RU2717577C2 - Производное имидазоизоиндола, способ его получения и медицинское применение - Google Patents
Производное имидазоизоиндола, способ его получения и медицинское применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2717577C2 RU2717577C2 RU2017136715A RU2017136715A RU2717577C2 RU 2717577 C2 RU2717577 C2 RU 2717577C2 RU 2017136715 A RU2017136715 A RU 2017136715A RU 2017136715 A RU2017136715 A RU 2017136715A RU 2717577 C2 RU2717577 C2 RU 2717577C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- mmol
- formula
- group
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- NVZLBPXTJTXPDC-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,4-e]benzimidazole Chemical class C1=CC2=NC=NC2=C2C=NC=C21 NVZLBPXTJTXPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 75
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical group OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 72
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 63
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 58
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 40
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 20
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims abstract description 19
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 7
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims abstract 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 228
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 10
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 6
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 claims description 6
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 5
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- TXQAZWIBPGKHOX-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CNC2=C1 TXQAZWIBPGKHOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 abstract 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 302
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 213
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 148
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 145
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 127
- -1 nitro, hydroxy Chemical group 0.000 description 104
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 102
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 94
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 52
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 50
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 44
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 39
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 37
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 35
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 28
- JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N lifitegrast Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C[C@H](NC(=O)C=2C(=C3CCN(CC3=CC=2Cl)C(=O)C=2C=C3OC=CC3=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1 JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 24
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 22
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 20
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 16
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 14
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 13
- 101001037256 Homo sapiens Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Proteins 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 13
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 12
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 11
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 7
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 7
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N palladium;phosphane Chemical compound P.[Pd] ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N phenyl bromide Natural products BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 7
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QDFKKJYEIFBEFC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(Br)=C1 QDFKKJYEIFBEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000892398 Homo sapiens Tryptophan 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 5
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 102000012427 human indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 4
- IBXMKLPFLZYRQZ-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 IBXMKLPFLZYRQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[(3,5-dimethoxy-4-methylbenzoyl)-(3-phenylpropyl)amino]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound COC1=C(C)C(OC)=CC(C(=O)N(CCCC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)=C1 WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 4
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- GSCCALZHGUWNJW-UHFFFAOYSA-N N-Cyclohexyl-N-methylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(C)C1CCCCC1 GSCCALZHGUWNJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 4
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 4
- 229940126212 compound 17a Drugs 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 4
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 4
- 208000029211 papillomatosis Diseases 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 4
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 4
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 4
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound C1=NN(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXWBEUAGZKUGFP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)piperidin-1-yl]benzamide Chemical compound FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)N)C=C1 YXWBEUAGZKUGFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GMWHDKUOVUAHNG-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[4-(6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)piperidin-1-yl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-N-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyridin-2-amine Chemical compound FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C1=NN=C(S1)C1=CC(=NC=C1)NCC1=CC=C(C=C1)OC GMWHDKUOVUAHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYDVWFSUGMVJM-CTLOQAHHSA-N 5-[1-[4-[1-[[(4S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methyl]pyrazol-4-yl]phenyl]piperidin-4-yl]-6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound CC1(OC[C@@H](O1)CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)N1CCC(CC1)C1N2C(C3=CC=CC(=C13)F)=CN=C2)C FYYDVWFSUGMVJM-CTLOQAHHSA-N 0.000 description 3
- CMSGEGWAOIIEEM-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-[4-(6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)piperidin-1-yl]-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=CN=C(S1)N1CCC(CC1)C1N2C(C3=CC=CC(=C13)F)=CN=C2 CMSGEGWAOIIEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPZFARYLPWYTEV-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-(1-phenylpyrrolidin-3-yl)-5H-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CN(CC1)C1=CC=CC=C1 BPZFARYLPWYTEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OWAJGQJOJZYDLB-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-[1-(4-methoxyphenyl)piperidin-4-yl]-5H-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)OC OWAJGQJOJZYDLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KTBGVOLFOJOQHZ-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-5-(1-phenylpiperidin-4-yl)-5H-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound FC=1C=C2C(N3C(C2=CC=1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C1=CC=CC=C1 KTBGVOLFOJOQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 3
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 3
- BRXBXCHMZKUIKD-UHFFFAOYSA-N N-(4-cyanophenyl)-4-(6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C=1N2C(=CN=1)C1=CC=CC(F)=C1C2C1CCN(CC1)C(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 BRXBXCHMZKUIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRXODMGXZPHONE-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)piperidin-1-yl]phenyl]acetamide Chemical compound C(C)(=O)NC1=CC(=CC=C1)N1CCC(CC1)C1N2C(C3=CC=CC(=C13)F)=CN=C2 DRXODMGXZPHONE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 3
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M cyclohexanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 3
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 2
- LAJAFFLJAJMYLK-CVOKMOJFSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[[(7s)-4-methoxy-7-morpholin-4-yl-6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzo[7]annulen-3-yl]amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound N1([C@H]2CCC3=CC=C(C(=C3CC2)OC)NC=2N=C(C(=CN=2)Cl)N[C@H]2[C@H]([C@@]3([H])C[C@@]2(C=C3)[H])C(N)=O)CCOCC1 LAJAFFLJAJMYLK-CVOKMOJFSA-N 0.000 description 2
- AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N (2s,3s,4r,5r)-n-[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-2-oxoethyl]-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolane-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N 0.000 description 2
- TWYYFYNJOJGNFP-CUXYNZQBSA-N (2s,4r,5s,6s)-2-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-2-carbamoyl-4-[[(e,4s,6s)-4,6-dimethyloct-2-enoyl]oxymethyl]-5-hydroxy-1,3-dioxane-4,5,6-tricarboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(O)=O)[C@](C(O)=O)(O)[C@](COC(=O)/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)(C(O)=O)O[C@]1(C(N)=O)CCC(=C)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWYYFYNJOJGNFP-CUXYNZQBSA-N 0.000 description 2
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 2
- QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M (3r,5r)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethyl-1-phenylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound CC1=C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C)N1C1=CC=CC=C1 QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M 0.000 description 2
- NUJWKQSEJDYCDB-GNRVTEMESA-N (3s)-1-[(1s,2r,4r)-4-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-propylcyclohexyl]-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-2-one Chemical compound CCC[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 NUJWKQSEJDYCDB-GNRVTEMESA-N 0.000 description 2
- VPMIAOSOTOODMY-KJAPKAAFSA-N (4r)-6-[(e)-2-[6-tert-butyl-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1/C=C/C=1C(C(C)C)=NC(C(C)(C)C)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 VPMIAOSOTOODMY-KJAPKAAFSA-N 0.000 description 2
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 2
- BSGIKRCNMBTGEB-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-1-methylpyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-[6-[(dimethylamino)methyl]-4-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]methanone Chemical compound BrC1=NC=C2N(C)C(C(=O)N3CC(C4=CC(CN(C)C)=CC=C4C3)C)=CC2=C1 BSGIKRCNMBTGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N (e)-3-[4-[(e)-3-(3-fluorophenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-1-methylpyrrol-2-yl]-n-hydroxyprop-2-enamide Chemical compound C1=C(\C=C\C(=O)NO)N(C)C=C1\C=C\C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 2
- VICOOSNNZUPVHM-IGPZRPDBSA-M (e,3r,5s)-7-[2-(4-fluorophenyl)-4-(3-phenylpentan-3-yl)phenyl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound C=1C=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=1C(CC)(CC)C1=CC=CC=C1 VICOOSNNZUPVHM-IGPZRPDBSA-M 0.000 description 2
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 2
- DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N (e,3r,5s)-7-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1-pyrazin-2-ylpyrazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)/C=C/C=1C(C(C)C)=NN(C=2N=CC=NC=2)C=1C1=CC=C(F)C=C1 DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N 0.000 description 2
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJZNNKJZHQFMCK-LRDDRELGSA-N 1-[(3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-methoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]-3-phenylurea Chemical compound C1(=CC(=CC(=C1[C@H]1[C@@H](C(=O)NC1)NC(=O)NC1=CC=CC=C1)F)OC)F FJZNNKJZHQFMCK-LRDDRELGSA-N 0.000 description 2
- ACMXHYDTNUEHOY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)piperidin-1-yl]ethanone 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CC(=O)N1CCC(CC1)C1c2c(cccc2F)-c2cncn12 ACMXHYDTNUEHOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZCBDIVMCGFVPW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(aminomethyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-4-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C=1C=C(CN)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C1=CC=CC(OC)=C1 SZCBDIVMCGFVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRTFLDFDKPFNCJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-2-oxo-4-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)C=1C=C(N)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C(C=1)=CC=CC=1OCCCN1CCCC1 YRTFLDFDKPFNCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFNNBIMQDHBELV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-4-[3-(3-cyclohexylpropoxy)phenyl]-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)C=1C=C(N)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C(C=1)=CC=CC=1OCCCC1CCCCC1 ZFNNBIMQDHBELV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZORQADPEUSNQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-piperidin-4-yloxy-1-benzothiophen-2-yl)-5-[(1,3,5-trimethylpyrazol-4-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NN(C)C(C)=C1CC1=NN=C(C2=C(C3=CC=CC=C3S2)OC2CCNCC2)O1 XZORQADPEUSNQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJLZUKCACMUYFP-GOSISDBHSA-N 2-[(5R)-4-[2-[3-(3-methylbutanoyloxy)phenyl]acetyl]-8-(trifluoromethyl)-1,2,3,5-tetrahydropyrido[2,3-e][1,4]diazepin-5-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)CC(=O)OC1=CC=CC(CC(=O)N2[C@@H](C3=CC=C(N=C3NCC2)C(F)(F)F)CC(O)=O)=C1 CJLZUKCACMUYFP-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- MSSQOQPKGAMUSY-LEAFIULHSA-N 2-[1-[2-[(4r,6s)-8-chloro-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-4,6-dihydropyrrolo[1,2-a][4,1]benzoxazepin-4-yl]acetyl]piperidin-4-yl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H]2C3=CC(Cl)=CC=C3N3C=CC=C3[C@@H](CC(=O)N3CCC(CC(O)=O)CC3)O2)=C1OC MSSQOQPKGAMUSY-LEAFIULHSA-N 0.000 description 2
- QJDCERFMSYFHLS-AREMUKBSSA-N 2-[4-[4-[4-[(5R)-6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]piperidin-1-yl]phenyl]pyrazol-1-yl]ethanol Chemical compound FC1=C2[C@H](N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)CCO QJDCERFMSYFHLS-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- QJDCERFMSYFHLS-SANMLTNESA-N 2-[4-[4-[4-[(5S)-6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]piperidin-1-yl]phenyl]pyrazol-1-yl]ethanol Chemical compound FC1=C2[C@@H](N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)CCO QJDCERFMSYFHLS-SANMLTNESA-N 0.000 description 2
- CODBZFJPKJDNDT-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[3-(dimethylamino)propyl]-2-methylpyridin-3-yl]amino]-9-(trifluoromethyl)-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepine-6-thione Chemical compound CN(C)CCCC1=CN=C(C)C(NC=2N=C3C4=CC=C(C=C4NC(=S)CC3=CN=2)C(F)(F)F)=C1 CODBZFJPKJDNDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 2
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-5-phenylimidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3C=CC=CC=3)N=C2N1C1=CC=C(C2(N)CCC2)C=C1 HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNSHMXUHOHBLIQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-chloro-3-(2-methylphenoxy)naphthalen-1-yl]-6-(trifluoromethyl)-1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=C(C=C(C2=CC=CC=C12)N1C(NC(=CC1=O)C(F)(F)F)=O)OC1=C(C=CC=C1)C UNSHMXUHOHBLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- FATFAEMQEGKUBE-UHFFFAOYSA-N 4-(6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-N-phenylpiperidine-1-carboxamide 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.Fc1cccc2-c3cncn3C(C3CCN(CC3)C(=O)Nc3ccccc3)c12 FATFAEMQEGKUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXVIOAAFAKKGAW-AZGABAMRSA-N 4-[(5R)-6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]-N-(3-methoxyphenyl)cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(NC(=O)C2CCC(CC2)[C@H]2N3C=NC=C3C3=CC=CC(F)=C23)=C1 MXVIOAAFAKKGAW-AZGABAMRSA-N 0.000 description 2
- SKWCXIJJYVLBNG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)piperidin-1-yl]-N-(oxan-4-yl)benzamide Chemical compound FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC2CCOCC2)C=C1 SKWCXIJJYVLBNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZJKCOVUYHSSBX-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)piperidin-1-yl]benzonitrile 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.Fc1cccc2-c3cncn3C(C3CCN(CC3)c3ccc(cc3)C#N)c12 BZJKCOVUYHSSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2C=C3C=NNC3=NC=2)=C1 TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXCVUHMIWHRLDF-HXUWFJFHSA-N 5,8-dichloro-2-[(4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]-7-[(R)-methoxy(oxetan-3-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound ClC1=C2CCN(C(C2=C(C(=C1)[C@@H](C1COC1)OC)Cl)=O)CC=1C(NC(=CC=1OC)C)=O RXCVUHMIWHRLDF-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 5-[(9R)-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-11-oxa-1,3,5-triazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-2,4,6-trien-4-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1c1nc(nc2N3CCOC[C@H]3Cc12)-c1cnc(N)cn1 KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 2
- LPZLPBHHGAZLIR-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(3,4-difluorophenyl)piperidin-4-yl]-6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1F)N1CCC(CC1)C1N2C(C3=CC=CC(=C13)F)=CN=C2 LPZLPBHHGAZLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYDVWFSUGMVJM-UHFFFAOYSA-N 5-[1-[4-[1-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl]pyrazol-4-yl]phenyl]piperidin-4-yl]-6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound C1(C)(OC(CO1)CN1N=CC(C2=CC=C(N3CCC(CC3)C3N4C=NC=C4C4=CC=CC(F)=C34)C=C2)=C1)C FYYDVWFSUGMVJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- QBZLIHSJXOFFJH-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-(1-methylpiperidin-4-yl)-5H-imidazo[5,1-a]isoindole 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CN1CCC(CC1)C1c2c(cccc2F)-c2cncn12 QBZLIHSJXOFFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNHFMBOKOHNFIA-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-(1-phenylpiperidin-4-yl)-5H-imidazo[5,1-a]isoindole 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.Fc1cccc2-c3cncn3C(C3CCN(CC3)c3ccccc3)c12 SNHFMBOKOHNFIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQSMCDVRVMNZMV-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-(1-pyridin-2-ylpiperidin-4-yl)-5H-imidazo[5,1-a]isoindole 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.Fc1cccc2-c3cncn3C(C3CCN(CC3)c3ccccn3)c12 MQSMCDVRVMNZMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSBRQBHEZCGRQA-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-(1-pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl)-5H-imidazo[5,1-a]isoindole 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.Fc1cccc2-c3cncn3C(C3CCN(CC3)c3ncccn3)c12 YSBRQBHEZCGRQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHALVBSIYAXAIZ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-[1-(1-methylindol-4-yl)piperidin-4-yl]-5H-imidazo[5,1-a]isoindole 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.Cn1ccc2c(cccc12)N1CCC(CC1)C1c2c(cccc2F)-c2cncn12 FHALVBSIYAXAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWJWZYKQGWIOCH-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-[1-(3-fluorophenyl)piperidin-3-yl]-5H-imidazo[5,1-a]isoindole 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.Fc1cccc(c1)N1CCCC(C1)C1c2c(cccc2F)-c2cncn12 PWJWZYKQGWIOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZXGNJLGDNLYFD-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-[1-(3-fluorophenyl)piperidin-4-yl]-5H-imidazo[5,1-a]isoindole 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.Fc1cccc(c1)N1CCC(CC1)C1c2c(cccc2F)-c2cncn12 SZXGNJLGDNLYFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQGSUIIURXTWPY-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-[1-(4-piperazin-1-ylphenyl)piperidin-4-yl]-5H-imidazo[5,1-a]isoindole 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.Fc1cccc2-c3cncn3C(C3CCN(CC3)c3ccc(cc3)N3CCNCC3)c12 RQGSUIIURXTWPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOPDNMINCZXPFG-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-[1-[2-fluoro-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]piperidin-4-yl]-5H-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C)F BOPDNMINCZXPFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNSWXFMNMQUWAG-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-[1-[3-fluoro-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]piperidin-4-yl]-5H-imidazo[5,1-a]isoindole 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.Cn1cc(cn1)-c1ccc(cc1F)N1CCC(CC1)C1c2c(cccc2F)-c2cncn12 NNSWXFMNMQUWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJGQDAMZVUNFBQ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-[1-[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]piperidin-4-yl]-5H-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound C=1N2C(=CN=1)C1=CC=CC(F)=C1C2C1CCN(CC1)C1=CC=C(C2=CN(N=C2)C)C=C1 UJGQDAMZVUNFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDFUDDOFHTCGZ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-[1-[4-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)oxyphenyl]piperidin-4-yl]-5H-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(CC1)OC1=CC=C(N2CCC(CC2)C2N3C=NC=C3C3=CC=CC(F)=C23)C=C1 WQDFUDDOFHTCGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SISYGZVXTSYZHE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-[1-[4-(oxolan-3-yloxy)phenyl]piperidin-4-yl]-5H-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)OC1COCC1 SISYGZVXTSYZHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTKAYICNGSHERY-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-[1-[4-[1-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)pyrazol-4-yl]phenyl]piperidin-4-yl]-5H-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound N1(C2CCN(CC2)S(=O)(=O)C)N=CC(C2=CC=C(N3CCC(C4N5C=NC=C5C5=CC=CC(F)=C45)CC3)C=C2)=C1 DTKAYICNGSHERY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEJPDIIRUPXNE-YFIOFSHDSA-N 6-fluoro-5-[1-[4-[1-[(3R)-oxolan-3-yl]pyrazol-4-yl]phenyl]piperidin-4-yl]-5H-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound C1[C@@H](N2N=CC(C3=CC=C(N4CCC(C5N6C=NC=C6C6=CC=CC(F)=C56)CC4)C=C3)=C2)COC1 ZWEJPDIIRUPXNE-YFIOFSHDSA-N 0.000 description 2
- MDZMBVVAYUZUNZ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-[1-[5-(1-methylsulfonylpiperidin-3-yl)oxypyrimidin-2-yl]piperidin-4-yl]-5H-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound C1C(OC2=CN=C(N3CCC(CC3)C3N4C=NC=C4C4=CC=CC(F)=C34)N=C2)CN(CC1)S(=O)(=O)C MDZMBVVAYUZUNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQSSRYPFPVHJIY-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-[1-[5-[1-(oxan-4-yl)pyrazol-4-yl]pyrimidin-2-yl]piperidin-4-yl]-5H-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)C1CCOCC1 WQSSRYPFPVHJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMMVVKFGBWXAIE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-piperidin-4-yl-5H-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CCNCC1 UMMVVKFGBWXAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDIOUQIXNSSOGU-UHFFFAOYSA-N 8-(3-pentylamino)-2-methyl-3-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound CC1=NN2C(NC(CC)CC)=C3CCCC3=NC2=C1C1=CC=C(OC)C=C1Cl LDIOUQIXNSSOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- REDUQXCPUSNJOL-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)NC(CN(C(C1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O)CC1=CC=C(C=C1)C(NO)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC(CN(C(C1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O)CC1=CC=C(C=C1)C(NO)=O)=O REDUQXCPUSNJOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 Chemical compound COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N 0.000 description 2
- CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O Chemical compound ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- HHQUAVQKQNTJKW-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)O)(F)F.FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C3CCN(CC3)C3=NC=CC(=N3)N3CCOCC3 Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C3CCN(CC3)C3=NC=CC(=N3)N3CCOCC3 HHQUAVQKQNTJKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHJWDTLYGZGRQK-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)O)(F)F.FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C3CCN(CC3)C=3C=C(C=CC3)CC(=O)NC Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C3CCN(CC3)C=3C=C(C=CC3)CC(=O)NC NHJWDTLYGZGRQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 2
- 101710136122 Tryptophan 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 2
- 102000057288 Tryptophan 2,3-dioxygenases Human genes 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPUXORBZRBIOMQ-RUZDIDTESA-N [(2R)-1-[[4-[[3-(benzenesulfonylmethyl)-5-methylphenoxy]methyl]phenyl]methyl]-2-pyrrolidinyl]methanol Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC(CN3[C@H](CCC3)CO)=CC=2)=CC(C)=CC=1CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NPUXORBZRBIOMQ-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- XCJLXFIGEMUOEE-UHFFFAOYSA-N acetamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC(N)=O.OC(=O)C(F)(F)F XCJLXFIGEMUOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- AJRQIXBBIDPNGK-BVSLBCMMSA-N benzyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-1-oxo-3-[(3s)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(NCC1)=O)C(=O)C=1SC2=CC=CC=C2N=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 AJRQIXBBIDPNGK-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 2
- KSCRVOKQPYZBHZ-IXPOFIJOSA-N benzyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-(1,3-benzothiazol-2-yl)-1-oxo-3-[(3s)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(NCC1)=O)C(=O)C=1SC2=CC=CC=C2N=1)C(C)C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KSCRVOKQPYZBHZ-IXPOFIJOSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N cep-11981 Chemical compound C1=C2C3=C4CNC(=O)C4=C4C5=CN(C)N=C5CCC4=C3N(CC(C)C)C2=CC=C1NC1=NC=CC=N1 AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125876 compound 15a Drugs 0.000 description 2
- 229940126209 compound 43b Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N kynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- ASOADIZOVZTJSR-UHFFFAOYSA-N opicapone Chemical compound CC1=C(Cl)C(C)=[N+]([O-])C(Cl)=C1C1=NOC(C=2C=C(C(O)=C(O)C=2)[N+]([O-])=O)=N1 ASOADIZOVZTJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 2
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 2
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011755 sodium-L-ascorbate Substances 0.000 description 2
- 235000019187 sodium-L-ascorbate Nutrition 0.000 description 2
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N tert-butyl N-{1-[(1S)-1-{[(1R,2S)-1-(benzylcarbamoyl)-1-hydroxy-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]carbamoyl}-2-cyclopropylethyl]-2-oxopyridin-3-yl}carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CN(C1=O)[C@@H](CC2CC2)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]3CCNC3=O)[C@H](C(=O)NCC4=CC=CC=C4)O FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M (3r,5r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-8-oxo-7-phenyl-1-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[2,3-c]azepin-2-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound O=C1C=2N(C(C)C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C1=CC=CC=C1 OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BNPOTXLWPZOESZ-YFKPBYRVSA-N (4r)-4-(chloromethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane Chemical compound CC1(C)OC[C@H](CCl)O1 BNPOTXLWPZOESZ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- BNPOTXLWPZOESZ-RXMQYKEDSA-N (4s)-4-(chloromethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane Chemical compound CC1(C)OC[C@@H](CCl)O1 BNPOTXLWPZOESZ-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- UJGQDAMZVUNFBQ-RUZDIDTESA-N (5R)-6-fluoro-5-[1-[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]piperidin-4-yl]-5H-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound FC1=C2[C@H](N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C UJGQDAMZVUNFBQ-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- UJGQDAMZVUNFBQ-VWLOTQADSA-N (5S)-6-fluoro-5-[1-[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]piperidin-4-yl]-5H-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound FC1=C2[C@@H](N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C UJGQDAMZVUNFBQ-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- SYSZENVIJHPFNL-UHFFFAOYSA-N (alpha-D-mannosyl)7-beta-D-mannosyl-diacetylchitobiosyl-L-asparagine, isoform B (protein) Chemical compound COC1=CC=C(I)C=C1 SYSZENVIJHPFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWJPEBQEEAHIGZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(Br)C=C1 SWJPEBQEEAHIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFVKHKCZBSGZPE-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(propylamino)propan-1-one Chemical compound CCCNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 YFVKHKCZBSGZPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZMICYAXDXTDJV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound C1=NN(CCOC)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 NZMICYAXDXTDJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOOVIFJKQGYEON-UHFFFAOYSA-N 1-(oxan-4-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN(C2CCOCC2)N=C1 BOOVIFJKQGYEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- FVBWLIPNYGDMCQ-LLVKDONJSA-N 1-[(3R)-oxolan-3-yl]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound O1C[C@@H](CC1)N1N=CC(=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C FVBWLIPNYGDMCQ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- XAQSXINNCFYEBP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C(C)=O XAQSXINNCFYEBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- WBOMXUMQOVQNKT-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 WBOMXUMQOVQNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- CBYAZOKPJYBCHE-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(I)=C1 CBYAZOKPJYBCHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LJFDXXUKKMEQKE-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C(F)=C1 LJFDXXUKKMEQKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003764 2,4-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XIBIQFJKUZZLLX-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromo-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=CN=C(Br)S1 XIBIQFJKUZZLLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCTFDMFLLBCLPF-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)N=C1 GCTFDMFLLBCLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACCNCGYPRCWIBN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)piperidin-1-yl]phenyl]-N-methylacetamide Chemical compound FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C=1C=C(C=CC=1)CC(=O)NC ACCNCGYPRCWIBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRYYQQOBLHBSMG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)piperidin-1-yl]phenyl]acetic acid Chemical compound FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C=1C=C(C=CC=1)CC(=O)O QRYYQQOBLHBSMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBFWPCHMPXSEOO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)piperidin-1-yl]-1,3,4-thiadiazole Chemical compound FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C=1SC=NN=1 HBFWPCHMPXSEOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGCBRLJJGKXLTD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-(2-fluoropyridin-4-yl)-1,3,4-thiadiazole Chemical compound FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C=1SC(=NN=1)C1=CC(=NC=C1)F XGCBRLJJGKXLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXRYWYQXETZGBZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)piperidin-1-yl]-5-phenyl-1,3-thiazole Chemical compound FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C=1SC(=CN=1)C1=CC=CC=C1 HXRYWYQXETZGBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNJSIFHNYJIOMR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)piperidin-1-yl]pyrimidin-5-ol Chemical compound FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C1=NC=C(C=N1)O SNJSIFHNYJIOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEZHNWOSEUCIQR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[4-(6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)piperidin-1-yl]phenyl]pyrazol-1-yl]ethanamine Chemical compound FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)CCN FEZHNWOSEUCIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJDCERFMSYFHLS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[4-(6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)piperidin-1-yl]phenyl]pyrazol-1-yl]ethanol Chemical compound FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)CCO QJDCERFMSYFHLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- DQBCRVIBTFHJLM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3,4-thiadiazole Chemical compound BrC1=NN=CS1 DQBCRVIBTFHJLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJUCIKJLMFVWIS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(Br)C(C=O)=C1 CJUCIKJLMFVWIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- AYPSHJCKSDNETA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(Cl)=NC2=C1 AYPSHJCKSDNETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOCCSJLRSSDCLM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-phenylmethoxypyrimidine Chemical compound C1=NC(Cl)=NC=C1OCC1=CC=CC=C1 XOCCSJLRSSDCLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDLRGHZATRUFJU-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)piperidin-1-yl]benzonitrile Chemical compound FC1=C(C#N)C=CC(=C1)N1CCC(CC1)C1N2C(C3=CC=CC(=C13)F)=CN=C2 QDLRGHZATRUFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GSVQWRYRPRJOIM-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-ol;sodium Chemical compound [Na].CC(C)(C)O GSVQWRYRPRJOIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004336 3,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEYNSOQMXNRPLF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)piperidin-1-yl]aniline Chemical compound FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C=1C=C(N)C=CC=1 IEYNSOQMXNRPLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ALKMPYIYFWOQGK-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-[4-(6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)piperidin-1-yl]aniline Chemical compound FC=1C=C(N)C=CC=1N1CCC(CC1)C1N2C(C3=CC=CC(=C13)F)=CN=C2 ALKMPYIYFWOQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BBBSLVBHDCHLIG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloropyrimidin-4-yl)morpholine Chemical compound ClC1=NC=CC(N2CCOCC2)=N1 BBBSLVBHDCHLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWVZNEJHFOFOQP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromophenyl)-1-methylpyrazole Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CC=CC(Br)=C1 VWVZNEJHFOFOQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVOJIBGZFYMWDT-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CNN=C1 TVOJIBGZFYMWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBVMHDKGGJHULK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-2-fluorophenyl)-1-methylpyrazole Chemical compound BrC1=CC(=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C)F OBVMHDKGGJHULK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGBNWBGVSPCEGW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)-1-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]pyrazole Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1=CN(CCOC2OCCCC2)N=C1 UGBNWBGVSPCEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPLCQCUVFQZEJI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-iodophenoxy)-1-methylsulfonylpiperidine Chemical compound IC1=CC=C(OC2CCN(CC2)S(=O)(=O)C)C=C1 GPLCQCUVFQZEJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTLXIPHKMBQJIK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-iodophenoxy)piperidine Chemical compound C1=CC(I)=CC=C1OC1CCNCC1 GTLXIPHKMBQJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJGUPQGKQBVUPO-UHFFFAOYSA-N 4-(6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-N-phenylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C(=O)NC1=CC=CC=C1 FJGUPQGKQBVUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCRIKCLFFFNGJS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]morpholine Chemical compound FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C1=NC=CC(=N1)N1CCOCC1 DCRIKCLFFFNGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQFSHNHYNLLAPC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)piperidin-1-yl]benzoic acid Chemical compound FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)O)C=C1 KQFSHNHYNLLAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBMAGUSQXOMCTO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)piperidin-1-yl]benzonitrile Chemical compound FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C1=CC=C(C#N)C=C1 ZBMAGUSQXOMCTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHOICQNAFXYEIM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)piperidin-1-yl]phenol Chemical compound FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)O PHOICQNAFXYEIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMQPKONILWWJQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1F YMQPKONILWWJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZOSXTYDJPHXQD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methylindole Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=CC2=C1Br JZOSXTYDJPHXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRMZKCQCINEBEI-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoro-1-iodobenzene Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1I XRMZKCQCINEBEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTPTZLXZHPPVKG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=N1 PTPTZLXZHPPVKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOKDXPVXJWTSRM-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzonitrile Chemical compound IC1=CC=C(C#N)C=C1 XOKDXPVXJWTSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COTITEOGYQTBLD-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(1H-benzimidazol-2-yl)piperidin-4-yl]-6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound N1C(=NC2=C1C=CC=C2)N1CCC(CC1)C1N2C(C3=CC=CC(=C13)F)=CN=C2 COTITEOGYQTBLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMTFJTNEVDYNRH-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(4-bromo-2-fluorophenyl)piperidin-4-yl]-6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound BrC1=CC(=C(C=C1)N1CCC(CC1)C1N2C(C3=CC=CC(=C13)F)=CN=C2)F FMTFJTNEVDYNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWPLIONVGYZJLK-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(4-bromophenyl)piperidin-4-yl]-6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)N1CCC(CC1)C1N2C(C3=CC=CC(=C13)F)=CN=C2 HWPLIONVGYZJLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHAJEDQWQIRIJ-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(5-bromopyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]-6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound BrC=1C=NC(=NC=1)N1CCC(CC1)C1N2C(C3=CC=CC(=C13)F)=CN=C2 PTHAJEDQWQIRIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTEUKASAZXWTFF-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(5-chloropyridin-2-yl)piperidin-4-yl]-6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound ClC=1C=CC(=NC=1)N1CCC(CC1)C1N2C(C3=CC=CC(=C13)F)=CN=C2 YTEUKASAZXWTFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYDVWFSUGMVJM-OEXUWWALSA-N 5-[1-[4-[1-[[(4R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methyl]pyrazol-4-yl]phenyl]piperidin-4-yl]-6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound CC1(OC[C@H](O1)CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)N1CCC(CC1)C1N2C(C3=CC=CC(=C13)F)=CN=C2)C FYYDVWFSUGMVJM-OEXUWWALSA-N 0.000 description 1
