TW202003495A - 苯並哌啶或雜芳基並哌啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

苯並哌啶或雜芳基並哌啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 Download PDF

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TW202003495A TW108117675A TW108117675A TW202003495A TW 202003495 A TW202003495 A TW 202003495A TW 108117675 A TW108117675 A TW 108117675A TW 108117675 A TW108117675 A TW 108117675A TW 202003495 A TW202003495 A TW 202003495A
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cycloalkyl
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李曉東
王偉民
陳剛
賀峰
陶維康
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Abstract

本發明關於苯並哌啶或雜芳基並哌啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本發明關於化學式(I)所示的苯並哌啶類衍生物或雜芳基並哌啶類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的藥物組合物，以及其作為雌激素受體調節劑預防和/或治療雌激素受體媒介的或依賴性的疾病或病症的用途，所述的疾病特別較佳為乳癌。其中化學式(I)中的各取代基與說明書中的定義相同。

Description

苯並哌啶或雜芳基並哌啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本申請要求申請日為2018年5月23日的中國專利申請CN201810503475.0和申請日為2019年2月28日的中國專利申請CN201910148770.3的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明屬醫藥領域，關於一種苯並哌啶或雜芳基並哌啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用，本發明公開了其作為雌激素受體調節劑預防和/或治療雌激素受體媒介的或依賴性的疾病或病症的用途，所述的疾病特別較佳為乳癌。
乳癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，據2012年GLOBALCAN統計數據顯示(CA Cancer J. Clin. 2015, 65, 87-108)，全球一年約有170萬新發癌症病例，52萬死亡病例，無論發病率和死亡率都居女性惡性腫瘤首位。國家癌症中心發佈的2017年《中國腫瘤登記年報》顯示，乳癌居女性惡性腫瘤發病率首位，每年新發病例約27.9萬，並以每年2%左右的速度遞增。
約有70%的乳癌患者為雌激素受體(estrogen receptor, ER)陽性乳癌，在這部分乳癌患者的治療中，內分泌治療(endocrine therapy)佔有重要地位。內分泌治療主要分三類，分別是芳香酶抑制劑(aromatase inhibitor, AI)，能夠抑制雄激素轉化為雌激素，降低體內雌激素的濃度、選擇性雌激素受體調節劑(selective estrogen receptor modulator, SERM)，拮抗雌激素受體的活性、和選擇性雌激素受體降解劑(selective estrogen receptor degrader, SERD)，不僅可以拮抗雌激素受體的活性，還能夠促進受體的降解(Pharmacol. Ther. 2017, Dec. 28)。雖然內分泌治療是雌激素受體陽性乳癌的首選治療，但約有30%接受輔助治療的病人會發生復發，而幾乎所有的轉移性乳癌病人都會產生抗藥性而發生惡化。對內分泌治療產生抗藥性的機制主要分兩類，一類集中在雌激素受體訊息傳導路徑本身，包括轉譯雌激素受體的基因ESR1 的活化突變、擴增、與其他基因的融合，雌激素受體共調解因子和下游控制細胞週期因子的失調等，另一類機制包括與雌激素受體訊息傳導路徑有交叉反應的訊息傳導路徑的活化，如生長因子受體傳導路徑等(Nat. Rev. Clin. Oncol. 2015, Oct. 12(10), 573-83)。
2013年兩項研究，在11~55%的接受過芳香酶抑制劑治療的雌激素受體陽性轉移性乳癌病人中檢測到了ESR1 基因突變，進一步研究發現突變受體可以不依賴雌激素發生磷酸化，發揮轉錄作用，使雌激素依賴的MCF7接種的腫瘤在體內可以不再依賴雌激素生長，而且突變受體會使SERM他莫昔芬(tamoxifen)和SERD氟維司群(fulvestrant)的活性降低。因此ESR1 基因突變可能是雌激素陽性乳癌發生抗藥性的機制之一(Nat. Rev. Clin. Oncol. 2015, Oct. 12(10), 573-83 andNat. Genet. 2013, 45, 1439-45)。在隨後進行的多個研究中，都在雌激素受體陽性轉移性乳癌病人中發現了一定比例的ESR1 基因突變，突變比例大約在30%左右。在BOLERO-2臨床試驗中發現，經過AIs治療後惡化的雌激素受體陽性轉移性乳癌病人的ctDNA中有29%存在ER Y537S和ER D538G突變。在依西美坦(exemestane)單用組，發生突變病人的無惡化存活期(progression free survival, PFS)和總存活期(overall survival, OS)都比沒有發生突變的病人短(Nat. Genet. 2013, 45, 1446-51)。
綜上所述，ESR1 基因突變大多發生在經過AIs治療而惡化的轉移性雌激素受體陽性乳癌病人中，這些病人對AIs治療不再敏感，因此需要開發針對ESR1 基因突變的雌激素受體拮抗劑。
Eisai公司開發的first-in-class的雌激素受體共價結合拮抗劑H3B-6545對野生型和突變型雌激素受體都有較強的抑制活性，且能夠通過和受體的共價結合發揮更長時間的藥效，目前正在進行臨床一二期試驗。目前公開的針對ESR1 基因突變的雌激素受體拮抗劑的專利有WO2016196346和WO2016196342。
本發明的目的在於提供一種化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中化學式(I)所示的化合物結構如下：
Figure 02_image003
或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽， 其中： 環A選自
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
或
Figure 02_image009
； 環B為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； W選自O、NH或S； G為CH或N； Z選自CR5 R6 、O和NR7 ； Y選自環烷基、雜環基、亞烷基和
Figure 02_image011
； Ra 選自-CH2 CH=CHC(O)NR8 R9 、-C(O)CH=CR10 R11 和-C(O)C≡CR12 ； Rc 和Rd 相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基； 或者Rc 和Rd 與其相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基； R1 選自烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被選自烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R2 選自氫原子、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、胺基、氰基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、芳基和雜芳基； R3 各自相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代； Rb 各自相同或不同，其各自獨立地選自選自氫原子、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； R4 各自相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； R5 和R6 相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； R7 選自氫原子、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； R8 和R9 相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 或者，所述R8 和R9 與相連接的氮原子一起形成雜環基，其中所述的雜環基除含有1個氮原子之外，還任選含有1~2個相同或不同選自N、O和S的雜原子，並且所述的雜環基任選被選自烷基、烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R10 和R11 相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； R12 選自氫原子、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； m為0或1； n為0、1、2、3或4； p為0、1或2； s為0、1、2或3且 t為1至6的整數。
在本發明一個較佳的實施方案中，化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽，其任選為化學式(II)所示的化合物：
Figure 02_image013
或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽， 其中： 環A、G、Ra 、Z、Y、R1 、R2 、R4 、m和s如化學式(I)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽，其任選為化學式(III)、化學式(IV)或化學式(V)所示的化合物：
Figure 02_image015
Figure 02_image017
或
Figure 02_image019
或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽， 其中： 環B為雜芳基；較佳為5元雜芳基，更佳為吡唑基，最佳為
Figure 02_image021
； Ra 、G、Z、Y、W、R1 ~R4 、Rb 、m、n、p和s如化學式(I)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中Y選自C3-6 環烷基、3至6元的雜環基、-(CH2 )k -和
Figure 02_image011
，所述的雜環基含有1~3個選自N、O或S的雜原子；k為1至6的整數；t為1至6的整數；Rc 和Rd 為烷基，或者Rc 和Rd 與其相連的碳原子一起形成環烷基。
在本發明一個較佳的實施方案中，化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中Y為C3-6 環烷基、3至6元的雜環基或-(CH2 )k -，所述的雜環基含有1~3個選自N、O或S的雜原子；k為1至6的整數。
在本發明一個較佳的實施方案中，化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中Y選自-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、
Figure 02_image024
、
Figure 02_image026
、
Figure 02_image028
、
Figure 02_image030
、
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
和
Figure 02_image042
。
在本發明一個較佳的實施方案中，化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽，其任選為化學式(VI)、化學式(VII)、化學式(VIII)或化學式(IX)所示的化合物：
Figure 02_image044
Figure 02_image046
Figure 02_image048
或
Figure 02_image050
或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽， 其中： Rc 和Rd 相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基； 或者Rc 和Rd 與其相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基； t為1至6的整數； q為1、2或3； k為1至6的整數； 環A、G、Ra 、Z、R1 、R2 、R4 和s如化學式(I)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中R2 為烷基，較佳為甲基。
在本發明一個較佳的實施方案中，化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中Z為O或NH。
在本發明一個較佳的實施方案中，化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中Z為O。
在本發明一個較佳的實施方案中，化學式(III)和化學式(V)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為化學式(III-C)或化學式(V-C)所示的化合物：
Figure 02_image052
Figure 02_image054
或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽， 其中： 環B為雜芳基；較佳為5元雜芳基，更佳為吡唑基，最佳為
Figure 02_image021
； k為1至6的整數； Rb 和p如化學式(III)中所定義； G、Ra 、R1 、R3 、R4 、n和s如化學式(III)或化學式(V)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，化學式(III)和化學式(V)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為化學式(III-c)或化學式(V-c)所示的化合物：
Figure 02_image056
Figure 02_image058
或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽， 其中： 環B為雜芳基；較佳為5元雜芳基，更佳為吡唑基，最佳為
Figure 02_image021
； k為1至6的整數； Rb 和p如化學式(III)中所定義； G、Ra 、R1 、R3 、R4 、n和s如化學式(III)或化學式(V)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，化學式(IV)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽，其任選為化學式(IV-A)、化學式(IV-B)或化學式(IV-C)所示的化合物：
Figure 02_image060
Figure 02_image062
Figure 02_image064
或
Figure 02_image066
或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽， 其中： Rc 和Rd 相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基； 或者Rc 和Rd 與其相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基； t為1至6的整數； q為1、2或3； k為1至6的整數； G、W、Ra 、R1 、R3 、R4 、n和s如化學式(IV)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，化學式(III)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽，其任選為化學式(III-A)、化學式(III-B)或化學式(III-C)所示的化合物：
Figure 02_image068
Figure 02_image070
Figure 02_image052
或
Figure 02_image073
或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽， 其中： Rc 和Rd 相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基； 或者Rc 和Rd 與其相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基； t為1至6的整數； q為1、2或3； k為1至6的整數； 環B、G、Ra 、R1 、R3 、R4 、Rb 、n、s和p如化學式(III)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，化學式(V)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽，其任選為化學式(V-A)、化學式(V-B)或化學式(V-C)所示的化合物：
Figure 02_image075
Figure 02_image077
Figure 02_image054
或
Figure 02_image080
或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式，或其可藥用的鹽， 其中： q為1、2或3； k為1至6的整數； G、Ra 、R1 、R3 、R4 、n和s如化學式(V)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，化學式(IV-A)、化學式(IV-B)或化學式(IV-C)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽，其任選為化學式(IV-a)、化學式(IV-b)或化學式(IV-c)所示的化合物：
Figure 02_image082
Figure 02_image084
Figure 02_image086
Figure 02_image088
或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽， 其中： Rc 和Rd 相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基； 或者Rc 和Rd 與其相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基； t為1至6的整數； q為1、2或3； k為1至6的整數； G、W、Ra 、R1 、R3 、R4 、n和s如化學式(I)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中R1 選自烷基、鹵代烷基、環烷基和芳基，所述的烷基、環烷基和芳基任選被選自烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代。
在本發明一個較佳的實施方案中，化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中R3 相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基或雜芳基，其中所述的雜芳基進一步被一個或多個烷基取代。
在本發明一個較佳的實施方案中，化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中R4 相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基和烷氧基。
在本發明一個較佳的實施方案中，化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中Ra 選自-CH2 CH=CHC(O)NR8 R9 、-C(O)CH=CR10 R11 和-C(O)C≡CR12 ；R10 ~R12 相同或不同，各自獨立地為氫原子或烷基；R8 和R9 相同或不同，其各自獨立地選自氫原子或烷基；或者R8 和R9 與相連接的氮原子一起形成雜環基，其中所述的雜環基除含有1個氮原子之外，還任選含有1~2個相同或不同選自N、O和S的雜原子，並且所述的雜環基任選被選自烷基、烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
在本發明一個較佳的實施方案中，化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中Ra 選自-CH2 CH=CHC(O)NR8 R9 、-C(O)CH=CR10 R11 和-C(O)C≡CR12 ，R8 ~R12 相同或不同，各自獨立地為氫原子或烷基。
在本發明一個較佳的實施方案中，化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中Ra 選自-CH2 CH=CHC(O)N(CH3 )2 、-C(O)CH=CH2 、-C(O)C≡CCH3 、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
、
Figure 02_image094
和
Figure 02_image096
。
在本發明一個較佳的實施方案中，化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中Ra 選自
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
、
Figure 02_image102
或
Figure 02_image104
，R8 、R9 和R12 如化學式(I)中所定義。
化學式(I)的典型化合物，包括但不限於：
Figure 108117675-A0304-0001
 或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽。
本發明的另一方面，提供一種化學式(IA)所示的化合物，
Figure 02_image194
或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為合成化學式(I)的中間物， 其中： 環A選自
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
或
Figure 02_image009
； 環B為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； W選自O、NH或S； G為CH或N； Z選自CR5 R6 、O和NR7 ； Y為環烷基或亞烷基； R1 選自烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被選自烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R2 選自氫原子、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、胺基、氰基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、芳基和雜芳基； R3 各自相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被選自烷基、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代； Rb 各自相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； R4 各自相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； R5 和R6 相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； R7 選自氫原子、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； m為1； n為0、1、2、3或4； p為0、1或2且 s為0、1、2或3。
在本發明一個較佳的實施方案中，化學式(IA)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中Y選自環烷基、亞烷基和
Figure 02_image011
； Rc 和Rd 相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基； 或者Rc 和Rd 與其相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基； t為1至6的整數。
本發明的另一方面，提供了一種化學式(VIIA)化合物或化學式(VIIIA)化合物：
Figure 02_image196
或
Figure 02_image198
或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽， 其中： q為1或2； k為1至6的整數； 環A、G、Z、R1 、R2 、R4 和s如化學式(IA)中所定義。
本發明的另一方面，提供了一種化學式(IXA)化合物：
Figure 02_image200
或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽， 其中： Rc 和Rd 相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基； 或者Rc 和Rd 與其相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基； t為1至6的整數； q為1、2或3； k為1至6的整數； 環A、G、Z、R1 、R2 、R4 和s如(IA)中所定義。
化學式(IA)的典型化合物，包括但不限於：
Figure 108117675-A0304-0002
 或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽。
本發明另一方面，提供一種製備根據化學式(I)化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式、或其可藥用鹽的方法，該方法包括：
Figure 02_image264
化學式(IA)化合物與
Figure 02_image266
發生反應，得到化學式(I)化合物； 其中： m為1； X為鹵素； 環A、G、Z、Y、Ra 、R1 、R2 、R4 和s如化學式(I)中所定義。
本發明另一方面，提供一種製備根據化學式(VII)或化學式(VIII)化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式、或其可藥用鹽的方法，該方法包括：
Figure 02_image268
或
Figure 02_image270
化學式(VIIA)化合物或化學式(VIIIA)化合物與
Figure 02_image266
發生反應，得到化學式(VII)化合物或化學式(VIII)化合物； 其中： m為1； X為鹵素； 環A、G、Z、Ra 、R1 、R2 、R4 和s如化學式(VII)或化學式(VIII)中所定義。
本發明另一方面，提供一種製備根據化學式(IX)化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式、或其可藥用鹽的方法，該方法包括：
Figure 02_image272
化學式(IXA)化合物與
Figure 02_image266
發生反應，得到化學式(IX)化合物； 其中： m為1； X為鹵素； 環A、G、Z、Ra 、R1 、R2 、R4 和s如化學式(IX)中所定義。
本發明的另一方面關於一種藥物組合物，其含有治療有效劑量的上述各化學式所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式、或可藥用的鹽作為活性成分，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本發明還關於一種製備上述藥物組合物的方法，其包括將各化學式所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑相混合。
本發明進一步關於化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽、或包含其的藥物組合物，在製備雌激素受體調節劑中的用途。
本發明進一步關於化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽、或包含其的藥物組合物，在製備預防和/或治療雌激素受體媒介的或依賴性的疾病或病症的藥物中的用途。其中所述雌激素受體媒介的或依賴性的疾病或病症為癌症，較佳為乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌或子宮癌；更佳為乳癌。
本發明進一步關於一種用作藥物的化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽。
本發明進一步關於一種本發明的化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽，其作為治療雌激素受體媒介的或依賴性的疾病或病症的藥物。其中所述雌激素受體媒介的或依賴性的疾病或病症如上所定義。
本發明進一步關於一種治療雌激素受體媒介的或依賴性的疾病或病症的方法，該方法包括向需要其的患者施用治療有效劑量的本發明的化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽。該方法表現出突出的療效和較少的副作用。其中所述雌激素受體媒介的或依賴性的疾病或病症如上所定義。
含活性成分的藥物組合物可以是適用於口服的形式，例如片劑、口含錠、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組合物的方法製備口服組合物，此類組合物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、製粒劑和崩解劑、和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可通過掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物質。也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑混合，或其中活性成分與水溶性載體混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水懸浮液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液的活性成分可以是可分散粉末或顆粒。通過加入水，活性成分與一種或多種分散劑、濕潤劑或懸浮劑混合。水混懸液還可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。
油混懸液可通過使活性成分懸浮於植物油或礦物油中配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可通過加入抗氧化劑保存這些組合物。
本發明的藥物組合物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油或礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂。可用甜味劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。
本發明的藥物組合物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等張氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳劑。可通過局部大量注射，將注射液或微乳劑注入患者的血流中。或者，最好按可保持本發明化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳劑。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS. TM. 5400型靜脈注射泵。
本發明的藥物組合物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本發明化合物。可通過將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會融化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些藥物組合物。
如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、化學式化合物(I)的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。本發明在小分子抑制劑中引入共價結合基團，使該分子能夠和ER蛋白中的硫氫基進行共價結合，從而和ER蛋白形成不可逆的共價化合物。
[發明的詳細說明] 除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語「烷基」指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫氫基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
術語「亞烷基」指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其具有2個從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子，更佳含有1至6個碳原子的亞烷基。亞烷基的非限制性實例包括但不限於亞甲基(-CH2 -)、1,1-亞乙基(-CH(CH3 )-)、1,2-亞乙基(-CH2 CH2 )-、1,1-亞丙基(-CH(CH2 CH3 )-)、1,2-亞丙基(-CH2 CH(CH3 )-)、1,3-亞丙基(-CH2 CH2 CH2 -)、1,4-亞丁基(-CH2 CH2 CH2 CH2 -)等。亞烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基較佳獨立地任選選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和氧代基中的一個或多個取代基所取代。
術語「烷氧基」指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基和環烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫氫基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語「環烷基」指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語「螺環烷基」指5至20元的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14元，更佳為7至10元。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 02_image274
