KR20240012437A - 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조 방법 및 의학에서 이의 응용 - Google Patents

질소 함유 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조 방법 및 의학에서 이의 응용 Download PDF

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KR20240012437A
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후에이드 동
구오동 차이
펑 헤
웨이캉 타오
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지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드
샹하이 헨그루이 파마수티컬 컴퍼니 리미티드
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Abstract

질소 함유 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조 방법 및 의학에서 이의 응용. 구체적으로, 본 개시내용은 화학식 (IM)으로 표시되는 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조 방법, 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 치료제, 특히 PARP1 억제제로서 작용하는 약학적 조성물의 용도 및 암을 치료하고/하거나 예방하는 약물의 제조에서 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

질소 함유 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조 방법 및 의학에서 이의 응용
본 개시내용은 약학 분야에 속하며, 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 약학적 용도에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 화학식 (IM)의 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조 방법, 화합물을 포함하는 약학적 조성물, PARP1 억제제로서 이의 용도 및 암을 치료하고/하거나 예방하기 위한 약물의 제조에서 이의 용도에 관한 것이다.
폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 1(PARP1)은 50여년 전 처음 보고되었으며, DNA 복구, 유전체 무결성의 유지, 다양한 대사 및 신호 전달(signal transduction) 과정의 조절 등에 있어 중요한 역할을 하는 것으로 점차 밝혀졌다. PARP1은 ADP-리보스 잔기가 NAD+로부터 표적 기질까지 이동하도록 촉매하여 폴리(ADP-리보스)(PAR) 사슬을 구축할 수 있다. PAR 사슬의 형성 및 제거는 거의 모든 진핵 세포에서 발생한다.
ADP-리보실화는 다양한 생리학적 및 병리학적 과정에서 널리 존재하는 단백질의 번역 후 변형이며, 효소를 사용한 촉매 반응에 의한 단백질의 특정 부위에 대한 하나 이상의 ADP-리보스 단위의 결합을 지칭한다. PARP1은 PARP1에 대한 상동성을 갖는 단백질로 구성된 PARP 상과(superfamily)의 제1 멤버이다. 17개의 멤버가 있으며, 그 중 4개(PARP1, PARP2, PARP5A 및 PARP5B)가 PAR 사슬을 합성할 수 있다. 과(family) 내의 대부분의 다른 효소는 단일 ADP-리보스 단위만 구축할 수 있으므로 모노(ADP-리보실)아제(MAR)로 분류된다.
PARP1 및 PARP2는 DNA 손상 복구에서의 역할에 대해 광범위하게 연구되었다. PARP1은 DNA 손상에 의해 활성화되며 표적 단백질상에 폴리(ADP-리보스)(PAR) 사슬의 형성을 촉매하는 기능을 한다. 이러한 번역 후 변형은 폴리-ADP-리보실화(PARylation)로 지칭되며, DNA 손상에 대한 다른 DNA 복구 인자의 동원(recruitment)을 매개할 수 있다. 이러한 동원 작업의 완료 시 PARP 자동 PARylation은 DNA로부터 결합된 PARP의 방출을 촉발하여 다른 DNA 복구 단백질에 접근하여 복구를 완료할 수 있게 한다. 따라서 PARP의 손상 부위에 대한 결합, 이의 촉매 활성 및 DNA로부터의 최종 방출은 화학요법제 및 방사선요법에 의해 야기되는 DNA 손상에 대한 암 세포의 반응에 있어서 모두 중요한 단계이다.
PARP 과 효소의 억제는 상보적인 DNA 복구 경로를 비활성화하여 암 세포를 선택적으로 사멸시키는 전략으로서 사용되어 왔다. 다수의 전임상 및 임상 연구는 유해한 재조합(HR)을 통한 이중 가닥 DNA 절단(DSB) 복구에 관여하는 주요 종양 억제 단백질 BRCA1 또는 BRCA2의 유해한 변화가 있는 종양 세포가 선택적으로 소분자에 민감하다는 점을 나타내었다. DNA 복구 효소 및 PARP 과 억제제. 이러한 종양의 상동성 재조합 복구(HRR) 경로는 결핍되어 있으며 PARP 효소의 생존 기능에 의존한다. PARP 억제제 요법은 주로 BRCA-돌연변이 암을 대상으로 하나, PARP 억제제는 상동성 재조합 결핍(HRD)을 나타내는 비(non)BRCA-돌연변이 종양에서 임상적으로 시험되었다.
PARP1에 대한 선택성이 증가된 PARP 억제제는 다른 PARP1/2 억제제에 비해 효능이 개선되고 독성이 감소될 수 있다. 본 발명자들은 PARP1의 선택적이고 강력한 억제가 DNA상에 PARP1의 포획을 야기하여 S기(S phase)에서 복제 분기점의 붕괴에 의해 DNA 이중 가닥 절단(DSB)을 초래할 것이라고 여긴다. PARP1-DNA 포획은 HRD로 종양 세포를 선택적으로 사멸시키는 효과적인 메커니즘이다.
따라서, 효과적이고 안전한 PARP 억제제, 특히 PARP1에 대한 선택성을 갖는 PARP 억제제가 임상적으로 긴급하게 필요하다.
개시된 관련 특허 출원은 WO2021013735A1, WO2021260092A1, WO2009053373A1, WO2008107478A1 등을 포함한다.
본 개시내용은 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것을 목적으로 하며:
화학식 (IM)에서:
X 및 Y는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 (CR4aR4b)m, NR5(CR4cR4d)r, C(O)NR5, NR5C(O), C(O) 및 O(CR4eR4f)n으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4a, R4b, R4c, R4d, R4e 및 R4f는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1, G2 및 G3은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 CR6 또는 질소 원자이며;
R0, R1 및 R6은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노, -NR7aR7b, 하이드록시, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR7aR7b, -S(O)pR8, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, -NR9aR9b, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R2는 동일하거나 상이하고 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 시아노, -NR7aR7b, 하이드록시 및 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R3은 동일하거나 상이하고 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노, -NR7aR7b, 하이드록시, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR7aR7b, -S(O)pR8, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, -NR9aR9b, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R7a, R7b, R9a 및 R9b는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
R7a 및 R7b는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고; R9a 및 R9b는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하며; 형성된 헤테로사이클릴은 할로겐, 옥소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R8은 수소 원자, 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
p는 0, 1 또는 2이며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
t는 0, 1, 2 또는 3이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며:
화학식 (I)에서:
X 및 Y는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 (CR4aR4b)m, NR5(CR4cR4d)r, C(O)NR5, NR5C(O), C(O) 및 O(CR4eR4f)n으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4a, R4b, R4c, R4d, R4e 및 R4f는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G1, G2 및 G3은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 CR6 또는 질소 원자이며;
R1 및 R6은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노, -NR7aR7b, 하이드록시, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR7aR7b, -S(O)pR8, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, -NR9aR9b, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R2는 동일하거나 상이하고 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 시아노, -NR7aR7b, 하이드록시 및 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R3은 동일하거나 상이하고 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노, -NR7aR7b, 하이드록시, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR7aR7b, -S(O)pR8, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, -NR9aR9b, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R7a, R7b, R9a 및 R9b는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
R7a 및 R7b는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고; R9a 및 R9b는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하며; 형성된 헤테로사이클릴은 할로겐, 옥소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R8은 수소 원자, 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
p는 0, 1 또는 2이며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
t는 0, 1, 2 또는 3이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (IM) 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 X는 (CR4aR4b)m 또는 C(O)이고; 여기서 R4a, R4b 및 m은 화학식 (IM)에서 정의되는 바와 같으며; 바람직하게는 X는 CH2, CH2CH2 및 C(O)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (IM) 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 Y는 O(CR4eR4f)n 또는 NR5(CR4cR4d)r이고; 여기서 R4c, R4d, R4e, R4f, R5, n 및 r은 화학식 (IM)에서 정의되는 바와 같으며; 바람직하게는 Y는 O, OCH2, NH 및 NCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (IM) 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 X는 (CR4aR4b)m 또는 C(O)이고, Y는 O(CR4eR4f)n 또는 NR5(CR4cR4d)r이며; 바람직하게는 X는 (CR4aR4b)m이고 Y는 O(CR4eR4f)n이거나, X는 (CR4aR4b)m이고 Y는 NR5(CR4cR4d)r이거나, X는 C(O)이고 Y는 NR5(CR4cR4d)r이며; 여기서 R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, R5, m, n 및 r은 화학식 (IM)에서 정의되는 바와 같고; 더 바람직하게는 X-Y는 CH2O, CH2OCH2, CH2CH2O, C(O)NH, CH2NH 및 CH2NCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (IM) 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 R4c 및 R4d는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 바람직하게는 R4c 및 R4d는 모두 수소 원자이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (IM) 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 R4e 및 R4f는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 바람직하게는 R4e 및 R4f는 모두 수소 원자이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 R0은 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R0은 수소 원자 또는 할로겐이며; 더 바람직하게는 R0은 수소 원자 또는 F이고; 가장 바람직하게는 R0은 수소 원자이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (IM) 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 (II-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며:
화학식 (II-1)에서:
X는 (CR4aR4b)m이고;
G1 내지 G3, R1 내지 R3, R4a, R4b, s, t, m 및 n은 화학식 (IM)에서 정의되는 바와 같다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (IM) 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 (II-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며:
화학식 (II-2)에서:
X는 (CR4aR4b)m 또는 C(O)이고;
G1 내지 G3, R1 내지 R3, R4a, R4b, R5, s, t, m 및 r은 화학식 (IM)에서 정의되는 바와 같다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II-1) 또는 화학식 (II-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 각각의 R2는 동일하거나 상이하고 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II-1) 또는 화학식 (II-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 s는 0이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II-1) 또는 화학식 (II-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 G1은 CH이고, G2는 질소 원자이며, G3은 CR6이거나; G1 및 G2는 모두 CH이고, G3는 질소 원자이거나; G1은 질소 원자이고, G2은 CH이며, G3은 CR6이고; 바람직하게는 G1은 CH이고, G2는 질소 원자이며, G3은 CR6이고; 여기서 R6은 화학식 (IM)에서 정의되는 바와 같다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II-1) 또는 화학식 (II-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 G1은 CH이고, G2는 질소 원자이며, G3은 CR6이거나; G1 및 G2는 모두 CH이고, G3은 질소 원자이거나; G1은 질소 원자이고, G2은 CH이며, G3은 CR6이고; 여기서 R6은 화학식 (IM)에서 정의되는 바와 같으며; 바람직하게는 G1은 CH이고, G2는 질소 원자이며, G3은 CR6이거나; G1은 질소 원자이고, G2은 CH이며, G3은 CR6이고; 여기서 R6은 화학식 (IM)에서 정의되는 바와 같다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II-1) 또는 화학식 (II-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 t는 1 또는 2이고; 바람직하게는 t는 1이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II-1) 또는 화학식 (II-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 R3은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 시아노, -NR7aR7b, 하이드록시, -C(O)R8, -C(O)OR8 및 -C(O)NR7aR7b로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R3은 -C(O)NR7aR7b이며; 여기서 R7a, R7b 및 R8은 화학식 (IM)에서 정의되는 바와 같고; 더 바람직하게는 R3은 -C(O)NHCH3이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II-1) 또는 화학식 (II-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 m은 1 또는 2이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II-1) 또는 화학식 (II-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 R4a 및 R4b는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 바람직하게는 R4a 및 R4b는 모두 수소 원자이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (IM), 화학식 (I) 또는 화학식 (II-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 r은 0 또는 1이고; 바람직하게는 r은 0이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (IM), 화학식 (I) 또는 화학식 (II-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 (III-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며:
화학식 (III-1)에서:
m1은 0 또는 1이고;
R1, R6, R7a, R7b 및 n은 화학식 (IM)에서 정의되는 바와 같다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II-1) 또는 화학식 (III-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 (III-1-A)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며:
화학식 (III-1-A)에서:
m1은 0 또는 1이고;
R1, R6, R7a, R7b 및 n은 화학식 (IM)에서 정의되는 바와 같다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (IM), 화학식 (I) 또는 화학식 (II-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며:
화학식 (III-2)에서:
X는 CH2 또는 C(O)이고;
R1, R5, R6, R7a 및 R7b는 화학식 (IM)에서 정의되는 바와 같다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II-1), 화학식 (II-2), 화학식 (III-1), 화학식 (III-1-A) 또는 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 R1은 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 및 C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R1은 C1-6 알킬이며; 더 바람직하게는 R1은 에틸이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II-1), 화학식 (II-2), 화학식 (III-1), 화학식 (III-1-A) 또는 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 R6은 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 및 C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R6은 수소 원자이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II-1), 화학식 (II-2), 화학식 (III-1), 화학식 (III-1-A) 또는 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 R7a 및 R7b는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, 3원 내지 8원 사이클로알킬 및 3원 내지 8원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 바람직하게는 R7a 및 R7b는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이며; 더 바람직하게는 R7a는 수소 원자이고, R7b는 메틸이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II-1), 화학식 (III-1) 또는 화학식 (III-1-A)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 n은 0 또는 1이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II-2) 또는 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 R5는 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고; 바람직하게는 R5는 수소 원자 또는 메틸이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 X는 (CR4aR4b)m 또는 C(O)이고, Y는 O(CR4eR4f)n 또는 NR5(CR4cR4d)r이며; G1은 CH이고, G2는 질소 원자이며, G3은 CR6이거나; G1은 질소 원자이고, G2는 CH이며, G3은 CR6이고; R0은 수소 원자 또는 할로겐이며; R1은 C1-6 알킬이고; R3은 -C(O)NR7aR7b이며; R4a, R4b, R4c, R4d, R4e 및 R4f는 모두 수소 원자이고; R5는 수소 원자 또는 C1-6 알킬이며; R6은 수소 원자이고; R7a 및 R7b는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이며; m은 1 또는 2이고; n은 0 또는 1이며; r은 0 또는 1이고; s는 0이며; t는 1이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 X는 (CR4aR4b)m 또는 C(O)이고, Y는 O(CR4eR4f)n 또는 NR5(CR4cR4d)r이며; G1은 CH이고, G2는 질소 원자이며, G3은 CR6이거나; G1 및 G2는 CH이고, G3은 질소 원자이거나; G1은 질소 원자이고, G2은 CH이며, G3은 CR6이고; R1은 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 및 C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 -C(O)NR7aR7b이며; R4a, R4b, R4c, R4d, R4e 및 R4f는 모두 수소 원자이고; R5는 수소 원자 또는 C1-6 알킬이며; R6은 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 및 C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7a 및 R7b는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, 3원 내지 8원 사이클로알킬 및 3원 내지 8원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; m은 1 또는 2이고; n은 0 또는 1이며; r은 0 또는 1이고; s는 0이며; t는 1 또는 2이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (II-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 X는 (CR4aR4b)m이고; G1은 CH이고, G2는 질소 원자이며, G3은 CR6이고; R1은 C1-6 알킬이며; R3은 -C(O)NR7aR7b이고; R4a 및 R4b는 모두 수소 원자이며; R6은 수소 원자이고; R7a 및 R7b는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, 3원 내지 8원 사이클로알킬 및 3원 내지 8원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; s는 0이고; t는 1이며; m은 1 또는 2이고; n은 0 또는 1이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (II-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 X는 (CR4aR4b)m 또는 C(O)이고; G1은 CH이고, G2는 질소 원자이며, G3은 CR6이고; R1은 C1-6 알킬이며; R3은 -C(O)NR7aR7b이고; R4a 및 R4b는 모두 수소 원자이며; R5는 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고; R6은 수소 원자이며; R7a 및 R7b는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, 3원 내지 8원 사이클로알킬 및 3원 내지 8원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; s은 0이고; t는 1이며; m은 1 또는 2이고; r은 0이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (III-1) 또는 화학식 (III-1-A)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 R1은 C1-6 알킬이고; R6은 수소 원자이며; R7a 및 R7b는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이며; m1은 0 또는 1이고; n은 0 또는 1이다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 X는 CH2 또는 C(O)이고; R1은 C1-6 알킬이며; R5는 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고; R6은 수소 원자이며; R7a 및 R7b은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이다.
표 A. 본 개시내용의 전형적인 화합물은 다음을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (IMa)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며:
화학식 (IMa)에서:
t은 1, 2 또는 3이고;
X, Y, R2, R3 및 s는 화학식 (IM)의 화합물에서 정의되는 바와 같다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (II-1a)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며:
화학식 (II-1a)에서:
X, R2, R3, s, t 및 n은 화학식 (II-1)의 화합물에서 정의되는 바와 같다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (II-2a)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며:
화학식 (II-2a)에서:
X, R2, R3, R5, s, t 및 r은 화학식 (II-2)의 화합물에서 정의되는 바와 같다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (III-1a)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며:
화학식 (III-1a)에서:
m1은 0 또는 1이고;
R7a, R7b 및 n은 화학식 (III-1)의 화합물에서 정의되는 바와 같다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (III-1-Aa)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며:
화학식 (III-1-Aa)에서:
m1은 0 또는 1이고;
R7a, R7b 및 n은 화학식 (III-1-A)의 화합물에서 정의되는 바와 같다.
본 개시내용의 다른 양태는 화학식 (III-2a)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이며:
화학식 (III-2a)에서:
X, R5, R7a 및 R7b는 화학식 (III-2)에서 정의되는 바와 같다.
표 B. 본 개시내용의 전형적인 중간체 화합물은 다음을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것이며, 방법은 다음을 포함한다:
화학식 (IMa)의 화합물 또는 이의 염(바람직하게는 하이드로클로라이드)과 화학식 (IMb)의 화합물의 친핵성 치환 반응을 수행하여 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 수득하는 단계;
여기서:
L은 할로겐, 바람직하게는 염소 원자이며;
X, Y, G1 내지 G3, R0 내지 R3, s 및 t는 화학식 (IM)에서 정의되는 바와 같다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것이며, 방법은 다음을 포함한다:
화학식 (IMa)의 화합물 또는 이의 염(바람직하게는 하이드로클로라이드)과 화학식 (V)의 화합물의 친핵성 치환 반응을 수행하여 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 수득하는 단계;
여기서:
L은 할로겐, 바람직하게는 염소 원자이며;
X, Y, G1 내지 G3, R1 내지 R3, s 및 t는 화학식 (I)에서 정의되는 바와 같다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (II-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것이며, 방법은 다음을 포함한다:
화학식 (II-1a)의 화합물 또는 이의 염(바람직하게는 하이드로클로라이드)과 화학식 (V)의 화합물의 친핵성 치환 반응을 수행하여 화학식 (II-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 수득하는 단계;
여기서:
L은 할로겐, 바람직하게는 염소 원자이며;
X, G1 내지 G3, R1 내지 R3, s, t 및 n은 화학식 (II-1)에서 정의되는 바와 같다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (II-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것이며, 방법은 다음을 포함한다:
화학식 (II-2a)의 화합물 또는 이의 염(바람직하게는 하이드로클로라이드)과 화학식 (V)의 화합물의 친핵성 치환 반응을 수행하여 화학식 (II-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 수득하는 단계;
여기서:
L은 할로겐, 바람직하게는 염소 원자이며;
X, G1 내지 G3, R1 내지 R3, R5, s, t 및 r은 화학식 (II-2)에서 정의되는 바와 같다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (III-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것이며, 방법은 다음을 포함한다:
화학식 (III-1a)의 화합물 또는 이의 염(바람직하게는 하이드로클로라이드)과 화학식 (VI)의 화합물의 친핵성 치환 반응을 수행하여 화학식 (III-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 수득하는 단계;
여기서:
m1은 0 또는 1이며;
L은 할로겐, 바람직하게는 염소 원자이고;
R1, R6, R7a, R7b, 및 n은 화학식 (III-1)에서 정의되는 바와 같다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (III-1-A)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것이며, 방법은 다음을 포함한다:
화학식 (III-1-Aa)의 화합물 또는 이의 염(바람직하게는 하이드로클로라이드)과 화학식 (VI)의 화합물의 친핵성 치환 반응을 수행하여 화학식 (III-1-A)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 수득하는 단계;
여기서:
m1은 0 또는 1이며;
L은 할로겐, 바람직하게는 염소 원자이고;
R1, R6, R7a, R7b, 및 n은 화학식 (III-1-A)에서 정의되는 바와 같다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것이며, 방법은 다음을 포함한다:
화학식 (III-2a)의 화합물 또는 이의 염(바람직하게는 하이드로클로라이드)과 화학식 (VI)의 화합물의 친핵성 치환 반응을 수행하여 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 수득하는 단계;
여기서:
L은 할로겐, 바람직하게는 염소 원자이고;
X, R1, R5, R6, R7a 및 R7b는 화학식 (III-2)에서 정의되는 바와 같다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 본 개시내용의 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II-1), 화학식 (II-2), 화학식 (III-1), 화학식 (III-1-A) 또는 화학식 (III-2)의 화합물 및 표 A에 나타낸 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용은 추가로 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II-1), 화학식 (II-2), 화학식 (III-1), 화학식 (III-1-A) 또는 화학식 (III-2)의 화합물 및 표 A에 나타낸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 PARP1 억제제의 제조에서의 용도에 관한 것이다.
본 개시내용은 추가로 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II-1), 화학식 (II-2), 화학식 (III-1), 화학식 (III-1-A) 또는 화학식 (III-2)의 화합물 및 표 A에 나타낸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 암을 치료하고/하거나 예방하기 위한 약제의 제조에서의 용도에 관한 것이다.
본 개시내용은 추가로 PARP1을 억제하는 방법에 관한 것이며, 이는 PARP1을 억제할 필요가 있는 환자에게 억제 유효량의 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II-1), 화학식 (II-2), 화학식 (III-1), 화학식 (III-1-A) 또는 화학식 (III-2)의 화합물 및 표 A에 나타낸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 추가로 암을 치료하고/하거나 예방하기 위한 방법에 관한 것이며, 이는 암을 치료하고/하거나 예방할 필요가 있는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II-1), 화학식 (II-2), 화학식 (III-1), 화학식 (III-1-A) 또는 화학식 (III-2)의 화합물 및 표 A에 나타낸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 추가로 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II-1), 화학식 (II-2), 화학식 (III-1), 화학식 (III-1-A), 또는 화학식 (III-2)의 화합물 및 표 A에 나타낸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
본 개시내용은 추가로 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II-1), 화학식 (II-2), 화학식 (III-1), 화학식 (III-1-A) 또는 화학식 (III-2)의 화합물 및 표 A에 나타낸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 PARP1 억제제로서의 용도에 관한 것이다.
본 개시내용은 추가로 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II-1), 화학식 (II-2), 화학식 (III-1), 화학식 (III-1-A) 또는 화학식 (III-2)의 화합물 및 표 A에 나타낸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적으로 조성물의 암을 치료하고/하거나 예방하는 용도에 관한 것이다.
본 개시내용에 기재된 암은 유방암(breast cancer), 난소암(ovarian cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 전립선암(prostate cancer), 위암(stomach cancer), 결장직장암(colorectal cancer)(예를 들어, 결장암(colon cancer) 및 직장암(rectal cancer)), 폐암(lung cancer), 신장암(kidney cancer), 간암(liver cancer)(예를 들어, 간세포암(hepatocellular cancer)), 자궁경부암(cervical cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 골수종(myeloma)(예를 들어, 다발성 골수종(multiple myeloma)), 백혈병(leukemia)(예를 들어, 급성 백혈병(acute leukemia), 만성 백혈병(chronic leukemia), 골수성 백혈병(myelogenous leukemia), 골수섬유증(myelofibrosis) 및 적백혈병(erythroleukemia)), 림프종(lymphoma)(예를 들어, 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma), 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), T 세포 또는 B 세포 기원의 악성 림프종 및 소포성 림프종(follicular lymphoma)), 청신경종(acoustic neuroma), 기저 세포 암종(basal cell carcinoma), 담관 암종(cholangiocarcinoma), 방광암(bladder cancer), 뇌암(brain cancer), 기관지암(bronchial cancer), 육종(sarcoma)(예를 들어, 연골육종(chondrosarcoma), 섬유육종(fibrosarcoma), 평활근육종(leiomyosarcoma), 지방육종(liposarcoma), 림프관육종(lymphangiosarcoma), 점액육종(myxosarcoma), 골육종(osteogenic sarcoma) 및 횡문근육종(rhabdomyosarcoma)), 척삭종(chordoma), 융모암종(choriocarcinoma), 두개인두종(craniopharyngioma), 낭선암종(cystadenocarcinoma), 배아 암종(embryonal carcinoma), 혈관내피종(hemangioendothelioma), 뇌실막종(ependymoma), 상피암(epithelial cancer), 식도암(esophageal cancer)(esophagus cancer이라고도 함), 본태 고혈소판증(essential thrombocytosis), 유잉 육종(Ewing sarcoma), 고환암(testicular cancer), 교종(glioma), 중쇄병(heavy chain disease), 혈관모세포종(hemangioblastoma), 수질 암종(medullary carcinoma), 수모세포종(medulloblastoma), 흑색종(melanoma), 수막종(meningioma), 중피종(mesothelioma), 신경모세포종(neuroblastoma), NUT 중간선 암종(NUT midline carcinoma), 신경교종(neuroglioma), 골암(bone cancer), 비인두암(nasopharyngeal cancer), 구강암(oral cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 송과체종(pinealoma), 진성 적혈구증가증(polycythemia vera), 망막모세포종(retinoblastoma), 지선 암종(sebaceous carcinoma), 정상피종(seminoma), 피부암(skin cancer), 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma), 활막종(synovioma), 한선 암종(sweat gland carcinoma), 발텐스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom macroglobulinemia) 및 윌름스 종양(Wilms tumor)으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 바람직하게는 암은 유방암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 위암, 결장직장암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
활성 화합물은 임의의 적합한 경로로 투여하기 적합한 형태로 제제화될 수 있으며, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체가 종래의 방법에 의해 본 개시내용의 조성물을 제제화하기 위해 사용된다. 따라서, 본 개시내용의 활성 화합물은 경구 투여, 주사에 의한 투여(예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여를 위해 다양한 제형으로 제제화될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 또한 정제, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁제, 에멀젼, 주사제, 분산성 분말 또는 과립, 좌제, 로젠지 또는 시럽과 같은 제형으로 제제화될 수 있다.
일반적인 지침으로서, 활성 화합물은 바람직하게는 단위 용량 형태이거나, 환자가 자가 투여할 수 있는 단일 용량 형태이다. 본 개시내용의 화합물 또는 조성물의 단위 용량은 정제, 캡슐, 카세, 바이알, 분말, 과립, 로젠지, 좌제, 재생 분말 또는 액체 제제일 수 있다. 적합한 단위 용량은 0.1 내지 1000 mg일 수 있다.
본 개시내용의 약학적 조성물은, 활성 화합물에 더하여, 충전제(희석제), 결합제, 습윤제, 붕해제, 부형제 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 보조 물질을 포함할 수 있다. 투여 방법에 따라, 조성물은 0.1 중량% 내지 99 중량%의 활성 화합물을 포함할 수 있다.
정제는 활성 성분 및 혼합을 위해 사용되고 정제의 제조에 적합한 무독성 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 이러한 부형제는 불활성 부형제, 과립화제, 붕해제, 결합제 및 윤활제일 수 있다. 이러한 정제는 코팅되지 않을 수 있거나 약물의 맛을 차폐하거나 위장관에서 약물의 붕해 또는 흡수를 지연시켜 장기간에 걸쳐 약물의 지속적인 방출을 가능하게 하기 위한 공지된 기법에 의해 코팅될 수 있다.
활성 성분이 불활성 고체 희석제 또는 수용성 담체 또는 오일 비히클과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐 내 경구 제제가 또한 제공될 수 있다.
수성 현탁제는 활성 물질 및 혼합을 위해 사용되고 수성 현탁제의 제조에 적합한 부형제를 포함한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 분산제 또는 습윤제이다. 수성 현탁제는 또한 하나 이상의 보존제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 하나 이상의 감미제를 포함할 수 있다.
유성 현탁제는 활성 성분을 식물성 오일 또는 미네랄 오일에 현탁시켜 제제화할 수 있다. 유성 현탁제는 증점제를 포함할 수 있다. 위에서 기재된 감미제 또는 향미제는 맛좋은 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 항산화제가 또한 조성물을 보존하기 위해 첨가될 수 있다.
본 개시내용의 약학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼 형태일 수 있다. 유상(oil phase)은 식물성 오일 또는 미네랄 오일 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생 인지질일 수 있고, 에멀젼은 또한 감미제, 향미제, 보존제 및 항산화제를 포함할 수 있다. 이러한 제제는 또한 완화제(palliative), 보존제, 착색제 및 항산화제를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 약학적 조성물은 멸균 주사 가능 수용액의 형태일 수 있다. 사용할 수 있는 허용 가능한 비히클 또는 용매는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함한다. 멸균 주사 가능 제제는 활성 성분이 유상에 용해된 멸균 주사 가능 수중유 마이크로에멀젼일 수 있다. 주사제 또는 마이크로에멀젼은 환자의 혈류로 국소적으로 대량으로 주사될 수 있다. 대안적으로, 본 개시내용의 화합물의 일정한 순환 농도를 유지하는 방식으로 용액 및 마이크로에멀젼을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 일정한 농도를 유지하기 위해 지속 정맥 전달 장치가 사용될 수 있다. 이러한 장치의 예는 Deltec CADD-PLUS. TM. 5400 정맥 주사 펌프이다.
본 개시내용의 약학적 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위한 멸균 주사 가능 수성 또는 유성 현탁제 형태일 수 있다. 현탁제는 위에서 기재된 바와 같은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 선행 기술에 따라 제조될 수 있다. 멸균 주사 가능 제제는 또한 비경구적으로 허용 가능한 무독성 희석제 또는 용매 중 제조된 멸균 주사제 또는 현탁액일 수 있다. 또한, 멸균 고정유를 용매나 현탁화 배지로서 편리하게 사용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 임의의 배합 고정유를 사용할 수 있다. 또한, 지방산도 주사제를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 주위 온도에서는 고체이나 직장에서는 액체이므로 직장에서 녹아 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 약물을 혼합하여 제조될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 물을 첨가하여 수성 현탁제로 제제화되는 분산성 분말 및 과립의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 또는 하나 이상의 보존제와 혼합하여 제조될 수 있다.
당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 투여되는 약물의 용량은 사용되는 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 환자의 체중, 환자의 건강 상태, 환자의 행동, 환자의 식이요법, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물의 조합, 질병의 중증도 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는 다양한 인자에 따라 달라진다. 또한, 투여 방식, 화합물의 일일 용량 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 종류와 같은 최적의 치료 요법은 종래의 치료 요법에 따라 검증될 수 있다.
용어 설명
달리 명시하지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 사용되는 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다.
용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 기, 바람직하게는 1 내지 12개(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12개)의 탄소 원자를 갖는 알킬(즉, C1-12 알킬), 더 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬(즉, C1-6 알킬)인 포화된 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, n-데실, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실 및 이의 다양한 분지형 이성질체 등을 포함한다. 알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 이는 임의의 접근 가능한 연결 부위에서 치환될 수 있고, 치환기는 D 원자, 할로겐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택적으로 선택된다.
용어 "알킬렌"은 포화된 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소 기를 지칭하며, 이는 동일한 탄소 원자 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 모(parent) 알칸으로부터 유래되는 잔기이다. 알킬렌은 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 기이며, 바람직하게는 알킬렌은 1 내지 12개(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12개)의 탄소 원자(즉, C1-12 알킬렌)를 갖고, 더 바람직하게는 알킬렌은 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-6 알킬렌)를 갖는다. 알킬렌의 비제한적 예는 메틸렌(-CH2-), 1,1-에틸렌(-CH(CH3)-), 1,2-에틸렌(-CH2CH2-), 1,1-프로필렌(-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필렌(-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필렌(-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸렌(-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 알킬렌은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 이는 임의의 접근 가능한 연결 부위에서 치환될 수 있으며, 치환기는 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 설프하이드릴, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오 및 옥소 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "알케닐"은 분자에서 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같고; 알케닐은 바람직하게는 2 내지 12개(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12개)의 탄소 원자를 가지며(즉, C2-12 알케닐), 더 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다(즉, C2-6 알케닐). 비제한적 예는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐 등을 포함한다. 알케닐은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "알키닐"은 분자에서 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다. 알키닐은 바람직하게는 2 내지 12개(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12개)의 탄소 원자를 가지며(즉, C2-12 알키닐), 더 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다(즉, C2-6 알키닐). 비제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 포함한다. 알키닐은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "사이클로알킬"은 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 또는 다환식 탄화수소 치환기를 지칭한다. 사이클로알킬 고리는 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 12개(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12개)의 탄소 원자(즉, 3 내지 12원 사이클로알킬), 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자(즉, 3 내지 8원 사이클로알킬), 더 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자(즉, 3 내지 6원 사이클로알킬)를 함유한다. 단환식 사이클로알킬의 비제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥틸 등을 포함한다. 다환식 사이클로알킬은 스피로 사이클로알킬, 융합된 사이클로알킬 및 브릿지형(bridged) 사이클로알킬을 포함한다.
용어 "스피로 사이클로알킬"은 단환식 고리가 하나의 탄소 원자(스피로 원자로 지칭됨)를 공유하는 5 내지 20원 다환식 기를 지칭하며, 이는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 스피로 사이클로알킬은 바람직하게는 6 내지 14원, 더 바람직하게는 7 내지 10원(예를 들어, 7, 8, 9 또는 10원)이다. 고리 중에서 공유된 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 사이클로알킬은 모노스피로 사이클로알킬 또는 폴리스피로 사이클로알킬(예를 들어, 비스피로 사이클로알킬), 바람직하게는 모노스피로 사이클로알킬 및 비스피로 사이클로알킬, 더 바람직하게는 3원/4원, 3원/5원, 3원/6원, 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/3원, 5원/4원, 5원/5원, 5원/6원, 5원/7원, 6원/3원, 6원/4원, 6원/5원, 6원/6원, 6원/7원, 7원/5원 또는 7원/6원 모노스피로 사이클로알킬일 수 있다. 스피로 사이클로알킬의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
용어 "융합된 사이클로알킬"은 각각의 고리가 시스템 내의 다른 고리와 인접 탄소 원자의 쌍을 공유하는 5 내지 20원 전체 탄소 다환식 기를 지칭하며, 여기서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 융합된 사이클로알킬은 바람직하게는 6 내지 14원, 더 바람직하게는 7 내지 10원(예를 들어, 7, 8, 9 또는 10원)이다. 구성 고리의 수에 따라, 융합된 사이클로알킬은 이환식 또는 다환식(예를 들어, 삼환식 또는 사환식) 융합된 사이클로알킬, 바람직하게는 이환식 또는 삼환식 융합된 사이클로알킬, 및 더 바람직하게는 3원/4원, 3원/5원, 3원/6원, 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/3원, 5원/4원, 5원/5원, 5원/6원, 5원/7원, 6원/3원, 6원/4원, 6원/5원, 6원/6원, 6원/7원, 7원/5원 또는 7원/6원 이환식 융합된 사이클로알킬일 수 있다. 융합된 사이클로알킬의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
용어 "브릿지형 사이클로알킬"은 임의의 2개의 고리가 직접 연결되지 않은 2개의 탄소 원자를 공유하는 5 내지 20원 전체 탄소 다환식 기를 지칭하며, 이는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 브릿지형 사이클로알킬은 바람직하게는 6 내지 14원, 더 바람직하게는 7 내지 10원(예를 들어, 7, 8, 9 또는 10원)이다. 형성된 고리의 수에 따라, 브릿지형 사이클로알킬은 이환식 또는 다환식(예를 들어, 삼환식 또는 사환식) 브릿지형 사이클로알킬, 바람직하게는 이환식, 삼환식 또는 사환식 브릿지형 사이클로알킬, 더 바람직하게는 이환식 또는 삼환식 브릿지형 사이클로알킬일 수 있다. 브릿지형 사이클로알킬의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
사이클로알킬 고리는 위에서 기재된 사이클로알킬(단환식, 스피로, 융합된 및 브릿지형 사이클로알킬을 포함)이 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 융합된 것을 포함하며, 모 구조에 연결된 고리는 사이클로알킬이다. 비제한적 예는 등을 포함하며, 이는 바람직하게는 또는 이다.
사이클로알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 이는 임의의 접근 가능한 연결 부위에서 치환될 수 있으며, 치환기는 바람직하게는 독립적으로 그리고 선택적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기이다.
용어 "알콕시"는 -O-(알킬)을 지칭하며, 알킬은 위에서 정의된 바와 같다. 알콕시의 비제한적 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시를 포함한다. 알콕시는 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 알콕시가 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 D 원자, 할로겐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "헤테로사이클릴"은 3 내지 20개(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개)의 고리 원자를 함유하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 또는 다환식 치환기를 지칭하며(즉, 3 내지 20원 헤테로사이클릴), 여기서 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 황은 선택적으로 옥소로 치환될 수 있으나(즉, 설폭사이드 또는 설폰을 형성함), -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-의 환식 부분을 포함하지 않으며, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 바람직하게는 헤테로사이클릴은 3 내지 12개(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12개)의 고리 원자를 함유하고(즉, 3 내지 12원 헤테로사이클릴), 이 중에서 1 내지 4개(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)는 헤테로원자이며; 더 바람직하게는 헤테로사이클릴은 3 내지 8개(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7 및 8개)의 고리 원자를 함유하고(즉, 3원 내지 8원 헤테로사이클릴), 이 중에서 1 내지 3개(예를 들어, 1, 2 및 3개)는 헤테로원자이며; 더 바람직하게는 헤테로사이클릴은 3 내지 6개의 고리 원자를 함유하고, 이 중에서 1 내지 3개는 헤테로원자이며; 가장 바람직하게는 헤테로사이클릴은 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하고, 이 중에서 1 내지 3개는 헤테로원자이다. 단환식 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페리디닐; 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐 등을 포함한다. 다환식 헤테로사이클릴은 스피로 헤테로사이클릴, 융합된 헤테로사이클릴 및 브릿지형 헤테로사이클릴을 포함한다.
용어 "스피로 헤테로사이클릴"은 단환식 고리가 하나의 원자(스피로 원자로도 지칭됨)를 공유하는 5 내지 20원 다환식 헤테로사이클릴 기를 지칭하며, 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 황은 선택적으로 옥소로 치환될 수 있으며(즉, 설폭사이드 또는 설폰을 형성함), 나머지 고리 원자는 탄소이다. 이는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 스피로 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6 내지 14원(예를 들어, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 및 14원)(즉, 6 내지 14원 스피로 헤테로사이클릴), 더 바람직하게는 7 내지 10원(예를 들어, 7, 8, 9 또는 10원)(즉, 7 내지 10원 스피로 헤테로사이클릴)이다. 고리 중에서 공유되는 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 헤테로사이클릴은 모노스피로 헤테로사이클릴 또는 폴리스피로 헤테로사이클릴(예를 들어, 비스피로 헤테로사이클릴), 바람직하게는 모노스피로 헤테로사이클릴 및 비스피로 헤테로사이클릴, 가장 바람직하게는 3원/4원, 3원/5원, 3원/6원, 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/3원, 5원/4원, 5원/5원, 5원/6원, 5원/7원, 6원/3원, 6원/4원, 6원/5원, 6원/6원, 6원/7원, 7원/5원 또는 7원/6원 모노스피로 헤테로사이클릴일 수 있다. 스피로 헤테로사이클릴의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
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용어 "융합된 헤테로사이클릴"은 각각의 고리가 시스템 내의 다른 고리와 인접 탄소 원자의 쌍을 공유하는 5 내지 20원 다환식 헤테로사이클릴기를 지칭하며, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고, 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이며, 황은 선택적으로 옥소로 치환될 수 있고(즉, 설폭사이드 또는 설폰을 형성함), 나머지 고리 원자는 탄소이다. 융합된 헤테로사이클릴은 6 내지 14원(예를 들어, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 및 14원)(즉, 6 내지 14원 융합된 헤테로사이클릴), 더 바람직하게는 7 내지 10원(예를 들어, 7, 8, 9 또는 10원)(즉, 7 내지 10원 융합된 헤테로사이클릴)이다. 형성된 고리의 수에 따라, 융합된 헤테로사이클릴은 이환식 또는 다환식(예를 들어, 삼환식 또는 사환식) 융합된 헤테로사이클릴, 바람직하게는 이환식 또는 삼환식 융합된 헤테로사이클릴, 더 바람직하게는 3원/4원, 3원/5원, 3원/6원, 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/3원, 5원/4원, 5원/5원, 5원/6원, 5원/7원, 6원/3원, 6원/4원, 6원/5원, 6원/6원, 6원/7원, 7원/5원 또는 7원/6원 이환식 융합된 헤테로사이클릴일 수 있다. 융합된 헤테로사이클릴의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
용어 "브릿지형 헤테로사이클릴"은 임의의 2개의 고리가 직접 연결되지 않은 2개의 탄소 원자를 공유하는 5 내지 14원 다환식 헤테로사이클릴기를 지칭하며, 이는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고, 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이며, 황은 선택적으로 옥소로 치환될 수 있고(즉, 설폭사이드 또는 설폰을 형성함), 나머지 고리 원자는 탄소이다. 브릿지형 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6 내지 14원(예를 들어, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 및 14원)(즉, 6 내지 14원 브릿지형 헤테로사이클릴), 더 바람직하게는 7 내지 10원(예를 들어, 7, 8, 9 또는 10원)(즉, 7 내지 10원 브릿지형 헤테로사이클릴)이다. 형성된 고리의 수에 따라, 브릿지형 헤테로사이클릴은 이환식 또는 다환식(예를 들어, 삼환식 또는 사환식) 브릿지형 헤테로사이클릴, 바람직하게는 이환식, 삼환식 또는 사환식 브릿지형 헤테로사이클릴, 더 바람직하게는 이환식 또는 삼환식 브릿지형 헤테로사이클릴일 수 있다. 브릿지형 헤테로사이클릴의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
헤테로사이클릴 고리는 (단환식, 스피로, 융합된 및 브릿지형 헤테로사이클릴을 포함하는) 위에서 기재된 헤테로사이클릴이 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬 고리에 융합된 것을 포함하며, 모 구조에 연결된 고리는 헤테로사이클릴이고, 이의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
헤테로사이클릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 이는 임의의 접근 가능한 연결 부위에서 치환될 수 있으며, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "아릴"은 페닐 및 나프틸과 같은 접합된 π-전자 시스템을 갖는 6 내지 14원, 바람직하게는 6 내지 10원 전체 탄소 단환식 또는 융합된 다환식(고리는 인접 탄소 원자의 쌍을 공유함) 기를 지칭한다. 아릴 고리는 위에서 기재된 아릴 고리가 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 고리에 융합된 것을 포함하며, 모 구조에 연결된 고리는 아릴 고리이고, 이의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
아릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 이는 임의의 접근 가능한 연결 부위에서 치환될 수 있으며, 바람직하게는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "헤테로아릴"은 1 내지 4개(예를 들어, 1, 2, 3 및 4개)의 헤테로원자 및 5 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 헤테로방향족 시스템을 지칭하며, 헤테로원자는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된다. 헤테로아릴은 5 내지 10원(예를 들어, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10원)(즉, 5 내지 10원 헤테로아릴), 더 바람직하게는 5 내지 6원, 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피리디닐, 피롤릴, N-알킬피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 등이다. 헤테로아릴 고리는 위에서 기재된 헤테로아릴이 아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 고리에 융합된 것을 포함하며, 모 구조에 연결된 고리는 헤테로아릴 고리이고, 이의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
헤테로아릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 이는 임의의 접근 가능한 연결 부위에서 치환될 수 있으며, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
위에서 기재된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 고리 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거하여 모 고리로부터 유래되는 잔기, 또는 동일한 고리 원자 또는 2개의 상이한 고리 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 모 고리로부터 유래되는 잔기, 즉, "2가 사이클로알킬", "2가 헤테로사이클릴", "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"을 포함한다.
용어 "아미노 보호기"는 쉽게 제거될 수 있고 분자 내 다른 곳에서 반응이 일어날 때 아미노기가 변하는 것으로 부터 보호하고자 하는 기를 지칭한다. 비제한적 예는 (트리메틸실릴)에톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, tert-부틸시카르보닐, 아세틸, 벤질, 알릴, p-메톡시벤질 등을 포함한다. 이러한 기는 할로겐, 알콕시 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "하이드록시 보호기"는 화합물의 다른 작용기에서 반응이 일어나는 동안 하이드록시를 차단하거나 보호하기 위해 일반적으로 사용되는 하이드록시 유도체를 지칭한다. 일례로, 바람직하게는 하이드록시 보호기는 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴(TBS), tert-부틸디페닐실릴, 메틸, tert-부틸, 벤질, 메톡시메틸(MOM), 에톡시에틸, 포르밀, 아세틸, 벤조일 또는 p-니트로벤조일일 수 있다.
용어 "사이클로알킬옥시"는 사이클로알킬-O-를 지칭하며, 여기서 사이클로알킬은 위에서 정의된 바와 같다.
용어 "헤테로사이클릴옥시"는 헤테로사이클릴-O-를 지칭하며, 여기서 헤테로사이클릴은 위에서 정의된 바와 같다.
용어 "아릴옥시"는 아릴-O-를 지칭하며, 여기서 아릴은 위에서 정의된 바와 같다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴-O-를 지칭하며, 여기서 헤테로아릴은 위에서 정의된 바와 같다.
용어 "알킬티오"는 알킬-S-를 지칭하며, 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다.
용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알콕시를 지칭하며, 여기서 알콕시는 위에서 정의된 바와 같다.
용어 "중수소화된 알킬"은 하나 이상의 중수소화된 원자로 치환된 알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다.
용어 "하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
용어 "하이드록시"는 -OH를 지칭한다.
용어 "설프하이드릴"은 -SH를 지칭한다.
용어 "아미노"는 -NH2를 지칭한다.
용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.
용어 "니트로"는 -NO2를 지칭한다.
용어 "옥소"는 "=O"를 지칭한다.
용어 "카르보닐"은 C=O를 지칭한다.
용어 "카르복실"은 -C(O)OH를 지칭한다.
용어 "카르복실레이트기"는 -C(O)O(알킬), -C(O)O(사이클로알킬), (알킬)C(O)O- 또는 (사이클로알킬)C(O)O-를 지칭하며, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 위에서 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 화합물은 특정 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 용어 "입체이성질체"는 구조적으로는 동일하지만 공간에서 원자 배열이 상이한 이성질체를 지칭한다. 이는 cis 및 trans(또는 Z 및 E) 이성질체, (-)- 및 (+)-이성질체, (R)- 및 (S)-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)- 및 (L)-이성질체, 호변이성질체, 회전장애이성질체, 형태이성질체 및 이의 혼합물(예를 들어 라세미체 및 부분입체이성질체의 혼합물)을 포함한다. 추가의 비대칭 원자가 본 개시내용의 화합물의 치환기에 존재할 수 있다. 모든 이러한 입체이성질체 및 이의 혼합물은 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 광학적 활성 (-)- 및 (+)-이성질체, (R)- 및 (S)-거울상이성질체 및 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 합성, 키랄 시약 또는 다른 종래의 기법에 의해 제조될 수 있다. 본 개시내용의 특정한 화합물의 하나의 이성질체는 비대칭 합성에 의해 또는 키랄 보조제(chiral auxiliary)를 이용하여 제조될 수 있거나, 분자가 염기성 작용기(예를 들어, 아미노) 또는 산성 작용기(예를 들어, 카르복실)를 함유하는 경우, 부분입체이성질체 염은 적절한 광학적 활성 산 또는 염기로 형성되고, 뒤이어 당업계에 알려진 종래의 방법으로 부분입체이성질체가 분리되고, 순수한 이성질체가 수득된다. 더욱이, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 분리는 전형적으로 크로마토그래피에 의해 달성된다.
본 개시내용의 화합물은 또한 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 형태는 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 평형 상태로 존재하고 하나의 이성질체 형태에서 다른 이성질체 형태로 쉽게 전환되는 구조이성질체를 지칭한다. 이는 모든 가능한 호변이성질체를 포함하며, 즉, 단일 이성질체의 형태 또는 임의의 비율의 호변이성질체의 혼합물의 형태로 존재한다. 비제한적 예는 케토-에놀, 이민-엔아민, 락탐-락팀 등을 포함한다. 평형 상태의 락탐-락팀의 예는 아래에 나타내었다:
예를 들어, 피라졸릴에 대한 지칭은 다음 2개의 구조 중 임의의 하나 또는 2개의 호변이성질체의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다:
모든 호변이성질체 형태는 본 개시내용의 범위 내에 속하며, 화합물의 명명법은 임의의 호변이성질체를 배제하지 않는다.
본 개시내용의 화합물은 이의 동위원소 유도체를 포함한다. 용어 "동위원소 유도체"는 하나 이상의 농화된 동위원소 원자를 가짐으로써 구조에서만 상이한 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 수소 대신에 "중수소" 또는 "삼중수소", 또는 불소 대신에 18F-불소 표지(18F 동위원소), 또는 탄소 원자 대신에 11C-, 13C- 또는 14C-농화된 탄소(11C-, 13C- 또는 14C-탄소 표지; 11C-, 13C- 또는 14C-동위원소)를 갖는 본 개시내용의 구조를 갖는 화합물은 본 개시내용의 범위 내에 존재한다. 이러한 화합물은 예를 들어, 생물학적 검정에서 분석 도구 또는 프로브로서 사용될 수 있거나, 질환의 생체내 진단 영상을 위한 추적물질(tracer)로서, 또는 약력학적, 약동학적 또는 수용체 연구에서 추적물질로서 사용될 수 있다. 화합물의 중수소화된 형태는 탄소 원자에 연결된 각각의 이용 가능한 수소 원자는 독립적으로 중수소 원자로 대체될 수 있음을 의미한다. 당업자는 관련 문헌을 참조하여 중수소화된 형태의 화합물을 합성할 수 있다. 상업적으로 입수 가능한 중수소화된 출발 물질은 중수소화된 형태의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있거나, 이는 중수소화된 보란, 테트라하이드로푸란 중 삼(tri)중수소화된 보란, 중수소화된 리튬 알루미늄 하이드라이드, 중수소화된 요오도에탄, 중수소화된 요오도메탄 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는 중수소화된 시약과 함께 종래의 기법을 사용하여 합성될 수 있다. 듀테라이드(deuteride)는 일반적으로 비(非)중수소화된 화합물과 대등한 활성을 보유할 수 있고, 소정의 특정 부위에서 중수소화될 때 더 양호한 대사 안정성을 달성하여 소정의 치료적 이점을 달성할 수 있다. 비중수소화된 약물에 비해, 중수소화된 약물은 독성 및 부작용 감소, 약물 안정성 증가, 치료 효과 향상, 생물학적 반감기 연장 등의 이점을 갖는다. 방사성 여부에 관계없이 본 개시내용의 화합물의 모든 동위원소 변형은 본 개시내용의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 탄소 원자에 연결된 각각의 이용 가능한 수소 원자는 독립적으로 중수소 원자로 대체될 수 있으며, 여기서 중수소의 대체는 부분적이거나 완전할 수 있고, 부분적인 중수소의 대체는 적어도 하나의 수소 원자를 적어도 하나의 중수소 원자로 대체하는 것을 지칭한다.
본 개시내용의 화합물의 화학 구조에서, 결합 ""은 명시되지 않은 위치배열(configuration)을 나타내며, 즉, 키랄 이성질체가 화학 구조에 존재하는 경우, 결합 ""은 "" 또는 ""일 수 있거나, "" 및 ""의 위치배열을 둘 다 함유한다.
"선택적으로" 또는 "선택적인"은 이후 기재되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만 반드시 발생하는 것은 아니고, 해당 설명은 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "할로겐 또는 시아노로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬"은 할로겐 또는 시아노가 존재할 수 있으나 반드시 존재하는 것은 아니고, 해당 설명이 알킬이 할로겐 또는 시아노로 치환되는 경우 및 알킬이 할로겐 또는 시아노로 치환되지 않은 경우를 포함하는 것을 의미한다.
"치환된"은 기 내의 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 5개, 더 바람직하게는 1 내지 3개의 수소 원자가 독립적으로 상응하는 수의 치환기로 치환되는 것을 의미한다. 당업자는 과도한 노력 없이 가능한 또는 불가능한 치환을 (실험적으로 또는 이론적으로) 결정할 수 있다. 예를 들어, 이는 자유(free) 수소를 갖는 아미노 또는 하이드록시가 불포화된(예를 들어, 올레핀성) 결합을 갖는 탄소 원자에 결합될 때 불안정할 수 있다.
용어 "약학적 조성물"은 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물 및 다른 화학적 구성요소, 및 다른 구성요소, 예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제 중 하나 이상을 함유하는 혼합물을 지칭한다. 약학적 조성물은 유기체에의 투여를 촉진하여 활성 성분의 흡수를 용이하게 함으로써, 생물학적 활성을 발휘하고자 한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 개시내용의 화합물의 염을 지칭하며, 이는 무기 염 및 유기 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 염은 포유류의 신체에서 사용하기에 안전하고 효과적이며 필수적인 생물학적 활성을 소유한다. 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 별도로 제조되거나, 적절한 기를 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하는데 보편적으로 사용되는 염기는 소듐 하이드록사이드 및 포다슘 하이드록사이드와 같은 무기 염기 및 암모니아와 같은 유기 염기를 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하는데 보편적으로 사용되는 산은 무기 산 및 유기 산을 포함한다.
약물 또는 약물학적 활성제에 대해, 용어 "치료적 유효량"은 원하는 효과를 달성하거나 적어도 부분적으로 달성하기에 충분한 양의 약물 또는 제제의 양을 지칭한다. 유효량의 결정은 사람에 따라 다양하다. 이는 대상체의 연령 및 일반적인 상태, 사용되는 특정 활성 물질에 의존한다. 경우에서, 적절한 유효량은 일상적인 시험의 측면에서 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태가 합리적인 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제나 합병증 없이 환자의 조직과 접촉되어 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비(benefit/risk ratio)를 준수하고 의도된 용도에 효과적임을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 단수형("a", "an" 및 "the")은 문맥상 달리 명확하게 정의되지 않는 한 복수형을 포함하고 그 반대이기도 하다.
용어 "약"이 pH, 농도 및 온도와 같은 파라미터에 적용될 때, 이는 파라미터가 ±10%만큼, 이따금 더 바람직하게는 ±5% 내에서 다양할 수 있음을 의미한다. 당업자가 이해하게 될 바와 같이, 파라미터가 중요하지 않을 때, 숫자는 일반적으로 예시적인 목적으로만 제공되고 제한하려는 것이 아니다.
본 개시내용의 화합물의 합성 방법
본 개시내용의 목적을 달성하기 위해 다음의 기술 반응식이 본 개시내용에 채택된다.
반응식 1
본 개시내용의 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법이 제공되며, 방법은 다음 단계를 포함한다:
알칼리 조건 하에, 선택적으로 촉매의 존재 하에 화학식 (IMa)의 화합물 또는 이의 염(바람직하게는 하이드로클로라이드)과 화학식 (IMb)의 화합물의 친핵성 치환 반응을 수행하여 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 수득하는 단계;
여기서:
L은 할로겐, 바람직하게는 염소 원자이고;
X, Y, G1 내지 G3, R0 내지 R3, s 및 t는 화학식 (IM)에서 정의된 바와 같다.
반응식 2
본 개시내용의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법이 제공되며, 방법은 다음 단계를 포함한다:
알칼리 조건 하에, 선택적으로 촉매의 존재 하에 화학식 (IMa)의 화합물 또는 이의 염(바람직하게는 하이드로클로라이드)과 화학식 (V)의 화합물의 친핵성 치환 반응을 수행하여 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 수득하는 단계;
여기서:
L은 할로겐, 바람직하게는 염소 원자이고;
X, Y, G1 내지 G3, R1 내지 R3, s 및 t는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
반응식 3
본 개시내용의 화학식 (II-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법이 제공되며, 방법은 다음 단계를 포함한다:
알칼리 조건 하에, 선택적으로 촉매의 존재 하에 화학식 (II-1a)의 화합물 또는 이의 염(바람직하게는 하이드로클로라이드)과 화학식 (V)의 화합물의 친핵성 치환 반응을 수행하여 화학식 (II-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 수득하는 단계;
여기서:
L은 할로겐, 바람직하게는 염소 원자이고;
X, G1 내지 G3, R1 내지 R3, s, t 및 n은 화학식 (II-1)에서 정의된 바와 같다.
반응식 4
본 개시내용의 화학식 (II-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법이 제공되며, 방법은 다음 단계를 포함한다:
알칼리 조건 하에, 선택적으로 촉매의 존재 하에 화학식 (II-2a)의 화합물 또는 이의 염(바람직하게는 하이드로클로라이드)과 화학식 (V)의 화합물의 친핵성 치환 반응을 수행하여 화학식 (II-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 수득하는 단계;
여기서:
L은 할로겐, 바람직하게는 염소 원자이고;
X, G1 내지 G3, R1 내지 R3, R5, s, t 및 r은 화학식 (II-2)에서 정의된 바와 같다.
반응식 5
본 개시내용의 화학식 (III-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법이 제공되며, 방법은 다음 단계를 포함한다:
알칼리 조건 하에, 선택적으로 촉매의 존재 하에 화학식 (III-1a)의 화합물 또는 이의 염(바람직하게는 하이드로클로라이드)과 화학식 (VI)의 화합물의 친핵성 치환 반응을 수행하여 화학식 (III-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 수득하는 단계;
여기서:
m1은 0 또는 1이고;
L은 할로겐, 바람직하게는 염소 원자이며;
R1, R6, R7a, R7b 및 n은 화학식 (III-1)에서 정의된 바와 같다.
반응식 6
본 개시내용의 화학식 (III-1-A)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법이 제공되며, 방법은 다음 단계를 포함한다:
알칼리 조건 하에, 선택적으로 촉매의 존재 하에 화학식 (III-1-Aa)의 화합물 또는 이의 염(바람직하게는 하이드로클로라이드)과 화학식 (VI)의 화합물의 친핵성 치환 반응을 수행하여 화학식 (III-1-A)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 수득하는 단계;
여기서:
m1은 0 또는 1이고;
L은 할로겐, 바람직하게는 염소 원자이며;
R1, R6, R7a, R7b 및 n은 화학식 (III-1-A)에서 정의된 바와 같다.
반응식 7
본 개시내용의 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법이 제공되며, 방법은 다음 단계를 포함한다:
알칼리 조건 하에, 선택적으로 촉매의 존재 하에, 화학식 (III-2a)의 화합물 또는 이의 염(바람직하게는 하이드로클로라이드)과 화학식 (VI)의 화합물의 친핵성 치환 반응을 수행하여 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 수득하는 단계;
여기서:
L은 할로겐, 바람직하게는 염소 원자이고;
X, R1, R5, R6, R7a 및 R7b는 화학식 (III-2)에서 정의된 바와 같다.
알칼리 조건을 제공하는 시약은 유기 염기 및 무기 염기를 포함한다. 유기 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 소듐 아세테이트, 포타슘 아세테이트, 소듐 에톡사이드, 쇼듐 tert-부톡사이드 및 포타슘 tert-부톡사이드, 바람직하게는 N,N-디이소프로필에틸아민을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 무기 염기는 소듐 하이드라이드, 포다슘 포스페이트, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 소듐 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트, 리튬 하이드록사이드 및 포다슘 하이드록사이드를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
위에 기재된 친핵성 치환 반응을 위한 촉매는 소듐 요오다이드 또는 포다슘 요오다이드, 바람직하게는 소듐 요오다이드이다.
위에 기재된 반응은 바람직하게는 N-메틸피롤리돈, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 아세트산, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, n-부탄올, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 석유 에테르, 에틸 아세테이트, n-헥산, 디메틸 설폭사이드, 1,4-디옥산, 물, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,2-디브로모에탄 및 이의 혼합물을 포함하지만 이로 제한되지 않는 용매에서 수행된다.
본 개시내용은 실시예를 참조하여 아래에서 더 설명되지만, 이러한 실시예는 본 개시내용의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
실시예
화합물의 구조를 핵 자기 공명(NMR) 분광법 및/또는 질량 분석법(MS)에 의해 결정하였다. NMR 시프트(δ)는 10-6(ppm)으로 제공된다. 결정 용매로서 중수소화된 디메틸 설폭사이드(DMSO-d 6 ), 중수소화된 클로로포름(CDCl3) 및 중수소화된 메탄올(CD3OD) 및 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)과 함께 Bruker AVANCE-400 핵 자기 공명 기기 또는 Bruker AVANCE NEO 500M을 사용하여 NMR 스펙트럼을 결정하였다.
Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS 액체 크로마토그래피-질량 분석법 시스템(제조사: Agilent; MS 모델: 6110/6120 Quadrupole MS),
waters ACQuity UPLC-QD/SQD(제조사: waters; MS 모델: waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector) 및 THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(제조사: THERMO; MS 모델: THERMO Q Exactive)을 사용하여 MS 분석을 수행하였다.
Agilent HPLC 1200DAD, Agilent HPLC 1200VWD 및 Waters HPLC e2695-2489 액체 크로마토그래프를 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석을 수행하였다.
Agilent 1260 DAD 고성능 액체 크로마토그래프를 사용하여 키랄 HPLC 분석을 수행하였다.
Waters 2545-2767, Waters 2767-SQ Detecor2, Shimadzu LC-20AP 및 Gilson GX-281 분취 크로마토그래프를 사용하여 분취 HPLC를 수행하였다.
Shimadzu LC-20AP 분취 크로마토그래프를 사용하여 분취 키랄 크로마토그래피를 수행하였다.
사용된 CombiFlash 분취 플래시 크로마토그래프는 Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)이었다.
0.15 내지 0.2 mm 층 두께의 Yantai Huhai HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카 겔 플레이트를 박층 크로마토그래피(TLC) 분석에 채택하고 0.4 내지 0.5 mm의 층 두께를 TLC 분리 및 정제에 채택하였다.
실리카겔 컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 200 내지 300 메쉬의 실리카 겔(Huanghai, Yantai)을 담체로서 사용하였다.
NovoStar 마이크로플레이트 판독기(BMG, 독일)를 사용하여 키나제의 평균 억제 및 IC50 값을 측정하였다.
본 개시내용의 기지의 출발 물질은 당업계에 알려진 방법을 사용하거나 이에 따라 합성될 수 있고, ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., Chembee Chemicals 및 다른 회사로부터 구입할 수도 있다.
실시예에서, 달리 명시되지 않는 한 아르곤 분위기 또는 질소 분위기에서 반응을 수행할 수 있다.
아르곤 분위기 또는 질소 분위기는 반응 플라스크가 약 1 L의 아르곤 또는 질소를 함유하는 풍선(balloon)에 연결되어 있음을 의미한다.
수소 분위기는 반응 플라스크가 약 1 L의 수소를 함유하는 풍선에 연결되어 있음을 의미한다.
Parr 3916EKX 수소화기 및 Qinglan QL-500 수소화기, 또는 HC2-SS 수소화기를 가압된 수소화 반응에 사용하였다.
수소화 반응은 일반적으로 진공화 및 수소 퍼지의 3개 사이클을 수반한다.
CEM Discover-S 908860 마이크로파 반응기를 마이크로파 반응에 사용하였다.
실시예에서, 달리 명시되지 않는 한 용액은 수용액이었다.
실시예에서, 달리 명시되지 않는 한 반응을 실온, 즉, 20℃ 내지 30℃에서 실시하였다.
실시예에서, 반응 진행의 모니터링은 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 실시되었다. 반응을 위한 발색 용매, 컬럼 크로마토그래피 정제를 위한 용리제 시스템 및 박층 크로마토그래피를 위한 발색 용매 시스템은 다음을 포함하였다: A: 디클로로메탄/메탄올 시스템. 용매의 부피비는 화합물의 극성에 따라 또는 트리에틸아민 및 아세트산과 같은 염기성 또는 산성 시약을 소량 첨가하여 조정하였다.
실시예 1
(±)-3-((7-에틸-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-N-메틸-1,2,3,4,4a,5-헥사하이드로피라지노[1,2-d]피리도[2,3-b][1,4]옥사진-8-카르복사미드 1
단계 1
메틸 5-브로모-6-플루오로피콜리네이트 1b
화합물 메틸 5-브로모피리딘-2-카르복실레이트 1a(2.0 g, 9.25 mmol, Shanghai Accela ChemBio Co., Ltd.)를 아세토니트릴(50 mL)에 용해시키고, 실버 디플루오라이드(4.7 g, 32.22 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 14시간 동안 질소 분위기에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1b를 수득하였다(1.8 g, 83% 수율).
MS m/z(ESI): 233.9 [M+1].
단계 2
tert-부틸 (±)-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 1d
화합물 tert-부틸 (±)-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트 1c(2 g, 9.24 mmol, Shanghai Bide Pharmatech Ltd.)를 디클로로메탄(30 mL)에 용해시키고, 이미다졸(1.3 g, 19.09 mmol) 및 tert-부틸디메틸클로로실란(2.17 g, 14.39 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 용리제 시스템 A를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1d를 수득하였다(1.9 g, 62.1% 수율).
MS m/z(ESI): 331.2 [M+1].
단계 3
tert-부틸 (±)-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-(2-플루오로-6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 1e
화합물 1b(300 mg, 1.28 mmol) 및 화합물 1d(635 mg, 1.92 mmol)를 1,4-디옥산(15 mL)에 용해시키고, 메탄설포나토(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)(2-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(107 mg, 127.78 μmol) 및 세슘 카르보네이트(1.0 g, 3.06 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 14시간 동안 110℃에서 질소 분위기에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 용리제 시스템 A를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1e를 수득하였다(290 mg, 46.7% 수율).
MS m/z(ESI): 484.2 [M+1].
단계 4
(±)-3-(tert-부틸) 8-메틸-1,2,4a,5-테트라하이드로피라지노[1,2-d]피리도[2,3-b][1,4]옥사진-3,8(4H)-디카르복실레이트 1f
화합물 1e(290 mg, 599.61 μmol)를 테트라하이드로푸란(6 mL)에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(3 mL, 1 M)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조 표제 화합물 1f를 수득하고(200 mg, 95.2% 수율), 이를 정제 없이 다음 반응에 바로 사용하였다.
MS m/z(ESI): 350.2 [M+1].
단계 5
tert-부틸 (±)-8-(메틸아미노카르보닐)-1,2,4a,5-테트라하이드로피라지노[1,2-d]피리도[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-카르복실레이트 1g
조 화합물 1f(200 mg, 572.44 μmol)를 에탄올(5 mL)에 용해시키고, 에탄올 중 메틸아민 용액(1.13 mL, 1 M)을 첨가하고, 혼합물을 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 용리제 시스템 A를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1g를 수득하였다(190 mg, 95.4% 수율).
MS m/z(ESI): 349.2 [M+1].
단계 6
(±)-N-메틸-1,2,3,4,4a,5-헥사하이드로피라지노[1,2-d]피리도[2,3-b][1,4]옥사진-8-카르복사미드 하이드로클로라이드 1h
화합물 1g(50 mg, 143.5 μmol)를 디옥산(2 mL)에 용해시키고, 디옥산 중 염산 용액(1 mL, 4 M)을 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조 표제 화합물 1h를 수득하고(35 mg, 98.2% 수율), 이를 정제 없이 다음 반응에 바로 사용하였다.
MS m/z(ESI): 249.2 [M+1].
단계 7
(±)-3-((7-에틸-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-N-메틸-1,2,3,4,4a,5-헥사하이드로피라지노[1,2-d]피리도[2,3-b][1,4]옥사진-8-카르복사미드 1
조 화합물 1h(30 mg, 134.72 μmol), 화합물 7-(클로로메틸)-3-에틸-1,5-나프티리딘-2(1H)-온 1i(33 mg, 132.91 μmol, 특허 출원 "WO2021013735A1" 명세서 15페이지 실시예 4에 개시된 방법에 의해 제조됨), N,N-디이소프로필에틸아민(174 mg, 1.34 mmol) 및 소듐 요오다이드(4 mg, 26.68 μmol)를 아세토니트릴(3 mL)에 용해시키고, 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 반응시켰다. 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피(Waters-2545, 컬럼: SharpSil-T C18, 30 mm × 150 mm, 5 μm; 이동상: 수상(10 mmol/L 암모늄 비카르보네이트) 및 아세토니트릴; 구배 비율: 아세토니트릴 35%-45%; 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 1를 수득하였다(4 mg, 6.8% 수율).
MS m/z(ESI): 435.2 [M+1].
1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 10.11(s, 1H), 8.53(d, 1H), 7.86(s, 1H), 7.81(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.58-7.54(m, 1H), 7.10(d, 1H), 4.37(dd, 1H), 4.17(dd, 1H), 3.76(d, 1H), 3.73-3.65(m, 2H), 3.40-3.30(m, 1H), 3.09-3.02(m, 1H), 2.99(d, 2H), 2.89(dt, 1H), 2.80-2.68(m, 2H), 2.41(td, 1H), 2.25(t, 1H), 2.03(d, 1H), 1.98(t, 1H), 1.33(t, 3H).
실시예 2
(R)-3-((7-에틸-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-N-메틸-1,2,3,4,4a,5-헥사하이드로피라지노[1,2-d]피리도[2,3-b][1,4]옥사진-8-카르복사미드 2
단계 1
tert-부틸 (R)-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 2b
화합물 tert-부틸 (3R)-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트 2a(4.2 g, 19.4 mmol, Shanghai Bide Pharmatech Ltd.)를 디클로로메탄(100 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(117 mg, 38.9 mmol), tert-부틸디메틸클로로실란(2.17 g, 14.39 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(3.94 g, 0.94 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 용리제 시스템 A를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2b를 수득하였다(6 g, 93% 수율).
MS m/z(ESI): 331.2 [M+1].
단계 2
tert-부틸 (R)-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-(2-플루오로-6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 2c
화합물 1b(1.3 g, 5.55 mmol) 및 화합물 2b(2.02 g, 6.1 mmol)를 1,4-디옥산(15 mL)에 용해하고, 메탄설포나토(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)(2-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(464 mg, 554.7 μmol) 및 세슘 카르보네이트(3.6 g, 11.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 14시간 동안 110℃에서 질소 분위기에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 용리제 시스템 A를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2c를 수득하였다(1 g, 37.2% 수율).
MS m/z(ESI): 484.2 [M+1].
단계 3
3-(tert-부틸) 8-메틸-(R)-1,2,4a,5-테트라하이드로피라지노[1,2-d]피리도[2,3-b][1,4]옥사진-3,8(4H)-디카르복실레이트 2d
화합물 2c(1 g, 2.06 mmol)를 테트라하이드로푸란(6 mL)에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(6 mL, 1 M)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조 표제 화합물 2d를 수득하고(722 mg, 99% 수율), 이를 정제 없이 다음 반응에 바로 사용하였다.
MS m/z(ESI): 350.2 [M+1].
단계 4
tert-부틸 (R)-8-(메틸아미노카르보닐)-1,2,4a,5-테트라하이드로피라지노[1,2-d]피리도[2,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-카르복실레이트 2e
조 화합물 2d(722 mg, 2.06 mmol)를 에탄올 중 메틸아민 용액(10 mL, 1 M)에 용해시키고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조 표제 화합물 2e를 수득하고(700 mg, 97% 수율), 이를 정제 없이 다음 반응에 바로 사용하였다.
MS m/z(ESI): 349.2 [M+1].
단계 5
(R)-N-메틸-1,2,3,4,4a,5-헥사하이드로피라지노[1,2-d]피리도[2,3-b][1,4]옥사진-8-카르복사미드 하이드로클로라이드 2f
화합물 2e(700 mg, 2 mmol)를 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 디옥산 중 염산 용액(2 mL, 4 M)을 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조 표제 화합물 2f를 수득하고(570 mg, 99% 수율), 이를 정제 없이 다음 반응에 바로 사용하였다.
MS m/z(ESI): 249.2 [M+1].
단계 6
(R)-3-((7-에틸-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-N-메틸-1,2,3,4,4a,5-헥사하이드로피라지노[1,2-d]피리도[2,3-b][1,4]옥사진-8-카르복사미드 2
조 화합물 2f(66 mg, 265.82 μmol), 화합물 1i(60 mg, 269.4 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(180.7 mg, 1.4 mmol)을 아세토니트릴(5 mL)에 용해시키고, 촉매량의 소듐 요오다이드를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피(Waters-2545, 컬럼: SharpSil-T C18, 30 mm × 150 mm, 5 μm; 이동상: 수상(10 mmol/L 암모늄 비카르보네이트) 및 아세토니트릴; 구배 비율: 아세토니트릴 35%-45%; 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 2를 수득하였다(33 mg, 28.1% 수율).
MS m/z(ESI): 435.2 [M+1].
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 8.48(d,1H), 7.82(s, 1H), 7.76(d,1H), 7.61(d,1H), 7.23(d,1H), 4.39(dd,1H), 4.11(dd,1H), 3.84-3.67(m, 3H), 3.26(d, 1H), 3.04(d,1H), 2.95(dt,1H), 2.89(d, 4H), 2.66(q,2H), 2.41-2.33(m, 1H), 1.96(t,1H), 1.27(t,3H).
실시예 3
(±)-3-((7-에틸-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-N-메틸-1,2,3,4,4a,5-헥사하이드로-7H-피라지노[2,1-c]피리도[3,2-e][1,4]옥사제핀-9-카르복사미드 3
단계 1
tert-부틸 (±)-3-(하이드록시메틸)-4-(4-메톡시벤질)피페라진-1-카르복실레이트 3a
화합물 1c(5 g, 23.1 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(50 mL)에 용해시키고, 무수 포타슘 카르보네이트(4.8 g, 34.7 mmol) 및 4-메톡시벤질 클로라이드(4 g, 25.54 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 72시간 동안 60℃에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3a를 수득하였다(7 g, 90% 수율).
MS m/z(ESI): 337.2 [M+1].
단계 2
tert-부틸 (±)-3-(((6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메톡시)메틸)-4-(4-메톡시벤질)피페라진-1-카르복실레이트 3c
화합물 6-브로모-2-(브로모메틸)-3-플루오로피리딘 3b(1.94 g, 7.21 mmol, 특허 출원 "WO2016077161A1" 명세서 12페이지 제조예 6에서 개시된 방법에 의해 제조됨) 및 화합물 3a(2.2 g, 6.59 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드라이드(0.36 g, 9 mmol, 60% 순도)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(30 mL × 3)으로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조하고, 여과하여 건조제를 제거한 다음 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3c를 수득하였다(1.84 g, 53.6% 수율).
MS m/z(ESI): 524.2 [M+1].
단계 3
tert-부틸 (±)-3-((3-플루오로-6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일)메톡시)메틸)-4-(4-메톡시벤질)피페라진-1-카르복실레이트 3d
화합물 3c(1.84 g, 3.50 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 및 에탄올 혼합 용매(2 mL)에 용해시키고, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.55 g, 783.59 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.1 g, 10.87 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 일산화 탄소 분위기에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하여 희석하고, 물과 포화 소듐 클로라이드 용액으로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조하고, 여과하여 건조제를 제거한 다음, 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3d를 수득하였다(1.1 g, 60.57% 수율).
MS m/z(ESI): 504.2 [M+1].
단계 4
tert-부틸 (±)-3-(((3-플루오로-6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일)메톡시)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 3e
화합물 3d(0.4 g, 772.81 μmol)을 물(3 mL) 및 아세토니트릴(3 mL) 혼합 용매에 용해시키고, 세릭암모늄니트레이트(2.11 g, 3.86 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 수소로 퍼징하고, 14시간 동안 교반하였다. 포화 소듐 비카르보네이트 수용액(10 mL)을 중화를 위해 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조하고, 여과하여 건조제를 제거한 다음, 여과물을 감압 하에서 농축하여 조 표제 화합물 3e를 수득하였다(120 mg, 40% 수율).
MS m/z(ESI): 384.2 [M+1].
단계 5
(±)-3-(tert-부틸) 9-메틸-1,2,4a,5-테트라하이드로-7H-피라지노[2,1-c]피리도[3,2-e][1,4]옥사제핀-3,9(4H)-디카르복실레이트 3f
화합물 3e(300 mg, 754.8 μmol)를 N,N-디메틸아세트아미드(2 mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(300 mg, 2.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 140℃에서 마이크로파하에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 용리제 시스템 A를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3f를 수득하였다(130 mg, 45.6% 수율).
MS m/z(ESI): 364.2 [M+1].
이후, 표제 화합물 3(7.5 mg, 14.6% 수율)을 단계 5의 출발 물질 화합물 1f를 화합물 3f로 대체한 상태에서 실시예 1의 합성 경로에 따라 수득하였다.
MS m/z(ESI): 449.2 [M+1].
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 8.51(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.86(s, 1H), 7.79(d, 1H), 7.50(d, 1H), 4.99(t, 2H), 4.85(d, 1H), 4.08(dd, 2H), 3.87(dd, 1H), 3.81-3.71(m, 2H), 3.46(ddd, 2H), 2.95(s, 3H), 2.86- 2.78(m, 1H), 2.75-2.61(m, 3H), 2.57(dd, 1H), 1.31(t, 3H).
실시예 4
(±)-3-((7-에틸-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2,3,4,4a,5,6-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-d]피리도[2,3-b][1,4]옥사제핀-9-카르복사미드 4
단계 1
tert-부틸 (±)-3-(2-((6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)옥시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 4c
화합물 2,6-디브로모-3-플루오로피리딘 4a(1.0 g, 3.92 mmol, Shanghai Bide Pharmatech Ltd.) 및 tert-부틸 (±)-3-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카르복실레이트 4b(900 mg, 3.90 mmol, Jiangsu Aikon)를 테트라하이드로푸란(20 mL)에 용해시키고, 포타슘 tert-부톡사이드(880 mg, 7.84 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 용리제 시스템 A를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4c를 수득하였다(1 g, 63% 수율).
MS m/z(ESI): 404.2 [M+1].
단계 2
tert-부틸 (±)-9-브로모-1,2,4,4a,5,6-헥사하이드로-3H-피라지노[1,2-d]피리도[2,3-b][1,4]옥사제핀-3-카르복실레이트 4d
화합물 4c(40 mg, 98.9 μmol)를 N,N-디메틸아세트아미드(2 mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(38 mg, 294 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 140℃에서 마이크로파하에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고 감압 하에서 농축하여 조 표제 화합물 4d(38 mg, 99% 수율)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 바로 사용하였다.
MS m/z(ESI): 384.2 [M+1].
단계 3
(±)-3-(tert-부틸) 9-메틸-1,2,4,4a,5,6-헥사하이드로-3H-피라지노[1,2-d]피리도[2,3-b][1,4]옥사제핀-3,9-디카르복실레이트 4e
조 화합물 4d(100 mg, 247.3 μmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(2 mL) 및 메탄올(5 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 팔라듐 아세테이트(17 mg, 75.72 μmol), 트리에틸아민(125 mg, 1.23 mmol) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(30 mg, 72.72 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 14시간 동안 80℃에서 일산화 탄소 분위기에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 용리제 시스템 A를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4e를 수득하였다(40 mg, 42.1% 수득).
MS m/z(ESI): 364.2 [M+1].
이후, 표제 화합물 4(130 mg, 52.1% 수율)를 단계 5의 출발 물질 화합물 1f를 화합물 4e로 대체한 상태에서 실시예 1의 합성 경로에 따라 수득하였다.
MS m/z(ESI): 449.2 [M+1].
1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 11.38(s, 1H), 8.57(d, 1H), 7.90(q, 1H), 7.70(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.68-7.62(m, 1H), 7.19(d, 1H), 4.46(ddd, 1H), 4.28(ddd, 1H),3.73(s, 2H), 3.68(dd, 1H), 3.68-3.52(m, 2H), 3.02(d, 3H), 2.89-2.82(m, 1H), 2.78(qd, 2H), 2.68(ddd, 1H), 2.57(ddd, 1H), 2.34(dd, 1H), 2.21-2.00(m, 2H), 1.35(t, 3H).
실시예 5
(±)-3-((7-에틸-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-N-메틸-5-옥소-2,3,4,4a,5,6-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-8-카르복사미드 5
단계 1
벤질 (±)-8-브로모-5-옥소-1,2,4,4a,5,6-헥사하이드로-3H-피라지노[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-3-카르복실레이트 5b
화합물 벤질 (±)-5-옥소-1,2,4,4a,5,6-헥사하이드로-3H-피라지노[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-3-카르복실레이트 5a(566 mg, 1.67 mmol, 특허 출원 "US4138564A" 명세서 6페이지 실시예 7에서 개시된 방법에 의해 제조됨)을 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, N-브로모숙신이미드(297.7 mg, 1.67 mmol)를 빙욕에서 배치(batch)로 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 온도를 유지하면서 혼합물을 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 용리제 시스템 A를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 5b를 수득하였다(343 mg, 35.8% 수율).
MS m/z(ESI): 417.2 [M+1].
단계 2
(±)-3-벤질-8-메틸-5-옥소-1,2,4,4a,5,6-헥사하이드로-3H-피라지노[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-3,8-디카르복실레이트 5c
화합물 5b(335.00 mg, 802.86 μmol)를 메탄올(5 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착체(327.55 mg, 401.40 μmol) 및 트리에틸아민(812.41 mg, 8.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 일산화 탄소로 3회 퍼징하고 14시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(Waters-2545, 컬럼: SharpSil-T C18, 30 mm × 150 mm, 5 μm; 이동상: 수상(10 mmol/L 암모늄 비카르보네이트) 및 아세토니트릴; 구배 비율: 아세토니트릴 35%-45%; 유속: 30 mL/min)로 정제하여 표제 화합물 5c를 수득하였다(20 mg, 6.2% 수율).
MS m/z(ESI): 397.2 [M+1].
단계 3
벤질 (±)-8-(메틸아미노카르보닐)-5-옥소-1,2,4,4a,5,6-헥사하이드로-3H-피라지노[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-3-카르복실레이트 5d
조 화합물 5c(20 mg, 48.7 μmol)를 에탄올(5 mL)에 용해시키고, 에탄올 중 메틸아민 용액(5 mL, 1 M)을 첨가하고, 혼합물을 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조 표제 화합물 5d(18 mg, 93.4% 수율)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에 바로 사용하였다.
MS m/z(ESI): 396.2 [M+1].
단계 4
(±)-N-메틸-5-옥소-2,3,4,4a,5,6-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-8-카르복사미드 5e
조 화합물 5d(20 mg, 50.58 μmol)을 아세트산 중 브롬화수소산(2 mL, 30%)용액에 용해시키고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조 표제 화합물 5e를 수득하였으며(10 mg, 75% 수율), 이를 정제 없이 다음 반응에 바로 사용하였다.
MS m/z(ESI): 262.2 [M+1].
단계 5
(±)-3-((7-에틸-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-N-메틸-5-옥소-2,3,4,4a,5,6-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-8-카르복사미드 5
화합물 5e(11 mg, 42.1 μmol), 화합물 1i(10 mg, 44.9 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민(29 mg, 224.3 μmol) 및 소듐 요오다이드(2 mg, 13 μmol)를 아세토니트릴(3 mL)에 용해시키고, 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피(Waters-2545, 컬럼: SharpSil-T C18, 30 mm × 150 mm, 5 μm; 이동상: 수상(10 mmol/L 암모늄 비카르보네이트) 및 아세토니트릴; 구배 비율: 아세토니트릴 35%-45%; 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 5를 수득하였다(3 mg, 14.9% 수율).
MS m/z(ESI): 448.2 [M+1].
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 8.56(d, 1H), 7.84(s, 1H), 7.77(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.24(d, 1H), 5.34(t, 2H), 3.89-3.79(m, 3H), 2.93(s, 1H), 2.67(q, 2H), 2.41-2.26(m, 2H), 2.19(t, 2H), 1.64-1.57(m, 2H), 0.90(t, 3H).
실시예 6
(±)-3-((7-에틸-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-N-메틸-2,3,4,4a,5,6-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-8-카르복사미드 6
단계 1
(±)-3-벤질-8-메틸-1,2,4,4a,5,6-헥사하이드로-3H-피라지노[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-3,8-디카르복실레이트 6a
화합물 5c(7 mg, 17.65 μmol)를 테트라하이드로푸란(1 mL)에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 중 보란 용액(0.2 mL, 1 M)을 첨가하고, 혼합물을 40℃까지 가열하고, 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 전개 용매 시스템 A를 이용한 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 6a를 수득하였다(4 mg, 59.2% 수율).
MS m/z(ESI): 383.2 [M+1].
이후, 표제 화합물 6(1 mg, 21.6% 수율)을 단계 3의 출발 물질 화합물 5c를 화합물 6a로 대체한 상태에서 실시예 5의 합성 경로에 따라 수득하였다.
MS m/z(ESI): 434.2 [M+1].
1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 9.38(s, 1H), 8.51(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.54-7.45(m, 2H), 7.07(d, 1H), 6.86(d, 1H), 4.72(s, 1H), 3.77-3.59(m, 3H), 3.44-3.33(m, 2H), 3.28-3.19(m, 1H), 3.07-2.87(m, 4H), 2.85-2.65(m, 3H), 2.25(td, 2H), 0.90(dt, 3H).
실시예 7
(±)-3-((7-에틸-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-N,6-디메틸-2,3,4,4a,5,6-헥사하이드로-1H-피라지노[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-8-카르복사미드 7
단계 1
벤질 (±)-6-메틸-5-옥소-1,2,4,4a,5,6-헥사하이드로-3H-피라지노[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-3-카르복실레이트 7a
화합물 5a(1.50 g, 4.43 mmol)를 테트라하이드로푸란(10 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드라이드(265.96 mg, 6.64 mmol, 60% 순도)를 빙욕에서 첨가한 다음, 혼합물을 실온으로 복귀시키고, 0.5시간 동안 교반하였다. 요오도메탄(1.88 g, 13.24 mmol)을 빙욕에서 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 용리제 시스템 A를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 7a를 수득하였다(940 mg, 60.2% 수율).
MS m/z(ESI): 353.2 [M+1].
단계 2
벤질 (±)-8-브로모-6-메틸-5-옥소-1,2,4,4a,5,6-헥사하이드로-3H-피라지노[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-3-카르복실레이트 7b
화합물 7a(620 mg, 1.75 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, N-브로모숙신이미드(313.15 mg, 1.75 mmol)를 빙욕에서 배치(batch)로 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 온도를 유지하면서 혼합물을 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 7b를 수득하였다(660 mg, 86.9% 수율).
MS m/z(ESI): 431.2 [M+1].
단계 3
(±)-3-벤질-8-메틸-6-메틸-5-옥소-1,2,4,4a,5,6-헥사하이드로-3H-피라지노[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-3,8-디카르복실레이트 7c
화합물 7b(220 mg, 510.1 μmol)를 메탄올(5 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착체(208.1 mg, 255 μmol) 및 트리에틸아민(516.1 mg, 5.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물 일산화 탄소로 3회 퍼징하고 14시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 용리제 시스템 B를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 7c를 수득하였다(180 mg, 86.1% 수율).
MS m/z(ESI): 411.2 [M+1].
단계 4
(±)-3-벤질-8-메틸-6-메틸-1,2,4,4a,5,6-헥사하이드로-3H-피라지노[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-3,8-디카르복실레이트 7d
화합물 7c(80 mg, 194.92 μmol)를 테트라하이드로푸란(4 mL)에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 중 보란 용액(2 mL, 1 M)을 첨가하고, 혼합물을 50℃까지 가열하고 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 7d를 수득하였다(61 mg, 78.9% 수율).
MS m/z(ESI): 397.2 [M+1].
이후, 표제 화합물 7(5.4 mg, 8% 수율)을 단계 3의 출발 물질 화합물 5c를 화합물 7d로 대체한 상태에서 실시예 5의 합성 경로에 따라 수득하였다.
MS m/z(ESI): 448.2 [M+1].
1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 10.58(s, 1H), 8.52(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.73(d, 1H), 7.66(s, 1H), 7.48(d, 1H), 6.78(d, 1H), 3.80-3.65(m, 2H), 3.62(d, 1H), 3.40-3.22(m, 3H), 3.10(s, 3H), 3.03(d, 3H), 2.96-2.82(m, 2H), 2.74(q, 2H), 2.40(t, 1H), 2.09-1.90(d, 2H), 1.37-1.31(m, 3H).
실시예 8
(R)-3-((7-에틸-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-N-메틸-1,2,3,4,4a,5-헥사하이드로-7H-피라지노[2,1-c]피리도[3,2-e][1,4]옥사제핀-9-카르복사미드 8
단계 1
tert-부틸 (R)-3-(((6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메톡시)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 8b
화합물 3b(2.5 g, 9.29 mmol) 및 화합물 tert-부틸 (R)-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트 8a(2.25 g, 10.40 mmol, Shanghai Hanhong Scientific Co., Ltd.)를 테트라하이드로푸란(30 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드라이드(812.5 mg, 21.20 mmol, 60% 순도)를 빙욕에서 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 용리제 시스템 A를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 8b를 수득하였다(3 g, 79.8% 수율).
MS m/z(ESI): 404.1 [M+1].
단계 2
tert-부틸 (R)-3-(((6-(에톡시카르보닐)-3-플루오로피리딘-2-일)메톡시)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 8c
화합물 8b(2 g, 4.94 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 및 에탄올(10 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.52 g, 740.8 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.52 g, 15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 14시간 동안 100℃에서 일산화 탄소 분위기에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하여 희석하고, 물과 포화 소듐 클로라이드 용액으로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조하고, 여과하여 건조제를 제거한 다음, 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 8c를 수득하였다(1.5 g, 76.2% 수율).
MS m/z(ESI): 398.2 [M+1].
단계 3
3-(tert-부틸) 9-에틸-(R)-1,2,4a,5-테트라하이드로-7H-피라지노[2,1-c]피리도[3,2-e][1,4]옥사제핀-3,9(4H)-디카르복실레이트 8d
화합물 8c(4 g, 10.06 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드(20 mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(4 g, 30.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 140℃에서 마이크로파하에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 용리제 시스템 A를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 8d를 수득하였다(2.3 g, 60% 수율).
MS m/z(ESI): 378.2 [M+1].
단계 4
tert-부틸 (R)-9-(메틸아미노카르보닐)-1,2,4a,5-테트라하이드로-7H-피라지노[2,1-c]피리도[3,2-e][1,4]옥사제핀-3(4H)-카르복실레이트 8e
화합물 8d(600 mg, 1.58 mmol)를 에탄올 중 메틸아민 용액(5 mL, 1 M)에 용해시키고, 혼합물을 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조 표제 화합물 8e을 수득하고(570 mg, 98% 수율), 이를 정제 없이 다음 반응에 바로 사용하였다.
MS m/z(ESI): 363.2 [M+1].
단계 5
(R)-N-메틸-1,2,3,4,4a,5-헥사하이드로-7H-피라지노[2,1-c]피리도[3,2-e][1,4]옥사제핀-9-카르복사미드 하이드로클로라이드 8f
조 화합물 8e(140 mg, 386.2 μmol)를 디클로로메탄(3 mL)에 용해시키고, 디옥산 중 염산 용액(1 mL, 4 M)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조 표제 화합물 8f를 수득하고(110 mg, 95% 수율), 이를 정제 없이 다음 반응에 바로 사용하였다.
MS m/z(ESI): 263.2 [M+1].
단계 6
(R)-3-((7-에틸-6-옥소-5,6-디하이드로-1,5-나프티리딘-3-일)메틸)-N-메틸-1,2,3,4,4a,5-헥사하이드로-7H-피라지노[2,1-c]피리도[3,2-e][1,4]옥사제핀-9-카르복사미드 8
조 화합물 8f(570 mg, 1.9 mol), 화합물 1i(430 mg, 1.93 mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.5 g, 11.6 mmol)을 아세토니트릴(30 mL)에 용해시키고, 소듐 요오다이드(30 mg, 200 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피(Waters-2545, 컬럼: SharpSil-T C18, 30 mm × 150 mm, 5 μm; 이동상: 수상(10 mmol/L 암모늄 비카르보네이트) 및 아세토니트릴; 구배 비율: 아세토니트릴 30%-45%; 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 8를 수득하였다(5.4 mg, 8% 수율).
MS m/z(ESI): 449.2 [M+1].
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 8.51(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.86(s, 1H), 7.79(d, 1H), 7.50(d, 1H), 4.99(t, 2H), 4.85(d, 1H), 4.08(dd, 2H), 3.87(dd, 1H), 3.81-3.71(m, 2H), 3.46(ddd, 2H), 2.95(s, 3H), 2.86- 2.78(m, 1H), 2.75-2.61(m, 3H), 2.57(dd, 1H), 1.31(t, 3H).
실시예 9
(R)-3-((5-플루오로-2-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-6-일)메틸)-N-메틸-1,2,3,4,4a,5-헥사하이드로-7H-피라지노[2,1-c]피리도[3,2-e][1,4]옥사제핀-9-카르복사미드 9
단계 1
7-(클로로메틸)-8-플루오로-3-메틸퀴녹살린-2(1H)-온 9b
화합물 9a(100 mg, 480 μmol, 특허 출원 "WO2021260093 A1" 명세서 35페이지 중간체 17에서 개시된 방법에 의해 제조됨)을 디클로로메탄(4 mL)에 용해시키고, 포스포러스 옥시클로라이드(3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 얼음물을 첨가하고, 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물로 세척하고, 건조하여 조 표제 화합물 9b를 수득하였고(90 mg), 이를 정제 없이 다음 반응에 바로 사용하였다.
MS m/z(ESI): 227.2 [M+1].
단계 2
(R)-3-((5-플루오로-2-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-6-일)메틸)-N-메틸-1,2,3,4,4a,5-헥사하이드로-7H-피라지노[2,1-c]피리도[3,2-e][1,4]옥사제핀-9-카르복사미드 9
조 화합물 9b(136 mg, 601 μmol), 화합물 8f(255 mg, 601 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민(233 mg, 1.8 mmol) 및 소듐 요오다이드(18 mg, 125.6 μmol)를 아세토니트릴(3 mL)에 용해시키고, 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 반응시켰다. 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피(Waters-2545, 컬럼: YMC Triart-Exrs, Prep 30 mm × 150 mm, 5 μm, C18; 이동상: 수상(10 mmol/L 암모늄 비카르보네이트) 및 아세토니트릴; 구배 비율: 아세토니트릴 35%-45%; 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 9를 수득하였다(40 mg, 14.6% 수율).
MS m/z(ESI): 453.2 [M+1].
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 7.93(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.40(t, 1H), 4.97(d, 1H), 4.91(s, 1H), 4.01(dd, 1H), 3.85(dd, 1H), 3.80(s, 2H), 3.41(td, 3H), 2.95(s, 3H), 2.83(dq, 1H), 2.73(dd, 1H), 2.60(ddd, 2H), 2.53(s, 3H).
실시예 10
(R)-3-((5-플루오로-2-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로퀴녹살린-6-일)메틸)-N-메틸-1,2,3,4,4a,5-헥사하이드로피라지노[1,2-d]피리도[2,3-b][1,4]옥사진-8-카르복사미드 10
표제 화합물 10(84 mg, 30.5% 수율)을 단계 6의 출발 물질 화합물 1i를 화합물 9b로 대체한 상태에서 실시예 2의 합성 경로에 따라 수득하였다.
MS m/z(ESI): 439.2 [M+1].
1H NMR(500 MHz, CD3OD): δ 7.63(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.41(t, 1H), 7.25(d, 1H), 4.42(dd, 1H), 4.13(t, 1H), 3.80(d, 3H), 3.29(s, 3H), 3.08(d, 1H), 3.00(d, 1H), 2.94-2.85(m, 4H), 2.53(s, 3H).
생물학적 평가
본 개시내용은 시험예를 참조하여 아래에 추가로 기재되고 설명된다. 그러나 이들 시험예는 본 개시내용의 범위를 제한하려는 의도는 아니다.
시험예 1. 세포 증식 분석
아래 방법은 세포내 ATP 함량을 측정하여 IC50을 통한 DLD1, DLD1BRCA2-/- 및 MDA-MB-436 세포의 증식에 대한 본 개시내용의 화합물의 억제 효과를 평가하는 것이다. 실험 방법을 간단하게 설명하면 다음과 같다:
I. 실험 물질 및 기기
1. DLD1, 인간 결장암 세포(Cobioer, Nanjing, CBP60037)
2. DLD1BRCA2-/-, 인간 BRCA2 유전자 녹아웃 결장암 세포(Creative biogene,
CSC-RT0015)
3. MDA-MB-436, 인간 유방암 세포(ATCC, HTB-130)
4. 소태아혈청(GIBCO, 10091-148)
5. CellTite-Glo 시약(Promega, G7573)
6. 96웰 세포 배양 플레이트(corning, 3903)
7. 판크레아틴(invitrogen, 25200-072)
8. 마이크로플레이트 판독기(BMG, PHERAsta)
9. 세포 계수기(Countstar, Shanghai, IC1000)
II. 실험 절차
DLD1 세포를 10% FBS를 함유하는 RPMI-1640 배지에서 배양하고, 1:6 또는 1:8의 통과 비율(passage ratio)로 주 2-3회 통과시켰다. 통과 동안, 세포는 판크레아틴에 의해 소화되고, 원심분리관으로 옮겨져, 1200 rpm에서 3분 동안 원심분리되었다. 상층액을 폐기하고 신선한 배지를 첨가하여 세포를 재현탁시켰다. 96웰 세포 배양 플레이트에 180 μL 세포 현탁액을 2.78 × 103 세포/mL의 밀도로 첨가하였다. 96웰 플레이트의 주변 웰에 180 mL의 완전 배지만 첨가하였다.
DLD1BRCA2-/- 세포를 10% FBS를 함유하는 RPMI-1640 배지에서 배양하고, 1:6 또는 1:8의 통과 비율로 주 2-3회 통과시켰다. 통과 동안, 세포는 판크레아틴에 의해 소화되고, 원심분리관으로 옮겨져, 1200 rpm에서 3분 동안 원심분리되었다. 상층액을 폐기하고 신선한 배지를 첨가하여 세포를 재현탁시켰다. 96웰 세포 배양 플레이트에 180 μL 세포 현탁액을 8.34 × 103 세포/mL의 밀도로 첨가하였다. 96웰 플레이트의 주변 웰에 180 mL의 완전 배지만 첨가하였다.
MDA-MB-436 세포를 10% FBS, 10 μg/mL 인슐린 및 16 μg/mL 글루타티온을 함유하는 Leibovitz의 L-15 배지에서 배양하고, 1:3 또는 1:5의 통과 비율로 주 2-3회 통과시켰다. 통과 동안, 세포는 판크레아틴에 의해 소화되고, 원심분리관으로 옮겨져, 1200 rpm에서 3분 동안 원심분리되었다. 상층액을 폐기하고 신선한 배지를 첨가하여 세포를 재현탁시켰다. 96웰 세포 배양 플레이트에 180 μL 세포 현탁액을 8.34 × 103 세포/mL의 밀도로 첨가하였다. 96웰 플레이트의 주변 웰에 180 mL의 완전 배지만 첨가하였다.
배양 플레이트를 인큐베이터에서 24시간 동안 인큐베이션하였다(37℃, 5% CO2).
시험 샘플을 DMSO에 2 mM로 희석하고 10번째 농도까지 연속적으로 3배 희석하였다. 블랭크 및 대조군 웰을 준비하였다. 5 mL의 연속적으로 희석된 시험 화합물 용액을 95 mL의 신선한 배지에 첨가하였다. 위에 기재된 화합물을 함유하는 20 μL의 배지 용액을 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 인큐베이터(37℃, 5% CO2)에서 6일 동안에서 인큐베이션하였다. 90 mL의 CellTiter-Glo 시약을 96웰 세포 배양 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 실온의 어둠 속에서 5-10분 동안 방치하였다. 화학 발광 신호를 PHERAstar 시스템으로 판독하였고, 데이터를 GraphPad 소프트웨어로 처리하였다. 신호 값을 표 1에 제시한다.
결론: 본 개시내용의 화합물은 DLD1BRCA2-/- 및 MDA-MB-436 세포의 증식 억제 효과가 비교적 우수하다.
시험예 2. PARP1 및 PARP2에 대한 본 개시내용의 화합물의 결합 활성 분석
PARP1 및 PARP2에 대한 시험관내 결합 활성을 다음 방법으로 시험하였다.
I. 물질 및 기기
1. PARP1 재조합 단백질(Sino Biological, 카탈로그 번호 11040-H08B);
2. PARP2 재조합 단백질(BPS, 카탈로그 번호 80502);
3. 형광 프로브(화합물을 카탈로그 번호 1380359-84-1, Shanghai Hengrui와 함께 사용하여 자체적으로 제조됨);
4. 384웰 플레이트(Corning, 3575);
5. 마이크로플레이트 판독기 PHERAstar FS(BMG Labtech).
II. 실험 절차
384웰 플레이트의 각 웰에 8 mL의 결합 완충제를 첨가하였다. 형광 프로브를 디메틸 설폭사이드에 용해시키고, 혼합물을 상응하는 농도로 희석한 후, 디메틸 설폭사이드에 제제화된 형광 프로브를 2 mL/웰의 결합 완충제(50 mM Tris-HCl pH 8.0, 50 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 0.1 mM EDTA 및 0.01% IGEPAL)로 20배 희석하였다. 시험 화합물을 실험에 필요한 바와 같이 디메틸 설폭사이드에 용해시키고 구배 농도로 희석하고, 디메틸 설폭사이드에 제제화된 다양한 농도의 화합물을 2 mL/웰의 결합 완충제로 20배 희석하였다. PARP1 또는 PARP2 단백질을 결합 완충제와 상응하는 농도로 희석하고, 8 mL/웰로 흑색 384웰 플레이트에 첨가하였다. 혼합물을 균일하게 혼합한 후 40분 동안 25℃에서 플레이트를 인큐베이션하였다. 신호 값을 마이크로플레이트 판독기 PHERAstar FS에서 FP 프로그램으로 판독하였다. 데이터를 GraphPad 소프트웨어를 사용하여 처리하였다.
PARP1 및 PARP2와의 결합에 대한 본 개시내용의 화합물의 억제 활성은 위의 분석에 의해 결정되었다. 수득된 IC50 값을 표 2에 제시한다.
결론: 본 개시내용의 화합물은 PARP1에 대한 선택적 억제 효과를 갖는다.

Claims (20)

  1. 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서:

    여기서:
    X 및 Y는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 (CR4aR4b)m, NR5(CR4cR4d)r, C(O)NR5, NR5C(O), C(O) 및 O(CR4eR4f)n으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4a, R4b, R4c, R4d, R4e 및 R4f는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5는 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G1, G2 및 G3은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 CR6 또는 질소 원자이며;
    R0, R1 및 R6은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노, -NR7aR7b, 하이드록시, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR7aR7b, -S(O)pR8, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, -NR9aR9b, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R2는 동일하거나 상이하고 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 시아노, -NR7aR7b, 하이드록시 및 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R3은 동일하거나 상이하고 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노, -NR7aR7b, 하이드록시, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR7aR7b, -S(O)pR8, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, -NR9aR9b, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R7a, R7b, R9a 및 R9b는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
    R7a 및 R7b는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고; R9a 및 R9b는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하며; 형성된 헤테로사이클릴은 할로겐, 옥소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R8은 수소 원자, 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    p는 0, 1 또는 2이며;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    s는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    t는 0, 1, 2 또는 3인, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, X는 (CR4aR4b)m 또는 C(O)이고, R4a, R4b 및 m은 제1항에서 정의된 바와 같은, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y는 O(CR4eR4f)n 또는 NR5(CR4cR4d)r이고, R4c, R4d, R4e, R4f, R5, n 및 r은 제1항에서 정의된 바와 같은, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며:

    여기서:
    X는 (CR4aR4b)m이고;
    G1 내지 G3, R1 내지 R3, R4a, R4b, s, t, m 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같은, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, s는 0인, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, G1은 CH이고, G2는 질소 원자이며, G3은 CR6이거나; G1 및 G2는 모두 CH이고, G3은 질소 원자이거나; G1은 질소 원자이고, G2는 CH이며, G3은 CR6이고; 여기서 R6은 제1항에서 정의된 바와 같은, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬, 시아노, -NR7aR7b, 하이드록시, -C(O)R8, -C(O)OR8 및 -C(O)NR7aR7b로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 R3은 -C(O)NR7aR7b이며; 여기서 R7a, R7b 및 R8은 제1항에서 정의된 바와 같은, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III-1) 또는 화학식 (III-1-A)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며:

    또는

    여기서:
    m1은 0 또는 1이고;
    R1, R6, R7a, R7b 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같은, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 및 C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시 및 C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R7a 및 R7b은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, 3 내지 8원 사이클로알킬 및 3 내지 8원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0 또는 1인, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 다음의 화합물 중 임의의 하나로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:

  14. 화학식 (IMa)의 화합물 또는 이의 염으로서:

    여기서:
    t은 1, 2 또는 3이고;
    X, Y, R2, R3 및 s는 제1항에서 정의된 바와 같은, 화학식 (IMa)의 화합물 또는 이의 염.
  15. 제14항에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (IMa)의 화합물 또는 이의 염:

  16. 제1항에 따른 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법으로서:

    화학식 (IMa)의 화합물 또는 이의 염(바람직하게는 하이드로클로라이드)과 화학식 (IMb)의 화합물의 친핵성 치환 반응을 수행하여 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 수득하는 단계를 포함하고;
    여기서:
    L은 할로겐, 바람직하게는 염소 원자이며;
    X, Y, G1 내지 G3, R0 내지 R3, s 및 t는 제1항에서 정의된 바와 같은, 방법.
  17. 약학적 조성물은 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
  18. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제17항에 따른 약학적 조성물의 PARP1 억제제의 제조에서의 용도.
  19. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제17항에 따른 약학적 조성물의 암을 치료하고/하거나 예방하기 위한 약제의 제조에서의 용도.
  20. 제19항에 있어서, 암은 유방암(breast cancer), 난소암(ovarian cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 전립선암(prostate cancer), 위암(stomach cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 폐암(lung cancer), 신장암(kidney cancer), 간암(liver cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 골수종(myeloma), 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma), 청신경종(acoustic neuroma), 기저 세포 암종(basal cell carcinoma), 담관 암종(cholangiocarcinoma), 방광암(bladder cancer), 뇌암(brain cancer), 기관지암(bronchial cancer), 육종(sarcoma), 척삭종(chordoma), 융모암종(choriocarcinoma), 두개인두종(craniopharyngioma), 낭선암종(cystadenocarcinoma), 배아 암종(embryonal carcinoma), 혈관내피종(hemangioendothelioma), 뇌실막종(ependymoma), 상피암(epithelial cancer), 식도암(esophageal cancer), 본태 고혈소판증(essential thrombocytosis), 유잉 육종(Ewing sarcoma), 고환암(testicular cancer), 교종(glioma), 중쇄병(heavy chain disease), 혈관모세포종(hemangioblastoma), 수질 암종(medullary carcinoma), 수모세포종(medulloblastoma), 흑색종(melanoma), 수막종(meningioma), 중피종(mesothelioma), 신경모세포종(neuroblastoma), NUT 중간선 암종(NUT midline carcinoma), 신경교종(neuroglioma), 골암(bone cancer), 비인두암(nasopharyngeal cancer), 구강암(oral cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 송과체종(pinealoma), 진성 적혈구증가증(polycythemia vera), 망막모세포종(retinoblastoma), 지선 암종(sebaceous carcinoma), 정상피종(seminoma), 피부암(skin cancer), 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma), 활막종(synovioma), 한선 암종(sweat gland carcinoma), 발텐스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom macroglobulinemia) 및 윌름스 종양(Wilms tumor)으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 암은 유방암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 위암, 결장직장암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
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