- XPGIBDJXEVAVTO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C=N1 XPGIBDJXEVAVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMYLBROLIYFPAY-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-(1-methylpiperidin-4-yl)-5H-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C RMYLBROLIYFPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURRNOMJUBJEMB-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-(1-phenylpiperidin-4-yl)-5H-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound FC1=C2C(C3CCN(CC3)C3=CC=CC=C3)N3C=NC=C3C2=CC=C1 DURRNOMJUBJEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIYBOUOCCWIKEJ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-(1-pyridin-2-ylpiperidin-4-yl)-5H-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C1=NC=CC=C1 IIYBOUOCCWIKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMMWPRHNRAGOQR-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-(1-pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl)-5H-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C1=NC=CC=N1 CMMWPRHNRAGOQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIQHXFAYLFMIQ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-[1-(1-methylindol-4-yl)piperidin-4-yl]-5H-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C1=C2C=CN(C2=CC=C1)C NTIQHXFAYLFMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPCULCTXQCYTKO-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-[1-(2-fluoro-4-nitrophenyl)piperidin-4-yl]-5H-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C1=C(C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])F CPCULCTXQCYTKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFCNRJGLDBMWCK-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-[1-(3-fluorophenyl)piperidin-3-yl]-5H-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CN(CCC1)C1=CC(=CC=C1)F HFCNRJGLDBMWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHRZDOLIIBFDBL-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-[1-(3-fluorophenyl)piperidin-4-yl]-5H-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C1=CC(=CC=C1)F IHRZDOLIIBFDBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHSAOYCJXQVMDJ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-[1-(3-methylsulfonylphenyl)piperidin-4-yl]-5H-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C1=CC(=CC=C1)S(=O)(=O)C MHSAOYCJXQVMDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKRPTRGUEIHFNV-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-[1-(3-methylsulfonylphenyl)piperidin-4-yl]-5H-imidazo[5,1-a]isoindole 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CS(=O)(=O)c1cccc(c1)N1CCC(CC1)C1c2c(cccc2F)-c2cncn12 WKRPTRGUEIHFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJQSMJIHJMVFV-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-[1-(3-nitrophenyl)piperidin-4-yl]-5H-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-] QPJQSMJIHJMVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOXTVAAATOSOTM-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-[1-(4-methylsulfonylphenyl)piperidin-4-yl]-5H-imidazo[5,1-a]isoindole 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CS(=O)(=O)c1ccc(cc1)N1CCC(CC1)C1c2c(cccc2F)-c2cncn12 OOXTVAAATOSOTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVXXIRNIOXAWNZ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-[1-(4-piperazin-1-ylphenyl)piperidin-4-yl]-5H-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)N1CCNCC1 XVXXIRNIOXAWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOFKNBALRHSCPV-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-[1-(5-phenylmethoxypyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]-5H-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=NC(=NC=1)N1CCC(CC1)C1N2C(C3=CC=CC(=C13)F)=CN=C2 IOFKNBALRHSCPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUDANWQDAHSKPJ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-[1-[3-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]piperidin-4-yl]-5H-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound C=1N2C(=CN=1)C1=CC=CC(F)=C1C2C1CCN(CC1)C1=CC=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C QUDANWQDAHSKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBMANTMWXAADQP-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-[1-[4-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)phenyl]piperidin-4-yl]-5H-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C1CCNCC1 VBMANTMWXAADQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XANOGKVQLSCDIR-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-[1-[4-[1-(2-methoxyethyl)pyrazol-4-yl]phenyl]piperidin-4-yl]-5H-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound C=1N2C(=CN=1)C1=C(C(=CC=C1)F)C2C1CCN(CC1)C1=CC=C(C=2C=NN(CCOC)C=2)C=C1 XANOGKVQLSCDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBRUCOPHYDEGSU-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-piperidin-4-yl-5H-imidazo[5,1-a]isoindole hydrochloride Chemical compound Cl.Fc1cccc2-c3cncn3C(C3CCNCC3)c12 NBRUCOPHYDEGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- SBTPOKWWKXAENX-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)O)(F)F.FC(C(=O)O)(F)F.FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C3CCNCC3 Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.FC(C(=O)O)(F)F.FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C3CCNCC3 SBTPOKWWKXAENX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYLZUTKNUKNQGB-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)O)(F)F.FC(C(=O)O)(F)F.FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C3CNCC3 Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.FC(C(=O)O)(F)F.FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C3CNCC3 PYLZUTKNUKNQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIPKEJXXMGCNGC-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)O)(F)F.FC(C(=O)O)(F)F.FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C3CNCCC3 Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.FC(C(=O)O)(F)F.FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C3CNCCC3 KIPKEJXXMGCNGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNESZGZKZVEPJW-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)O)(F)F.FC(C(=O)O)(F)F.FC=1C=C2C(N3C(C2=CC1)=CN=C3)C3CCNCC3 Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.FC(C(=O)O)(F)F.FC=1C=C2C(N3C(C2=CC1)=CN=C3)C3CCNCC3 VNESZGZKZVEPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000801643 Homo sapiens Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100033617 Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Human genes 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000033540 T cell apoptotic process Effects 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical class [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- FIVPIPIDMRVLAY-UHFFFAOYSA-N aspergillin Natural products C1C2=CC=CC(O)C2N2C1(SS1)C(=O)N(C)C1(CO)C2=O FIVPIPIDMRVLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N binaphthyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- DCZFGQYXRKMVFG-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)CC1 DCZFGQYXRKMVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005047 dihydroimidazolyl group Chemical group N1(CNC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005052 dihydropyrazolyl group Chemical group N1(NCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000006481 glucose medium Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N m-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1 NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- ULSSGHADTSRELG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-bromophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1 ULSSGHADTSRELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPZMZCRVFYBJOX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-[4-(6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)piperidin-1-yl]phenyl]acetate Chemical compound FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C=1C=C(C=CC=1)CC(=O)OC HPZMZCRVFYBJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LARSGJZNVQJRMD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-formylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCC(C=O)CC1 LARSGJZNVQJRMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- WZUBICZIDUTTNJ-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNCC1=CC=CC=C1 WZUBICZIDUTTNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037125 natural defense Effects 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-amine Chemical compound NC1CCOCC1 AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- UEPPJNBNYFHBNB-UHFFFAOYSA-N oxolan-3-ylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1CCOC1 UEPPJNBNYFHBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 101150020000 tdo gene Proteins 0.000 description 1
- UGGAWURBPHJWPC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C UGGAWURBPHJWPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTVHINDANRPFIL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-formylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(C=O)C1 CTVHINDANRPFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWLADVOODHZCFV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-formylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C=O)C1 DWLADVOODHZCFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIJXHKXIOCDSEB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(O)C1 UIJXHKXIOCDSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXKGXZCRJYDAJV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-bromo-5-fluorobenzoyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound BrC1=C(C(=O)C2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C(C=C1)F OXKGXZCRJYDAJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKMYXGYPKBFKFD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound FC1=C2C(N3C(C2=CC=C1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C ZKMYXGYPKBFKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBQCAVQTFCGUKP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(7-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound FC=1C=C2C(N3C(C2=CC=1)=CN=C3)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C ZBQCAVQTFCGUKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMZVBOYMLPLEJD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(2-bromo-6-fluorophenyl)-hydroxymethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound BrC1=C(C(=CC=C1)F)C(C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)O GMZVBOYMLPLEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMJREUQVISNZHS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(2-bromo-6-fluorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound BrC1=C(C(=CC=C1)F)C(C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)N1C=NC=C1 DMJREUQVISNZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOQAQRNVUNKUCQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(4-methylphenyl)sulfonylhydrazinylidene]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NN=C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 YOQAQRNVUNKUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSQWENQPOSRWLP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1N1N=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 QSQWENQPOSRWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZZZCXKDDJGUMS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[4-(6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)piperidin-1-yl]phenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)N1CCC(CC1)C1N2C(C3=CC=CC(=C13)F)=CN=C2 CZZZCXKDDJGUMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYRWUSXRTGACLY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[3-(4-methylsulfonylphenyl)-[1,2]oxazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]oxy]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=NC=NC2=C1ON=C2C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 JYRWUSXRTGACLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYUQEWCJWDGCRX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C=O)CC1 JYUQEWCJWDGCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- KPZYAGQLBFUTMA-UHFFFAOYSA-K tripotassium;phosphate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O KPZYAGQLBFUTMA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к производному имидазоизоиндола формулы (I), обладающему свойствами ингибитора индоламинпиррол-2,3-диоксигеназы (ИДО), к способу его получения и его фармацевтической композиции на его основе и его применению для получения лекарственного средства для лечения рака с патологическим признаком пути метаболизма триптофана, опосредованного ИДО. В формуле (I) M представляет собой трифторуксусную кислоту; А выбран из группы, состоящей из 6-членного циклоалкила или 5-6-членного гетероциклила с 1 атомом азота; R1 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, фенила, 5-9-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота и серы, -C(O)R4 и -C(O)NR5R6; R2 выбран из группы, состоящей из водорода и галогена; R3 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, алкокси, галогена, амино, циано, 6-членного гетероциклила с 2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, фенила, 5-6-членного гетероарила с 1-2 атомами азота, -OR4, -S(O)mR4, -C(O)NR5R6 и -NR5C(O)R6, где каждый алкил и гетероарил возможно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из C1-6алкила, амино, гидрокси-C1-6алкила, 5-6-членного гетероциклила с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, -Ra, -C(O)NR7R8; Ra выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, 6-членного гетероциклила с 1 атомом азота, где каждый алкил и гетероциклил возможно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, -S(O)mR4 и -NR5C(O)R6; R4 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, 5-6-членного гетероциклила с 1 гетероатомом, выбранным из азота и кислорода, где каждый гетероциклил возможно замещен одной группой -S(O)mR7; R5 и R6 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей водорода, C1-6алкила, 6-членного циклоалкила, 6-членного гетероциклила с 1 атомом кислорода и фенила, где каждый циклоалкил и фенил возможно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из циано и алкокси; R7 и R8 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей водорода и C1-6алкила; р является целым числом 1; y является целым числом 0 или 1; m является целым числом 2; и n является целым числом 0, 1 или 2. 7 н. и 8 з.п. ф-лы, 5 табл., 52 пр.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к области медицины и к производному имидазоизоиндола, к способу его получения и его медицинскому применению. Настоящее изобретение раскрывает, что это производное используют в качестве ингибитора ИДО (индоламинпиррол-2,3-диоксигеназы) для лечения заболевания с патологическим признаком пути метаболизма триптофана, опосредованного ИДО. Это заболевание включает рак, болезнь Альцгеймера, аутоиммунное заболевание, депрессию, тревожное расстройство, катаракту, психологическое расстройство и СПИД.
Предшествующий уровень техники
Опухоль является одним из основных заболеваний, которые серьезно угрожают жизни человека, причем более половины опухолей наблюдается в развивающихся странах. Общая распространенность злокачественных опухолей в Китае растет, увеличиваясь в среднем на 3-5% в год. Прогнозируют, что к 2020 году от рака будут страдать 4 миллиона человек, а 3 миллиона человек погибнут от рака. Основные причины связаны со старением, урбанизацией, индустриализацией и изменениями образа жизни. На рынке лекарств Китая объем продаж противоопухолевых препаратов в последние годы неуклонно рос. В 2012 году этот рынок достиг 66,42 млрд. юаней с приростом 13,07% в год; ожидается, что к 2017 году объем рынка противоопухолевых лекарств достигнет 105,57 млрд. юаней с приростом 7,57% в год.
Из-за неограниченного роста, инфильтрации и метастазов злокачественных опухолей опухолевые клетки нельзя полностью вырезать или уничтожить тремя традиционными методами лечения (хирургией, лучевой терапией и химиотерапией), которые используются в клинической практике, и часто возникают метастазы или рецидивы опухолей. Опухолевая биотерапия - это новая терапия для профилактики и лечения опухолей с использованием современной биотехнологии и связанных с ней продуктов. Из-за их безопасности, эффективности и редких побочных реакций биотерапия опухолей становится четвертым способом опухолевой терапии после хирургической операции, лучевой терапии и химиотерапии, которая достигает противоопухолевого эффекта путем мобилизации естественного защитного механизма хозяина (такого как ингибирование ИДО-опосредованного механизма ускользания опухоли от иммунного надзора) или путем введения природных высоконаправленных веществ.
Индоламинпиррол-2,3-диоксигеназа (ИДО) представляет собой гемсодержащий мономерный белок, состоящий из 403 аминокислотных остатков, включающий два сложенных α-спиральных домена, где большой домен содержит каталитический карман, в котором может происходить гидрофобное взаимодействие и тому подобное между субстратом и ИДО. ИДО - это фермент, который катализирует превращение триптофана в формилкинуренин, широко распространенный в тканях человека и других млекопитающих (кроликов, мышей), за исключением печени. Это единственный ограничивающий скорость фермент, который может катализировать метаболизм фермента триптофана, в дополнение к печени. Известно, что триптофан является не только незаменимой аминокислотой для поддержания активации и пролиферации клеток, но и важным незаменимым компонентом для образования белка. ИДО тесно связана со многими видами цитокинов, такими как интерферон (IFN), интерлейкин (IL), фактор некроза опухолей (TNF) и т.д., которые могут активировать ИДО при определенных условиях. Существует точка регуляции, которая очень чувствительна к уровню триптофана в клеточном цикле Т-клетки. С одной стороны, ИДО может привести к снижению уровня локального триптофана, что приводит к задержке Т-клеток в середине фазы G1, тем самым ингибируя пролиферацию Т-клеток; с другой стороны, кинуренин, который является основным продуктом метаболизма триптофана, катализируемого ИДО, индуцирует апоптоз Т-клеток путем изменений внутриклеточных окислителей и антиоксидантов, вызванных посредничеством свободных от кислорода радикалов, что является имманентным механизмом иммуносупрессии в организме. Большое количество исследований показало, что ИДО высоко экспрессируется в лейкемических клетках, ингибируется пролиферация локального Т-клеточного и опосредованного Т-клетками иммунного ответа, блокируется трансдукция сигнала активации Т-клеток, тем самым опосредуется ускользание опухолевой клетки от атаки иммунной системы. Было обнаружено, что ИДО экспрессируется конститутивно в большинстве опухолей человека. Таким образом, ИДО является потенциальной мишенью для иммунотерапии рака.
Патентные заявки, раскрывающие селективные ингибиторы ИДО, включают WO 2012142237, WO 2004094409, WO 2006122150, WO 2007075598, WO 2010005958 и WO 2014066834, и др.
Ингибиторы ИДО имеют хорошие перспективы применения в качестве лекарственного средства в фармацевтической промышленности, но к настоящему времени хороший ингибитор ИДО, который можно использовать в качестве продаваемого препарата, не найден. Для достижения лучшего лечения опухолей и для лучшего удовлетворения потребностей рынка изобретатели надеются разработать новое поколение селективных ингибиторов ИДО с высокой эффективностью и низкой токсичностью. Настоящее изобретение относится к новому соединению в качестве селективного ингибитора ИДО, и установлено, что соединение, имеющее такую структуру, обладает превосходными действием и функцией, в частности отличной фармакокинетической активностью.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение направлено на соединение формулы (I) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смеси, или на его фармацевтически приемлемую соль, причем структура соединения, представленного формулой (I), является следующей:
где:
М представляет собой неорганическую кислоту или органическую кислоту, предпочтительно трифторуксусную кислоту;
А выбран из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил возможно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, амино, нитро, гидрокси, циано, алкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -OR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -S(O)mR4, -NR5R6, -C(O)NR5R6, -C(O)NHR5, -NR5C(O)R6 и -NR5S(O)mR6;
R2 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, галоалкила, алкокси, галоалкокси, галогена, амино, нитро, гидрокси, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R3 являются одинаковыми или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, галоалкила, алкокси, галоалкокси, галогена, амино, нитро, гидрокси, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -OR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -S(O)mR4, -NR5R6, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6 и -NR5S(O)mR6, где каждый алкил, галоалкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил возможно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галоалкила, галогена, амино, нитро, циано, гидрокси, алкокси, галоалкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -Ra, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -S(O)mR7, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8 и -NR7S(O)mR8;
Ra выбран из группы, состоящей из алкила, галоалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый алкил, галоалкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил возможно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, амино, нитро, гидрокси, алкокси, гидроксиалкила, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -OR4, -C(O)R4, -C(O)OR4, -S(O)mR4, -NR5R6, -C(O)NR5R6, -NR5C(O)R6 и -NR5S(O)mR6;
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, галоалкила, гидрокси, амино, алкокси, галоалкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый алкил, галоалкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил возможно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, амино, нитро, циано, гидрокси, гидроксиалкила, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -Ra, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -S(O)mR7, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8 и -NR7S(O)mR8;
R5 и R6 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, гидрокси, амино, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил возможно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, алкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -Ra, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -S(O)mR7, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8 и -NR7S(O)mR8;
R7 и R8 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, гидрокси, амино, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил возможно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, алкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
р является целым числом 0, 1, 2, 3 или 4;
у является целым числом 0, 1, 2 или 3;
m является целым числом 0, 1 или 2; и
n является целым числом 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в соединении формулы (I) или в его таутомере, мезомере, рацемате, энантиомере, диастереомере или их смеси, или в его фармацевтически приемлемой соли, у представляет собой 0, 1 или 3, в частности 0.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в соединении формулы (I) или в его таутомере, мезомере, рацемате, энантиомере, диастереомере или их смеси, или в его фармацевтически приемлемой соли, А выбран из группы, состоящей из гетероциклила и циклоалкила, где каждый гетероциклил и циклоалкил возможно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, амино, нитро, гидрокси, циано, алкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в соединении формулы (I) или в его таутомере, мезомере, рацемате, энантиомере, диастереомере или их смеси, или в его фармацевтически приемлемой соли, n является целым числом 0, 1 или 2.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы (II) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль,
где:
X представляет собой СН или N;
R1-R3, М, p, n и у являются такими, как определено в формуле (I);
а является целым числом 0, 1, 2 или 3; и
b является целым числом 0, 1, 2 или 3.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы (II-А) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль,
где R1-R3, М, p, n и у являются такими, как определено в формуле (I).
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы (II-В) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль,
где R2, R5, R6, M, p и у являются такими, как определено в формуле (I).
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (II) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы (III) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль,
где R1-R3, М, p, n и у являются такими, как определено в формуле (I).
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (III) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы (IV) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль,
где R2, R3, М, p, n и у являются такими, как определено в формуле (I).
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (III) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы (IV-1) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль,
где R2, Ra, М, p и у являются такими, как определено в формуле (I).
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (III) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы (IV-2) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль,
где R2, R4, М, p и у являются такими, как определено в формуле (I).
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (IV) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы (IV-A) или формулы (IV-B)
где R2, R3, М, p, n и у являются такими, как определено в формуле (I).
В другом аспекте настоящее изобретение также относится к соединению формулы (V) или к его таутомеру, мезомеру, рацемату, энантиомеру, диастереомеру или их смеси, которое является промежуточным соединением для получения соединения формулы (II) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси,
где:
Q представляет собой неорганическую кислоту или органическую кислоту, предпочтительно трифторуксусную кислоту;
X представляет собой СН или N;
R2, p, а и b являются такими, как определено в формуле (II); и
х является целым числом 0, 1, 2 или 3.
В другом аспекте настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (II-1) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, включающему следующие стадии:
связывания соединения формулы (V) с галидом R1 в щелочных условиях в присутствии катализатора, затем, возможно, взаимодействия полученного продукта с борной кислотой или сложным эфиром борной кислоты с R3 с получением соединения формулы (II-1);
где:
X представляет собой N;
R1-R3, p, n, а и b являются такими, как определено в формуле (II); и
Q и x являются такими, как определено в формуле (V).
В другом аспекте настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (II) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, включающему стадию:
образования соли соединения формулы (II-1) в кислых условиях с получением соединения формулы (II);
где:
X представляет собой CH или N;
R1-R3, М, p, у, n, а и b являются такими, как определено в формуле (II).
В другом аспекте настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. Настоящее изобретение также относится к способу получения указанной композиции, включающему стадию смешивания соединения каждой из формул или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей их, для получения лекарственного средства для предотвращения и/или лечения заболевания с патологическим признаком пути метаболизма триптофана, опосредованного ИДО. Ингибиторы ИДО могут быть использованы для ингибирования сердечных расстройств и при лечении других заболеваний с патологическим признаком пути метаболизма триптофана, опосредованного ИДО, которые включают в себя вирусную инфекцию (такую как СПИД), клеточную инфекцию (такую как болезнь Лайма и стрептококковая инфекция), нейродегенеративное расстройство (такое как болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона), аутоиммунное заболевание, депрессию, тревожное расстройство, катаракту, психологическое расстройство, СПИД, раковые заболевания (включая Т-клеточную лейкемию и рак толстой кишки), заболевание глаз (такое как катаракта и связанное с возрастом пожелтение) и аутоиммунное заболевание, где рак может быть выбран из группы, состоящей из рака груди, рака шейки матки, рака кишечника, рака легких, рака желудка, рака прямой кишки, рака поджелудочной железы, рака мозга, рака кожи, рака полости рта, рака простаты, рака костей, рака почек, рака яичника, рака мочевого пузыря, рака печени, опухоли труб, овариальной опухоли, перитонеальной опухоли, меланомы IV фазы, глиомы, нейробластомы, гепатоцеллюлярной карциномы, папилломатоза, рака головы и шеи, лейкоза, лимфомы, миеломы и немелкоклеточного рака легких.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) или к его таутомеру, мезомеру, рацемату, энантиомеру, диастереомеру или их смеси, или к его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей их, для применения в предотвращении и/или лечении заболевания с патологическим признаком пути метаболизма триптофана, опосредованного ИДО, которое включает вирусную инфекцию (такую как СПИД), клеточную инфекцию (такую, как болезнь Лайма и стрептококковая инфекция), нейродегенеративное расстройство (такое как болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона), аутоиммунное заболевание, депрессию, тревожное расстройство, катаракту, психологическое расстройство, СПИД, рак (включая Т-клеточную лейкемию и рак толстой кишки), заболевание глаз (такое как катаракта и связанное с возрастом пожелтение) и аутоиммунное заболевание, где рак может быть выбран из группы, состоящей из рака груди, рака шейки матки, рака кишечника, рака легких, рака желудка, рака прямой кишки, рака поджелудочной железы, рака мозга, рака кожи, рака полости рта, рака простаты, рака костей, рака почек, рака яичника, рака мочевого пузыря, рака печени, опухоли труб, овариальной опухоли, перитонеальной опухоли, меланомы IV фазы, глиомы, нейробластомы, гепатоцеллюлярной карциномы, папилломатоза, рака головы и шеи, лейкоза, лимфомы, миеломы и немелкоклеточного рака легких.