。
術語「稠環烷基」指5至20元，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14元，更佳為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5元/5元或5元/6元雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
Figure 02_image275
。
術語「橋環烷基」指5至20元，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14元，更佳為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 02_image276
和
Figure 02_image278
。
所述環烷基環包括上述環烷基(例如螺環烷基、稠環烷基和橋環烷基)稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括二氫茚基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。環烷基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫氫基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
術語「雜環基」指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m (其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1～4個是雜原子；更佳包含3至6個環原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基等，較佳哌啶基、吡咯烷基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語「螺雜環基」指5至20元的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m (其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14元，更佳為7至10元。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 02_image280
Figure 02_image282
和
Figure 02_image284
。
術語「稠雜環基」指5至20元，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m (其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14元，更佳為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5元/5元或5元/6元雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
Figure 02_image286
Figure 02_image288
Figure 02_image290
Figure 02_image292
Figure 02_image294
Figure 02_image296
Figure 02_image298
Figure 02_image300
Figure 02_image302
Figure 02_image304
Figure 02_image306
Figure 02_image308
Figure 02_image310
和
Figure 02_image312
。
術語「橋雜環基」指5至14元，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m (其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14元，更佳為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 02_image314
和
Figure 02_image316
。
所述雜環基環包括上述雜環基(例如螺雜環基、稠雜環基和橋雜環基)稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 02_image318
Figure 02_image320
Figure 02_image322
和
Figure 02_image324
等。
雜環基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫氫基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
術語「芳基」指具有共軛的π電子體系的6至14元全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基環包括上述芳基稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 02_image326
Figure 02_image328
Figure 02_image330
Figure 02_image332
Figure 02_image334
Figure 02_image336
Figure 02_image338
Figure 02_image340
Figure 02_image342
Figure 02_image344
Figure 02_image346
Figure 02_image348
和
Figure 02_image350
； 芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫氫基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基，較佳為苯基。
術語「雜芳基」指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10元，更佳為5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為咪唑基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基；更佳為吡唑基或噻唑基。所述雜芳基環包括上述雜芳基稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 02_image352
Figure 02_image354
Figure 02_image356
Figure 02_image358
Figure 02_image360
Figure 02_image362
Figure 02_image364
Figure 02_image366
Figure 02_image368
Figure 02_image370
和
Figure 02_image372
。
雜芳基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫氫基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語「羥烷基」指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語「鹵代烷基」指被鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語「氘代烷基」指被氘原子取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語「羥基」指-OH基團。
術語「鹵素」指氟、氯、溴或碘。
術語「胺基」指-NH2 。
術語「氰基」指-CN。
術語「硝基」指-NO2 。
術語「羧基」指-C(O)OH。
術語「醛基」指-CHO。
術語「羧酸酯基」指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基和環烷基如上所定義。
術語「醯鹵」指含有-C(O)-鹵素的基團的化合物。
「任選」或「任選地」意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，「任選被烷基取代的雜環基團」意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
「取代的」指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1～3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
「藥物組合物」表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前驅藥與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
「可藥用鹽」是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
本發明中「X選自A、B、或C」、「X選自A、B和C」、「X為A、B或C」、「X為A、B和C」等不同用語均表現了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中任意一種或幾種。
本發明提供了一種新型結構化學式(I)所示的雌激素受體拮抗劑，並發現該類結構的化合物具有很好的體外活性，與現有技術相比該類結構中含有的α、β不飽和鍵的醯胺化合物，它們可通過與雌激素受體配體結合域的半胱胺酸的專一性結合而使雌激素受體失活。本發明的小分子抑制劑引入ɑ、ß不飽和雙鍵，可以和ER蛋白中的硫氫基進行共軛加成，從而與ER蛋白形成不可逆的共價化合物。
[本發明化合物的合成方法] 為了完成本發明的目的，本發明採用如下技術方案：
方案一 本發明化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：
Figure 02_image264
化學式(IA)化合物與
Figure 02_image266
發生反應，得到化學式(I)化合物；該反應可以直接發生或在鹼性條件下發生，較佳在鹼性條件下； 其中： m為1； X為鹵素； 環A、G、Z、Y、Ra 、R1 、R2 、R4 和s如化學式(I)中所定義。
提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，所述的有機鹼類包括但不限於三乙胺、二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、三級丁醇鈉或三級丁醇鉀，所述的無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰；較佳為二異丙基乙胺。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基亞碸、1,4-二氧六環、水、N ,N -二甲基甲醯胺或其混合溶劑。
方案二 本發明化學式(II)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：
Figure 02_image374
化學式(IIA)化合物與
Figure 02_image266
發生反應，得到化學式(II)化合物；該反應可以直接發生或在鹼性條件下發生，較佳在鹼性條件下； 其中： m為1； X為鹵素； 環A、G、Z、Y、Ra 、R1 、R2 、R4 和s如化學式(II)中所定義。
提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，所述的有機鹼類包括但不限於三乙胺、二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、三級丁醇鈉或三級丁醇鉀，所述的無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰；較佳為二異丙基乙胺。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基亞碸、1,4-二氧六環、水、N ,N -二甲基甲醯胺或其混合溶劑。
方案三 本發明化學式(III)、化學式(IV)或化學式(V)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：
Figure 02_image376
Figure 02_image378
Figure 02_image380
化學式(IIIA)、化學式(IV-1)或化學式(VA)化合物與
Figure 02_image266
發生反應，得到化學式(III)、化學式(IV)或化學式(V)化合物；該反應可以直接發生或在鹼性條件下發生，較佳在鹼性條件下； 其中： m為1； X為鹵素； 環A、G、Z、Y、Ra 、R1 、R2 、R4 和s如化學式(III)、化學式(IV)或化學式(V)中所定義。
提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，所述的有機鹼類包括但不限於三乙胺、二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、三級丁醇鈉或三級丁醇鉀，所述的無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰；較佳為二異丙基乙胺。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基亞碸、1,4-二氧六環、水、N ,N -二甲基甲醯胺或其混合溶劑。
方案四 本發明化學式(VII)或化學式(VIII)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：
Figure 02_image382
Figure 02_image384
化學式(VIIA)或化學式(VIIIA)化合物與
Figure 02_image266
發生反應，得到化學式(VII)或化學式(VIII)化合物；該反應可以直接發生或在鹼性條件下發生，較佳在鹼性條件下； 其中： m為1； X為鹵素； 環A、G、Z、Ra 、R1 、R2 、R4 和s如化學式(VII)或化學式(VIII)中所定義。
提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，所述的有機鹼類包括但不限於三乙胺、二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、三級丁醇鈉或三級丁醇鉀，所述的無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰；較佳為二異丙基乙胺。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基亞碸、1,4-二氧六環、水、N ,N -二甲基甲醯胺或其混合溶劑。
方案五 本發明化學式(IX)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：
Figure 02_image272
化學式(IXA)化合物與
Figure 02_image266
發生反應，得到化學式(IX)化合物；該反應可以直接發生或在鹼性條件下發生，較佳在鹼性條件下； 其中： m為1； X為鹵素； 環A、G、Z、Ra 、R1 、R2 、R4 和s如化學式(IX)中所定義。
提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，所述的有機鹼類包括但不限於三乙胺、二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、三級丁醇鈉或三級丁醇鉀，所述的無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰；較佳為二異丙基乙胺。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基亞碸、1,4-二氧六環、水、N ,N -二甲基甲醯胺或其混合溶劑。
方案六 本發明化學式(III-C)或化學式(V-C)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：
Figure 02_image386
Figure 02_image388
化學式(III-CA)或化學式(V-CA)化合物化合物與
Figure 02_image266
發生反應，得到化學式(III-C)或化學式(V-C)化合物；該反應可以直接發生或在鹼性條件下發生，較佳在鹼性條件下； 其中： X為鹵素； 環A、G、Z、Y、Ra 、R1 、R2 、R4 和s如化學式(III-C)或化學式(V-C)中所定義。
提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，所述的有機鹼類包括但不限於三乙胺、二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、三級丁醇鈉或三級丁醇鉀，所述的無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰；較佳為二異丙基乙胺。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基亞碸、1,4-二氧六環、水、N ,N -二甲基甲醯胺或其混合溶劑。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
[實施例] 化合物的結構是通過核磁共振(nuclear magnetic resonance, NMR)或/和質譜(mass spectrometry, MS)來確定的。NMR位移(d)以10-6 (ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁共振儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6 )、氘代氯仿(CDCl3 )、氘代甲醇(CD3 OD)，內標為四甲基矽烷(tetramethylsilane, TMS)。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd (electrospray ionization, ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
高效液相層析法(high performance liquid chromatography, HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相層析儀。
手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相層析儀。
高效液相製備使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor 2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281製備型層析儀。
手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型層析儀。
CombiFlash快速製備儀使用CombiFlash Rf 200 (TELEDYNE ISCO)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層層析法(thin layer chromatography, TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm～0.2 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm～0.5 mm。
矽膠管柱層析法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
激酶平均抑制率及IC50 值的測定用NovoStar微量盤分光光譜儀(德國BMG公司)。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co. KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc.)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1 L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1 L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反復操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃～30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層層析法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的溶析劑的體系和薄層層析法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，C：石油醚/乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例 1 (E )-4-((2-((5-((1S ,3R )-6-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)胺基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 1
Figure 02_image106
Figure 02_image391
第一步 (R )-(1-(3-(苄氧基)苯基)丙基-2-基)胺基甲酸三級丁酯 1c 將苄氧基-3-溴苯1a (3.65 g, 13.91 mmol)溶於四氫呋喃(40 mL)，氬氣保護，攪拌均勻後加入正丁基鋰(13.9 mmol, 5.8 mL)，-78℃攪拌30分鐘。30分鐘後將(R )-4-甲基-1,2,3-氧雜噻唑烷-3-甲酸三級丁酯-2,2-二氧化物1b (3.3 g，13.90 mmol，採用專利申請「WO2017182493」公開的方法製備而得)溶於20 mL四氫呋喃中，將上述溶液加入至反應液中，-78℃攪拌反應0.5小時。緩慢升溫到0℃時，冰浴下攪拌30分鐘後，停止反應。用10%檸檬酸溶液淬滅反應(20 mL)，再加入水(100 mL)，攪拌10分鐘。用乙酸乙酯萃取(100 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1c (2.37 g)，產率：49.5%。MS m/z (ESI): 286.2 [M-56+1]。
第二步 (R )-1-(3-(苄氧基)苯基)丙基-2-胺 1d 將化合物1c (2.66 g, 7.79 mmol)溶於二氯甲烷(15 mL)，加入三氟乙酸(3 mL)，室溫攪拌反應5小時，停止反應。減壓濃縮反應液，用飽和碳酸氫鈉溶液(100 mL)將反應液調至pH 8左右，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物1d (2.28 g)，產物不經純化直接進行下一步反應。MS m/z (ESI): 242.2 [M+1]。
第三步 (R )-N -(1-(3-(苄氧基)苯基)丙基-2-基)-2-氟-2-甲基丙基-1-胺 1f 將化合物1d粗品(0.24 g, 998.64 umol)溶於二氧六環(10 mL)，加入二異丙基乙胺(0.38 g, 2.99 mmol)，(2-氟-2-甲基-丙基)三氟甲烷磺酸酯1e (0.34 g，1.49 mmol，採用專利申請「WO2017182493」公開的方法製備而得)，氬氣保護。油浴90℃攪拌反應3小時。原料消失，停止反應。冷卻反應液，濃縮反應液，加入飽和碳酸氫鈉溶液(15 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1f (170 mg)，產率：54%。MS m/z (ESI): 316.3 [M+1]。
第四步 (R )-3-(2-((2-氟-2-甲基丙基)胺基)丙基)苯酚 1g 將化合物1f (0.70 g, 2.21 mmol)溶於甲醇(10 mL)，加入50%濕鈀碳(140 mg)，氫氣置換3次後攪拌反應3小時停止反應。過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物1g (499 mg)，產物不經純化直接進行下一步反應。MS m/z (ESI): 226.2 [M+1]。
第五步 (1S ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-酚 1i 將化合物1g粗品(0.10 g, 443.84 umol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(3 mL)，加入6-氟吡啶-3-甲醛1h (0.08 g, 663.46 umol)，三異丙基氯矽烷(0.60 g, 1.78 mmol)。油浴130℃攪拌反應3小時，停止反應。冷卻反應，濃縮，加入水(25 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)後水相加入飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，合併所有有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1i (250 mg)，產率：42%。MS m/z (ESI): 333.2 [M+1]。
第六步 (1S ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基三氟甲磺酸酯1j 將化合物1i (0.22 g, 661.87 umol)溶於二氯甲烷(12 mL)，氬氣保護冷卻至-40℃，加入2,6-二甲基吡啶(0.10 g, 989.23 umol)，緩慢滴加三氟甲磺酸酐(0.28 g, 992.41 umol)，自然升溫至室溫1小時。冷卻反應，加入飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1j (180 mg)，產率：59%。MS m/z (ESI): 465.2 [M+1]。
第七步 (1S ,3R )-6-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉 1l 將化合物1j (0.18 g, 387.55 umol)溶於12.4 mL二氧六環和水(v:v=5:1)混溶劑中，加入1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H -吡唑1k (0.17 g，774.45 umol，韶遠)，碳酸鉀(0.16 g, 1.15 mmol)，(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(0.03 g，38.35 umol，沃凱)，氬氣保護。油浴80℃攪拌反應16小時。停止反應。冷卻反應液，濃縮，加入飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1l (120 mg)，產率：75%。MS m/z (ESI): 411.2 [M+1]。
第八步 (2-((5-((1S ,3R )-6-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯 1n 將化合物1l (0.10 g, 243.60 umol)溶於(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯1m (3.92 g, 24.35 mmol)，室溫下加入氫化鈉(0.05 g, 2.43 mmol)，保持室溫狀態反應30分鐘後。油浴90℃攪拌反應8小時，停止反應。冷卻反應液，濃縮，加入飽和碳酸氫鈉溶液(25 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，水洗(50 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1n (47 mg)，產率：35%。MS m/z (ESI): 552.3 [M+1]。
第九步 2-((5-((1S ,3R )-6-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙胺 1o 將化合物1n (0.07 g, 126.88 umol)溶於氯化氫的二氧六環溶液(4 N, 5 mL)，攪拌反應3小時。停止並冷卻反應，濃縮反應液，加入飽和碳酸氫鈉溶液(15 mL)，用二氯甲烷萃取(50 mL×4)，水洗(30 mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×1)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得粗品標題產物1o (57 mg)，產率：99.4%。MS m/z (ESI): 452.3 [M+1]。
第十步 (E )-4-((2-((5-((1S ,3R )-6-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)胺基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 1 將化合物1o (0.060 g, 126.22 umol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(6 mL)，室溫下加入二異丙基乙胺(0.032 g, 0.248 mmol)，後加入(E )-4-溴-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺1p (0.019 g，98.93 umol，採用專利申請「US20160347717」公開的方法製備而得)攪拌反應2小時。停止並冷卻反應，加入飽和碳酸氫鈉溶液(15 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，飽和氯化鈉洗滌(50 mL×4)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1 (25 mg)，產率：35%。MS m/z (ESI): 563.4 [M+1];1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.15 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.52-7.50 (dd, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31-7.29 (d, 1H), 6.85-6.83 (d, 1H), 6.77-6.75 (d, 1H), 6.63-6.61 (m, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 4.20-4.11 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 1H), 1.41-1.38 (m, 3H), 1.29-1.26 (d, 3H), 1.25-1.22 (d, 3H), 0.98-0.96 (d, 3H)。
實施例2 (E )-4-((2-((5-((1S ,3R )-2-(4-環丙基苯基)-6-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)胺基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 2
Figure 02_image108
Figure 02_image393
第一步 (R )-N -(1-(3-(苄氧基)苯基)丙-2-基)-4-環丙基苯胺 2b 將1d (700 mg, 2.90 mmol)溶於甲苯(15 mL)中，加入1-溴-4-環丙基-苯2a (629 mg, 3.19 mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(133 mg, 0.15 mmol)，三級丁醇鈉(558 mg, 5.80 mmol)，1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯基膦(90 mg, 0.15 mmol)，氬氣保護。油浴105℃攪拌反應17小時。冷卻反應，加入水(100 mL)，乙酸乙酯(100 mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以溶析劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2b (704 mg)，產率：68%。MS m/z (ESI): 358.2 [M+1]。
第二步 (R )-3-(2-((4-環丙基苯基)胺基)丙基)苯酚 2c 將化合物2b (477 mg, 1.33 mmol)溶於甲苯(2.5 mL)，加入三氟醋酸(2.5 mL)，130℃反應4小時。LC-MS監測反應至原料消失，停止反應。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以溶析劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2c (273 mg)，產率：76%。MS m/z (ESI): 268.2 [M+1]。
第三步 (1S ,3R )-2-(4-環丙基苯基)-1-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-醇 2d 將化合物2c (273 mg, 1.02 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(7 mL)，加入2-氟吡啶-5-甲醛(255 mg, 2.04 mmol)和三異丙基氯矽烷(0.44 mL, 2.04 mmol)。油浴130℃攪拌反應4小時。LC-MS監測反應至原料消失，停止反應。冷卻反應，水洗(100 mL×2)，用乙酸乙酯萃取(100 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以溶析劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2d (330 mg)，產率：86%。MS m/z (ESI): 375.2 [M+1]。
第四步 (1S ,3R )-2-(4-環丙基苯基)-1-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基三氟甲磺酸酯 2e 將2d (235 mg, 0.63 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)，加入2,6-二甲基吡啶(135 mg, 1.25 mmol)。轉移到冰浴，滴加三氟甲磺酸酐(265 mg, 0.94 mmol)，加畢，撤去冰浴，室溫下攪拌反應5小時。加入水(20 ml)淬滅反應，二氯甲烷萃取(50 mL×1)。濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以溶析劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2e (251 mg)，產率：79%。
