片段进入体内后可转化为所述化合物，或可提供与所述化合物基本相同的药物活性。
另一方面，本公开提供通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及其药物组合物或抗体药物偶联物在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途。所述的肿瘤选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、肉瘤、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、肾癌和血液肿瘤。
另一方面，本公开提供通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2021089838-appb-000006
中间体1与通式(I-1)化合物通过成环反应制备得到通式(I-2)化合物，进一步通过水解和氧化反应制备得到通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，取代基M 1、M 2、R 1、R 3至R 8如通式(I)中所定义。
术语定义
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20个)碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，进一步优选1至4个碳原子的烷基，最优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、 1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本公开优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH 2-、“亚乙基”指-(CH 2) 2-、“亚丙基”指-(CH 2) 3-、“亚丁基”指-(CH 2) 4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20个)碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
术语“螺环烷基”指5至20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20元)的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/6元、3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021089838-appb-000007
等；
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021089838-appb-000008
等。
术语“稠环烷基”指5至20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20元)，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021089838-appb-000009
等。
术语“桥环烷基”指5至20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20元)，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021089838-appb-000010
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20个)环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1-4个(例如1、2、3、4个)是杂原子；更优选包含3至8个 环原子；最优选包含3至8个环原子；进一步优选包含1-3个氮原子的3-8元杂环基，任选地，被1-2个氧原子、硫原子、氧代基取代，包括含氮单环杂环基、含氮螺杂环基或含氮稠杂环基。
单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吖庚基、1,4-二氮杂环庚基、吡喃基、噁唑啉基、四氢噁唑啉基、二氢吡嗪基、二氢吡嗪酮基、噁嗪基和二氢噁嗪基等，优选噁唑啉基、四氢噁唑啉基、二氢吡嗪基、二氢吡嗪酮基、噁嗪基或二氢噁嗪基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“螺杂环基”指5至20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20元)的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021089838-appb-000011
Figure PCTCN2021089838-appb-000012
等。
术语“稠杂环基”指5至20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20元)，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021089838-appb-000013
Figure PCTCN2021089838-appb-000014
等。
术语“桥杂环基”指5至14元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14元)，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021089838-appb-000015
Figure PCTCN2021089838-appb-000016
等。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021089838-appb-000017
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元(例如6、7、8、9、10、11、12、13、14元)全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为 6至12元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，包括苯并5-10元杂芳基、苯并3-8元环烷基和苯并3-8元杂烷基，优选苯并5-6元杂芳基、苯并3-6元环烷基和苯并3-6元杂烷基，其中杂环基为含1-3氮原子、氧原子、硫原子的杂环基；或者还包含含苯环的三元含氮稠环。
其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021089838-appb-000018
Figure PCTCN2021089838-appb-000019
等。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个(例如1、2、3、4个)杂原子、5至14个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个)环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至12元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑和吡嗪基等，优选为噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基、三唑基、噻吩基、咪唑基或嘧啶基；更优选噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡唑基或吡嗪基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021089838-appb-000020
Figure PCTCN2021089838-appb-000021
等。