Настоящее изобретение также относится к способу предотвращения и/или лечения заболевания с патологическим признаком пути метаболизма триптофана, опосредованного ИДО, который включает стадию введения пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей их, где заболевание включает вирусную инфекцию (такую как СПИД), клеточную инфекцию (такую, как болезнь Лайма и стрептококковая инфекция), нейродегенеративное расстройство (такое как болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона), аутоиммунное заболевание, депрессию, тревожное расстройство, катаракту, психологическое расстройство, СПИД, рак (включая Т-клеточную лейкемию и рак толстой кишки), заболевание глаз (такое как катаракта и связанное с возрастом пожелтение) и аутоиммунное заболевание, где рак может быть выбран из группы, состоящей из рака груди, рака шейки матки, рака кишечника, рака легких, рака желудка, рака прямой кишки, рака поджелудочной железы, рака мозга, рака кожи, рака полости рта, рака простаты, рака костей, рака почек, рака яичника, рака мочевого пузыря, рака печени, опухоли труб, овариальной опухоли, перитонеальной опухоли, меланомы IV фазы, глиомы, нейробластомы, гепатоцеллюлярной карциномы, папилломатоза, рака головы и шеи, лейкоза, лимфомы, миеломы и немелкоклеточного рака легких.
В другом аспекте настоящее изобретение также относится к способу лечения рака, который включает стадию введения пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли. Этот способ демонстрирует значительную эффективность и меньшее количество побочных эффектов, где рак может быть выбран из группы, состоящей из рака груди, рака шейки матки, рака кишечника, рака легких, рака желудка, рака прямой кишки, рака поджелудочной железы, рака мозга, рака кожи, рака полости рта, рака простаты, рака костей, рака почек, рака яичника, рака мочевого пузыря, рака печени, опухоли труб, овариальной опухоли, перитонеальной опухоли, меланомы IV фазы, глиомы, нейробластомы, гепатоцеллюлярной карциномы, папилломатоза, рака головы и шеи, лейкоза, лимфомы, миеломы и немелкоклеточного рака легких, предпочтительно опухоли труб, перитонеальной опухоли, меланомы IV фазы, миеломы и рака груди, более предпочтительно рака груди.
Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут быть в форме, пригодной для перорального введения, например, в форме таблетки, пастилки, лепешки, водной или масляной суспензии, диспергируемого порошка или гранулы, эмульсии, твердой или мягкой капсулы, или сиропа, или эликсира. Пероральные композиции могут быть получены в соответствии с любым известным способом получения фармацевтических композиций в данной области. Такие композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов, чтобы обеспечить приятную и аппетитную фармацевтическую композицию. Таблетка содержит активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, подходящими для изготовления таблетки. Эти эксципиенты могут быть инертными эксципиентами, гранулирующими агентами, дезинтегрирующими агентами и лубрикантами. Таблетка может быть без покрытия или покрыта известными способами для маскировки вкуса лекарственного средства или задержки дезинтеграции и абсорбции лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте, что обеспечивает замедленное высвобождение в течение длительного периода.
Пероральные композиции также могут быть снабжены мягкими желатиновыми капсулами, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, водорастворимым носителем, масляной средой или оливковым маслом.
Водная суспензия содержит активный ингредиент в смеси с эксципиентами, подходящими для получения водной суспензии. Такими эксципиентами являются суспендирующие агенты, диспергирующие или смачивающие агенты. Водная суспензия также может содержать один или более консервантов, таких как этилпарабен или н-пропилпарабен, один или более красителей, один или более ароматизаторов и один или более вкусовых агентов.
Масляную суспензию можно приготовить путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле или в минеральном масле. Масляная суспензия может содержать загуститель. Подсластители и ароматизаторы, упомянутые выше, могут быть добавлены для получения препарата, приемлемого для употребления. Эти композиции могут быть сохранены путем добавления антиоксиданта.
Активный ингредиент в смеси с диспергирующими или смачивающими агентами, суспендирующим агентом или одним или более консервантами может быть получен в виде диспергируемого порошка и гранул, подходящих для приготовления водной суспензии путем добавления воды. Подходящими диспергирующими или смачивающими агентами и суспендирующими агентами являются примеры, упомянутые выше. Также могут быть добавлены дополнительные эксципиенты, такие как подсластители, ароматизаторы и красители.
Фармацевтическая композиция согласно изобретению также может быть в виде эмульсии масло-в-воде. Масляная фаза может быть растительным маслом, минеральным маслом или их смесью. Подходящим эмульгатором может быть природный фосфатид или неполный сложный эфир. Эмульсия может также содержать подсластители, ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты. Фармацевтическая композиция может быть в виде стерильного водного раствора для инъекций. Приемлемыми носителями и растворителями, которые могут быть использованы, являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Стерильный инъецируемый препарат может также представлять собой стерильную микроэмульсию для инъекций «масло-в-воде», в которой активный ингредиент растворен в масляной фазе. Инъекционный раствор или микроэмульсию можно вводить в кровоток человека путем местной болюсной инъекции.
Фармацевтическая композиция может быть в виде стерильной инъекционной водной или масляной суспензии для внутримышечного и подкожного введения. Такая суспензия может быть приготовлена с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов, как описано выше, в соответствии с известными способами. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций, которые приготовлены в нетоксичных парентерально приемлемых разбавителях или растворителях. Кроме того, стерильное нелетучее масло может легко использоваться в качестве растворителя или суспендирующей среды.
Соединение согласно изобретению можно вводить в виде суппозиториев для ректального введения. Эти фармацевтические композиции могут быть получены смешиванием лекарственного средства с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но жидким в прямой кишке, расплавляясь в прямой кишке, чтобы высвободить лекарственное средство.
Для специалистов в данной области хорошо известно, что дозировка лекарственного средства зависит от множества факторов, включая следующие факторы, но не ограничиваясь ими: активность конкретного соединения, возраст пациента, вес пациента, общее состояние здоровья пациента, поведение пациента, диета пациента, время введения, путь введения, скорость экскреции, комбинацию лекарств и тому подобное. Кроме того, наилучший способ лечения, например, режим лечения, суточную дозу соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли можно проверить с помощью традиционных терапевтических схем.
Подробное описание изобретения
Если не указано иное, термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют значения, описанные ниже.
«Алкил» относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, включающей группы с C1-С20 прямой и разветвленной цепью, предпочтительно к алкилу, имеющему от 1 до 12 атомов углерода, и более предпочтительно к алкилу, имеющему от 1 до 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметил пропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, н-октил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил, н-нонил, 2-метил-2-этилгексил, 2-метил-3-этилгексил, 2,2-диэтилпентил, н-децил, 3,3-диэтилгексил, 2,2-диэтилгексил и их разветвленные изомеры. Более предпочтительно алкильная группа представляет собой низший алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, и неограничивающие примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил и т.п. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. При замещении замещающая группа может быть заместителем в любой доступной точке соединения Замещающая группа (группы) предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, оксо, карбоксила и алкоксикарбонила.
"Алкилен" относится к алкилу, в котором атом водорода дополнительно замещен например, "метилен" относится к -СН2-, "этилен" относится к -(СН2)2-, "пропилен" относится к -(СН2)3-, "бутилен" относится к -(СН2)4-, и т.п. «Алкенил» относится к алкилу, как определено выше, который имеет по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, например, к этенилу, 1-пропенилу, 2-пропенилу, 1-, 2- или 3-бутенилу и т.п. Алкенильная группа может быть замещена или незамещена. При замещении замещающая группа (группы) предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио и гетероциклоалкилтио.
«Циклоалкил» относится к насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической или полициклической углеводородной группе, содержащей от 3 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 12 атомов углерода, более предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода и наиболее предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры моноциклического циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклогептатриенил, циклооктил и т.п. Полициклический циклоалкил включает циклоалкил, имеющий спиро-кольцо, конденсированное кольцо или мостиковое кольцо.
«Спироциклоалкил» относится к 5-20-членной полициклической группе с кольцами, связанными через один общий атом углерода (называемый спироатомом), где одно или более колец могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной пи-электронной системы, предпочтительно к 6-14-членному спироциклоалкилу, и более предпочтительно к 7-10-членному спироциклоалкилу. В соответствии с числом спироатомов, общих для колец, спироциклоалкилы можно разделить на моноспироциклоалкил, диспироциклоалкил или полиспироциклоалкил, и предпочтительно моноспироциклоалкил или ди-спироциклоалкил, и более предпочтительно 4-членный/4-членный, 4-членный/5-членный, 4-членный/6-членный, 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный моноспироциклоалкил. Неограничивающие примеры спироциклоалкилов включают:
«Конденсированный циклоалкил» относится к 5-20-членной углеродной полициклической группе, где каждое кольцо в системе имеет общую пару атомов углерода с другим кольцом, где одно или более колец могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной пи-электронной системы, предпочтительно к 6-14-членному конденсированному циклоалкилу, и более предпочтительно к 7-10-членному конденсированному циклоалкилу. В соответствии с количеством содержащихся колец, конденсированные циклоалкилы можно разделить на бициклические, трициклические, тетрациклические или полициклические конденсированные циклоалкилы, предпочтительно бициклические или трициклические конденсированные циклоалкилы, и более предпочтительно 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный бициклический конденсированный циклоалкил. Неограничивающие примеры конденсированных циклоалкилов включают:
"Мостиковый циклоалкил" относится к 5-20-членной углеродной полициклической группе, где каждые два кольца в системе имеют два общих не связанных друг с другом атома углерода, где кольца могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной пи-электронной системы, предпочтительно к 6-14-членному мостиковому циклоалкилу, и более предпочтительно к 7-10-членному мостиковому циклоалкилу. В соответствии с количеством содержащихся колец, мостиковые циклоалкилы можно разделить на бициклические, трициклические, тетрациклические или полициклические мостиковые циклоалкилы, предпочтительно бициклические, трициклические или тетрациклические мостиковые циклоалкилы, и более предпочтительно бициклические или трициклические мостиковые циклоалкилы. Неограничивающие примеры мостиковых циклоалкилов включают:
Кольцо циклоалкила может быть сконденсировано с кольцом арила, гетероарила или гетероциклила, где кольцо, связанное с родительской структурой, является циклоалкилом. Неограничивающие примеры включают инданил, тетрагидронафтил, бензоциклогептил и т.п. Циклоалкил может быть замещенным или незамещенным. При замещении замещающая группа (группы) предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, оксо, карбоксила, алкоксикарбонила.
"Гетероциклил" относится к 3-20-членной насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической или полициклической углеводородной группе, имеющей один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S(O)m (где m является целым числом от 0 до 2), в качестве кольцевых атомов, исключая -O-O-, -O-S- или -S-S- в кольце, где остальные кольцевые атомы являются атомами углерода. Предпочтительно, гетероциклил имеет 3-12 атомов, где 1-4 атома являются гетероатомами, более предпочтительно 3-6 атомов. Неограничивающие примеры моноциклического гетероциклила включают пирролидинил, имидазолидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, дигидроимидазолил, дигидрофуранил, дигидропиразолил, дигидропирролил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперазинил и т.п., предпочтительно пиперидил или пирролидинил. Полициклический гетероциклил включает гетероциклил, имеющий спирокольцо, конденсированное кольцо или мостиковое кольцо.
«Спирогетероциклил» относится к 5-20-членному полициклическому гетероциклилу с кольцами, связанными через один общий атом углерода (называемый спироатомом), где кольца имеют один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S(O)m (где m является целым числом от 0 до 2), в качестве кольцевых атомов, где остальные кольцевые атомы являются атомами углерода, где одно или более колец могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной пи-электронной системы, предпочтительно к 6-14-членному спирогетероциклилу, и более предпочтительно к 7-10-членному спирогетероциклилу. В соответствии с числом спироатомов, общих для колец, спирогетероциклилы можно разделить на моноспирогетероциклил, диспирогетероциклил или полиспирогетероциклил, и предпочтительно моноспирогетероциклил или диспирогетероциклил, и более предпочтительно 4-членный/4-членный, 4-членный/5-членный, 4-членный/6-членный, 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный моноспирогетероциклил. Неограничивающие примеры спирогетероциклилов включают:
«Конденсированный гетероциклил» относится к 5-20-членной полициклической гетероциклильной группе, где каждое кольцо в системе имеет общую пару атомов с другим кольцом, где одно или более колец могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной пи-электронной системы, и где кольца имеют один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S(O)m (где m является целым числом от 0 до 2), в качестве кольцевых атомов, где остальные кольцевые атомы являются атомами углерода, предпочтительно к 6-14-членному конденсированному гетероциклилу, и более предпочтительно к 7-10-членному конденсированному гетероциклилу. В соответствии с количеством содержащихся колец, конденсированные гетероциклилы можно разделить на бициклические, трициклические, тетрациклические или полициклические конденсированные гетероциклилы, предпочтительно бициклические или трициклические конденсированные гетероциклилы, и более предпочтительно 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный бициклический конденсированный гетероциклил. Неограничивающие примеры конденсированных гетероциклилов включают:
"Мостиковый гетероциклил" относится к 5-14-членной полициклической гетероциклильной группе, где каждые два кольца в системе имеют два общих не связанных друг с другом атома, где кольца могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной пи-электронной системы, и где кольца имеют один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S(O)m (где m является целым числом от 0 до 2), в качестве кольцевых атомов, где остальные кольцевые атомы являются атомами углерода, предпочтительно к 6-14-членному мостиковому гетероциклилу, и более предпочтительно к 7-10-членному мостиковому гетероциклилу. В соответствии с количеством содержащихся колец, мостиковые гетероциклилы можно разделить на бициклические, трициклические, тетрациклические или полициклические мостиковые гетероциклилы, предпочтительно бициклические, трициклические или тетрациклические мостиковые гетероциклилы, и более предпочтительно бициклические или трициклические мостиковые гетероциклилы. Неограничивающие примеры мостиковых гетероциклилов включают:
Кольцо гетероциклила может быть сконденсировано с кольцом арила, гетероарила или циклоалкила, где кольцо, связанное с родительской структурой, является гетероциклилом. Неограничивающие примеры включают:
Гетероциклил может быть замещенным или незамещенным. При замещении замещающая группа (группы) предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, оксо, карбоксила, алкоксикарбонила.
«Арил» относится к 6-14-членному полностью углеродному моноциклическому кольцу или полициклическому конденсированному кольцу (то есть, каждое кольцо в системе имеет общие соседние пары атомов углерода с другим кольцом в системе), имеющему полностью сопряженную пи-электроную систему; предпочтительно к 6-10-членному арилу, например, к фенилу и нафтилу, и более предпочтительно к фенилу. Арил может быть сконденсирован с кольцом гетероарила, гетероциклила или циклоалкила, где кольцо, связанное с родительской структурой, является арилом. Неограничивающие примеры включают:
Арил может быть замещенным или незамещенным. При замещении, замещающая группа (группы) предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, оксо, карбоксила, алкоксикарбонила.
«Гетероарил» относится к 5-14-членной гетероароматической системе, имеющей от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S и N, в качестве кольцевых атомов; предпочтительно к 5-10-членному гетероарилу, и более предпочтительно к 5-6-членному гетероарилу, например, к имидазолилу, фурилу, тиенилу, тиазолилу, пиразолилу, оксазолилу, пирролилу, тетразолилу, пиридилу, пиримидинилу, тиадиазолилу, пиразинилу и т.п., предпочтительно к имидазолилу, пиразолилу, пимидинилу или тиазолилу, и более предпочтительно к пиразолилу. Гетероарил может быть сконденсирован с кольцом арила, гетероциклила или циклоалкила, где кольцо, связанное с родительской структурой, является гетероарилом. Неограничивающие примеры включают:
Гетероарил может быть замещенным или незамещенным. При замещении, замещающая группа (группы) предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, карбоксила или алкоксикарбонила.
"Алкокси" относится к -О-(алкил) или -O-(незамещенный циклоалкил) группе, где алкил является таким, как определено выше. Неограничивающие примеры включают метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.п. Алкокси может быть замещенным или незамещенным. При замещении заместитель предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио, карбоксила, алкоксикарбонила.
"Галоалкил" относится к алкилу, замещенному одним или более галогенами, где алкил является таким, как определено выше.
"Галоалкокси" относится к алкокси, замещенному одним или более галогенами, где алкокси является таким, как определено выше.
"Гидроксиалкил" относится к алкилу, замещенному гидроксигруппой, где алкил является таким, как определено выше.
"Гидрокси" относится к -ОН группе.
"Галоген" относится к фтору, хлору, брому или иоду.
"Амино" относится к -NH2 группе.
"Циано" относится к -CN группе.
"Нитро" относится к -NO2 группе.
"Оксо" относится к = O.
"Карбоксил" относится к -С(O)ОН группе.
"Алкоксикарбонил" относится к -С(O)O(алкил) или (циклоалкил) группе, где алкил и циклоалкил являются такими, как определено выше.
"Ацилгалид" относится к -С(O)-галоген группе.
Все из выражений "X выбран из группы, состоящей из А, В или С", "X выбран из группы, состоящей из А, В и С", "X представляет собой А, В или С", "X представляет собой А, В и С" и т.п. имеют одинаковое значение. Это означает, что X может быть любым из А, В и С.
«Возможный» или «возможно» означает, что событие или обстоятельство, описанное далее, может иметь место, но не обязательно, и данное описание включает ситуацию, в которой это событие или обстоятельство происходит или не происходит. Например, «гетероциклическая группа, возможно замещенная алкилом» означает, что алкильная группа может присутствовать, но не обязательно, и данное описание включает ситуацию, когда гетероциклическая группа замещена алкилом и когда гетероциклическая группа не замещена алкилом.
«Замещенный» относится к одному или более атомов водорода в группе, предпочтительно до 5, более предпочтительно к 1-3 атомам водорода, независимо замещенным соответствующим количеством заместителей. Само собой разумеется, что заместители существуют только в их возможном химическом положении. Специалист в данной области способен определить, возможно ли замещение или не возможно, путем экспериментов или теории без приложения излишних усилий. Например, комбинация амино или гидрокси, имеющих свободные атомы водорода и углерода, имеющих ненасыщенные связи (такие как олефиновые), может быть нестабильной.
«Фармацевтическая композиция» относится к смеси одного или более соединений согласно настоящему изобретению или их физиологически/фармацевтически приемлемых солей или пролекарств и других химических компонентов, таких как физиологически/фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты. Назначение фармацевтической композиции заключается в том, чтобы облегчить введение соединения в организм, которое способствует абсорбции активного ингредиента, проявляя таким образом биологическую активность.
«Фармацевтически приемлемая соль» относится к соли соединения согласно настоящему изобретению, которая является безопасной и эффективной у млекопитающих и имеет желаемую биологическую активность.
Способ синтеза соединения согласно настоящему изобретению
Для того чтобы решить задачу настоящего изобретения, применяются следующие технические решения.
Способ получения соединения формулы (II) и формулы (II-1) по настоящему изобретению или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли включает следующие стадии:
Соединение формулы (II-а) подвергают взаимодействию с бромбензольным соединением посредством реакции присоединения в щелочных условиях (реагент, который обеспечивает щелочные условия, предпочтительно представляет собой диизопропиламид лития) при низкой температуре с получением соединения формулы (II-b); соединение формулы (II-b) подвергают взаимодействию с соединением метансульфонилхлорида в щелочных условиях (реагент, который обеспечивает щелочные условия, предпочтительно представляет собой гидрид натрия или триэтиламин) с получением соединения формулы (II-c); полученное соединение формулы (II-с) подвергают взаимодействию с имидазолом в щелочных условиях с получением соединения формулы (II-d); полученное соединение формулы (II-d) внутримолекулярно конденсируют при нагревании в присутствии основания и катализатора на основе фосфинпалладия (катализатор предпочтительно представляет собой трифенилфосфин и ацетат палладия) с получением соединения формулы (II-е); с полученного соединения формулы (II-е) снимают защиту в кислых условиях с получением соединения формулы (V) или его соли; соединение формулы (V) дополнительно связывают с галидом R3 в щелочных условиях (реагентом, который обеспечивает щелочные условия, является предпочтительно трет-бутоксид натрия), в присутствии катализатора на основе фосфинпалладия, затем полученный продукт возможно дополнительно связывают с борной кислотой или сложным эфиром борной кислоты с R3 с получением соединения (II-1); и соединение формулы (II-1) превращают в соль в кислых условиях с получением соединения (II-b).
Агент, который обеспечивает щелочные условия, включает органическое основание и неорганическое основание, где органическое основание включает, но не ограничивается этим, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, н-бутиллитий, диизопропиламид лития, ацетат калия, трет-бутоксид натрия или трет-бутоксид калия, где неорганическое основание включает, но не ограничивается этим, гидрид натрия, фосфат калия, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия.
Указанный катализатор на основе фосфинпалладия включает, но не ограничивается этим, 2-(дициклогексилфосфино)-2,4,6-триизопропилбифенил, (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, трис(дибензилиденацетон)-дипалладий, диацетат палладия, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий, трифенилфосфин и тетракис(трифенилфосфин)палладий.
Где:
R1-R3, М, p, n, a, b и у являются такими, как определено в формуле (II); и Q, х являются такими, как определено в формуле (V).
Соединение формулы (II-f) подвергают взаимодействию с п-толуолсульфонилгидразидом с получением соединения формулы (II-g); полученное соединение формулы (II-g) подвергают взаимодействию с соединением бромбензальдегида в щелочных условиях с получением соединения формулы (II-h); полученное соединение формулы (II-h) восстанавливают до соединения формулы (II-b) в присутствии восстановителя (предпочтительно восстановителем является боргидрид натрия); соединение формулы (II-b) подвергают взаимодействию с сульфонилхлоридным соединением в щелочных условиях (реагент, который обеспечивает щелочные условия, представляет собой предпочтительно гидрид натрия или триэтиламин) с получением соединения формулы (II-с); полученное соединение формулы (II-с) подвергают взаимодействию с имидазолом в щелочных условиях с получением соединения формулы (II-d). Полученное соединение формулы (II-d) внутримолекулярно конденсируют при нагревании в присутствии основания и фосфинпалладиевого катализатора (катализатор предпочтительно представляет собой трифенилфосфин и ацетат палладия) с получением соединения формулы (II-е); с полученного соединения формулы (II-е) снимают защиту в кислых условиях с получением соединения формулы (V) или его соли; соединение формулы (V) дополнительно связывают с галидом R3 в щелочных условиях (реагентом, который обеспечивает щелочные условия, является предпочтительно трет-бутоксид натрия), в присутствии катализатора на основе фосфинпалладия, затем полученный продукт возможно дополнительно подвергают взаимодействию с борной кислотой или сложным эфиром борной кислоты с R3 с получением соединения формулы (II-1); и соединение формулы (II-1) превращают в соль в кислых условиях с получением соединения формулы (II-b).
Агент, который обеспечивает щелочные условия, включает органическое основание и неорганическое основание, где органическое основание включает, но не ограничивается этим, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, н-бутилллитий, диизопропиламид лития, ацетат калия, трет-бутоксид натрия или трет-бутоксид калия, где неорганическое основание включает, но не ограничивается этим, гидрид натрия, фосфат калия, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия.
Упомянутый катализатор на основе фосфинпалладия включает, но не ограничивается этим, 2-(дициклогексилфосфино)-2,4,6-триизопропилбифенил, (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, трис(дибензилиденацетон)-дипалладий, диацетат палладия, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий, трифенилфосфин и тетракис(трифенилфосфин)палладий.
Упомянутый восстановитель включает, но не ограничивается этим, порошок Fe, порошок Zn, Н2, боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия или литийалюминийгидрид.
Где:
R1-R3, М, p, n, a, b и у являются такими, как определено в формуле (II); и Q, х являются такими, как определено в формуле (V).
Схема 3
Существует несколько способов синтеза для получения соединения формулы (11-1) из соединения формулы (V) с использованием различных реагентов, как представлено далее:
Способ 1: Соединение формулы (V) связывают с галидом R1 при прямом нагревании или в микроволновом реакторе в атмосфере инертного газа при высокой температуре в щелочных условиях и в присутствии фосфинпалладиевого катализатора, полученный продукт возможно дополнительно связывают с бороновой кислотой или сложным эфиром борной кислоты с R1 с получением соединения формулы (II-1); где галид R3 предпочтительно представляет собой арилгалидное соединение, а щелочным агентом является предпочтительно трет-бутоксид натрия.
Способ 2: Соединение формулы (V) непосредственно связывают с галидом R1 при высокой температуре в щелочных условиях, полученный продукт возможно дополнительно связывают с бороновой кислотой или сложным эфиром борной кислоты с R3 с получением соединения формулы (II-1); где галид R1 предпочтительно представляет собой гетероарилгалидное соединение, а щелочным агентом является предпочтительно триэтиламин.
Способ 3: Соединение формулы (V) непосредственно вводят во взаимодействие с галидом R3 с получением соединения формулы (II-1) при комнатной температуре в щелочных условиях; где используемый в реакции галид предпочтительно представляет собой иодид или высокоактивное ацилгалидное соединение, а щелочным агентом является предпочтительно карбонат калия.
Упомянутый катализатор на основе фосфинпалладия включает, но не ограничивается этим, 2-(дициклогексилфосфино)-2,4,6-триизопропилбифенил, (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, трис(дибензилиденацетон)-дипалладий, диацетат палладия, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий, трифенилфосфин и тетракис(трифенилфосфин)палладий.
Агент, который обеспечивает щелочные условия, включает органическое основание и неорганическое основание, где органическое основание включает, но не ограничивается этим, трет-бутоксид натрия, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, н-бутилллитий, диизопропиламид лития, трет-бутоксид натрия, ацетат калия или трет-бутоксид калия, где неорганическое основание включает, но не ограничивается этим, гидрид натрия, фосфат калия, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия.
