KR20220103987A - 피라졸로-헤테로아릴 유도체, 그것의 제조 방법, 및 그것의 의학적 용도 - Google Patents

피라졸로-헤테로아릴 유도체, 그것의 제조 방법, 및 그것의 의학적 용도 Download PDF

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KR20220103987A
KR20220103987A KR1020227019663A KR20227019663A KR20220103987A KR 20220103987 A KR20220103987 A KR 20220103987A KR 1020227019663 A KR1020227019663 A KR 1020227019663A KR 20227019663 A KR20227019663 A KR 20227019663A KR 20220103987 A KR20220103987 A KR 20220103987A
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신 리
화이데 동
동동 바이
펭 헤
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지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드
샹하이 헨그루이 파마수티컬 컴퍼니 리미티드
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Abstract

피라졸로-헤테로아릴 유도체, 그것의 제조 방법, 및 그것의 의학적 용도가 개시된다. 특히, 본 발명은 일반식 (I)로 제시된 피라졸로-헤테로아릴 유도체, 그것의 제조 방법, 유도체를 함유한 제약학적 조성물, 및 치료제로서, 특히 ATR 키나제 억제제로서의 그것의 용도 및 과증식성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약물의 제조에서의 그것의 용도에 관한 것이다. 일반식 (I)에서 각 기의 정의는 명세서에서와 동일하다.