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷硫基”指-S-(烷基)和-S-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基。烷硫基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“烷硫基-烷基”指烷硫基与烷基相连，其中烷基和烷硫基如上所定义。
“烷基氨基羰基”指(烷基)-N-C(O)-，其中烷基的定义如上所述。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“氘代烷基”指被一个或多个氘取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“氘代烷氧基”指被一个或多个氘取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷硫基，其中烷硫基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH 2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO 2。
“羰基”指-C(O)-。
“酰胺”指-C(O)NH 2。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N,N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。
“Et 2O”指乙醚。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N,N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd 2(dba) 3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc) 3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“任选地进一步被取代”包括进一步被选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本公开所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本公开涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。本公开所述化合物或其可药用盐、或其异构体的任何同位素标记的衍生物都被本公开所覆盖。能够被同位素标记的原子包括但不限于氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯、碘等。它们可分别被同位素同位素 2H(D)、 3H、 11C、 13C、 14C、 15N、 18F、 31P、 32P、 35S、 36Cl和 125I等代替。除另有说明，当一个位置被特别地指定为氘(D)时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少3000倍的丰度的氘(即，至少45％的氘掺入)。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1-3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本公开化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
术语“缀合物”、“药物偶联物”、“免疫偶联物”指配体通过稳定的连接单元与具有生物活性的药物相连而成的新型药物。例如，“抗体药物偶联物”(antibody drug conjugate，ADC)，其是将单克隆抗体或者抗体片段通过稳定的连接单元与具有生物活性的毒性药物相连。抗体可直接地或经接头偶联至药物。每个抗体的平均药物模块数，其范围可以是例如每个抗体约0到约20个药物模块，在一些实施方案中是每个抗体1个到约10个药物模块，在某些实施方案中是每个抗体1个到约8个药物模块。本公开的抗体-药物偶联物的混合物的组合物，其中每个抗体的平均药物载荷是约2个至约5个或约3个至约4个。
在一些实施方案中，提供了免疫偶联物。在一些实施方案中，本文所公开的免疫偶联物可以是附接至效应分子的抗体，其中这种抗体包含重链和轻链。在一些实施方案中，抗体可以是抗体片段，诸如Fab、Fab'、F(ab')2、scFv、dsFv、ds-scFv、二聚体、微型抗体、双功能抗体、双特异性抗体片段、多聚体，以及其任何组合。
本公开所述化合物的化学结构中，键
Figure PCTCN2021089838-appb-000022
并未指定构型，即键
Figure PCTCN2021089838-appb-000023
可以为
Figure PCTCN2021089838-appb-000024
或
Figure PCTCN2021089838-appb-000025
或者同时包含“”和
Figure PCTCN2021089838-appb-000026
两种构型。本公开所述化合物的化学结构中，键
Figure PCTCN2021089838-appb-000027
并未指定构型，即可以为Z构型或E构型，或者同时包含两种构型。
虽然为简便起见将全部上述结构式画成某些异构体形式，但是本公开可以包括所有的异构体，如互变异构体、旋转异构体、几何异构体、非对映异构体、外消旋体和对映异构体。
互变异构体是有机化合物的结构异构体，通过被称为互变异构化的化学反应容易相互转化。这种反应常导致氢原子或质子的形式迁移，伴随着单键和邻近的双键的转换。一些常见的互变异构对为：酮-烯醇、内酰胺-内酰亚胺。内酰胺-内酰亚胺平衡实例是在如下所示的A和B之间。
Figure PCTCN2021089838-appb-000028
本公开中的所有化合物可以被画成A型或B型。所有的互变异构形式在本公开的范围内。化合物的命名不排除任何互变异构体。
附图说明
图1为试验例二中比格犬血浆PK曲线。
图2为试验例三中各试验组小鼠肿瘤体积。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
本公开的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚磺酰(DMSO-d 6)，氘代甲醇(CD 3OD)和氘代氯仿(CDCl 3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200 Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C 18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
本公开实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
实施例1
步骤1
Figure PCTCN2021089838-appb-000029
将中间体1(50mg,75.11μmol，按照US5721362方法合成)，中间体1-1(142.9mg,751.08μmol，按照WO2013006408方法合成)溶于EtOH(5mL)和HOAc(0.25mL)中。氮气保护，加热至70℃，搅拌反应过夜。将反应物用饱和NaHCO 3(20mL)水溶液淬灭，用EtOAc(30mLx3)萃取。合并有机相，浓缩得粗品。用硅胶柱纯化(EtOAc/PE＝1/1)得到红棕色固体中间体1-2(56mg)。
LCMS(ESI)：838.5[M+H] +。
步骤2
Figure PCTCN2021089838-appb-000030
将中间体1-2(56mg,66.83μmol)溶于THF(3mL)中，室温搅拌下加入2N HCl(3mL)，室温下反应过夜。加入饱和NaHCO 3溶液(1g)淬灭，EA萃取(10mLx3)。合并有机相，浓缩得粗品。用硅胶柱纯化(EtOAc/PE＝4/1)得到白色固体中间体1-3(22mg)。
LCMS(ESI)：794.0[M+H] +。
步骤3
Figure PCTCN2021089838-appb-000031
室温下将中间体1-3(22mg,27.71μmol)溶于CH 3CN(3mL)和H 2O(2mL)中。避光条件下，加入AgNO 3(141.2mg,831.35μmol)。室温反应过夜。加入饱和NaHCO 3水溶液(2mL)和饱和NaCl水溶液(2mL)的混合溶液淬灭反应。室温搅拌15min后，过滤除去不溶物，用EtOAc(10mLx3)萃取。合并有机相，浓缩得粗品。制备HPLC纯化得到白色固体化合物1(1.5mg)。