Где:
Х представляет собой N;
R1-R3, р, n, а и b являются такими, как определено в формуле (II); и Q и х являются такими, как определено в формуле (V).
Предпочтительные варианты осуществления изобретения
Настоящее изобретение будет дополнительно описано со ссылкой на следующие примеры, но эти примеры не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения.
Примеры
Структуры соединений идентифицированы с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и/или масс-спектрометрии (МС). ЯМР определяют на приборе Bruker AVANCE-400. Растворителями для определения являются дейтерированный диметилсульфоксид (ДМСО-d6), дейтерированный хлороформ (CDCl3) и дейтерированный метанол (CD3OD), а внутренним стандартом - тетраметилсилан (ТМС). ЯМР-химические сдвиги (δ) приведены в 10-6 (ppm).
МС определяют с помощью масс-спектрометра FINNIGAN LCQAd (ESI) (производитель: Thermo, тип: Finnigan LCQ advantage MAX).
Высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) осуществляют на спектрометре для жидкостной хроматографии при высоком давлении Agilent 1200DAD (хроматографическая колонка Sunfire C18 150×4,6 мм) и спектрометре для жидкостной хроматографии при высоком давлении Waters 2695-2996 (хроматографическая колонка Gimini C18 150×4,6 мм).
Среднюю скорость ингибирования киназы и значения IC50 определяют с помощью NovoStar ELISA (BMG Co., Германия).
Пластину силикагеля Yantai Huanghai HSGF254 или Qingdao GF254 используют для тонкослойной хроматографии на силикагеле (ТСХ). Толщина пластины силикагеля, используемой в ТСХ, составляет от 0,15 до 0,2 мм, а толщина пластины силикагеля, используемой для очистки продукта, составляет от 0,4 мм до 0,5 мм.
В качестве носителя для колоночной хроматографии используют силикагель Yantai Huanghai 200-300 меш.
Известные исходные вещества для настоящего изобретения можно получить обычными в данной области способами синтеза или можно приобрести у ABCR GmbH & Со. KG, Acros Organnics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc. или Dari chemical Company и др.
Если не указано иное, реакции проводят в атмосфере азота или атмосфере аргона.
Термин «атмосфера азота» или «атмосфера аргона» означает, что реакционная колба оснащена баллоном азота или аргона емкостью 1 л.
Термин «атмосфера водорода» означает, что реакционная колба оснащена баллоном водорода емкостью 1 л.
Реакции гидрирования под давлением проводят с использованием прибора гидрирования Parr 3916EKX и генератора водорода QL-500, или прибора гидрирования HC2-SS.
В реакциях гидрирования реакционная система, как правило, подвергается вакуумированию и заполнению водородом, и вышеуказанная операция повторяется три раза.
Микроволновый реактор СЕМ Discover-S 908860 используется в микроволновой реакции.
Если не указано иное, раствор, используемый в реакциях, относится к водному раствору.
Если не указано иное, температура реакции в реакциях относится к комнатной температуре.
Комнатная температура является наиболее подходящей температурой реакции, а диапазон температуры составляет от 20°С до 30°С.
Процесс реакции контролируется тонкослойной хроматографией (ТСХ), а система проявляющего растворителя включает: А: систему дихлорметана и метанола, В: систему н-гексана и этилацетата, С: систему петролейного эфира и этилацетата, D: ацетон. Соотношение объема растворителей можно регулировать в соответствии с полярностью соединений.
Система элюирования для очистки соединений колоночной хроматографией и тонкослойной хроматографией включает: А: систему дихлорметана и метанола, В: систему н-гексана и этилацетата, С: систему н-гексана, этилацетата и дихлорметана, D: систему петролейного эфира и этилацетата, Е: этилацетат. Соотношение объема растворителей можно регулировать в соответствии с полярностью соединений, и иногда может быть добавлено немного щелочного реагента, такого как триэтиламин, или кислого реагента.
Пример 1
6-Фтор-5-(1-фенилпиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндола трифторацетат
Стадия 1
трет-Бутил-4-((2-бром-6-фторфенил)(гидрокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат 1с
Диизопропиламид лития (32,5 мл, 65,0 мммоль) добавляли в 50 мл тетрагидрофурана, затем добавляли 25 мл предварительно приготовленного раствора 1-бром-3-фторбензола 1а (8,75 г, 50,0 мммоль) в тетрагидрофуране по каплям при -78°С и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при -78°С. Затем добавляли по каплям при -78°С 25 мл предварительно приготовленного раствора трет-бутил 4-формилпиперидин-1-карбоксилата 1b (8,75 г, 50,0 мммоль) в тетрагидрофуране. Реакционную смесь непрерывно перемешивали в течение 1 часа при -78°С. По завершении реакции по каплям добавляли 25 мл метанола для гашения реакции при -78°С и реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с помощью системы элюирования В с получением соединения 1с (16,3 г, выход 84,0%) в виде желтого сиропообразного твердого вещества.
МС m/z (ЖХ-МС): 332,0 [М-56]
Стадия 2
трет-Бутил-4-((2-бром-6-фторфенил)(тозилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат 1d
Соединение 1с (15 г, 38,63 мммоль) растворяли в 350 мл тетрагидрофурана, затем добавляли гидрид натрия (3,09 г, 77,26 мммоль), полученную смесь перемешивали до тех пор, пока не выделялся газ. Затем добавляли по каплям 250 мл предварительно приготовленного раствора п-толуолсульфонилхлорида (8,10 г, 42,49 мммоль) в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов и затем при 70°С в течение еще 48 часов. По завершении реакции смесь охлаждали до 0°С, добавляли по каплям 50 мл воды для гашения реакции. Добавляли 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, затем разделяли две фазы и органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с помощью системы элюирования В с получением соединения 1d (6,6 г, выход 31,8%) в виде светло-желтого вязкого твердого вещества.
МС m/z (ЖХ-МС): 314,0/316,0 [M-56-TsO]
Стадия 3
трет-Бутил-4-((2-бром-6-фторфенил)(1H-имидазол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат 1е
Имидазол (12,5 г, 184,3 мммоль) растворяли в 50 мл N,N-диметилформамида, затем добавляли порциями гидрид натрия (7,40 г, 184,3 мммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем по каплям добавляли 20 мл предварительно приготовленного раствора соединения 1d (10,0 г, 18,43 мммоль) в N,N-диметилформамиде. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при 100°С. По завершении реакции добавляли 300 мл этилацетата, смесь промывали насыщенным раствором хлорида натрия (150 мл × 3), затем органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с помощью системы элюирования А с получением соединения 1е (1,90 г, выход 23,5%) в виде коричневого вязкого твердого вещества.
МС m/z (ESI): 438,1/440,1 [М+1]
Стадия 4
трет-Бутил-4-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат 1f
Соединение 1е (1,90 г, 4,33 мммоль), N,N-дициклогексилэтамин (1,35 г, 6,93 мммоль) и трифенилфосфин (908 мг, 3,46 мммоль) растворяли в 10 мл N,N-диметилформамида. В атмосфере аргона добавляли ацетат палладия (390 мг, 1,74 мммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4,5 ч при 100°С. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с помощью системы элюирования В с получением соединения 1f (1,30 г, выход 83,8%) в виде желтого вязкого твердого вещества.
МС m/z (ЖХ-МС): 358,1 [М+1]
Стадия 5
6-Фтор-5-(пиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндола дитрифторацетат 1g
Соединение 1f (1,30 г, 3,64 мммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана, затем добавляли по каплям 5 мл трифторацетата. Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. По окончании реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 1g (1,77 г) в виде коричневого вязкого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС m/z (ЖХ-МС): 258,3 [М+1]
Стадия 6
6-Фтор-5-(1-фенилпиперидин-4-ил)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол 1h
Неочищенное соединение 1g (230 мг, 0,50 мммоль), бромбензол (314 мг, 2,00 мммоль), (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (39 мг, 0, 0625 мммоль), трет-бутоксид натрия (192 мг, 2,0 мммоль) растворяли в 5 мл 1,4-диоксана, затем добавляли три(дибензилиденацетон)дипалладий (46 мг, 0,05 мммоль) в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали в течение 4 часов при 100°С. По завершении реакции добавляли 20 мл этилацетата, смесь промывали водой (10 мл × 3), затем органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 1h (6,3 мг, выход 3,6%) в виде коричневого вязкого твердого вещества.
МС m/z (ESI): 334,3 [М+1]
Стадия 7
6-Фтор-5-(1-фенилпиперидин-4-ил)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндола трифторацетат 1
Соединение 1h (6,3 мг, 0,018 ммоль) растворяли в 0,5 мл дихлорметана, затем добавляли 0,01 мл трифторуксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали в течение 60 минут при комнатной температуре. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 1 (8,3 мг, выход 100%) в виде коричневого твердого вещества.
MC m/z (ESI): 334,3 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,35 (s, 1Н), 7,93 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,69-7,64 (m, 1H), 7,60-7,50 (m, 5H), 7,38-7,34 (m, 1H), 6,15 (d, 1H), 3,79-3,71 (m, 1H), 3,69-3,61 (m, 2H), 3,61-3,51 (m, 1H), 3,02-2,92 (m, 1H), 2,14-2,04 (m, 2H), 1,76-1,59 (m, 2H).
Пример 2
7-Фтор-5-(1-фенилпиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндола трифторацетат
Стадия 1
трет-Бутил-4-(2-тозилгидразоно)пиперидин-1-карбоксилат 2с
п-Толуолсульфонилгидразид 2а (9,31 г, 50,0 ммоль) растворяли в 100 мл метанола, затем добавляли н-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидон 2b (9,96 г, 50,0 ммоль, полученный известным способом, описанным в «ACS Medicinal Chemistry Letters, 2014, 5 (5), 550-555»), и полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток сушили с получением неочищенного соединения 2с (18,37 г) в виде белого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС m/z (ЖХ-МС): 368,0 [М+1]
Стадия 2
трет-Бутил-4-(2-бром-5-фторбензоил)пиперидин-1-карбоксилат 2е
Неочищенное соединение 2с (5,52 г, 15,0 ммоль), 2-бром-5-фторбензальдегид 2d (3,05 г, 15,0 ммоль) и карбонат цезия (7,33 г, 22,5 ммоль) добавляли в герметичную пробирку. Добавляли 60 мл 1,4-диоксана и реакционную смесь перемешивали в течение 10 часов при 110°С в атмосфере аргона. По завершении реакции добавляли 20 мл этилацетата, смесь промывали водой (100 мл × 1) и насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 2е (6,17 г) в виде желтого вязкого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС m/z (ЖХ-МС): 330,0/332,0 [М-56]
Стадия 3
трет-Бутил-4-((2-бром-5-фторфенил)(гидрокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат 2f
Неочищенное соединение 2е (6,17 г, 16,0 ммоль) растворяли в 100 мл метанола и реакционную систему охлаждали до 0°С. При 0°С медленно добавляли боргидрид натрия (1,21 г, 32,0 ммоль). Реакционную систему перемешивали в течение 1 часа при 0°С. По завершении реакции добавляли 200 мл этилацетата. Смесь промывали насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке соединения 2f (6,21 г) в виде желтого сиропа, который использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС m/z (ESI): 332,0/334,0 [М-56]
Стадия 4
трет-Бутил-4-((2-бром-5-фторфенил)((метилсульфонил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат 2g
Неочищенное соединение 2f (6,21 г, 16,0 ммоль) растворяли в 100 мл дихлорметана и полученную смесь охлаждали до 0°С. Добавляли триэтиламин (3,24 г, 32,0 ммоль). Затем добавляли по каплям метилсуфонилхлорид (2,75 г, 24,0 ммоль). Реакционную систему перемешивали в течение 1 часа при 0°С. После завершения реакции реакционный раствор промывали водой (50 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая при этом неочищенное соединение 2g (7,46 г) в виде коричневого вязкого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5
трет-Бутил-4-((2-бром-5-фторфенил)(1H-имидазол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат 2h
Неочищенное соединение 2g (7,46 г, 16,0 ммоль), 1-Н-имидазол (10,89 г, 160,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (20,68 г, 160,0 ммоль) добавляли в герметичную пробирку. Добавляли 50 мл ацетонитрила. Реакционную систему перемешивали в течение 12 часов при 120°С. После завершения реакции реакционную систему охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 200 мл этилацетата, смесь промывали водой (100×3) и насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с помощью системы элюирования А с получением соединения 2h (4,68 г, выход 66,7%) в виде твердого коричневого пузырчатого вещества.
МС m/z (ЖХ-МС): 438,1/440,1 [М+1]
Стадия 6
трет-Бутил-4-(7-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат 2i
Соединение 2h (4,68 г, 10,68 ммоль), N,N-дициклогексилметиламин (3,34 г, 17,08 ммоль) и трифенилфосфин (2,24 г, 8,54 ммоль) растворяли в 50 мл N,N-диметилформамида. Ацетат палладия (960 мг, 4,28 ммоль) добавляли в атмосфере аргона. Реакционную систему перемешивали в течение 17 часов при 100°С. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с помощью системы элюирования А с получением соединения 2i (3,81 г, выход 99,0%) в виде желтого твердого вещества.
МС m/z (ЖХ-MC): 358,1 [М+1]
Стадия 7
7-Фтор-5-(пиперидин-4-ил)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндола дитрифторацетат 2j
Соединение 2i (3,81 г, 10,68 ммоль) растворяли в 10 мл дихлорметана, затем добавляли по каплям 10 мл трифторуксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 2j (5,18 г) в виде коричневого вязкого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
MC m/z (ESI): 258,3 [М+1]
Стадия 8
7-Фтор-5-(1-фенилпиперидин-4-ил)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол 2k
Неочищенное соединение 2j (115 мг, 0,25 ммоль), бромбензол (47 мг, 0,30 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2,4,6-триизопропилбифенил (6 мг, 0,025 ммоль), трет-бутоксид натрия (96 мг, 1,0 ммоль) и ацетат палладия (6,0 мг, 0,025 ммоль) растворяли в 1,8 мл смеси толуола и трет-бутанола (V:V = 5:1). Реакционную систему перемешивали в течение 1 часа при 120°С в микроволновом реакторе. По завершении реакции добавляли 50 мл дихлорметана. Смесь промывали насыщенным раствором сульфита натрия (25 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 2k (12,6 мг, выход 15,2%) в виде коричневого сиропа.
MC m/z (ESI): 334,3 [М+1]
Стадия 9
7-Фтор-5-(1-фенилпиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндола трифторацетат 2
Соединение 2k (12,6 мг, 0,038 ммоль) растворяли в 0,5 мл дихлорметана, затем добавляли 0,01 мл трифторуксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали в течение 60 минут при комнатной температуре. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 2 (16,9 мг, выход 100%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
MC m/z (ESI): 334,3 [М+1]
Пример 3
6-Фтор-5-(1-(3-фторфенил)пиперидин-4-ил)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндола трифторацетат
Стадия 1
6-Фтор-5-(1-(3-фторфенил)пиперидин-4-ил)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол 3а
Неочищенное соединение 1g (230 мг, 0,5 ммоль), 3-фтор-1-бромбензол (105 мг, 0,6 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2,4,6-триизопропилбифенил (24 мг, 0, 05 ммоль), трет-бутоксид натрия (192 мг, 2,0 ммоль) растворяли в 3 мл смеси толуола и трет-бутанола (V:V = 5:1). Затем в атмосфере аргона добавляли ацетат палладия (12,0 мг, 0,05 ммоль). Реакционную систему перемешивали в течение 12 часов при 120°С. По завершении реакции добавляли 20 мл дихлорметана. Смесь промывали водой (10 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 3а (17,3 мг, выход 10%) в виде черного сиропа.
MC m/z (ESI): 352,3 [М+1]
Стадия 2
6-Фтор-5-(1-(3-фторфенил)пиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндола трифторацетат 3
Соединение 3а (17,3 мг, 0,05 ммоль) растворяли в 0,5 мл дихлорметана, затем добавляли 0,01 мл трифторуксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 3 (23 мг, выход 100%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
MC m/z (ESI): 352,3 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMCO-d6) δ 9,51 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,67-7,62 (m, 1H), 7,47-7,32 (m, 1H), 7,23-7,10 (m, 1H), 6,76-6,62 (m, 2H), 6,57-6,45 (m, 1H), 6,12 (d, 1Н), 3,85-3,73 (m, 1H), 3,73-3,63 (m, 1H), 2,79-2,67 (m, 1H), 2,67-2,50 (m, 2H), 1,83-1,68 (m, 1H), 1,61-1,45 (m, 1H), 1,35-1,23 (m, 1H), 1,10-0,94 (m, 1H).
Пример 4
6-Фтор-5-(1-(4-метоксифенил)пиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндола трифторацетат
Стадия 1
6-Фтор-5-(1-(4-метоксифенил)пиперидин-4-ил)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол 4а
Неочищенное соединение 1g (115 мг, 0,25 ммоль), 4-иоданизол (70 мг, 0,3 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2,4,6-триизопропилбифенил (12 мг, 0,025 ммоль), трет-бутоксид натрия (96 мг, 1,0 ммоль) растворяли в 1,8 мл смеси толуола и трет-бутанола (V:V = 5:1). Затем добавляли ацетат палладия (6,0 мг, 0,025 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную систему перемешивали в течение 30 мин при 160°С в микроволновом реакторе. По завершении реакции смесь промывали насыщенным раствором сульфита натрия (25 мл × 3), экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 3), объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором сульфита натрия (25 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения 4а (29 мг, выход 33,6%) в виде коричневого сиропа.
MC m/z (ESI): 364,3 [М+1]
Стадия 2
6-Фтор-5-(1-(4-метоксифенил)пиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндола трифторацетат 4
Соединение 4а (29 мг, 0,084 ммоль) растворяли в 0,5 мл дихлорметана, затем добавляли 0,5 мл трифторуксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 4 (40 мг, выход 100%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
MC m/z (ESI): 364,3 [М+1]
1H ЯМР (400 МГц, DMCO-d6) δ 9,41 (s, 1Н), 8,02 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,21-7,10 (m, 2H), 6,97-6,87 (m, 2H), 6,14 (d, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,59-3,50 (m, 1H), 3,49-3,40 (m, 1H), 3,18-2,82 (m, 2H), 2,69-2,55 (m, 2H), 1,95-1,83 (m, 1H), 1,83-1,66 (m, 1H), 1,42-1,30 (m, 1H), 1,26-1,10 (m, 1H).
Пример 5
4-(4-(6-Фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)бензонитрила трифторацетат
Стадия 1
4-(4-(6-Фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)бензонитрил 5а
Неочищенное соединение 1g (230 мг, 0,5 ммоль), 4-иодобензонитрил (137 мг, 0,6 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2,4,6-триизопропилбифенил (24 мг, 0,05 ммоль), трет-бутоксид натрия (192 мг, 2,0 ммоль) и ацетат палладия (12,0 мг, 0,05 ммоль) растворяли в 3 мл смеси толуола и трет-бутанола (V:V = 5:1). Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при 120°С в микроволновом реакторе в атмосфере аргона. По завершении реакции добавляли 20 мл дихлорметана. Смесь промывали насыщенным раствором сульфита натрия (10 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 5а (67 мг, выход 29,7%) в виде коричневого сиропа.
MC m/z (ESI): 359,1 [М+1]
Стадия 2
4-(4-(6-Фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)бензонитрила трифторацетат 5
Соединение 5а (67 мг, 0,188 ммоль) растворяли в 0,5 мл дихлорметана, затем добавляли 0,1 мл трифторуксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 5 (70 мг, выход 100%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
MC m/z (ESI): 359,1 [М+1]
Пример 6
4-(4-(6-Фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)бензамида трифторацетат
Стадия 1
4-(4-(6-Фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)бензамид 6а
Соединение 5 (60 мг, 0,127 ммоль), порошок цинка (340 мг, 5,2 ммоль), 3 мл уксусной кислоты и 0,2 мл концентрированной соляной кислоты добавляли в колбу. Полученную смесь перемешивали в течение 19 часов при 125°С. По завершении реакции порошок цинка отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 6а (4,5 мг, выход 9,4%) в виде коричневого сиропа.
MC m/z (ESI): 377,4 [М+1]
Стадия 2
4-(4-(6-Фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)бензамида трифторацетат 6
Соединение 6а (4,5 мг, 0,012 ммоль) растворяли в 0,5 мл дихлорметана, затем добавляли 0,1 мл трифторуксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 6 (5,8 мг, выход 100%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
MC m/z (ESI): 377,4 [М+1]
Пример 7
6-Фтор-5-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиперидин-4-ил)-5Н-имидазо[5,1-а]-изоиндола трифторацетат
Стадия 1
6-Фтор-5-(1-(3-(метилсульфонил)фенил)пиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]-изоиндол 7b
Неочищенное соединение 1g (150 мг, 0,33 ммоль), 1-бром-3-(метилсульфонил)бензол 7а (93 мг, 0,40 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2,4,6-триизопропилбифенил (16 мг, 0,033 ммоль), трет-бутоксид натрия (158 мг, 1,65 ммоль) и ацетат палладия (20,0 мг, 0,083 ммоль) растворяли в 3 мл смеси толуола и трет-бутанола (V:V = 5:1). Реакционную систему перемешивали в течение 30 мин при 160°С в микроволновом реакторе. По завершении реакции реакционную смесь фильтровали через диатомит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 7b (14,5 мг, выход 13,0%) в виде светло-оранжевого твердого вещества.
MC m/z (ESI): 412,0 [М+1]
Стадия 2
6-Фтор-5-(1-(3-(метилсульфонил)фенил)пиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]-изоиндола трифторацетат 7
Соединение 7b (14,5 мг, 0,035 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана, затем добавляли 0,5 мл трифторуксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 7 (18 мг, выход 100%) в виде светло-оранжевого твердого вещества.
MC m/z (ESI): 412,0 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,05 (br. s, 1H), 7,60-7,56 (m, 3H), 7,45-7,38 (m, 3H), 7,26-7,22 (t, 1H), 7,14-7,12 (d, 1H), 5,75 (s, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,91-2,75 (m, 2H), 1,94-1,74 (m, 2H), 1,49-1,46 (m, 1H), 1,37-1,19 (m, 4H).
Пример 8
6-Фтор-5-(1-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]-изоиндол
Неочищенное соединение 1g (229 мг, 0,5 ммоль) и 4-(3-бромфенил)-1-метил-1H-пиразол 8а (236 мг, 1 ммоль, полученный способом, описанным в патентной заявке "WO 2013043946") растворяли в 10 мл толуола, затем добавляли (±)2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (31,1 мг, 0,05 ммоль), трет-бутоксид натрия (192 мг, 2 ммоль) и три(дибензилиденацетон)дипалладий (45,78 мг, 0,05 ммоль). Реакционную систему перемешивали в течение 1 часа при 120°С в микроволновом реакторе. По завершении реакции фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 8 (30 мг, выход 11,3%) в виде белого твердого вещества.
MC m/z (ESI): 414,2 [M+1]
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,18-8,16 (m, 2H), 7,99-7,93 (m, 1H), 7,90-7,85 (m, 2H), 7,74-7,72 (m, 1H), 7,69-7,65 (m, 4H), 7,36-7,32 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,28 (m, 1H), 1,01 (m, 1H).
Пример 9
6-Фтор-5-(1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]-изоиндол
Стадия 1
5-(1-(4-Бромфенил)пиперидин-4-ил)-6-фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол 9а
Неочищенное соединение 1g (1,45 г, 3 ммоль) растворяли в 30 мл толуола, затем добавляли 1,4-дибромбензол (1,41 г, 6 ммоль), (±)2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (187 мг, 0,3 ммоль), трет-бутоксид натрия (1,15 г, 12 ммоль) и три(дибензилиденацетон)дипалладий (275 мг, 0,3 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную систему перемешивали в течение 12 часов при 80°С. По завершении реакции фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием системы элюирования А с получением соединения 9а (670 мг, выход 50%) в виде желтого твердого вещества.
MC m/z (ESI): 412,2 [М+1]
Стадия 2
6-Фтор-5-(1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]-изоиндол 9
Неочищенное соединение 9а (165 мг, 0,4 ммоль) растворяли в 5 мл 1,2-диметоксиэтана, затем добавляли 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (166 мг, 0,8 ммоль), карбонат натрия (127 мг, 1,2 ммоль) и воду (0,5 мл). После однородного смешивания добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (29 мг, 0,04 ммоль) и реакционную систему перемешивали в течение 40 мин при 120°С в микроволновом реакторе в атмосфере аргона. По завершении реакции добавляли 50 мл этилацетата и 20 мл воды. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (30 мл). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (40 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 9 (10 мг, выход 6,06%) в виде белого твердого вещества.
МС m/z (ЖХ-МС): 414,4 [М+1]
1H ЯМР (400 МГц, DMCO-d6) δ 7,99 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,51-7,46 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,16-7,13 (m, 1H), 6,87 (d, 2H), 5,70 (s, 1H), 3,83 (s, 3Н), 3,76-3,73 (m, 1H), 3,63-3,60 (m, 1H), 2,70-2,64 (m, 1H), 2,37-2,34 (m, 1H), 1,79-1,76 (m, 1H), 1,70-1,65 (m, 1H), 1,34-1,30 (m, 1H), 1,20-1,17 (m, 1H), 0,91-0,87 (m, 1H).
Пример 10
6-Фтор-5-(1-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)пиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]-изоиндола трифторацетат
Стадия 1
трет-Бутил-4-(4-(4-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат 10а
Соединение 9а (82 г, 2 ммоль) и трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилат (760 мг, 4 ммоль) растворяли в 15 мл толуола, затем добавляли (±)2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (125 мг, 0,2 ммоль), трет-бутоксид натрия (576 г, 6 ммоль) и три(дибензилиденацетон)дипалладий (183 мг, 0,2 ммоль). Реакционную систему перемешивали в течение 75 мин при 120°С в микроволновом реакторе. По завершении реакции реакционную смесь фильтровали через диатомит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием системы элюирования А с получением соединения 10а (517 мг, выход 50%) в виде желтого твердого вещества.
MC m/z (ESI): 518,2 [М+1]
Стадия 2
6-Фтор-5-(1-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)пиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]-изоиндол 10b
Соединение 10а (517 мг, 1 ммоль) растворяли в 16 мл дихлорметана, затем добавляли 4 мл трифторуксусной кислоты. Реакцию проводили при перемешивании в течение ночи при комнатной температуре. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 10b (15,4 мг, выход 3,7%) в виде светло-желтого твердого вещества.
МС m/z (ЖХ-МС): 418,2 [М-1]
Стадия 3
6-Фтор-5-(1-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)пиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]-изоиндола трифторацетат 10
Соединение 10b (14,5 мг, 0,035 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана, затем добавляли 0,5 мл трифторуксусной кислоты. Реакцию перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 10 (20 мг, выход 100%) в виде светло-желтого твердого вещества.