第五步 (1S ,3R )-2-(4-環丙基苯基)-6-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)-1-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉 2f 將2e (251 mg, 0.49 mmol)溶於6.5 mL二氧六環與水(v:v=10:3)的混合液中，加入1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H -吡唑(220 mg, 0.99 mmol)，(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(36 mg, 0.05 mmol)，碳酸鈉(105 mg, 0.99 mmol)，氬氣保護。油浴110℃攪拌反應18小時。LC-MS監測反應至原料消失，停止反應。冷卻反應，水洗(100 mL)，乙酸乙酯萃取(100 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以溶析劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2f (208 mg)，產率：92%。MS m/z (ESI): 453.3 [M+1]。
第六步 (2-((5-((1S ,3R )-2-(4-環丙基苯基)-6-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯 2g 將氫化鈉(276 mg, 6.89 mmol)加入到N -(三級丁氧羰基)乙醇胺(2 mL)中，攪拌15分鐘，加入化合物2f (208 mg, 0.46 mmol)，氮氣保護下，油浴110℃攪拌反應16小時。加水(100 mL)淬滅，乙酸乙酯萃取(100 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以溶析劑體系B純化所得殘餘物，得到粗品標題產物2g (322 mg)。MS m/z (ESI): 594.3 [M+1]。
第七步 2-((5-((1S ,3R )-2-(4-環丙基苯基)-6-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙-1-胺 2h 將化合物2g粗品(322 mg)溶於氯化氫的1,4-二氧六環溶液(4 N, 3 mL)，攪拌反應3小時。TLC監測反應至原料消失，停止反應。濃縮反應液，加入飽和碳酸氫鈉溶液(25 mL)，二氯甲烷萃取(50 mL×2)，依次用水洗(50 mL×2)，飽和氯化鈉(50 mL)洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物2h (84 mg)，產率：32%。MS m/z (ESI): 494.3 [M+1]。
第八步 (E )-4-((2-((5-((1S ,3R )-2-(4-環丙基苯基)-6-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)胺基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 2 將化合物2h (46 mg, 0.093 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(5 mL)，加入溶有1p (17 mg, 0.093 mmol)的N,N -二甲基甲醯胺(1 mL)溶液。攪拌反應2小時。飽和氯化鈉溶液(50 mL×2)洗滌，乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物2 (17 mg)，產率：30%。MS m/z (ESI): 605.4 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 8.05 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 6.92-6.86 (m, 2H), 6.85-6.80 (m, 2H), 6.80-6.70 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.60-6.53 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 3.47 (d, 2H), 3.39 (dd, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.98 (t, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.80 (d, 1H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.48 (t, 3H), 1.01 (d, 3H), 0.83 (dd, 2H), 0.53 (t, 2H)。
實施例3 (E )-4-((2-(4-((3R )-2-(4-環丙基苯基)-6-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯氧基)乙基)胺基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 3
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第一步 4-(2-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)乙氧基)苯甲醛 3c 將對羥基苯甲醛3a (2.3 g, 18.74 mmol)溶於乙腈(30 mL)，加入N -(2-溴乙基)鄰苯二甲醯亞胺3b (5.0 g, 19.68 mmol)，碳酸鉀(3.6 g, 26.24 mmol)和碘化鉀(311 mg, 1.87 mmol)。油浴加熱至回流，攪拌反應17小時。用二氯甲烷(100 mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以溶析劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物3c (3.3 g)，產率：59%。MS m/z (ESI): 296.1 [M+1]。
第二步 2-(2-(4-((3R )-2-(4-環丙基苯基)-6-羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯氧基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮 3d 將2c (400 mg, 1.49 mmol)溶於甲苯(4 mL)，加入化合物3c (884 mg, 2.99 mmol)和三氟醋酸(1.6 mL)，油浴120℃反應8小時。飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)淬滅反應，再加入水(100 mL)，攪拌10分鐘。二氯甲烷萃取(100 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以溶析劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物3d (209 mg)，產率：26%。MS m/z (ESI): 545.2 [M+1]。
第三步 (3R )-2-(4-環丙基苯基)-1-(4-(2-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)乙氧基)苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基三氟甲磺酸酯 3e 將化合物3d (112 mg, 0.21 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)，室溫下加入2,6-二甲基吡啶(44 mg, 0.41 mmol)。冰浴冷卻，滴加三氟甲磺酸酐(87 mg, 0.31 mmol)，加畢，撤去冰浴，室溫下攪拌反應5小時。LC-MS監測反應至原料消失，停止反應。飽和氯化鈉溶液(20 mL)淬滅反應，再加入水(100 mL)，攪拌10分鐘。用二氯甲烷萃取(100 mL×2)，合併有機相。無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物3e (119 mg)，產率：85%。MS m/z (ESI): 677.2 [M+1]。
第四步 2-((2-(4-((3R )-2-(4-環丙基苯基)-6-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯氧基)乙基)胺基甲醯)苯甲酸 3f 將化合物3e (119 mg, 0.18 mmol)溶於6.5 mL二氧六環與水的混合液(v:v=10:3)，加入1-乙基-1H -吡唑-4-硼酸頻那醇酯(78 mg, 0.35 mmol)，(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(13 mg, 0.018 mmol)，碳酸鈉(37 mg, 0.35 mmol)，氬氣保護。油浴110℃攪拌反應18小時。TLC監測反應至原料消失，停止反應。加入水(100 mL)，攪拌10分鐘。用二氯甲烷萃取(100 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物3f (100 mg)，產率：91%。MS m/z (ESI): 641.3 [M+1]。
第五步 2-(4-((3R )-2-(4-環丙基苯基)-6-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯氧基)乙胺 3g 將化合物3f (100 mg, 0.16 mmol)溶於乙醇(3 mL)中，加入水合肼(95 mg, 1.61 mmol)。加熱至95℃回流16小時。LC-MS監測反應至原料消失，停止反應。旋乾反應液，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物3g (40 mg)，產率：51%。MS m/z (ESI): 493.3 [M+1]。
第六步 (E )-4-((2-(4-((3R )-2-(4-環丙基苯基)-6-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯氧基)乙基)胺基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 3 將化合物3g (50 mg, 0.10 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(3 mL)，加入二異丙基乙胺(39 mg, 0.30 mmol)，化合物1p (19 mg, 0.10 mmol)的1 mLN ,N -二甲基甲醯胺溶液，攪拌16小時。LC-MS監測反應。反應液用高效液相層析法(Waters 2767-SQ Detecor 2，溶析體系：NH4 HCO3 ，水，乙腈)純化得到標題化合物3 (10 mg)，產率：16%。MS m/z (ESI): 604.3 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 7.96 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.91-6.82 (m, 3H), 6.80-6.72 (m, 4H), 6.65-6.53 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.47-4.38 (m, 1H), 4.19 (q, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.47 (d, 2H), 3.41-3.33 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.75 (dd, 1H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.47 (t, 3H), 1.00 (d, 3H), 0.80 (dd, 2H), 0.55-0.48 (m, 2H)。
實施例4 (E )-4-((2-((5-(2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯並呋喃[2,3-c ]吡啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)胺基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 4
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第一步 2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯並呋喃[2,3-c ]吡啶 4b 將化合物N -(1-(苯並呋喃-3-基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基-1-丙胺4a (0.20 g，0.80 mmol，採用專利申請「WO2016202161」公開的方法製備而得)溶解於N ,N -二甲基甲醯胺(10 mL)，加入1h (0.13 g, 1.03 mmol)，三異丙基氯矽烷(0.80 g, 2.40 mmol)，油浴130℃攪拌反應3小時。停止反應。加入飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，飽和氯化鈉洗滌(50 mL×4)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4b (285 mg)，產率：70%。MS m/z (ESI): 357.2 [M+1]。
第二步 (2-((5-(2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯並呋喃[2,3-c ]吡啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯 4c 將化合物4b (0.29 g, 799.64 mmol)溶於1m (2.57 g, 15.99 mmol)，加入氫化鈉(0.18 g, 7.96 mmol)，保持室溫狀態反應30分鐘後，油浴90℃攪拌反應16小時，停止反應。冷卻反應，濃縮反應液，加入飽和碳酸氫鈉溶液(25 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，水洗(50 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4c (145 mg)，產率：36%。MS m/z (ESI): 498.2 [M+1]。
第三步 2-((5-(2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯並呋喃[2,3-c ]吡啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙胺 4d 將化合物4c (0.15 g, 291.39 umol)溶有氯化氫的二氧六環溶液(4 N, 3 mL)，攪拌反應2小時，停止反應。濃縮反應液，加入飽和碳酸氫鈉溶液(25 mL)中和反應液，後用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相。無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得標題產物4d (115 mg)，產率：99%。MS m/z (ESI): 398.2 [M+1]。
第四步 (E )-4-((2-((5-(2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯並呋喃[2,3-c ]吡啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)胺基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 4 將化合物4d (0.12 g, 289.31 umol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(5 mL)，加入二異丙基乙胺(0.08 g, 572.56 umol)，後加入1p (0.04 g, 194.65 umol)的N ,N -二甲基甲醯胺(1 mL)，攪拌反應1小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，飽和氯化鈉洗滌(50 mL×4)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4 (45 mg)，產率：35%。MS m/z (ESI): 509.3 [M+1];1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 7.99 (s, 1H), 7.62-7.60 (d, 1H), 7.59-7.57 (d, 1H), 7.54-7.52 (d, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 6.83-6.81 (d, 1H), 6.64-6.54 (m, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.32-4.29 (m, 2H), 3.42-3.41 (d, 2H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.93-2.87 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.57-2.45 (m, 2H), 1.43-1.37 (d, 3H), 1.26-1.23 (d, 3H), 1.13-1.08 (d, 3H)。
實施例5 (E )-4-((2-((5-(6-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯並呋喃[2,3-c ]吡啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)胺基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 5
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Figure 02_image399
第一步 6-溴-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯並呋喃[2,3-c ]吡啶 5b 將化合物N -(1-(5-溴苯並呋喃-3-基)丙基-2-基)-2-氟-2-甲基丙基-1-胺5a (0.43 g，1.31 mmol，採用專利申請「WO2016202161」公開的方法製備而得)溶解於N ,N -二甲基甲醯胺(10 mL)，加入1h (0.21 g, 1.70 mmol)，三異丙基氯矽烷(2.20 g, 6.55 mmol)，油浴130℃攪拌反應3小時，停止反應。加入飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，飽和氯化鈉洗滌(50 mL×4)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物5b (342 mg)，產率：59%。MS m/z (ESI): 437.1 [M+2]。
第二步 6-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯並呋喃[2,3-c ]吡啶 5c 將化合物5b (0.18 g, 387.55 umol)溶於14.4 mL二氧六環和水(v:v=5:1)的混合液中，加入化合物1k (0.17 g, 774.45 umol)，碳酸鉀(0.16 g, 1.15 mmol)，(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(0.03 g, 38.35 umol)，氬氣保護，油浴80℃攪拌反應16小時，停止反應。冷卻反應，濃縮反應液，加入飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物5c (170 mg)，產率：96%。MS m/z (ESI): 451.0 [M+1]。
第三步 (2-((5-(6-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯並呋喃[2,3-c ]吡啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯 5d 將化合物5c (0.17 g, 77.60 umol)溶於1m (2.43 g, 15.09 mmol)，加入氫化鈉(0.15 g, 6.22 mmol)，保持室溫狀態反應30分鐘後，油浴90℃攪拌反應16小時，停止反應。冷卻反應，濃縮反應液，加入飽和碳酸氫鈉溶液(25 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，水洗(50 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物5d (214 mg)，產率：94%。MS m/z (ESI): 592.3 [M+1]。
第四步 2-((5-(6-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯並呋喃[2,3-c ]吡啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙胺 5e 將化合物5d (0.21 g, 354.60 umol)溶於氯化氫的二氧六環溶液(4 N, 3 mL)，攪拌反應2小時，停止反應。濃縮反應液，加入飽和碳酸氫鈉溶液(25 mL)中和反應液，後用二氯甲烷萃取(50 mL×3)。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得粗品標題產物5e (150 mg)，產物不經純化直接進行下一步反應。MS m/z (ESI): 492.3 [M+1]。
第五步 (E )-4-((2-((5-(6-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯並呋喃[2,3-c ]吡啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)胺基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 5 將化合物5e粗品(0.15 g, 305 umol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(5 mL)，加入二異丙基乙胺(0.12 g, 913 umol)，後加入1p (0.06 g, 286.38 umol)的N ,N -二甲基甲醯胺(1 mL)，攪拌反應1小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，飽和氯化鈉洗滌(50 mL×4)。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物5 (25 mg)，產率：13.4%。MS m/z (ESI): 603.4 [M+1];1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.20 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64-7.62 (d, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 6.85-6.82 (d, 1H), 6.63-6.57 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.35-4.32 (m, 2H), 4.18-4.13 (m, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.97-2.92 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.60-2.45 (m, 2H), 1.45-1.40 (m, 3H), 1.38-1.30 (d, 3H), 1.30-1.20 (d, 3H), 1.13-1.08 (d, 3H)。
實施例6 (E )-4-((2-((5-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)胺基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 6
Figure 02_image116
Figure 02_image402
第一步 (R )-N -(1-(1H -吲哚-3-基)丙基-2-基)-2-氟-2-甲基丙基-1-胺 6b 將原料(2R )-1-(1H -吲哚-3-基)丙基-2-胺6a (0.65 g, 3.73 mmol)溶於二氧六環(20 mL)後，加入化合物1e (1.13 g, 5.03 mmol)，N ,N -二甲基甲醯胺(1.44 g, 11.18 mmol)，油浴90℃攪拌反應16小時，停止反應。冷卻反應，濃縮反應液，加入飽和碳酸氫鈉溶液(25 mL)。用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，飽和氯化鈉洗滌(50 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物得到標題產物6b (600 mg)，產率：64.7%。MS m/z (ESI): 249.2 [M+1]。
第二步 (1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚 6c 將化合物6b (0.39 g, 1.57 mmol)溶於甲苯(10 mL)，後加入化合物1h (0.29 g, 2.35 mmol)，乙酸(0.19 g, 3.13 mmol)，油浴90℃攪拌反應16小時，停止反應。冷卻反應，濃縮反應液，加入飽和碳酸氫鈉溶液(25 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，合併有機相。無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物6c (400 mg)，產率：71.6%。MS m/z (ESI): 356.2 [M+1]。
第三步 (2-((5-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯 6d 將化合物6c (0.15 g, 422.03 umol)溶於1m (3.40 g, 21.09 mmol)中，加入氫化鈉(0.09 g, 4.21 mmol)，攪拌30分鐘後，緩慢升溫至100℃攪拌反應8小時，停止反應。冷卻反應，濃縮反應液，加入飽和碳酸氫鈉溶液(25 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，水洗(50 mL×2)，飽和氯化鈉洗(50 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物6d (400 mg)，產率：38%。MS m/z (ESI): 497.3 [M+1]。
第四步 2-((5-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,4a ,9,9a -六氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙胺 6e 將化合物6d (0.08 g, 0.16 mmol)溶於氯化氫溶液(4 N, 3 mL)，室溫攪拌反應1.5小時，停止反應。濃縮反應液，加入飽和碳酸氫鈉溶液(25 mL)，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，水洗(50 mL×3)，飽和氯化鈉洗滌(50 mL×3)，合併有機相。無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物6e (63 mg)，產物不經純化直接進行下一步反應。MS m/z (ESI): 397.2 [M+1]。
第五步 (E )-4-((2-((5-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)胺基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 6 將化合物6e粗品(0.06 g, 158.89 umol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(3.5 mL)中，後加入二異丙基乙基胺(0.06 g, 471 umol)，加入1p (0.03 g, 156.20 umol)的1 mLN ,N -二甲基甲醯胺溶液，保持室溫狀態反應2小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，飽和氯化鈉洗滌(50 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物6 (20 mg)，產率：24.7%。MS m/z (ESI): 508.3 [M+1];1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 10.79 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55-7.53 (dd, 1H), 7.44-7.42 (d, 1H), 7.28-7.26 (d, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.79-6.77 (d, 1H), 6.66-6.59 (dt, 1H), 6.54-6.50 (d, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.28-4.25 (m, 2H), 3.34-3.33 (d, 2H), 3.15-3.05 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.83-2.81 (m, 2H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.54-2.45 (m, 2H), 1.46-1.40 (d, 3H), 1.31-1.25 (d, 3H), 1.07-1.05 (d, 3H)。
實施例7 (E )-4-((2-(3,5-二氟-4-((6S ,8R )-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)乙基)胺基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 7
Figure 02_image118
Figure 02_image404
第一步 (2-(3,5-二氟-4-((6S ,8R )-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-3-(四氫-2H -吡喃-2-基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯 7b 將(6S ,8R )-6-(4-溴-2,6-二氟苯基)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-3-(四氫-2H -吡喃-2-基l)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉7a (50 mg，0.093 mmol，採用專利申請「US20170305909 A1」公開的方法製備得到)，N -(三級丁氧羰基)乙醇胺(31 mg, 0.19 mmol)懸浮於甲苯(5 mL)中，加入碳酸銫(76 mg, 0.23 mmol)，RockPhos Pd G3(8 mg, 0.0095 mmol, Aldrich-773905)，氬氣置換3次，油浴加熱至95℃攪拌3小時，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以溶析劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物7b (48 mg)，產率：83%。MS m/z (ESI): 617.0 [M+1]。
第二步 2-(3,5-二氟-4-((6S ,8R )-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)乙胺鹽酸鹽 7c 將化合物7b (54 mg, 0.087 mmol)溶於二氯甲烷(4 mL)中，滴加氯化氫的二氧六環溶液(4 N, 0.43 mL)，攪拌1.5小時。減壓濃縮得粗品標題化合物7c (42 mg)，產品不經純化直接用於下一步反應。MS m/z (ESI): 433.0 [M+1]。
第三步 (E )-4-((2-(3,5-二氟-4-((6S,8R )-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)乙基)胺基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 7 將化合物7c粗品(42 mg, 0.089 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中，加入N ,N -二異丙基乙胺(46 mg, 0.35 mmol)，化合物1p (14 mg, 0.073 mmol)，攪拌1.5小時，加冰水10 mL淬滅，乙酸乙酯萃取(15 mL×3)。合併有機層，用10 mL飽和氯化鈉溶液洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮品，使用高效液相製備(Waters 2767-SQ Detecor 2，溶析體系：NH4 HCO3 ，水，乙腈)得到標題化合物7 (4 mg)，產率：8%。MS m/z (ESI): 544.3 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 8.06 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 680-6.67 (m, 3H), 6.57 (d, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.16-4.13 (m, 2H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.63 (d, 2H), 3.45-3.40 (m, 1H), 3.17-3.14 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.96-2.93 (m, 2H), 2.40-2.29 (m, 1H), 1.13 (q, 6H), 1.04 (d, 3H)。
實施例8 (E )-4-((2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)胺基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 8
Figure 02_image120
Figure 02_image406
第一步 (2-(3,5-二氟-4甲醯苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯 8b 將原料2,6-二氟-4-羥基苯甲醛8a (1.00 g, 6.32 mmol)溶於二氯甲烷(30 mL)，加入中間物1m (1.52 g, 9.48 mmol)，三苯基膦(2.48 g, 9.48 mmol)，後冰水浴冷卻下加入偶氮二甲酸二異丙酯(1.91 g, 9.48 mmol)，攪拌反應16小時，停止反應。用水洗滌反應液(50 mL×2)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物8b (1.20 g)，產率：82%。MS m/z (ESI): 246.1 [M-56+1]。