LCMS(ESI)：767.1[M-OH] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.73–7.71(m,1H),7.64–7.62(m,1H),7.15–7.09(m,1H),6.94–6.90(m,1H),6.75–6.70(m,1H),6.57(s,1H),6.22(s,1H),6.05(s,1H),5.96(s,1H),5.36–5.33(m,3H),4.23–4.20(m,3H),3.75(s,3H),3.74(s,3H),3.70–3.61(m,1H),3.48–3.46(m,2H),2.89–2.86(m,1H),2.35–2.29(m,5H),2.21–2.17(m,3H),2.15–2.13(m,2H),2.03–2.01(m,3H),1.73–1.64(m,1H),1.62–1.58(m,2H)。
实施例2
步骤1
Figure PCTCN2021089838-appb-000032
氮气保护下，将中间体1(60mg,73.55μmol)和中间体2-1(139.9mg,735.46μmol,参考制备方法J.Med.Chem.,1997,40,2003–2010.)溶于EtOH(5mL)和HOAc(0.25mL)中。加热至70℃，反应过夜。将反应物用饱和NaHCO 3(20mL)溶液淬灭，EtOAc(30mLx3)萃取。合并有机相，浓缩得粗品。用硅胶柱纯化(EtOAc/PE＝1/1)得到类白色固体中间体2-2(49mg)。
LCMS(ESI)：838.1[M+H] +。
步骤2
Figure PCTCN2021089838-appb-000033
将中间体2-2(49mg,58.48μmol)溶于THF(3mL)中，室温搅拌状态下加入盐酸(3mL,2M)，室温下反应64h。加入饱和NaHCO 3溶液淬灭，EtOAc萃取(5mLx3)。合并有机相，浓缩得粗品。用硅胶柱纯化(EtOAc/PE＝4/1)得到类白色固体中间体2-3(25mg)。
LCMS(ESI)：794.0[M+H] +。
步骤3
Figure PCTCN2021089838-appb-000034
室温下将中间体2-3(10mg,12.60μmol)溶于CH 3CN(3mL)和H 2O(2mL)中。避光条件下，加入AgNO 3(64.2mg,377.89μmol)。室温反应过夜。加入饱和NaHCO 3水溶液(2mL)和饱和NaCl水溶液(2mL)的混合溶液淬灭反应。室温搅拌15min后，过滤除去不溶物，用EtOAc(10mLx3)萃取。合并有机相，浓缩得粗品。制备HPLC纯化得到白色固体化合物2(3.5mg)。
LCMS(ESI)：767.0[M-OH] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.26(d,1H),6.76–6.73(m,1H),6.65–6.61(m,1H),6.57(s,1H),6.21(s,1H),6.05(s,1H),5.94(s,1H),5.36–5.33(m,3H),4.32–4.20(m,2H),4.16–4.09(m,1H),3.98–3.90(m,1H),3.78(s,3H),3.76(s,3H),3.65–3.61(m,1H),3.14–3.12(m,1H),3.01–2.93(m,1H),2.90–2.88(m,1H),2.34(s,3H),2.30(s,3H),2.21–2.17(m,4H),2.16–2.14(m,2H),2.05–2.01(m,2H),1.62–1.58(m,3H)。
实施例3
步骤1
Figure PCTCN2021089838-appb-000035
将5-甲氧基-3-吲哚乙酸(1.00g,4.87mmol)溶解于THF(13mL)中，加入CDI(869mg,5.36mmol)，于室温下搅拌1.5h。加入NH 3·H 2O(17mL)，室温搅拌过夜。减压去除溶剂，得到的粗品用柱层析分离得白色固体产物中间体3-1(0.9g)。
LCMS(ESI)：205.1[M+H] +。
步骤2
Figure PCTCN2021089838-appb-000036
将化合物中间体3-1(480mg,2.35mmol)溶解于无水THF(12mL)中，冷却至0℃。加入LiAlD 4(296mg,7.05mmol)，自然升至室温，搅拌过夜。将反应体系用 Na 2SO 4·10H 2O水溶液(10mL)淬灭，用EtOAc稀释后，过滤浓缩得到粗品。粗品用prep-TLC纯化得到目标产物中间体3-2(47mg)。
L9MS(ESI)：193.1[M+H] +。
步骤3
Figure PCTCN2021089838-appb-000037
氮气保护下，将中间体1(25mg,37.55μmol)，中间体3-2(50.5mg,262.88μmol)和HOAc(15.1μL,262.88μmol)溶于EtOH(5mL)中。加热至70℃，反应过夜。将反应物用饱和NaHCO 3(20mL)水溶液淬灭，用EtOAc(30mLx3)萃取。合并有机相，浓缩得粗品。用硅胶柱纯化(EtOAc/PE＝1/1)得到类白色固体中间体3-3(25mg)。
LCMS(ESI)：840.1[M+H] +。
步骤4
Figure PCTCN2021089838-appb-000038
将中间体3-3(25mg,29.76μmol)溶于THF(3mL)中，室温搅拌下加入盐酸(3mL,2M)，室温下搅拌过夜。分批加入饱和NaHCO 3水溶液淬灭，EtOAc萃取(10mLx3)。合并有机相，浓缩得粗品。用硅胶柱纯化(EtOAc/PE＝4/1)得到类白色固体中间体3-4(16mg)。
LCMS(ESI)：796.1[M+H] +。
步骤5
Figure PCTCN2021089838-appb-000039
室温下将中间体3-4(14mg,17.59μmol)溶于CD 3CN(3mL)和D 2O(2mL)中。避光条件下，加入AgNO 3(85.6mg,503.96μmol)。室温反应过夜。将反应液倾入加有Na 2SO 4(10g)和NaHCO 3(2g)的DCM溶液(150mL)中。充分振荡后，过滤除去不溶物，浓缩得粗品。prep-HPLC纯化，得到白色固体化合物3(6mg)。
LCMS(ESI)：787.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.12(d,1H),6.82(d,1H),6.67(dd,1H),6.58(s,1H),6.24(s,1H),6.07(s,1H),5.25–5.19(m,1H),4.32–4.21(m,2H),4.19–4.12(m,1H),3.77–3.74(m,6H),3.63–3.55(m,1H),3.42–3.37(m,1H),2.94–2.86(m,1H),2.79–2.70(m,1H),2.57(s,2H),2.35(s,3H),2.29(s,3H),2.22–2.17(m,1H),2.15(s,3H),2.06–1.98(m,5H),1.66–1.54(m,1H)。
实施例4
步骤1
Figure PCTCN2021089838-appb-000040
氮气保护下，将化合物中间体4-1(1.0g,3.62mmol，按照WO2012035406方法合成得到)溶解于无水THF(30mL)中，冷却至0℃。加入NaH(152mg,3.80mmol)，继续于该温度下反应30min。加入CD 3I(237.0μL,3.80mmol)，缓慢升至室温反应4h。将反应物用饱和NaHCO 3(30mL)水溶液淬灭，用EtOAc(50mLx3)萃取。合并有机相，浓缩得粗品。用硅胶柱纯化(EtOAc/PE＝1/1)得到无色油状液体中间体4-2(690mg)。
LCMS(ESI)：294.1[M+H] +。
步骤2
Figure PCTCN2021089838-appb-000041
在25mL单口瓶中，将化合物中间体4-2(210mg,715.80μmol)溶解于无水DCM(8mL)中，室温搅拌下加入TFA(1mL)，于该温度反应3小时。浓缩得粗品中间体4-3(350mg)。
LCMS(ESI)：194.1[M+H] +。
步骤3
Figure PCTCN2021089838-appb-000042