MC m/z (ESI): 418,2 [M+1]
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,77 (s, 1H), 7,34-7,38 (m, 3H), 7,22 (s, 1H), 6,98-6,96 (m, 1H), 6,85-6,84 (m, 3H), 5,38 (s, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,56 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 1,86 (m, 3H), 1,31-1,16 (m, 5H).
Пример 11
4-(4-(6-Фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензамида трифторацетат
Стадия 1
4-(4-(6-Фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)бензойная кислота 11а
Соединение 5а (630 г, 1,76 ммоль) добавляли в 15 мл 6н соляной кислоты. Реакционную систему перемешивали в течение 12 часов при 100°С. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток сушили с получением неочищенного соединения 11а (664 мг) в виде светло-коричневого твердого вещества, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки на следующей стадии.
МС m/z (ЖХ-МС): 378,1 [М+1]
Стадия 2
4-(4-(6-Фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензамид 11b
Неочищенное соединение 11а (75 мг, 0,2 ммоль), 4-аминотетрагидропиран (40 мг, 0,4 ммоль) и триэтиламин (0,14 мл, 1,0 ммоль) растворяли в 1,0 мл N,N-диметилформамида, затем добавляли 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (152 мг, 0,4 ммоль). Реакционную систему перемешивали в течение 12 часов при 50°С. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 11b (48 мг, выход 52,1%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
МС m/z (ЖХ-МС): 461,4 [М+1]
Стадия 3
4-(4-(6-Фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензамида трифторацетат 11
Соединение 11b (48 мг, 0,104 ммоль) растворяли в 0,5 мл дихлорметана, затем добавляли 0,1 мл трифторуксусной кислоты. Реакцию проводили при перемешивании в течение 60 мин при комнатной температуре. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 11 (60 мг, выход 100%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
MC m/z (ESI): 461,4 [M+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMCO-d6) δ 9,46 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,76-7,63 (m, 4H), 7,44-7,39 (m, 1H), 6,89 (d, 2H), 6,11 (d, 1H), 3,98-3,80 (m, 5H), 3,38-3,32 (m, 2H), 2,83-2,73 (m, 1H), 2,73-2,63 (m, 1H), 2,62-2,54 (m, 1H), 1,79-1,68 (m, 3H), 1,59-1,48 (m, 3Н), 1,34-1,25 (m, 1H), 1,05-0,95 (m, 1H).
Пример 12
N-(3-(4-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)фенил)ацетамида трифторацетат
Стадия 1
6-Фтор-5-(1-(3-нитрофенил)пиперидин-4-ил)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол 12а
Неочищенное соединение 1g (230 мг, 0,5 ммоль), 1-иодо-3-нитробензол (149 мг, 0,6 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2,4,6-триизопропилбифенил (24 мг, 0,05 ммоль), трет-бутоксид натрия (192 мг, 2,0 ммоль) и ацетат палладия (12,0 мг, 0,05 ммоль) растворяли в 3 мл смеси толуола и трет-бутанола (V:V = 5:1). Реакционную систему перемешивали в течение 30 мин при 160°С в микроволновом реакторе. По завершении реакции добавляли 20 мл насыщенного раствора хлорида натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором сульфита натрия (20 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием системы элюирования А с получением соединения 12а (50 мг, выход 26,5%) в виде коричневого вязкого материала.
МС m/z (ЖХ-МС): 379,1 [М+1].
Стадия 2
3-(4-(6-Фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)анилин 12b
Соединение 12а (50 мг, 0,132 ммоль) и 10% Pd/C (10 мг) добавляли в 2 мл смеси метанола и тетрагидрофурана (V:V = 1:1). Реакционную систему продували водородом три раза и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 12b (46 мг) в виде красно-коричневого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС m/z (ЖХ-МС): 349,0 [М+1]
Стадия 3
N-(3-(4-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)фенил)ацетамид 12с
Неочищенное соединение 12b (46 мг, 0,132 ммоль), уксусную кислоту (16 мг, 0,264 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (36 мг, 0,264 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (51 мг, 0,264 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (85 мг, 0,66 ммоль) добавляли в 1 мл N,N-диметилформамида. Реакционную систему перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 12с (8,4 мг, выход 16,3%) в виде коричневого сиропа.
МС m/z (ЖХ-МС): 391,4 [М+1]
Стадия 4
N-(3-(4-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)фенил)ацетамида трифторацетат 12
Соединение 12с (8,4 мг, 0,021 ммоль) растворяли в 0,5 мл дихлорметана, затем добавляли 0,05 мл трифторуксусной кислоты. Реакцию перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 12 (10,8 мг, выход 100%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
МС m/z (ЖХ-МС): 391,4 [М+1]
Пример 13
2-(3-(4-(6-Фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)фенил)-N-метил-ацетамида трифторацетат
Стадия 1
Метил-2-(3-(4-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)фенил)ацетат 13b
Неочищенное соединение 1g (1,21 г, 2,5 ммоль), метил-2-(3-бромфенил)ацетат 13а (1,15 г, 5,0 ммоль, полученный хорошо известным способом, описанным в "Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51 (3), 392-395"), иодид меди (95 мг, 0,5 ммоль), L-пролин (115 мг, 1 ммоль) и карбонат натрия (1,38 г, 10,0 ммоль) добавляли в 10 мл диметилсульфоксида. Реакционную систему перемешивали в течение 24 часов при 90°С в атмосфере аргона. По завершении реакции добавляли 100 мл этилацетата. Смесь промывали водой (250 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием системы элюирования А с получением указанного в заголовке соединения 13b (410 мг, выход 40,5%) в виде коричневого сиропа.
МС m/z (ЖХ-МС): 406,0 [М+1]
Стадия 2
2-(3-(4-(6-Фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)фенил)уксусная кислота 13с
Соединение 13b (410 мг, 1,0 ммоль) растворяли в 4 мл тетрагидрофурана, затем добавляли 4 мл 1M раствора гидроксида натрия. Полученную смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. По завершении реакции добавляли 40 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (25 мл × 3). В водную фазу добавляли по каплям уксусную кислоту до достижения рН 6 и экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 13с (190 мг) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки на следующей стадии.
МС m/z (ЖХ-МС): 392,0 [М+1]
Стадия 3
2-(3-(4-(6-Фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)фенил)-N-метил-ацетамид 13d
Неочищенное соединение 13с (190 мг, 0,485 ммоль), метиламина гидрохлорид (65 мг, 0,97 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (369 мг, 0,097 ммоль) и триэтиламин (245 мг, 2,425 ммоль) добавляли в 2 мл N,N-диметилформамида. Реакционную систему перемешивали в течение 12 часов при 50°С. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 13d (39 мг, выход 19,9%) в виде коричневого твердого вещества.
МС m/z (ЖХ-МС): 405,0 [М+1]
Стадия 4
2-(3-(4-(6-Фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)фенил)-N-метил-ацетамида трифторацетат 13
Соединение 13d (39 мг, 0,096 ммоль) растворяли в 0,5 мл дихлорметана, затем добавляли 0,05 мл трифторуксусной кислоты. Реакцию перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 13 (50 мг, выход 100%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
MC m/z (ESI): 405,0 [M+1]
1H ЯМР (400 МГц, DMCO-d6) δ 9,52 (s, 1Н), 8,07 (s, 1H), 7,97-7,89 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,70-7,64 (m, 1H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,22-7,14 (m, 1H), 7,04-6,73 (m, 3Н), 6,14 (d, 1H), 3,73-3,63 (m, 1H), 3,63-3,53 (m, 1H), 3,32 (s, 2H), 3,00-2,70 (m, 2H), 2,63-2,53 (m, 1H), 2,55 (d, 3Н), 1,91-1,81 (m, 1H), 1,73-1,58 (m, 1H), 1,38-1,28 (m, 1H), 1,10-1,00 (m, 1H).
Пример 14
6-Фтор-5-(1-(1-метил-1H-индол-4-ил)пиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндола трифторацетат
Стадия 1
6-Фтор-5-(1-(1-метил-1H-индол-4-ил)пиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол 14а
Неочищенное соединение 1g (367 мг, 0,76 ммоль), 4-бром-1-метил-1H-индол (150 мг, 0,714 ммоль) растворяли в 15 мл смеси толуола и трет-бутанола (V:V = 5:1), затем добавляли 2-(дициклогексилфосфино)-2,4,6-триизопропилбифенил (34 мг, 0,071 ммоль), трет-бутоксид натрия (274 мг, 2,86 ммоль) и ацетат палладия (16,0 мг, 0,071 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную систему перемешивали в течение 12 часов при 120°С. По завершении реакции реакционный раствор фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 14а (23 мг, выход 8,4%) в виде желтого твердого вещества.
MC m/z (ESI): 387,4 [М-1].
Стадия 2
6-Фтор-5-(1-(1-метил-1H-индол-4-ил)пиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндола трифторацетат 14
Соединение 14а (23 мг, 0,06 ммоль) растворяли в 2 мл дихлорметана, затем добавляли 0,1 мл трифторуксусной кислоты. Реакцию перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 14 (30 мг, выход 100%) в виде желтого твердого вещества.
МС m/z (ЖХ-МС): 387,4 [М+1]
1H ЯМР (400 МГц, DMCO-d6) δ 9,54 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,65-7,71 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,02-7,33 (m, 3Н), 6,75 (br. s, 1H), 6,41 (br. s, 1H), 6,12 (s, 1H), 3,75 (s, 3Н), 3,55-3,74 (m, 2H), 2,52-2,80 (m, 2H), 1,70-2,00 (m, 3Н), 1,30-1,40 (m, 1Н), 1,20-1,30 (m, 1H).
Пример 15
6-Фтор-5-(1-(пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндола трифторацетат
Стадия 1
6-Фтор-5-(1-(пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол 15а
Неочищенное соединение 1g (115 мг, 0,25 ммоль), 2-бромпиридин (47 мг, 0,30 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2,4,6-триизопропилбифенил (12,0 мг, 0,025 ммоль) и трет-бутоксид натрия (96 мг, 1,0 ммоль) растворяли в 1,8 мл смеси толуола и трет-бутанола (V:V = 5:1). После однородного смешивания добавляли ацетат палладия (6,0 мг, 0,025 ммоль). Реакционную систему перемешивали в течение 30 мин при 160°С в микроволновом реакторе. По завершении реакции добавляли 20 мл воды. Смесь экстрагировали дихлорметаном (20×3 мл). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 15а (7,1 мг, выход 6,8%) в виде коричневого сиропа.
МС m/z (ЖХ-МС): 335,0 [М+1].
Стадия 2
6-Фтор-5-(1-(пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндола трифторацетат 15
Соединение 15а (7,1 мг, 0,21 ммоль) растворяли в 0,5 мл дихлорметана, затем добавляли 0,1 мл трифторуксусной кислоты. Реакцию перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 15 (9,5 мг, выход 100%) в виде коричневого твердого вещества.
МС m/z (ЖХ-МС): 335,0 [М+1]
Пример 16
6-Фтор-5-(1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндола трифторацетат
Стадия 1
6-Фтор-5-(1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол 16а
Неочищенное соединение 1g (230 мг, 0,5 ммоль), 2-хлорпиримидин (57 мг, 0,50 ммоль), триэтиламин (202 мг, 2,0 ммоль) добавляли в герметичную пробирку. Добавляли 5 мл этанола. Реакционную систему перемешивали в течение 12 часов при 100°С. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 16а (127 мг, выход 75,5%) в виде светло-коричневого сиропа.
МС m/z (ЖХ-МС): 336,0 [М+1]
Стадия 2
6-Фтор-5-(1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндола трифторацетат 16
Соединение 16а (127 мг, 0,38 ммоль) растворяли в 2 мл дихлорметана, затем добавляли 0,5 мл трифторуксусной кислоты. Реакцию проводили при перемешивании в течение 60 мин при комнатной температуре. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 16 (170 мг, выход 100%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
МС m/z (ESI): 336,0 [М+1]
1H ЯМР (400 МГц, DMCO-d6) δ 9,48 (s, 1Н), 8,31 (d, 2Н), 8,04 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,67-7,61 (m, 1H), 7,42-7,37 (m, 1H), 6,58-6,56 (m, 1H), 6,10 (d, 1H), 4,85-4,75 (m, 1H), 4,71-4,61 (m, 1H), 2,93-2,81 (m, 1H), 2,81-2,62 (m, 3H), 1,85-1,74 (m, 1H), 1,46-1,36 (m, 1H), 1,32-1,22 (m, 1H), 0,87-0,77 (m, 1H).
Пример 17
4-(2-(4-(6-Фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)-морфолина трифторацетат
Стадия 1
6-Фтор-5-(пиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол 17а
Соединение 1f (17,1 г, 47,9 ммоль) растворяли в 100 мл дихлорметана, затем добавляли 50 мл трифторуксусной кислоты. Реакцию перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. По завершении реакции основную часть дихлорметана и трифторуксусной кислоты удаляли путем концентрирования при пониженном давлении. Добавляли 100 мл дихлорметана. Насыщенный раствор бикарбоната натрия добавляли по каплям до прекращения выделения пузырьков и доводили рН до 7. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (200 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 17а (12,3 г) в виде коричневого сиропа, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки на следующей стадии.
МС m/z (ЖХ-МС): 258,3 [М+1]
Стадия 2
4-(2-(4-(6-Фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)-морфолин 17с
Неочищенное соединение 17а (260 мг, 1,005 ммоль) растворяли в 2,5 мл этанола, затем добавляли 4-(2-хлорпиримидин-4-ил)морфолин 17b (100 мг, 0,503 ммоль, полученный хорошо известным способом, описанным в "Chemistry & Biology Interface, 2012, 2(5), 347-361") и триэтиламин (203 мг, 2,012 ммоль). Реакцию перемешивали в течение 48 часов при 100°С в герметичном сосуде. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 17с (59 мг, выход 30%) в виде желтого твердого вещества.
МС m/z (ЖХ-МС): 421,3 [М+1].
Стадия 3
4-(2-(4-(6-Фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)-морфолина трифторацетат 17
Соединение 17с (59 мг, 0,14 ммоль) растворяли в 3 мл дихлорметана, затем добавляли 0,1 мл трифторуксусной кислоты. Реакцию перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 17 (75 мг, выход 100%) в виде желтого желе.
MC m/z (ESI): 421,3 [М+1]
1H ЯМР (400 МГц, DMCO-d6) δ 9,36 (s, 1Н), 8,03 (s, 1Н), 7,86 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,63-7,68 (m, 1H), 7,41 (t, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,10 (d, 1H), 4,30-4,55 (m, 2H), 3,60-3,85 (m, 8H), 3,09 (t, 1H), 2,99 (t, 1H), 2,70-2,80 (m, 1H), 1,82-1,88 (m, 1H), 1,36-1,55 (m, 1H), 1,30-1,36 (m, 1H), 0,88-1,05 (m, 1H).
Пример 18
6-Фтор-5-(1-(5-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол
Стадия 1
5-(1-(5-Бромпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)-6-фтор-5H-имидазо[5,1-а]-изоиндол 18а
Неочищенное соединение 1g (1,0 г, 2,2 ммоль), 5-бром-2-хлорпиримидин (468 мг, 2,42 ммоль) и триэтиламин (1,1 г, 11 ммоль) добавляли в 20 мл этанола в герметичной пробирке. Реакцию проводили при перемешивании в течение 12 часов при 90°С. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием системы элюирования А с получением соединения 18а (730 мг, выход 80,2%) в виде оранжево-желтого твердого вещества.
МС m/z (ЖХ-МС): 414,2 [М+2]
Стадия 2
6-Фтор-5-(1-(5-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-ил)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол 18
Соединение 18а (124 мг, 0,3 ммоль) растворяли в 5 мл смеси 1,2-диметоксиэтана и воды, затем добавляли 1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол 18b (125 мг, 0,45 ммоль, полученный хорошо известным способом, описанным в "Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2013, 21(21), 6804-6820"), тетракис(трифенилфосфин)палладий (69 мг, 0,06 ммоль) и карбонат натрия (63,6 мг, 0,6 ммоль) в атмосфере аргона. Реакцию проводили при перемешивании в течение 12 часов при 80°С. По завершении реакции добавляли 30 мл воды. Смесь экстрагировали дихлорметаном (40×3 мл). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (40 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 18 (30 мг, выход 20,7%) в виде белого твердого вещества.
МС m/z (ЖХ-МС): 486,5 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMCO-d6) δ 8,56 (s, 2Н), 8,18 (s, 1Н), 7,94 (s, 1Н), 7,82 (s, 1Н), 7,48-7,46 (m, 2Н), 7,20 (s,1H), 7,16-7,11 (m, 1Н), 5,68 (s, 1Н), 4,81-4,78 (m, 1Н), 4,64-4,61 (m, 1Н), 4,42-4,36 (m, 1Н), 3,98-3,95 (m, 2H), 3,50-3,44 (m, 2H), 2,92-2,86 (m, 1H), 2,78-2,72 (m, 1H), 2,01-1,89 (m, 4H), 1,81-1,78 (m, 1H), 1,53-1,45 (m, 1H), 1,26-1,24 (m, 1H), 1,19-1,17 (m, 1H), 0,73-0,63 (m, 1H).
Пример 19
6-Фтор-5-(1-метилпиперидин-4-ил)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндола трифторацетат
Стадия 1
6-Фтор-5-(1-метилпиперидин-4-ил)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол 19а
Неочищенное соединение 1g (121 мг, 0,25 ммоль) растворяли в 2 мл N,N-диметилформамида, затем добавляли карбонат калия (173 мг, 1,25 ммоль). После однородного смешивания добавляли метилиодид (21 мг, 0,15 ммоль). Реакцию проводили при перемешивании в течение 48 часов при комнатной температуре. По завершении реакции добавляли 20 мл этилацетата. Смесь промывали водой (10 мл×3), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 19а (16,0 мг, выход 38,9%) в виде светло-коричневого вязкого материала.
МС m/z (ЖХ-МС): 272,0 [М+1]
Стадия 2
6-Фтор-5-(1-метилпиперидин-4-ил)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндола трифторацетат 19
Неочищенное соединение 19а (16,0 мг, 0,59 ммоль) растворяли в 0,5 мл дихлорметана, затем добавляли 0,05 мл трифторуксусной кислоты. Реакцию проводили при перемешивании в течение 60 мин при комнатной температуре. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 19 (22,6 мг, выход 100%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
МС m/z (ЖХ-МС): 272,0 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,31 (s, 1Н), 7,91 (s, 1Н), 7,73 (d, 1Н), 7,67-7,62 (m, 1Н), 7,36-7,31 (m, 1Н), 6,08 (d, 1Н), 3,61-3,52 (m, 1Н), 3,52-3,43 (m, 1Н), 3,12-2,98 (m, 2Н), 2,88-2,76 (m, 1Н), 2,83 (s, 3Н), 2,01-1,92 (m, 1Н), 1,87-1,73 (m, 1Н), 1,73-1,62 (m, 1Н), 1,54-1,39 (m, 1Н).
Пример 20
1-(4-(6-Фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)этанона трифторацетат
Стадия 1
1-(4-(6-Фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)этанон 20а
Неочищенное соединение 1g (31 мг, 0,084 ммоль) растворяли в 2 мл дихлорметана, затем добавляли триэтиламин (13 мг, 0,168 ммоль). Смесь однородно перемешивали и добавляли ацетилхлорид (13 мг, 0,168 ммоль). Реакцию проводили при перемешивании в течение 48 часов при комнатной температуре. По завершении реакции смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 20а (7,2 мг, выход 40%) в виде коричневого твердого вещества.
МС m/z (ЖХ-МС): 300 [М+1]
Стадия 2
1-(4-(6-Фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)этанона трифторацетат
Неочищенное соединение 20а (7,2 мг, 0,024 ммоль) растворяли в 0,5 мл дихлорметана, затем добавляли 0,01 мл трифторуксусной кислоты. Реакцию проводили при перемешивании в течение 60 мин при комнатной температуре. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 20 (10 мг, выход 100%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
МС m/z (ЖХ-МС): 300,0 [М+1]
Пример 21
4-(6-Фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамида трифторацетат
Стадия 1
4-(6-Фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид 21а
Бис(трихлорметил)карбонат (297 мг, 1,0 ммоль) растворяли в 2 мл дихлорметана, затем добавляли 2 мл предварительно приготовленного раствора фениламина (93 мг, 1,0 ммоль) в дихлорметане и 1 мл предварительно приготовленного раствора триэтиламина (0,28 мл) в дихлорметане по каплям. Реакцию проводили при перемешивании в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли 5 мл тетрафурана, 0,28 мл триэтиламина и соединение 1g (243 мг, 0,5 ммоль). Реакцию проводили при перемешивании в течение 12 часов при комнатной температуре. По завершении реакции добавляли 20 мл этилацетата и 20 мл воды. Две фазы разделяли и органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 21а (92 мг, выход 48,9%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
МС m/z (ЖХ-МС): 377,0 [М-1]
Стадия 2
4-(6-Фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамида трифторацетат 21
Неочищенное соединение 21а (92 мг, 0,244 ммоль) растворяли в 2 мл дихлорметана, затем добавляли 0,5 мл трифторуксусной кислоты. Реакцию проводили при перемешивании в течение 60 мин при комнатной температуре. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 21 (120 мг, выход 100%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
МС m/z (ЖХ-МС): 377,0 [М-1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMCO-d6) δ 9,47 (s, 1Н), 8,45 (s, 1Н), 8,04 (s, 1Н), 7,75 (d, 1Н), 7,68-7,63 (m, 1Н), 7,43-7,37 (m, 3Н), 7,21-7,17 (m, 2Н), 6,91-6,88 (m, 1Н), 6,08 (d, 1Н), 4,28-4,18 (m, 1Н), 4,15-4,05 (m, 1Н), 2,83-2,68 (m, 2Н), 2,64-2,54 (m, 1Н), 1,76-1,67 (m, 1Н), 1,42-1,32 (m, 1Н), 1,28-1,19 (m, 1Н), 0,91-0,81 (m, 1Н).
Пример 22
N-(4-цианофенил)-4-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-карбоксамида трифторацетат
Стадия 1
N-(4-цианофенил)-4-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-карбоксамид 22а
Бис(трихлорметил)карбонат (297 мг, 1,0 ммоль) растворяли в 2 мл дихлорметана, затем добавляли 2 мл предварительно приготовленного раствора 4-аминобензонитрила (118 мг, 1,0 ммоль) в дихлорметане и 1 мл предварительно приготовленного раствора триэтиламина (0,28 мл) в дихлорметане по каплям. Реакцию проводили при перемешивании в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли 5 мл тетрафурана, 0,28 мл триэтиламина и соединение 1g (243 мг, 0,5 ммоль). Реакцию проводили при перемешивании в течение 12 часов при комнатной температуре. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 22а (101 мг, выход 50,5%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
МС m/z (ЖХ-МС): 402,0 [М+1]
Стадия 2
N-(4-цианофенил)-4-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-карбоксамида трифторацетат 22
Неочищенное соединение 22а (101 мг, 0,25 ммоль) растворяли в 2 мл дихлорметана, затем добавляли 0,5 мл трифторуксусной кислоты. Реакцию проводили при перемешивании в течение 60 мин при комнатной температуре. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 22 (130 мг, выход 100%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
МС m/z (ЖХ-МС): 402,0 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMCO-d6) δ 9,47 (s, 1Н), 8,99 (s, 1Н), 8,06 (s, 1Н), 7,76 (d, 1Н), 7,68-7,60 (m, 5Н), 7,44-7,39 (m, 1Н), 6,09 (d, 1Н), 4,30-4,20 (m, 1Н), 4,15-4,05 (m, 1Н), 2,91-2,81 (m, 1Н), 2,81-2,71 (m, 1Н), 2,68-2,58 (m, 1Н), 1,79-1,68 (m, 1Н), 1,44-1,34 (m, 1Н), 1,31-1,21 (m, 1Н), 0,93-0,83 (m, 1Н).
Пример 23
2-(4-(6-Фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)-5-фенилтиазола трифторацетат
Стадия 1
5-Бром-2-(4-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)тиазол 23а
Неочищенное соединение 1g (2,43 г, 5,0 ммоль), 2,5-дибромтиазол (1,82 г, 7,5 ммоль) и триэтиламин (2,02 г, 20,0 ммоль) растворяли в 15 мл метилсульфоксида. Реакционную систему перемешивали в микроволновом реакторе в течение 1,5 часов при 120°С. По завершении реакции добавляли 250 мл этилацетата. Смесь промывали водой (150 мл×3) и насыщенным раствором хлорида натрия (150 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием системы элюирования А с получением соединения 23а (710 мг, выход 33,9%) в виде коричневого твердого вещества.
МС m/z (ЖХ-МС): 420,0 [М+1]
Стадия 2
2-(4-(6-Фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)-5-фенилтиазол 23b
Соединение 23а (105 мг, 0,25 ммоль), фенилбороновую кислоту (46 мг, 0,375 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (58 мг, 0,05 ммоль), тригидрат фосфата калия (133 мг, 0,5 ммоль) растворяли в 1,4 мл смеси N,N-диметилформамида и воды (V:V=6:1). Реакционную систему перемешивали в микроволновом реакторе в течение 35 мин при 120°С. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 23b (24 мг, выход 22,7%) в виде коричневого сиропа.
МС m/z (ЖХ-МС): 417,0 [М+1]
Стадия 3
2-(4-(6-Фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)-5-фенилтиазола трифторацетат 23
Соединение 23b (24 мг, 0,057 ммоль) растворяли в 0,5 мл дихлорметана, затем добавляли 0,05 мл трифторуксусной кислоты. Реакцию проводили при перемешивании в течение 60 мин при комнатной температуре. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 23 (30 мг, выход 100%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
МС m/z (ЖХ-МС): 417 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMCO-d6) δ 9,42 (s, 1Н), 8,02 (s, 1Н), 7,74 (d, 1Н), 7,68-7,62 (m, 1Н), 7,57 (s, 1Н), 7,44-7,38 (m, 3Н), 7,35-7,31 (m, 2Н), 7,18-7,22 (m, 1Н), 6,11 (d, 1Н), 4,06-3,99 (m, 1Н), 3,92-3,84 (m, 1Н), 3,17-3,07 (m, 1Н), 3,04-2,94 (m, 1Н), 2,70-2,60 (m, 1Н), 1,91-1,81 (m, 1Н), 1,67-1,52 (m, 1Н), 1,34-1,25 (m, 1Н), 1,04-0,93 (m, 1Н).