第二步 (2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯 8c 將化合物8b (0.28 g, 945.94 umol)和化合物6b (0.25 g, 998.63 umol)溶於甲苯(25 mL)，後加入乙酸(0.36 g, 6.00 mmol)，油浴80℃攪拌反應16小時，停止反應。冷卻反應，加入飽和碳酸氫鈉溶液(25 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)。飽和氯化鈉洗滌(50 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物8c (200 mg)，產率：37%。MS m/z (ESI): 532.2[M+1]。
第三步 2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)乙胺 8d 將原料8c (0.12 g, 225.73 mmol)溶於氯化氫的二氧六環溶液(4 N, 3 mL)，室溫攪拌反應2小時，停止反應。濃縮反應液，加入飽和碳酸氫鈉溶液(15 mL)，用二氯甲烷萃取(50 mL×2)，合併有機相。無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物8d (83 mg)，產物不經純化直接進行下一步反應。MS m/z (ESI): 432.2 [M+1]。
第四步 (E )-4-((2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)胺基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 8 將化合物8d粗品(0.08 g, 192.35 umol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(6 mL)中，後加入二異丙基乙胺(0.07 g, 572.56 umol)，加入1p (0.03 g, 171.82 umol)的1 mLN ,N -二甲基甲醯胺溶液，保持攪拌反應2小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，飽和氯化鈉洗滌(50 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物8 (45 mg)，產率：63%。MS m/z (ESI): 543.3 [M+1];1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 10.53 (s, 1H), 7.40-7.38 (d, 1H), 7.19-7.17 (d, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.62-6.60 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 1H), 1.25-1.20 (d, 3H), 1.19-1.15 (d, 3H), 1.07-1.05 (d, 3H)。
實施例9 (E )-4-((S )-3-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 9
Figure 02_image122
Figure 02_image408
第一步 (S )-3-(3,5-二氟-4-甲醯苯氧基)吡咯烷-1-甲酸三級丁酯 9b 將化合物(3R )-3-羥基吡咯烷-1-甲酸三級丁酯9a (1.24 g, 6.63 mmol)和化合物8a (0.70 g, 4.42 mmol)，三苯基膦(1.74 g, 4.42 mmol)溶於二氯甲烷(50 mL)後，加入偶氮二甲酸二異丙酯(1.34 g, 6.63 mmol)。室溫攪拌反應16小時，停止反應。加入飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(50 mL×2)，飽和氯化鈉洗滌(50 mL×2)，合併有機相。無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物9b (1.20 g)，產率：82%。MS m/z (ESI): 272.1 [M-56+1]。
第二步 (S )-3-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸三級丁酯 9c 將原料6b (0.15 g, 604.01 umol)溶於甲苯(20 mL)，加入化合物9b (0.19 g, 601 umol)和乙酸(0.22 g, 3.61 mmol)，油浴85℃攪拌反應16小時，停止反應。冷卻反應，加入飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物9c (54 mg)，產率:16%。MS m/z (ESI): 558.3 [M+1]。
第三步 (1R ,3R )-1-(2,6-二氟-4-(((S )-吡咯烷-3基)氧基)苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚 9d 將化合物9c (0.05 g, 96.83 umol)溶於氯化氫的二氧六環溶液(4 N, 3 mL)，攪拌反應2小時。直接加入飽和碳酸氫鈉溶液(25 mL)中和反應液，後用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得粗品標題產物9d (44 mg)，產物不經純化，直接下一步反應。MS m/z (ESI): 458.3 [M+1]。
第四步 (E )-4-((S )-3-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 9 將化合物9d粗品(0.04 g, 96.16 umol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(5 mL)，加入二異丙基乙胺(0.03 g, 286.28 umol)，1p (0.02 g, 104.13 umol)的N ,N -二甲基甲醯胺(1 mL)，攪拌反應1小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，飽和氯化鈉洗滌(50 mL×4)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物9 (35 mg)，產率：63%。MS m/z(ESI): 569.3 [M+1]。
手性HPLC分析：保留時間10.339分鐘，手性純度：99.8%(層析柱：OZ Phenomenex Lux Cellulose-2 150*4.6 mm，5 um；流動相：乙醇/正己烷=20/80 (v/v))。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 10.53 (s, 1H), 7.40-7.38 (d, 1H), 7.19-7.17 (d, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.60-6.55 (m, 3H), 5.12 (s, 1H), 4.92-4.85 (m, 1H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.23-3.20 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.84-2.81 (m, 1H), 2.80-2.72 (m, 2H), 2.66-2.64 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.35-2.31 (m, 2H), 2.30-2.26 (m, 1H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.21-1.15 (d, 3H), 1.14-1.08 (d, 3H), 1.04-1.03 (d, 3H)。
實施例10 (E )-4-((3-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)丙基)胺基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 10
Figure 02_image124
Figure 02_image410
第一步 3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)苯酚 10a 將化合物6b (1.4 g, 5.44 mmol)溶於甲苯(100 mL)中，加入8a (945 mg, 5.98 mmol)，乙酸(1.87 mL, 32.63 mmol)。加畢，油浴90℃攪拌反應16小時。冷卻反應至室溫，加入乙酸乙酯(100 mL)，用飽和碳酸氫鈉溶液調pH=7～8，分出水相，用乙酸乙酯萃取(100 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濃縮濾液，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物10a (597 mg)，產率：28%。MS m/z (ESI): 389.2 [M+1]。
第二步 (3-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)丙基)胺基甲酸三級丁酯 10b 將化合物10a (110 mg, 0.28 mmol)溶於1.5 mL的N ,N -二甲基甲醯胺和丙酮混合液(v:v=1:2)中，加入(3-溴丙基)胺基甲酸三級丁酯(81 mg, 0.34 mmol)，碳酸鉀(117 mg, 0.85 mmol)，油浴100℃攪拌反應5小時。冷卻反應至室溫，乙酸乙酯稀釋(100 mL)，攪拌10分鐘，過濾。收集濾液，乙酸乙酯洗滌(100 mL×2)，濃縮有機相，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物10b (148 mg)，產率：96%。MS m/z (ESI): 546.3 [M+1]。
第三步 3-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)丙基-1-胺 10c 將化合物10b (148 mg, 0.27 mmol)溶於二氯甲烷(2 mL)，加入三氟醋酸(0.2 mL)，攪拌反應2小時。減壓濃縮反應液，加入乙酸乙酯(50 mL)，用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)將反應液調至pH約為7，分離有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，得到標題化合物10c (101 mg)，產率：84%。MS m/z (ESI): 446.2 [M+1]。
第四步 (E )-4-((3-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)丙基)胺基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 10 將化合物10c (60 mg, 0.14 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(5 mL)，加入二異丙基乙胺(52 mg, 0.40 mmol)，化合物1p (18 mg, 0.09 mmol)的1 mLN ,N -二甲基甲醯胺溶液，保持室溫狀態反應2小時。LC-MS監測反應。滴加到50 mL水溶液中，加入乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物10 (5 mg)，產率：7%。MS m/z (ESI): 557.3 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 7.40 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.02-6.92 (m, 2H), 6.83-6.74 (m, 1H), 6.64-6.57 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.67 (br, 1H), 3.47 (d, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.04 (d, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.82 (t, 2H), 2.59 (dd, 1H), 2.47-2.33 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.19 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 1.10 (d, 3H)。
實施例11 (E )-4-((3-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)環丁基)胺基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 11
Figure 02_image126
Figure 02_image412
第一步 3-((三級丁氧羰基)胺基)環丁基甲磺酸酯 11b 將(3-羥基環丁基)胺基甲酸三級丁酯11a (100 mg, 0.53 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)中，加入三乙胺(162 mg, 1.60 mmol)，降溫到-20℃，攪拌10分鐘，慢慢滴加甲磺醯氯(67 mg, 0.59 mmol)。加畢攪拌5分鐘，升至室溫攪拌反應0.5小時。TLC監測反應至原料消失，停止反應。加入水(50 mL)，用二氯甲烷萃取(50 mL×2)，合併有機相。用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，得到標題化合物11b (132 mg)，產率：93%。
第二步 (3-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)環丁基)胺基甲酸三級丁酯 11c 將化合物10a (100 mg, 0.26 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(2.5 mL)，加入碳酸銫(168 mg, 0.51 mmol)，化合物11b (89 mg, 0.33 mmol)。油浴70℃攪拌反應16小時。LC-MS監測反應至原料消失，停止反應。冷卻反應後過濾反應液，濃縮濾液，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物11c (136 mg)，產率：95%。MS m/z (ESI): 558.2 [M+1]。
第三步 3-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)環丁-1-胺 11d 將化合物11c (68 mg, 0.12 mmol)溶於二氯甲烷(1 mL)，在冰浴下攪拌10分鐘，慢慢滴加氯化氫的1,4-二氧六環溶液(4 N, 1.5 mL)，冰浴攪拌反應10分鐘，升至室溫攪拌1小時。LC-MS監測反應至原料消失，停止反應。加入二氯甲烷(50 mL)，用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)將反應液調至pH約為7，二氯甲烷萃取(50 mL×2)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗，再用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，得到標題化合物11d (44 mg)，產率：79%。MS m/z (ESI): 458.3 [M+1]。
第四步 (E )-4-((3-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)環丁基)胺基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 11 將化合物11d (40 mg, 0.09 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(5 mL)，加入二異丙基乙胺(39 mg, 0.31 mmol)，化合物1p (12 mg, 0.06 mmol)的1 mLN ,N -二甲基甲醯胺溶液。繼續反應1小時。LC-MS監測反應。反應液滴加到50 mL水溶液中，加入乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物11 (11 mg)，產率：22%。MS m/z (ESI): 569.3 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 7.40 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.04-6.92 (m, 2H), 6.84- 6.73 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.48-6.36 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 3.72-3.61 (m, 1H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.99 (s, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.59 (dd, 1H), 2.46-2.31 (m, 2H), 2.03 (q, 2H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.19 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 1.09 (d, 3H)。
實施例12N -((1S ,3R )-3-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)環戊基)丙烯醯胺 12
Figure 02_image128
Figure 02_image414
第一步 (1S ,3S )-3-((三級丁氧羰基)胺基)環戊基甲磺酸酯 12b 將N -((1S ,3S )-3-羥基環戊基)胺基甲酸三級丁酯12a (105 mg，0.52 mmol，書亞)溶於二氯甲烷(5 mL)中，加入三乙胺(158 mg, 1.56 mmol)，降溫到-20℃，攪拌10分鐘。慢慢滴加甲基磺醯氯(66 mg, 0.57 mmol)，加畢攪拌5分鐘，轉移到室溫攪拌反應1小時。TLC監測反應至原料消失，停止反應。加入水(50 mL)，用二氯甲烷萃取(50 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，得到標題化合物12b (145 mg)，產率：99%。
第二步 ((1S ,3R )-3-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯 12c 將化合物12b (140 mg, 0.50 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(4 mL)中，加入碳酸銫(251 mg, 0.77 mmol)，化合物10a (150 mg, 0.39 mmol)。油浴70℃攪拌反應16小時。冷卻反應後過濾反應液，濃縮濾液。用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物12c (200 mg)，產率：90%。MS m/z (ESI): 572.3 [M+1]。
第三步 (1S ,3R )-3-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)環戊烷-1-胺 12d 將化合物12c (150 mg, 0.26 mmol)溶於二氯甲烷(1.5 mL)，在冰浴下攪拌10分鐘，慢慢滴加氯化氫的二氧六環溶液(4 N, 2 mL)，冰浴攪拌反應10分鐘，升至室溫攪拌1小時。LC-MS監測反應至原料消失，停止反應。加入二氯甲烷(50 mL)，用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)將反應液調至pH約為7，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，得到標題化合物12d (120 mg)，產率：97%。MS m/z (ESI): 472.3 [M+1]。
第四步N -((1S ,3R )-3-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)環戊基)丙烯醯胺 12 將化合物12d (50 mg, 0.11 mmol)溶於四氫呋喃(5 mL)，-60℃加入二異丙基乙胺(45 mg, 0.35 mmol)，攪拌10分鐘，滴加丙烯醯氯(11 mg, 0.12 mmol)。加畢升溫到-20℃攪拌反應1小時，然後升溫到室溫。LC-MS監測反應至原料消失，停止反應。加入水(50 mL)，攪拌10分鐘。用二氯甲烷萃取(50 mL×2)，合併有機相。無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物12 (15 mg)，產率：27%。MS m/z (ESI): 526.3 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 7.40 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.03-6.92 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.24-6.18 (m, 2H), 5.62 (dd, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.86-4.79 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.52-2.42 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.18 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 1.10 (d, 3H)。
實施例13 (E )-4-(3-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-基)-N ,N -二甲基丁基-2-烯醯胺 13
Figure 02_image130
Figure 02_image416
第一步 3-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯 13b 將化合物10a (0.10 g, 25 umol)溶於乙腈(5 mL)，加入3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯13a (0.15 g, 512.17 umol)，碳酸銫(0.25 g, 770.36 umol)，油浴80℃攪拌反應過夜16小時。冷卻反應，加入飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物13b (125 mg)，產率：89%。MS m/z (ESI): 544.3 [M+1]。
第二步 (1R ,3R )-1-(4-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚 13c 將化合物13b (0.12 g, 220.74 umol)於冰水浴冷卻下加入氯化氫溶液(4 N, 3 mL)，攪拌反應1小時。停止反應，冷卻反應，加入飽和碳酸氫鈉溶液(25 mL)。二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，得到粗產品標題產物13c (97 mg)，產物不經純化直接進行下一步反應。MS m/z (ESI): 444.3 [M+1]。
第三步 (E )-4-(3-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 13 將化合物13c粗品(0.05 g, 112.73 umol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(5 mL)，後加入二異丙基乙胺(0.04 g, 332.70 umol)，後加入1p (0.02 g, 130.17 umol)的N ,N -二甲基甲醯胺溶液(1 mL)，攪拌反應1小時，停止反應。冷卻反應，加入飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×4)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物13 (35 mg)，產率：55%。MS m/z (ESI): 555.3 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 7.55-7.50 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.25-7.21 (d, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.80-6.72 (dt, 1H), 6.45-6.35 (d, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.35-3.30 (d, 2H), 3.20-3.15 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.08-3.04 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.45-2.30 (m, 1H), 1.30-1.20 (d, 3H), 1.19-1.15 (d, 3H), 1.12-1.07 (d, 3H)。
實施例14 (E )-4-((R )-3-(3,5-二氟-4-((1R, 3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 14
Figure 02_image132
Figure 02_image418
第一步 (S )-3-((甲磺醯基)氧基)吡咯烷-1-甲酸三級丁酯 14b 將原料(S )-3-羥基吡咯烷-1-甲酸三級丁酯14a (187 mg，998.74 umol，韶遠)溶於二氯甲烷(8 mL)，加入三乙胺(151.59 mg, 1.49 mmol)，冰水浴冷卻下加入甲磺醯氯(137.28 mg, 1.19 mmol)。反應1小時，停止反應。直接加入飽和碳酸氫鈉溶液(25 mL)，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得標題產物14b (264 mg)，產物不經純化，直接下一步反應。
第二步 (R )-3-(3,5二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸三級丁酯 14c 將化合物10a (100 mg, 257.44 umol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(8 mL)，加入化合物14b粗品 (102.46 mg, 386.17 umol)，碳酸銫(209.70 mg, 643.62 umol)，碘化鈉(7.71 mg, 51.49 umol)，油浴75℃攪拌反應16小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×4)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物14c (117 mg)，產率：87%。MS m/z (ESI): 558.3 [M+1]。
第三步 (1R ,3R )-1-(2,6-氟-4-(((R )-吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚 14d 將化合物14c (117 mg, 209.81 umol)溶於氯化氫的二氧六環溶液(4 N, 3 mL)，攪拌反應2小時。直接加入飽和碳酸氫鈉溶液(25 mL)中和反應液，後用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，得標題產物14d (60 mg)，產率：62%。直接下一步反應。MS m/z (ESI): 458.3 [M+1]。
第四步 (E )-4-((R )-3-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺14 將化合物14d (0.06 g, 131.16 umol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(5 mL)，加入二異丙基乙胺(0.05 g, 386.28 umol)，1p (0.02 g, 130.13 umol)的N ,N -二甲基甲醯胺(1 mL)，攪拌反應1小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，飽和氯化鈉洗滌(50 mL×4)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物14 (15 mg)，產率：20%。MS m/z (ESI): 569.3 [M+1]。
手性HPLC分析：保留時間12.398分鐘，手性純度：97.5%(層析柱：OZ Phenomenex Lux Cellulose-2 150*4.6mm，5 um；流動相：乙醇/正己烷=20/80 (v/v))。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 10.53 (s, 1H), 7.40-7.38 (d, 1H), 7.19-7.17 (d, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.60-6.55 (m, 3H), 5.12 (s, 1H) , 4.92-4.85 (m, 1H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.23-3.20 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.84-2.81 (m, 1H), 2.80-2.72 (m, 2H), 2.66-2.64 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.35-2.31 (m, 2H), 2.30-2.26 (m, 1H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.21-1.15 (d, 3H), 1.14-1.08 (d, 3H), 1.04-1.03 (d, 3H)。
實施例15 (E )-4-((S )-3-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)哌啶-1-基)-N ,N -二甲基丁基-2-烯醯胺 15
Figure 02_image134
Figure 02_image420
第一步 (S )-3-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 15a 將化合物10a (105 mg, 0.27 mmol)，(3R )-3-(甲基磺醯基氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(98 mg，0.35 mmol，採用專利申請「US2007135479A1」公開的方法製備得到)懸浮於甲苯(8 mL)中，加入碳酸銫(177 mg, 0.54 mmol)，油浴加熱至80℃攪拌48小時，過濾旋乾，用矽膠管柱層析法以溶析劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物15a (25 mg)，產率：17%。MS m/z (ESI): 572.0 [M+1]。
第二步 (1R ,3R )-1-(2,6-二氟-4-(((S )-哌啶-3-基)氧基)苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚 鹽酸鹽 15b 將化合物15a (25 mg, 0.043 mmol)溶於二氯甲烷(4 mL)中，滴加氯化氫二氧六環溶液(4 N, 0.21 mL)。攪拌1.5小時，旋乾得粗品標題化合物15b (22 mg)，產品不經純化直接用於下一步反應。MS m/z (ESI): 472.0 [M+1]。
第三步 (E )-4-((S )-3-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)哌啶-1-基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 15 將粗品化合物15b (22 mg, 0.016 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中，加入N ,N -二異丙基乙胺(7 mg, 0.054 mmol)，化合物1p (4 mg, 0.021 mmol)，40℃攪拌1.5小時，加冰水10 mL淬滅。乙酸乙酯萃取(15 mL×3)，收集有機層，用10 mL飽和氯化鈉溶液洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，使用高效液相製備(Waters 2767-SQ Detecor 2，溶析體系：NH4 HCO3 ，水，乙腈)得到標題化合物15 (8 mg)，產率：30%。MS m/z (ESI): 583.1 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 7.40 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.01-6.93 (m, 2H), 6.76-6.70 (m, 1H), 6.60-6.52 (m, 3H), 5.18 (s, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.23 (d, 2H), 3.11-2.86 (m, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.61-2.58 (m, 1H), 2.45-2.34 (m, 3H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.69-1.52 (m, 2H), 1.20-1.09 (m, 9H)。
實施例16 (E )-4-(((1S ,3R )-3-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)環戊基)胺基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 16
Figure 02_image136
Figure 02_image423