Description

피라졸로-헤테로아릴 유도체, 그것의 제조 방법, 및 그것의 의학적 용도
본 개시는 제약학 분야, 특히 식 (I)의 피라졸로-헤테로아릴 유도체, 유도체를 제조하는 방법, 유도체를 포함하는 제약학적 조성물, 및 유도체의 치료제로서의 용도, 특히 ATR 키나제 억제제로서의 용도 및 과증식성 질환(hyperproliferative diseases)을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약을 제조하는 데에서의 용도에 관한 것이다.
수천 가지의 DNA 손상이 매일 정상 및 종양 세포에서 모두 발생한다. 이것은 DNA 손상 복구가 게놈 안정성 및 세포 생존력을 유지하는 데 중요한 역할을 하게 만든다. 정상 세포와 비교하여, 종양 세포는 더 큰 복제 스트레스를 받는다. 그것은 더 많은 내인성 DNA 손상을 가지며, 자주 하나 이상의 DNA 손상 복구 경로의 손실을 나타낸다. 이것은 종양 세포의 생존이 DNA 손상의 성공적인 복구에 더 의존하게 만든다.
상동성 재조합 복구는 DNA 이중 가닥 파손의 우세한 복구 방식으로, 손상되지 않은 자매 염색분체(sister chromatid)의 상동성 서열을 손상된 부분에서 DNA 서열을 복제하고 DNA를 정확하게 복구하기 위한 복구용 주형으로서 사용한다. 이런 복구는 주로 G2 및 S 상에서 일어난다. PIKK 패밀리의 구성원인 ATR은 상동성 재조합 복구 경로의 핵심 효소이다. ATR/ATRIP 복합체가 복제 단백질 A(RPA)에 의해 커버된 손상된 DNA에 결합하는 경우, ATR은 활성화되고 Chk1 및 SMARCAL과 같은 하류 단백질을 인산화하여 세포 사이클 정지를 유발함으로써 세포 사이클의 체크포인트를 조절한다. 그것은 또한 손상된 DNA의 안정성을 보장하고 DNA 손상 복구를 촉진하기 위하여 dNTP 농도를 상승시킨다. 세포 사이클의 S 상 중에 발생하는 DNA 손상 복구는 주로 ATR 경로에 의해 이루어지는데, 이것은 ATR이 세포 증식을 보장하는 데 매우 중요한 것을 시사한다. 임상적 종양 샘플의 분석은 상승된 ATR 발현 수준이 다양한 종양 조직, 예컨대 위암, 간암, 대장암, 난소암, 및 췌장암에서 관찰된 것을 나타냈다. 더욱이, 난소암 및 췌장암 환자에서, 더 높은 수준의 ATR은 보통 더 낮은 생존율과 관련된다. 그로써, ATR은 종양 치료법의 중요한 표적이다.
ATR 억제제의 개시된 특허 출원으로는 특허 번호 WO2010071837, WO2011154737, WO2016020320, WO2016130581, WO2017121684, WO2017118734, WO2018049400, WO2019050889, WO2014140644, 등이 있다.
본 개시는 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머(mesomer), 라세미 혼합물, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것을 의도하고,
Figure pct00001
식에서:
G1 및 G2는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 CH 또는 N이고, 단 G1 및 G2는 둘 다 CH가 아니며;
고리 A는 헤테로아릴이고;
R1은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, -NR4R5, -CONR4R5, -SO2NR4R5, -R6N-CO-NR4R5, -COOR7, -SO2R7, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알콕시, 아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, -NR4R5, -CONR4R5, -SO2NR4R5, -R6N-CO-NR4R5, -COOR7, -SO2R7, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R3은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R4 및 R5는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R6은 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R7은 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 및
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
본 개시의 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염에서, 고리 A는 피라졸릴, 피롤릴 및 이미다졸릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 개시의 일부 바람직한 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염은 식 (II)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염으로,
Figure pct00002
식에서:
G1, G2, R1, R2, R3 및 n은 식 (I)에서 정의된 것과 같다.
본 개시의 일부 바람직한 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염은 식 (III) 또는 (IV)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염이다,
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
식에서: R1, R2, R3 및 n은 식 (I)에서 정의된 것과 같다.
본 개시의 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염에서, R1은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
본 개시의 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염에서, R1은 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 바람직하게, R1은 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 6-원 사이클로알킬이며, 여기서 C1-C6 알킬 및 3- 내지 6-원 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 3- 내지 6-원 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴, 6- 내지 10-원 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 보다 바람직하게, R1은 C1-C6 알킬 또는 3- 내지 6-원 사이클로알킬이며, 여기서 C1-C6 알킬 및 3- 내지 6-원 사이클로알킬은 각각 독립적으로 시아노로 선택적으로 치환되고; 가장 바람직하게 R1은
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
이다.
본 개시의 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염에서, R2는 수소 또는 알킬, 바람직하게는 알킬이고 보다 바람직하게는 C1-6 알킬이다.
본 개시의 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염에서, R2는 알킬이다.
본 개시의 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염에서, R3은 수소이다.
본원에 개시된 전형적인 화합물로는 다음 표의 것을 들 수 있고, 그것에 한정되지 않는다:
Figure pct00007
Figure pct00008
본 개시의 또 다른 측면은 식 (IA)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로,
Figure pct00009
식에서:
X는 할로겐, 바람직하게는 Br이고;
G1 및 G2는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 CH 또는 N이고, 단 G1 및 G2는 둘 다 CH가 아니며;
R1은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, -NR4R5, -CONR4R5, -SO2NR4R5, -R6N-CO-NR4R5, -COOR7, -SO2R7, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, -NR4R5, -CONR4R5, -SO2NR4R5, -R6N-CO-NR4R5, -COOR7, -SO2R7, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R2는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R4 및 R5는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R6은 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 및
R7은 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 개시의 또 다른 측면은 식 (IIIC)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로,
Figure pct00010
식에서: X, R1 및 R2는 식 (IA)에서 정의된 것과 같다.
본 개시의 또 다른 측면은 식 (IIA)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로,
Figure pct00011
식에서:
Ra는 아미노 보호기이고;
G1 및 G2는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 CH 또는 N이고, 단 G1 및 G2는 둘 다 CH가 아니며;
R1은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, -NR4R5, -CONR4R5, -SO2NR4R5, -R6N-CO-NR4R5, -COOR7, -SO2R7, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, -NR4R5, -CONR4R5, -SO2NR4R5, -R6N-CO-NR4R5, -COOR7, -SO2R7, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R2는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R3은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R4 및 R5는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R6은 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며; 및
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
본 개시의 또 다른 측면은 식 (IIGA)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로,
Figure pct00012
식에서: G1, G2, R1, R2, R3, Ra 및 n은 식 (IIA)에서 정의된 것과 같다.
본 개시의 또 다른 측면은 식 (IIIA)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로,
Figure pct00013
식에서: Ra, R1, R2, R3 및 n은 식 (IIA)에서 정의된 것과 같다.
본 개시의 또 다른 측면은 식 (IIIGA)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로,
Figure pct00014
식에서: Ra, R1, R2, R3 및 n은 식 (IIIA)에서 정의된 것과 같다.
본원에 기술된 전형적인 중간체 화합물은 다음 표의 것을 들 수 있고, 그것에 한정되지 않는다:
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
본 개시의 또 다른 측면은 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것으로,
Figure pct00018
식 (IA)의 화합물 및 식 (IB)의 화합물에 결합 반응을 수행하여 식 (I)의 화합물을 얻는 단계를 포함하고,
식에서:
X는 할로겐, 바람직하게는 Br이며;
Rb는
Figure pct00019
또는
Figure pct00020
이고; 및
고리 A, G1, G2, R1, R2, R3 및 n은 식 (I)에서 정의된 것과 같다.
본 개시의 또 다른 측면은 식 (II)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것으로,
Figure pct00021
식 (IA)의 화합물 및 식 (IID)의 화합물에 결합 반응을 수행하여 식 (II)의 화합물을 얻는 단계를 포함하며,
식에서:
X는 할로겐, 바람직하게는 Br이며;
Rb는
Figure pct00022
또는
Figure pct00023
이고; 및
G1, G2, R1, R2, R3 및 n은 식 (II)에서 정의된 것과 같다.
본 개시의 또 다른 측면은 식 (III)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것으로,
Figure pct00024
식 (IIIC)의 화합물 및 식 (IID)의 화합물에 결합 반응을 수행하여 식 (III)의 화합물을 얻는 단계를 포함하고,
식에서:
X는 할로겐, 바람직하게는 Br이며;
Rb는
Figure pct00025
또는
Figure pct00026
이고; 및
R1, R2, R3 및 n은 식 (III)에서 정의된 것과 같다.
본 개시의 또 다른 측면은 식 (IV)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것으로,
Figure pct00027
식 (IVC)의 화합물 및 식 (IID)의 화합물에 결합 반응을 수행하여 식 (IV)의 화합물을 얻는 단계를 포함하고,
식에서:
X는 할로겐, 바람직하게는 Br이며;
Rb는
Figure pct00028
또는
Figure pct00029
이고; 및
R1, R2, R3 및 n은 식 (IV)에서 정의된 것과 같다.
본 개시의 또 다른 측면은 식 (IIA)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것으로,
Figure pct00030
식 (IA)의 화합물 및 식 (IIB)의 화합물에 결합 반응을 수행하여 식 (IIA)의 화합물을 얻는 단계를 포함하며,
식에서:
X는 할로겐, 바람직하게는 Br이고;
Ra는 아미노 보호기이며;
Rb는
Figure pct00031
또는
Figure pct00032
이고; 및
G1, G2, R1, R2, R3 및 n은 식 (II)에서 정의된 것과 같다.
본 개시의 또 다른 측면은 식 (II)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것으로,
Figure pct00033
식 (IIA)의 화합물로부터 아미노 보호기를 제거하여 식 (II)의 화합물을 얻는 단계를 포함하며,
식에서:
Ra는 아미노 보호기이고; 및
G1, G2, R1, R2, R3 및 n은 식 (II)에서 정의된 것과 같다.
본 개시의 또 다른 측면은 식 (IIGA)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것으로,
Figure pct00034
식 (IA)의 화합물 및 식 (IIGB)의 화합물에 결합 반응을 수행하여 식 (IIGA)의 화합물을 얻는 단계를 포함하며,
식에서:
X는 할로겐, 바람직하게는 Br이고;
Ra는 아미노 보호기이며;
Rb는
Figure pct00035
또는
Figure pct00036
이고; 및
G1, G2, R1, R2, R3 및 n은 식 (IIGA)에서 정의된 것과 같다.
본 개시의 또 다른 측면은 식 (II)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것으로,
Figure pct00037
식 (IIGA)의 화합물로부터 아미노 보호기를 제거하여 식 (II)의 화합물을 얻는 단계를 포함하며,
식에서:
Ra는 아미노 보호기이고; 및
G1, G2, R1, R2, R3 및 n은 식 (II)에서 정의된 것과 같다.
본 개시의 또 다른 측면은 식 (IIIA)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것으로,
Figure pct00038
식 (IIIC)의 화합물 및 식 (IIB)의 화합물에 결합 반응을 수행하여 식 (IIIA)의 화합물을 얻는 단계를 포함하며,
식에서:
X는 할로겐, 바람직하게는 Br이고;
Ra는 아미노 보호기이며;
Rb는
Figure pct00039
또는
Figure pct00040
이고; 및
R1, R2, R3 및 n은 식 (III)에서 정의된 것과 같다.
본 개시의 또 다른 측면은 식 (III)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것으로,
Figure pct00041
식 (IIIA)의 화합물로부터 아미노 보호기를 제거하여 식 (III)의 화합물을 얻는 단계를 포함하며,
식에서:
Ra는 아미노 보호기이고; 및
R1, R2, R3 및 n은 식 (III)에서 정의된 것과 같다.
본 개시의 또 다른 측면은 식 (IIIGA)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것으로,
Figure pct00042
식 (IIIC)의 화합물 및 식 (IIGB)의 화합물에 결합 반응을 수행하여 식 (IIIGA)의 화합물을 얻는 단계를 포함하며,
식에서:
X는 할로겐, 바람직하게는 Br이고;
Ra는 아미노 보호기이며;
Rb는
Figure pct00043
또는
Figure pct00044
이고; 및
R1, R2, R3 및 n은 식 (IIIG)에서 정의된 것과 같다.
본 개시의 또 다른 측면은 식 (III)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것으로,
Figure pct00045
식 (IIIGA)의 화합물로부터 아미노 보호기를 제거하여 식 (III)의 화합물을 얻는 단계를 포함하며,
식에서:
Ra는 아미노 보호기이고; 및
R1, R2, R3 및 n은 식 (III)에서 정의된 것과 같다.
본 개시의 또 다른 측면은 식 (IV)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것으로,
Figure pct00046
식 (IVA)의 화합물로부터 아미노 보호기를 제거하여 식 (IV)의 화합물을 얻는 단계를 포함하며,
식에서:
Ra는 아미노 보호기이고; 및
R1, R2, R3 및 n은 식 (IV)에서 정의된 것과 같다.
본 개시의 또 다른 측면은 본원에 개시된 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
본 개시는 추가로 본원에 개시된 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 그것을 포함하는 제약학적 조성물의 ATR 키나제를 억제하는 의약의 제조에서의 용도에 관한 것이다.
본 개시는 추가로 본원에 개시된 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 그것을 포함하는 제약학적 조성물의 과증식성 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 용도에 관한 것이다.
본 개시는 추가로 본원에 개시된 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 그것을 포함하는 제약학적 조성물의 종양을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 용도에 관한 것이다.
본 개시는 추가로 본원에 개시된 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 그것을 포함하는 제약학적 조성물의 종양을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 용도에 관한 것이다.
본 개시는 추가로 유효량의 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 그것을 포함하는 제약학적 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, ATR 키나제를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 개시는 추가로 유효량의 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 그것을 포함하는 제약학적 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 과증식성 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 개시는 추가로 유효량의 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 그것을 포함하는 제약학적 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 종양을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 개시는 추가로 의약으로서 사용하기 위한 본원에 개시된 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 그것을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 의약은 과증식성 질환, 특히 종양을 치료 및/또는 예방하기 위해 사용될 수 있다.
본 개시는 추가로 ATR 키나제 억제제로서 사용하기 위한 본원에 개시된 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 그것을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
본 개시는 추가로 과증식성 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본원에 개시된 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 그것을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