Пример 24
5-(1-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)пиперидин-4-ил)-6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]-изоиндол
Неочищенное соединение 1g (257 мг, 1,0 ммоль) и 2-хлорбензимидазол (153 мг, 1 ммоль) растворяли в 10 мл н-метилпирролидинона, затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (390 мг, 3 ммоль). Реакцию проводили при перемешивании в течение 12 часов при 90°С. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием системы элюирования А с получением соединения 24 (20 мг, выход 41%) в виде белого твердого вещества.
МС m/z (ЖХ-МС): 374,2 [М-1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,74 (s, 1Н),7,38-7,17 (m, 5Н), 7,17 (s, 1Н), 6,98 (s, 2Н), 5,32 (s, 1Н), 4,38-4,21 (m, 2Н), 3,04-2,93 (m, 2Н), 2,48 (m 1Н), 1,82-1,71 (m, 2Н), 1,29-1,23 (m, 1Н), 0,92 (m, 1Н).
Пример 25
6-Фтор-5-(1-фенилпирролидин-3-ил)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндола трифторацетат
Стадия 1
трет-Бутил-3-((2-бром-6-фторфенил)(гидрокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат 25b
Диизопропиламид лития (13 мл, 26 ммоль) добавляли в 20 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона. Смесь охлаждали до -78°С, 10 мл предварительно приготовленного раствора 1-бром-3-фторбензола 1а (3,5 г, 20,0 ммоль) в тетрагидрофуране добавляли по каплям при -78°С, полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при -78°С. Затем добавляли 15 мл предварительно приготовленного раствора трет-бутил-3-формилпирролидин-1-карбоксилата 25а (3,985 г, 20,0 ммоль, полученного хорошо известным способом, описанным в "Jpn. Tokkyo Koh, 2009, 03 Jun, 4272338") в тетрагидрофуране по каплям при -78°С. Реакцию непрерывно перемешивали в течение 1 часа при -78°С. После завершения реакции 10 мл метанола добавляли по каплям для гашения реакции при -78°С. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле системой элюирования В с получением соединения 25b (5,15 г, выход 68,8%) в виде желтого масла.
МС m/z (ЖХ-МС): 320,0 [М-56]
Стадия 2
трет-Бутил-3-((2-бром-6-фторфенил)((метилсульфонил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилат 25с
Соединение 25b (5,1 г, 13,6 ммоль) растворяли в 50 мл дихлорметана, затем добавляли триэтиламин (3,8 мл, 27,7 ммоль), добавляли по каплям метансульфонилхлорид (1,639 г, 14,3 ммоль) на бане с ледяной водой. Реакцию проводили при перемешивании в течение 1 часа при комнатной температуре. По завершении реакции добавляли 50 мл дихлорметана. Смесь промывали водой (60 мл) и 60 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 25с (5,9 г) в виде желтого вязкого твердого вещества, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки на следующей стадии.
МС m/z (ЖХ-МС): 300,0 [М-56-95]
Стадия 3
трет-Бутил 3-((2-бром-6-фторфенил)(1Н-имидазол-1-ил)метил)пирролидин-1-карбоксилат 25d
Неочищенное соединение 25с (2,4 г, 5,3 ммоль) растворяли в 10 мл ацетонитрила, затем добавляли имидазол (3,6 г, 53 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (6,85 г, 53 ммоль). Полученную смесь перемешивали в микроволновом реакторе в течение 1 ч 40 мин при 120°С. По завершении реакции добавляли 100 мл этилацетата. Смесь промывали водой (60 мл×2) и насыщенным раствором хлорида натрия (60 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 25d (2,7 г) в виде коричневого вязкого твердого вещества, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки на следующей стадии.
МС m/z (ЖХ-МС): 424,3 [М+1]
Стадия 4
трет-Бутил-3-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пирролидин-1-карбоксилат 25е
Неочищенное соединение 25d (2,4 г, 5,66 ммоль) растворяли в 10 мл N,N-диметилформамида, затем добавляли N,N-дициклогексилметиламин (1,77 г, 9,05 ммоль), трифенилфосфин (594 мг, 2,264 ммоль) и ацетат палладия (254 мг, 1,132 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в микроволновом реакторе в течение 1 часа при 120°С. По завершении реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления N,N-диметилформамида. Добавляли 100 мл этилацетата, смесь промывали водой (40 мл×2) и насыщенным раствором хлорида натрия (60 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием системы элюирования В с получением соединения 25е (1,62 г, выход 78,3%) в виде светло-коричневого вязкого твердого вещества.
МС m/z (ЖХ-МС): 344,2 [М+1]
Стадия 5
6-Фтор-5-(пирролидин-3-ил)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндола дитрифторацетат 25f
Соединение 25е (1,62 г, 4,71 ммоль) растворяли в 20 мл дихлорметана, затем добавляли 2,69 мл трифторацетата по каплям. Полученную смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 25f (2,76 г) в виде коричневого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС m/z (ЖХ-МС): 243,9 [М+1]
Стадия 6
6-Фтор-5-(1-фенилпирролидин-3-ил)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол 25g
Неочищенное соединение 25f (292 мг, 0,50 ммоль) растворяли в 1,5 мл смеси толуола и этанола (V:V=5:1), затем добавляли бромбензол (94 мг, 0,6 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (24 мг, 0,05 ммоль), трет-бутоксид натрия (240 мг, 2,50 ммоль) и ацетат палладия (11 мг, 0,05 ммоль) в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали в течение 50 мин при 120°С в микроволновом реакторе. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 25g (23 мг, выход 14,3%) в виде коричневого масла.
МС m/z(ESI): 320,3 [М+1]
Стадия 7
6-Фтор-5-(1-фенилпирролидин-3-ил)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндола трифторацетат 25
Соединение 25g (23 мг, 0,072 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана, затем добавляли 0,5 мл трифторуксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 25 (31 мг, выход 100%) в виде коричневого твердого вещества.
МС m/z(ESI): 320,3 [М+1]
Пример 26
6-Фтор-5-(1-(3-фторфенил)пиперидин-3-ил)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндола трифторацетат
Стадия 1
трет-Бутил-3-((2-бром-6-фторфенил)(гидрокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат 26b
15 мл тетрагидрофурана добавляли в колбу, затем раствор охлаждали до -78°С в атмосфере аргона. Добавляли диизопропиламид лития (9,3 мл, 18,6 ммоль), добавляли по каплям 1-бром-3-фторбензол 1а (2,5 г, 14,3 ммоль), полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при -78°С. Затем добавляли 5 мл предварительно приготовленного раствора трет-бутил-3-формилпиперидин-1-карбоксилата 26а (3,0 г, 14,3 ммоль) в тетрагидрофуране по каплям. Реакцию проводили при непрерывном перемешивании в течение 1 часа при -78°С. После завершения реакции 15 мл метанола добавляли по каплям для гашения реакции при -78°С. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле системой элюирования В с получением соединения 26b (3,9 г, выход 34%) в виде светло-желтого твердого вещества.
МС m/z (ЖХ-МС): 334,0 [М-55]
Стадия 2
трет-Бутил-3-((2-бром-6-фторфенил)((метилсульфонил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат 26с
Соединение 26b (3,9 г, 10 ммоль) растворяли в 40 мл дихлорметана, добавляли триэтиламин (2,02 г, 20 ммоль), затем добавляли по каплям метансульфонилхлорид (1,2 г, 10,05 мммоль). Реакцию перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле системой элюирования В с получением соединения 26с (1,9 г, выход 40,7%) в виде светло-желтого масла.
МС m/z (ЖХ-МС): 314,0 [М-152]
Стадия 3
трет-Бутил 3-((2-бром-6-фторфенил)(1Н-имидазол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат 26d
Соединение 26с (2,0 г, 4,28 ммоль) растворяли в 5 мл ацетонитрила, добавляли имидазол (2,9 г, 42,8 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (5,5 г, 42,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали в микроволновом реакторе в течение 1 часа при 120°С. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле системой элюирования А с получением указанного в заголовке соединения 26d (0,85 г, выход 47%) в виде светло-коричневого масла.
МС m/z (ЖХ-МС): 440,0 [М+2]
Стадия 4
трет-Бутил-3-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат 26е
Соединение 26d (1,0 г, 2,28 ммоль) растворяли в 5 мл N,N-диметилформамида, затем добавляли N,N-дициклогексилметиламин (712 мг, 3,65 ммоль), трифенилфосфин (239 мг, 0,91 ммоль) и ацетат палладия (100 мг, 0,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в микроволновом реакторе в течение 1 часа при 120°С. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения 26е (1,21 г) в виде оранжевого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС m/z (ЖХ-МС): 358,2 [М+1]
Стадия 5
6-Фтор-5-(пиперидин-3-ил)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндола дитрифторацетат 26f
Неочищенное соединение 26е (1,7 г, 4,76 ммоль) растворяли в 20 мл дихлорметана, затем добавляли 1 мл трифторацетата по каплям. Полученную смесь перемешивали в течение 48 часов при комнатной температуре. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 26f (2,5 г) в виде коричневого масла, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки на следующей стадии.
МС m/z (ЖХ-МС): 258,0 [М+1]
Стадия 6
6-Фтор-5-(1-(3-фторфенил)пиперидин-3-ил)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол 26g
Неочищенное соединение 26f (200 мг, 0,44 ммоль), 1-бром-3-фторбензол (93 мг, 0,53 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (21 мг, 0,044 ммоль), трет-бутоксид натрия (211 мг, 2,20 ммоль) и ацетат палладия (20 мг, 0,089 ммоль) растворяли в 5 мл смеси толуола и этанола (V:V=5:1). Полученную смесь перемешивали в микроволновом реакторе в течение 1 часа при 120°С. По завершении реакции смесь фильтровали через диатомит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением соединения 26g (3,7 мг, выход 3%) в виде коричневого масла.
МС m/z(ESI): 352,0 [М+1]
Стадия 7
6-Фтор-5-(1-(3-фторфенил)пиперидин-3-ил)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндола трифторацетат 26
Соединение 26g (3,7 мг, 0,01 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана, затем добавляли 0,5 мл трифторуксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 26 (4,8 мг, выход 100%) в виде коричневого масла.
МС m/z(ESI): 352,0 [М+1]
Примеры 27, 28
(R)-6-Фтор-5-(1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол 27
(S)-6-Фтор-5-(1-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)пиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол 28
Стадия 1
Соединение 9 хирально разделяли (условия разделения: хиральная колонка CHIRALPAK IF, мобильная фаза: дихлорметан:метанол=70:30, скорость потока: 30 мл/мин), соответствующие фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 27 (700 мг, 1,69 ммоль) с выходом 73,7% и соединения 28 (640 мг, 1,54 ммоль) с выходом 67,4%.
27:
МС m/z(ESI): 414,4 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания: 2,466 мин, чистота >99,0%. (хроматографическая колонка: CHIRALPAK ID; мобильная фаза: ДХМ/МеОН/ТЭА=80/20/0,1 (об/об/об)
1Н ЯМР (400 МГц, DMCO-d6) δ 7,98 (s, 1Н), 7,94 (s, 1Н), 7,70 (s, 1Н), 7,44-7,51 (m, 2Н), 7,34 (d, 2Н), 7,22 (s, 1Н), 7,11-7,17 (m, 1Н), 6,86 (d, 2Н), 5,69 (s, 1Н), 3,82 (s, 3Н), 3,73 (d, 1Н), 3,60 (d, 1Н), 2,63-2,69 (m, 1Н), 2,33-2,36 (m, 1Н), 1,75-1,78 (m, 1Н), 1,64-1,69 (m, 1Н), 1,16-1,33 (m, 2Н), 0,87-0,90 (m, 1Н).
28:
МС m/z(ESI): 414,4 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания: 4,122 мин, чистота >99,0%. (хроматографическая колонка: CHIRALPAK ID; мобильная фаза: ДХМ/МеОН/ТЭА=80/20/0,1 (об/об/об)
1Н ЯМР (400 МГц, DMCO-d6) δ 7,98 (s, 1Н), 7,94 (s, 1Н), 7,70 (s, 1Н), 7,44-7,51 (m, 2Н), 7,34 (d, 2Н), 7,22 (s, 1Н), 7,11-7,17 (m, 1Н), 6,86 (d, 2Н), 5,69 (s, 1Н), 3,82 (s, 3), 3,73 (d, 1Н), 3,60 (d, 1Н), 2,63-2,69 (m, 1Н), 2,33-2,36 (m, 1Н), 1,75-1,78 (m, 1Н), 1,64-1,69 (m, 1Н), 1,16-1,33 (m, 2Н), 0,87-0,90 (m, 1Н).
Пример 29
(2S)-3-(4-(4-(4-(6-Фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол
Стадия 1
(S)-1-((2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол 29с
4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол 29а (1 г, 5,15 ммоль) растворяли в 6 мл N,N-диметилформамида, затем добавляли гидрид натрия (250 мг, 60%) при комнатной температуре. После того, как реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре, добавляли (R)-4-(хлорметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан 29b (1,164 г, 7,73 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием системы элюирования А с получением указанного в заголовке соединения 29с (790 мг, выход 50%) в виде желтого масла.
Стадия 2
5-(1-(4-(1-(((S)-2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-пиперидин-4-ил)-6-фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол 29d
Соединения 9а (250 мг, 0,606 ммоль) и 29с (560 мг, 1,82 ммоль) растворяли в 7 мл н-бутанола, добавляли фосфат калия (386 мг, 1,82 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (41,7 мг, 0,0455 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (87 мг, 0,182 ммоль). Реакцию нагревали до 100°С и перемешивали в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием системы элюирования А, затем тонкослойной хроматографией с использованием системы элюирования А с получением указанного в заголовке соединения 29d (120 мг, выход 38,6%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3
(2S)-3-(4-(4-(4-(6-Фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол 29
Соединение 29d (120 мг, 0,234 ммоль) растворяли в 4 мл метанола, затем добавляли 2 мл 2н соляной кислоты. Реакцию перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. По завершении реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения 29 (95 мг, выход 79%) в виде оранжево-желтого твердого вещества.
МС m/z(ESI): 474,5 [М+1]
1Н ЯМР(400 МГц, DMCO-d6) δ 9,59 (s, 1Н), 8,17 (s, 1Н), 8,12 (s, 1Н), 7,92 (s, 1Н), 7,65-7,83 (m, 6Н), 7,46 (t, 1Н), 6,24 (s, 1Н), 4,23 (dd,1H), 3,95-4,05 (m, 1Н), 3,80-3,86 (m,1H), 3,50-3,75 (m, 2H), 3,25-3,50 (m, 4H), 2,78-2,95 (m, 1H), 2,00-2,30 (m, 2H), 1,50-1,70 (m, 2H).
Пример 30
(2R)-3-(4-(4-(4-(6-Фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диола трифторацетат
Стадия 1
(R)-1-((2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол 30b
Соединение 29а (500 мг, 2,58 ммоль) растворяли в 3 мл N,N-диметилформамида, затем добавляли гидрид натрия (113 мг, 60%) при комнатной температуре. Затем реакцию перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре, добавляли (S)-4-(хлорметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан 30а (505 мг, 3,35 ммоль). Реакцию нагревали до 100°С и перемешивали в течение 12 часов. 0,5 мл метанола добавляли в реакционный раствор для гашения реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления N,N-диметилформамида. Добавляли 50 мл этилацетата и 5 мл воды к полученному остатку. Две фазы разделяли, затем органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке соединения 30b (400 мг) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия 2
5-(1-(4-(1-(((R)-2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-пиперидин-4-ил)-6-фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол 30с
Соединение 9а (250 мг, 0,606 ммоль) и неочищенное соединение 30b (223 мг, 0,726 ммоль) растворяли в 5 мл н-бутанола, затем добавляли фосфат калия (154 мг, 0,726 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (22 мг, 0,0242 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (46 мг, 0,0968 ммоль). Реакцию нагревали до 100°С и перемешивали в течение 12 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, затем получали неочищенное указанное в заголовке соединение 30с (150 мг) в виде коричневого-желтого масла, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия 3
(2R)-3-(4-(4-(4-(6-Фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диола трифторацетат 30
Соединение 30с (150 мг, 0,292 ммоль) растворяли в 5 мл метанола, затем добавляли 5 мл 2н соляной кислоты. Реакцию перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения 30 (8 мг, выход 5,8%) в виде белого твердого вещества.
МС m/z(ESI): 474,4 [М+1]
1Н ЯМР(400 МГц, DMCO-d6) δ 9,51 (s, 1Н), 8,07 (s, 1Н), 8,01 (s, 1Н), 7,75-7,80 (m, 2Н), 7,65-7,70 (m, 1Н), 7,40-7,55 (m, 3Н), 7,00-7,10 (m, 2Н), 6,15 (s, 1Н), 4,20 (dd, 1Н), 3,94-4,02 (m, 1Н), 3,60-3,85 (m, 3Н), 3,25-3,40 (m, 2Н), 2,70-3,02 (m, 2Н), 2,60-2,70 (m, 1Н), 1,82-1,90 (m,1H), 1,65-1,80 (m, 1Н), 1,30-1,40 (m, 1Н), 1,15-1,20 (m, 1Н).
Пример 31
6-Фтор-5-(1-(4-(1-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-пиперидин-4-ил)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндола трифторацетат
Стадия 1
трет-Бутил 4-(4-(4-(4-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)фенил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат 31b
Соединение 9а (250 мг, 0,606 ммоль) и трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат 31а (343 мг, 0,91 ммоль, полученный хорошо известным способом, описанным в "Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2013, 21(21), 6804-6820") растворяли в 5 мл н-бутанола, затем добавляли фосфат калия (260 мг, 1,212 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (17 мг, 0,018 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (35 мг, 0,073 ммоль). Реакцию нагревали до 100°С и перемешивали в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием системы элюирования А с получением указанного в заголовке соединения 31b (160 мг, выход 45,3%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2
6-Фтор-5-(1-(4-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиперидин-4-ил)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол 31с
Соединение 31b (160 мг, 0,275 ммоль) растворяли в 3 мл дихлорметана, затем добавляли 0,5 мл трифторуксусной кислоты. Реакцию перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке соединения 31с (250 мг) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3
6-Фтор-5-(1-(4-(1-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-пиперидин-4-ил)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндола трифторацетат 31
Неочищенное соединение 31с (125 мг, 0,138 ммоль) растворяли в 3 мл дихлорметана, затем добавляли 0,5 мл трифторуксусной кислоты и метилсульфонилхлорид (47 мг, 0,412 ммоль). Реакцию перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляли 10 мл дихлорметана и 2 мл воды в реакционный раствор. Две фазы разделяли, затем органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения 31 (12 мг, выход 12,9%) в виде белого твердого вещества.
МС m/z(ESI): 561,5 [М+1]
1Н ЯМР(400 МГц, DMCO-d6) δ 9,47(s, 1Н), 8,16 (s, 1Н), 8,05 (s, 1 Н),7,74-7,80 (m, 2Н), 7,63-7,70 (m, 1Н),7,38-7,50 (m, 3Н), 6,96 (d, 2Н), 6,13 (s, 1Н), 4,25-4,34 (m, 1Н), 3,60-3,80 (m, 4Н), 2,90-3,00 (m, 5Н), 2,50-2,70 (m, 3Н), 2,10-2,20 (m, 2Н), 1,92-2,05 (m, 2Н), 1,81-1,85 (m, 1Н), 1,61-,165 (m, 1Н), 1,30-1,34 (m, 1Н), 1,00-1,15 (m, 1Н).
Пример 32
6-Фтор-5-(1-(4-(1-((R)-тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)пиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндола трифторацетат
Соединение 9а (103 мг, 0,25 ммоль) и (R)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол 32а (99 мг, 0,375 ммоль, полученный способом, описанным в патентной заявке WO 201493647) растворяли в 3 мл н-бутанола, затем добавляли фосфат калия (106 мг, 0,5 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (17 мг, 0,018 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (36 мг, 0,075 ммоль). Реакцию нагревали до 100°С и перемешивали в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор фильтровали через диатомит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения 32 (55 мг, выход 37,9%) в виде белого твердого вещества.
МС m/z(ESI): 470,5 [М+1];
1Н ЯМР (400 МГц, DMCO-d6) δ 9,49 (s, 1Н), 8,10 (s, 1Н), 8,06 (s, 1Н), 7,8 (s, 1Н), 7,76-7,78 (m, 1Н), 7,41-7,45 (m, 3Н), 6,97 (d, 2Н), 6,14 (s, 1Н), 4,98-5,00 (m, 1Н), 3,97-4,02 (m, 2Н), 3,89-3,92 (m, 1Н), 3,80-3,86 (m, 1Н), 3,73-3,76 (m, 1Н), 3,63-3,66 (m, 1Н), 2,75-2,85 (m, 1Н), 2,62-2,75 (m, 1Н), 2,53-2,59 (m, 1Н), 2,29-2,41 (m, 2Н), 1,82-1,85 (m, 1Н), 1,62-1,64 (m, 1Н), 1,31-1,34 (m, 1Н), 1,07-1,13 (m, 1Н), 0,85-0,87 (m, 1Н).
Пример 33
(1S,4s)-4-((R)-6-Фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-N-(3-метоксифенил)-циклогексанкарбоксамид
Стадия 1
(1S,4s)-Метил 4-((R)-(2-бром-6-фторфенил)(гидрокси)метил)-циклогексанкарбоксилат 33b
Диизопропиламид лития (26,8 мл) растворяли в 50 мл тетрагидрофурана, затем раствор охлаждали до -78°С. 20 мл предварительно приготовленного раствора соединения 1а (7,2 г, 41,18 ммоль) в тетрагидрофуране добавляли по каплям, полученную смесь перемешивали в течение 1 час. Затем добавляли 50 мл предварительно приготовленного раствора (1r,4r)-метил-4-формилциклогексанкарбоксилата 33а (7 г, 41,18 ммоль, полученного способом, описанным в патентной заявке WO 2013050334) в тетрагидрофуране по каплям. Реакцию непрерывно перемешивали в течение 2 часов. 10 мл метанола добавляли в реакционный раствор для гашения реакции. Реакцию нагревали до комнатной температуры, затем добавляли 100 мл этилацетата. Смесь промывали водой (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле системой элюирования В с получением указанного в заголовке соединения 33b (6,8 г, выход 47,9%) в виде коричнево-желтого масла.
Стадия 2
(1S,4s)-Метил 4-((R)-(2-бром-6-фторфенил)((метилсульфонил)окси)метил)-циклогексанкарбоксилат 33с
Соединение 33b (6,8 г, 19,7 ммоль) растворяли в 100 мл дихлорметана, затем добавляли триэтиламин (3,99 г, 39,4 ммоль) и по каплям добавляли метанасульфонилхлорид (2,48 г, 21,67 ммоль). Реакцию перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. 50 мл дихлорметана добавляли в реакционный раствор, затем смесь промывали насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 33с (8,33 г) в виде коричневого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3
(1S,4s)-Метил 4-((R)-(2-бром-6-фторфенил)(1H-имидазол-1-ил)метил)-циклогексанкарбоксилат 33d
Неочищенное соединение 33с (1,4 г, 3,3 ммоль) растворяли в 5 мл ацетонитрила, затем добавляли 1Н-имидазол (2,25 г, 33 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (4,26 г, 33 ммоль). Полученную смесь перемешивали в микроволновом реакторе в течение 45 мин при 130°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле системой элюирования В с получением указанного в заголовке соединения 33d (2,8 г, выход 35,95%) в виде коричневого масла.
Стадия 4 (1S,4s)-Метил-4-((R)-6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)циклогексанкарбоксилат 33е
Соединение 33d (2,8 г, 7,08 ммоль) растворяли в 12 мл N,N-диметилформамида, затем добавляли N,N-дициклогексилметиламин (2,2 мг, 11,328 ммоль), трифенилфосфин (743 мг, 2,8 ммоль) и ацетат палладия (318 мг, 1,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в микроволновом реакторе в течение 1 часа при 120°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле системой элюирования В с получением указанного в заголовке соединения 33е (628 мг, выход 28,5%) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 5
(1S,4s)-4-((R)-6-Фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)циклогексанкарбоновая кислота 33f
Соединение 33е (628 мг, 2 ммоль) растворяли в 20 мл метанола, затем добавляли 5 мл воды и гидроксид натрия (400 мг, 10 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления метанола. В полученный остаток добавляли 30 мл воды и экстрагировали этилацетатом (50 мл). В водную фазу добавляли по каплям 6 М соляную кислоту для доведения рН до 5-6 и экстрагировали смесью дихлорметана и метанола (V/V=5:1) (60 мл×3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 33f (600 мг) в виде коричневого масла, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия 6
(1S,4s)-4-((R)-6-Фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-N-(3-метоксифенил)-циклогексанкарбоксамид 33
Неочищенное соединение 33f (60 мг, 0,2 ммоль) растворяли в 2 мл N,N-диметилформамида, затем добавляли 3-метоксианилин (25 мг, 0,2 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (32 мг, 0,24 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (46 мг, 0,24 ммоль) и н-диизопропилэтиламин (129 мг, 1 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 48 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения 33 (13 мг, выход 16,25%) в виде белого твердого вещества.
МС m/z(ESI): 406,4[М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMCO-d6) δ 9,72 (s, 1Н), 7,97 (s, 1Н), 7,44-7,49 (m, 2Н), 7,26-7,3 (m, 1Н), 7,21 (s, 1Н), 7,11-7,18 (m,2Н), 7,05-7,10 (m, 1Н), 6,56-6,59 (m, 1Н), 5,60 (s, 1Н), 3,69 (s, 3Н), 2,10-2,36 (m, 3Н), 1,69-1,92 (m, 3Н), 1,44-1,58 (m, 1Н), 1,28-1,43 (m, 2Н), 0,55-0,68 (m, 1Н).
Пример 34
6-Фтор-5-(1-(2-фтор-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол
Стадия 1
6-Фтор-5-(1-(2-фтор-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол 34а
Неочищенное соединение 1g (1,7 г, 3,51 ммоль) растворяли в 20 мл диметилсульфоксида, затем добавляли 1,2-дифтор-4-нитробензол (0,557 г, 3,51 ммоль) и триэтиламин (1,42 г, 14,04 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2,5 часов при комнатной температуре. В реакционный раствор добавляли 150 мл этилацетата и промывали водой (100 мл×2). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле системой элюирования А с получением указанного в заголовке соединения 34а (970 мг, выход 53,8%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2
3-Фтор-4-(4-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)анилин 34b
Соединение 34а (970 мг, 2,45 ммоль) растворяли в 20 мл метанола, затем добавляли 10% Pd/C (200 мг). Реакционную систему продували водородом три раза и перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 34b (920 мг) в виде желтого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3
5-(1-(4-Бром-2-фторфенил)пиперидин-4-ил)-6-фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол 34с
Неочищенное соединение 34b (620 мг, 1,692 ммоль) растворяли в 40% растворе бромистоводородной кислоты, затем реакционную систему охлаждали до 0-5°С. 1 мл предварительно приготовленного раствора нитрита натрия (128 мг, 1,86 ммоль) добавляли по каплям. После завершения добавления реакцию перемешивали в течение 40 мин при 0°С, затем реакционный раствор выливали в раствор бромистоводородной кислоты, который охлаждали до 0°С. Смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 2 часов. рН доводили до 8-9 раствором 2н гидроксида натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл×2). Органические фазы объединяли, промывали водой (100 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле системой элюирования А с получением указанного в заголовке соединения 34с (450 мг, выход 61,8%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4
6-Фтор-5-(1-(2-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)пиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол 34
Соединение 34с (200 мг, 0,465 ммоль) растворяли в 11 мл смеси 1,2-диметоксиэтана и воды (V:V=10:1), затем добавляли 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (145 мг, 0,697 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (54 мг, 0,0465 ммоль) и карбонат натрия (99 мг, 0,93 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 48 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения 34 (160 мг, выход 35%) в виде коричневого твердого вещества.