將化合物12d (50 mg, 0.11 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(5 mL),，加入化合物1p (14 mg, 0.07 mmol)的1 mLN ,N -二甲基甲醯胺溶液，保持室溫反應1小時，LC-MS監測反應。反應液滴加到50 mL水溶液中，加入50 mL乙酸乙酯萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物16 (2 mg)，產率：4%。MS m/z (ESI): 583.4 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 7.40 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.03-6.93 (m, 2H), 6.78-6.66 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.70-3.59 (m, 4H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.06-3.00 (m, 1H), 3.00-2.97 (m, 3H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.54-2.46 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.21 (dt, 1H), 2.01 (d, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.20 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 1.10 (d, 3H)。
實施例17N -(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙烯醯胺 17
Figure 02_image138
Figure 02_image425
第一步 (2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯 17a 將化合物10a (100 mg, 0.26 mmol)溶於1.5 mLN ,N -二甲基甲醯胺和丙酮的混合液中(v:v=1:2)，加入(2-溴乙基)胺基甲酸三級丁酯(69 mg，0.31 mmol，書亞)，碳酸鉀(107 mg, 0.77 mmol)，回流攪拌反應17小時。LC-MS監測反應至原料消失，停止反應。用飽和氯化鈉溶液淬滅反應(20 mL)，再加入水(100 mL)，攪拌10分鐘。用二氯甲烷萃取濾液(100 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物17a (136 mg)，產率：99%。MS m/z (ESI): 532.2 [M+1]。
第二步 2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)乙-1-胺 17b 將化合物17a (130 mg, 0.24 mmol)溶於二氯甲烷(2 mL)，在冰浴下攪拌10分鐘，慢慢滴加氯化氫的1,4-二氧六環溶液(4 N, 1.5 mL)，冰浴攪拌反應1小時，升至室溫攪拌1小時。LC-MS監測反應至原料消失，停止反應。減壓濃縮反應液，加入二氯甲烷(50 mL)，用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)將反應液調至pH約為7，分離有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，得到標題化合物17b (100 mg)，產率：95%。MS m/z (ESI): 432.2 [M+1]。
第三步N -(2-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)乙基)丙烯醯胺 17 將化合物17b (50 mg, 0.12 mmol)溶於四氫呋喃(5 mL)，-60℃加入二異丙基乙胺(49 mg, 0.38 mmol)，攪拌10分鐘，滴加丙烯醯氯(12 mg, 0.13 mmol)。加畢，升溫到-20℃攪拌反應1小時，然後升溫到室溫繼續攪拌。LC-MS監測反應至原料消失，停止反應。加入水(50 mL)，攪拌10分鐘。用二氯甲烷萃取濾液(50 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，用薄層層析法以展開劑體系B，純化所得殘餘物，得到標題化合物17 (48 mg)，產率：85%。MS m/z (ESI): 486.2 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 7.40 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.04-6.92 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.33-6.20 (m, 2H), 5.67 (dd, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.07 (t, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.64 (t, 2H), 3.04 (dd, 1H), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.47-2.32 (m, 1H), 1.19 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 1.10 (d, 3H)。
實施例18 1-(3-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮 18
Figure 02_image140
Figure 02_image427
將化合物13c (50 mg, 0.11 mmol)溶於四氫呋喃(5 mL)，-60℃加入N ,N -二異丙基乙胺(48 mg, 0.37 mmol)，攪拌10分鐘，滴加丙烯醯氯(12 mg, 0.13 mmol)。加畢升溫到-20℃攪拌反應1小時，然後升溫到室溫。LC-MS監測反應至原料消失，停止反應。加入水(50 mL)，攪拌10分鐘。用二氯甲烷萃取(50 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物18 (17 mg)，產率：30%。MS m/z (ESI): 498.2 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 7.40 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.03-6.92 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.41-6.22 (m, 2H), 5.76 (d, 1H), 5.21 (s, 1H), 5.11-5.03 (m, 1H), 4.76-4.67 (m, 1H), 4.47 (dt, 1H), 4.27 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.03 (d, 1H), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.48-2.33 (m, 1H), 1.20 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 1.10 (d, 3H)。
實施例19N -(3-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)丙基)丙烯醯胺 19
Figure 02_image142
Figure 02_image429
將化合物10c (60 mg, 0.134 mmol) 溶於6 mL四氫呋喃和N -甲基吡咯烷酮(v:v=5:1)的混合溶液，-60℃加入N ,N -二異丙基乙胺(57.4 mg, 444.4 umol)，攪拌10分鐘，滴加丙烯醯氯(14 mg, 0.155 mmol)。加畢，升溫到-20℃攪拌反應1小時，然後升溫到室溫。LC-MS監測反應至原料消失，停止反應。加入水(50 mL)，攪拌10分鐘。用二氯甲烷(50 mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物19 (10 mg)，產率：10%。MS m/z (ESI): 500.2 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 7.40 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.03-6.92 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.29-6.16 (m, 2H), 5.65 (dd, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.43 (t, 2H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.47-2.33 (m, 1H), 2.00 (q, 2H), 1.19 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 1.10 (d, 3H)。
實施例20 (E )-4-((S )-3-(3,5-二氟-4-((6S ,8R )-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 20
Figure 02_image144
Figure 02_image432
第一步 (3S )-3-(3,5-二氟-4-((6S ,8R )-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-3-(四氫-2H -吡喃-2-基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸三級丁酯 20a 將化合物7a (100 mg, 0.19 mmol)，化合物14a (70 mg, 0.37 mmol)懸浮於甲苯(5 mL)中，加入碳酸銫(152 mg, 0.47 mmol)，RockPhos Pd G3 (16 mg, 0.019 mmol)，氬氣置換3次，油浴加熱至90℃攪拌3小時，過濾旋乾，用矽膠管柱層析法以溶析劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物20a (28 mg)，產率：23%。MS m/z (ESI): 643.1 [M+1]。
第二步 (6S ,8R )-6-(2,6-二氟-4-(((S )-吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉鹽酸鹽 20b 將化合物20a (28 mg, 0.044 mmol)溶於二氯甲烷(4 mL)中，滴加氯化氫的二氧六環溶液(4 N, 0.22 mL)，攪拌1.5小時，旋乾得粗品標題化合物20b (22 mg)，產品不經純化直接用於下一步反應。MS m/z (ESI): 459.0[M+1]。
第三步 (E )-4-((S )-3-(3,5-二氟-4-((6S ,8R )-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 20 將粗品化合物20b (22 mg, 0.044 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中，加入N ,N -二異丙基乙胺(46 mg, 0.35 mmol)，化合物1p (36 mg, 0.18 mmol)，攪拌1.5小時，加冰水10 mL淬滅，乙酸乙酯萃取(15 mL×3)，收集有機層，用10 mL飽和氯化鈉溶液洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得粗品，使用高效液相製備(Waters 2767-SQ Detecor 2，溶析體系：NH4 HCO3 ，水，乙腈)得到標題化合物20 (8 mg)，產率：30%。MS m/z (ESI): 570.0 [M+1];1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 13.00 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.63-6.52 (m, 4H), 5.12 (s, 1H), 4.90-4.84 (m, 1H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.28-3.18 (m, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.81-2.62 (m, 3H), 2.42-2.21 (m, 3H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.13 (t, 6H), 0.98 (d, 3H)。
實施例21 (E )-4-(3-(3,5-二氟-4-((6S ,8R )-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 21
Figure 02_image146
Figure 02_image435
第一步 3-(3,5-二氟-4-((6S ,8R )-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-3-(四氫-2H -吡喃-2-基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯 21a 將化合物7a (50 mg, 0.093 mmol)，N -三級丁氧羰基-3-羥基氮雜環丁烷(33 mg, 0.19 mmol)懸浮於甲苯(5 mL)中，加入碳酸銫(76 mg, 0.23 mmol)，RockPhos Pd G3(8 mg, 0.0095 mmol)，氬氣置換3次，油浴加熱至95℃攪拌3小時，過濾旋乾，用矽膠管柱層析法以溶析劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物21a (50 mg)，產率：85%。MS m/z (ESI): 629.0 [M+1]。
第二步 (6S ,8R )-6-(4-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-2,6-二氟苯基)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉鹽酸鹽 21b 將化合物21a (62 mg, 0.098 mmol)溶於二氯甲烷(4 mL)中，滴加氯化氫的二氧六環溶液(4 N, 0.49 mL)，攪拌1.5小時。旋乾得粗品標題化合物21b (48 mg)，產品不經純化直接用於下一步反應。MS m/z (ESI): 445.0 [M+1]。
第三步 (E )-4-(3-(3,5-二氟-4-((6S ,8R )-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 21 將粗品化合物21b (48 mg, 0.098 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中，加入N ,N -二異丙基乙胺(52 mg, 0.40 mmol)，化合物1p (29 mg, 0.15 mmol)，攪拌1.5小時，加冰水10 mL淬滅，乙酸乙酯萃取(15 mL×3)，收集有機層，用10 m飽和氯化鈉溶液洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，使用高效液相製備(Waters 2767-SQ Detecor 2，溶析體系：NH4 HCO3 ，水，乙腈)得到標題化合物21 (25 mg)，產率：45%。MS m/z (ESI): 556.0 [M+1];1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 12.99 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.55-6.49 (m, 4H), 5.13 (s, 1H), 4.85-4.80 (m, 1H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.27-3.23 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.00-2.98 (m, 2H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.13 (t, 6H), 0.98 (d, 3H)。
實施例22 1-((S )-3-(3,5-二氟-4-((1R ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氫-1H -吡啶並[3,4-b ]吲哚-1-基)苯氧基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮 22
Figure 02_image148
Figure 02_image438
將化合物9d (109 mg, 0.24 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中，加入2-丁炔酸22a (25 mg, 0.29 mmol)和二異丙基乙胺(166 mg, 1.29 mmol)，再加入1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(73 mg, 0.38 mmol)及1-羥基苯並三唑(58 mg, 0.38 mmol)。室溫攪拌反應3小時，加入水(50 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以溶析劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物22 (62 mg)，產率：50%。MS m/z (ESI): 524.2 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 7.43-7.37 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.03-6.93 (m, 2H), 6.61-6.53 (m, 2H), 5.20 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 3H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.93 (d, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.48-2.34 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 2H), 2.04 (d, 3H), 1.23-1.12 (m, 6H), 1.10 (d, 3H)。
實施例23 (E )-4-((2-(3,5-二氟-4-((1S ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯氧基)乙基)胺基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 23
Figure 02_image150
Figure 02_image440
第一步 (1S ,3R )-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-酚 23b 將化合物1g (1.00 g, 4.44 mmol)溶於甲苯(10 mL)中，加入2,6-二氟-4-溴苯甲醛23a (1.18 g, 5.34 mmol)，乙酸(2.13 g, 35.45 mmol)。加完後反應在85℃油浴中攪拌16小時，停止反應。減壓濃縮，用管柱層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物23b (1.35 g)，產率：71%。MS m/z (ESI): 428.1 [M+1]。
第二步 (1S ,3R )-6-(苄氧基)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉 23d 將化合物23b (1.3 g, 3.0 mmol)溶於丙酮(20 mL)，加入苄基溴23c (0.8 mg, 4.5 mmol)，碳酸鉀(1.3 g, 9.0 mmol)。反應在70℃油浴回流3小時，停止反應。過濾，用丙酮(20 mL)洗，濾液減壓濃縮得粗品，用管柱層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物23d (1.0 g)，產率：64%。MS m/z (ESI): 518.1 [M+1]。
第三步 (2-(4-((1S ,3R )-6-(苄氧基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯 23e 將化合物23d (500 mg, 1.0 mmol)，化合物1m (310 mg, 1.9 mmol)和甲苯(15 mL)依次加入反應瓶中，氬氣保護，然後加入((2-二-三級丁基膦基-3-甲氧基-6-甲基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯基)-2-(2-胺基聯苯基))鈀(II)甲磺酸甲酯(80 mg, 0.09 mmol)，碳酸銫(785 mg, 2.4 mmol)，抽換氬氣3次，升溫至90℃攪拌3小時。減壓濃縮，用管柱層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物23e (480 mg)，產率：83%。MS m/z (ESI): 599.3 [M+1]。
第四步 (2-(3,5-二氟-4-((1S ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯 23f 將化合物23e (500 mg, 0.8 mmol)溶於甲醇(15 mL)，加入20%氫氧化鈀碳(58 mg, 0.08 umol)，氫氣置換3次，30℃下氫化反應4小時，停止反應。過濾旋乾得到化合物23f (400 mg)，產率：94%。直接用於下一步反應。MS m/z (ESI): 509.3 [M+1]。
第五步 (1S ,3R )-1-(4-(2-((三級丁氧羰基)胺基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基三氟甲磺酸酯 23g 將化合物23f (450 mg, 0.9 mmol)溶於二氯甲烷(20 mL)，冰浴下加入4-二甲胺基吡啶(10 mg, 0.08 umol)，三乙胺(180 mg, 1.8 mmol)，然後加入N -苯基雙(三氟甲烷磺酸亞胺)(506 mg, 1.4 mmol)，室溫反應過夜，減壓濃縮得粗品。用管柱層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物23g (566 mg)，產率：100%。
第六步 (2-(3,5-二氟-4-((1S ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯 23i 將化合物23g (140 mg, 0.2 mmol)，1-甲基吡唑-4-硼酸頻哪醇酯23h (90 mg，0.4 mmol，採用習知的方法「Organic Process Research & Development , 2010, 14(4), 849-858」製備而得)和1,4-二氧六環(6 mL)，水(1.5 mL)加入反應瓶中，然後加入1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(15 mg, 0.02 mmol)，無水碳酸鈉(54 mg, 0.5 mmol)，氬氣置換三次保護，升溫至90℃攪拌4小時。反應降至室溫，加20 mL水，用乙酸乙酯萃取(15 mL×3)，有機層用飽和食鹽水15 mL洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮。用管柱層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物23i (108 mg)，產率：86%。MS m/z (ESI): 573.3 [M+1]。
第七步 2-(3,5-二氟-4-((1S ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯氧基)乙烷-1-胺 23j 將化合物23i (105 mg, 0.2 mmol)溶於二氯甲烷(4 mL)，室溫下滴加氯化氫的二氧六環溶液(5 M, 0.4 mL)，室溫攪拌2小時，減壓濃縮得粗品23j，產率：99%。直接用於下一步反應。
第八步 (E )-4-((2-(3,5-二氟-4-((1S ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯氧基)乙基)胺基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 23 將化合物1p (84 mg, 0.2 umol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(4 mL)，室溫下加入二異丙基乙胺(46 mg, 0.4 umol)，然後加入化合物23j (84 mg, 0.2 umol)，室溫攪拌1.5小時。加入15 mL水，乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得粗品。用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物23 (32 mg)，產率：31%。MS m/z (ESI): 584.3 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 7.87 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 6.68 (d, 2H), 6.57 (d, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.72-3.60 (m, 1H), 3.59 (d, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 5H), 3.00-2.85 (m, 4H), 2.60 (dd, 1H), 2.25 (dd, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.07 (d, 3H), 0.98 (d, 3H)。
實施例24 (E )-4-((2-(4-((1S ,3R )-6-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙基)胺基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 24
Figure 02_image152
Figure 02_image442
第一步 4-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2,6-二氟苯甲醛 24b 將化合物24a (2 g, 12.7 mmol)溶於二氯甲烷(50 mL)，0℃下加入咪唑(2.2 g, 31.6 mmol)，反應在室溫攪拌1小時，然後加入三級丁基二苯基氯矽烷(3.8 g, 13.9 mmol)，反應室溫攪拌2小時。反應用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥。用管柱層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物24b (3.4 g)，產率：68%。
第二步 (1S ,3R )-1-(4-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-酚 24c 將化合物1g (1.1 g, 4.9 mmol)溶於甲苯(20 mL)中，加入化合物24b (2.3 g, 5.9 mmol)，加入乙酸(1.5 g, 24.4 mmol)。加完後反應在85℃油浴攪拌反應過夜。冷卻反應至室溫，加入乙酸乙酯(50 mL)，用飽和碳酸氫鈉溶液調pH至7~8，分出水相，用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液，用管柱層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物24c (1.0 g)，產率：34%。
第三步 (1S ,3R )-1-(4-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2,6-二氟苯基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基三氟甲磺酸酯 24d 將化合物24c (1 g, 1.7 mmol)溶於二氯甲烷(15 mL)，冰浴下加入4-二甲胺基吡啶(20 mg, 0.2 mmol)，三乙胺(335 mg, 3.3 mmol)，然後加入N -苯基雙(三氟甲烷磺酸亞胺)(1.1 g, 3.0 mmol)，室溫攪拌過夜，減壓濃縮得粗品標題化合物24d (1.2 g)，產率：98%。
第四步 (1S ,3R )-1-(4-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2,6-二氟苯基)-6-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉 24e 將化合物24d (1.2 g, 1.6 mmol)，化合物1k (90 mg, 0.4 mmol)和1,4-二氧六環(8 mL)，水(2 mL)加入反應瓶中然後加入1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(119 mg, 0.2 mmol)，無水碳酸鈉(432 mg, 4.1 mmol)，氬氣置換三次，升溫至90℃攪拌5小時。加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(15 mL×3)，有機層用飽和氯化鈉溶液(15 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮。用管柱層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物24e (1.1 g)，產率：99%。
第五步 4-((1S ,3R )-6-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯酚 24f 將化合物24e (1.1 g, 1.6 mmol)溶於甲醇(10 mL)，冰浴下加入稀鹽酸(2 M, 1 mL)，室溫攪拌16小時，加入稀鹽酸(2 M, 1.5 mL)，45℃攪拌3小時。反應加水15 mL，用乙酸乙酯萃取(15 mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗(15 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，用管柱層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物24f (0.71 g)，產率：99%。MS m/z (ESI): 444.2 [M+1]。
第六步 (2-(4-((1S ,3R )-6-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯 24h 將化合物24g (98 mg, 0.4 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(5 mL)，加入碳酸銫(177 mg, 0.5 mmol)，化合物24f (120 mg, 0.3 mmol)，油浴70℃攪拌反應2小時。加水15 mL，用乙酸乙酯萃取(15 mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗滌(15 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮。用管柱層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物24h (140 mg)，產率：88%。MS m/z (ESI): 587.2 [M+1]。
第七步 2-(4-((1S ,3R )-6-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙烷-1-胺 24i 將化合物24h (140 mg, 0.2 mmol)溶於二氯甲烷(3 mL)，冰浴下滴加氯化氫的二氧六環溶液(5 M, 0.5 mL)，滴完後室溫下攪拌2小時，減壓濃縮得標題化合物24i (125 mg)，產率：100%。直接用於下一步反應。
第八步 (E )-4-((2-(4-((1S ,3R )-6-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙基)胺基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 24 將化合物24i (125 mg, 0.2 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(4 mL)，室溫下加入二異丙基乙胺(155 mg, 1.2 mmol)，然後加入化合物1p (30 mg, 0.2 mmol)，30℃攪拌過夜。加入15 mL水，乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得粗品。用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物24 (29 mg)，產率：20%。MS m/z (ESI): 598.2 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 7.93 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.56 (t, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.72-3.62 (m, 1H), 3.49 (d, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.25 (dd, 1H), 1.30 (t, 3H), 1.14 (d, 3H), 1.09 (d, 3H), 1.00 (d, 3H)。
實施例25 (E )-4-((2-(3,5-二氟-4-((1S ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯氧基)乙基)胺基)-1-嗎啉基丁-2-烯-1-酮 25
Figure 02_image154
Figure 02_image445
第一步 (E )-4-溴-1-嗎啉基丁-2-烯-1-酮 25c 將化合物25a (500 mg, 3.0 mmol)溶於二氯甲烷(30 mL)，冰水浴冷卻下加入2-(7-氧化苯並三氮唑)-N ,N ,N' ,N' -四甲基脲六氟磷酸鹽(856 mg, 3.6 mmol)和三乙胺(368 mg, 3.6 mmol)。緩慢滴加入嗎啡啉(314 mg, 3.6 mmol)，滴加完畢後繼續保持冰水浴冷卻狀態1小時，然後室溫繼續攪拌6小時。將反應液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取(100 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。用管柱層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物25c (271 mg)，產率：38%。
第二步 (E )-4-((2-(3,5-二氟-4-((1S ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯氧基)乙基)胺基)-1-嗎啉基丁-2-烯-1-酮 25 將化合物25c (303 mg, 1.3 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(8 mL)，室溫下加入二異丙基乙胺(393 mg, 3.0 mmol)，然後加入化合物23j (720 mg, 1.5 mmol)，室溫攪拌1.5小時。加入水(15 mL)，乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得粗品。用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物25 (230 mg)，產率：24%。MS m/z (ESI): 626.1 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 7.88 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.90-6.74 (dt, 1H), 6.70-6.59 (m, 2H), 6.56 (d, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.74-3.60 (m, 9H), 3.55 (d, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.06 (t, 2H), 2.94 (t, 1H), 2.61 (dd, 1H), 2.30 (dd, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.09 (d, 3H), 1.00 (d, 3H)。
實施例26 (E )-4-((1-((4-((1S ,3R )-6-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯氧基)甲基)環丙基)胺基)-1-嗎啉基丁-2-烯-1-酮 26
Figure 02_image156
Figure 02_image447
第一步 (1-((4-((1S ,3R )-6-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯氧基)甲基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯 26b 將化合物24f (230 mg, 0.5 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(3 mL)，加入化合物26a (155 mg，0.6 mmol，採用習知的方法「Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters , 2008, 18(6), 2188-2193」製備而得)，碳酸鉀(215 mg, 1.6 mmol)，反應70℃回流攪拌反應24小時。用飽和氯化鈉溶液淬滅反應(20 mL)，再加入水(100 mL)，攪拌10分鐘。用二氯甲烷萃取濾液(100 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。用管柱層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物26b (230 mg)，產率：72%。MS m/z (ESI): 613.4 [M+1]。
第二步 1-((4-((1S ,3R )-6-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯氧基)甲基)環丙烷-1-胺 26c 將化合物26b (230 mg, 0.4 mmol)溶於二氯甲烷(8 mL)，室溫下滴加氯化氫的二氧六環溶液(5 M, 0.5 mL)，室溫攪拌2小時，減壓濃縮得粗品標題化合物26c，產率：94%。直接用於下一步反應。
第三步 (E )-4-((1-((4-((1S ,3R )-6-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯氧基)甲基)環丙基)胺基)-1-嗎啉基丁-2-烯-1-酮 26 將化合物25c (26 mg, 0.1 umol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(3 mL)，室溫下加入二異丙基乙胺(68 mg, 0.5 mmol)，然後加入化合物26c (90 mg, 0.2 umol)，室溫攪拌1.5小時。加入水(15 mL)，乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得粗品。用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物26 (52 mg)，產率：38%。MS m/z (ESI): 666.4 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 8.05 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.83-6.72 (m, 2H), 6.71-6.60 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 4.12-4.08 (m, 1H), 4.07 (d, 2H), 3.72-3.58 (m, 9H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.25-3.08 (m, 2H), 1.75-1.45 (m, 12H), 1.29 (t, 2H), 1.16 (t, 2H)。
實施例27 (E )-4-((2-(3,5-二氟-4-((6S ,8R )-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)乙基)胺基)-1-嗎啉基丁-2-烯-1-酮 27
Figure 02_image158
Figure 02_image449
第一步 (6S ,8R )-6-(4-溴-2,6-二氟苯基)-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉 27b 將化合物27a (5.7 g，22.2 mmol，採用專利申請「WO2017182493」中說明書第160頁的實施例49公開的方法製備得到)溶於甲苯(80 mL)，加入化合物23a (9.8 g, 44.3 mmol)，三氟乙酸(6 mL)，反應在95℃油浴攪拌48小時，升高到110℃繼續攪拌12小時。冷卻反應，加入飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。用管柱層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物27b (8.0 g)，產率：78%。MS m/z (ESI): 460.1 [M+1]。
第二步 (6S ,8R )-6-(4-溴-2,6-二氟苯基)-8-甲基-3-(四氫-2H -吡喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉 27c 將化合物27b (8.0 g, 17.4 mmol)溶於二氯甲烷(50 mL)，加入二氫吡喃(7.3 g, 86.9 mmol)，對甲苯磺酸(165 mg, 0.9 mmol)。室溫下攪拌反應48小時。終止反應，濃縮反應液，加入飽和碳酸氫鈉溶液(100 mL)，用二氯甲烷萃取(100 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。用管柱層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物27c (7.8 g)，產率：82%。
第三步 (2-(3,5-二氟-4-((6S ,8R )-8-甲基-3-(四氫-2H -吡喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯 27d 將化合物27c (500 mg, 0.9 mmol)溶於甲苯(8 mL)，後加入化合物1m (444 mg, 2.8 mmol)，((2-二-三級丁基膦基-3-甲氧基-6-甲基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯基)-2-(2-胺基聯苯基))鈀(II)甲磺酸甲酯(54 mg, 0.06 mmol)，碳酸銫(746 mg, 2.3 mmol)，置換氬氣三次。然後油浴80℃攪拌反應17小時。冷卻反應，濃縮反應液，加入飽和碳酸氫鈉溶液(15 mL)，用乙酸乙酯萃取(15 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。用管柱層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物27d (496 mg)，產率：86%。MS m/z (ESI): 625.3 [M+1]。
第四步 2-(3,5-二氟-4-((6S ,8R )-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)乙烷-1-胺 27e 將化合物27d (496 mg, 0.8 mmol)溶於甲醇(3 mL)，冰水浴冷卻下緩慢滴加入氯化氫的1,4-二氧六環溶液(5 M, 2.0 mL)，冰浴下攪拌反應0.5小時，室溫反應18小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(15 mL)，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物27e (349 mg)，產率：100%。
第五步 (E )-4-((2-(3,5-二氟-4-((6S ,8R )-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)乙基)胺基)-1-嗎啉基丁-2-烯-1-酮 27 將化合物27e (350 mg, 0.8 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(5 mL)，加入二異丙基乙胺(308 mg, 2.4 mmol)，化合物25c (186 mg, 0.8 mmol)。室溫攪拌反應1小時。用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物27 (150 mg)，產率：32%。MS m/z (ESI): 594.2 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 8.07 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.88-6.75 (m, 2H), 6.69 (d, 1H), 6.59 (d, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.70-3.55 (m, 9H), 3.45-3.32 (m, 2H), 3.23-3.10 (m, 2H), 3.05-2.86 (m, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.12 (s, 3H)。
實施例28 (E )-4-((2-(3,5-二氟-4-((6S ,8R )-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)乙基)胺基)-1-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮 28
Figure 02_image160
Figure 02_image451
第一步 (E )-4-溴-1-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮 28b 將化合物25a (500 mg, 3.0 mmol)溶於二氯甲烷(30 mL)，冰水浴冷卻下加入2-(7-氧化苯並三氮唑)-N ,N ,N' ,N' -四甲基脲六氟磷酸鹽(855 mg, 3.6 mmol)和三乙胺(368 mg, 3.6 mmol)。緩慢滴加入四氫吡咯28a (226 mg, 3.2 mmol)，滴加完畢後冰浴下繼續反應1小時，室溫反應12小時。將反應液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取(100 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。用管柱層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物28b (300 mg)，產率：45%。
第二步 (E )-4-((2-(3,5-二氟-4-((6S ,8R )-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)乙基)胺基)-1-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮 28 將化合物27e (105 mg, 0.2 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(3.5 mL)，加入二異丙基乙胺(92 mg, 0.7 mmol)，加入化合物28b (36 mg, 0.2 mmol)。室溫攪拌反應1小時。用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物28 (40 mg)，產率：29%。MS m/z (ESI): 578.2 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 8.07 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.90-6.75 (m, 2H), 6.69-6.45 (m, 3H), 5.35 (s, 1H), 4.25-4.06 (m, 2H), 3.70-3.52 (m, 5H), 3.47 (t, 2H), 3.45-3.27 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.05-1.80 (m, 4H), 1.24 (d, 3H)。
實施例29 (E )-4-((1-((3,5-二氟-4-((6S ,8R )-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)甲基)環丙基)胺基)-1-(吡咯啉-1-基)丁-2-烯-1-酮 29
Figure 02_image162
Figure 02_image453
第一步 3,5-二氟-4-((6S ,8R )-8-甲基-3-(四氫-2H -吡喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯酚 29b 將化合物27c (1.5 g, 2.8 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(10 mL)，加入苯甲醛肟29a (0.5 g, 4.0 mmol)，((2-二-三級丁基膦基-3-甲氧基-6-甲基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯基)-2-(2-胺基聯苯基))鈀(II)甲磺酸甲酯(115 mg, 0.1 mmol)，碳酸銫(2.2 g, 6.9 mmol)。氬氣置換三次，反應在90℃-95℃油浴攪拌反應16小時。冷卻反應，濃縮反應液，加入飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。用管柱層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物29b (1.30 g)，產率：98%。MS m/z (ESI): 482.2 [M+1]。
第二步 (1-((3,5-二氟-4-((6S ,8R )-8-甲基-3-(四氫-2H -吡喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)甲基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯 29c 將化合物29b (250 mg, 0.5 mmol)溶於15 mL丙酮和N ,N -二甲基甲醯胺(v:v=2:1)的混合溶劑，加入化合物26a (207 mg, 0.8 mmol)，碳酸鉀(214 mg, 1.56 mmol)，反應在70℃油浴攪拌72小時。冷卻反應，加入飽和碳酸氫鈉溶液(30 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。用管柱層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物29c (0.250 g)，產率：74%。MS m/z (ESI): 651.3 [M+1]。
第三步 1-((3,5-二氟-4-((6S ,8R )-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)甲基)環丙烷-1-胺 29d 將化合物29c (250 mg, 0.4 mmol)溶於1,4-二氧六環(5 mL)，冰水浴冷卻下加入濃硫酸(376 mg, 3.8 mmol)。反應自然升溫至室溫，攪拌16小時。冷卻反應，濃縮反應液，加入飽和碳酸氫鈉溶液(25 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到目標產物粗產品29d (179 mg)，產率：100%，直接用於下一步反應。
第四步 (E )-4-((1-((3,5-二氟-4-((6S ,8R )-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)甲基)環丙基)胺基)-1-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮 29 將化合物29d (80 mg, 0.2 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(5 mL)，加入二異丙基乙胺(66 mg, 0.5 mmol)，化合物28b (33 mg, 0.2 mmol)。反應在室溫攪拌16小時。濃縮反應液，加入飽和碳酸氫鈉溶液(25 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。用管柱層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物29 (31 mg)，產率：30%。MS m/z (ESI): 604.3 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 8.09 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.94-6.82 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.57 (d, 2H), 6.43 (d, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 4H), 3.45 (t, 3H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.05-1.80 (m, 4H), 1.14 (d, 3H), 0.78 (t, 2H), 0.70 (t, 2H)。
實施例30 (E )-4-((1-((3,5-二氟-4-((6S ,8R )-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)甲基)環丙基)胺基)-1-嗎啉基丁-2-烯-1-酮 30
Figure 02_image164
採用實施例29的合成路線，將第四步原料28b替換為25c，製得標題化合物30 (25 mg)，產率27%。MS m/z (ESI): 620.3 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 8.06 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.88-6.72 (m, 2H), 6.60-6.48 (m, 3H), 5.34 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.70-3.52 (m, 11H), 3.48-3.36 (m, 2H), 3.08-2.92 (m, 2H), 1.13 (d, 3H), 0.76 (t, 2H), 0.69 (t, 2H)。
實施例31 (E )-4-((1-((3,5-二氟-4-((6S ,8R )-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)甲基)環己基)胺基)-1-嗎啉基丁-2-烯-1-酮 31
Figure 02_image166
Figure 02_image455
第一步 1-((3,5-二氟-4-((6S ,8R )-8-甲基-3-(四氫-2H -吡喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)甲基)環己烷-1-甲酸甲酯 31b 將化合物29b (500 mg, 1.0 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(5 mL)，加入碳酸銫(677 mg, 2.1 mmol)，1-(碘甲基)環己基甲酸甲酯31a (439 mg，1.6 mmol，採用習知的方法「Bioorganic & Medicinal Chemistry , 2010, 18(5), 1854-1865」製備而得)，反應在60℃攪拌18小時。冷卻反應，加入水(50 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。用管柱層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物31b (421 mg)，產率：64%。MS m/z (ESI): 636.3 [M+1]。
第二步 1-((3,5-二氟-4-((6S ,8R )-8-甲基-3-(四氫-2H -吡喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)甲基)環己烷-1-甲酸 31c 將化合物31b (421 mg, 0.7 mmol)溶於四氫呋喃(3 mL)，甲醇(3 mL)，水(3 mL)中，加入一水合氫氧化鋰(167 mg, 4.0 mmol)，反應在60℃攪拌18小時。冷卻至室溫，用10%檸檬酸溶液調pH至3~4，再加入乙酸乙酯(100 mL)和水(100 mL)，用乙酸乙酯萃取(100 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題化合物31c (410 mg)，產率100%。直接用於下一步反應。
第三步 (6S ,8R )-6-(2,6-二氟-4-((1-異氰氧基環己基)甲氧基)苯基)-8-甲基-3-(四氫-2H -吡喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉 31d 將化合物31c (410 mg, 0.7 mmol)溶於甲苯(5 mL)，加入三乙胺(87 mg, 0.9 mmol)，疊氮磷酸二苯酯(200 mg, 0.7 mmol)，氬氣保護。反應在90℃油浴攪拌17小時。冷卻反應，加入乙酸乙酯(100 mL)和水(100 mL)，用乙酸乙酯萃取(100 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。用管柱層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物31d (281 mg)，產率：69%。
第四步 1-((3,5-二氟-4-((6S ,8R )-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)甲基)環己烷-1-胺 31e 將化合物31d (281 mg, 0.5 mmol)溶於四氫呋喃(5 mL)，冰浴下加入濃鹽酸(0.5 mL)，室溫攪拌反應18小時。減壓濃縮反應液，加入乙酸乙酯(200 mL)，用飽和碳酸氫鈉溶液(200 mL)將反應液調至pH約為7，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題化合物31e (230 mg)，產率100%。MS m/z (ESI): 509.3 [M+1]。
第五步 (E )-4-((1-((3,5-二氟-4-((6S ,8R )-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)甲基)環己基)胺基)-1-嗎啉基丁-2-烯-1-酮 31 將化合物25c (26 mg, 0.1 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(3 mL)，室溫下加入二異丙基乙胺(61 mg, 0.5 mmol)，然後加入化合物31e (115 mg, 0.2 umol)，室溫攪拌過夜。用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物31 (17 mg)，產率：16%。MS m/z (ESI): 662.3 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 8.08 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.00-6.88 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.40 (d, 2H), 5.34 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.68 (s, 7H), 3.59-3.40 (m, 3H), 3.34 (d, 2H), 3.30-3.16 (m, 1H), 3.05-2.86 (m, 2H), 1.72-1.57 (m, 4H), 1.56-1.20 (m, 7H), 1.13 (d, 3H)。
實施例32 (E )-4-((1-((3,5-二氟-4-((6S ,8R )-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)甲基)環戊基)胺基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 32
Figure 02_image168
Figure 02_image457
第一步 3-氧雜-2-硫雜-1-氮雜螺[4.4]壬烷-1-甲酸三級丁酯-2-氧化物 32b 將咪唑(1.7 g, 24.4 mmol)溶於二氯甲烷(60 mL)，反應冷卻至-70℃，加入三乙胺(1.4 g, 13.7 mmol)，氯化亞碸(0.8 g, 6.9 mmol)，反應攪拌1小時，在-70℃加入原料(1-(羥甲基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯32a (1.3 g，6.0 mmol，採用習知的方法「Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters , 2009, 19(4), 1110-1114」製備而得)的二氯甲烷(20 mL)溶液，30分鐘後反應升溫至室溫，攪拌過夜。冰浴冷卻下，加入水(15 mL)淬滅反應，靜置分層，有機相依次用水(30 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到標題化合物32b (1.6 g)，產率99%，直接用於下一步反應。
第二步 3-氧雜-2-硫雜-1-氮雜螺[4.4]壬烷-1-甲酸三級丁酯-2,2-二氧化物 32c 將化合物32b (1.6 g, 6.0 mmol)溶於水(12 mL)和乙腈(24 mL)，冰浴冷卻下加入三氯化釕三水合物(4 mg, 0.02 mmol)，高碘酸鈉(1.5 g, 6.8 mmol)。冰浴下反應0.5小時，室溫反應過夜。冷卻反應，加入水(50 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，水洗(50 mL)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗產物。用管柱層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物32c (1.4 g)，產率：85%。
第三步 (1-((3,5-二氟-4-((6S ,8R )-8-甲基-3-(四氫-2H -吡喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)甲基)環戊基)胺基甲酸三級丁酯 32d 將化合物29b (190 mg, 0.4 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(10 mL)，加入化合物32c (328 mg, 1.2 mmol)，碳酸銫(386 mg, 1.2 mmol)，反應在130℃油浴攪拌3小時。冷卻反應，濃縮反應液，加入飽和碳酸氫鈉溶液(25 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。用管柱層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物32d (250 mg)，產率：93%。MS m/z (ESI): 679.3 [M+1]。
第四步 1-((3,5-二氟-4-((6S ,8R )-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)甲基)環戊烷-1-胺 32e 將化合物32d (250 mg, 0.4 mmol)溶於甲醇(2 mL)，加入氯化氫的1,4-二氧六環溶液(4 M, 2 mL)，反應在室溫攪拌6小時。冷卻反應，濃縮反應液，加入飽和碳酸氫鈉溶液(25 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗產品標題化合物32e (160 mg)，產率88%。直接用於下一步反應。
第五步 (E )-4-((1-((3,5-二氟-4-((6S ,8R )-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)甲基)環戊基)胺基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 32 將化合物32e (80 mg, 0.2 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(3 mL)，加入二異丙基乙胺(63 mg, 0.5 mmol)，化合物1p (34 mg, 0.2 mmol)。反應在室溫攪拌48小時。加入水(15 mL)，乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得粗品。用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物32 (52 mg)，產率：53%。MS m/z (ESI): 606.3 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 8.08 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.85-6.68 (m, 3H), 6.64 (d, 2H), 5.36 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.70-3.56 (m, 3H), 3.46-3.35 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.05-2.90 (m, 5H), 1.88-1.66 (m, 8H), 1.14 (d, 3H)。
實施例33 (E )-4-((1-((3,5-二氟-4-((6S ,8R )-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)甲基)環戊基)胺基)-1-嗎啉基丁-2-烯-1-酮 33
Figure 02_image170
採用實施例32的合成路線，將第五步原料1p替換為25c，製得標題化合物33 (30 mg)，產率29%。MS m/z (ESI): 648.3 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 8.08 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.90-6.66 (m, 2H), 6.64 (t, 3H), 5.37 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.75-3.60 (m, 9H), 3.52 (d, 2H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.07-2.86 (m, 2H), 1.90-1.55 (m, 8H), 1.15 (d, 3H)。
實施例34 (E )-4-((2-(3,5-二氟-4-((1S ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1H -吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯氧基)乙基)胺基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 34
Figure 02_image172
Figure 02_image459
第一步 (2-(3,5-二氟-4-((1S ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1H -吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯 34b 將化合物23g (160 mg, 0.2 umol)，吡唑-4-硼酸頻哪醇酯34a (147 mg，0.5 mmol，採用習知的方法「Journal of American Chemical Society , 2014, 136(11), 4287-4299」製備而得)和1,4-二氧六環(6 mL)，水(1.5 mL)依次加入到反應瓶中，然後加入1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(18 mg, 0.02 mmol)，無水碳酸鈉(61 mg, 0.6 mmol)，氬氣保護，升溫至90℃攪拌過夜。反應冷卻至室溫，加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取(15 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(15 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。用管柱層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物34b (139 mg)，產率：75%。
第二步 2-(3,5-二氟-4-((1S ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1H -吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯氧基)乙烷-1-胺 34c 將化合物34b (105 mg, 0.2 mmol)溶於二氯甲烷(4 mL)，室溫下滴加氯化氫的1,4-二氧六環溶液(5 M, 0.4 mL)，室溫攪拌2小時，減壓濃縮得粗品34c (85 mg)，產率：99%。直接用於下一步反應。
第三步 (E )-4-((2-(3,5-二氟-4-((1S ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1H -吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯氧基)乙基)胺基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 34 將化合物1p (24 mg, 0.1 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(3 mL)，室溫下加入二異丙基乙胺(48 mg, 0.4 mmol)，然後加入化合物34c (85 mg, 0.2 mmol)，室溫攪拌1.5小時。加入15 mL水，乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得粗品。用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物34 (35 mg)，產率：33%。MS m/z (ESI): 570.3 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 7.92-7.88 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.85-6.60 (m, 3H), 6.57 (d, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.72-3.60 (m, 1H), 3.57 (d, 2H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.25-3.08 (m, 5H), 3.05-2.86 (m, 4H), 2.62 (dd, 1H), 2.28 (dd, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.09 (d, 3H), 1.00 (d, 3H)。
實施例35 (E )-4-((2-((4-((1S ,3R )-6-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙基)胺基)-1-嗎啉基丁-2-烯-1-酮 35
Figure 02_image174
採用實施例24的合成路線，將第八步原料1p替換為25c，製得標題化合物35 (40 mg)，產率22%。MS m/z (ESI): 640.4 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 8.03 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.82-6.60 (m, 3H), 5.91 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.94 (d, 2H), 3.75-3.55 (m, 8H), 3.56-3.42 (m, 2H), 3.41-3.30 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 1.62-1.32 (m, 9H), 0.88 (t, 3H)。
實施例36 (E )-4-((2-(4-((1S ,3R )-6-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙基)胺基)-1-嗎啉基丁-2-烯-1-酮 36
Figure 02_image176
Figure 02_image462
第一步 (1S ,3R )-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-酚 36b 將化合物36a (340 mg，1.5 mmol，採用專利申請「WO2017174757」中說明書第100頁的實施例131公開的方法製備得到)溶於乙酸(4 mL)中，加入2,6-二氟-4-溴苯甲醛23a (418 mg, 1.9 mmol)，三氟乙酸(813 mg, 7.3 mmol)。加畢，反應在85℃油浴中攪拌16小時，停止反應。減壓濃縮，用管柱層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物36b (600 mg)，產率：94%。MS m/z (ESI): 437.1 [M+1]。
第二步 (1S ,3R )-6-(苄氧基)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉 36c 將化合物36b (685 mg, 1.6 mmol)溶於丙酮(15 mL)，加入苄基溴23c (402 mg, 2.4 mmol)，碳酸鉀(650 mg, 4.7 mmol)。反應在70℃油浴回流3小時，停止反應。減壓濃縮，用管柱層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物36c (780 mg)，產率：94%。
第三步 (2-(4-((1S ,3R )-6-(苄氧基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯 36d 將化合物36c (260 mg, 0.5 mmol)，化合物1m (159 mg, 1.0 mmol)和甲苯(10 mL)依次加入反應瓶中，氬氣保護，然後加入((2-二-三級丁基膦基-3-甲氧基-6-甲基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯基)-2-(2-胺基聯苯基))鈀(II)甲磺酸甲酯(41 mg, 0.05 mmol)，碳酸銫(402 mg, 1.2 mmol)，抽換氬氣3次，升溫至90℃攪拌3小時。減壓濃縮，用管柱層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物36d (270 mg)，產率：90%。MS m/z (ESI): 607.1 [M+1]。
第四步 (2-(3,5-二氟-4-((1S ,3R )-6-羥基-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯 36e 將化合物36d (270 mg, 0.4 mmol)溶於甲醇(8 mL)，加入20%氫氧化鈀碳(15 mg, 0.02 mmol)，氫氣置換3次，30℃下氫化反應4小時，停止反應。減壓濃縮，得到化合物36e (210 mg)，產率：91%。產物未經純化直接用於下一步反應。
第五步 (1S ,3R )-1-(4-(2-((三級丁氧羰基)胺基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基三氟甲磺酸酯 36f 將化合物36e (210 mg, 0.4 mmol)溶於二氯甲烷(6 mL)，氬氣保護冷卻至-40℃，加入2,6-二甲基吡啶(5 mg, 0.05 mmol)，三乙胺(82 mg, 0.8 mmol)，緩慢滴加1,1,1-三氟-N -苯基-N -(三氟甲磺酸基)甲磺醯胺(232 mg, 0.6 mmol)，反應自然升溫至室溫，攪拌1小時。冷卻反應，加入飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物36f (263 mg)，產率：99%。
第六步 (2-(4-((1S ,3R )-6-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯 36g 將化合物36f (263 mg, 0.4 mmol)溶於7.5 mL的1,4-二氧六環和水(v:v=4:1)混溶劑中，加入化合物1k (180 mg, 0.8 mmol)，碳酸鈉(98 mg, 0.1 mmol)，(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(29 mg, 0.04 mmol)，氬氣保護。反應在80℃油浴中攪拌16小時。停止反應。冷卻反應液，減壓濃縮，殘餘物加入飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物36g (200 mg)，產率：83%。MS m/z (ESI): 595.1 [M+1]。
第七步 2-(4-((1S ,3R )-6-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙烷-1-胺 36h 將化合物36g (200 mg, 0.3 mmol)溶於二氯甲烷(4 mL)，加入氯化氫的1,4-二氧六環溶液(5 M, 0.3 mL)，室溫攪拌2小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以溶析劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物36h (150 mg)，產率：90%。
第八步 (E )-4-((2-(4-((1S ,3R )-6-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯氧基)乙基)胺基)-1-嗎啉基丁-2-烯-1-酮 36 將化合物36h (150 mg, 0.3 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(5 mL)，室溫下加入二異丙基乙胺(78 mg, 0.6 mmol)，然後加入化合物25c (50 mg, 0.2 mmol)，攪拌反應2小時。停止反應，加入水(50 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×4)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物36 (25 mg)，產率：18%。MS m/z (ESI): 648.1 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 7.94 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.90-6.77 (m, 1H), 6.75-6.63 (m, 2H), 6.60 (d, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.30-4.10 (m, 4H), 3.75-3.60 (m, 10H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.42-3.30 (m, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.98-2.80 (m, 1H), 2.75-2.60 (dd, 1H), 1.48 (t, 3H), 1.09 (d, 3H)。
實施例37 (E )-4-((1-((4-((1S ,3R )-6-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯氧基)甲基)環丙基)胺基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 37
Figure 02_image178
採用實施例26的合成路線，將第三步原料25c替換為1p，製得標題化合物37 (50 mg)，產率39%。MS m/z (ESI): 624.2 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 8.05 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.85-6.72 (m, 2H), 6.71-6.58 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.24 (q, 2H), 4.16-4.00 (m, 3H), 3.74-3.56 (m, 1H), 3.42-3.30 (m, 1H), 3.25-3.04 (m, 5H), 2.99 (s, 3H), 1.57 (d, 3H), 1.54-1.40 (m, 9H), 1.28 (t, 2H), 1.18 (t, 2H)。
實施例38 (E )-4-((2-(3,5-二氟-4-((6S ,8R )-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)乙基)胺基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-酮 38
Figure 02_image180
Figure 02_image464
第一步 (E )-4-((2-(3,5-二氟-4-((6S ,8R )-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)乙基)胺基)丁-2-烯酸 38b 將化合物27e (250 mg, 0.57 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(3 mL)，室溫下加入二異丙基乙胺(293 mg, 2.27 mmol)，然後加入(E )-4-溴丁-2-烯酸38a (75 mg, 0.45 mmol)，攪拌反應24小時。停止並冷卻反應，加入水(50 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×4)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物38b (296 mg)，產率：99%。產物不經純化直接用於下一步反應。
第二步 (E )-4-((三級丁氧羰基)(2-(3,5-二氟-4-((6S ,8R )-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)乙基)胺基)丁-2-烯酸 38c 將化合物38b (296 mg, 0.57 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(3 mL)，室溫下加入二異丙基乙胺(293 mg, 2.27 mmol)，然後加入二碳酸二三級丁酯(496 mg, 2.27 mmol)，攪拌反應24小時。停止並冷卻反應，加入水(50 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×4)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物38c (120 mg)，產率：34%。MS m/z (ESI): 625.3 [M+1]。
第三步 (2-(3,5-二氟-4-((6S ,8R )-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)乙基)((E )-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯 38d 將化合物38c (120 mg, 0.19 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)中，加入N -甲基哌嗪(25 mg, 0.25 mmol)和三乙胺(23 mg, 0.23 mmol)，再加入2-(7-氧化苯並三氮唑)-N ,N ,N' ,N' -四甲基脲六氟磷酸鹽(54 mg, 0.23 mmol)。室溫攪拌反應3小時，加入水(50 mL)，用二氯甲烷萃取(50 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以溶析劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物38d (94 mg)，產率：69%。
第四步 (E )-4-((2-(3,5-二氟-4-((6S ,8R )-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)乙基)胺基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-酮 38 將化合物38d (94 mg, 0.13 mmol)溶於甲醇(3 mL)，加入氯化氫的1,4-二氧六環溶液(4 M, 2 mL)，室溫攪拌2小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以溶析劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物38 (30 mg)，產率：31%。MS m/z (ESI): 607.3 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 8.09 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.85-6.68 (m, 2H), 6.65 (d, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.96 (d, 2H), 3.53-3.25 (m, 14H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 1.13 (d, 3H)。
實施例39 (E )-4-((1-((3,5-二氟-4-((6S ,8R )-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)甲基)環丙基)胺基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-酮 39
Figure 02_image182
Figure 02_image466
第一步 (E )-4-((1-((3,5-二氟-4-((6S ,8R )-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)甲基)環丙基)胺基)丁-2-烯酸 39a 將化合物29d (120 mg, 0.26 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(6 mL)，室溫下加入二異丙基乙胺(100 mg, 0.78 mmol)，然後加入(E )-4-溴丁-2-烯酸38a (43 mg, 0.26 mmol)，攪拌反應24小時。停止並冷卻反應，加入水(50 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×4)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物39a (135 mg)，產率：95%。MS m/z (ESI): 551.2 [M+1]。
第二步 (E )-4-((1-((3,5-二氟-4-((6S ,8R )-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)甲基)環丙基)胺基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-酮 39 將化合物39a (135 mg, 0.25 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中，加入N -甲基哌嗪(147 mg, 1.47 mmol)和二異丙基乙胺(95 mg, 0.74 mmol)，再加入2-(7-氧化苯並三氮唑)-N ,N ,N' ,N' -四甲基脲六氟磷酸鹽(205 mg, 0.54 mmol)。室溫攪拌反應3小時，加入水(50 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析法以溶析劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物39 (15 mg)，產率：10%。MS m/z (ESI): 633.3 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 8.09 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.90-6.75 (m, 2H), 6.58 (t, 3H), 5.36 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.75-3.60 (m, 4H), 3.57 (d, 2H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.08-2.80 (m, 3H), 2.57-2.43 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.14 (d, 3H), 0.80 (t, 2H), 0.72 (t, 2H)。
實施例40 (E )-4-((1-((3,5-二氟-4-((6S ,8R )-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)甲基)環己基)胺基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 40
Figure 02_image184
採用實施例31的合成路線，將第五步原料25c替換為1p，製得標題化合物40 (3 mg)，產率18%。MS m/z (ESI): 620.3 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 8.10 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.00-6.80 (m, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.43 (d, 2H), 5.36 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.73-3.62 (m, 1H), 3.58-3.44 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.23 (t, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.80-1.38 (m, 9H), 1.15 (d, 3H)。
實施例41 (E )-4-((1-(3,5-二氟-4-((6S ,8R )-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)-2-甲基丙烷-2-基)胺基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 41
Figure 02_image186
Figure 02_image468
第一步 (1-(3,5-二氟-4-((6S ,8R )-8-甲基-3-(四氫-2H -吡喃-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)-2-甲基丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯 41b 將化合物29b (100 mg, 0.2 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(5 mL)，加入化合物41a (104 mg，0.4 mmol，採用習知的方法「Journal of Organic Chemistry , 2002, 67(15), 5164-5169」製備而得)，碳酸銫(203 mg, 0.6 mmol)。反應在80℃油浴攪拌3小時，停止反應。冷卻反應，濃縮，加入水(25 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)後水相加入飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，合併所有有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物41b (100 mg)，產率：74%。MS m/z (ESI): 653.3 [M+1]。
第二步 1-(3,5-二氟-4-((6S ,8R )-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-2-胺 41c 將化合物41b (55 mg, 0.08 mmol)溶於1,4-二氧六環(3 mL)，加入濃硫酸(82 mg, 0.8 mmol)，室溫攪拌2小時。加入水(5 mL)，用乙酸乙酯萃取(10 mL×2)後水相加入飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)，用乙酸乙酯萃取(10 mL×2)，合併所有有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物41c (30 mg)，產率：76%。MS m/z (ESI): 469.2 [M+1]。
第三步 (E )-4-((1-(3,5-二氟-4-((6S ,8R )-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)-2-甲基丙烷-2-基)胺基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 41 將化合物41c (90 mg, 0.19 mmol)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(3 mL)，室溫下加入二異丙基乙胺(74 mg, 0.57 mmol)，然後加入化合物1p (37 mg, 0.19 mmol)，攪拌反應24小時。停止並冷卻反應，加入水(50 mL)，用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，飽和氯化鈉溶液洗滌(50 mL×4)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物41 (30 mg)，產率：27%。MS m/z (ESI): 580.3 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 8.08 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.76 (t, 3H), 6.65 (d, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.78-3.56 (m, 3H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.05-2.85 (m, 5H), 1.40 (s, 6H), 1.13 (d, 3H)。
實施例42 (E )-4-((2-(3,5-二氟-4-((6S ,8R )-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)乙基)胺基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 42
Figure 02_image188
採用實施例27的合成路線，將第五步原料25c替換為1p，製得標題化合物42 (330 mg)，產率24%。MS m/z (ESI): 552.2 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 8.07 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.85-6.78 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.59 (d, 2H), 5.36 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.62 (d, 3H), 3.45-3.30 (m, 2H), 3.24-3.08 (m, 5H), 3.04-2.88 (m, 5H), 1.13 (d, 3H)。
實施例43 (E )-4-((1-((3,5-二氟-4-((6S ,8R )-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)甲基)環丙基)胺基)-N ,N -二甲基丁-2-烯醯胺 43
Figure 02_image190
採用實施例29的合成路線，將第四步原料28b替換為1p，製得標題化合物43 (180 mg)，產率22%。MS m/z (ESI): 578.3 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 8.07 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.85-6.74 (m, 2H), 6.63-6.48 (m, 3H), 5.34 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.56-3.50 (m, 3H), 3.44-3.33 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.05-2.88 (m, 5H), 1.13 (d, 3H), 0.76 (t, 2H), 0.69 (t, 2H)。
實施例44 (E )-4-((1-((3,5-二氟-4-((6S ,8R )-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)甲基)環己基)胺基)-1-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮 44
Figure 02_image192
採用實施例31的合成路線，將第五步原料25c替換為28b，製得標題化合物44 (50 mg)，產率49%。MS m/z (ESI): 646.4 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 8.06 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.92-6.77 (m, 2H), 6.48-6.32 (m, 3H), 5.34 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.75-3.56 (m, 2H), 3.53-3.38 (m, 4H), 3.35-3.23 (m, 1H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.05-1.70 (m, 10H), 1.45-1.20 (m, 6H), 1.13 (d, 3H)。
實施例45 4-((2-(3,5-二氟-4-((1S ,3R )-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯氧基)乙基)胺基)-1-嗎啉基丁-1-酮 45
Figure 02_image471
將化合物25 (62 mg, 0.1 mmol)溶於甲醇(5 mL)，加入20%濕鈀碳(12 mg)，氫氣置換3次後攪拌反應3小時停止反應。過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物45 (21 mg)，產率：33%。MS m/z (ESI): 628.2 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 8.00 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.81-6.79 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.35-4.34 (m, 2H), 4.09-3.97 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.65-3.50 (m, 12H), 3.31-3.16 (m, 4H), 2.61-2.58 (m, 2H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.63-1.29 (m, 9H)。
實施例46 4-((2-(3,5-二氟-4-((6S ,8R )-8-甲基-7-(2,2,2-三氟乙基)-6,7,8,9-四氫-3H -吡唑並[4,3-f ]異喹啉-6-基)苯氧基)乙基)胺基)-1-嗎啉基丁-1-酮 46
Figure 02_image473
採用實施例45的合成路線，將第一步原料25替換為27，製得標題化合物46 (15 mg)，產率37%。MS m/z (ESI): 596.2 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 8.11 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.65-6.62 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.27 (br, 2H), 3.64-3.50 (m, 13H), 3.15-3.14 (m, 2H), 3.01-2.97 (m, 2H), 2.61-2.58 (m, 2H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.13 (d, 3H)。
[生物學評價] 以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。
測試例1 本發明化合物對雌激素受體報告基因活性的抑制作用 1、實驗目的 本實驗的目的是測試本發明化合物對雌激素受體報告基因活性的抑制作用，根據IC50 大小評價化合物的體外活性。
2、實驗方法 表現雌激素受體反應元件調控的螢光素酶報告基因ERE-luc(金唯智生物科技有限公司合成)的MCF7細胞(ATCC，HTB-220MCF7/ERE-luc使用含有10%胎牛血清和500 μg/ml G418的MEM(GE Healthcare, SH30024.01)培養基進行培養。實驗第一天，使用含有10%活性炭處理的胎牛血清(BioSun, BS-0004-500)的MEM不完全培養基將MCF7/ERE-luc細胞以30,000個/孔的密度種於96孔板，每孔100 μl細胞懸液，放置37℃，5% CO2 的細胞培養箱培養過夜。第二天，每孔加入10 μl用不完全培養基配製的β-雌二醇和不同濃度的待測化合物，β-雌二醇的終濃度是0.1 nM，化合物的終濃度是從10 μM開始進行10倍梯度稀釋的9個濃度點，設置含有0.5% DMSO的空白對照組，放置37℃，5% CO2 的細胞培養箱培養20小時。第三天，取出96孔板，每孔加入100 μl ONE-Glo™ Luciferase Assay System(Promega, E6110)檢測螢光素酶的活性，室溫放置3分鐘至細胞充分裂解後，使用多標記微量盤分光光譜儀(PerkinElmer, VICTOR 3)讀取發光訊號值，用Graphpad Prism軟體根據化合物的濃度和發光訊號值計算化合物抑制活性的IC50 值。
3、測試結果 本發明中化合物對雌激素受體報告基因活性的抑制作用通過以上的試驗進行測定，用Graghpad Prism對化學發光訊號值與化合物的對數濃度作圖，測得的IC50 值見表1。 表1 本發明中化合物對雌激素受體報告基因活性的抑制作用IC50
Figure 108117675-A0304-0003
 結論：本發明化合物對雌激素受體報告基因具有明顯的抑制作用。
測試例2 本發明化合物對MCF7細胞增殖的抑制效應 1、實驗目的 本實驗的目的是測定本發明化合物對MCF7細胞增殖的抑制活性，根據IC50 大小評價化合物的體外活性。
2、實驗方法 MCF7細胞(ATCC, HTB-22)用含有10%胎牛血清的MEM(GE Healthcare, SH30024.01)完全培養基進行培養。實驗第一天，使用完全培養基將MCF7細胞以3,000個/孔的密度種於96孔板，每孔100 μl細胞懸液，放置37℃，5% CO2 的細胞培養箱培養過夜。第二天吸掉培養基，每孔更換為135 μl含有2% 胎牛血清的MEM不完全培養基，同時每孔加入15 μl用不完全培養基配製的不同濃度的待測化合物，化合物的終濃度是從100 nM開始進行4倍梯度稀釋的9個濃度點，設置含有0.5% DMSO的空白對照組，放置37℃，5% CO2 的細胞培養箱培養144小時。第八天，取出96孔細胞培養板，每孔加入150 μl CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay(Promega, G7573)，室溫放置10分鐘後，使用多標記微量盤分光光譜儀(PerkinElmer, VICTOR 3)讀取發光訊號值，用Graphpad Prism軟體根據化合物的濃度和發光訊號值計算化合物抑制活性的IC50 值。
3、數據分析 用Graghpad Prism對化學發光訊號值與化合物的對數濃度作圖，得出化合物的IC50 值。結果參見表2。 表2 本發明化合物對MCF7細胞增殖的抑制效應的IC50
Figure 108117675-A0304-0004
 結論：本發明化合物對MCF7細胞增殖具有明顯的抑制作用。
測試例3 表現ERα突變體MCF7細胞增殖抑制實驗生物學評價 1、實驗目的 本實驗的目的是測定本發明化合物對表現ERα突變體MCF7細胞增殖的抑制活性。
2、實驗方法 2.1 定點突變和細胞系構建 人雌激素受體α(estrogen receptor α, ERα)蛋白的突變體ERα Y537S與ERα D538G使用雙引子PCR的方式以野生型ESR1基因的cDNA(Accession No. NM000125)為模板進行定點突變獲得。突變所使用的引子序列如下(下劃線標出的核苷酸為突變的位點)：Y537S: F-AAG AAC GTG GTG CCC CTC TC T GAC CTG CTG CTG GAG ATG; R-CAT CTC CAG CAG CAG GTC AG A GAG GGG CAC CAC GTT CTT; D538G: F-AAC GTG GTG CCC CTC TAT GG C CTG CTG CTG GAG ATG CTG; R-CAG CAT CTC CAG CAG CAG GC C ATA GAG GGG CAC CAC GTT。將突變體ESR1的cDNA選殖至目標慢病毒載體pCDH-CMV-MCS-EF1-Puro上。然後將帶有突變體ESR1基因序列的慢病毒質體以及慢病毒包裝質體通過Lipofectamine 3000 Transfection Reagent(ThermoFisher Scientific, Cat# L3000075)轉染到HEK-293T細胞(ATCC, CRL-3216)中。轉染後48小時，將帶有病毒的培養基上清過濾、超速離心獲得病毒沉澱，用適量的培養基重懸溶解後，加入到MCF7細胞(ATCC, HTB-22)中，並加入終濃度為8 μg/ml的polybrene孵育過夜。轉染兩天後，在細胞培養液中加入1 μg/ml的嘌呤黴素進行抗性篩選，約兩周後得到能夠穩定表現ERα Y537S與ERα D538G突變體的MCF7細胞系。
2.2 細胞增殖抑制實驗 將表現ERα突變體的MCF7細胞用含有10%胎牛血清的MEM(GE Healthcare, SH30024.01)完全培養基進行培養。實驗第一天，使用完全培養基將細胞以3,000個/孔的密度種於96孔板，每孔100 μl細胞懸液，放置37℃，5% CO2 的細胞培養箱培養過夜。第二天吸掉培養基，每孔更換為135 μl含有2% 胎牛血清的MEM不完全培養基，同時每孔加入15 μl用不完全培養基配製的不同濃度的待測化合物，化合物的終濃度是從100 nM開始進行4倍梯度稀釋的9個濃度點，設置含有0.5% DMSO的空白對照組，放置37℃，5% CO2 的細胞培養箱培養144小時。第八天，取出96孔細胞培養板，每孔加入150 μl CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay(Promega, G7573)，室溫放置10分鐘後，使用多標記微量盤分光光譜儀(PerkinElmer, VICTOR 3)讀取發光訊號值，用Graphpad Prism軟體根據化合物的濃度和發光訊號值計算化合物抑制活性的IC50 值。 表3 本發明化合物對表現ERα突變體MCF7細胞增殖的抑制效應的IC50
Figure 108117675-A0304-0005
 結論：本發明化合物對表現ERα突變體MCF7細胞增殖具有明顯的抑制作用。
[藥物動力學評價] 測試例4 本發明實施例化合物的BALB/c裸鼠藥物動力學測試 1、摘要 以BALB/c裸鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了BALB/c裸鼠灌胃給予實施例9化合物、實施例12化合物、實施例20化合物、實施例24化合物、實施例25化合物、實施例27化合物、實施例28化合物和實施例43化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發明化合物在BALB/c裸鼠體內的藥物動力學行為，評價其藥動學特徵。
2、試驗方案 2.1 試驗藥品 實施例9化合物、實施例12化合物、實施例20化合物、實施例24化合物、實施例25化合物、實施例27化合物、實施例28化合物和實施例43化合物。
2.2 試驗動物 BALB/c裸鼠72隻，雌性，平均分成8組，9隻為1組，購自傑思捷實驗動物有限公司提供，動物生產許可證號SCXK(滬)2013-0006。
2.3 藥物配製 稱取適量樣品，加5%體積的DMSO、5%體積的妥文80(Tween 80)和90%體積的生理食鹽水配製成0.1 mg/mL的無色澄清透明液體。
2.4 給藥 禁食一夜後分別灌胃給藥，給藥體積0.2 ml/10 g，實施例9化合物和實施例12化合物給藥劑量為2 mg/kg，實施例20化合物、實施例24化合物、實施例25化合物、實施例27化合物、實施例28化合物和實施例43化合物給藥劑量為30 mg/kg。
3、操作 Balb/c裸鼠72隻，雌性；禁食一夜後灌胃給藥。於給藥後0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0 h採血0.1 ml(每個時間點3隻動物)，置於肝素處理試管中，3500 rpm離心10 min分離血漿，於-20℃保存。測定不同濃度的藥物灌胃給藥後裸鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的裸鼠血漿25 μL，加入內標溶液喜樹鹼40 μL(100 ng/mL)、乙腈200 μL，旋渦混合5分鐘，離心10分鐘(4000轉/分鐘)，血漿樣品取上清液0.5 μL進行LC/MS/MS分析。
4、BALB/c裸鼠藥物動力學參數結果 表4 本發明實施例化合物的藥物動力學參數如下：
Figure 108117675-A0304-0006
 「-」表示未測試。 結論：本發明化合物的藥物吸收良好，具有明顯的藥物吸收效果。
測試例5 本發明實施例9、12和13化合物的大鼠藥物動力學測試 1、摘要 以大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了大鼠灌胃給予實施例9化合物、實施例12化合物和實施例13化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發明化合物在大鼠體內的藥物動力學行為，評價其藥動學特徵。
2、試驗方案 2.1 試驗藥品 實施例9化合物、實施例12化合物和實施例13化合物。
2.2 試驗動物 健康成年SD大鼠12隻，雌雄各半，每組4隻，平均分為3組，購自上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK(滬)2013-0006。
2.3 藥物配製 稱取一定量藥物，加5%體積的DMSO、5%體積的妥文80和90%體積的生理鹽水配製成0.2 mg/mL的無色澄清透明液體。
2.4 給藥 SD大鼠禁食過夜後灌胃給藥，給藥劑量均為2.0 mg/kg，給藥體積均為10.0 mL/kg。
3、操作 大鼠灌胃給藥實施例9化合物、實施例12化合物和實施例13化合物，於給藥前及給藥後0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小時由眼眶採血0.2 mL，置於肝素處理試管中，4℃、3500轉/分鐘離心10分鐘分離血漿，於-20℃保存，給藥後2小時進食。
測定不同濃度的藥物灌胃給藥後大鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的大鼠血漿25 μL，加入內標溶液喜樹鹼40 μL(100 ng/mL)、乙腈200 μL，旋渦混合5分鐘，離心10分鐘(4000轉/分鐘)，血漿樣品取上清液8.0 μL進行LC/MS/MS分析。
4、藥物動力學參數結果 表5 本發明化合物的藥物動力學參數如下
Figure 108117675-A0304-0007
 結論：本發明化合物的藥物吸收較好，具有藥物動力學優勢。
測試例6 雌激素受體ERα野生型和ERα Y537S突變型共價修飾生物學評價 1、實驗目的 本實驗的目的是測定本發明化合物對雌激素受體ERα野生型和ERα Y537S突變型的共價修飾作用。
2、實驗方法 雌激素受體ERα野生型和ERα Y537S突變型的配體結合區域(LBD, ligand binding domain, a.a. 296-554)由大腸桿菌表現並純化。將2 μM ERα野生型或ERα Y537S突變型蛋白和10 μM化合物加入到含有50 mM Tris-HCl, pH 7.5、150 mM NaCl、1 mM TCEP、5% glycerol的緩衝液中混勻，置於4℃孵育24小時後，進行高解析質譜檢測。或者將1 μM ERα野生型或ERα Y537S突變型蛋白和3 μM化合物加入到含有50 mM Tris-HCl, pH 7.5、150 mM NaCl、1 mM TCEP、5% glycerol的緩衝液中混勻，置於37℃孵育15分鐘後，進行高解析質譜檢測。在質譜檢測結果圖譜中分子量為蛋白與化合物之和的峰即為共價修飾產物，通過計算未結合化合物蛋白與總蛋白的比值算出共價修飾的百分比。 表6 共價修飾24小時後共價修飾比
Figure 108117675-A0304-0008
 結論：測試化合物(除45、46)對ERα野生型或ERα Y537S突變型蛋白均具有很好的共價修飾作用。 表7 共價修飾15分鐘後共價修飾比
Figure 108117675-A0304-0009
 「-」表示未測試。 結論：測試化合物對ERα野生型或ERα Y537S突變型蛋白均具有較快的共價修飾作用。
無
無
Figure 108117675-A0101-11-0001-1

Claims (27)

  1. 一種化學式(I)所示的化合物：
    Figure 03_image475
    或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽， 其中： 環A選自
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    或
    Figure 03_image009
    ； 環B選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； W選自O、NH或S； G為CH或N； Z選自CR5 R6 、O和NR7 ； Y選自環烷基、雜環基、亞烷基和
    Figure 03_image011
    ； Ra 選自-CH2 CH=CHC(O)NR8 R9 、-C(O)CH=CR10 R11 和-C(O)C≡CR12 ； Rc 和Rd 相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基； 或者Rc 和Rd 與其相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基； R1 選自烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被選自烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R2 選自氫原子、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、胺基、氰基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、芳基和雜芳基； R3 各自相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被選自烷基、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代； Rb 各自相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； R4 各自相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； R5 和R6 相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； R7 選自氫原子、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； R8 和R9 相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； 或者，所述R8 和R9 與相連接的氮原子一起形成雜環基，其中所述的雜環基除含有1個氮原子之外，還任選含有1~2個相同或不同選自N、O和S的雜原子，並且所述的雜環基任選被選自烷基、烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R10 和R11 相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； R12 選自氫原子、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； m為0或1； n為0、1、2、3或4； p為0、1或2； s為0、1、2或3且 t為1至6的整數。
  2. 根據請求項1所述的化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為化學式(II)所示的化合物：
    Figure 03_image477
    或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式，或其可藥用的鹽， 其中： 環A、G、Ra 、Z、Y、R1 、R2 、R4 、m和s如請求項1中所定義。
  3. 根據請求項1所述的化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其任選為化學式(III)、化學式(IV)或化學式(V)所示的化合物：
    Figure 03_image479
    Figure 03_image480
    或
    Figure 03_image481
    或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽， 其中： 環B為雜芳基；較佳為5元雜芳基，更佳為吡唑基； Ra 、G、Z、Y、W、R1 ~R4 、Rb 、m、n、p和s如請求項1中所定義。
  4. 根據請求項1~3中任一項所述的化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中Y選自C3-6 環烷基、3至6元的雜環基、-(CH2 )k -和
    Figure 03_image011
    ，所述的雜環基含有1~3個選自N、O或S的雜原子；k為1至6的整數；t為1至6的整數；Rc 和Rd 為烷基，或者Rc 和Rd 與其相連的碳原子一起形成環烷基。
  5. 根據請求項1~4中任一項所述的化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中Y選自-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、
    Figure 03_image024
    、
    Figure 03_image026
    、
    Figure 03_image028
    、
    Figure 03_image030
    、
    Figure 03_image032
    、
    Figure 03_image034
    、
    Figure 03_image036
    、
    Figure 03_image038
    、
    Figure 03_image040
    和
    Figure 03_image042
    。
  6. 根據請求項1所述的化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其任選為化學式(VI)、化學式(VII)、化學式(VIII)或化學式(IX)所示的化合物：
    Figure 03_image482
    Figure 03_image484
    Figure 03_image486
    或
    Figure 03_image050
    或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽， 其中： Rc 和Rd 相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基； 或者Rc 和Rd 與其相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基； t為1至6的整數； q為1、2或3； k為1至6的整數； 環A、G、Ra 、Z、R1 、R2 、R4 和s如請求項1中所定義。
  7. 根據請求項1~6中任一項所述的化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中R2 為烷基，較佳為甲基。
  8. 根據請求項1~7中任一項所述的化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中Z為O或NH。
  9. 根據請求項3中所述的化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中化學式(III)或化學式(V)所示的化合物為化學式(III-C)或化學式(V-C)所示的化合物：
    Figure 03_image052
    Figure 03_image054
    或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽， 其中： 環B為雜芳基；較佳為5元雜芳基，更佳為吡唑基； k為1至6的整數； G、Ra 、R1 、R3 、R4 、Rb 、n、s和p如請求項3中所定義。
  10. 根據請求項3中所述的化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中化學式(IV)所示的化合物為化學式(IV-A)、化學式(IV-B)或化學式(IV-C)所示的化合物：
    Figure 03_image060
    Figure 03_image062
    或
    Figure 03_image064
    或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽， 其中： q為1、2或3； k為1至6的整數； G、W、Ra 、R1 、R3 、R4 、n和s如請求項3中所定義。
  11. 根據請求項10中所述的化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中化學式(IV-A)、化學式(IV-B)或化學式(IV-C)所示的化合物為化學式(IV-a)、化學式(IV-b)或化學式(IV-c)所示的化合物：
    Figure 03_image082
    Figure 03_image084
    或
    Figure 03_image086
    或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽， 其中： q為1、2或3； k為1至6的整數； G、W、Ra 、R1 、R3 、R4 、n和s如請求項10中所定義。
  12. 根據請求項1~11中任一項所述的化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中R1 選自烷基、鹵代烷基、環烷基和芳基，所述的烷基、環烷基和芳基任選被選自烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代。
  13. 根據請求項1~12任一項所述的化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中R3 相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基或雜芳基，其中所述的雜芳基進一步被一個或多個烷基取代。
  14. 根據請求項1~13任一項所述的化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中R4 相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基和烷氧基。
  15. 根據請求項1~14中任一項所述的化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中Ra 選自-CH2 CH=CHC(O)NR8 R9 、-C(O)CH=CR10 R11 和-C(O)C≡CR12 ；R10 ~R12 相同或不同，各自獨立地為氫原子或烷基；R8 和R9 相同或不同，其各自獨立地選自氫原子或烷基；或者R8 和R9 與相連接的氮原子一起形成雜環基，其中所述的雜環基除含有1個氮原子之外，還任選含有1~2個相同或不同選自N、O和S的雜原子，並且所述的雜環基任選被選自烷基、烷氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
  16. 根據請求項1~15中任一項所述的化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中Ra 選自-CH2 CH=CHC(O)N(CH3 )2 、-C(O)CH=CH2 、-C(O)C≡CCH3 、
    Figure 03_image090
    、
    Figure 03_image092
    、
    Figure 03_image094
    和
    Figure 03_image096
    。
  17. 根據請求項1～16中任一項所述的化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用鹽，其選自以下任一化合物：
    Figure 03_image106
    Figure 03_image108
    Figure 03_image110
    Figure 03_image112
    Figure 03_image114
    Figure 03_image116
    Figure 03_image118
    Figure 03_image120
    Figure 03_image122
    Figure 03_image124
    Figure 03_image126
    Figure 03_image128
    Figure 03_image130
    Figure 03_image132
    Figure 03_image134
    Figure 03_image136
    Figure 03_image138
    Figure 03_image140
    Figure 03_image142
    Figure 03_image144
    Figure 03_image146
    Figure 03_image148
    Figure 03_image150
    Figure 03_image152
    Figure 03_image154
    Figure 03_image156
    Figure 03_image158
    Figure 03_image160
    Figure 03_image162
    Figure 03_image164
    Figure 03_image166
    Figure 03_image168
    Figure 03_image170
    Figure 03_image172
    Figure 03_image174
    Figure 03_image176
    Figure 03_image178
    Figure 03_image180
    Figure 03_image182
    Figure 03_image184
    Figure 03_image186
    Figure 03_image188
    Figure 03_image190
    和
    Figure 03_image192
    。
  18. 一種化學式(IA)所示的化合物，
    Figure 03_image500
    或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽， 其中： 環A選自
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    或
    Figure 03_image009
    ； 環B為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； W選自O、NH或S； G為CH或N； Z選自CR5 R6 、O和NR7 ； Y選自環烷基、亞烷基和
    Figure 03_image011
    ； Rc 和Rd 相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基； 或者Rc 和Rd 與其相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基； R1 選自烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被選自烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R2 選自氫原子、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、胺基、氰基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、芳基和雜芳基； R3 各自相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中所述的烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被選自烷基、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代； Rb 各自相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； R4 各自相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； R5 和R6 相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； R7 選自氫原子、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； m為1； n為0、1、2、3或4； p為0、1或2； s為0、1、2或3且 t為1至6的整數。
  19. 根據權要求18所述的化學式(IA)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為化學式(VIIA)、化學式(VIIIA)或化學式(IXA)所示的化合物：
    Figure 03_image502
    Figure 03_image504
    或
    Figure 03_image200
    或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽， 其中： Rc 和Rd 相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基； 或者Rc 和Rd 與其相連的碳原子一起形成環烷基或雜環基； t為1至6的整數； q為1、2或3； k為1至6的整數； 環A、G、Z、R1 、R2 、R4 和s如請求項18中所定義。
  20. 根據權要求18或19所述的化學式(IA)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其選自：
    Figure 03_image202
    Figure 03_image204
    Figure 03_image206
    Figure 03_image208
    Figure 03_image210
    Figure 03_image212
    Figure 03_image214
    Figure 03_image218
    Figure 03_image222
    Figure 03_image224
    Figure 03_image226
    Figure 03_image234
    Figure 03_image244
    Figure 03_image246
    Figure 03_image248
    Figure 03_image250
    Figure 03_image252
    Figure 03_image254
    Figure 03_image256
    Figure 03_image258
    Figure 03_image260
    Figure 03_image262
    。
  21. 一種化合物，其選自：
    Figure 03_image220
    Figure 03_image228
    Figure 03_image507
    Figure 03_image508
    Figure 03_image238
    Figure 03_image236
    Figure 03_image242
    和
    Figure 03_image240
    。
  22. 一種製備根據請求項1~17任一項所述的化學式(I)化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式、或其可藥用鹽的方法，該方法包括：
    Figure 03_image514
    化學式(IA)化合物與
    Figure 03_image266
    發生反應，得到化學式(I)化合物； 其中： m為1； X為鹵素； 環A、G、Z、Y、Ra 、R1 、R2 、R4 和s如請求項1中所定義。
  23. 一種製備根據請求項18~20任一項所述的化學式(VII)、化學式(VIII)或化學式(IX)化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式、或其可藥用鹽的方法，該方法包括：
    Figure 03_image515
    Figure 03_image516
    或
    Figure 03_image272
    化學式(VIIA)化合物、化學式(VIIIA)或化學式(IXA)化合物與
    Figure 03_image266
    發生反應，得到化學式(VII)化合物或化學式(VIII)化合物或化學式(IX)化合物； 其中： m為1； X為鹵素； 環A、G、Z、Ra 、R1 、R2 、R4 和s如請求項6中所定義。
  24. 一種藥物組合物，其含有治療有效量的根據請求項1～17任一項所述的化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式、或其可藥用鹽作為活性成分，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  25. 一種根據請求項1～17任一項所述的化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式、或其可藥用鹽或根據請求項24所述的藥物組合物在製備雌激素受體調節劑中的用途。
  26. 一種根據請求項1～17任一項所述的化學式(I)所示的化合物或其互變異構物、內消旋體、外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物、或其混合物形式、或其可藥用鹽或根據請求項24所述的藥物組合物在製備預防和/或治療雌激素受體媒介的或依賴性的疾病或病症的藥物中的用途。
  27. 根據請求項26所述的用途，其中所述雌激素受體媒介的或依賴性的疾病或病症為癌症，較佳為乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌或子宮癌；更佳為乳癌。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202140475A (zh) * 2020-01-16 2021-11-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 稠合醯亞胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
WO2021143822A1 (zh) * 2020-01-16 2021-07-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 并环酰亚胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
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CN114105977B (zh) * 2020-08-28 2023-09-01 先声再明医药有限公司 雌激素受体调节剂化合物及其用途
WO2022140744A1 (en) 2020-12-23 2022-06-30 Recurium Ip Holdings, Llc Estrogen receptor modulators
CN113024460B (zh) * 2021-03-10 2022-11-08 中国药科大学 作为雌激素受体与组蛋白去乙酰化酶双靶点化合物的四氢异喹啉类化合物、合成方法及用途
KR20230157439A (ko) * 2021-03-15 2023-11-16 선전 포워드 파머수티컬즈 코 엘티디 에스트로겐 수용체 조절제
WO2023083292A1 (zh) * 2021-11-12 2023-05-19 先声药业有限公司 吡咯烷类化合物的盐、晶型及其制备方法
WO2024017131A1 (zh) * 2022-07-21 2024-01-25 贝达药业股份有限公司 杂芳基并哌啶类衍生物及其药物组合物和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120157402A1 (en) * 2009-05-27 2012-06-21 Liangxian Cao Methods for treating brain tumors
WO2015092634A1 (en) * 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
CN107428721B (zh) * 2015-12-22 2020-07-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并哌啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

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