氮气保护下，将中间体1(25mg,37.55μmol)和化合物中间体4-3(115.4mg,375.54μmol)溶于EtOH(3mL)中。加热至60℃，反应过夜。将反应物用饱和NaHCO 3水溶液淬灭，用EtOAc(30mLx3)萃取。合并有机相，浓缩得粗品。用硅胶柱纯化(EtOAc/PE＝1/1)得到黄色固体中间体4-4(25mg)。
LCMS(ESI)：841.2[M+H] +。
步骤4
Figure PCTCN2021089838-appb-000043
将中间体4-4(15mg,17.84μmol)溶于THF(3mL)中，室温搅拌下加入盐酸(3mL,2M)，室温下搅拌过夜。分批加入固体NaHCO 3淬灭，EtOAc萃取(10mLx3)。合并有机相，浓缩得粗品。用硅胶柱纯化(EtOAc/PE＝4/1)得到中间体4-5(15mg)。
LCMS(ESI)：797.1[M+H] +。
步骤5
Figure PCTCN2021089838-appb-000044
室温下将中间体4-5(15mg,18.82μmol)溶于CD 3CN(3mL)和H 2O(2mL)中。避光条件下，加入AgNO 3(95.9mg,564.68μmol)。室温反应过夜。将反应液倾入加有Na 2SO 4(10g)和NaHCO 3(2g)的DCM溶液(150mL)中。充分振荡后，过滤除去不溶物，浓缩得粗品。使用制备HPLC纯化得到白色固体化合物4(5mg)。
LCMS(ESI)：788.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.12(d,1H),6.81(d,1H),6.67(dd,1H),6.58(s,1H),6.24(s,1H),6.06(s,1H),5.38–5.31(m,1H),5.26–5.18(m,1H),4.31–4.22(m, 2H),4.20–4.13(m,1H),3.76(s,3H),3.63–3.58(m,1H),2.98–2.81(m,3H),2.78–2.72(m,1H),2.62–2.55(m,2H),2.35(s,3H),2.29(s,3H),2.22–2.17(m,1H),2.15(s,3H),2.05–1.99(m,5H),1.63–1.57(m,1H)。
实施例5
Figure PCTCN2021089838-appb-000045
参考实施例3的方法制备得到化合物5。
实施例6
步骤1
Figure PCTCN2021089838-appb-000046
氮气保护下，将5-羟基吲哚(4.2g,31.54mmol)溶解于无水THF(50mL)中，冷却至0℃。加入NaH(1.32g,33.12mmol)，该温度下反应30min。加入CD 3I(2.06mL,33.12mmol)，升至室温反应16h。将反应物用饱和NaHCO 3(30mL)水溶液淬灭，用EtOAc(50mLx3)萃取。合并有机相，浓缩得粗品。用硅胶柱纯化得到白色固体中间体6-1(3.2g)。
LCMS(ESI)：151.1[M+H] +。
步骤2
Figure PCTCN2021089838-appb-000047
氮气保护下，将化合物中间体6-1(2.4g,15.98mmol)溶解于无水THF(30mL)中，冷却至0℃。缓慢加入(COCl) 2(2.0mL,23.97mmol)，升至室温反应4h。浓缩后得红褐色固体中间体6-2(4.1g)，直接用于下一步反应。
步骤3
Figure PCTCN2021089838-appb-000048
氮气保护下，将化合物中间体6-2(4.1g,17.04mmol)溶解于无水THF(50mL)中，冷却至0℃。缓慢加入7N NH 3的MeOH溶液(10mL)，升至室温反应21h。浓缩后用硅胶柱纯化得到黄色固体中间体6-3(3.1g)。
LCMS(ESI)：221.9[M+H] +。
步骤4
Figure PCTCN2021089838-appb-000049
氮气保护下，将化合物中间体6-3(2.7g,12.20mmol)溶解于无水THF(100mL)中。分批加入LiAlD 4(1.54g,36.61mmol)，待无气泡生成后，升至80℃反应4h。依次滴加H 2O(1.54mL)，15％NaOH水溶液(1.54mL)和H 2O(4.6mL)。剧烈搅拌2小时，过滤。滤饼用EA(200mL)洗。合并滤液，旋干得粗品中间体6-4(2.67g)，直接用于下一步。
LCMS(ESI)：198.1[M+H] +。
步骤5
Figure PCTCN2021089838-appb-000050
将中间体6-4(2.67g,13.53mmol)，MeOH(50mL)和Boc 2O(6.2mL,27.07mmol)加入250mL烧瓶中，室温搅拌反应21h。将反应液旋干，浓缩后用硅胶柱纯化得到化合物中间体6-5(1.0g)。
LCMS(ESI)：298.1[M+H] +。
步骤6
Figure PCTCN2021089838-appb-000051
在25mL单口瓶中，将化合物中间体6-5(300mg,1.01mmol)溶解于无水DCM(9mL)中，室温搅拌下加入TFA(0.5mL)，于该温度反应2h。减压浓缩至干得粗品类白色固体中间体6-6(141mg)。
LCMS(ESI)：198.2[M+H] +。
步骤7
Figure PCTCN2021089838-appb-000052
氮气保护下，将中间体1(60mg,90.13μmol)和化合物中间体6-6(140.3mg,450.65μmol)溶于EtOH(10mL)中。加热至60℃，反应17h。将反应物用饱和NaHCO 3(10mL)水溶液淬灭，用EtOAc(30mLx3)萃取。合并有机相，浓缩得粗品。用硅胶柱纯化得到白色固体中间体6-7(54mg)。
LCMS(ESI)：845.1[M+H] +。
步骤8
Figure PCTCN2021089838-appb-000053
将中间体6-7(54mg,63.91μmol)溶于THF(5mL)中。室温搅拌下加入2N HCl(5mL)，于室温下反应65h。分批加入固体NaHCO 3淬灭，EtOAc萃取(20mLx3)。合并有机相，浓缩得粗品。用硅胶柱纯化得到中间体6-8(45mg)。LCMS(ESI)：801.1[M+H] +。
步骤9
Figure PCTCN2021089838-appb-000054
室温下将中间体6-8(45mg,56.18μmol)溶于CD 3CN(3mL)和H 2O(2mL)中。避光条件下，加入AgNO 3(286mg,1685.54μmol)。室温反应过夜。将反应液倾入加有Na 2SO 4和NaHCO 3的DCM溶液(200mL)中。充分振荡后，过滤除去不溶物，浓缩得粗品。制备HPLC纯化得到白色固体化合物6(13mg)。
LCMS(ESI)：792.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.62(s,1H),7.13(d,1H),6.81(s,1H),6.75(d,1H),6.68(s,1H),6.20(s,1H),5.99(s,1H),5.81(s,1H),5.25–5.13(m,1H),4.85(s,1H),4.60–4.39(m,2H),4.31–4.17(m,1H),4.17–4.07(m,1H),3.82(s,3H),3.57(s,1H),3.36–3.21(m,1H),3.13–2.98(m,1H),2.93–2.80(m,1H),2.60–2.48(m,1H),2.38(s,3H),2.34–2.15(m,8H),2.07–1.97(m,4H)。
实施例7
步骤1
Figure PCTCN2021089838-appb-000055
室温下在100mL单口瓶中，依次加入中间体7-1(160mg，0.191mmol)，吡啶(40mL，250V)及中间体7-2(1065mg，4.77mmol，制备方法参考J.Med.Chem.,2012,55,8318–8329.)。氩气保护。上述混合物置于外温60℃，搅拌反应4h。将反应液浓缩至干，粗品用EtOAc(200mL)及饱和NaHCO 3溶液(200mL)萃取。硅藻土过滤，有机层Na 2SO 4干燥，减压浓缩至干得粗品，制备TLC纯化(EtOAc/PE＝1/1)得产物中间体7-3(156mg)。
LCMS(ESI)：988.2[M+H] +。
步骤2
Figure PCTCN2021089838-appb-000056