МС m/z(ESI): 432,4 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMCO-d6) δ 8,06 (s, 2Н), 7,80 (s, 1Н), 7,45-7,55 (m, 2Н), 7,22-7,40 (m, 3Н), 7,16-7,21 (m, 1Н), 6,97 (t, 1Н), 5,71 (s, 1Н), 3,83 (s, 3Н), 3,20-3,45 (m, 2Н), 2,68 (t, 1Н), 2,56 (t, 1Н), 2,35 (t, 1Н), 1,65-1,85 (m, 2Н), 1,14-1,25 (m, 1Н), 0,85-1,00 (m, 1Н).
Пример 35
6-Фтор-5-(1-(3-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)пиперидин-4-ил)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндола трифторацетат
Стадия 1
4-(4-Бром-2-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол 35b
4-бром-2-фтор-1-иодобензол 35а (301 мг, 1 ммоль) растворяли в 3 мл диметилсульфоксида, затем добавляли 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (139 мг, 0,67 ммоль), (1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен)дихлорпалладий (49 мг, 0,067 ммоль), ацетат калия (66 мг, 0,67 ммоль) и карбонат цезия (650 мг, 2,01 ммоль). Смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли 350 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (60 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали водой (120 мл×2) и насыщенным раствором хлорида натрия (60 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 35b (170 мг) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия 2
6-Фтор-5-(1-(3-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)пиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндола трифторацетат 35
Неочищенное соединение 1g (200 мг, 0,41 ммоль) растворяли в 10 мл толуола, затем добавляли неочищенное соединение 35d (170 мг, 0,67 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (61 мг, 0,067 ммоль), (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (442 мг, 0,067 ммоль) и трет-бутоксид натрия (257 мг, 2,68 ммоль). Реакцию нагревали до 80°С и перемешивали в течение 12 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли 30 мл воды. Смесь экстрагировали дихлорметаном (30 мл×3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле системой элюирования А с получением указанного в заголовке соединения 35 (5 мг, выход 2,8%) в виде белого твердого вещества.
МС m/z(ESI): 432,3[М+1]
Пример 36
4-(5-(4-(6-Фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин-2-амина трифторацетат
Стадия 1
2-(4-(6-Фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-тиадиазол 36а
Неочищенное соединение 1g (4,85 г, 10,0 ммоль), 2-бром-1,3,4-тиадиазол (1,65 г, 10,0 ммоль) и триэтиламин (10,1 г, 100,0 ммоль) растворяли в 20 мл диметилсульфоксида. Полученную смесь нагревали до 120°C и перемешивали в течение 12 часов в герметичной пробирке. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли 200 мл дихлорметана. Смесь промывали водой (200 мл×3), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле системой элюирования А с получением указанного в заголовке соединения 36а (1,09 г, выход 31,9%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Стадия 2
2-(4-(6-Фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)-5-(2-фторпиридин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол 36b
Соединение 36а (800 мг, 2,34 ммоль), 4-бром-2-фторпиридин (824 мг, 4,68 ммоль), ацетат палладия (76 мг, 0,334 мммоль), три-трет-бутилфосфин (1,35 г, 0,668 ммоль) и карбонат цезия (1,52 г, 4,68 ммоль) растворяли в 10 мл N,N-диметилформамида. Реакцию нагревали до 150°C и перемешивали в течение 4 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли 150 мл дихлорметана. Смесь промывали водой (100 мл×3), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле системой элюирования А с получением указанного в заголовке соединения 36b (260 мг, выход 25,5%) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 3
4-(5-(4-(6-Фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-N-(4-метоксибензил)пиридин-2-амин 36с
Соединение 36b (260 мг, 0,60 ммоль) растворяли в 3 мл диметилсульфоксида, затем добавляли N-бензил-4-метоксибензиламин (823 мг, 6,0 ммоль). Реакцию нагревали до 130°C и перемешивали в течение 4 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли 100 мл дихлорметана. Смесь промывали водой (100 мл×3), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле системой элюирования А с получением указанного в заголовке соединения 36с (130 мг, выход 39,1%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Стадия 4
4-(5-(4-(6-Фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиридин-2-амин трифторацетат 36
Соединение 36с (130 мг, 0,235 ммоль) растворяли в 5 мл трифторуксусной кислоты. Реакцию нагревали до 60°C и перемешивали в течение 4 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения 36 (30 мг, выход 23,4%) в виде коричневого твердого вещества.
МС m/z (ЖХ-МС): 434,3 [М+1]
Пример 37
6-Фтор-5-(1-(5-((1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ил)окси)пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-ил)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндола трифторацетат
Стадия 1
5-(1-(5-(Бензилокси)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)-6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]-изоиндол 37а
Неочищенное соединение 17а (1,5 г, 5,83 ммоль) и 5-(бензилокси)-2-хлорпиримидин 37а (1,29 г, 5,83 ммоль) растворяли в 10 мл N,N-диметилацетамида, затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (3,76 г, 29,1 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при 150°C в микроволновом реакторе. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. В фильтрат добавляли 100 мл этилацетата и 50 мл воды. Две фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле системой элюирования А с получением указанного в заголовке соединения 37а (600 мг, выход 40%) в виде светло-коричневого масла.
Стадия 2
2-(4-(6-Фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-ол 37с
Соединение 37b (600 мг, 1,36 ммоль) растворяли в 15 мл метанола, затем добавляли Pd/C (10%). Реакционную систему продували водородом три раза и перемешивали в течение 3 часов. Реакционный раствор фильтровали для удаления Pd/C. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке соединения 37с (455 мг) в виде желтого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3 трет-Бутил-3-((2-(4-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-окси)пиперидин-1-карбоксилат 37d
Неочищенное соединение 37с (200 мг, 0,57 ммоль), 1-Вос-3-гидроксипиперидин (114 мг, 0,57 ммоль), диизопропилазодикарбоксилат (162 мг, 0,856 ммоль) и трифенилфосфин (224 мг, 0,856 ммоль) растворяли в 5 мл тетрагидрофурана. Реакцию перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле системой элюирования А с получением указанного в заголовке соединения 37d (100 мг, выход 33,1%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Стадия 4
6-Фтор-5-(1-(5-((1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ил)окси)пиримидин-2-ил)-пиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндола трифторацетат 37
Соединение 37d (38 мг, 0,087 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана, затем добавляли 0,25 мл трифторуксусной кислоты и 11 капель метилсульфонилхлорида. Реакцию перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения 37 (14 мг, выход 20%) в виде белого твердого вещества.
MC m/z (ESI): 513,3 [M+1]
Пример 38
6-Фтор-5-(1-(4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)фенил)пиперидин-4-ил)-5Н-имидазо-[5,1-а]изоиндол
Стадия 1
4-(4-(6-Фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)фенол 38b
Соединение 1g (5,82 г, 12 ммоль) и циклогексан-1,4-дион 38а (1,61 г, 14,4 ммоль) растворяли в 40 мл этанола, затем добавляли триэтиламин (2,424 г, 24 ммоль) и Pd/C (10%, 200 мг). Смесь нагревали до 85°C и перемешивали в течение 12 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке соединения 38b (4,19 г) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия 2
6-Фтор-5-(1-(4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)фенил)пиперидин-4-ил)-5H-имидазо-[5,1-а]изоиндол 38
Неочищенное соединение 38b (349 мг, 1 ммоль) растворяли в 5 мл этанола, затем добавляли тетрагидрофуран-3-илметансульфонат 38с (333 мг, 2 ммоль, полученный способом, описанным в патентной заявке WO 2014049133) и карбонат калия (420 мг, 3 ммоль). Реакцию перемешивали в течение 1 часа в микроволновом реакторе при 125°C. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В полученный остаток добавляли воду и экстрагировали дихлорметаном (20 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения 38 (20 мг, выход 4,8%) в виде светло-желтого твердого вещества.
MC m/z (ESI): 420,5 [М+1]
Пример 39
6-Фтор-5-(1-(4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)пиперидин-4-ил)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол
Стадия 1
4-(4-Иодофенокси)-1-(метилсульфонил)пиперидин 39b
4-(4-Иодофенокси)пиперидин 39а (600 мг, 2 ммоль, полученный способом, описанным в патентной заявке WO 2004089373) растворяли в 15 мл дихлорметана, затем добавляли триэтиламин (404 мг, 4 ммоль) и метилсульфонилхлорид (273,6 мг, 2,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. В реакционный раствор добавляли воду и экстрагировали этилацетатом (20 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке соединения 39b (100 мг) в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия 2
6-Фтор-5-(1-(4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)пиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол 39
Неочищенное соединение 39b (114 мг, 0,3 ммоль) и 1g (122 мг, 0,25 ммоль) растворяли в 5 мл толуола, затем добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (22,9 мг, 0,025 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил (12 мг, 0,025 ммоль) и трет-бутоксид натрия (36 мг, 0,375 ммоль). Реакцию перемешивали в течение 40 мин в микроволновом реакторе при 156°C. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. Полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения 39 (10 мг, выход 7,8%) в виде светло-желтого твердого вещества.
MC m/z (ESI): 511,6 [M+1]
Примеры 40, 41
(R)-2-(4-(4-(4-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)фенил)-1H-пиразол-1-ил)этанол 40
(S)-2-(4-(4-(4-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)этанол 41
Стадия 1
6-Фтор-5-(1-(4-(1-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)-пиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол 40b
4-(4-Бромфенил)-1-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этил)-1H-пиразол 40а (14,8 г, 42 ммоль) и 6-фтор-5-(пиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол 17а (13,9 г, 42 ммоль) растворяли в 300 мл N,N-диметилформамида, затем добавляли три-трет-бутилфосфоний тетрафторборат (1,863 г, 64,5 ммоль) и фосфат калия (35 г, 168 ммоль) и реакционную систему продували аргоном три раза. Добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (2,92 г, 3,19 ммоль) и реакционную систему продували аргоном один раз. Полученный раствор нагревали до 110°C и перемешивали в течение 2 часов. По завершении реакции реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении для удаления N,N-диметилформамида. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле системой элюирования А с получением соединения 40b (6,38 г, выход 29%) в виде серого масла.
МС m/z (ЖХ-МС): 528,3 [М+1]
Стадия 2
2-(4-(4-(4-(6-Фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)фенил)-1H-пиразол-1-ил)этанол 40с
Соединение 40b (9 г, 17,1 ммоль) растворяли в 100 мл метанола, затем добавляли 5,7 мл концентрированной соляной кислоты (12М). Реакционный раствор нагревали до 45°C и перемешивали в течение 1 часа. По завершении реакции реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, pH доводили до 8 насыщенным раствором карбоната натрия. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле системой элюирования А с получением соединения 40с (5,2 г, выход 65%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3
(R)-2-(4-(4-(4-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)этанол 40
(S)-2-(4-(4-(4-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)фенил)-1H-пиразол-1-ил)этанол 41
Соединение 40с (1,4 г, 3,16 ммоль) хирально разделяли (условия разделения: хиральная препаративная колонка: Superchiral S-AS (Chiralway), 2 см I.D.*25 см длиной, 5 мкм; мобильная фаза: CO2/MeOH/DEA=60/40/0,05 (об/об), скорость потока: 50 мл/мин), соответствующие фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением соединения 40 (630 мг, желтое твердое вещество) и соединения 41 (652 мг, желтое твердое вещество).
40:
MC m/z (ESI): 444,5 [М+1];
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания: 3,064 мин, хиральная чистота 97,79%. (хроматографическая колонка: Superchiral S-AS (Chiralway), 0,46 см I.D.*25 см длиной, 5 мкм; мобильная фаза: CO2/MeOH/DEA=60/40/0,05 (об/об)
1H ЯМР (400 МГц, DMCO-d6) δ 9,97 (s, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,44-7,51 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,10-7,19 (m, 1H), 6,87 (d, 2H), 5,70 (d, 1H), 4,91 (t, 1H), 4,12 (t, 2H), 3,70-3,79 (m, 3Н), 3,62 (d, 1H), 2,62-2,73 (m, 1H), 2,52-2,58 (m, 1H), 2,31-2,43 (m, 1H), 1,55-1,83 (m, 2H), 1,13-1,23 (m, 1H), 0,82-0,96 (m, 1H).
41:
MC m/z (ESI): 444,5 [М+1];
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания: 4,280 мин, хиральная чистота: 99,52%. (хроматографическая колонка: Superchiral S-AS (Chiralway), 0,46 см I.D.*25 см длиной, 5 мкм; мобильная фаза: CO2/MeOH/DEA=60/40/0,05 (об/об)
1Н ЯМР (400 МГц, DMCO-d6) δ 9,97 (s, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,44-7,51 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,10-7,19 (m, 1H), 6,87 (d, 2H), 5,70 (d, 1H), 4,91 (t, 1H), 4,12 (t, 2H), 3,70-3,79 (m, 3Н), 3,62 (d, 1H), 2,62-2,73 (m, 1H), 2,52-2,58 (m, 1H), 2,31-2,43 (m, 1H), 1,55-1,83 (m, 2H), 1,13-1,23 (m, 1H), 0,82-0,96 (m, 1H).
Пример 42
6-Фтор-5-(1-(4-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)пиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндола трифторацетат
Соединение 9а (100 мг, 0,242 ммоль) и 1-(2-метоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол 42а (91 мг, 0,363 ммоль, полученный способом, описанным в патентной заявке WO 2014015088) растворяли в 5 мл н-бутанола, затем добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (13 мг, 0,0142 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил (28 мг, 0,0581 ммоль) и фосфат калия (154 мг, 0,726 ммоль). Реакцию перемешивали в течение 2 часов при 100°C. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. Полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения 42 (8 мг, выход 5,8%) в виде белого твердого вещества.
MC m/z (ESI): 458,4 [М+1]
Пример 43
N-(2-(4-(4-(4-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)фенил)-1H-пиразол-1-ил)этил)ацетамида трифторацетат
Стадия 1
трет-Бутил-(2-(4-(4-(4-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)фенил)-1H-пиразол-1-ил)этил)карбамат 43b
Соединение 9а (100 мг, 0,243 ммоль) растворяли в 3 мл н-бутанола, затем добавляли трет-бутил-(2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-этил)карбамат 43а (123 мг, 0,364 ммоль, полученный способом, описанным в патентной заявке CN 103087050), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (11 мг, 0,0122 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил (23 мг, 0,0486 ммоль) и фосфат калия (103 мг, 0,486 ммоль). Реакционную систему нагревали до 100°C и перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле системой элюирования А с получением указанного в заголовке соединения 43b (50 мг, выход 38%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2
2-(4-(4-(4-(6-Фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)этанамин 43с
Соединение 43b (50 мг, 0,092 ммоль) растворяли в 3 мл дихлорметана, затем добавляли 0,5 мл трифторуксусной кислоты. Реакцию перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке соединения 43с (60 мг) в виде коричневого масла, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия 3
N-(2-(4-(4-(4-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)фенил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)ацетамида трифторацетат 43
Неочищенное соединение 43с (60 мг, 0,092 ммоль) растворяли в дихлорметане, затем добавляли ацетилхлорид (14 мг, 0,184 ммоль) и триэтиламин (28 мг, 0,276 ммоль). Реакцию перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения 43 (7 мг, выход 13%) в виде не совсем белого твердого вещества.
MC m/z (ESI): 485,5 [М+1];
1H ЯМР (400 МГц, DMCO-d6) δ 9,51 (s, 1Н), 8,00-8,20 (m, 3H), 7,75-7,95 (m, 2H), 7,64-7,73 (m, 1Н), 7,40-7,60 (m, 3H), 7,00-7,18 (m, 2H), 6,16 (s, 1Н), 4,14 (t, 2H), 3,72 (d, 1Н), 3,62 (d, 1Н), 3,41-3,46 (m, 2H), 2,70-3,00 (m, 2H), 2,55-2,70 (m, 1Н), 1,60-1,90 (m, 5H), 1,30-1,40 (m, 1Н), 1,10-1,20 (m, 1Н).
Пример 44
6-Фтор-5-(1-(4-(1-((R)-тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)пиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндола трифторацетат
Соединение 9а (103 мг, 0,25 ммоль) растворяли в 3 мл н-бутанола, затем добавляли (S)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол 44а (99 мг, 0,375 ммоль, полученный способом, описанным в патентной заявке US 20080167287), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (17 мг, 0,01875 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил (36 мг, 0,075 ммоль) и фосфат калия (106 мг, 0,5 ммоль). Реакционную систему нагревали до 100°C и перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через диатомит для удаления нерастворимых веществ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения 44 (30 мг, выход 40,3%) в виде белого твердого вещества.
MC m/z (ESI): 470,5 [М+1];
1Н ЯМР (400 МГц, DMCO-d6) δ 9,49 (s, 1Н), 8,10 (s, 1Н), 8,06 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,76-7,78 (m, 1H), 7,41-7,45 (m, 3Н), 6,97 (d, 2H), 6,14 (s, 1H), 4,98-5,00 (m, 1H), 3,97-4,02 (m, 2H), 3,89-3,92 (m, 1H), 3,80-3,86 (m, 1H), 3,73-3,76 (m, 1H), 3,63-3,66 (m, 1H), 2,75-2,85 (m, 1H), 2,62-2,75 (m, 1H), 2,53-2,59 (m, 1H), 2,29-2,41 (m, 2H), 1,82-1,85 (m, 1H), 1,62-1,64 (m, 1H), 1,31-1,34 (m, 1H), 1,07-1,13 (m, 1H), 0,85-0,87 (m, 1H).
Пример 45
2-Фтор-4-(4-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пиперидин-1-ил)-бензонитрил
Соединение 17а (500 мг, 1,94 ммоль), 2,4-дифторбензонитрил 45а (270 мг, 1,94 ммоль) и триэтиламин (216 мг, 2,14 ммоль) растворяли в 5 мл диметилсульфоксида. Реакционную систему нагревали до 80°C и перемешивали в течение 12 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения 45 (190 мг, выход 26%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
MC m/z (ESI): 377,1 [М+1]
1H ЯМР (400 МГц, DMCO-d6) δ 8,1 (s, 1Н), 7,74 (dd, 1H), 7,46-7,49 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,17-7,12 (m, 1Н), 6,96 (dd, 1Н), 6,88 (td, 1H), 5,72 (s, 1H), 3,49-3,59 (m, 2H), 2,88 (t, 1H), 2,73 (t, 1H), 2,37-3,43 (m, 1H), 1,76-1,84 (m, 1H), 1,61-1,71 (m, 1H), 1,20-1,29 (m, 1H), 0,91-1,01 (m, 1H).
Пример 46
5-(1-(3,4-Дифторфенил)пиперидин-4-ил)-6-фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол
Стадия 1
6-Фтор-5-(пиперидин-4-ил)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндола гидрохлорид 46а
Соединение 1f (17,7 г, 49,6 ммоль) растворяли в 180 мл смеси дихлорметана и 1,4-диоксана (V/V-5:1). После охлаждения смеси на ледяной бане добавляли по каплям 41,2 мл концентрированной соляной кислоты. Реакцию перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке соединения 46а (16,37 мг) в виде белого твердого вещества, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия 2
5-(1-(3,4-Дифторфенил)пиперидин-4-ил)-6-фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол 46
Неочищенное соединение 46а (165 мг, 0,5 ммоль) и 4-бром-1,2-дифторбензол 46b (116 мг, 0,6 ммоль) растворяли в 6 мл смеси толуола и трет-бутанола (V/V=5:1), затем добавляли ацетат палладия (11,22 мг, 0,05 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил (24 мг, 0,05 ммоль) и натрий трет-бутанол (200 мг, 2 ммоль). Реакцию перемешивали в течение 0,5 час в микроволновом реакторе при 160°C. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения 46 (10 мг, выход 5,4%) в виде белого твердого вещества.
MC m/z (ESI): 370,4 [М+1]
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,72 (s, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 6,96 (s, 2H), 6,54-6,65 (m, 2H), 5,57 (dd, 1H), 3,49-3,59 (m, 2H), 2,61 (t, 1H), 2,58 (t, 1H), 2,54 (m, 1H), 1,76-1,84 (m, 1H), 1,61-1,71 (m, 1H), 1,20-1,29 (m, 1H), 0,91-1,01 (m, 1H).
Пример 47
5-(1-(5-Хлорпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)-6-фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол
Неочищенное соединение 46а (500 мг, 1,52 ммоль) и 2,5-дихлорпиридин 47а (292 мг, 1,97 ммоль) растворяли в 10 мл диметилсульфоксида, затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (980 мг, 7,6 ммоль). Реакцию перемешивали в течение 3,5 часов в микроволновом реакторе при 140°C. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения 47 (105 мг, выход 18,7%) в виде оранжево-желтого твердого вещества.
MC m/z (ESI): 369,8 [M+1]
1H ЯМР (400 МГц, DMCO-d6): δ 8,05-8,04 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,54-7,51 (dd, 1H), 7,48-7,46 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 6,81-6,79 (d, 1H), 6,70-6,69 (d, 1H), 4,39-4,36 (d, 1H), 4,22-4,19 (d, 1H), 2,85-2,79 (m, 1H), 2,72-2,66 (m, 1H), 1,54-1,45 (m, 1H), 1,30-1,24 (m,2H), 1,97-1,14 (m, 2H).
Биологические испытания
Настоящее изобретение будет дополнительно описано со ссылкой на последующие тестовые примеры, но эти примеры не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения.
Тестовый Пример 1. Анализ для определения ингибирующей активности соединений согласно изобретению в отношении человеческой ИДО1.
Активность человеческой ИДО1 тестировали in vitro следующим способом.
Этот способ используется для определения ингибирующего действия соединений согласно настоящему изобретению на активность человеческой ИДО1.
1. Экспериментальные материалы и оборудование
(1) Устройство считывания микропланшетов Synergy HT (BIOTEK)
(2) Триптофан (T0254-5G, Sigma-Aldrich)
(3) Каталаза из печени коровы (С1345-1G, Sigma-Aldrich)
(4) Метиленовый синий (M9140-25G, Sigma-Aldrich)
(5) L-аскорбат натрия (A7631-25G, Sigma-Aldrich)
(6) 4-(Диметиламино)бензальдегид (D2004-25G, Sigma-Aldrich)
(7) Трихлоруксусная кислота (T9159-100G, Sigma-Aldrich)
(8) Ген человеческой ИДО1 (SC126221, Origene)
2. Процедура эксперимента
Получение ИДО1
Ген человеческой ИДО1 переносили на плазмиды Pet30a путем клонирования генов, а затем переносили в компетентную Escherichia coli Rosseta; этот ген ИДО1 культивировали в жидкой среде LB (Luria-Bertani) [которая была приготовлена на литр в соответствии с «Лабораторным руководством по молекулярному клонированию» ("Molecular Cloning A Laboratory Manual" J. Sambrook, D.W. Russell)]), бактерии собирали и разбивали ультразвуковой волной. Очищенную ИДО1 получали путем элюирования через колонку.
Тестирование соединения:
24 мкл фермента (ИДО1) разводили в 100 раз с использованием 50 мМ KPB до 2400 мкл. Концентрация раствора фермента составляла 2,6 нг/мкл. В 96-луночную реакционную планшету (AXYGEN, PCR-96-FLT-C) (далее называемую реакционной планшетой) добавляли раствор фермента в количестве 24 мкл/лунку. В пустую лунку добавляли 24 мкл KPB [Получение буфера KPB (50 мМ): 6,805 г KH2PO4 взвешивали на аналитических весах и помещали в стакан на 1000 мл, добавляли деионизированную воду с помощью мерного цилиндра до 900 мл, pH доводили до 6,5 с помощью 1 М КОН, затем смесь вводили в мерный цилиндр на 1 л и добавляли воду до 1 л. Хранили при температуре 4°C]. В соответствующие лунки в реакционной планшете добавляли 1 мкл соединения или ДМСО. Приготовление раствора А: в 200 мкл 500 мМ аскорбата натрия добавляли 1050 мкл KPB, затем смесь перемешивали равномерно в течение 3 секунд с максимальной скоростью в турбинном смесителе. Раствор В: в 100 мкл 10 мМ триптофана добавляли 100 мкл каталазы 100000 единиц/мл, 5 мкл 10 мМ метиленового синего и 1050 мкл KPB, затем смесь перемешивали равномерно в течение 3 секунд с максимальной скоростью в турбинном смесителе. 1200 мкл раствора А и 1200 мкл раствора В брали и равномерно перемешивали в течение 3 секунд с максимальной скоростью в турбинном смесителе. Смесь добавляли к реакционную планшету в количестве 24 мкл/лунку. Реакционную планшету помещали в центрифугу для планшет и центрифугировали в течение 15 секунд с максимальной скоростью, так что реакционные жидкости собирались на дне. Реакционную смесь перемешивали равномерно в течение 30 секунд на шейкере и инкубировали в течение 1 часа при 37°C в инкубаторе с постоянной температурой. В реакционную планшету добавляли 30% (мас./об.) трихлоруксусную кислоту в количестве 10 мкл/лунку, затем смесь инкубировали в течение 15 минут при 65°C в инкубаторе. Реакционную планшету центрифугировали в центрифуге в течение 5 минут при 4700 об/мин при комнатной температуре. 40 мкл надосадочной жидкости переносили из реакционной планшеты в соответствующую 96-луночную планшету (Corning, №3599) с помощью многоканальной пипетки. 2% (мас./об.) раствор 4-(диметиламино)бензальдегида и ледяной уксусной кислоты добавляли в количестве 40 мкл/лунку, затем смесь перемешивали равномерно в течение 1 минуты на шейкере с максимальной скоростью. После инкубации в течение 2 минут при комнатной температуре считывали поглощение при 480 нм на Synergy HT (BIOTEK).