본 개시는 추가로 종양의 치료에 사용하기 위한 본원에 개시된 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 그것을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
본원에 기술된 종양은 흑색종(melanoma), 뇌종양(brain tumor), 식도암(esophageal cancer), 위암(gastric cancer), 간암(liver cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 대장암(colorectal cancer), 폐암(lung cancer), 신장암(kidney cancer), 유방암(breast cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 난소암(ovarian cancer), 전립선암(prostate cancer), 피부암(skin cancer), 신경모세포종(neuroblastoma), 신경교종(neuroglioma), 육종(sarcoma), 골암(bone cancer), 자궁암(uterine cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 두경부암(head and neck tumor), 다발성 골수종(multiple myeloma), B-세포 림프종(B-cell lymphoma), 진성 적혈구증가증(polycythemia vera), 백혈병(leukemia), 갑상선 종양(thyroid tumor), 방광암(bladder cancer) 및 담낭암(gallbladder cancer)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
활성 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해 투여하기에 적합한 형태로, 바람직하게는 환자가 자가 투여할 수 있는 단위 용량 형태로, 또는 단일 용량 형태로 제형화될 수 있다. 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 단위 용량은 정제, 캡슐, 카시에, 바이알, 분말, 과립, 로젠지, 좌제, 재구성용 분말 또는 액체 제형일 수 있다.
본원에 개시된 치료 방법에 사용된 화합물 또는 조성물의 투여량은 일반적으로 질환의 중증도, 환자의 체중, 및 화합물의 상대적 효능에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적인 지침으로서, 적합한 단위 용량은 0.1 내지 1000 mg일 수 있다.
본원에 개시된 제약학적 조성물은, 활성 화합물 외에, 충전제(희석제), 결합제, 습윤제, 붕해제, 부형제, 등으로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 투여 방법에 따라, 조성물은 0.1 내지 99 중량%의 활성 화합물을 포함할 수 있다.
활성 성분을 포함하는 제약학적 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 당의정, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀션, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르일 수 있다. 경구용 조성물은 제약학적 조성물을 제조하기 위한 기술분야에서 알려져 있는 임의의 방법을 따라 제조될 수 있고 보기에도 좋고 맛도 좋은 제약학적 제형을 제공하기 위하여 감미제, 교정제(corrigent), 착색제 및 보존제로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다. 정제는 활성 성분 및 혼합에 사용되고 정제의 제조에 적합한 무독성의 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 그러한 부형제는 비활성 부형제, 과립화제, 붕해제, 결합제 및 윤활제일 수 있다. 그러한 정제는 코팅되지 않거나 약물의 맛을 가리거나 위장관에서의 약물의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 더 긴 시간 동안 약물의 지속적인 방출을 가능하게 하기 위해 공지된 기법에 의해 코팅될 수 있다.
활성 성분이 비활성 고체 희석제와 또는 수용성 담체 또는 유성 비히클과 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐 중의 경구용 제형이 또한 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 활성 물질과 혼합에 사용되고 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제를 포함한다. 그러한 부형제는 현탁제, 분산제 또는 습윤제이다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 교정제 및 하나 이상의 감미제를 포함할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일에, 또는 미네랄 오일에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제를 포함할 수 있다. 위에서 기술된 감미제 및 교정제는 맛있는 제형을 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 항산화제가 또한 조성물을 보존하기 위해 첨가될 수 있다.
수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 물을 첨가함으로써 활성 성분, 및 분산제 또는 습윤제, 현탁제 또는 혼합용 하나 이상의 보존제를 제공하도록 할 수 있다. 위의 설명은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제에 의해 예시될 수 있다. 다른 부형제, 예컨대 감미제, 교정제 및 착색제가 또한 첨가될 수 있다. 아스코르브산과 같은 항산화제가 이들 조성물을 보존하기 위해 첨가된다.
본원에 개시된 제약학적 조성물은 또한 수중유 에멀션의 형태일 수 있다. 오일 상은 식물성 오일 또는 미네랄 오일, 또는 그것들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연적으로 발생하는 인지질일 수 있고, 에멀션은 또한 감미제, 교정제, 보존제 및 항산화제를 포함할 수 있다. 그러한 제형은 또한 완화제, 보존제, 착색제 및 항산화제를 포함할 수 있다.
본원에 개시된 제약학적 조성물은 멸균 주사 가능한 수용액의 형태일 수 있다. 이용 가능하고 허용되는 비히클 또는 용매로는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액을 들 수 있다. 멸균 주사 가능한 제형은 활성 성분이 오일 상에 용해되어 있는 멸균 주사 가능한 수중유 마이크로에멀션일 수 있다. 주사액 또는 마이크로에멀션은 대량으로 환자의 혈류에 국소적으로 주입될 수 있다. 대안으로, 용액 및 마이크로에멀션을 본원에 개시된 화합물의 일정한 순환 농도를 유지하기 위한 것과 같은 방식으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 그러한 일정한 농도를 유지하기 위하여, 연속적인 정맥내 전달 장치가 사용될 수 있다. 그러한 장치의 예는 Deltec CADD-PLUS. TM. 5400 정맥내 주입 펌프이다.
본원에 개시된 제약학적 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위한 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 현탁액은 선행 기술에 따라 위에서 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제조될 수 있다. 멸균 주사 가능한 제형은 또한 비경구적으로 허용되는 무독성 희석제 또는 용매에 제조된 멸균 주사액 또는 현탁액일 수 있다. 더불어, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 관례적으로 사용될 수 있다. 이 목적에 대해, 임의의 혼합된 고정 오일이 사용될 수 있다. 더불어, 지방산이 또한 주사액을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 그러한 제약학적 조성물은 주변 온도에서는 고체이지만 직장에서 액체이므로 직장에서 용융되어 약물을 방출하게 될 적합한 비-자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다.
기술분야에 숙련된 사람들에게 잘 알려져 있는 것과 같이, 투여된 약물의 투여량은, 한정하는 것은 아니지만, 사용된 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 환자의 체중, 환자의 건강 상태, 환자의 거동, 환자의 식단, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물의 조합, 등을 포함한 다양한 인자에 따라 좌우된다. 더불어, 최적의 치료 요법, 예컨대 투여 방식, 식 (I)의 화합물의 일일 용량 또는 제약학적으로 허용되는 염의 유형은 종래의 치료 요법에 따라 확인될 수 있다.
다르게 진술되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 사용된 용어는 다음의 의미를 가진다.
용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 기인 포화된 지방족 탄화수소 기를 나타내며, 바람직하게는 알킬은 1 내지 12(예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12)개의 탄소 원자를 함유하고, 보다 바람직하게는 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필, 2,2-다이메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트라이메틸프로필, 1,1-다이메틸부틸, 1,2-다이메틸부틸, 2,2-다이메틸부틸, 1,3-다이메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-다이메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-다이메틸펜틸, 2,4-다이메틸펜틸, 2,2-다이메틸펜틸, 3,3-다이메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-다이메틸헥실, 2,4-다이메틸헥실, 2,5-다이메틸헥실, 2,2-다이메틸헥실, 3,3-다이메틸헥실, 4,4-다이메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-다이에틸펜틸, n-데실, 3,3-다이에틸헥실, 2,2-다이에틸헥실, 및 그것들의 다양한 측쇄 이성질체를 들 수 있다. 보다 바람직한 것은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 저급 일킬이고, 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필, 2,2-다이메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트라이메틸프로필, 1,1-다이메틸부틸, 1,2-다이메틸부틸, 2,2-다이메틸부틸, 1,3-다이메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-다이메틸부틸 등을 들 수 있다. 알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기는 임의의 이용 가능한 연결 부위에서 바람직하게 H, D, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "알킬렌"은 동일한 탄소 원자 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 모 알칸으로부터 유래된 2개의 잔기를 가지는 포화된 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소 기를 나타내며, 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 기이고, 바람직하게는 알킬렌 기는 1 내지 12(예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12)개의 탄소 원자를 함유하며, 보다 바람직하게는 알킬렌 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬렌의 비제한적인 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 메틸렌(-CH2-), 1,1-에틸렌(-CH(CH3)-), 1,2-에틸렌(-CH2CH2-), 1,1-프로필렌(-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필렌(-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필렌(-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸렌(-CH2CH2CH2CH2-) 등을 들 수 있다. 알킬렌은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기는 임의의 이용 가능한 연결 부위에서 바람직하게 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "알케닐"은 분자에 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 알킬 화합물을 나타내며, 여기서 알킬은 위에서 정의된 것과 같다. 알케닐은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 알케닐은 바람직하게 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "알키닐"은 분자에 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 알킬 화합물을 나타내며, 여기서 알킬은 위에서 정의된 것과 같다. 알키닐은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 알키닐은 바람직하게 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 또는 다환식 탄화수소 치환기를 나타낸다. 사이클로알킬 고리는 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 3 내지 8(예컨대, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8)개의 탄소 원자, 그리고 가장 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 단환식 사이클로알킬의 비제한적인 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사다이에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트라이에닐, 사이클로옥틸, 등을 들 수 있다. 다환식 사이클로알킬로는 스피로 사이클로알킬, 융합된 사이클로알킬, 및 가교된 사이클로알킬을 들 수 있다.
용어 "스피로 사이클로알킬"은 단환식 고리가 하나의 탄소 원자(스피로 원자로서 언급됨)를 공유하는 5- 내지 20-원 다환식 기를 나타내며, 여기서 스피로 사이클로알킬은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 바람직하게, 스피로 사이클로알킬은 6- 내지 14-원이고, 보다 바람직하게 7- 내지 10-원(예컨대, 7, 8, 9 또는 10-원)이다. 고리 사이에서 공유된 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 사이클로알킬은 모노스피로 사이클로알킬, 바이스피로 사이클로알킬 또는 폴리스피로 사이클로알킬, 바람직하게는 모노스피로 사이클로알킬 및 바이스피로 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/5-원 또는 5-원/6-원 모노스피로 사이클로알킬일 수 있다. 스피로 사이클로알킬의 비제한적인 예로는 다음을 들 수 있다:
Figure pct00047
및
Figure pct00048
.
용어 "융합된 사이클로알킬"는 각각의 고리가 시스템의 다른 고리와 한 쌍의 인접한 탄소 원자를 공유하는 5- 내지 20-원 탄소 다환식 기를 나타내며, 여기서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 바람직하게, 융합된 사이클로알킬은 6- 내지 14-원, 보다 바람직하게는 7- 내지 10-원(예컨대, 7, 8, 9 또는 10-원)이다. 형성된 고리의 수에 따라, 융합된 사이클로알킬은 이환식, 삼환식, 사환식 또는 다환식 사이클로알킬, 바람직하게는 이환식 또는 삼환식 사이클로알킬, 그리고 보다 바람직하게는 3-원/4-원, 3-원/5-원, 3-원/6-원, 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/4-원, 5-원/5-원, 5-원/6-원, 6-원/3-원, 6-원/4-원, 6-원/5-원 및 6-원/6-원 이환식 사이클로알킬일 수 있다. 융합된 사이클로알킬의 비제한적인 예로는 다음을 들 수 있다:
Figure pct00049
및
Figure pct00050
.
용어 "가교된 사이클로알킬"은 임의의 2개의 고리가 서로 직접 연결되지 않은 2개의 탄소 원자를 공유하는 5- 내지 20-원 탄소 다환식 기를 나타내며, 여기서 가교된 사이클로알킬은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 바람직하게, 가교된 사이클로알킬은 6- 내지 14-원, 보다 바람직하게는 7- 내지 10-원(예컨대, 7, 8, 9 또는 10-원)이다. 형성된 고리의 수에 따라, 가교된 사이클로알킬은 이환식, 삼환식, 사환식 또는 다환식, 바람직하게는 이환식, 삼환식 또는 사환식, 보다 바람직하게는 이환식 또는 삼환식일 수 있다. 가교된 사이클로알킬의 비제한적인 예로는 다음을 들 수 있다:
Figure pct00051
Figure pct00052
및
Figure pct00053
.
사이클로알킬 고리는 위에서 기술된 사이클로알킬(단환식, 스피로, 융합된 및 가교된 고리를 포함함)이 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 융합되어 있고, 여기서 모 구조에 연결된 고리는 사이클로알킬인 것을 포함한다. 비제한적인 예로는 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 벤조사이클로펜틸, 벤조사이클로헵타닐, 등을 들 수 있고, 바람직하게는 벤조사이클로펜틸 및 테트라하이드로나프틸이다.
사이클로알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기는 임의의 이용 가능한 연결 부위에서 바람직하게는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "알콕시"는 -O-(알킬) 및 -O-(비치환된 사이클로알킬)을 나타내며, 여기서 알킬은 위에서 정의된 것과 같다. 알콕시의 비제한적인 예로는: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시를 들 수 있다. 알콕시는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 알콕시는 바람직하게는 H, D, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴"은 3 내지 20개의 고리 원자를 함유하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 또는 다환식 탄화수소 치환기를 나타내며, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-의 고리 부분을 제외하고, 질소, 산소, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어지는 군으로부터 선택된 헤테로원자이며, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 헤테로사이클릴은 바람직하게 3 내지 12개의 고리 원자를 함유하며, 그 중 1 내지 4(예컨대, 1, 2, 3 및 4)개는 헤테로원자이고; 보다 바람직하게, 3 내지 8(예컨대, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8)개의 고리 원자를 함유하며, 그 중 1 내지 3(예컨대, 1, 2 또는 3)개는 헤테로원자이고; 보다 더 바람직하게, 3 내지 6개의 고리 원자를 함유하며, 그 중 1 내지 3개는 헤테로원자이고; 가장 바람직하게, 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하며, 그 중 1 내지 3개는 헤테로원자이다. 단환식 헤테로사이클릴의 비제한적인 예로는 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐, 등을 들 수 있다. 다환식 헤테로사이클릴로는 스피로 헤테로사이클릴, 융합된 헤테로사이클릴, 및 가교된 헤테로사이클릴을 들 수 있다.
용어 "스피로 헤테로사이클릴"은 단환식 고리가 하나의 원자(스피로 원자로서 언급됨)를 공유하는 5- 내지 20-원 다환식 헤테로사이클릴 기를 나타내며, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 스피로 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 바람직하게, 스피로 헤테로사이클릴은 6- 내지 14-원, 보다 바람직하게는 7- 내지 10-원이다. 고리 중에서 공유된 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 헤테로사이클릴은 모노스피로 헤테로사이클릴, 바이스피로 헤테로사이클릴 또는 폴리스피로 헤테로사이클릴이고, 바람직하게는 모노스피로 헤테로사이클릴 및 바이스피로 헤테로사이클릴이며, 보다 바람직하게는 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/5-원 또는 5-원/6-원 모노스피로 헤테로사이클릴이다. 스피로 헤테로사이클릴의 비제한적인 예로는 다음을 들 수 있다:
Figure pct00054
및
Figure pct00055
.
용어 "융합된 헤테로사이클릴"은 각각의 고리가 시스템의 다른 고리와 한 쌍의 인접한 원자를 공유하는 5- 내지 20-원 다환식 헤테로사이클릴 기를 나타내며, 여기서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 융합된 헤테로사이클릴에서, 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 바람직하게, 융합된 헤테로사이클릴은 6- 내지 14-원, 보다 바람직하게는 7- 내지 10-원(예컨대, 7, 8, 9 또는 10-원)이다. 형성된 고리의 수를 따라, 융합된 헤테로사이클릴은 이환식, 삼환식, 사환식 또는 다환식 융합된 헤테로사이클릴, 바람직하게는 이환식 또는 삼환식 융합된 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 3-원/4-원, 3-원/5-원, 3-원/6-원, 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/4-원, 5-원/5-원, 5-원/6-원, 6-원/3-원, 6-원/4-원, 6-원/5-원 및 6-원/6-원 이환식 융합된 헤테로사이클릴일 수 있다. 융합된 헤테로사이클릴의 비제한적인 예로는 다음을 들 수 있다:
Figure pct00056
Figure pct00057
및
Figure pct00058
.
용어 "가교된 헤테로사이클릴"은 임의의 2개의 고리가 서로 직접 연결되지 않는 2개의 탄소 원자를 공유하는 5- 내지 14-원 다환식 헤테로사이클릴 기를 나타내며, 여기서 가교된 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 가교된 헤테로사이클릴에서, 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자이며 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 바람직하게, 가교된 헤테로사이클릴은 6- 내지 14-원, 보다 바람직하게는 7- 내지 10-원(예컨대, 7, 8, 9 또는 10-원)이다. 형성된 고리의 수를 따라, 가교된 헤테로사이클릴은 이환식, 삼환식, 사환식 또는 다환식, 바람직하게는 이환식, 삼환식 또는 사환식, 보다 바람직하게는 이환식 또는 삼환식일 수 있다. 가교된 헤테로사이클릴의 비제한적인 예로는 다음을 들 수 있다:
Figure pct00059
Figure pct00060
및
Figure pct00061
.
헤테로사이클릴 고리는 위에서 기술된 헤테로사이클릴(단환식, 스피로 헤테로고리형, 융합된 헤테로고리형 및 가교된 헤테로고리형 고리 포함)이 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬 고리에 융합되어 있고, 여기서 모 구조에 연결된 고리는 헤테로사이클릴인 것을 포함한다. 비제한적인 예로는 다음을 들 수 있다:
Figure pct00062
및
Figure pct00063
.
헤테로사이클릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기는 임의의 이용 가능한 연결 부위에서 바람직하게 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 페닐 및 나프틸과 같은 콘쥬게이션된 π-전자 시스템을 갖는 6- 내지 14-원, 바람직하게는 6- 내지 10-원 탄소 단환식 또는 융합된 다환식(융합된 다환식 고리는 한 쌍의 인접한 탄소 원자를 공유하는 것임) 기를 나타낸다. 아릴 고리는 위에서 기술된 아릴 고리가 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 고리에 융합되고, 여기서 모 구조에 연결된 고리는 아릴 고리인 것을 포함한다. 비제한적인 예로는 다음을 들 수 있다:
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
및
Figure pct00067
.
아릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기는 임의의 이용 가능한 연결 부위에서 바람직하게 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 1 내지 4(예컨대, 1, 2, 3 및 4)개의 헤테로원자 및 5 내지 14개의 고리 원자를 함유한 헤테로방향족 시스템을 나타내며, 여기서 헤테로원자는 산소, 황 및 질소로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 헤테로아릴은 바람직하게 5- 내지 10-원(예컨대, 5, 6, 7, 8, 9 및 10), 보다 바람직하게는 5- 또는 6-원, 예컨대, 퓨라닐, 티에닐, 피리디닐, 피롤릴, N-알킬피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 및 테트라졸릴이다. 헤테로아릴 고리는 위에서 기술된 헤테로아릴 고리가 아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 고리에 융합되고, 여기서 모 구조에 연결된 고리는 헤테로아릴 고리인 것을 포함한다. 비제한적인 예로는 다음을 들 수 있다:
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
및
Figure pct00074
.
헤테로아릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기는 임의의 이용 가능한 연결 부위에서 바람직하게 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
위에서 기술된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 고리 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 모 고리로부터 유래된 1개의 잔기, 또는 동일한 고리 원자 또는 2개의 상이한 고리 원자, 즉, "이가 사이클로알킬", "이가 헤테로사이클릴", "아릴렌", 또는 "헤테로아릴렌"로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 모 고리로부터 유래된 2개의 잔기를 가진다.
용어 "아미노 보호기"는 쉽게 제거될 수 있고 반응이 분자의 다른 곳에서 수행될 때 아미노 기가 변경되는 것으로부터 보호하기 위해 의도된 기를 나타낸다. 비제한적인 예로는 테트라하이드로피라닐, tert-부톡시카르보닐, 아세틸, 벤질, 알릴, p-메톡시벤질, 등을 들 수 있다. 이들 기는 할로겐, 알콕시 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 아미노 보호기는 바람직하게 테트라하이드로피라닐이다.
용어 "사이클로알킬옥시"는 사이클로알킬-O-를 나타내고, 여기서 사이클로알킬은 위에서 정의된 것과 같다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기를 나타내고, 여기서 알킬 기는 위에서 정의된 것과 같다.
용어 "중수소화된 알킬"은 하나 이상의 중수소 원자로 치환된 알킬 기를 나타내고, 여기서 알킬 기는 위에서 정의된 것과 같다.
용어 "하이드록시"는 -OH 기를 나타낸다.
용어 "하이드록시알킬"은 하이드록시로 치환된 알킬 기를 나타내고, 여기서 알킬 기는 위에서 정의된 것과 같다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
용어 "아미노"는 -NH2를 나타낸다.
용어 "시아노"는 -CN을 나타낸다.
용어 "니트로"는 -NO2를 나타낸다.
용어 "카르보닐"은 C=O를 나타낸다.
용어 "카르복시"는 -C(O)OH를 나타낸다.
용어 "카르복실레이트"는 -C(O)O(알킬) 또는 -C(O)O(사이클로알킬)을 나타내고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 위에서 정의된 것과 같다.
THP는 테트라하이드로피라닐을 나타낸다.
본원에 개시된 화합물은 호변 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 개시의 목적에 대해, 식 (I)의 화합물에 대한 언급은 화합물 자체, 그 자체의 임의의 하나의 호변 이성질체, 또는 둘 이상의 호변 이성질체의 혼합물을 나타낸다. 예를 들어, 피라졸릴에 대한 언급은 다음의 두 구조 중 어느 하나 또는 두 호변 이성질체의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다,
Figure pct00075
.
본원에 개시된 화합물은 그것의 동위원소 유도체를 포함한다. 용어 "동위원소 유도체"는 구조적으로 하나 이상의 풍부한 동위원소 원자를 가지는 것만 상이한 화합물을 나타낸다. 예를 들어, 수소 대신 "중수소" 또는 "삼중수소", 또는 불소 대신 18F-불소 표지화(18F 동위원소), 또는 탄소 원자 대신 11C-, 13C- 또는 14C-풍부화 탄소(11C-, 13C- 또는 14C-탄소 표지화; 11C-, 13C- 또는 14C-동위원소)를 가지는 본원에 개시된 구조를 가지는 화합물은 본 개시의 범주 내에 있다. 그러한 화합물은 예를 들어 생물학적 검정에서 분석 도구 또는 프로브로서 사용되거나, 또는 질환의 생체내 진단 영상을 위한 트레이서로서, 또는 약물역학, 약동학 또는 수용체 연구에서 트레이서로서 사용될 수 있다. 본 개시는 식 (I)의 화합물의 다양한 중수소화된 형태를 포함한다. 탄소 원자에 연결된 각각의 이용 가능한 수소 원자는 독립적으로 중수소 원자로 대체될 수 있다. 기술분야에 숙련된 사람은 관련된 문헌을 참조로 식 (I)의 화합물을 중수소화된 형태로 합성할 수 있다. 상업적으로 이용 가능한 중수소화된 출발 물질이 식 (I)의 화합물의 중수소화된 형태를 제조하는 데 사용되거나, 또는 그것들은, 한정하는 것은 아니지만, 중수소화된 보란, 테트라하이드로퓨란 중의 3회-중수소화된 보란, 중수소화된 리튬 알루미늄 하이드라이드, 중수소화된 요오도에탄, 중수소화된 요오도메탄, 등을 포함한 중수소화된 시약으로 종래 기법을 사용하여 합성될 수 있다.
용어 "선택적인" 또는 "선택적으로"는 후속해서 기술된 사건 또는 상황이, 반드시는 아니지만, 발생할 수 있고, 그 기술이 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않은 상황을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 기"는 알킬이, 반드시는 아니지만, 존재할 수 있고, 기술이 헤테로사이클릴 기가 알킬로 치환되거나 또는 치환되지 않은 경우를 포함하는 것을 의미한다.
용어 "치환된"은 기의 하나 이상, 바람직하게는 최대 5개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 수소 원자가 상응하는 수의 치환기로 독립적으로 치환되는 것을 의미한다. 말할 것도 없이 치환기는 그것의 가능한 화학적 위치에만 있고, 기술분야에 숙련된 사람은 과도한 노력 없이 (실험적으로 또는 이론적으로) 가능한 또는 불가능한 치환을 결정할 수 있을 것이다. 예를 들어, 유리 수소를 가진 아미노 또는 하이드록시 기가 불포화된(예컨대, 올레핀) 결합을 가진 탄소 원자에 결합될 때 불안정할 수 있다.
용어 "제약학적 조성물"은 본원에 기술된 하나 이상의 화합물 또는 그것의 생리적으로/제약학적으로 허용되는 염 또는 전구 약물, 및 다른 화학적 구성요소, 예를 들어 생리적으로/제약학적으로 허용되는 담체 및 부형제를 함유하는 혼합물을 나타낸다. 제약학적 조성물의 목적은 유기체에의 투여를 촉진하여, 활성 성분의 흡수를 용이하게 함으로써, 생물학적 활성을 발휘하는 것이다.
용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 포유류의 신체에 사용하기에 안전하고 효과적이며 필요한 생물학적 활성을 가지고 있는 개시된 화합물의 염을 나타낸다.
약물 및 약리학적 활성제에 대해, 용어 "치료적 유효량"은 원하는 효과를 제공하기에 충분하지만 무독성인 의약 또는 작용제의 양을 나타낸다. 유효량의 측정은 사람마다 다르다. 그것은 대상체의 연령 및 일반적인 상태, 뿐만 아니라 사용된 특정 활성 물질에 따라 달라진다. 경우의 적절한 유효량은 기술분야에 숙련된 사람에 의해 일상적인 테스트에 비추어 결정될 수 있다.
본원에 개시된 화합물의 합성
본 개시의 목적을 달성하기 위하여, 다음의 기술적 계획이 본 개시에 채택된다:
계획 1
본원에 개시된 식 (I)의 화합물 또는 그것의 염을 제조하는 방법은 다음의 단계를 포함한다:
Figure pct00076
식 (IA)의 화합물 및 식 (IB)의 화합물에 대해 알칼리 조건에서 촉매의 존재 하에 결합 반응을 수행하여 식 (I)의 화합물을 얻는 단계,
식에서:
X는 할로겐, 바람직하게는 Br이며;
Rb는
Figure pct00077
또는
Figure pct00078
이고; 및
고리 A, G1, G2, R1, R2, R3 및 n은 식 (I)에서 정의된 것과 같다.
계획 2
본원에 개시된 식 (II)의 화합물 또는 그것의 염을 제조하는 방법은 다음의 단계를 포함한다:
Figure pct00079
식 (IA)의 화합물 및 식 (IID)의 화합물에 대해 알칼리 조건에서 촉매의 존재 하에 결합 반응을 수행하여 식 (II)의 화합물을 얻는 단계,
식에서:
X는 할로겐, 바람직하게는 Br이며;
Rb는
Figure pct00080
또는
Figure pct00081
이고; 및
G1, G2, R1, R2, R3 및 n은 식 (II)에서 정의된 것과 같다.
계획 3
본원에 개시된 식 (II)의 화합물 또는 그것의 염을 제조하는 방법은 다음의 단계를 포함한다:
Figure pct00082
식 (IA)의 화합물 및 식 (IIB)의 화합물에 대해 알칼리 조건에서 촉매의 존재 하에 결합 반응을 수행하여 식 (IIA)의 화합물을 얻는 단계; 및
식 (IIA)의 화합물로부터 산성 조건에서 아미노 보호기를 제거하여 식 (II)의 화합물을 얻는 단계,
식에서:
X는 할로겐, 바람직하게는 Br이며;
Rb는
Figure pct00083
또는
Figure pct00084
이고; 및
G1, G2, R1, R2, R3 및 n은 식 (II)에서 정의된 것과 같다.
계획 4
본원에 개시된 식 (II)의 화합물 또는 그것의 염을 제조하는 방법은 다음의 단계를 포함한다:
Figure pct00085
식 (IA)의 화합물 및 식 (IIGB)의 화합물에 대해 알칼리 조건에서 촉매의 존재 하에 결합 반응을 수행하여 식 (IIGA)의 화합물을 얻는 단계; 및
식 (IIGA)의 화합물로부터 산성 조건에서 아미노 보호기를 제거하여 식 (II)의 화합물을 얻는 단계,
식에서:
X는 할로겐, 바람직하게는 Br이며;
Rb는
Figure pct00086
또는
Figure pct00087
이고; 및
G1, G2, R1, R2, R3 및 n은 식 (II)에서 정의된 것과 같다.
계획 5
본원에 개시된 식 (III)의 화합물 또는 그것의 염을 제조하는 방법은 다음의 단계를 포함한다:
Figure pct00088
식 (IIIC)의 화합물 및 식 (IID)의 화합물에 대해 알칼리 조건에서 촉매의 존재 하에 결합 반응을 수행하여 식 (III)의 화합물을 얻는 단계,
식에서:
X는 할로겐, 바람직하게는 Br이며;
Rb는
Figure pct00089
또는
Figure pct00090
이고; 및
R1, R2, R3 및 n은 식 (III)에서 정의된 것과 같다.
계획 6
본원에 개시된 식 (III)의 화합물 또는 그것의 염을 제조하는 방법은 다음의 단계를 포함한다:
Figure pct00091
식 (IIIC)의 화합물 및 식 (IIB)의 화합물에 대해 알칼리 조건에서 촉매의 존재 하에 결합 반응을 수행하여 식 (IIIA)의 화합물을 얻는 단계; 및
식 (IIIA)의 화합물로부터 산성 조건에서 아미노 보호기를 제거하여 식 (III)의 화합물을 얻는 단계,
식에서:
X는 할로겐, 바람직하게는 Br이고;
Ra는 아미노 보호기이며;
Rb는
Figure pct00092
또는
Figure pct00093
이고; 및
R1, R2, R3 및 n은 식 (III)에서 정의된 것과 같다.
계획 7
본원에 개시된 식 (III)의 화합물 또는 그것의 염을 제조하는 방법은 다음의 단계를 포함한다:
Figure pct00094
식 (IIIC)의 화합물 및 식 (IIGB)의 화합물에 대해 알칼리 조건에서 촉매의 존재 하에 결합 반응을 수행하여 식 (IIIGA)의 화합물을 얻는 단계; 및
식 (IIIGA)의 화합물로부터 산성 조건에서 아미노 보호기를 제거하여 식 (III)의 화합물을 얻는 단계,
식에서:
X는 할로겐, 바람직하게는 Br이고;
Ra는 아미노 보호기이며;
Rb는
Figure pct00095
또는
Figure pct00096
이고; 및
R1, R2, R3 및 n은 식 (III)에서 정의된 것과 같다.
계획 8
본원에 개시된 식 (IV)의 화합물 또는 그것의 염을 제조하는 방법은 다음의 단계를 포함한다:
Figure pct00097
식 (IVC)의 화합물 및 식 (IID)의 화합물에 대해 알칼리 조건에서 촉매의 존재 하에 결합 반응을 수행하여 식 (IV)의 화합물을 얻는 단계,
식에서:
X는 할로겐, 바람직하게는 Br이며;
Rb는
Figure pct00098
또는
Figure pct00099
이고; 및
R1, R2, R3 및 n은 식 (IV)에서 정의된 것과 같다.
계획 9
본원에 개시된 식 (IV)의 화합물 또는 그것의 염을 제조하는 방법은 다음의 단계를 포함한다:
Figure pct00100
식 (IVC)의 화합물 및 식 (IIB)의 화합물에 대해 알칼리 조건에서 촉매의 존재 하에 결합 반응을 수행하여 식 (IVA)의 화합물을 얻는 단계; 및
식 (IVA)의 화합물로부터 산성 조건에서 아미노 보호기를 제거하여 식 (IV)의 화합물을 얻는 단계,
식에서:
X는 할로겐, 바람직하게는 Br이고;
Ra는 아미노 보호기이며;
Rb는
Figure pct00101
또는
Figure pct00102
이고; 및
R1, R2, R3 및 n은 식 (IV)에서 정의된 것과 같다.
계획 10
본원에 개시된 식 (IV)의 화합물 또는 그것의 염을 제조하는 방법은 다음의 단계를 포함한다:
Figure pct00103
식 (IVC)의 화합물 및 식 (IIGB)의 화합물에 대해 알칼리 조건에서 촉매의 존재 하에 결합 반응을 수행하여 식 (IVGA)의 화합물을 얻는 단계; 및
식 (IVGA)의 화합물로부터 산성 조건에서 아미노 보호기를 제거하여 식 (IV)의 화합물을 얻는 단계,
식에서:
X는 할로겐, 바람직하게는 Br이고;
Ra는 아미노 보호기이며;
Rb는
Figure pct00104
또는
Figure pct00105
이고; 및
R1, R2, R3 및 n은 식 (IV)에서 정의된 것과 같다.
위의 합성 계획에서 알칼리 조건을 제공하는 시약으로는, 한정하는 것은 아니지만, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 다이아이소프로필아미드, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드, 아세트산 칼륨, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 및 나트륨 n-부톡시드를 포함한 유기 염기, 및 한정하는 것은 아니지만, 수소화 나트륨, 인산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 수산화 나트륨 및 수산화 리튬을 포함한 무기 염기를 들 수 있다.
위의 합성 계획에서 기술된 촉매로는, 한정하는 것은 아니지만, 탄소 상의 팔라듐, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), 팔라듐 다이클로라이드, 팔라듐 아세테이트, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드, 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐, 염소(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드, [1,1'-비스(다이벤질포스피노)페로센]팔라듐 다이클로라이드 또는 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 바람직하게는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드를 들 수 있다.
위의 합성 계획에서 산성 조건을 제공하는 시약으로는, 한정하는 것은 아니지만, 염화 수소, 1,4-다이옥산 중의 염화 수소, 트라이플루오로아세트산, 포름산, 아세트산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 질산, 인산, p-톨루엔설폰산, Me3SiCl, TMSOTf, 바람직하게는 트라이플루오로아세트산을 들 수 있다.
위의 합성 계획에서 아미노 보호기로는, 한정하는 것은 아니지만, 테트라하이드로피라닐(THP), tert-부틸옥시카르보닐, 아세틸, 벤질, 알릴 및 p-메톡시벤질을 들 수 있다. 이들 기는 할로겐, 알콕시 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 테트라하이드로피라닐이 바람직하다.
위의 반응은 바람직하게, 한정하는 것은 아니지만: 에틸렌 글리콜 다이메틸 에테르, 아세트산, 메탄올, 에탄올, n-부탄올, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메탄, 석유 에테르, 에틸 아세테이트, n-헥산, 다이메틸 설폭시드, 1,4-다이옥산, 물 또는 N,N-다이메틸포름아미드를 포함한 용매에서 수행된다.
상세한 설명
다음의 실시예는 본 개시를 한층 더 설명하지만, 본 개시는 그것에 제한되지 않는다.
실시예
화합물의 구조를 핵 자기 공명(NMR) 분광학 및/또는 질량 분석(MS)에 의해 측정하였다. NMR 이동(d)은 10-6(ppm)의 단위로 제공한다. NMR 스펙트럼을 Bruker AVANCE-400 핵 자기 공명 기기를 사용하여, 중수소화된 다이메틸 설폭시드(DMSO-d 6 ), 중수소화된 클로로포름(CDCl3) 및 중수소화된 메탄올(CD3OD)을 측정 용매로서 사용하고, 테트라메틸실란(TMS)을 내부 표준으로서 사용하여 측정하였다.
질량 스펙트럼을 Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS 액체 크로마토그래피-질량 분석 시스템(제조사: Agilent; MS 모델: 6110/6120 Quadrupole MS), Waters ACQuity UPLC-QD/SQD(제조사: Waters, MS 모델: Waters ACQuity Qda 검출기/Waters SQ 검출기) 및 THERMO Ultimate 3000-Q 이그잭티브(제조사: THERMO, MS 모델: THERMO Q 이그잭티브)를 사용하여 측정하였다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 Agilent HPLC 1200DAD, Agilent HPLC 1200VWD 및 Waters HPLC e2695-2489 고압 액체 크로마토그래피를 사용하여 수행하였다.
키랄 HPLC를 Agilent 1260 DAD HPLC 상에서 수행하였다.
HPLC 제조를 Waters 2545-2767, Waters 2767-SQ 검출기2, Shimadzu LC-20AP 및 Gilson GX-281 예비 크로마토그래프를 사용하여 수행하였다.
키랄 제조를 Shimadzu LC-20AP 예비 크로마토그래프 상에서 수행하였다.
CombiFlash Rf200(TELEDYNE ISCO) 시스템을 신속 제조에 사용하였다.
0.15 mm 내지 0.2 mm 사양의 Huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카겔 플레이트를 박층 크로마토그래피(TLC) 분석에 채택하였고 TLC 분리 및 정제에는 0.4 mm 내지 0.5 mm를 채택하였다.
실리카겔 칼럼 크로마토그래피는 일반적으로 담체로서 200 내지 300-메시 실리카겔(Huanghai, Yantai)을 사용하였다.
키나제의 평균 억제 및 IC50 값을 NovoStar 마이크로플레이트 판독기(BMG, Germany)를 사용하여 측정하였다.
본원에서 기술된 공지된 출발 물질은 기술분야에 알려져 있는 방법을 사용하거나 따라서 합성할 수 있거나, ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., Chembee Chemicals, 및 다른 회사로부터 구매할 수 있다.
실시예에서, 반응을 다르게 명시되지 않는 한 아르곤 분위기 또는 질소 분위기에서 수행하였다.
아르곤 분위기 또는 질소 분위기는 반응 플라스크가 약 1 L의 아르곤 또는 질소를 함유한 풍선에 연결된 것을 의미한다.
수소 분위기는 반응 플라스크가 약 1 L의 수소를 함유한 풍선에 연결된 것을 의미한다.
Parr 3916EKX 수소 발생기, Qinglan QL-500 수소 발생기 또는 HC2-SS 수소 발생기를 가압된 수소화 반응에 사용하였다.
수소화 반응은 일반적으로 3 사이클의 진공화 및 수소 퍼지를 포함하였다.
CEM Discover-S 908860 마이크로파 반응기를 마이크로파 반응에 사용하였다.
실시예에서, 용액은 다르게 명시되지 않는 한 수용액을 나타낸다.
실시예에서, 반응 온도는 다르게 명시되지 않는 한, 실온, 즉, 20℃ 내지 30℃였다.
실시예에서 반응 진행의 모니터링을 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 수행하였다. 반응을 위한 전개 용매, 칼럼 크로마토그래피 정제를 위한 용출 시스템 및 박층 크로마토그래피에 대한 전개 용매 시스템은: A: 다이클로로메탄/메탄올 시스템, B: n-헥산/에틸 아세테이트 시스템, 및 C: 석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템을 포함하였다. 용매의 부피비는 화합물의 극성을 따라, 또는 소량의 트라이에틸아민, 및 아세트산과 같은 염기성 또는 산성 시약을 첨가함으로써 조정하였다.
THP는 테트라하이드로피라닐을 나타낸다.
실시예 1
(R)-2-메틸-2-(1-메틸-5-(3-메틸모르폴리닐)-3-(1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)프로판니트릴 1
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
단계 1
메틸(R,E)-1-메틸-4-((1-(3-메틸모르폴리노)에틸리덴)아미노)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 1c
화합물 (R)-1-(3-메틸모르폴리닐)에탄-1-온 1b(2.5 g, 17.7 mmol, 특허 공보 WO2016020320A1의 실시예에서 중간체-1에 대해 페이지 86에서 개시된 방법에 의해 제조됨)를 1,2-다이클로로에탄에 용해시키고, 얼음/수조에서 아르곤 분위기에서 냉각시켰다. 옥시 염화인(7.4 g, 48.3 mmol)을 서서히 적하방식으로 첨가한 후 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 화합물 메틸 4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 1a(2.5 g, 16.1 mmol, Jiangsu Aikon)를 첨가하였다. 반응 시스템을 80℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압에서 농축하였다. 잔류물을 다이클로로메탄(200 mL)으로 희석하고, 얼음/수조에서 냉각시켰다. 포화 중탄산 나트륨 용액을 적하방식으로 첨가하여 희석액을 pH 8 내지 9로 중화시켰다. 유기 상을 포화 식염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 용출 시스템 C를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 화합물 1c(4.8 g, 94% 수율)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 281.2 [M+1].
단계 2
(R)-1-메틸-5-(3-메틸모르폴리닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-올 1d
화합물 1c(2.6 g, 9.3 mmol)를 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 용해시키고 얼음/수조에서 냉각시켰다. 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(27.8 mL, 테트라하이드로퓨란 중의 1 M 용액, 27.8 mmol)를 서서히 첨가하고 시스템을 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응을 메탄올(10 mL)을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 혼합물을 용출 시스템 A를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 화합물 1d(400 mg, 55.8% 수율)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 249.0 [M+1].
단계 3
(R)-4-(7-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린 1e
화합물 1d(400 mg, 1.6 mmol)를 3.0 mL의 옥시 염화인에 용해시켰다. 시스템을 90℃로 가열하고 2.0시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압에서 농축하였다. 잔류물을 다이클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 얼음/수조에서 냉각시켰다. 포화 중탄산 나트륨 용액을 첨가하여 희석액을 pH 8 내지 9로 중화시켰다. 시스템을 반응을 위해 0.5시간 동안 교반하고 분리되도록 놓아두었다. 유기 상을 수집하고, 포화 식염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 용출 시스템 C를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 화합물 1e(240 mg, 56% 수율)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 267.0 [M+1].
단계 4
(R)-2-메틸-2-(1-메틸-5-(3-메틸모르폴리닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)프로판니트릴 1g
화합물 1e(240 mg, 0.91 mmol) 및 화합물 아이소부티로니트릴 1f(620 mg, 8.9 mmol, Shanghai Bide)를 30 mL의 테트라하이드로퓨란에 질소 분위기에서 용해시키고 드라이 아이스/아세톤 배스에서 냉각시켰다. 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(8.9 mL, 테트라하이드로퓨란 중의 1 M 용액, 8.9 mmol)를 적하방식으로 첨가하였다. 시스템을 저온에서 0.5시간 동안 교반하고, 실온으로 자연스럽게 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 퀀칭하였다. 유기 상을 포화 식염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압에서 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 C를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 화합물 1g(200 mg, 74% 수율)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 300.1 [M+1].
단계 5
(R)-2-(3-브로모-1-메틸-5-(3-메틸모르폴리닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)-2-메틸프로판니트릴 1h
화합물 1g(200 mg, 0.67 mmol)를 5 mL의 1,4-다이옥산에 용해시키고, 수산화 나트륨 용액(0.66 mL, 2 M, 1.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음/수조에서 냉각시킨 후 브롬(427 mg, 2.67 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 저온에서 10분 동안 교반하고, 실온으로 자연스럽게 가온하고 반응을 위해 1시간 동안 교반하였다. 희석을 위해 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 포화 티오황산 나트륨 용액 및 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압에서 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 C를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 화합물 1h(140 mg, 55% 수율)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 377.9 [M+1].
단계 6
2-메틸-2-(1-메틸-5-((R)-3-메틸모르폴리닐)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)프로판니트릴 1i
화합물 1h(20 mg, 0.05 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(18 mg, 0.015 mmol), 탄산 나트륨(11 mg, 0.10 mmol) 및 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(29 mg, 0.10 mmol, Shanghai Bide)을 4 mL의 에틸렌 글리콜 다이메틸 에테르에 용해시켰다. 1 mL의 물을 첨가하였다. 아르곤 분위기에서, 반응 시스템을 마이크로파에 의해 120℃로 가열하고 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 20 mL의 물을 첨가하였다. 추출을 위해 에틸 아세테이트(20 mL x 3)를 첨가하였다. 유기 상을 조합하고, 감압에서 농축하고, 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압에서 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 C를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 화합물 1i(20 mg, 84% 수율)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 450.1 [M+1].
단계 7
(R)-2-메틸-2-(1-메틸-5-(3-메틸모르폴리닐)-3-(1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)프로판니트릴 1
화합물 1i(20 mg, 0.04 mmol)를 5 mL의 다이클로로메탄에 용해시켰다. 5 mL의 트라이플루오로아세트산을 적하방식으로 첨가한 후 반응 시스템을 4시간 동안 반응을 위해 교반하였다. 반응 혼합물을 감압에서 농축하고 메탄올 중의 7 M 암모니아 용액을 적하방식으로 첨가함으로써 pH 8 내지 9로 조정하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 감압에서 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 A를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 화합물 1(7.0 mg, 43% 수율)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 366.0 [M+1].
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.58(s, 1H), 7.03(s, 1H), 6.86(s, 1H), 4.39(s, 4H), 4.04-3.82(m, 2H), 3.74(s, 2H), 3.58(td, 1H), 3.26(dd, 1H), 1.88(d, 6H), 1.19(d, 3H).
실시예 2
(R)-1-(1-메틸-5-(3-메틸모르폴리닐)-3-(1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)사이클로프로판니트릴 2
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
단계 1
(R)-1-(1-메틸-5-(3-메틸모르폴리닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)사이클로프로판니트릴 2a
화합물 1e(86 mg, 0.32 mmol), 사이클로프로판니트릴(65 mg, 0.97 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(30 mg, 0.03 mmol) 및 1,1'-비나프틸-2,2'-비스-다이페닐포스핀(40 mg, 0.06 mmol)을 2 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. 아르곤 분위기에서, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(1.0 mL, 테트라하이드로퓨란 중의 1 M 용액, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 80℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 20 mL의 물을 첨가하였다. 추출을 위해 에틸 아세테이트(20 mL x 3)를 첨가하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압에서 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 C를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 화합물 2a(80 mg, 84% 수율)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 298.3 [M+1].
단계 2
(R)-1-(3-브로모-1-메틸-5-(3-메틸모르폴리닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)사이클로프로판니트릴 2b
화합물 2a(30 mg, 0.1 mmol)를 5 mL의 1,4-다이옥산에 용해시키고, 수산화 나트륨 용액(0.1 mL, 2 M, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음/수조에서 냉각시킨 후 브롬(64 mg, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 저온에서 10분 동안 교반하고, 실온으로 자연스럽게 가온하고 반응을 위해 1시간 동안 교반하였다. 희석을 위해 20 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 포화 티오황산 나트륨 용액 및 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압에서 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 C를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 화합물 2b(30 mg, 80% 수율)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 376.4 [M+1].
단계 3
1-(1-메틸-5-((R)-3-메틸모르폴리닐)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)사이클로프로판니트릴 2c
화합물 2b(30 mg, 0.08 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(10 mg, 0.08 mmol), 탄산 나트륨(17 mg, 0.16 mmol) 및 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(44 mg, 0.16 mmol)을 4.0 mL의 에틸렌 글리콜 다이메틸 에테르에 용해시켰다. 1.0 mL의 물을 첨가하였다. 아르곤 분위기에서, 반응 시스템을 마이크로파에 의해 120℃로 가열하고, 반응을 위해 1시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 20 mL의 물을 첨가하였다. 추출을 위해 아세테이트(20 mL x 3)를 첨가하였다. 유기 상을 조합하고, 감압에서 농축하고, 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압에서 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 C를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 화합물 2c(30 mg, 84% 수율)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 448.3 [M+1].
단계 4
(R)-1-(1-메틸-5-(3-메틸모르폴리닐)-3-(1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)사이클로프로판니트릴 2
화합물 2c(30 mg, 0.07 mmol)를 5 mL의 다이클로로메탄에 용해시켰다. 1 mL의 트라이플루오로아세트산을 적하 방식으로 첨가한 후 반응 시스템을 반응을 위해 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압에서 농축하고 메탄올 중의 7 M 암모니아 용액을 적하 방식으로 첨가함으로써 pH 8 내지 9로 조정하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 감압에서 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 A를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 화합물 2(13.5 mg, 55% 수율)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 364.3 [M+1].
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.58(d, 1H), 7.01(d , 1H), 6.93(s, 1H), 4.40(d, 1H), 4.38(s, 3H), 3.95(dd, 2H), 3.79-3.68(m, 2H), 3.57(td, 1H), 3.30-3.25(m, 1H), 1.92-1.80(m, 2H), 1.72-1.58(m, 2H), 1.18(d, 3H).
실시예 3
(R)-3-메틸-4-(1-메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)모르폴린 3
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
단계 1
(R)-3-메틸-4-(1-메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)모르폴린 3a
화합물 1e(250 mg, 0.94 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(66 mg, 0.09 mmol), 탄산 칼륨(260 mg, 1.8 mmol) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(390 mg, 1.87 mmol)을 8.0 mL의 에틸렌 글리콜 다이메틸 에테르에 용해시켰다. 2.0 mL의 물을 첨가하였다. 아르곤 분위기에서, 반응 시스템을 마이크로파에 의해 120℃로 가열하고, 2시간 동안 반응시키고 실온으로 냉각시켰다. 희석을 위해 20 mL의 물을 첨가하였다. 추출을 위해 에틸 아세테이트(20 mL x 3)를 첨가하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압에서 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 C를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 화합물 3a(290 mg, 99% 수율)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 313.2 [M+1].
단계 2
(R)-4-(3-브로모-1-메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린 3b
화합물 3a(300 mg, 0.97 mmol)를 5 mL의 N,N-다이메틸포름아미드에 용해시키고 얼음/수조에서 냉각시켰다. N-브로모석신이미드(205 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 저온에서 10분 동안 교반하고, 실온으로 자연스럽게 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 희석을 위해 20 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 포화 티오황산 나트륨 용액 및 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압에서 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 C를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 화합물 3b(115 mg, 30% 수율)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 391.1 [M+1].
단계 3
(3R)-3-메틸-4-(1-메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)모르폴린 3c
화합물 3b(35 mg, 0.09 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(10 mg, 0.009 mmol), 탄산 나트륨(19 mg, 0.18 mmol) 및 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(50 mg, 0.18 mmol)을 5.0 mL의 에틸렌 글리콜 다이메틸 에테르에 용해시켰다. 1 mL의 물을 첨가하였다. 아르곤 분위기에서, 반응 시스템을 마이크로파에 의해 120℃로 가열하고, 1시간 동안 반응시키고 냉각시켰다. 20 mL의 물을 첨가하였다. 추출을 위해 에틸 아세테이트(20 mL x 3)를 첨가하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압에서 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 C를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 화합물 3c(20 mg, 48% 수율)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 463.4 [M+1].
단계 4
(R)-3-메틸-4-(1-메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)모르폴린 3
화합물 3c(60 mg, 0.13 mmol)를 5 mL의 다이클로로메탄에 용해시켰다. 1 mL의 트라이플루오로아세트산을 적하 방식으로 첨가한 후 반응 시스템을 반응을 위해 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압에서 농축하고 메탄올 중의 7 M 암모니아 용액을 적하 방식으로 첨가함으로써 pH 8 내지 9로 조정하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 감압에서 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 A를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 화합물 3(20 mg, 40.7% 수율)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 379.2 [M+1].
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.58(d, 1H), 7.57(d , 1H), 7.03(d, 1H), 6.90(s, 1H), 6.48(d, 1H), 4.38(d, 1H), 4.02-3.88(m, 2H), 3.72(s, 2H), 3.65(s, 3H), 3.57(td, 1H), 3.50(s, 3H), 3.27-3.22(m, 1H), 1.19(d, 3H).
실시예 4
(R)-2-(1-에틸-5-(3-메틸모르폴리닐)-3-(1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)-2-메틸프로판니트릴 4
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
단계 1
메틸 1-에틸-4-니트로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 4b
화합물 메틸 1-에틸-4-니트로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 4a(5 g, 25.1 mmol, Shanghai Bide)를 100 mL의 메탄올에 용해시켰다. 10% 탄소 상의 팔라듐(1 g)을 첨가하였다. 시스템을 수소로 3회 퍼지하고 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 감압에서 농축하여 목표 화합물 4b의 미정제 생성물(4.2 g)을 얻었고, 그것을 정제하지 않고 다음 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 170.1 [M+1].
단계 2
메틸(R,E)-1-에틸-4-((1-(3-메틸모르폴리노)에틸리덴)아미노)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 4c
화합물 1b(3.3 g, 23.0 mmol)를 1,2-다이클로로에탄에 용해시키고 얼음/수조에서 아르곤 분위기에서 냉각시켰다. 옥시 염화인(5.4 g, 35.2 mmol)을 적하 방식으로 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 화합물 4b(2.5 g, 16.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고 반응을 위해 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압에서 농축하였다. 잔류물을 다이클로로메탄(200 mL)으로 희석하고, 얼음/수조에서 냉각시켰다. 포화 중탄산 나트륨 용액을 적하 방식으로 첨가하여 희석액을 pH 8 내지 9로 중화시켰다. 유기 상을 포화 식염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 용출 시스템 C를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 화합물 4c(2.3 g, 66.1% 수율)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 295.2 [M+1].
단계 3
(R)-1-에틸-5-(3-메틸모르폴리닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-올 4d
화합물 4c(1 g, 3.39 mmol)를 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 용해시키고 얼음/수조에서 냉각시켰다. 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(10 mL, 테트라하이드로퓨란 중의 1 M 용액, 10 mmol)를 서서히 첨가하고 시스템을 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응을 메탄올(10 mL)을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 혼합물을 용출 시스템 A를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 화합물 4d(250 mg, 28.1% 수율)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 263.1 [M+1].
단계 4
(R)-4-(7-클로로-1-에틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-메틸모르폴린 4e
화합물 4d(250 mg, 0.95 mmol)를 2.0 mL의 옥시 염화인에 용해시켰다. 시스템을 90℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압에서 농축하였다. 잔류물을 다이클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 얼음물에서 냉각시켰다. 포화 중탄산 나트륨 용액을 첨가하여 희석액을 pH 8 내지 9로 중화시켰다. 시스템을 반응을 위해 0.5시간 동안 교반하고 분리를 위해 놓아 두었다. 유기 상을 수집하고 포화 식염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 용출 시스템 C를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 화합물 4e(120 mg, 42.5% 수율)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 281.3 [M+1].
단계 5
(R)-2-(1-에틸-5-(3-메틸모르폴리닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)-2-메틸프로판니트릴 4g
화합물 4e(120 mg, 0.43 mmol) 및 화합물 1f(295 mg, 4.3 mmol, Shanghai Bide)를 30 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고 드라이 아이스/아세톤 배스에서 아르곤 분위기에서 냉각시켰다. 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(1.7 mL, 테트라하이드로퓨란 중의 1 M 용액, 1.7 mmol)를 적하 방식으로 첨가하였다. 시스템을 저온에서 0.5시간 동안 교반하고, 실온으로 자연스럽게 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 퀀칭하였다. 유기 상을 포화 식염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압에서 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 C를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 화합물 4g(95 mg, 74% 수율)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 314.1 [M+1].
단계 6
(R)-2-(3-브로모-1-에틸-5-(3-메틸모르폴리닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)-2-메틸프로판니트릴 4h
화합물 4g(95 mg, 0.67 mmol)를 5 mL의 1,4-다이옥산에 용해시키고, 수산화 나트륨 용액(0.3 mL, 2 M, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음/수조에서 냉각시킨 후 브롬(194 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 저온에서 10분 동안 교반하고, 실온으로 자연스럽게 가온하고 반응을 위해 1시간 동안 교반하였다. 희석을 위해 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 포화 티오황산 나트륨 용액 및 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압에서 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 C를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 화합물 4h(41 mg, 34% 수율)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 392.1 [M+1].
단계 7
2-(1-에틸-5-((R)-3-메틸모르폴리닐)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)-2-메틸프로판니트릴 4i
화합물 4h(40 mg, 0.1 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(12 mg, 0.01 mmol), 탄산 나트륨(32 mg, 0.3 mmol) 및 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(32 mg, 0.20 mmol, Shanghai Bide)을 4 mL의 다이옥산에 용해시켰다. 1 mL의 물을 첨가하였다. 아르곤 분위기에서, 반응 시스템을 마이크로파에 의해 120℃로 가열하고 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 20 mL의 물을 첨가하였다. 추출을 위해 에틸 아세테이트(20 mL x 3)를 첨가하였다. 유기 상을 조합하고, 감압에서 농축하고, 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압에서 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 C를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 화합물 4i(40 mg, 85% 수율)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 464.1 [M+1].
단계 8
(R)-2-(1-에틸-5-(3-메틸모르폴리닐)-3-(1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)-2-메틸프로판니트릴 4
화합물 4i(20 mg, 0.04 mmol)를 5 mL의 다이클로로메탄에 용해시켰다. 5 mL의 트라이플루오로아세트산을 적하 방식으로 첨가한 후 반응 시스템을 반응을 위해 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압에서 농축하고 메탄올 중의 7 M 암모니아 용액을 적하 방식으로 첨가함으로써 pH 8 내지 9로 조정하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 감압에서 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 A를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 화합물 4(15 mg, 45% 수율)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 380.2 [M+1].
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.57(s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.85(s, 1H), 4.66-4.64(m, 2H), 4.39-4.38(m, 1H), 3.97-3.91(m, 2H), 3.74(s, 2H), 3.58-3.57(m, 1H), 3.28-3.27(m, 1H), 1.86(d, 6H), 1.46(t, 3H), 1.18(d, 3H).
실시예 5
(R)-1-(1-에틸-5-(3-메틸모르폴리닐)-3-(1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)사이클로프로판니트릴 5
Figure pct00120
단계 1
(R)-1-(1-에틸-5-(3-메틸모르폴리닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)사이클로프로판니트릴 5a
화합물 4e(500 mg, 1.78 mmol), 사이클로프로판니트릴(239 mg, 3.56 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(162 mg, 0.18 mmol) 및 1,1'-비나프틸-2,2'-비스-다이페닐포스핀(222 mg, 0.36 mmol)을 2 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. 아르곤 분위기에서, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(5.3 mL, 테트라하이드로퓨란 중의 1 M 용액, 5.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 80℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 20 mL의 물을 첨가하였다. 추출을 위해 에틸 아세테이트(20 mL x 3)를 첨가하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압에서 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 C를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 화합물 5a(360 mg, 64.9% 수율)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 312.2 [M+1].
단계 2
(R)-1-(3-브로모-1-에틸-5-(3-메틸모르폴리닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)사이클로프로판니트릴 5b
화합물 5a(377 mg, 1.2 mmol)를 5 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고 얼음/수조에서 냉각시켰다. N-브로모석신이미드(215 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 저온에서 10분 동안 교반하고, 실온으로 자연스럽게 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 희석을 위해 20 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 포화 티오황산 나트륨 용액 및 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압에서 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 C를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 화합물 5b(100 mg, 21% 수율)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 390.3 [M+1].
단계 3
(R)-1-(1-에틸-5-(3-메틸모르폴리닐)-3-(1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)사이클로프로판니트릴 5
화합물 5b(100 mg, 0.25 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메탄 착체(43 mg, 0.05 mmol), 탄산 나트륨(81 mg, 0.78 mmol) 및 (1H-피라졸-3-일)붕산(43 mg, 0.38 mmol, Shanghai Bide)을 4.0 mL의 다이옥산에 용해시켰다. 1.0 mL의 물을 첨가하였다. 아르곤 분위기에서, 반응 시스템을 100℃에서 2시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 20 mL의 물을 첨가하였다. 추출을 위해 에틸 아세테이트(20 mL x 3)를 첨가하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압에서 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 A를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 화합물 5(10 mg, 10% 수율)를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.82(s, 1H), 7.04-7.12(m, 2H), 4.84-4.82(m, 2H), 4.51-4.50(m, 1H), 4.09-4.05(m, 2H), 3.86-3.85(m, 2H), 3.69-3.66(m, 1H), 3.43-3.42(m, 1H), 1.97(d, 2H), 1.80-1.78(m, 2H), 1.67(t, 3H), 1.32(d, 3H).
실시예 6
(R)-2-메틸-2-(5-(3-메틸모르폴리닐)-3-(1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)프로판니트릴 6
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
단계 1
메틸 1-벤질-4-니트로-1H-피라졸-5-카르복실레이트 6b
메틸 4-니트로-1H-피라졸-3-카르복실레이트 6a(2 g, 11.69 mmol, Meryer)를 30 mL의 N,N-다이메틸포름아미드에 용해시켰다. 탄산 칼륨(1.75 g, 12.66 mmol) 및 벤질 브로마이드(2.04 g, 11.93 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 80 mL의 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 물(30 mL x 3) 및 포화 염화 나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압에서 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 C를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 화합물 6b(710 mg, 23.3% 수율)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 262.0 [M+1].
단계 2
메틸 4-아미노-1-벤질-1H-피라졸-5-카르복실레이트 6c
화합물 6b(710 mg, 2.72 mmol)를 20 mL의 절대 에탄올에 용해시키고, 철 분말(1.52 g, 27.22 mmol) 및 염화 암모늄(1.46 g, 27.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 환류에서 가열하고 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트로 사전에 층을 이뤄놓은 Buchner 깔때기를 통해 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 세척하고, 조합한 여과물을 감압에서 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 C를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 화합물 6c(650 mg, 에탄올 에스테르 교환반응 생성물을 함유함, 100% 수율)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 232.2 [M+1], 246.2 [M+1].
단계 3
(R)-1-(4-아미노-1-벤질-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸모르폴리닐)프로판-1,3-다이온 6d
리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(11.29 mL, 테트라하이드로퓨란 중의 1 M 용액, 11.29 mmol)를 3구 플라스크에 옮겼다. 질소 분위기에서, 혼합물을 -10℃ 내지 0℃의 내부 온도로 냉각시키고 2-메틸테트라하이드로퓨란(0.65 g, 4.54 mmol, 1.6 mL) 중의 1b의 용액을 적하 방식으로 첨가하였다. 시스템을 반응을 위해 40분 동안 인큐베이션하였다. 그런 후 2-메틸테트라하이드로퓨란(0.65 g, 2.81 mmol, 2.6 mL) 중의 6c의 용액을 적하 방식으로 첨가하였다. 반응 시스템을 반응을 위해 1시간 동안 인큐베이션하였다. 반응 혼합물에 10 mL의 물을 첨가하였다. 추출을 위해 에틸 아세테이트(10 mL x 3)를 첨가하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압에서 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 C를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 화합물 6d(440 mg, 45.7% 수율)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 343.2 [M+1].
단계 4
(R)-1-벤질-7-클로로-5-(3-메틸모르폴리닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 6e
화합물 6d(0.44 g, 1.29 mmol)를 5 mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.5 g, 3.87 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -5℃ 내지 0℃의 내부 온도로 냉각시켰다. 옥시 염화인(0.79 g, 5.15 mmol)을 적하 방식으로 첨가하였다. 시스템을 반응을 위해 1.5시간 동안 인큐베이션하고, 65℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 20 mL의 포화 탄산 나트륨 용액에 부었다. 추출을 위해 에틸 아세테이트(20 mL x 3)를 첨가하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압에서 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 C를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 화합물 6e(180 mg, 40.8% 수율)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 343.1 [M+1].
단계 5
(R)-2-메틸-2-(5-(3-메틸모르폴리닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)프로판니트릴 6g
화합물 6e(180 mg, 0.53 mmol) 및 아이소부티로니트릴 6f(218 mg, 3.15 mmol)를 5 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. 질소 분위기에서, 혼합물을 -70℃ 미만의 내부 온도로 냉각시켰다. 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(3.15 mL, 테트라하이드로퓨란 중의 1 M 용액, 3.15 mmol)를 적하 방식으로 첨가하였다. 시스템을 반응을 위해 30분 동안 인큐베이션하고, 추가로 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 10 mL의 물을 첨가하였다. 추출을 위해 에틸 아세테이트(10 mL x 3)를 첨가하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압에서 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 C를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 화합물 6g(80 mg, 53.3% 수율)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 286.2 [M+1].
단계 6
(R)-2-(3-브로모-5-(3-메틸모르폴리닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)-2-메틸프로판니트릴 6h
화합물 6g(80 mg, 0.28 mmol)를 2 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. N-브로모석신이미드(50 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 10 mL의 포화 티오황산 나트륨 용액을 첨가하였다. 추출을 위해 에틸 아세테이트(10 mL x 3)를 첨가하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압에서 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 C를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 화합물 6h(40 mg, 39.2% 수율)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 364.1 [M+1].
단계 7
2-메틸-2-(5-((R)-3-메틸모르폴리닐)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)프로판니트릴 6j
화합물 6h(40 mg, 0.11 mmol), 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 6i(61 mg, 0.22 mmol, Shanghai Bide) 및 탄산 나트륨(24 mg, 0.22 mmol)을 3구 플라스크에 넣었다. 2 mL의 1,4-다이옥산 및 0.5 mL의 물을 첨가하였다. 3회의 질소 퍼지 후, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(16 mg, 22.8 μmol)를 첨가한 후, 다시 질소 퍼지를 3회 하였다. 질소 분위기에서, 외부 온도를 85℃로 상승시키고, 시스템을 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물에 10 mL의 물을 첨가하였다. 추출을 위해 에틸 아세테이트(10 mL x 3)를 첨가하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압에서 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 C를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 화합물 6j(25 mg, 52.3% 수율)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 436.3 [M+1].
단계 8
2-메틸-2-(5-((R)-3-메틸모르폴리닐)-3-(1H-피라졸-5-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)프로판니트릴 6
화합물 6j(22 mg, 50.51 μmol)를 3 mL의 아이소프로판올에 용해시켰다. 트라이플루오로아세트산(404 mg, 3.54 mmol)을 첨가하였다. 시스템을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 10 mL의 포화 중탄산 나트륨 용액에 부었다. 혼합물을 감압에서 농축하였다. 추출을 위해 에틸 아세테이트(10 mL x 3)를 첨가하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압에서 농축하고, 잔류물을 전개 용매 시스템 C를 사용하여 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 화합물 6(5 mg, 28.2% 수율)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 352.1 [M+1].
1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 7.77(s, 1H), 7.18(s, 1H), 6.93(s, 1H), 4.42-4.43(d, 1H), 4.14-4.11(m, 1H), 4.01-3.98(m, 1H), 3.88-3.89(m, 2H), 3.74-3.67(m, 1H), 3.44-3.42(m, 1H), 2.00(s, 6H), 1.36-1.35(d, 3H).
비교예 1(실시예 7)
(R)-2-(1-메틸-5-(3-메틸모르폴리닐)-3-(1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)프로판-2-올 7
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
단계 1
(R)-1-메틸-5-(3-메틸모르폴리닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일 트라이플루오로메탄설포네이트 7a
화합물 1d(500 mg, 2.0 mmol)를 5.0 mL의 다이클로로메탄에 용해시켰다. N,N-다이아이소프로필에틸아민(520 mg, 4.0 mmol) 및 N-페닐-비스(트라이플루오로메탄설폰이미드)(790 mg, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 시스템을 2.0시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압에서 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 C를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 화합물 7a(600 mg, 78.3% 수율)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 381.3 [M+1].
단계 2
메틸(R)-1-메틸-5-(3-메틸모르폴리닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-카르복실레이트 7b
화합물 7a(400 mg, 1.05 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메탄 착체(178 mg, 0.21 mmol, Shanghai Bide) 및 트라이에틸아민(210 mg, 2.09 mmol)을 8 mL의 메탄올에 용해시켰다. 일산화탄소 분위기에서, 시스템을 65℃에서 15시간 동안 교반하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 감압에서 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 C를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 화합물 7b(90 mg, 29.5% 수율)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 291.1 [M+1].
단계 3
메틸(R)-3-브로모-1-메틸-5-(3-메틸모르폴린)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-카르복실레이트 7c
화합물 7b(90 mg, 0.31 mmol)를 5 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. N-브로모석신이미드(110 mg, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 10 mL의 포화 티오황산 나트륨 용액을 첨가하였다. 추출을 위해 에틸 아세테이트(10 mL x 3)를 첨가하였다. 유기 상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압에서 농축하여 목표 화합물 7c의 미정제 생성물을 얻었고(180 mg), 그것을 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z(ESI): 369.1 [M+1].
단계 4
메틸 1-메틸-5-((R)-3-메틸모르폴리닐)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-카르복실레이트 7d
화합물 7c(180 mg, 0.316 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메탄 착체(30 mg, 0.032 mmol), 탄산 나트륨(83 mg, 0.783 mmol) 및 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(176 mg, 0.632 mmol, Shanghai Bide)을 4 mL의 다이옥산에 용해시켰다. 1 mL의 물을 첨가하였다. 아르곤 분위기에서, 반응 시스템을 마이크로파에 의해 120℃로 가열하고 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 20 mL의 물을 첨가하였다. 추출을 위해 에틸 아세테이트(20 mL x 3)를 첨가하였다. 유기 상을 조합하고, 감압에서 농축하고, 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압에서 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 C를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 화합물 7d(45 mg, 32.3% 수율)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 441.2 [M+1].
단계 5
2-(1-메틸-5-((R)-3-메틸모르폴리닐)-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)프로판-2-올 7e
화합물 7d(45 mg, 0.102 mmol)를 5 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. 얼음 배스에서, 테트라하이드로퓨란(36 mg, 0.301 mmol, Shanghai Bide) 중의 1 M 브롬화 메틸마그네슘 용액을 적하 방식으로 첨가한 후 반응 시스템을 반응을 위해 2시간 동안 교반하였다. 10 mL의 포화 염화 암모늄 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 추출을 위해 에틸 아세테이트(10 mL x 3)를 첨가하였다. 유기 상을 감압에서 농축하고, 잔류물을 용출 시스템 A를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 화합물 7e(40 mg, 88.9 % 수율)를 얻었다.
MS m/z(ESI): 441.6 [M+1].
단계 6
(R)-2-(1-메틸-5-(3-메틸모르폴리닐)-3-(1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)프로판-2-올 7
화합물 7e(40 mg, 90 μmol)를 3 mL의 메탄올에 용해시켰다. 다이옥산(1 mL, 4 N) 중의 염산 용액을 첨가하였다. 시스템을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압에서 농축하고, 잔류물을 전개 용매 시스템 C를 사용하여 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 화합물 7(10 mg, 30.9 % 수율)을 얻었다.
MS m/z(ESI): 357.6 [M+1].
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.68(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.11(s, 1H), 4.50-4.42(m, 2H), 4.21(s, 3H), 4.10-3.99(m, 4H), 3.84(d, 2H), 3.68(td, 2H), 1.28(d, 6H).
시험예:
생물학적 평가
시험예 1. ATR 효소에 미치는 본원에 개시된 화합물의 억제 효과
다음의 방법을 사용하여 ATR 효소에 미치는 본원에 개시된 화합물의 억제 효과를 측정하였다. 실험 방법을 다음과 같이 간단하게 기술한다:
I. 물질 및 기구
1. ATR 효소(Eurofins Pharma Discovery Services, 14-953-M)
2. GST-태그 P53 단백질(Eurofins Pharma Discovery Services, 14-952-M)
3. 384-웰 플레이트(Thermo Scientific, 267462)
4. U자형 바닥 96-웰 플레이트(Corning, 3795)
5. MAb 항-포스포 p53-Eu 크립테이트(Cisbio, 61P08KAE)
6. MAb 항 GST-d2(Cisbio, 61GSTDLF)
7. ATP 용액(Promega, V916B)
8. EDTA(Thermo Scientific, AM9260G)
9. HEPES(Gibco, 15630-080)
10. 마이크로플레이트 판독기(BMG, PHERAsta)
II. 과정
1 nM ATR 효소, 50 nM P53 단백질, 7.435 μM ATP 및 상이한 농도의 소분자 화합물(1 μM로부터 1/11 농도까지 연속적으로 3배 희석됨)을 혼합하고 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 종결 완충액(12.5 mM HEPES, 250 mM EDTA)을 첨가하였다. 혼합물을 잘 혼합한 후 0.42 ng/웰의 mAb 항-포스포 p53-Eu 크립테이트 및 25 ng/웰의 mAb 항 GST-d2를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 인큐베이션하고, 620 nm 및 665 nm에서의 형광 신호를 PHERAstar 시스템을 사용하여 검출하였다. 데이터를 GraphPad 소프트웨어를 사용하여 처리하였다.
III. 실험 데이터
ATR 효소에 대한 본원에 개시된 화합물의 억제 활성을 위의 검정에 의해 측정할 수 있고, 얻어진 IC50 값을 표 1에 제시한다.
Figure pct00128
결론: 본원에 개시된 화합물은 비교예 1의 그것보다 ATR 효소에 대한 월등한 억제 활성을 가졌다.
시험예 2. 세포 증식 검정
다음의 방법은 LoVo 세포의 증식에 미치는 본원에 개시된 화합물의 억제 효과를 세포내 ATP 함량을 측정함으로써 IC50을 통해 평가한다. 실험 방법을 간단하게 다음과 같이 기술한다:
I. 물질 및 기구
1. LoVo, 인간 결장 암세포(Cobioer, Nanjing, CBP60032)
2. 태아 소 혈청(FBS)(Gibco, 10091-148)
3. F-12K 배지(Gibco, 21127030)
4. CellTite-Glo 시약(Promega, G7573)
5. 96-웰 세포 배양 플레이트(Corning, 3903)
6. 판크레아틴(Invitrogen, 25200-072)
7. 마이크로플레이트 판독기(BMG, PHERAstar)
8. 세포 계수기(Countstar, Shanghai, IC1000)
II. 과정
LoVo 세포를 10%의 FBS를 함유한 F-12K 배양 배지에서 배양하고, 주 2회 또는 3회 1:3 또는 1:5의 계대 비율로 계대시켰다. 계대 중에, 세포를 판크레아틴으로 분해하고, 원심분리 튜브에 옮긴 후, 3분 동안 1200 rpm에서 원심분리하였다. 상층액을 버리고, 신선한 배양 배지를 첨가하여 세포를 재현탁하였다. 96-웰 세포 배양 플레이트에, 90 μL의 세포 현탁액을 3.88 x 104 세포/mL의 밀도로 첨가하였다. 96-웰 플레이트의 주변 웰에는, 100 μL의 완전 배지만을 첨가하였다. 플레이트를 인큐베이터에서 24시간 동안 인큐베이션하였다(37℃, 5% CO2).
테스트 샘플을 DMSO에 2 mM로 희석하고 연속적으로 1/10 농도까지 3배 희석하였다. 비어있는(blank) 및 대조군 웰을 설정하였다. 5 μL의 연속적으로 희석된 테스트 화합물 용액을 95 μL의 신선한 배지에 첨가하였다. 위의 화합물을 함유한 10 μL의 배지를 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 인큐베이터에서 3일 동안 인큐베이션하였다(37℃, 5% CO2). 50 μL의 CellTiter-Glo 시약을 96-웰 세포 배양 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 5-10분 동안 실온의 암실에 놓아 두었다. 화학발광 신호를 PHERAstar 시스템에 의해 판독하고, 데이터를 GraphPad 소프트웨어에 의해 처리하였다.
III. 실험 데이터
LoVo 세포 증식에 대한 본원에 개시된 화합물의 억제 활성을 위의 검정에 의해 측정할 수 있고, 얻어진 IC50 값을 표 2에 제시한다.
Figure pct00129
결론: 본원에 개시된 화합물은 비교예 1의 그것보다 LoVo 세포 증식에 대한 월등한 억제 활성을 가졌다.
약동학적 평가
시험예 3. 본원에 개시된 화합물의 약동학적 연구
1. 서론
위내 투여 후 래트에서 실시예 1, 2 및 3의 화합물의 혈장 농도를 LC/MS/MS에 의해 측정하였다. 본원에 개시된 화합물의 래트에서의 약동학적 성능을 연구하였고 그것의 약동학 프로파일을 평가하였다.
2. 방법
2.1. 테스트 화합물
실시예 1, 2 및 3의 화합물.
2.2. 테스트 동물
12마리의 건강한 성체 SD 래트(절반은 수컷이고 절반은 암컷임; Vital River사로부터 구매함)를 4마리씩 3개 그룹으로 골고루 나누었다.
2.3. 제약학적 제형
일정량의 화합물을 5%의 DMSO, 5%의 Tween 80 및 90%의 생리 식염수를 함유한 혼합 용매에 첨가하여 무색의 투명한 용액을 얻었다.
2.4. 투여
SD 래트를 밤새 금식시킨 후, 2 mg/kg의 용량 및 10.0 mL/kg의 부피의 화합물로 위내 투여하였다.
3. 과정
래트를 실시예 1, 2 및 3의 화합물로 위내 투여하였다. 0.2 mL의 혈액을 투여 전 및 투여 후 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 11.0 및 24.0시간에 안와(orbit)로부터 수집하였다. 혈액 샘플을 EDTA-K2kk 항응고 진공기에 옮기고, 4℃ 및 11000 rpm에서 5분 동안 원심분리하여 혈장을 분리하였다. 혈장 샘플을 -20℃에서 보관하였다. 마우스를 투여 후 2시간 후에 먹이를 주었다.
위내 투여 후 래트에서의 화합물의 혈장 농도를 측정하였다: 투여 후 각 시점에서의 25 μL의 래트 혈장을 50 μL의 내부 표준 및 175 μL의 아세토니트릴과 혼합하고; 혼합물을 5분 동안 세게 흔들어주고, 10분 동안 4000 rpm에서 원심분리하였다. 1 μL의 상층액을 LC/MS/MS 분석을 위해 취하였다.
4. 약동학
Figure pct00130
결론: 본원에 개시된 화합물은 양호한 흡수 프로파일 및 상당한 약동학적 우월성을 입증하였다.

Claims (22)

  1. 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머(mesomer), 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염,
    Figure pct00131

    식에서:
    G1 및 G2는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 CH 또는 N이고, 단 G1 및 G2는 둘 다 CH가 아니며;
    고리 A는 헤테로아릴이고;
    R1은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, -NR4R5, -CONR4R5, -SO2NR4R5, -R6N-CO-NR4R5, -COOR7, -SO2R7, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알콕시, 아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, -NR4R5, -CONR4R5, -SO2NR4R5, -R6N-CO-NR4R5, -COOR7, -SO2R7, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R2는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R3은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R4 및 R5는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    R7은 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 및
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, 고리 A는 피라졸릴, 피롤릴 및 이미다졸릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염은 식 (II)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염인 것인 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염,
    Figure pct00132

    식에서:
    G1, G2, R1, R2, R3 및 n은 제1항에서 정의된 것과 같다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염은 식 (III) 또는 (IV)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염인 것인 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염,
    Figure pct00133
    또는
    Figure pct00134

    식에서: R1, R2, R3 및 n은 제1항에서 정의된 것과 같다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 것인 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소 또는 알킬, 바람직하게는 알킬인 것인 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소인 것인 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염은 다음의 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00135

    Figure pct00136

    및
    Figure pct00137
    .
  9. 식 (IA)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염,
    Figure pct00138

    식에서:
    X는 할로겐, 바람직하게는 Br이고;
    G1 및 G2는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 CH 또는 N이고, 단 G1 및 G2는 둘 다 CH가 아니며;
    R1은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, -NR4R5, -CONR4R5, -SO2NR4R5, -R6N-CO-NR4R5, -COOR7, -SO2R7, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, -NR4R5, -CONR4R5, -SO2NR4R5, -R6N-CO-NR4R5, -COOR7, -SO2R7, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R2는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R4 및 R5는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    R6은 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 및
    R7은 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
  10. 식 (IIA)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염,
    Figure pct00139

    식에서:
    Ra는 아미노 보호기이고;
    G1 및 G2는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 CH 또는 N이고, 단 G1 및 G2는 둘 다 CH가 아니며;
    R1은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, -NR4R5, -CONR4R5, -SO2NR4R5, -R6N-CO-NR4R5, -COOR7, -SO2R7, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, -NR4R5, -CONR4R5, -SO2NR4R5, -R6N-CO-NR4R5, -COOR7, -SO2R7, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R2는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R3은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R4 및 R5는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    R6은 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R7은 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며; 및
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  11. 식 (IIGA)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염,
    Figure pct00140

    식에서: G1, G2, R1, R2, R3, Ra 및 n은 제10항에서 정의된 것과 같다.
  12. 제9항에 있어서, 식 (IA)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염은 다음의 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 식 (IA)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00141
    및
    Figure pct00142
    .
  13. 제10항에 있어서, 식 (IIA)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염은 다음의 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 식 (IIA)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00143
    ,
    Figure pct00144
    ,
    Figure pct00145
    ,
    Figure pct00146
    및
    Figure pct00147
    .
  14. 제11항에 있어서, 식 (IIGA)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 식 (IIGA)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00148
    .
  15. 제1항에 따르는 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염의 제조 방법으로서,
    Figure pct00149

    식 (IA)의 화합물 및 식 (IB)의 화합물에 대해 결합 반응을 수행하여 식 (I)의 화합물을 얻는 단계를 포함하고,
    식에서:
    X는 할로겐, 바람직하게는 Br이며;
    Rb는
    Figure pct00150
    또는
    Figure pct00151
    이고; 및
    고리 A, G1, G2, R1, R2, R3 및 n은 제1항에서 정의된 것과 같은, 방법.
  16. 제10항에 따르는 식 (IIA)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염의 제조 방법으로서,
    Figure pct00152

    식 (IA)의 화합물 및 식 (IIB)의 화합물에 대해 결합 반응을 수행하여 식 (IIA)의 화합물을 얻는 단계를 포함하고,
    식에서:
    X는 할로겐, 바람직하게는 Br이고;
    Ra는 아미노 보호기이며;
    Rb는
    Figure pct00153
    또는
    Figure pct00154
    이고; 및
    G1, G2, R1, R2, R3 및 n은 제10항에서 정의된 것과 같은, 방법.
  17. 식 (IIGA)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염의 제조 방법으로서,
    Figure pct00155

    식 (IA)의 화합물 및 식 (IIGB)의 화합물에 대해 결합 반응을 수행하여 식 (IIGA)의 화합물을 얻는 단계를 포함하고,
    식에서:
    X는 할로겐, 바람직하게는 Br이고;
    Ra는 아미노 보호기이며;
    Rb는
    Figure pct00156
    또는
    Figure pct00157
    이고; 및
    G1, G2, R1, R2, R3 및 n은 제11항에서 정의된 것과 같은, 방법.
  18. 식 (II)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염의 제조 방법으로서,
    Figure pct00158
    또는
    Figure pct00159

    식 (IIA)의 화합물 또는 식 (IIGA)의 화합물로부터 아미노 보호기를 제거하여 식 (II)의 화합물을 얻는 단계를 포함하며, 식에서:
    Ra는 아미노 보호기이고; 및
    G1, G2, R1, R2, R3 및 n은 제3항에서 정의된 것과 같은, 방법.
  19. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따르는 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물.
  20. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따르는 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 제19항에 따르는 제약학적 조성물의 ATR 키나제를 억제하기 위한 의약의 제조에서의 용도.
  21. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따르는 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 제19항에 따르는 제약학적 조성물의 과증식성 질환(hyperproliferative diseases)의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 용도.
  22. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따르는 식 (I)의 화합물 또는 그것의 호변 이성질체, 메소머, 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그것들의 혼합물, 또는 그것들의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 제19항에 따르는 제약학적 조성물의 종양의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 용도.
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