室温下在25mL单口瓶中，加入中间体7-3(156mg，0.158mmol)，和THF(30mL)。搅拌状态下缓慢加入盐酸水溶液(30mL，3M)。氩气保护。室温(20℃)下搅拌反应过夜，饱和NaHCO 3溶液淬灭反应液，EtOAc(300mL)萃取。合并有机层，Na 2SO 4干燥，减压浓缩至干得粗品，制备TLC纯化(EtOAc/PE＝1/1)得中间体7-4(93mg)。
LCMS(ESI)：944.2[M+H] +。
步骤3
Figure PCTCN2021089838-appb-000057
室温下在25mL单口瓶内，将中间体7-4(78mg，0.0826mmol)溶解于MeOH中(61mL)，氩气保护。室温搅拌下加入PtO 2/H 2O(318mg)，氢气置换。室温(20℃)搅拌反应1h。过滤，滤液浓干，粗品制备TLC纯化(EtOAc)纯化得中间体7-5(60mg)。
LCMS(ESI)：914.2[M+H] +。
步骤4
Figure PCTCN2021089838-appb-000058
室温下在100mL单口瓶内，将中间体7-5(60mg，0.0656mmol)溶解于MeCN/H 2O中(6mL/4mL)，氩气保护。室温(20℃)搅拌下加入AgNO 3(335mg，1.97mmol)，室温搅拌反应过夜。室温(20℃)下将反应液缓慢加入搅拌中的CH 2Cl 2(200mL)，Na 2SO 4(20g)，NaHCO 3(50g)混合体系，加料完毕后搅拌10min。过滤，固体用CH 2Cl 2(100mL)洗，合并滤液与洗液，浓干，制备HPLC纯化得化合物7(1.1mg)。
LCMS(ESI)：887.2[M-OH] +。
实施例8
步骤1
Figure PCTCN2021089838-appb-000059
1000mL烧瓶中加入中间体8-1(10.0g,42.9mmol，参考合成方法：Tetrahedron Letters,2009,50,75-76.)和MeOH(500mL)，加入Pd/C(1.20g，50％wt)。充换氢气三次，室温反应4h。过滤除去Pd/C，浓缩后得黄色固体中间体8-2(7.20g)。
LCMS(ESI)：204.0[M+H] +。
步骤2
Figure PCTCN2021089838-appb-000060
1000mL烧瓶中加入中间体8-2(7.20g，35.4mmol)和MeOH(500mL)，搅拌状态下加入Boc 2O(8.1mL,35.4mmol)，室温反应16h。浓缩后柱层析纯化，得到淡黄色固体中间体8-3(4.62g)，LCMS(ESI)：304.0[M+H] +。
步骤3
Figure PCTCN2021089838-appb-000061
250mL烧瓶中先加入中间体8-3(1000mg，3.30mmol)，然后加入四氢铝锂(65.9mL，1M的THF溶液)。氮气保护，油浴50℃加热反应1小时。冰水浴冷却下依次滴加THF(66mL)，H 2O(2.5mL)，15％NaOH水溶液(2.5mL)和H 2O(7.5mL)，撤去冰水浴，室温搅拌1h，硅藻土过滤，滤液减压浓缩至干，将粗品与THF(12mL)混合，搅拌状态下加入盐酸水溶液(12mL，6M)，室温搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩至干，得类白色固体粗品化合物中间体8-4(810mg)。
LCMS(ESI)：190.1[M+H] +。
步骤4
Figure PCTCN2021089838-appb-000062
室温下将中间体1(80mg,0.12mmol)，中间体8-4(160mg,0.61mmol)，NaOAc(100mg,1.2mmol)和EtOH(4mL)混合。氮气保护，油浴加热，50℃搅拌反应60min。将反应液倒入DCM(100mL)中，过滤。滤液旋干，柱层析纯化(MeOH/DCM＝1/50)得到类白色固体中间体8-5(73mg)。
LCMS(ESI)：837.3[M+H] +。
步骤5
Figure PCTCN2021089838-appb-000063
向50mL反应瓶中加入中间体8-5(47mg,0.056mmol)，THF(6mL)和2N HCl(6mL)。氮气保护，室温搅拌反应24h。加入饱和NaHCO 3淬灭，EA(30mL x 3)萃取。合并有机相，干燥，旋干，柱层析纯化(MeOH/DCM＝3/100)得到类白色固体中间体8-6(36mg)。
LCMS(ESI)：793.2[M+H] +。
步骤6
Figure PCTCN2021089838-appb-000064
向20mL反应瓶中加入中间体8-6(36mg,0.045mmol)，AgNO 3(306mg,1.8mmol)，MeCN(3mL)和H 2O(2mL)。氮气保护，避光室温搅拌反应10h。向反应管中加入饱和食盐水(2.5mL)和饱和NaHCO 3溶液(2.5mL)，搅拌15min。混合物倒入H 2O(20mL)中，EA(20mLx3)萃取。合并有机相，干燥，旋干，制备HPLC纯化得到化合物类白色固体化合物8(3.9mg)。
LCMS(ESI)：784.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.53(s,1H),7.47–7.42(m,1H),7.21–7.14(m,1H),6.81(s,1H),6.30(s,1H),6.12(s,1H),5.39–5.28(m,3H),4.66–4.63(m,1H),4.35–4.16(m,2H),3.89–3.82(m,1H),3.79(s,3H),3.54–3.43(m,2H),3.06(s,3H),2.94–2.88(m,1H),2.83–2.79(m,1H),2.70(s,3H),2.44(s,3H),2.33–2.25(m,4H),2.22–2.15(m,2H),2.05–2.04(m,3H),1.64–1.55(m,2H)。
实施例9
步骤1
Figure PCTCN2021089838-appb-000065
称取中间体9-1(5.0mg，6.3μmol)，(S)-2-环丙基-2-羟基乙酸(3.66mg，31.5μmol)，HATU(3.57mg，9.5μmol)，加入到10mL反应管，依次加入DMF(1mL)，DIPEA(8.13mg，63.0μmol)，氩气保护，然后室温搅拌反应18h。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(10mLx2)，饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，有机相干燥、过滤、旋干，prep-TLC纯化(PE/EA＝4/1)得到白色固体中间体9-2(6mg)。LCMS(ESI)：891.3[M+H] +。
步骤2
Figure PCTCN2021089838-appb-000066
称取中间体9-2(6.0mg，6.3μmol)，加入到10mL反应管，依次加入乙腈(0.6mL)，水(0.4mL)，室温搅拌下加入AgNO 3(42.0mg，252μmol)，然后室温搅拌。室温搅拌3h。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)，加入氯化钠溶液(2mL)、饱和碳酸氢钠溶液(2mL)，分出有机相，水相再用乙酸乙酯(10mL)萃取，合并有机相干燥、过滤、旋干，得到粗品，制备HPLC纯化得到化合物9(1.9mg)。
LCMS(ESI)：864.3[M-OH] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.45-7.30(m,2H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(s,1H),6.27(s,1H),6.20(s,1H),5.15(d,J＝11.2Hz,1H),4.89(d,J＝2.8Hz,1H),4.80-4.70(m,1H),4.70-4.65(m,1H),4.55-4.40(brm,1H),4.22(d,J＝10.8Hz,1H),3.92(d,J＝9.2Hz,1H),3.80-3.70(m,1H),3.70(s,3H),3.40-3.35(m,3H),3.30-3.15(m,3H),3.15(s,3H),3.15-3.05(m,2H),2.90-2.75(m,2H),2.75-2.65(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.35(s,3H),2.29(s,3H),1.98(s,3H),0.95-0.85(m,1H),0.30-0.15(m,2H),0.10-0.00(m,1H),-0.15--0.25(m,1H)。
生物学测试评价
试验一：对肿瘤细胞的杀伤作用
1.实验目的
利用乳腺癌细胞系SKBR3和MDA-MB-468、非小细胞肺癌细胞系A549以及小细胞肺癌细胞系DMS53来检测实施例化合物的细胞杀伤效果。
2.实验材料
2.1供试品
本公开实施例化合物1至4、7至9。
2.2主要实验耗材与仪器
Figure PCTCN2021089838-appb-000067
2.3主要实验试剂
Figure PCTCN2021089838-appb-000068
2.4软件
采用Graphpad Prism 5软件绘制半数致死曲线并计算IC50值。
3.实验原理及方法
3.1实验原理
本实验利用CTG检测ATP含量，反映肿瘤细胞的存活情况。
3.2药效检测
3.2.1.细胞铺板：
将DMS53、A549、SKBR3和MDA-MB-468用胰酶消化后，各自培液重悬计数，将DMS53细胞密度调整为3×10 4个/ml，将A549、SKBR3和MDA-MB-468 的细胞密度调整为2.2×10 4个/ml，在96孔板的列2至列11每孔加入135μl细胞悬液，列12为空白对照。在5％CO2的37℃培养箱中培养24h。
3.2.2.药物配制：
1)储备液(Stock)准备：用DMSO将药物溶解，使储备液浓度为20mM；
2)配药板1：起始列1将储备液稀释40倍，列2至列9依次4倍梯度稀释，列10为DMSO；
3)配药板2：在列2至列10加入196μl相应培液，从配药板1吸4μl至配药板2，混匀。
  列1 列2 列3 列4 列5 列6 列7 列8 列9 列10
配药板1 500000 125000 31250 7812.5 1953.125 488.2813 122.0703125 30.51758 7.629395 0
配药板2 10000 2500 625 156.25 39.0625 9.765625 2.44140625 0.610352 0.152588 0
终浓度 1000 250 62.5 15.625 3.90625 0.976563 0.244140625 0.061035 0.015259 0
3.2.3.处理细胞
从配药板2吸取15μl加入细胞。在5％CO2的37℃培养箱中继续培养5天。
3.2.4.CTG检测
取出细胞板，平衡至室温。每孔加入75μl CTG，避光室温反应10min，酶标仪读取发光值并计算IC 50。
4.实验结果
表1本公开化合物对各肿瘤细胞的杀伤能力
Figure PCTCN2021089838-appb-000069
试验二：单次静脉注射给予比格犬不同化合物的药代动力学研究
1.供试品
本公开实施例化合物8、化合物9、卢比替定。
样品制备方法：准确称取适量供试品，加入终体积5％DMSO、
Figure PCTCN2021089838-appb-000070
95％生理盐水，涡旋超声使充分混匀后，得到浓度为0.05mg/mL的澄清给药溶液。
2.试验动物
比格犬，
Figure PCTCN2021089838-appb-000071
级别，来源为美迪西普亚储备动物库：999M-004。
3.试验方法
供试品通过静脉注射给药，给药方案如下表所示。给药前进行血生化和血液学检测，各动物明显血液和血生化变化。给药前及给药后5min、0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、24h采血1mL。共13个时间点。收集的血液样本置于EDTA-K 2抗凝型采血管中，测定血药浓度(见图1)。所有动物在给药前，给药后各个采血点进行详细临床观察，并记录动物的不良反应症状。
表2给药方案
Figure PCTCN2021089838-appb-000072
4.试验结果
各组的临床观察情况及药代动力学数据如下所示。
表3临床观察结果
Figure PCTCN2021089838-appb-000073
表4药代动力学数据
Figure PCTCN2021089838-appb-000074
从试验结果可以看出，本公开所述的化合物的毒性较卢比替定更低，且药物在比格犬中的暴露量高，清除率低，优于卢比替定。
试验三：荷瘤小鼠体内药效评价
1.供试品
本公开实施例化合物8、化合物9、卢比替定。
样品制备方法：0.8mg/mL：称量0.9mg的供试品，加入1.125ml DMSO，涡旋并超声处理30s，得到澄清溶液。0.4mg/mL：吸取375μl的0.8mg/mL溶液，加入375μl DMSO，涡旋并超声处理30s。
2.试验动物
BALB/c裸小鼠，雌性，6-8周，来源：上海吉辉实验动物饲养有限公司。
3.给药方案
供试品通过静脉注射给药，给药方案如下表所示。
Figure PCTCN2021089838-appb-000075
4.试验方法
4.1细胞培养
将DMS-53肿瘤细胞在5％CO 2的气氛下于37℃在添加了10％热灭活胎牛血清，100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的1640培养基中培养。每周常规将肿瘤细胞传代培养2至3次。收获指数生长期生长的细胞，并计数肿瘤接种量。
4.2肿瘤接种和分组
将每只小鼠的右腹皮下接种DMS-53肿瘤细胞(每只小鼠5e6)，接种于含有50％基质胶的0.1mL 1640培养基中，以进行肿瘤发展。根据动物的平均肿瘤体积(94mm 3)随机化分组，并按上述给药方案给与供试品，随机分组当天首剂记录为P0。
4.3观察
本研究中与动物处理，护理和治疗有关的所有程序均按照BioDuro机构动物护理和使用委员会(IACUC)批准的指南进行，并遵循实验室动物护理评估与鉴定协会(AAALAC的认证编号为001516。在常规监测时，动物检查了肿瘤生长和/或治疗对正常行为的任何不利影响，例如对活动性，食物和水的消耗(仅通过观察)和身体的影响体重增加/减少(在给药前阶段每周两次，在给药阶段每天两次测量体重)，眼睛/头发消光以及任何其他异常影响，包括肿瘤溃疡。申办者告知体重是否有所减轻动物达到10％，根据每个子集中的动物数量记录了意外死亡和观察到的临床体征，不允许动物濒死。
4.4肿瘤测量和终点
使用测径器每周两次测量肿瘤体积两次，并使用以下公式以mm 3表示体积：V＝0.5a x b 2，其中a和b分别是肿瘤的长径和短径。
·G1至G6的血液样本；
a)在最后一次给药后30min、1h、2h、6h收集血浆样品，每个时间点4只小鼠。
b)在最后一次给药后1小时和6小时收集肿瘤样品，每个时间点4只小鼠。
4.5统计分析
进行了双向方差分析以比较体重和肿瘤体积。所有数据均使用GraphPad Prism5分析。p<0.05被认为具有统计学意义。
5.试验结果
5.1肿瘤体积
所有治疗组在不同时间点的肿瘤体积如表5和图2所示。
表5不同治疗组的肿瘤体积
Figure PCTCN2021089838-appb-000076
注：除非另有指定，否则n＝8
5.2肿瘤生长抑制率
肿瘤生长抑制率如表6所示，*P<0.05，**P<0.005，***P<0.001，所有组与对照组比较。
表6肿瘤生长抑制率
Figure PCTCN2021089838-appb-000077
注:a.第14天的肿瘤体积；
b.第27天的肿瘤体积；
c.第27天与对照组比较。
表5和图2显示了在不同时间点不同组对肿瘤大小的影响。用化合物8 0.2mg/kg IV BIW*3(第7组)治疗可显着减小肿瘤大小(抑制率84.62％)，在所有测试组中，其抑制肿瘤效果最佳。用卢比替定(72600)0.2mg/kg静脉BIW*3(第3组)，化合物9 0.2mg/kg静脉BIW*3(第5组)和化合物8 0.1mg/kg静脉BIW*3(第6组)治疗显示肿瘤大小显著减少，肿瘤生长抑制率(TGI)分别为42.72％，41.44％和40.19％。

Claims (20)

  1. 通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2021089838-appb-100001
    其中：
    M 1和M 2各自独立地选自N、O、S、NR’、C和CR”；
    R’和R”各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基和炔基，其中所述的氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基和炔基各自独立地任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
    R 1、R 3、R 4和R 5各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-NR 2(CR aR b) rC(O)CR cR dR e、-NR 2(CR aR b) rC(S)CR cR dR e、-NR 2C(O)(CR aR b) rCR cR dR e和-NR 2C(S)(CR aR b) rCR cR dR e，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R a、R b、R c、R d和R e各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、 炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的氨基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 6选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基和-C(O)R f，其中所述的氨基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R f选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 7选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基或炔基，任选地进一步被取代；
    R 8不存在或与相邻的氮形成氧化物或季铵盐；且
    r为0、1、2、3或4。
  2. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R’和R”各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 2-6烯基和C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、氧代3-8元杂环基、硫代3-8元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，其中所述的羟基、氨基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-12芳基和5-12杂芳基各自独立地任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    优选地，R a和R b各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-3烷基、氘代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基和环丙基。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中M 1和M 2各自独立地选自N、NH、C和CH；
    优选地，M 1为NH且M 2为CH或者M 1为CH且M 2为N。
  4. 根据权利要求1-3任意一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R 1、R 3、R 4和R 5各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、氧代3-8元杂环基、硫代3-8元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、-NR 2(CR aR b) rC(O)CR cR dR e、-NR 2(CR aR b) rC(S)CR cR dR e、-NR 2C(O)(CR aR b) rCR cR dR e和-NR 2C(S)(CR aR b) rCR cR dR e，其中所述的羟基、氨基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-12芳基和5-12杂芳基各自独立地任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    优选地，R 1、R 3、R 4和R 5各自独立地选自氢、羟基、氨基、C 1-3烷基、氘代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、氘代C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基、-NR 2C(O)CR cR dR e和-NR 2C(S)CR cR dR e，任选地进一步被一个或多个C 1-3烷基、氘代C 1-3烷基或卤代C 1-3烷基所取代。
  5. 根据权利要求1-4任意一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R 2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、氧代3-8元杂环基、硫代3-8元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，其中所述的羟基、氨基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-12芳基和5-12杂芳基各自独立地任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
  6. 根据权利要求1-5任意一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R a、R b、R c、R d和R e各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、 氧代3-8元杂环基、硫代3-8元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，其中所述的羟基、氨基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-12芳基和5-12杂芳基各自独立地任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    优选地，R a、R b、R c、R d和R e各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-3烷基、氘代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基和环丙基。
  7. 根据权利要求1-6任意一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R 6选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、氧代3-8元杂环基、硫代3-8元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基和C(O)R f，其中所述的羟基、氨基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-12芳基和5-12杂芳基各自独立地任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
  8. 根据权利要求1-7任意一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R f选自C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基；
    优选的，R f选自C 3-6环烷基、含1-2个选自N、O和S杂原子的4-6元杂环基、C 6-10芳基和含1-2个选自N、O和S杂原子的5-6元杂芳基；
    更优选的，R f选自
    Figure PCTCN2021089838-appb-100002
    任选地，上述基团各自独立地任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    进一步地，上述基团各自独立地任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基和C 1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代。
  9. 根据权利要求1-8任意一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R 7选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 2-6烯基和C 2-6炔基，优选C 1-3烷基。
  10. 根据权利要求1-9任意一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R 8不存在。
  11. 根据权利要求1-10中任意一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R 1和R 3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、氧代3-8元杂环基、硫代3-8元杂环基、-NR 2(CR aR b) rC(O)CR cR dR e、-NR 2(CR aR b) rC(S)CR cR dR e、-NR 2C(O)(CR aR b) rCR cR dR e和-NR 2C(S)(CR aR b) rCR cR dR e，其中所述的氨基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基和3-8元杂环基各自独立地任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；且
    R 4和R 5均为氢。
  12. 根据权利要求1-11中任意一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R 1为NR 2C(O)(CR aR b) rCR cR dR e或-NR 2C(S)(CR aR b) rCR cR dR e，
    R 2选自氢、氘、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、氧代3-8元杂环基和硫代3-8元杂环基；
    R a、R b、R c、R d和R e各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、氧代3-8元杂环基或硫代3-8元杂环基，优选R a、R b、R c、R d和R e各自独立地氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-3烷基、氘代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、环丙基、环丁基或环戊基；且
    r为0、1、2、3或4。
  13. 根据权利要求1-12中任意一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R 3为氢。
  14. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中所述化合物进一步如通式(II)所示：
    Figure PCTCN2021089838-appb-100003
    其中，
    R 1’选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-3烷基、氘代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基和C 1-3羟烷基；
    R 2’选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-3烷基、氘代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基或C 1-3羟烷基或-C(O)CHR dR e，R d和R e各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-3烷基、氘代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、苯基和5-6杂芳基，任选地进一步被选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-3烷基、氘代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、卤代C 1-3烷氧基和C 1-3羟烷基中的一个或多个取代基所取代。
  15. 根据权利要求1-14中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自：
    Figure PCTCN2021089838-appb-100004
    Figure PCTCN2021089838-appb-100005
  16. 一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的根据权利要求1-15中任一项所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体。
  17. 一种抗体药物偶联物，其为根据权利要求1-15中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐与抗体或其抗原结合片段偶联形成的抗体药物偶联物；优选地，所述抗体或其抗原结合片段选自抗HER2(ErbB2)抗体、抗EGFR抗体、抗B7-H3抗体、抗c-Met抗体、抗HER3(ErbB3)抗体、抗HER4(ErbB4)抗体、抗CD20抗体、抗CD22抗体、抗CD30抗体、抗CD33抗体、抗CD44抗体、抗CD56抗体、抗CD70抗体、抗CD73抗体、抗CD105抗体、抗CEA抗体、抗A33抗体、抗Cripto抗体、抗EphA2抗体、抗G250抗体、抗MUCl抗体、抗Lewis Y抗体、抗VEGFR抗体、抗GPNMB抗体、抗Integrin抗体、抗PSMA抗体、抗Tenascin-C抗体、抗SLC44A4抗体、抗CD79抗体、抗TROP-2抗体、抗CD79B抗体、抗Mesothelin抗体或其抗原结合片段。
  18. 根据权利要求1-15中任一项所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或根据权利要求16所述的药物组合物或根据权利要求17所述的抗体药物偶联物在制备治疗或预防肿瘤的药物中的用途，其中所述的肿瘤优选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、肉瘤、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、肾癌和血液肿瘤。
  19. 根据权利要求1-15中任一项所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备抗体药物偶联物中的用途。
  20. 根据权利要求1所述的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，其中包括以下步骤：
    Figure PCTCN2021089838-appb-100006
    中间体1与通式(I-1)化合物通过成环反应制备得到通式(I-2)化合物，进一步通过水解和氧化反应制备得到通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，取代基M 1、M 2、R 1和R 3至R 8如权利要求1中所定义。
PCT/CN2021/089838 2020-04-26 2021-04-26 海鞘素类衍生物及其制备方法与医药用途 WO2021218896A1 (zh)

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