Ингибирующую активность соединений согласно настоящему изобретению в отношении человеческой ИДО1 тестировали с помощью описанного выше анализа. Значения IC50 показаны в таблице 1 ниже.
Вывод: Соединения согласно настоящему изобретению оказывают значительное ингибирующее действие на активность человеческой ИДО1.
Тестовый Пример 2. Анализ для определения ингибирующей активности соединений согласно настоящему изобретению в отношении человеческой ТДО (триптофан-2,3-диоксигеназы).
Активность человеческой ТДО тестировали in vitro следующим способом. Этот способ используется для определения ингибирующего действия соединений согласно настоящему изобретению на активность человеческой ТДО.
1. Экспериментальные материалы и оборудование
(1) Устройство считывания микропланшетов Synergy HT (BIOTEK)
(2) Триптофан (T0254-5G, Sigma-Aldrich)
(3) Каталаза из печени коровы (С1345-1G, Sigma-Aldrich)
(4) Метиленовый синий (M9140-25G, Sigma-Aldrich)
(5) L-аскорбат натрия (A7631-25G, Sigma-Aldrich)
(6) 4-(Диметиламино)бензальдегид (D2004-25G, Sigma-Aldrich)
(7) Трихлоруксусная кислота (T9159-100G, Sigma-Aldrich)
(8) Человеческая ТДО (U32989.1, Suzhou Genewiz Biological Technology Co., Ltd.)
(9) Rosseta (CW0811A, Beijing Kangwei Century Biotechnology Co., Ltd.)
(10) Турбомиксер (6776, Corning)
(11) Центрифуга для минипланшет (Mini-P25, оборудование для биотехнологии ABSON)
2. Процедура эксперимента
Получение ТДО
Плазмиды, сконструированные с геном человеческой ТДО, переносили в компетентную Escherichia coli Rosseta; этот ген ТДО культивировали в жидкой среде LB (Luria-Bertani) [которая была приготовлена на литр в соответствии с «Лабораторным руководством по молекулярному клонированию» ("Molecular Cloning A Laboratory Manual" J. Sambrook, D.W. Russell)]), бактерии собирали и разбивали ультразвуковой волной. Очищенную ТДО получали путем элюирования через колонку.
Тестирование соединения:
24 мкл фермента (ТДО) разводили в 100 раз с использованием 50 мМ KPB до 2400 мкл. Концентрация раствора фермента составляла 2,6 нг/мкл. В 96-луночную реакционную планшету (AXYGEN, PCR-96-FLT-C) (далее называемую реакционной планшетой) добавляли раствор фермента в количестве 24 мкл/лунку. В пустую лунку добавляли 24 мкл KPB [Получение буфера KPB (50 мМ): 6,805 г KH2PO4 взвешивали на аналитических весах и помещали в стакан на 1000 мл, добавляли деионизированную воду с помощью мерного цилиндра до 900 мл, pH доводили до 6,5 с помощью 1 М КОН, затем смесь вводили в мерный цилиндр на 1 л и добавляли воду до 1 л. Хранили при температуре 4°C]. В соответствующие лунки в реакционной планшете добавляли 1 мкл соединения или ДМСО. Приготовление раствора А: в 200 мкл 500 мМ аскорбата натрия добавляли 1050 мкл KPB, затем смесь перемешивали равномерно в течение 3 секунд с максимальной скоростью в турбинном смесителе. Раствор В: в 100 мкл 10 мМ триптофана добавляли 100 мкл каталазы 100000 единиц/мл, 5 мкл 10 мМ метиленового синего и 1050 мкл KPB, затем смесь перемешивали равномерно в течение 3 секунд с максимальной скоростью в турбинном смесителе. 1200 мкл раствора А и 1200 мкл раствора В брали и равномерно перемешивали в течение 3 секунд с максимальной скоростью в турбинном смесителе. Смесь добавляли в реакционную планшету в количестве 24 мкл/лунку Реакционную планшету помещали в центрифугу для планшет и центрифугировали в течение 15 секунд с максимальной скоростью, так что реакционные жидкости собирались на дне. Реакционную смесь перемешивали равномерно в течение 30 секунд на шейкере и инкубировали в течение 1 часа при 37°C в инкубаторе с постоянной температурой. В реакционную планшету добавляли 30% (мас./об.) трихлоруксусную кислоту в количестве 10 мкл/лунку, затем смесь инкубировали в течение 15 минут при 65°C в инкубаторе. Реакционную планшету центрифугировали в центрифуге в течение 5 минут при 4700 об/мин при комнатной температуре. 40 мкл надосадочной жидкости переносили из реакционной планшеты в соответствующую 96-луночную планшету (Corning, №3599) с помощью многоканальной пипетки. 2% (мас./об.) раствор 4-(диметиламино)бензальдегида и ледяной уксусной кислоты добавляли в количестве 40 мкл/лунку, затем смесь перемешивали равномерно в течение 1 минуты на шейкере с максимальной скоростью. После инкубации в течение 2 минут при комнатной температуре считывали поглощение при 480 нм на Synergy HT (BIOTEK).
Ингибирующую активность соединений согласно настоящему изобретению в отношении человеческой ТДО тестировали с помощью описанного выше анализа. Значения IC50 показаны в таблице 2 ниже.
Вывод: Соединения согласно настоящему изобретению оказывают значительное ингибирующее действие на активность человеческой ТДО.
Тестовый Пример 3. Анализ для определения ингибирующей активности соединений согласно изобретению в отношении ИДО в клетках HeLa.
Активность ИДО в клетках HeLa тестировали in vitro следующим способом.
Этот способ используется для определения ингибирующего действия соединений согласно настоящему изобретению на активность ИДО в клетках HeLa. (Примечание: индоламин-2,3-диоксигеназа (ИДО) экспрессируется в линии клеток HeLa и индуцируется гамма-интерфероном (INF-γ)).
1. Экспериментальные материалы и оборудование
(1) Устройство считывания микропланшетов Synergy HT (BIOTEK)
(2) Триптофан (T0254-5G, Sigma-Aldrich)
(3) 4-(Диметиламино)бензальдегид (D2004-25G, Sigma-Aldrich)
(4) Трихлоруксусная кислота (T9159-100G, Sigma-Aldrich)
(5) Линия клеток Hela (CCL-2, АТСС)
2. Процедура эксперимента
Суспензию клеток HeLa готовили со свежей клеточной средой и добавляли в 96-луночную планшету с 100 мкл культуральной системы в количестве 10000 клеток/лунку, затем инкубировали в течение 24 часов в 5% углекислого газа при 37°C. Супернатант удаляли, добавляли бессывороточную среду с высоким содержанием глюкозы DMEM в количестве 90 мкл/лунку, затем добавляли соединения, содержащиеся в культуральной среде с INF-γ и триптофаном, в количестве 10 мкл/лунку (конечная концентрация: 10000, 1000, 100, 10, 1, 0,1 нМ), смесь инкубировали в течение 48 часов в 5% углекислого газа при 37°C. 80 мкл супернатата переносили из 96-луночной планшеты для культивирования клеток на 96-луночную круглодонную планшету, затем добавляли 30% (масса/объем) трихлоруксусную кислоту в количестве 16 мкл/лунку, затем смесь инкубировали в течение 25 мин при 65°C в инкубаторе. Реакционную планшету центрифугировали в центрифуге в течение 5 минут при 4700 об/мин. 50 мкл надосадочной жидкости переносили из реакционной планшеты в 96-луночную плоскодонную прозрачную планшету с помощью многоканальной пипетки. 2% (мас./об.) раствора 4-(диметиламино)бензальдегида и ледяной уксусной кислоты добавляли в количестве 50 мкл/лунку, затем смесь перемешивали равномерно в течение 1 минуты на шейкере. После инкубации в течение 2 минут при комнатной температуре считывали поглощение при 480 нм на устройстве считывания Synergy НТ.
Ингибирующую активность соединений согласно настоящему изобретению в отношении ИДО в клетках HeLa тестировали с помощью описанного выше анализа. Значения IC50 показаны в таблице 3 ниже.
Вывод: Соединения согласно настоящему изобретению оказывают значительное ингибирующее действие на активность человеческой ИДО в клетках HeLa.
Фармакокинетический анализ
Тестовый Пример 4. Фармакокинетический анализ соединений Примера 3 и Примера 9 согласно настоящему изобретению
1. Краткое описание
Крыс Sprague-Dawley (SD) использовали в качестве животных для испытаний. Концентрацию лекарства в плазме в разные моменты времени определяли с помощью ЖХ/МС/МС после внутрижелудочного введения крысам соединений Примера 3 и Примера 9. Фармакокинетическое поведение соединений согласно настоящему изобретению изучали и оценивали на крысах.
2. Протокол
2.1 Образцы
Соединения Примера 3 и Примера 9
2.2 Животные для испытаний
8 здоровых взрослых крыс SD, самцы и самки пополам, которые были приобретены у SINO-BRITSH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD., CO, с сертификатом №: SCXK (Шанхай) 2008-0016.
2.3 Приготовление тестируемых соединений
Соответствующее количество тестируемых соединений взвешивали и добавляли 0,5% CMC-Na для получения суспензии 0,5 мг/мл ультразвуковым способом.
2.4 Введение
После голодания в течение ночи 8 крыс SD разделяли поровну на 2 группы: по половине самцов и половине самок, и вводили тестируемые соединения внутрижелудочно при объеме введения 10 мл/кг.
3. Способ
Отбирали 0,2 мл крови из орбитального синуса перед введением и через 0,5 ч, 1,0 ч, 2,0 ч, 4,0 ч, 6,0 ч, 8,0 ч, 11,0 ч и 24,0 ч после введения. Образцы хранили в гепаринизированных пробирках и центрифугировали в течение 10 мин при 3500 об/мин для отделения плазмы крови. Образцы плазмы хранили при -20°C. Крыс кормили через 2 часа после введения.
Концентрацию тестируемых соединений в плазме крыс после внутрижелудочного введения определяли с помощью ЖХ/МС/МС.
4. Результаты фармакокинетических параметров
Фармакокинетические параметры соединений Примера 3 и Примера 9 показаны ниже.
Вывод: Соединения согласно настоящему изобретению хорошо абсорбируются и обладают замечательным фармакологическим эффектом поглощения.
Тестовый Пример 5. Фармакокинетический анализ соединений Примера 28 и Примера 41 согласно настоящему изобретению
1. Краткое описание
Мышей c57bl/6 использовали в качестве животных для испытаний. Концентрацию лекарства в плазме в разные моменты времени определяли с помощью ЖХ/МС/МС после внутрижелудочного введения мышам c57bl/6 соединений Примера 28 и Примера 41. Фармакокинетическое поведение соединений согласно настоящему изобретению изучали и оценивали на мышах c57bl/6.
2. Протокол
2.1 Образцы
Соединения Примера 28 и Примера 41
2.2 Животные для испытаний
18 самок мышей c57bl/6, которые были приобретены у SINO-BRITSH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD., CO.
2.3 Приготовление тестируемых соединений
Соответствующее количество тестируемых соединений взвешивали и добавляли 0,5% CMC-Na для получения суспензии 1 мг/мл ультразвуковым способом.
2.4 Введение
После голодания в течение ночи 18 мышей c57bl/6 разделяли поровну на 2 группы: по 9 в группе, и вводили тестируемые соединения внутрижелудочно при объеме введения 0,2 мл/кг.
3. Способ
Отбирали 0,2 мл крови из орбитального синуса перед введением и через 0,5 ч, 1,0 ч, 2,0 ч, 4,0 ч, 6,0 ч, 8,0 ч, 11,0 ч и 24,0 ч после введения. Образцы хранили в гепаринизированных пробирках и центрифугировали в течение 10 мин при 3500 об/мин для отделения плазмы крови. Образцы плазмы хранили при -20°C.
Концентрацию тестируемых соединений в плазме после внутрижелудочного введения определяли с помощью ЖХ/МС/МС.
4. Результаты фармакокинетических параметров
Фармакокинетические параметры соединений Примера 28 и Примера 41 показаны ниже.
Вывод: Соединения согласно настоящему изобретению хорошо абсорбируются и обладают замечательным фармакологическим эффектом поглощения.
Claims (72)
1. Соединение формулы (I):
где:
M представляет собой трифторуксусную кислоту;
А выбран из группы, состоящей из 6-членного циклоалкила или 5-6-членного гетероциклила с 1 атомом азота;
R1 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, фенила, 5-9-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота и серы, -C(O)R4 и -C(O)NR5R6;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода и галогена;
R3 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, алкокси, галогена, амино, циано, 6-членного гетероциклила с 2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, фенила, 5-6-членного гетероарила с 1-2 атомами азота, -OR4, -S(O)mR4, -C(O)NR5R6 и -NR5C(O)R6, где каждый алкил и гетероарил возможно замещен одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из C1-6алкила, амино, гидрокси-C1-6алкила, 5-6-членного гетероциклила с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, -Ra, -C(O)NR7R8;
Ra выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, 6-членного гетероциклила с 1 атомом азота, где каждый алкил и гетероциклил возможно замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, -S(O)mR4 и -NR5C(O)R6;
R4 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, 5-6-членного гетероциклила с 1 гетероатомом, выбранным из азота и кислорода, где каждый гетероциклил возможно замещен одной группой -S(O)mR7;
R5 и R6 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, 6-членного циклоалкила, 6-членного гетероциклила с 1 атомом кислорода и фенила, где каждый циклоалкил и фенил возможно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из циано и алкокси;
R7 и R8 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-6алкила;
р является целым числом 1;
y является целым числом 0 или 1;
m является целым числом 2; и
n является целым числом 0, 1 или 2.
2. Соединение формулы (I) по п. 1, где y представляет собой 0.
3. Соединение формулы (I) по п. 1, которое представляет собой соединение формулы (II):
где:
X представляет собой СН или N;
R1 - R3, М, р, n и y являются такими, как определено в п. 1;
а является целым числом 1 или 2; и
b является целым числом 1 или 2.
4. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-3, которое представляет собой соединение формулы (III):
где R1 - R3, М, р, n и y являются такими, как определено в п. 1.
5. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1, 3 и 4, которое представляет собой соединение формулы (IV):
где R2, R3, M, p, n и y являются такими, как определено в п. 1.
6. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1, 3, 4 и 5, которое представляет собой соединение формулы (IV-1):
где R2, Ra, М, р и y являются такими, как определено в п. 1.
7. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1, 3, 4 и 5, которое представляет собой соединение формулы (IV-2):
где R2, R4, М, р и y являются такими, как определено в п. 1.
8. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1, 3, 4 и 5, которое представляет собой соединение формулы (IV-A) или формулы (IV-B):
где R2, R3, М, р, n и y являются такими, как определено в п. 1.
9. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
10. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-8, выбранное из группы, состоящей из:
11. Соединение формулы (V):
где
Q представляет собой трифторуксусную кислоту;
X представляет собой N;
R2 и р являются такими, как определено в п. 1;
а является целым числом 1 или 2;
b является целым числом 1 или 2; и
х является целым числом 0, 1 или 2.
12. Способ получения соединения формулы (II-1), включающий стадию:
связывания соединения формулы (V) с галидом R1 в щелочных условиях в присутствии катализатора с получением соединения формулы (II-1);
где:
X представляет собой N;
R1 - R3, р, n, а и b являются такими, как определено в п. 3; и
Q и х являются такими, как определено в п. 11.
13. Способ получения соединения формулы (II) по п. 3, включающий стадию:
образования соли соединения формулы (II-1) в кислых условиях с получением соединения формулы (II);
где:
X представляет собой N;
R1 - R3, М, р, y, n, а и b являются такими, как определено в п. 3.
14. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством ингибитора индоламинпиррол-2,3-диоксигеназы (ИДО), содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) по любому из пп. 1-10 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
15. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 1-10 или фармацевтической композиции по п. 14 для получения лекарственного средства для лечения рака с патологическим признаком пути метаболизма триптофана, опосредованного ИДО, где рак выбран из группы, состоящей из рака груди, рака шейки матки, рака кишечника, рака легких, рака желудка, рака прямой кишки, рака поджелудочной железы, рака мозга, рака простаты, рака почек, рака яичника, рака мочевого пузыря, рака печени, меланомы IV фазы, гепатоцеллюлярной карциномы, лейкоза, лимфомы и немелкоклеточного рака легких.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510192491.9 | 2015-04-21 | ||
CN201510192491 | 2015-04-21 | ||
CN201511019241.1 | 2015-12-30 | ||
CN201511019241 | 2015-12-30 | ||
PCT/CN2016/079054 WO2016169421A1 (zh) | 2015-04-21 | 2016-04-12 | 咪唑并异吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017136715A RU2017136715A (ru) | 2019-05-21 |
RU2017136715A3 RU2017136715A3 (ru) | 2019-09-30 |
RU2717577C2 true RU2717577C2 (ru) | 2020-03-24 |
Family
ID=57142879
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017136715A RU2717577C2 (ru) | 2015-04-21 | 2016-04-12 | Производное имидазоизоиндола, способ его получения и медицинское применение |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10899764B2 (ru) |
EP (1) | EP3287461B1 (ru) |
JP (1) | JP6801159B2 (ru) |
KR (1) | KR20170139064A (ru) |
CN (1) | CN106715440B (ru) |
AU (1) | AU2016250976B2 (ru) |
BR (1) | BR112017020824A2 (ru) |
CA (1) | CA2981998A1 (ru) |
MX (1) | MX2017013310A (ru) |
RU (1) | RU2717577C2 (ru) |
WO (1) | WO2016169421A1 (ru) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017107979A1 (en) | 2015-12-24 | 2017-06-29 | Genentech, Inc. | Tdo2 inhibitors |
TW201815793A (zh) * | 2016-10-21 | 2018-05-01 | 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 一種咪唑並異吲哚類衍生物的遊離鹼的結晶形式及其製備方法 |
TW201815417A (zh) * | 2016-10-21 | 2018-05-01 | 蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司 | Pd-1抗體與ido抑制劑聯合在製備抗腫瘤的藥物中的用途 |
WO2019005559A1 (en) * | 2017-06-28 | 2019-01-03 | Genentech, Inc. | INHIBITORS OF TDO2 AND IDO1 |
WO2019006047A1 (en) * | 2017-06-28 | 2019-01-03 | Genentech, Inc. | INHIBITORS OF TDO2 AND IDO1 |
CN109983018A (zh) * | 2017-06-30 | 2019-07-05 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种咪唑并异吲哚类衍生物游离碱的晶型及其制备方法 |
WO2019011287A1 (zh) * | 2017-07-13 | 2019-01-17 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种咪唑并异吲哚类衍生物的制备方法 |
WO2019029507A1 (zh) * | 2017-08-08 | 2019-02-14 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种咪唑并异吲哚类衍生物的制备方法 |
CN109384791B (zh) * | 2017-08-09 | 2020-09-11 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种咪唑并异吲哚类衍生物游离碱的晶型及其制备方法 |
CN109893654B (zh) * | 2017-12-11 | 2021-07-27 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Vegfr抑制剂治疗肿瘤的方法 |
CN110041334B (zh) * | 2018-01-15 | 2020-10-20 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种氨基苯酚类化合物的制备方法 |
CN110664812B (zh) * | 2018-07-02 | 2023-04-07 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种包含咪唑并异吲哚类衍生物的药物组合物 |
US20210379052A1 (en) * | 2018-09-27 | 2021-12-09 | Shenzhen Chipscreen Biosciences Co., Ltd. | Quinoline derivative having indoleamine-2,3-dioxygenase inhibitory activity |
KR20230152715A (ko) | 2021-03-05 | 2023-11-03 | 유니버시타트 바셀 | Ebv 관련 질환 또는 질병의 치료용 조성물 |
EP4052705A1 (en) | 2021-03-05 | 2022-09-07 | Universität Basel Vizerektorat Forschung | Compositions for the treatment of ebv associated diseases or conditions |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA013182B1 (ru) * | 2003-12-23 | 2010-02-26 | Сефалон, Инк. | Новые конденсированные пирролокарбазолы |
WO2012142237A1 (en) * | 2011-04-15 | 2012-10-18 | Newlink Geneticks Corporation | Fused imidazole derivatives useful as ido inhibitors |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4272338B2 (ja) | 2000-09-22 | 2009-06-03 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | ピリジン誘導体 |
EP1613308A4 (en) | 2003-03-27 | 2008-02-20 | Lankenau Inst Medical Res | CANCER TREATMENT METHODS |
GB0308333D0 (en) | 2003-04-10 | 2003-05-14 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
DK2559690T3 (en) | 2005-05-10 | 2016-04-25 | Incyte Holdings Corp | Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of use thereof |
EP1971583B1 (en) | 2005-12-20 | 2015-03-25 | Incyte Corporation | N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase |
ME02372B (me) | 2006-11-22 | 2016-06-20 | Incyte Holdings Corp | Imidazotriazini i imidazopiramidini kao inhibitori kinaze |
BRPI0915692B8 (pt) | 2008-07-08 | 2021-05-25 | Incyte Corp | compostos derivados de 1,2,5-oxadiazóis, sua forma sólida, sua composição, bem como seus usos |
US20130079485A1 (en) | 2011-09-22 | 2013-03-28 | Prc-Desoto International, Inc. | Sulfur-containing polyureas and methods of use |
MX2014003600A (es) | 2011-10-05 | 2014-04-25 | Hoffmann La Roche | Ciclohexil-4h,6h-5-oxa-2,3,10b-triaza-benzo[e]azulenos como antagonistas v1a. |
CN103087050A (zh) | 2011-10-28 | 2013-05-08 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 芳基激酶抑制剂 |
WO2014015088A1 (en) | 2012-07-19 | 2014-01-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Amide, urea or sulfone amide linked benzothiazole inhibitors of endothelial lipase |
WO2014049133A1 (en) | 2012-09-28 | 2014-04-03 | H. Lundbeck A/S | New positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor |
CA2889182A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | The University Of Chicago | Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer |
WO2014193647A2 (en) | 2013-05-26 | 2014-12-04 | Calitor Sciences, Llc | Alkenyl compounds and methods of use |
WO2016131380A1 (en) * | 2015-02-16 | 2016-08-25 | Shanghai De Novo Pharmatech Co.,Ltd. | Fused-ring compounds, pharmaceutical composition and uses thereof |
CN108026098B (zh) * | 2015-04-12 | 2019-09-03 | 杭州英创医药科技有限公司 | 作为ido和tdo抑制剂的杂环化合物 |
WO2017107979A1 (en) * | 2015-12-24 | 2017-06-29 | Genentech, Inc. | Tdo2 inhibitors |
-
2016
- 2016-04-12 MX MX2017013310A patent/MX2017013310A/es active IP Right Grant
- 2016-04-12 CA CA2981998A patent/CA2981998A1/en not_active Abandoned
- 2016-04-12 KR KR1020177032851A patent/KR20170139064A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-04-12 EP EP16782568.6A patent/EP3287461B1/en active Active
- 2016-04-12 AU AU2016250976A patent/AU2016250976B2/en not_active Ceased
- 2016-04-12 BR BR112017020824-5A patent/BR112017020824A2/pt active Search and Examination
- 2016-04-12 RU RU2017136715A patent/RU2717577C2/ru active
- 2016-04-12 JP JP2017552042A patent/JP6801159B2/ja active Active
- 2016-04-12 WO PCT/CN2016/079054 patent/WO2016169421A1/zh active Application Filing
- 2016-04-12 CN CN201680001855.3A patent/CN106715440B/zh active Active
- 2016-04-12 US US15/566,848 patent/US10899764B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA013182B1 (ru) * | 2003-12-23 | 2010-02-26 | Сефалон, Инк. | Новые конденсированные пирролокарбазолы |
WO2012142237A1 (en) * | 2011-04-15 | 2012-10-18 | Newlink Geneticks Corporation | Fused imidazole derivatives useful as ido inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2016250976A1 (en) | 2017-10-26 |
JP2018513145A (ja) | 2018-05-24 |
BR112017020824A2 (pt) | 2018-07-03 |
US10899764B2 (en) | 2021-01-26 |
CN106715440B (zh) | 2019-02-22 |
AU2016250976B2 (en) | 2020-02-27 |
EP3287461B1 (en) | 2020-03-18 |
US20180118750A1 (en) | 2018-05-03 |
CN106715440A (zh) | 2017-05-24 |
KR20170139064A (ko) | 2017-12-18 |
CA2981998A1 (en) | 2016-10-27 |
RU2017136715A (ru) | 2019-05-21 |
JP6801159B2 (ja) | 2020-12-16 |
MX2017013310A (es) | 2018-02-26 |
RU2017136715A3 (ru) | 2019-09-30 |
EP3287461A4 (en) | 2018-11-14 |
WO2016169421A1 (zh) | 2016-10-27 |
EP3287461A1 (en) | 2018-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2717577C2 (ru) | Производное имидазоизоиндола, способ его получения и медицинское применение | |
RU2727198C2 (ru) | Производное бензофурана, способ его получения и его применение в медицине | |
WO2018045956A1 (zh) | 苯并咪唑类化合物激酶抑制剂及其制备方法和应用 | |
JP2014028842A (ja) | Aktプロテインキナーゼ阻害剤としてのピリミジルシクロペンタン | |
TW202003495A (zh) | 苯並哌啶或雜芳基並哌啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
JP2024505732A (ja) | ピリドピリミジノン系誘導体及びその製造方法と使用 | |
TW202102505A (zh) | 吡咯并雜環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
WO2021249519A1 (zh) | 吡啶酮并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
KR20220103987A (ko) | 피라졸로-헤테로아릴 유도체, 그것의 제조 방법, 및 그것의 의학적 용도 | |
TW202317564A (zh) | Cdk2抑制劑及其製備方法和用途 | |
TW202210488A (zh) | 吡嗪類衍生物及其在抑制shp2中的應用 | |
CN113874367A (zh) | 吲唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
WO2020011220A1 (zh) | 杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
EP4011865A1 (en) | Bridged heterocyclyl-substituted pyrimidine compound, preparation method therefor, and pharmaceutical use thereof | |
JP2024509243A (ja) | 複素環置換ケトン類誘導体、その組成物および医薬における使用 | |
CN112574212B (zh) | 一种嘧啶并五元氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
CA3047641A1 (en) | Azabicyclo-substituted triazole derivative, preparation method thereof, and application of same in medicine | |
WO2022002243A1 (zh) | 咪唑并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
TW201835079A (zh) | 6-吡唑-[1,2,4]三唑並[4,3-α]吡啶-3-醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
CN112996783B (zh) | 2-氨基嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
TW202300485A (zh) | Plk4抑制劑及其用途 | |
CN107428682A (zh) | 酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 | |
JP2018522948A (ja) | 三環式化合物、及び癌治療におけるそれらの使用 | |
CN114149423B (zh) | 四氢吡啶并嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
CN113912608B (zh) | 嘧啶并嘧啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |