JP7402170B2 - Tlr2シグナル伝達の調節剤としての化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年3月27日に「COMPOUNDS AS MODULATORS OF TLR2 SIGNALING」と題して出願された米国仮出願第62/648,879号に基づく優先権を主張するものであり、これをもって参照によりその内容の全体をあらゆる目的のために援用する。
本開示は、化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、ならびに炎症性疾患の、及びミスフォールドタンパク質を含むがそれに限定されない炎症シグナル伝達プロセスに関係する特定の神経障害の治療方法または治療薬におけるそのような化合物の使用に関する。
Toll様受容体(TLR)は、免疫系の監視役としての受容体である。これらの受容体が細胞表面上で活性化されると、それらはTIRドメイン含有アダプタータンパク質のファミリーの動員を開始し、これは、細胞種特異的な炎症応答を最終的に引き起こすシグナル伝達カスケードを誘導し、その結果、IL1、IL6、IL8及びTNFαなどの炎症促進性伝達物質が増加する。哺乳動物細胞上に発現する種々のTLR受容体のうちTLR2は、TLR1かTLR6かのどちらかとヘテロ二量体を形成して様々な微生物由来リガンドで炎症応答を開始する。様々な細菌性リガンドのうちに入るものとして、リポ多糖(LPS)、アシル化リポペプチド、リポグリカン、ペプチドグリカン、ポリン、グリコシルホスファチジルイノソールアンカー、及び他の細菌細胞壁構成成分、例えばストレプトコッカス・ニューモニエ(streptococous pneumonia由来のリポタイコ酸(LTA)がある。微生物によるTLR2活性化の他にも、パーキン)ソン病(PD)、レビー小体型認知症、多系統萎縮症(MSA)及びアルツハイマー病(AD)を含めた神経変性疾患の動物モデルでは、ニューロンから放出されるオリゴマータンパク質、例えばアルファシヌクレイン(aSyn)の異常凝集が同様の炎症応答を誘発し得ることが見出された。例えば、Kim et al.,Nat.Commun.2013,4,1562を参照されたい。
一態様において、本明細書では、式(A)の化合物:
〔式中、
は、環が飽和、部分不飽和または完全不飽和であることを表し、
は、
がEかZかのどちらかの配置で結合していることを表し、
G1及びG2は各々独立してCRxまたはNであり、
Rxは水素またはハロゲンであり、
R1及びR2の一方は-OHであり、他方は、-C(O)Ra、-CH=NRj、-S(O)Rb、-S(O)2Rc、-NHC(O)Rd、-NHS(O)2Re、-C1~C6アルキル-Rf、-C2~C6アルケニル-Rg、無置換または置換C3~C8シクロアルキル、無置換または置換C3~C8シクロアルケニル、及び無置換または置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ra、Rb、Rc及びReは各々独立して、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6ハロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換ヘテロアリール、ベンゾイルまたはスチリルであり、
Rdは、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6ハロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換ヘテロアリール、またはベンゾイルであり、
Rf及びRgは各々独立して、-OH、無置換ヘテロアリール、-NRmRn、ベンゾイルまたはスチリルであり、
Rm及びRnは各々独立して、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、または無置換もしくは置換シクロアルキルであり、
Rjは、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換アリール、-ORk、-NHRk、-NHC(O)Rk、-NHS(O)2Rk、または-NHC(NH)NH2であり、
Rkは、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、またはアリールであり、
R3は、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシまたはハロゲンであり、R3のC1~C6アルキル及びC1~C6アルコキシは各々独立して無置換であるかまたは1つ以上のハロゲンで置換されており、
ここで、
R1またはR2が-C1~C6アルキル-OH、または-C1~C6アルキル-NRmRnであり、Rm及びRnが各々C1~C6アルキルである場合、R3は、C1~C6アルキル、C2~C6アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択され、
R1またはR2が無置換もしくは置換C3~C8シクロアルキル、-NHC(O)CH3、または-S(O)2-Rcであり、Rcが無置換または置換ヘテロシクリルである場合、R3は、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択され、
R1またはR2が-CHOである場合、R3は、水素、C2~C6アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択され、
R1またはR2が-C(O)CH3である場合、R3は、C2~C6アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択され、
R1またはR2が-C(O)CH(Br)CH3、または-C(O)CH(Br)CH2CH3である場合、G7はCまたはCHであり、
R3が水素である場合、R6a、R6b、R6c及びR6dのうちの1つ以下が-CF3であり、R6a、R6b、R6c及びR6dのうちの1つ以下が-CH3であり、R6a、R6b、R6c及びR6dのうちの1つ以下が-OHであり、
Yは-C(O)-もしくは非存在であり、R4及びR5は各々Hであり、
または
Yは非存在であり、R4及びR5は一緒になって-S-を形成しており、
G3は、CH(X1-R6a)、C(X1-R6a)、N、N(X1-R6a)、SまたはOであり、
G4は、CH(X2-R6b)、C(X2-R6b)、N、N(X2-R6b)、SまたはOであり、
G5は、CH(X3-R6c)、C(X3-R6c)、N、N(X3-R6c)、SまたはOであり、
G6は、CH(X4-R6d)、C(X4-R6d)、N、N(X4-R6d)、S、Oまたは非存在であり、
G7は、N、CまたはCHであり、
ここで、G5がNである場合、(i)、(ii)及び(iii):
(i)G3、G4及びG6のうちの少なくとも1つがCHでないこと;
(ii)R4及びR5が一緒になって-S-を形成していること;ならびに
(iii)R3が-OCH3またはハロであること
のうちの少なくとも1つが当てはまり、
X1、X2、X3及びX4は各々独立して、非存在、
であり、
mは1~6であり、
R6a、R6b、R6c及びR6dは各々独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロ、-OH、-NRpRq、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-C1~C6アルキル-ヘテロシクリル、-OC(O)-ヘテロシクリル、-C(O)Rh、-S(O)2NRw1Rw2、-S(O)2Ry、または-NRz1S(O)2Rz2であり、R6a、R6b、R6c及びR6dのC1~C6アルキル及びC1~C6アルコキシは各々独立して、無置換であるか、またはシクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択される1つ以上の基で置換されており、R6a、R6b、R6c及びR6dのアリール及びヘテロアリールは各々独立して、無置換であるか、またはC1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-OH及びC1~C6アルキル-OHからなる群から選択される1つ以上の基で置換されており、R6a、R6b、R6c及びR6dのヘテロシクリル、-C1~C6アルキル-ヘテロシクリル、及び-OC(O)-ヘテロシクリルは各々独立して、無置換であるか、またはC1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-OH、C1~C6アルキル-OH、=O及び=Sからなる群から選択される1つ以上の基で置換されており、
Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、及びC3~C8シクロアルキル、及び-NRrRsからなる群から選択され、
RpはHまたはC1~C6アルキルであり、
Rqは、C2~C3アルキル、-C(O)Rt、-C(O)ORu、-C(O)NRvであり、
Rr、Rs、Rw1及びRz1は各々独立してH及びC1~C6アルキルから選択され、
Rt、Ru、Rv、Rw2、Ry及びRz2は各々独立して、H、C1~C6アルキル、無置換または置換C3~C8シクロアルキル、及び無置換または置換ヘテロシクリルから選択され、
あるいは、
G5はCH(X3-R6c)またはC(X3-R6c)であり、G6はCH(X4-R6d)またはC(X4-R6d)であり、R6c及びR6dは、それらが結合している炭素と一緒になって6員アリール、6員ヘテロシクリルまたは6員ヘテロアリール環を形成しており、6員アリール、6員ヘテロシクリル及び6員ヘテロアリール環は各々独立して無置換であるかまたは置換されており、
R6a、R6b、R6c及びR6dのうちの1つ以下がC1~C6アルコキシまたは-OHであり、
当該化合物は、表1Xに記載の化合物でない〕、
または互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩を提供する。
または互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩を提供し、式中のR1、R2、R3、R4、R5、Y、G1、G2、G3、G4、G5、G6及びG7は、式(A)またはその任意の変形形態もしくは実施形態について定義されているとおりであり、式(A-1)に示される二重結合に関する立体化学は、描かれている式に表されているとおりである。
または互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩を提供し、式中のR1、R2、R3、R4、R5、Y、G1、G2、G3、G4、G5、G6及びG7は、式(A)またはその任意の変形形態もしくは実施形態について定義されているとおりであり、式(A-2)に示される二重結合に関する立体化学は、描かれている式に表されているとおりである。
〔式中、
は、環が飽和、部分不飽和または完全不飽和であることを表し、
は、
がEかZかのどちらかの配置で結合していることを表し、
G1及びG2は各々独立してCHまたはNであり、
R1及びR2の一方は-OHであり、他方は、-C(O)Ra、-S(O)Rb、-S(O)2Rc、-NHC(O)Rd、-NHS(O)2Re、-C1~C6アルキル-Rf、-C2~C6アルケニル-Rg、無置換または置換シクロアルキル、無置換または置換シクロアルケニル、及び無置換または置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ra、Rb、Rc及びReは各々独立して、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6ハロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換ヘテロアリール、ベンゾイルまたはスチリルであり、
Rdは、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6ハロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換ヘテロアリール、またはベンゾイルであり、
Rf及びRgは各々独立して、無置換ヘテロアリール、ベンゾイルまたはスチリルであり、
R3は、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシまたはハロゲンであり、
R4及びR5は各々Hであり、
または
R4及びR5は一緒になって-S-を形成しており、
G3は、CH(X1-R6a)、C(X1-R6a)、N、N(X1-R6a)、SまたはOであり、
G4は、CH(X2-R6b)、C(X2-R6b)、N、N(X2-R6b)、SまたはOであり、
G5は、CH(X3-R6c)、C(X3-R6c)、N、N(X3-R6c)、SまたはOであり、
G6は、CH(X4-R6d)、C(X4-R6d)、N、N(X4-R6d)、S、Oまたは非存在であり、
ここで、G5がNである場合、
(i)G3、G4及びG6のうちの少なくとも1つがCHでない、または
(ii)R4及びR5が一緒になって-S-を形成している
のどちらかであり、
X1、X2、X3及びX4は各々独立して、非存在、
であり、
mは1~6であり、
R6a、R6b、R6c及びR6dは各々独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロまたは-C(O)Rhであり、R6a、R6b、R6c及びR6dのC1~C6アルキルは独立して無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、
Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、及びC3~C8シクロアルキルからなる群から選択され、
当該化合物は、表1Xに記載の化合物でない〕、
または互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩を提供する。
または互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩を提供し、式中のR1、R2、R3、R4、R5、G1、G2、G3、G4、G5及びG6は、式(I)またはその任意の変形形態もしくは実施形態について定義されているとおりであり、式(Ia)に示される二重結合に関する立体化学は、描かれている式に表されているとおりである。
または互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩を提供し、式中のR1、R2、R3、R4、R5、G1、G2、G3、G4、G5及びG6は、式(I)またはその任意の変形形態もしくは実施形態について定義されているとおりであり、式(Ib)に示される二重結合に関する立体化学は、描かれている式に表されているとおりである。
[本発明1001]
式(A)の化合物
〔式中、
は、環が飽和、部分不飽和または完全不飽和であることを表し、
は、前記
がEかZかのどちらかの配置で結合していることを表し、
G 1 及びG 2 は各々独立してCR x またはNであり、
R x は水素またはハロゲンであり、
R 1 及びR 2 の一方は-OHであり、他方は、-C(O)R a 、-CH=NR j 、-S(O)R b 、-S(O) 2 R c 、-NHC(O)R d 、-NHS(O) 2 R e 、-C 1 ~C 6 アルキル-R f 、-C 2 ~C 6 アルケニル-R g 、無置換または置換C 3 ~C 8 シクロアルキル、無置換または置換C 3 ~C 8 シクロアルケニル、及び無置換または置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R a 、R b 、R c 及びR e は各々独立して、H、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換ヘテロアリール、ベンゾイルまたはスチリルであり、
R d は、H、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換ヘテロアリール、またはベンゾイルであり、
R f 及びR g は各々独立して、-OH、無置換ヘテロアリール、-NR m R n 、ベンゾイルまたはスチリルであり、
R m 及びR n は各々独立して、H、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、または無置換もしくは置換シクロアルキルであり、
R j は、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換アリール、-OR k 、-NHR k 、-NHC(O)R k 、-NHS(O) 2 R k 、または-NHC(NH)NH 2 であり、
R k は、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、またはアリールであり、
R 3 は、H、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシまたはハロゲンであり、R 3 の前記C 1 ~C 6 アルキル及びC 1 ~C 6 アルコキシは各々独立して無置換であるかまたは1つ以上のハロゲンで置換されており、
ここで、
R 1 またはR 2 が-C 1 ~C 6 アルキル-OH、または-C 1 ~C 6 アルキル-NR m R n であり、R m 及びR n が各々C 1 ~C 6 アルキルである場合、R 3 は、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択され、
R 1 またはR 2 が無置換もしくは置換C 3 ~C 8 シクロアルキル、-NHC(O)CH 3 、または-S(O) 2 -R c であり、R c が無置換または置換ヘテロシクリルである場合、R 3 は、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択され、
R 1 またはR 2 が-CHOである場合、R 3 は、水素、C 2 ~C 6 アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択され、
R 1 またはR 2 が-C(O)CH 3 である場合、R 3 は、C 2 ~C 6 アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択され、
R 1 またはR 2 が-C(O)CH(Br)CH 3 、または-C(O)CH(Br)CH 2 CH 3 である場合、G 7 はCまたはCHであり、
R 3 が水素である場合、R 6a 、R 6b 、R 6c 及びR 6d のうちの1つ以下が-CF 3 であり、R 6a 、R 6b 、R 6c 及びR 6d のうちの1つ以下が-CH 3 であり、R 6a 、R 6b 、R 6c 及びR 6d のうちの1つ以下が-OHであり、
Yは-C(O)-もしくは非存在であり、R 4 及びR 5 は各々Hであり、
または
Yは非存在であり、R 4 及びR 5 は一緒になって-S-を形成しており、
G 3 は、CH(X 1 -R 6a )、C(X 1 -R 6a )、N、N(X 1 -R 6a )、SまたはOであり、
G 4 は、CH(X 2 -R 6b )、C(X 2 -R 6b )、N、N(X 2 -R 6b )、SまたはOであり、
G 5 は、CH(X 3 -R 6c )、C(X 3 -R 6c )、N、N(X 3 -R 6c )、SまたはOであり、
G 6 は、CH(X 4 -R 6d )、C(X 4 -R 6d )、N、N(X 4 -R 6d )、S、Oまたは非存在であり、
G 7 は、N、CまたはCHであり、
ここで、G 5 がNである場合、(i)、(ii)及び(iii):
(i)G 3 、G 4 及びG 6 のうちの少なくとも1つがCHでないこと;
(ii)R 4 及びR 5 が一緒になって-S-を形成していること;ならびに
(iii)R 3 が-OCH 3 またはハロであること
のうちの少なくとも1つが当てはまり、
X 1 、X 2 、X 3 及びX 4 は各々独立して、非存在、
であり、
mは1~6であり、
R 6a 、R 6b 、R 6c 及びR 6d は各々独立して、水素、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ハロ、-OH、-NR p R q 、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-C 1 ~C 6 アルキル-ヘテロシクリル、-OC(O)-ヘテロシクリル、-C(O)R h 、-S(O) 2 NR w1 R w2 、-S(O) 2 R y 、または-NR z1 S(O) 2 R z2 であり、R 6a 、R 6b 、R 6c 及びR 6d の前記C 1 ~C 6 アルキル及びC 1 ~C 6 アルコキシは各々独立して、無置換であるか、またはシクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択される1つ以上の基で置換されており、R 6a 、R 6b 、R 6c 及びR 6d の前記アリール及びヘテロアリールは各々独立して、無置換であるか、またはC 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、-OH及びC 1 ~C 6 アルキル-OHからなる群から選択される1つ以上の基で置換されており、R 6a 、R 6b 、R 6c 及びR 6d の前記ヘテロシクリル、-C 1 ~C 6 アルキル-ヘテロシクリル、及び-OC(O)-ヘテロシクリルは各々独立して、無置換であるか、またはC 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、-OH、C 1 ~C 6 アルキル-OH、=O及び=Sからなる群から選択される1つ以上の基で置換されており、
R h は、H、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、及びC 3 ~C 8 シクロアルキル、及び-NR r R s からなる群から選択され、
R p はHまたはC 1 ~C 6 アルキルであり、
R q は、C 2 ~C 3 アルキル、-C(O)R t 、-C(O)OR u 、-C(O)NR v であり、
R r 、R s 、R w1 及びR z1 は各々独立してH及びC 1 ~C 6 アルキルから選択され、
R t 、R u 、R v 、R w2 、R y 及びR z2 は各々独立して、H、C 1 ~C 6 アルキル、無置換または置換C 3 ~C 8 シクロアルキル、及び無置換または置換ヘテロシクリルから選択され、
あるいは、
G 5 はCH(X 3 -R 6c )またはC(X 3 -R 6c )であり、G 6 はCH(X 4 -R 6d )またはC(X 4 -R 6d )であり、R 6c 及びR 6d は、それらが結合している炭素と一緒になって6員アリール、6員ヘテロシクリルまたは6員ヘテロアリール環を形成しており、前記6員アリール、6員ヘテロシクリル及び6員ヘテロアリール環は各々独立して無置換であるかまたは置換されており、
R 6a 、R 6b 、R 6c 及びR 6d のうちの1つ以下がC 1 ~C 6 アルコキシまたは-OHであり、
前記化合物は、表1Xに記載の化合物でない〕、
または互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1002]
式(I)の化合物:
〔式中、
は、環が飽和、部分不飽和または完全不飽和であることを表し、
は、前記
がEかZかのどちらかの配置で結合していることを表し、
G 1 及びG 2 は各々独立してCHまたはNであり、
R 1 及びR 2 の一方は-OHであり、他方は、-C(O)R a 、-S(O)R b 、-S(O) 2 R c 、-NHC(O)R d 、-NHS(O) 2 R e 、-C 1 ~C 6 アルキル-R f 、-C 2 ~C 6 アルケニル-R g 、無置換または置換シクロアルキル、無置換または置換シクロアルケニル、及び無置換または置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
R a 、R b 、R c 及びR e は各々独立して、H、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換ヘテロアリール、ベンゾイルまたはスチリルであり、
R d は、H、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換ヘテロアリール、またはベンゾイルであり、
R f 及びR g は各々独立して、無置換ヘテロアリール、ベンゾイルまたはスチリルであり、
R 3 は、H、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシまたはハロゲンであり、
R 4 及びR 5 は各々Hであるか、
または
R 4 及びR 5 は一緒になって-S-を形成しており、
G 3 は、CH(X 1 -R 6a )、C(X 1 -R 6a )、N、N(X 1 -R 6a )、SまたはOであり、
G 4 は、CH(X 2 -R 6b )、C(X 2 -R 6b )、N、N(X 2 -R 6b )、SまたはOであり、
G 5 は、CH(X 3 -R 6c )、C(X 3 -R 6c )、N、N(X 3 -R 6c )、SまたはOであり、
G 6 は、CH(X 4 -R 6d )、C(X 4 -R 6d )、N、N(X 4 -R 6d )、S、Oまたは非存在であり、
ここで、G 5 がNである場合、
(i)G 3 、G 4 及びG 6 のうちの少なくとも1つがCHでない、または
(ii)R 4 及びR 5 が一緒になって-S-を形成している
のどちらかであり、
X 1 、X 2 、X 3 及びX 4 は各々独立して、非存在、
であり、
mは1~6であり、
R 6a 、R 6b 、R 6c 及びR 6d は各々独立して、水素、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ハロまたは-C(O)R h であり、R 6a 、R 6b 、R 6c 及びR 6d の前記C 1 ~C 6 アルキルは独立して無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、
R h は、H、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、及びC 3 ~C 8 シクロアルキルからなる群から選択され、
前記化合物は、表1Xに記載の化合物でない〕、
または互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1003]
Yが-C(O)-である、本発明1001の化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1004]
Yが非存在である、本発明1001の化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1005]
G 1 及びG 2 が各々CR x である、本発明1001~1004のいずれかの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1006]
G 1 がCF、CClまたはCBrである、本発明1001~1005のいずれかの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1007]
G 2 がCF、CClまたはCBrである、本発明1001~1005のいずれかの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1008]
G 1 及びG 2 が各々CHである、本発明1001~1005のいずれかの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1009]
G 1 がCHであり、G 2 がNである、本発明1001~1004のいずれかの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1010]
G 1 がNであり、G 2 がCHである、本発明1001~1004のいずれかの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1011]
R 1 が-OHであり、R 2 が、-C(O)R a 、-S(O)R b 、-S(O) 2 R c 、-NHC(O)R d 、-NHS(O) 2 R e 、-C 1 ~C 6 アルキル-R f 、-C 2 ~C 6 アルケニル-R g 、無置換または置換シクロアルキル、無置換または置換シクロアルケニル、及び無置換または置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、本発明1001~1010のいずれかの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1012]
R 1 が-OHであり、R 2 が、-C(O)R a 、-S(O) 2 R c 、-NHC(O)R d 、-NHS(O) 2 R e 、-C 2 ~C 6 アルケニル-R g 、及び無置換または置換シクロアルケニルからなる群から選択される、本発明1001~1010のいずれかの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1013]
R 1 が-OHであり、R 2 が-CH=NR j であり、R j が、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換アリール、-OR k 、-NHR k 、-NHC(O)R k 、-NHS(O) 2 R k 、または-NHC(NH)NH 2 である、本発明1001~1010のいずれかの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1014]
R 1 が-OHであり、R 2 が、-CHO、-C(O)CH 3 、-C(O)CH 2 F、-C(O)CH=CH 2 、-S(O) 2 CH=CH 2 、-C(O)C≡CH、-C(O)C≡CCH 3 、-NHS(O) 2 CH=CH 2 、-NHC(O)CH=CH 2 、-C(O)C(=CH 2 )CH 3 、
からなる群から選択される、本発明1001~1010のいずれかの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1015]
R 1 が-OHであり、R 2 が、
からなる群から選択される、本発明1001~1010のいずれかの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1016]
R 2 が-OHであり、R 1 が、-C(O)R a 、-S(O)R b 、-S(O) 2 R c 、-NHC(O)R d 、-NHS(O) 2 R e 、-C 1 ~C 6 アルキル-R f 、-C 2 ~C 6 アルケニル-R g 、無置換または置換シクロアルキル、無置換または置換シクロアルケニル、及び無置換または置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、本発明1001~1010のいずれかの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1017]
R 2 が-OHであり、R 1 が、-C(O)R a 、-S(O) 2 R c 、-NHC(O)R d 、-NHS(O) 2 R e 、-C 2 ~C 6 アルケニル-R g 、及び無置換または置換シクロアルケニルからなる群から選択される、本発明1001~1010のいずれかの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1018]
R 2 が-OHであり、R 1 が-CH=NR j であり、R j が、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換アリール、-OR k 、-NHR k 、-NHC(O)R k 、-NHS(O) 2 R k 、または-NHC(NH)NH 2 である、本発明1001~1010のいずれかの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1019]
R 2 が-OHであり、R 1 が、-CHO、-C(O)CH 3 、-C(O)CH 2 F、-C(O)CH=CH 2 、-S(O) 2 CH=CH 2 、-C(O)C≡CH、-C(O)C≡CCH 3 、-NHS(O) 2 CH=CH 2 、-NHC(O)CH=CH 2 、-C(O)C(=CH 2 )CH 3 、
からなる群から選択される、本発明1001~1010のいずれかの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1020]
R 2 が-OHであり、R 1 が、
からなる群から選択される、本発明1001~1010のいずれかの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1021]
R 3 が、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される、本発明1001~1020のいずれかの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1022]
R 3 が-OCH 3 またはFからなる群から選択される、本発明1001~1021のいずれかの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1023]
R 3 がHである、本発明1001~1020のいずれかの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1024]
R 4 及びR 5 が各々Hである、本発明1001~1023のいずれかの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1025]
R 4 及びR 5 が一緒になって-S-を形成している、本発明1001~1023のいずれかの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1026]
G 5 がCH(X 3 -R 6c )またはC(X 3 -R 6c )であり、G 6 がCH(X 4 -R 6d )またはC(X 4 -R 6d )であり、R 6c 及びR 6d が、それらが結合している炭素と一緒になって6員アリール、6員ヘテロシクリルまたは6員ヘテロアリール環を形成しており、前記6員アリール、6員ヘテロシクリル及び6員ヘテロアリール環が各々独立して無置換であるかまたは置換されている、本発明1001の化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1027]
G 7 がNである、本発明1001の化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1028]
G 7 がCまたはCHである、本発明1001の化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1029]
G 3 がCH(X 1 -R 6a )またはC(X 1 -R 6a )であり、X 1 が非存在であり、mが1~6であり、R 6a が、水素、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ハロまたは-C(O)R h であり、C 1 ~C 6 アルキルが無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、R h が、H、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシまたはC 3 ~C 8 シクロアルキルからなる群から選択される、本発明1001~1028のいずれかの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1030]
G 3 がNまたはN(X 1 -R 6a )であり、X 1 が非存在であり、mが1~6であり、R 6a が、水素、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ハロまたは-C(O)R h であり、C 1 ~C 6 アルキルが無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、R h が、H、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシまたはC 3 ~C 8 シクロアルキルからなる群から選択される、本発明1001~1028のいずれかの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1031]
G 4 がCH(X 2 -R 6b )またはC(X 2 -R 6b )であり、X 2 が非存在であり、mが1~6であり、R 6b が、水素、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ハロまたは-C(O)R h であり、C 1 ~C 6 アルキルが無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、R h が、H、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシまたはC 3 ~C 8 シクロアルキルからなる群から選択される、本発明1001~1030のいずれかの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1032]
G 4 がNまたはN(X 2 -R 6b )であり、X 2 が非存在であり、mが1~6であり、R 6b が、水素、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ハロまたは-C(O)R h であり、C 1 ~C 6 アルキルが無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、R h が、H、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシまたはC 3 ~C 8 シクロアルキルからなる群から選択される、本発明1001~1030のいずれかの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1033]
G 5 がCH(X 3 -R 6c )またはC(X 3 -R 6c )であり、X 3 が非存在であり、mが1~6であり、R 6c が、水素、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ハロまたは-C(O)R h であり、C 1 ~C 6 アルキルが無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、R h が、H、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシまたはC 3 ~C 8 シクロアルキルからなる群から選択される、本発明1001~1032のいずれかの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1034]
G 5 がNまたはN(X 3 -R 6c )であり、X 3 が非存在であり、mが1~6であり、R 6c が、水素、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ハロまたは-C(O)R h であり、C 1 ~C 6 アルキルが無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、R h が、H、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシまたはC 3 ~C 8 シクロアルキルからなる群から選択される、本発明1001~1032のいずれかの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1035]
G 3 、G 4 及びG 5 のうちの1つがSまたはOである、本発明1001~1034のいずれかの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1036]
G 6 が非存在である、本発明1001~1035のいずれかの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1037]
G 6 がCH(X 4 -R 6d )またはC(X 4 -R 6d )であり、X 4 が非存在であり、mが1~6であり、R 6d が、水素、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ハロまたは-C(O)R h であり、C 1 ~C 6 アルキルが無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、R h が、H、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシまたはC 3 ~C 8 シクロアルキルからなる群から選択される、本発明1001~1035のいずれかの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1038]
G 6 がNまたはN(X 4 -R 6d )であり、X 4 が非存在であり、mが1~6であり、R 6d が、水素、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ハロまたは-C(O)R h であり、C 1 ~C 6 アルキルが無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、R h が、H、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシまたはC 3 ~C 8 シクロアルキルからなる群から選択される、本発明1001~1035のいずれかの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1039]
R 6a 、R 6b 、R 6c 及びR 6d が各々独立して、水素、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ハロまたは-C(O)R h であり、C 1 ~C 6 アルキルが無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、R h が、H、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシまたはC 3 ~C 8 シクロアルキルからなる群から選択される、本発明1001~1038のいずれかの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1040]
R 6a 、R 6b 、R 6c 及びR 6d が各々独立して、水素、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシまたはハロである、本発明1001~1038のいずれかの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1041]
R 6a 、R 6b 、R 6c 及びR 6d が各々独立して、Cl、F、-CH 3 、-OCH 3 、-CF 3 、-CH 2 CH 2 F、-CH(CH 3 ) 2 、-C(O)OC(CH 3 ) 3 、-C(O)CH 3 、
からなる群から選択される、本発明1001~1038のいずれかの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1042]
表1に記載の化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
[本発明1043]
本発明1001~1042のいずれかの少なくとも1つの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩を含み、任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、医薬組成物。
[本発明1044]
TLR2ヘテロ二量体化に関連する疾患または症状を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に有効量の本発明1001~1042のいずれかの少なくとも1つの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
[本発明1045]
前記疾患または症状が、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症(レビー小体病)、認知症を伴うパーキンソン病、多系統萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、進行性核上性麻痺(PSP)、ニーマンピック病C型、炎症性疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性消化性潰瘍、過敏性腸疾患、結核、関節リウマチ、骨関節炎、慢性副鼻腔炎、肝炎、B型肝炎、C型肝炎、痛風、狼瘡、胸膜炎、湿疹、胃炎、乾癬、乾癬性関節炎、脈管炎、喉頭炎、アレルギー反応、多発性硬化症、クローン病、外傷性脳損傷、CIDP(慢性炎症性脱髄性多発神経炎)、脳卒中、虚血性心疾患、アトピー性皮膚炎、尋常性ざ瘡、酒さ、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪肝炎、角膜創傷、角膜障害、角膜HSV、シュタルガルト病(若年性黄斑変性症)、加齢黄斑変性症、敗血症、糖尿病性創傷、単純ヘルペスウイルス、ならびに抗真菌、抗菌、抗ウイルス及び抗腫瘍疾患または症状からなる群から選択される、本発明1044の方法。
[本発明1046]
細胞におけるTLR2のヘテロ二量体化を妨げる、または細胞におけるTLR2ヘテロ二量体化を調節する、防止する、減速させる、逆転させる、もしくは阻害する方法であって、有効量の本発明1001~1042のいずれかの少なくとも1つの化合物、もしくはその互変異性体、もしくは前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩に、及び/または本発明1043の少なくとも1つの医薬組成物に、前記細胞を接触させることを含み、前記接触が試験管内、生体外または生体内で行われる、前記方法。
本開示は、化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、ならびに炎症性疾患及びミスフォールドタンパク質を含むがそれに限定されない炎症シグナル伝達プロセスに関係する特定の神経障害の治療方法におけるまたは治療薬におけるそのような化合物の使用に関する。
化合物及びその塩(例えば薬学的に許容される塩)については、要約書及び別記の特許請求の範囲を含めた本明細書に詳述されている。さらには、本明細書に記載の化合物の幾何異性体(例えば、シス/トランス異性体またはE/Z異性体)、エナンチオマー、ジアステレオマーを含めたありとあらゆる立体異性体、ならびにラセミ混合物を含めたそれらの任意の比率での混合物、塩及び溶媒和物を含めて、本明細書に記載のあらゆる化合物の使用及びそのような化合物を作る方法が提供される。本明細書に記載の任意の化合物を薬物と呼称する場合もある。
〔式中、
は、環が飽和、部分不飽和または完全不飽和であることを表し、
は、
がEかZかのどちらかの配置で結合していることを表し、
G1及びG2は各々独立してCRxまたはNであり、
Rxは水素またはハロゲンであり、
R1及びR2の一方は-OHであり、他方は、-C(O)Ra、-CH=NRj、-S(O)Rb、-S(O)2Rc、-NHC(O)Rd、-NHS(O)2Re、-C1~C6アルキル-Rf、-C2~C6アルケニル-Rg、無置換または置換C3~C8シクロアルキル、無置換または置換C3~C8シクロアルケニル、及び無置換または置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ra、Rb、Rc及びReは各々独立して、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6ハロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換ヘテロアリール、ベンゾイルまたはスチリルであり、
Rdは、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6ハロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換ヘテロアリール、またはベンゾイルであり、
Rf及びRgは各々独立して、-OH、無置換ヘテロアリール、-NRmRn、ベンゾイルまたはスチリルであり、
Rm及びRnは各々独立して、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、または無置換もしくは置換シクロアルキルであり、
Rjは、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換アリール、-ORk、-NHRk、-NHC(O)Rk、-NHS(O)2Rk、または-NHC(NH)NH2であり、
Rkは、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、またはアリールであり、
R3は、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシまたはハロゲンであり、R3のC1~C6アルキル及びC1~C6アルコキシは各々独立して無置換であるかまたは1つ以上のハロゲンで置換されており、
ここで、
R1またはR2が-C1~C6アルキル-OH、または-C1~C6アルキル-NRmRnであり、Rm及びRnが各々C1~C6アルキルである場合、R3は、C1~C6アルキル、C2~C6アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択され、
R1またはR2が無置換もしくは置換C3~C8シクロアルキル、-NHC(O)CH3、または-S(O)2-Rcであり、Rcが無置換または置換ヘテロシクリルである場合、R3は、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択され、
R1またはR2が-CHOである場合、R3は、水素、C2~C6アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択され、
R1またはR2が-C(O)CH3である場合、R3は、C2~C6アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択され、
R1またはR2が-C(O)CH(Br)CH3、または-C(O)CH(Br)CH2CH3である場合、G7はCまたはCHであり、
R3が水素である場合、R6a、R6b、R6c及びR6dのうちの1つ以下が-CF3であり、R6a、R6b、R6c及びR6dのうちの1つ以下が-CH3であり、R6a、R6b、R6c及びR6dのうちの1つ以下が-OHであり、
Yは-C(O)-もしくは非存在であり、R4及びR5は各々Hであり、
または
Yは非存在であり、R4及びR5は一緒になって-S-を形成しており、
G3は、CH(X1-R6a)、C(X1-R6a)、N、N(X1-R6a)、SまたはOであり、
G4は、CH(X2-R6b)、C(X2-R6b)、N、N(X2-R6b)、SまたはOであり、
G5は、CH(X3-R6c)、C(X3-R6c)、N、N(X3-R6c)、SまたはOであり、
G6は、CH(X4-R6d)、C(X4-R6d)、N、N(X4-R6d)、S、Oまたは非存在であり、
G7は、N、CまたはCHであり、
ここで、G5がNである場合、(i)、(ii)及び(iii):
(i)G3、G4及びG6のうちの少なくとも1つがCHでないこと;
(ii)R4及びR5が一緒になって-S-を形成していること;ならびに
(iii)R3が-OCH3またはハロであること
のうちの少なくとも1つが当てはまり、
X1、X2、X3及びX4は各々独立して、非存在、
あり、
mは1~6であり、
R6a、R6b、R6c及びR6dは各々独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロ、-OH、-NRpRq、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-C1~C6アルキル-ヘテロシクリル、-OC(O)-ヘテロシクリル、-C(O)Rh、-S(O)2NRw1Rw2、-S(O)2Ry、または-NRz1S(O)2Rz2であり、R6a、R6b、R6c及びR6dのC1~C6アルキル及びC1~C6アルコキシは各々独立して、無置換であるか、またはシクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択される1つ以上の基で置換されており、R6a、R6b、R6c及びR6dのアリール及びヘテロアリールは各々独立して、無置換であるか、またはC1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-OH及び-C6アルキル-OHからなる群から選択される1つ以上の基で置換されており、R6a、R6b、R6c及びR6dのヘテロシクリル、-C1~C6アルキル-ヘテロシクリル、及び-OC(O)-ヘテロシクリルは各々独立して、無置換であるか、またはC1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-OH、C1~C6アルキル-OH、=O及び=Sからなる群から選択される1つ以上の基で置換されており、
Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C8シクロアルキル、及び-NRrRsからなる群から選択され、
RpはHまたはC1~C6アルキルであり、
Rqは、C2~C3アルキル、-C(O)Rt、-C(O)ORu、-C(O)NRvであり、
Rr、Rs、Rw1及びRz1は各々独立してH及びC1~C6アルキルから選択され、
Rt、Ru、Rv、Rw2、Ry及びRz2は各々独立して、H、C1~C6アルキル、無置換または置換C3~C8シクロアルキル、及び無置換または置換ヘテロシクリルから選択され、
あるいは、
G5はCH(X3-R6c)またはC(X3-R6c)であり、G6はCH(X4-R6d)またはC(X4-R6d)であり、R6c及びR6dは、それらが結合している炭素と一緒になって6員アリール、6員ヘテロシクリルまたは6員ヘテロアリール環を形成しており、6員アリール、6員ヘテロシクリル及び6員ヘテロアリール環は各々独立して無置換であるかまたは置換されており、
R6a、R6b、R6c及びR6dのうちの1つ以下がC1~C6アルコキシまたは-OHであり、
当該化合物は、表1Xに記載の化合物でない〕、
または互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩を提供する。
は、環が飽和、部分不飽和または完全不飽和であることを表し、
は、
がEかZかのどちらかの配置で結合していることを表し、
G1及びG2は各々独立してCRxまたはNであり、
Rxは水素またはハロゲンであり、
R1及びR2の一方は-OHであり、他方は、-C(O)Ra、-CH=NRj、-S(O)Rb、-S(O)2Rc、-NHC(O)Rd、-NHS(O)2Re、-C1~C6アルキル-Rf、-C2~C6アルケニル-Rg、無置換または置換C3~C8シクロアルキル、無置換または置換C3~C8シクロアルケニル、及び無置換または置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ra、Rb、Rc及びReは各々独立して、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6ハロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換ヘテロアリール、ベンゾイルまたはスチリルであり、
Rdは、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6ハロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換ヘテロアリール、またはベンゾイルであり、
Rf及びRgは各々独立して、-OH、無置換ヘテロアリール、-NRmRn、ベンゾイルまたはスチリルであり、
Rm及びRnは各々独立して、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、または無置換もしくは置換シクロアルキルであり、
Rjは、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換アリール、-ORk、-NHRk、-NHC(O)Rk、-NHS(O)2Rk、または-NHC(NH)NH2であり、
Rkは、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、またはアリールであり、
R3は、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシまたはハロゲンであり、R3のC1~C6アルキル及びC1~C6アルコキシは各々独立して無置換であるかまたは1つ以上のハロゲンで置換されており、
Yは-C(O)-もしくは非存在であり、R4及びR5は各々Hであり、
または
Yは非存在であり、R4及びR5は一緒になって-S-を形成しており、
G3は、CH(X1-R6a)、C(X1-R6a)、N、N(X1-R6a)、SまたはOであり、
G4は、CH(X2-R6b)、C(X2-R6b)、N、N(X2-R6b)、SまたはOであり、
G5は、CH(X3-R6c)、C(X3-R6c)、N、N(X3-R6c)、SまたはOであり、
G6は、CH(X4-R6d)、C(X4-R6d)、N、N(X4-R6d)、S、Oまたは非存在であり、
G7は、N、CまたはCHであり、
ここで、G5がNである場合、(i)、(ii)及び(iii):
(i)G3、G4及びG6のうちの少なくとも1つがCHでないこと;
(ii)R4及びR5が一緒になって-S-を形成していること;ならびに
(iii)R3が-OCH3またはハロであること
のうちの少なくとも1つが当てはまり、
X1、X2、X3及びX4は各々独立して、非存在、
であり、
mは1~6であり、
R6a、R6b、R6c及びR6dは各々独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロ、-OH、-NRpRq、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-C1~C6アルキル-ヘテロシクリル、-OC(O)-ヘテロシクリル、-C(O)Rh、-S(O)2NRw1Rw2、-S(O)2Ry、または-NRz1S(O)2Rz2であり、R6a、R6b、R6c及びR6dのC1~C6アルキル及びC1~C6アルコキシは各々独立して、無置換であるか、またはシクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択される1つ以上の基で置換されており、R6a、R6b、R6c及びR6dのアリール及びヘテロアリールは各々独立して、無置換であるか、またはC1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-OH及びC1~C6アルキル-OHからなる群から選択される1つ以上の基で置換されており、R6a、R6b、R6c及びR6dのヘテロシクリル、-C1~C6アルキル-ヘテロシクリル、及び-OC(O)-ヘテロシクリルは各々独立して、無置換であるか、またはC1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-OH、C1~C6アルキル-OH、=O及び=Sからなる群から選択される1つ以上の基で置換されており、
Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、及びC3~C8シクロアルキル、及び-NRrRsからなる群から選択され、
RpはHまたはC1~C6アルキルであり、
Rqは、C2~C3アルキル、-C(O)Rt、-C(O)ORu、-C(O)NRvであり、
Rr、Rs、Rw1及びRz1は各々独立してH及びC1~C6アルキルから選択され、
Rt、Ru、Rv、Rw2、Ry及びRz2は各々独立して、H、C1~C6アルキル、無置換または置換C3~C8シクロアルキル、及び無置換または置換ヘテロシクリルから選択され、
あるいは、
G5はCH(X3-R6c)またはC(X3-R6c)であり、G6はCH(X4-R6d)またはC(X4-R6d)であり、R6c及びR6dは、それらが結合している炭素と一緒になって6員アリール、6員ヘテロシクリルまたは6員ヘテロアリール環を形成しており、6員アリール、6員ヘテロシクリル及び6員ヘテロアリール環は各々独立して無置換であるかまたは置換されており、
R6a、R6b、R6c及びR6dのうちの1つ以下がC1~C6アルコキシまたは-OHであり、
当該化合物は、表1Xに記載の化合物でない。
(1)R1またはR2が-C1~C6アルキル-OH、または-C1~C6アルキル-NRmRnであり、Rm及びRnが各々C1~C6アルキルである場合、R3が、C1~C6アルキル、C2~C6アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択されること;
(2)R1またはR2が無置換もしくは置換C3~C8シクロアルキル、-NHC(O)CH3、または-S(O)2-Rcであり、Rcが無置換または置換ヘテロシクリルである場合、R3が、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択されること;
(3)R1またはR2が-CHOである場合、R3が、水素、C2~C6アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択されること;
(4)R1またはR2が-C(O)CH3である場合、R3が、C2~C6アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択されること;
(5)R1またはR2が-C(O)CH(Br)CH3、または-C(O)CH(Br)CH2CH3である場合、G7がCまたはCHであること;
(6)R3が水素である場合、R6a、R6b、R6c及びR6dのうちの1つ以下が-CF3であり、R6a、R6b、R6c及びR6dのうちの1つ以下が-CH3であり、R6a、R6b、R6c及びR6dのうちの1つ以下が-OHであること。
Ra、Rb、Rc及びReは各々独立して、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6ハロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリール、ベンゾイルまたはスチリルであり、Ra、Rb、Rc及びReの3~10員ヘテロシクリルは各々独立して、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、=O及び-C(O)O-C1~C6アルキルからなる群から選択され、Ra、Rb、Rc及びReの5~10員ヘテロアリールは各々独立して、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル及び-C(O)O-C1~C6アルキルからなる群から選択され、
Rdは、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6ハロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリール、またはベンゾイルであり、Rdの3~10員ヘテロシクリルは、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、=O及び-C(O)O-C1~C6アルキルからなる群から選択され、Rdの5~10員ヘテロアリールは、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル及び-C(O)O-C1~C6アルキルからなる群から選択され、
Rf及びRgは各々独立して、-OH、無置換5~6員ヘテロアリール、-NRmRn、ベンゾイルまたはスチリルであり、
Rm及びRnは各々独立して、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、またはC3~C8シクロアルキルであり、C3~C8シクロアルキルは、無置換であるか、またはC1~C6アルキル及びハロから選択される1つ以上の基で置換されており、
Rjは、5~6員ヘテロシクリル、5~6員ヘテロアリール、6~12員アリール、-ORk、-NHRk、-NHC(O)Rk、-NHS(O)2Rk、または-NHC(NH)NH2であり、Rjの5~6員ヘテロシクリルは、無置換であるか、またはC1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、=O及び-C(O)O-C1~C6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、Rjの5~6員ヘテロアリール及び6~12員アリールは各々独立して、無置換であるか、またはC1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、及び-C(O)O-C1~C6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、
Rkは、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、または6~12員アリールであり、C1~C6アルキルは、無置換であるか、または5~6員ヘテロシクリルもしくは5~6員ヘテロアリールで置換されている。
Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C8シクロアルキル、及び-NRrRsからなる群から選択され、
RpはHまたはC1~C6アルキルであり、
Rqは、C2~C3アルキル、-C(O)Rt、-C(O)ORu、-C(O)NRvであり、
Rr、Rs、Rw1及びRz1は各々独立してH及びC1~C6アルキルから選択され、
Rt、Ru、Rv、Rw2、Ry及びRz2は各々独立して、H、C1~C6アルキル、無置換または置換C3~C8シクロアルキル、及び無置換または置換ヘテロシクリルから選択され、
あるいは、
G5はCH(X3-R6c)またはC(X3-R6c)であり、G6はCH(X4-R6d)またはC(X4-R6d)であり、R6c及びR6dは、それらが結合している炭素と一緒になって6員アリール、6員ヘテロシクリルまたは6員ヘテロアリール環を形成しており、6員アリール、6員ヘテロシクリル及び6員ヘテロアリール環は各々独立して、無置換であるか、またはC1~C6アルキル、及び-C(O)O-C1~C6アルキルからなる群から選択される1つ以上の基で置換されており、
R6a、R6b、R6c及びR6dのうちの1つ以下がC1~C6アルコキシまたは-OHである。
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R1及びR2の一方は-OHであり、他方は-CH=NRjであり、-CH=NRjは、
からなる群から選択される。
は
であり、R6a、R6b、R6c及びR6dのうちの1つ以上は、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロ、-OH、-NRpRq、C6~C12アリール、3~10員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリール、-C1~C6アルキル-5~6員ヘテロシクリル、-OC(O)-5~6員ヘテロシクリル、-C(O)Rh、-S(O)2NRw1Rw2、-S(O)2Ry、及び-NRz1S(O)2Rz2からなる群から選択される。
は
であり、R6cは、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロ、-OH、-NRpRq、C6~C12アリール、3~10員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリール、-C1~C6アルキル-5~6員ヘテロシクリル、-OC(O)-5~6員ヘテロシクリル、-C(O)Rh、-S(O)2NRw1Rw2、-S(O)2Ry、または-NRz1S(O)2Rz2からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R6cは無置換C1~C6アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、R6cはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、secブチル及びtertブチルである。いくつかの実施形態では、R6cは、C3~C8シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択される1つ以上の基で置換されたC1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R6cはC1~C6アルコキシである。例えば、いくつかの実施形態では、R6cは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、secブトキシ及びtertブトキシである。いくつかの実施形態では、R6cは、C3~C8シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択される1つ以上の基で置換されたC1~C6アルコキシである。いくつかの実施形態では、R6cはハロである。例えば、いくつかの実施形態では、R6cは、フルオロ、クロロまたはブロモである。他の実施形態では、R6cはC1~C6ハロアルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、R6cは、フルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル及びトリクロロメチルである。いくつかの実施形態では、R6cは-C(O)Rhであり、Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C8シクロアルキル、または-NRrRsである。例えば、いくつかの実施形態では、R6cは、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OC(CH3)3、または-C(O)-シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、R6cは無置換5~6員複素環である。いくつかの実施形態では、R6cは、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロ、-OH、C1~C6アルキル-OH、=O及び=Sからなる群から選択される1つ以上の基で置換された5~6員複素環である。いくつかの実施形態では、R6cは、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサチオラニル、スルホラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チアニル、ジチアニル、トリチアニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルである。いくつかの実施形態では、R6cはピロリジニルである。ある実施形態では、R6cは4-ピロリジン-1-イルである。いくつかの実施形態では、R6cは無置換5~10員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R6cは、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-OH及びC1~C6アルキル-OHからなる群から選択される1つ以上の基で置換された5~10員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R6cは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルまたはテトラジニルである。
は
であり、R6bは、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロ、-OH、-NRpRq、C6~C12アリール、3~10員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリール、-C1~C6アルキル-5~6員ヘテロシクリル、-OC(O)-5~6員ヘテロシクリル、-C(O)Rh、-S(O)2NRw1Rw2、-S(O)2Ry、または-NRz1S(O)2Rz2からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R6bは無置換C1~C6アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、R6bは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、secブチル及びtertブチルである。いくつかの実施形態では、R6bは、C3~C8シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択される1つ以上の基で置換されたC1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R6bはC1~C6アルコキシである。例えば、いくつかの実施形態では、R6bは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、secブトキシ及びtertブトキシである。いくつかの実施形態では、R6bは、C3~C8シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択される1つ以上の基で置換されたC1~C6アルコキシである。いくつかの実施形態では、R6bはハロである。例えば、いくつかの実施形態では、R6bは、フルオロ、クロロまたはブロモである。他の実施形態では、R6bはC1~C6ハロアルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、R6bは、フルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル及びトリクロロメチルである。いくつかの実施形態では、R6bは-C(O)Rhであり、Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C8シクロアルキル、または-NRrRsである。例えば、いくつかの実施形態では、R6bは、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OC(CH3)3、または-C(O)-シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、R6bは無置換5~6員複素環である。いくつかの実施形態では、R6bは、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロ、-OH、C1~C6アルキル-OH、=O及び=Sからなる群から選択される1つ以上の基で置換された5~6員複素環である。いくつかの実施形態では、R6bは、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサチオラニル、スルホラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チアニル、ジチアニル、トリチアニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルである。いくつかの実施形態では、R6bは無置換5~10員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R6bは、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-OH及びC1~C6アルキル-OHからなる群から選択される1つ以上の基で置換された5~10員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R6bは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルまたはテトラジニルである。
は
であり、R6aは、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロ、-OH、-NRpRq、C6~C12アリール、3~10員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリール、-C1~C6アルキル-5~6員ヘテロシクリル、-OC(O)-5~6員ヘテロシクリル、-C(O)Rh、-S(O)2NRw1Rw2、-S(O)2Ry、または-NRz1S(O)2Rz2からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R6aは無置換C1~C6アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、R6aは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、secブチル及びtertブチルである。いくつかの実施形態では、R6aは、C3~C8シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択される1つ以上の基で置換されたC1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R6aはC1~C6アルコキシである。例えば、いくつかの実施形態では、R6aは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、secブトキシ及びtertブトキシである。いくつかの実施形態では、R6aは、C3~C8シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択される1つ以上の基で置換されたC1~C6アルコキシである。いくつかの実施形態では、R6aはハロである。例えば、いくつかの実施形態では、R6aは、フルオロ、クロロまたはブロモである。他の実施形態では、R6aはC1~C6ハロアルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、R6aは、フルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル及びトリクロロメチルである。いくつかの実施形態では、R6aは-C(O)Rhであり、Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C8シクロアルキル、または-NRrRsである。例えば、いくつかの実施形態では、R6aは、-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)OC(CH3)3、または-C(O)-シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、R6aは無置換5~6員複素環である。いくつかの実施形態では、R6aは、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロ、-OH、C1~C6アルキル-OH、=O及び=Sからなる群から選択される1つ以上の基で置換された5~6員複素環である。いくつかの実施形態では、R6aは、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサチオラニル、スルホラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チアニル、ジチアニル、トリチアニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルである。いくつかの実施形態では、R6aは無置換5~10員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R6aは、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-OH及びC1~C6アルキル-OHからなる群から選択される1つ以上の基で置換された5~10員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R6aは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルまたはテトラジニルである。
は
であり、R6b及びR6dは各々独立して、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロ、-OH、-NRpRq、C6~C12アリール、3~10員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリール、-C1~C6アルキル-5~6員ヘテロシクリル、-OC(O)-5~6員ヘテロシクリル、-C(O)Rh、-S(O)2NRw1Rw2、-S(O)2Ry、または-NRz1S(O)2Rz2からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、
は
であり、R6a及びR6cは各々独立して、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロ、-OH、-NRpRq、C6~C12アリール、3~10員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリール、-C1~C6アルキル-5~6員ヘテロシクリル、-OC(O)-5~6員ヘテロシクリル、-C(O)Rh、-S(O)2NRw1Rw2、-S(O)2Ry、または-NRz1S(O)2Rz2からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、
は
である。
は
であり、R6b、R6c及びR6dのうちの1つ以上は、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、ハロ、C6~C12アリール、3~10員ヘテロシクリル及び5~10員ヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、
は
であり、R6a、R6c及びR6dのうちの1つ以上は、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、ハロ、C6~C12アリール、3~10員ヘテロシクリル及び5~10員ヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、
は
であり、R6a、R6b及びR6dのうちの1つ以上は、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、ハロ、C6~C12アリール、3~10員ヘテロシクリル及び5~10員ヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、
は
であり、R6b及びR6dの一方または両方ともが、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、ハロ、C6~C12アリール、3~10員ヘテロシクリル及び5~10員ヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、
は
であり、R6a及びR6cの一方または両方ともが、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、ハロ、C6~C12アリール、3~10員ヘテロシクリル及び5~10員ヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、
は、
からなる群から選択される。
は、
である。いくつかの実施形態では、
は
であり、R6cは、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロ、-OH、-NRpRq、C6~C12アリール、3~10員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリール、-C1~C6アルキル-5~6員ヘテロシクリル、-OC(O)-5~6員ヘテロシクリル、-C(O)Rh、-S(O)2NRw1Rw2、-S(O)2Ry、及び-NRz1S(O)2Rz2からなる群から選択される。ある実施形態では、R6cは-C(O)OC(CH3)3である。
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R6a、R6b、R6c及びR6dのうちの1つは、
からなる群から選択される。
であり、R6aは、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロ、-OH、-NRpRq、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-C1~C6アルキル-ヘテロシクリル、-OC(O)-ヘテロシクリル、-C(O)Rh、-S(O)2NRw1Rw2、-S(O)2Ry、または-NRz1S(O)2Rz2であり、R6aのC1~C6アルキル及びC1~C6アルコキシは各々独立して、無置換であるか、またはシクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択される1つ以上の基で置換されており、R6aのアリール及びヘテロアリールは各々独立して、無置換であるか、またはC1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-OH及びC1~C6アルキル-OHからなる群から選択される1つ以上の基で置換されており、R6aのヘテロシクリル、-C1~C6アルキル-ヘテロシクリル、及び-OC(O)-ヘテロシクリルは各々独立して、無置換であるか、またはC1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-OH、C1~C6アルキル-OH、=O及び=Sからなる群から選択される1つ以上の基で置換されており、Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C8シクロアルキル、及び-NRrRsからなる群から選択され、RpはHまたはC1~C6アルキルであり、Rqは、C2~C3アルキル、-C(O)Rt、-C(O)ORu、-C(O)NRvであり、Rr、Rs、Rw1及びRz1は各々独立してH及びC1~C6アルキルから選択され、Rt、Ru、Rv、Rw2、Ry及びRz2は各々独立して、H、C1~C6アルキル、無置換または置換C3~C8シクロアルキル、及び無置換または置換ヘテロシクリルから選択される。
であり、mは1~6であり、R6aは、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロ、-OH、-NRpRq、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは-C(O)Rhであり、C1~C6アルキル及びC1~C6アルコキシは無置換であるかまたはC3~C8シクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、RpはHまたはC1~C6アルキルであり、RqはC2~C3アルキルであり、Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、及びC3~C8シクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、G3はNまたはN(X1-R6a)であり、X1は非存在であり、R6aは、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロ、-OH、-NRpRq、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは-C(O)Rhであり、C1~C6アルキル及びC1~C6アルコキシは無置換であるかまたはC3~C8シクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、RpはHまたはC1~C6アルキルであり、RqはC2~C3アルキルであり、Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、及びC3~C8シクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、G3はNまたはN(X1-R6a)であり、X1は
であり、mは1~6であり、R6aは、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロ、-OH、-NRpRq、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは-C(O)Rhであり、C1~C6アルキル及びC1~C6アルコキシは無置換であるかまたはC3~C8シクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、RpはHまたはC1~C6アルキルであり、RqはC2~C3アルキルであり、Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、及びC3~C8シクロアルキルからなる群から選択される。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6aは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、secブチルまたはtertブチルである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6aは、C3~C8シクロアルキルまたはハロゲンで置換された、C1~C6アルキルである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6aは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、secブトキシまたはtertブトキシである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6aは、C3~C8シクロアルキルまたはハロゲンで置換された、C1~C6アルコキシである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6aは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6aは、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH3)2、または-N(CH2CH3)(CH2CH2CH3)である。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6aはフェニルまたはナフチルである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6aは5~14員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、R6aは5~6員ヘテロシクリルである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6aは、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサチオラニル、スルホラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チアニル、ジチアニル、トリチアニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6aは5~14員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R6aは5~6員ヘテロアリールである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6aは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルまたはテトラジニルである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6aは、C1~C6アルキルで各々置換された、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6aは、-C(O)H、-C(O)C1~C6アルキル、-C(O)C1~C6アルコキシ、または-C(O)C3~C8シクロアルキルである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6aは、-OH、-NRpRq、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、無置換C1~C6アルコキシ、またはC3~C8シクロアルキルもしくはハロゲンで置換されたC1~C6アルコキシである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6aは、水素、-CH3、-OH、-OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH2CH3)2、フェニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-エチルピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、シクロプロピルメトキシまたはシクロプロパンカルボニルである。いくつかの実施形態では、G3はSである。他の実施形態では、G3はOである。
であり、R6bは、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロ、-OH、-NRpRq、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-C1~C6アルキル-ヘテロシクリル、-OC(O)-ヘテロシクリル、-C(O)Rh、-S(O)2NRw1Rw2、-S(O)2Ry、または-NRz1S(O)2Rz2であり、R6bのC1~C6アルキル及びC1~C6アルコキシは各々独立して、無置換であるか、またはシクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択される1つ以上の基で置換されており、R6bのアリール及びヘテロアリールは各々独立して、無置換であるか、またはC1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-OH及びC1~C6アルキル-OHからなる群から選択される1つ以上の基で置換されており、R6bのヘテロシクリル、-C1~C6アルキル-ヘテロシクリル、及び-OC(O)-ヘテロシクリルは各々独立して、無置換であるか、またはC1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-OH、C1~C6アルキル-OH、=O及び=Sからなる群から選択される1つ以上の基で置換されており、Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C8シクロアルキル、及び-NRrRsからなる群から選択され、RpはHまたはC1~C6アルキルであり、Rqは、C2~C3アルキル、-C(O)Rt、-C(O)ORu、-C(O)NRvであり、Rr、Rs、Rw1及びRz1は各々独立してH及びC1~C6アルキルから選択され、Rt、Ru、Rv、Rw2、Ry及びRz2は各々独立して、H、C1~C6アルキル、無置換または置換C3~C8シクロアルキル、及び無置換または置換ヘテロシクリルから選択される。
であり、mは1~6であり、R6bは、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロ、-OH、-NRpRq、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは-C(O)Rhであり、C1~C6アルキル及びC1~C6アルコキシは無置換であるかまたはC3~C8シクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、RpはHまたはC1~C6アルキルであり、RqはC2~C3アルキルであり、Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、及びC3~C8シクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、G4はNまたはN(X2-R6b)であり、X2は非存在であり、R6bは、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロ、-OH、-NRpRq、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは-C(O)Rhであり、C1~C6アルキル及びC1~C6アルコキシは無置換であるかまたはC3~C8シクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、RpはHまたはC1~C6アルキルであり、RqはC2~C3アルキルであり、Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、及びC3~C8シクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、G4はNまたはN(X2-R6b)であり、X2は
であり、mは1~6であり、R6bは、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロ、-OH、-NRpRq、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは-C(O)Rhであり、C1~C6アルキル及びC1~C6アルコキシは無置換であるかまたはC3~C8シクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、RpはHまたはC1~C6アルキルであり、RqはC2~C3アルキルであり、Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシまたはC3~C8シクロアルキルからなる群から選択される。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6bは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、secブチルまたはtertブチルである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6bは、C3~C8シクロアルキルまたはハロゲンで置換された、C1~C6アルキルである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6bは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、secブトキシまたはtertブトキシである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6bは、C3~C8シクロアルキルまたはハロゲンで置換された、C1~C6アルコキシである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6bは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6bは、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH3)2、または-N(CH2CH3)(CH2CH2CH3)である。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6bはフェニルまたはナフチルである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6bは5~14員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、R6bは5~6員ヘテロシクリルである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6bは、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサチオラニル、スルホラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チアニル、ジチアニル、トリチアニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6bは5~14員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R6bは5~6員ヘテロアリールである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6bは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルまたはテトラジニルである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6bは、C1~C6アルキルで各々置換された、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6bは、-C(O)H、-C(O)C1~C6アルキル、-C(O)C1~C6アルコキシ、または-C(O)C3~C8シクロアルキルである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6bは、-OH、-NRpRq、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、無置換C1~C6アルコキシ、またはC3~C8シクロアルキルもしくはハロゲンで置換されたC1~C6アルコキシである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6bは、水素、-CH3、-OH、-OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH2CH3)2、フェニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-エチルピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、シクロプロピルメトキシまたはシクロプロパンカルボニルである。いくつかの実施形態では、G4はSである。他の実施形態では、G4はOである。
であり、R6cは、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロ、-OH、-NRpRq、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-C1~C6アルキル-ヘテロシクリル、-OC(O)-ヘテロシクリル、-C(O)Rh、-S(O)2NRw1Rw2、-S(O)2Ry、または-NRz1S(O)2Rz2であり、R6cのC1~C6アルキル及びC1~C6アルコキシは各々独立して、無置換であるか、またはシクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択される1つ以上の基で置換されており、R6cのアリール及びヘテロアリールは各々独立して、無置換であるか、またはC1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-OH及びC1~C6アルキル-OHからなる群から選択される1つ以上の基で置換されており、R6cのヘテロシクリル、-C1~C6アルキル-ヘテロシクリル、及び-OC(O)-ヘテロシクリルは各々独立して、無置換であるか、またはC1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-OH、C1~C6アルキル-OH、=O及び=Sからなる群から選択される1つ以上の基で置換されており、Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C8シクロアルキル、及び-NRrRsからなる群から選択され、RpはHまたはC1~C6アルキルであり、Rqは、C2~C3アルキル、-C(O)Rt、-C(O)ORu、-C(O)NRvであり、Rr、Rs、Rw1及びRz1は各々独立してH及びC1~C6アルキルから選択され、Rt、Ru、Rv、Rw2、Ry及びRz2は各々独立して、H、C1~C6アルキル、無置換または置換C3~C8シクロアルキル、及び無置換または置換ヘテロシクリルから選択される。
であり、mは1~6であり、R6cは、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロ、-OH、-NRpRq、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは-C(O)Rhであり、C1~C6アルキル及びC1~C6アルコキシは無置換であるかまたはC3~C8シクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、RpはHまたはC1~C6アルキルであり、RqはC2~C3アルキルであり、Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシまたはC3~C8シクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、G5はNまたはN(X3-R6c)であり、X3は非存在であり、R6cは、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロ、-OH、-NRpRq、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは-C(O)Rhであり、C1~C6アルキル及びC1~C6アルコキシは無置換であるかまたはC3~C8シクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、RpはHまたはC1~C6アルキルであり、RqはC2~C3アルキルであり、Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、及びC3~C8シクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、G5はNまたはN(X3-R6c)であり、X3は
であり、mは1~6であり、R6cは、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロ、-OH、-NRpRq、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは-C(O)Rhであり、C1~C6アルキル及びC1~C6アルコキシは無置換であるかまたはC3~C8シクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、RpはHまたはC1~C6アルキルであり、RqはC2~C3アルキルであり、Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ及びC3~C8シクロアルキルからなる群から選択される。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6cは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、secブチルまたはtertブチルである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6cは、C3~C8シクロアルキルまたはハロゲンで置換された、C1~C6アルキルである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6cは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、secブトキシまたはtertブトキシである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6cは、C3~C8シクロアルキルまたはハロゲンで置換された、C1~C6アルコキシである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6cは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6cは、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH3)2、または-N(CH2CH3)(CH2CH2CH3)である。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6cはフェニルまたはナフチルである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6cは5~14員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、R6cは5~6員ヘテロシクリルである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6cは、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサチオラニル、スルホラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チアニル、ジチアニル、トリチアニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6cは5~14員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R6cは5~6員ヘテロアリールである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6cは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルまたはテトラジニルである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6cは、C1~C6アルキルで各々置換された、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6cは、-C(O)H、-C(O)C1~C6アルキル、-C(O)C1~C6アルコキシ、または-C(O)C3~C8シクロアルキルである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6cは、-OH、-NRpRq、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、無置換C1~C6アルコキシ、またはC3~C8 C3~C8シクロアルキルもしくはハロゲンで置換されたC1~C6アルコキシである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6cは、水素、-CH3、-OH、-OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH2CH3)2、フェニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-エチルピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、シクロプロピルメトキシまたはシクロプロパンカルボニルである。いくつかの実施形態では、G5はSである。他の実施形態では、G5はOである。
であり、R6dは、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロ、-OH、-NRpRq、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-C1~C6アルキル-ヘテロシクリル、-OC(O)-ヘテロシクリル、-C(O)Rh、-S(O)2NRw1Rw2、-S(O)2Ry、または-NRz1S(O)2Rz2であり、R6dのC1~C6アルキル及びC1~C6アルコキシは各々独立して、無置換であるか、またはシクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択される1つ以上の基で置換されており、R6dのアリール及びヘテロアリールは各々独立して、無置換であるか、またはC1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-OH及びC1~C6アルキル-OHからなる群から選択される1つ以上の基で置換されており、R6dのヘテロシクリル、-C1~C6アルキル-ヘテロシクリル、及び-OC(O)-ヘテロシクリルは各々独立して、無置換であるか、またはC1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-OH、C1~C6アルキル-OH、=O及び=Sからなる群から選択される1つ以上の基で置換されており、Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C8シクロアルキル、及び-NRrRsからなる群から選択され、RpはHまたはC1~C6アルキルであり、Rqは、C2~C3アルキル、-C(O)Rt、-C(O)ORu、-C(O)NRvであり、Rr、Rs、Rw1及びRz1は各々独立してH及びC1~C6アルキルから選択され、Rt、Ru、Rv、Rw2、Ry及びRz2は各々独立して、H、C1~C6アルキル、無置換または置換C3~C8シクロアルキル、及び無置換または置換ヘテロシクリルから選択される。
であり、mは1~6であり、R6dは、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロ、-OH、-NRpRq、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは-C(O)Rhであり、C1~C6アルキル及びC1~C6アルコキシは無置換であるかまたはC3~C8シクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、RpはHまたはC1~C6アルキルであり、RqはC2~C3アルキルであり、Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ及びC3~C8シクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、G6はNまたはN(X4-R6d)であり、X4は非存在であり、R6dは、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロ、-OH、-NRpRq、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは-C(O)Rhであり、C1~C6アルキル及びC1~C6アルコキシは無置換であるかまたはC3~C8シクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、RpはHまたはC1~C6アルキルであり、RqはC2~C3アルキルであり、Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、及びC3~C8シクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、G6はNまたはN(X4-R6d)であり、X4は
であり、mは1~6であり、R6dは、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロ、-OH、-NRpRq、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは-C(O)Rhであり、C1~C6アルキル及びC1~C6アルコキシは無置換であるかまたはC3~C8シクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、RpはHまたはC1~C6アルキルであり、RqはC2~C3アルキルであり、Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ及びC3~C8シクロアルキルからなる群から選択される。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6dは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、secブチルまたはtertブチルである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6dは、C3~C8シクロアルキルまたはハロゲンで置換された、C1~C6アルキルである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6dは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、secブトキシまたはtertブトキシである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6dは、C3~C8シクロアルキルまたはハロゲンで置換された、C1~C6アルコキシである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6dは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6dは、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH3)2、または-N(CH2CH3)(CH2CH2CH3)である。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6dはフェニルまたはナフチルである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6dは5~14員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、R6dは5~6員ヘテロシクリルである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6dは、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサチオラニル、スルホラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チアニル、ジチアニル、トリチアニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6dは5~14員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R6dは5~6員ヘテロアリールである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6dは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルまたはテトラジニルである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6dは、C1~C6アルキルで各々置換された、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6dは、-C(O)H、-C(O)C1~C6アルキル、-C(O)C1~C6アルコキシ、または-C(O)C3~C8シクロアルキルである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6dは、-OH、-NRpRq、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、無置換C1~C6アルコキシ、またはC3~C8シクロアルキルもしくはハロゲンで置換されたC1~C6アルコキシである。先行実施形態のいずれかのいくつかでは、R6dは、水素、-CH3、-OH、-OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-N(CH2CH3)2、フェニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-エチルピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、シクロプロピルメトキシまたはシクロプロパンカルボニルである。いくつかの実施形態では、G6はSである。他の実施形態では、G6はOである。いくつかの実施形態では、G6は非存在である。
は飽和であり、R6c及びR6dは、それらが結合している炭素と一緒になって6員ヘテロシクリル環を形成しており、ヘテロシクリル環は、無置換であるか、またはC1~C6アルキル及び-C(O)O-C1~C6アルキルからなる群から選択される1つ以上の基で置換されている。いくつかの実施形態では、G5はC(X3-R6c)であり、G6はC(X4-R6d)であり、
は部分不飽和または完全不飽和であり、R6c及びR6dは、それらが結合している炭素と一緒になって6員アリール、6員ヘテロシクリルまたは6員ヘテロアリール環を形成しており、6員アリール、6員ヘテロシクリル及び6員ヘテロアリール環は各々独立して、無置換であるか、またはC1~C6アルキル及び-C(O)O-C1~C6アルキルからなる群から選択される1つ以上の基で置換されている。いくつかの実施形態では、G5はC(X3-R6c)であり、G6はC(X4-R6d)であり、
は完全不飽和であり、R6c及びR6dは、それらが結合している炭素と一緒になって6員アリール、6員ヘテロシクリルまたは6員ヘテロアリール環を形成しており、6員アリール、6員ヘテロシクリル及び6員ヘテロアリール環は各々独立して、無置換であるか、またはC1~C6アルキル及び-C(O)O-C1~C6アルキルからなる群から選択される1つ以上の基で置換されている。いくつかの実施形態では、R6c及びR6dは、それらが結合している炭素と一緒になってフェニル環を形成している。いくつかの実施形態では、R6c及びR6dは、それらが結合している炭素と一緒になって6員ヘテロシクリルまたは6員ヘテロアリール環を形成しており、6員ヘテロシクリルまたは6員ヘテロアリール環の各々は独立して、N、S及びOからなる群から選択される1つ、2つまたは3つのヘテロ原子を含有する。いくつかの実施形態では、R6c及びR6dは、それらが結合している炭素と一緒になって無置換6員アリール、6員ヘテロシクリルまたは6員ヘテロアリール環を形成している。いくつかの実施形態では、R6c及びR6dは、それらが結合している炭素と一緒になって6員アリール、6員ヘテロシクリルまたは6員ヘテロアリール環を形成しており、6員アリール、6員ヘテロシクリルまたは6員ヘテロアリール環は各々独立して、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、ハロ、-OH、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)OC1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、及びC3~C8シクロアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている。
〔式中、
は、環が飽和、部分不飽和または完全不飽和であることを表し、
は、
がEかZかのどちらかの配置で結合していることを表し、
G1及びG2は各々独立してCHまたはNであり、
R1及びR2の一方は-OHであり、他方は、-C(O)Ra、-S(O)Rb、-S(O)2Rc、-NHC(O)Rd、-NHS(O)2Re、-C1~C6アルキル-Rf、-C2~C6アルケニル-Rg、無置換または置換シクロアルキル、無置換または置換シクロアルケニル、及び無置換または置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ra、Rb、Rc及びReは各々独立して、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6ハロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換ヘテロアリール、ベンゾイルまたはスチリルであり、
Rdは、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6ハロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換ヘテロアリール、またはベンゾイルであり、
Rf及びRgは各々独立して、無置換ヘテロアリール、ベンゾイルまたはスチリルであり、
R3は、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシまたはハロゲンであり、
R4及びR5は各々Hであり、
または
R4及びR5は一緒になって-S-を形成しており、
G3は、CH(X1-R6a)、C(X1-R6a)、N、N(X1-R6a)、SまたはOであり、
G4は、CH(X2-R6b)、C(X2-R6b)、N、N(X2-R6b)、SまたはOであり、
G5は、CH(X3-R6c)、C(X3-R6c)、N、N(X3-R6c)、SまたはOであり、
G6は、CH(X4-R6d)、C(X4-R6d)、N、N(X4-R6d)、S、Oまたは非存在であり、
ここで、G5がNである場合、
(i)G3、G4及びG6のうちの少なくとも1つがCHでない、または
(ii)R4及びR5が一緒になって-S-を形成している
のどちらかであり、
X1、X2、X3及びX4は各々独立して、非存在、
であり、
mは1~6であり、
R6a、R6b、R6c及びR6dは各々独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロまたは-C(O)Rhであり、C1~C6アルキルは無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、
Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、及びC3~C8シクロアルキルからなる群から選択され、
当該化合物は、表1Xに記載の化合物でない〕、
またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R1は-OHであり、R2は、
からなる群から選択される。
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R2は-OHであり、R1は、
からなる群から選択される。
は、メチルで置換されたエポキシ基をRaとした場合の-C(O)Raの特別な実施形態である。いくつかの実施形態では、R1及びR2の一方は-OHであり、他方は-S(O)Rbであり、Rbは、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6ハロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換ヘテロアリール、ベンゾイルまたはスチリルである。いくつかの実施形態では、R1及びR2の一方は-OHであり、他方は-S(O)2Rcであり、Rcは、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6ハロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換ヘテロアリール、ベンゾイルまたはスチリルである。いくつかの実施形態では、R1及びR2の一方は-OHであり、他方は-NHC(O)Rdであり、Rdは、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6ハロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換ヘテロアリール、またはベンゾイルである。いくつかの実施形態では、R1及びR2の一方は-OHであり、他方は-NHS(O)2Reであり、Reは、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6ハロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換ヘテロアリール、ベンゾイルまたはスチリルである。いくつかの実施形態では、R1及びR2の一方は-OHであり、他方は-C1~C6アルキル-Rfであり、Rfは、無置換ヘテロアリール、ベンゾイルまたはスチリルである。いくつかの実施形態では、R1及びR2の一方は-OHであり、他方は-C2~C6アルケニル-Rgであり、Rgは、無置換ヘテロアリール、ベンゾイルまたはスチリルである。いくつかの実施形態では、R1及びR2の一方は-OHであり、他方は無置換または置換シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R1及びR2の一方は-OHであり、他方は無置換または置換シクロアルケニルである。他の実施形態では、R1及びR2の一方は-OHであり、他方は無置換または置換ヘテロシクロアルキルである。
からなる群から選択され、R3は、水素、-OCH3またはFである。いくつかの実施形態では、R2は-OHであり、R1は、-C(O)Ra、-S(O)Rb、-S(O)2Rc、-NHC(O)Rd、-NHS(O)2Re、-C1~C6アルキル-Rf、-C2~C6アルケニル-Rg、無置換または置換シクロアルキル、無置換または置換シクロアルケニル、及び無置換または置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、R3は、水素、C1~C6アルコキシまたはハロゲンである。いくつかの実施形態では、R2は-OHであり、R1は、-C(O)Ra、-S(O)2Rc、-NHC(O)Rd、-NHS(O)2Re、-C2~C6アルケニル-Rg、及び無置換または置換シクロアルケニルからなる群から選択され、R3は、水素、-OCH3またはFである。いくつかの実施形態では、R2は-OHであり、R1は、-CHO、-C(O)CH3、-C(O)CH2F、-C(O)CH=CH2、-S(O)2CH=CH2、-C(O)C≡CH、-C(O)C≡CCH3、-NHS(O)2CH=CH2、-NHC(O)CH=CH2、-C(O)C(=CH2)CH3、
からなる群から選択され、R3は、水素、-OCH3またはFである。
であり、mは1~6であり、R6aは、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロまたは-C(O)Rhであり、C1~C6アルキルは無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ及びC3~C8シクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、G3はNまたはN(X1-R6a)であり、X1は非存在であり、R6aは、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロまたは-C(O)Rhであり、C1~C6アルキルは無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシまたはC3~C8シクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、G3はNまたはN(X1-R6a)であり、X1は
であり、mは1~6であり、R6aは、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロまたは-C(O)Rhであり、C1~C6アルキルは無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ及びC3~C8シクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、G3はSである。他の実施形態では、G3はOである。
であり、mは1~6であり、R6bは、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロまたは-C(O)Rhであり、C1~C6アルキルは無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ及びC3~C8シクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、G4はNまたはN(X2-R6b)であり、X2は非存在であり、R6bは、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロまたは-C(O)Rhであり、C1~C6アルキルは無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ及びC3~C8シクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、G4はNまたはN(X2-R6b)であり、X2は
であり、mは1~6であり、R6bは、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロまたは-C(O)Rhであり、C1~C6アルキルは無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ及びC3~C8シクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、G4はSである。他の実施形態では、G4はOである。
であり、mは1~6であり、R6cは、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロまたは-C(O)Rhであり、C1~C6アルキルは無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ及びC3~C8シクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、G5はNまたはN(X3-R6c)であり、X3は非存在であり、R6cは、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロまたは-C(O)Rhであり、C1~C6アルキルは無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシまたはC3~C8シクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、G5はNまたはN(X3-R6c)であり、X3は
であり、mは1~6であり、R6cは、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロまたは-C(O)Rhであり、C1~C6アルキルは無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ及びC3~C8シクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、G5はSである。他の実施形態では、G5はOである。
であり、mは1~6であり、R6dは、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロまたは-C(O)Rhであり、C1~C6アルキルは無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシまたはC3~C8シクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、G6はNまたはN(X4-R6d)であり、X4は非存在であり、R6dは、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロまたは-C(O)Rhであり、C1~C6アルキルは無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシまたはC3~C8シクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、G6はNまたはN(X4-R6d)であり、X4は
であり、mは1~6であり、R6dは、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロまたは-C(O)Rhであり、C1~C6アルキルは無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ及びC3~C8シクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、G6はSである。他の実施形態では、G6はOである。いくつかの実施形態では、G6は非存在である。
を保有する環は、環が全体的に単結合からなるような、飽和したものである。飽和環の例としては、限定されないが、
が挙げられる。いくつかの実施形態では、
を保有する環は、環が非芳香環であり少なくとも1つの二重結合、例えば1つまたは2つの二重結合を含むような、部分不飽和なものである。部分不飽和環の例としては、限定されないが、
が挙げられる。他の実施形態では、
を保有する環は、完全不飽和であり、2つまたは3つの二重結合を含む。ある実施形態では、
を保有する環は完全不飽和である。ある実施形態では、
を保有する環は、完全不飽和であり、芳香環である。完全不飽和環の例としては、限定されないが、
が挙げられる。
を保有する環は部分不飽和である。いくつかの実施形態では、G3はC(X1-R6a)であり、G4はC(X2-R6b)であり、G5はC(X3-R6c)であり、G6はC(X4-R6d)であり、
を保有する環は完全不飽和である。いくつかの実施形態では、G3はCH(X1-R6a)であり、G4はCH(X2-R6b)であり、G5はCH(X3-R6c)であり、G6はCH(X4-R6d)であり、
を保有する環は飽和している。他の実施形態では、G3はCH(X1-R6a)またはC(X1-R6a)であり、G4はCH(X2-R6b)またはC(X2-R6b)であり、G5はCH(X3-R6c)またはC(X3-R6c)であり、G6は非存在である。
を保有する環は部分不飽和である。いくつかの実施形態では、G3はC(X1-R6a)であり、G4はNであり、G5はC(X3-R6c)であり、G6はC(X4-R6d)であり、
を保有する環は完全不飽和である。いくつかの実施形態では、G3はCH(X1-R6a)であり、G4はN(X2-R6b)であり、G5はCH(X3-R6c)であり、G6はCH(X4-R6d)であり、
を保有する環は飽和している。他の実施形態では、G3はCH(X1-R6a)またはC(X1-R6a)であり、G4はNまたはN(X2-R6b)であり、G5はCH(X3-R6c)またはC(X3-R6c)であり、G6は非存在である。
を保有する環は部分不飽和である。いくつかの実施形態では、G3はNであり、G4はC(X2-R6b)であり、G5はC(X3-R6c)であり、G6はC(X4-R6d)であり、
を保有する環は完全不飽和である。いくつかの実施形態では、G3はN(X1-R6a)であり、G4はCH(X2-R6b)であり、G5はCH(X3-R6c)であり、G6はCH(X4-R6d)であり、
を保有する環は飽和している。他の実施形態では、G3はNまたはN(X1-R6a)であり、G4はCH(X2-R6b)またはC(X2-R6b)であり、G5はCH(X3-R6c)またはC(X3-R6c)であり、G6は非存在である。
を保有する環は部分不飽和である。いくつかの実施形態では、G3はC(X1-R6a)であり、G4はC(X2-R6b)であり、G5はNであり、G6はC(X4-R6d)であり、
を保有する環は完全不飽和である。いくつかの実施形態では、G3はCH(X1-R6a)であり、G4はCH(X2-R6b)であり、G5はN(X3-R6c)であり、G6はCH(X4-R6d)であり、
を保有する環は飽和している。他の実施形態では、G3はCH(X1-R6a)またはC(X1-R6a)であり、G4はCH(X2-R6b)またはC(X2-R6b)であり、G5はNまたはN(X3-R6c)であり、G6は非存在である。
を保有する環は部分不飽和である。いくつかの実施形態では、G3はNであり、G4はC(X2-R6b)であり、G5はNであり、G6はC(X4-R6d)であり、
を保有する環は完全不飽和である。いくつかの実施形態では、G3はN(X1-R6a)であり、G4はCH(X2-R6b)であり、G5はN(X1-R6c)であり、G6はCH(X4-R6d)であり、
を保有する環は飽和している。他の実施形態では、G3はNまたはN(X1-R6a)であり、G4はCH(X2-R6b)またはC(X2-R6b)であり、G5はNまたはN(X1-R6c)であり、G6は非存在である。
を保有する環はは飽和環である。ある実施形態では、R4及びR5は一緒になって-S-を形成しており、G3、G5及びG6は各々CH2であり、G4はN(X2-R6b)であり、
を保有する環は飽和環である。
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R6a、R6b、R6c及びR6dは各々独立して、H、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CF3、-CH2CH2F、-CH(CH3)2、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)CH3、
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R6a、R6b、R6c及びR6dは各々独立して、H、-OH、
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R6a、R6b、R6c及びR6dは各々独立して、H、
からなる群から選択される。
からなる群から選択され、R6a、R6b、R6c及びR6dのうちの他の3つは各々水素である。
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R6b、R6c及びR6dは各々Hであり、R6aは、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロまたは-C(O)Rhからなる群から選択され、C1~C6アルキルは無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されている。いくつかの実施形態では、R6b、R6c及びR6dは各々Hであり、R6aは、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CF3、-CH2CH2F、-CH(CH3)2、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)CH3、
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R6a、R6c及びR6dは各々Hであり、R6bは、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロまたは-C(O)Rhからなる群から選択され、C1~C6アルキルは無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されている。いくつかの実施形態では、R6a、R6c及びR6dは各々Hであり、R6bは、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CF3、-CH2CH2F、-CH(CH3)2、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)CH3、
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R6a、R6b及びR6cは各々Hであり、R6dは、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロまたは-C(O)Rhからなる群から選択され、C1~C6アルキルは無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されている。いくつかの実施形態では、R6a、R6b及びR6cは各々Hであり、R6dは、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CF3、-CH2CH2F、-CH(CH3)2、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)CH3、
からなる群から選択される。
からなる群から選択され、R6a、R6b、R6c及びR6dのうちの他の2つは各々水素である。
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R6a及びR6cは各々Hであり、R6b及びR6dは独立して、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロまたは-C(O)Rhからなる群から選択され、C1~C6アルキルは無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されている。いくつかの実施形態では、R6a及びR6cは各々Hであり、R6b及びR6dは独立して、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CF3、-CH2CH2F、-CH(CH3)2、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)CH3、
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R6a及びR6dは各々Hであり、R6b及びR6cは独立して、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロまたは-C(O)Rhからなる群から選択され、C1~C6アルキルは無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されている。いくつかの実施形態では、R6a及びR6dは各々Hであり、R6b及びR6cは独立して、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CF3、-CH2CH2F、-CH(CH3)2、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)CH3、
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R6b及びR6cは各々Hであり、R6a及びR6dは独立して、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロまたは-C(O)Rhからなる群から選択され、C1~C6アルキルは無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されている。いくつかの実施形態では、R6b及びR6cは各々Hであり、R6a及びR6dは独立して、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CF3、-CH2CH2F、-CH(CH3)2、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)CH3、
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R6b及びR6dは各々Hであり、R6a及びR6cは独立して、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロまたは-C(O)Rhからなる群から選択され、C1~C6アルキルは無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されている。いくつかの実施形態では、R6b及びR6dは各々Hであり、R6a及びR6cは独立して、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CF3、-CH2CH2F、-CH(CH3)2、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)CH3、
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R6c及びR6dは各々Hであり、R6a及びR6bは独立して、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロまたは-C(O)Rhからなる群から選択され、C1~C6アルキルは無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されている。いくつかの実施形態では、R6c及びR6dは各々Hであり、R6a及びR6bは独立して、Cl、F、-CH3、-OCH3、-CF3、-CH2CH2F、-CH(CH3)2、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)CH3、
からなる群から選択される。
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、R6a、R6b、R6c及びR6dは各々、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロまたは-C(O)Rhからなる群から選択され、C1~C6アルキルは無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されている。いくつかの実施形態では、R6a、R6b、R6c及びR6dは各々水素である。
は、
であり、X2は、非存在、
であり、mは1~6であり、R6bは、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロまたは-C(O)Rhであり、C1~C6アルキルは無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシまたはC3~C8シクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、
は、
であり、X2は非存在であり、R6bは、水素 Cl、F、-CH3、-OCH3、-CF3、-CH2CH2F、-CH(CH3)2、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)CH3、
から選択される。いくつかの実施形態では、
は
であり、X2は非存在であり、R6bは、水素-CH3、-CH2CH2F、-CH(CH3)2、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)CH3、
から選択される。
は、
である。いくつかの実施形態では、
は、
であり、R6a、R6b、R6c及びR6dは各々独立して、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロまたは-C(O)Rhからなる群から選択され、C1~C6アルキルは無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されている。いくつかの実施形態では、
は、
であり、R6a、R6b、R6c及びR6dは各々独立してC1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロまたは-C(O)Rhからなる群から選択され、C1~C6アルキルは無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されている。いくつかの実施形態では、
は
であり、R6aは、-CH3、-CH2CH2F、-CH(CH3)2、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)CH3、
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、
は
であり、R6aは、-CH3、-CH2CH2F、-CH(CH3)2、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)CH3、
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、
は、
であり、R6cは、-CH3、-CH2CH2F、-CH(CH3)2、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)CH3、
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、
は
であり、R6b及びR6dは各々独立して、-CH3、-CH2CH2F、-CH(CH3)2、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)CH3、
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、
は、
であり、R6a及びR6dは各々独立して、-CH3、-CH2CH2F、-CH(CH3)2、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)CH3、
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、
は、
である。他の実施形態では、
は、
である。
からなる群から選択され、R3は、水素、-OCH3またはFであり、R4及びR5は各々Hである。いくつかの実施形態では、G1及びG2は各々CHであり、R2は-OHであり、R1は、-C(O)Ra、-S(O)Rb、-S(O)2Rc、-NHC(O)Rd、-NHS(O)2Re、-C1~C6アルキル-Rf、-C2~C6アルケニル-Rg、無置換または置換シクロアルキル、無置換または置換シクロアルケニル、及び無置換または置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、R3は、水素、C1~C6アルコキシまたはハロゲンであり、R4及びR5は各々Hである。いくつかの実施形態では、G1及びG2は各々CHであり、R2は-OHであり、R1は、-C(O)Ra、-S(O)2Rc、-NHC(O)Rd、-NHS(O)2Re、-C2~C6アルケニル-Rg、及び無置換または置換シクロアルケニルからなる群から選択され、R3は、水素、-OCH3またはFであり、R4及びR5は各々Hである。いくつかの実施形態では、G1及びG2は各々CHであり、R2は-OHであり、R1は、-CHO、-C(O)CH3、-C(O)CH2F、-C(O)CH=CH2、-S(O)2CH=CH2、-C(O)C≡CH、-C(O)C≡CCH3、-NHS(O)2CH=CH2、-NHC(O)CH=CH2、-C(O)C(=CH2)CH3、
からなる群から選択され、R3は、水素、-OCH3またはFであり、R4及びR5は各々Hである。上記実施形態のいずれかでは、
は、
であり、R6a、R6b、R6c及びR6dは各々独立してC1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロまたは-C(O)Rhからなる群から選択され、C1~C6アルキルは無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されている。
からなる群から選択され、R3は、水素、-OCH3またはFであり、R4及びR5は一緒になって-S-を形成している。いくつかの実施形態では、G1及びG2は各々CHであり、R2は-OHであり、R1は、-C(O)Ra、-S(O)Rb、-S(O)2Rc、-NHC(O)Rd、-NHS(O)2Re、-C1~C6アルキル-Rf、-C2~C6アルケニル-Rg、無置換または置換シクロアルキル、無置換または置換シクロアルケニル、及び無置換または置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、R3は、水素、C1~C6アルコキシまたはハロゲンであり、R4及びR5は一緒になって-S-を形成している。いくつかの実施形態では、G1及びG2は各々CHであり、R2は-OHであり、R1は、-C(O)Ra、-S(O)2Rc、-NHC(O)Rd、-NHS(O)2Re、-C2~C6アルケニル-Rg、及び無置換または置換シクロアルケニルからなる群から選択され、R3は、水素、-OCH3またはFであり、R4及びR5は一緒になって-S-を形成している。いくつかの実施形態では、G1及びG2は各々CHであり、R2は-OHであり、R1は、-CHO、-C(O)CH3、-C(O)CH2F、-C(O)CH=CH2、-S(O)2CH=CH2、-C(O)C≡CH、-C(O)C≡CCH3、-NHS(O)2CH=CH2、-NHC(O)CH=CH2、-C(O)C(=CH2)CH3、
からなる群から選択され、R3は、水素、-OCH3またはFであり、R4及びR5は一緒になって-S-を形成している。上記実施形態のいずれかでは、
は、
であり、X2は非存在であり、R6bは、水素-CH3、-CH2CH2F、-CH(CH3)2、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)CH3、
から選択される。
は、
であり、R6a、R6b、R6c及びR6dは各々独立して、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロまたは-C(O)Rhからなる群から選択され、C1~C6アルキルは無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されている。
は
であり、X2は非存在であり、R6bは、水素-CH3、-CH2CH2F、-CH(CH3)2、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)CH3、
から選択される。
は、
であり、R6a、R6b、R6c及びR6dは各々独立して、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロまたは-C(O)Rhからなる群から選択され、C1~C6アルキルは無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されている。
は、
であり、X2は非存在であり、R6bは、水素-CH3、-CH2CH2F、-CH(CH3)2、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)CH3、
から選択される。
または互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩であり、式中のR1、R2、R3、R4、R5、G1、G2、G3、G4、G5及びG6は、式(I)またはその任意の変形形態もしくは実施形態について定義されているとおりであり、式(Ia)に示される二重結合に関する立体化学は、描かれている式に表されているとおりである。
または互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩であり、式中のR1、R2、R3、R4、R5、G1、G2、G3、G4、G5及びG6は、式(I)またはその任意の変形形態もしくは実施形態について定義されているとおりであり、式(Ib)に示される二重結合に関する立体化学は、描かれている式に表されているとおりである。
以下の用語は、特に指示がない限り、以下の意味を有する。定義されていないいかなる用語も、当技術分野で認識されるそれらの意味を有する。
。
。
治療目的のためには、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物はさらに、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。薬学的に許容される賦形剤は、無毒であるかあるいは生物学的に対象への投与に適した物質である。そのような賦形剤は本明細書に記載の化合物の投与を容易にし、活性成分との相性が良い。薬学的に許容される賦形剤の例としては、安定化剤、潤滑剤、界面活性剤、希釈剤、酸化防止剤、結合剤、着色剤、増量剤、乳化剤または味覚修飾剤が挙げられる。特定の実施形態では、本開示に係る医薬組成物は無菌組成物である。医薬組成物は、当業者に知られているかまたは利用可能になる配合技術を用いて調製され得る。
本明細書に記載の本発明の化合物は、神経変性障害の治療において1つ以上の追加活性成分と組み合わせて医薬組成物または方法に使用され得る。がん用途のためのさらなる追加活性成分としては、がん化学療法剤の副作用を和らげる他のがん治療薬または薬剤が挙げられる。そのような組合せは、有効性の向上、他の疾患症候の改善、1つ以上の副作用の軽減、または本発明の化合物の所要用量の低減に役立ち得る。追加活性成分は、本開示の化合物とは別の医薬組成物で投与されてもよいし、または本開示の化合物と共に単一の医薬組成物に含まれていてもよい。追加活性成分は、本開示の化合物の投与と同時に、その前に、またはその後に投与され得る。
本発明の化合物及び医薬組成物は、個体の疾患または症状を治療または予防するために使用され得る。いくつかの実施形態では、式(A)、(A-1)、(A-2)、(I)、(Ia)もしくは(Ib)の化合物、または表1に記載の化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩を、それを必要とする個体に投与することを含む、TLR2ヘテロ二量体化に関連する疾患または症状を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、治療的有効量の本明細書に記載の少なくとも1つの化学的実体を対象に投与することを含む、TLR2ヘテロ二量体化に関連する疾患または症状を治療する方法が提供される。
さらには、本明細書に提供される化合物または医薬組成物のいずれかが入っている製品及びキットが提供される。製品はラベル付き容器を含み得る。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル及び試験管が挙げられる。容器は様々な材料、例えばガラスまたはプラスチックで形成され得る。容器は、本明細書に提供される医薬組成物を保持し得る。容器に付いているラベルは、本明細書に記載の症状を予防、治療または抑制するために医薬組成物が使用されることを表示し得、また、生体内または試験管内での用途のための説明も表示し得る。
本開示の化合物は、以下に概ね記載される、及び以下の実施例(例えば以下の実施例の中で提供されるスキーム)でより具体的に記載される複数のプロセスによって調製され得る。以下のプロセス説明の中で、符号は、本明細書中で式に関して上に記載した基を表すと理解されるべきである。
スキームA.
スキーム中、R1、R2、R3、R4、R5、Y、G1、G2、G3、G4、G5、G6及びG7は、式(A)またはその本明細書中に詳しく記されている任意の変形形態について定義されているとおりであり、Halはハロゲンであり、tは2もしくは3であり、Rは、-OH、-Oアルキル、もしくはハロゲンであり、または-BRtは、
である。
スキーム1.
スキーム中、R1、R2、R3、R4、R5、G1、G2、G3、G4、G5及びG6は、式(I)またはその本明細書中に詳しく記されている任意の変形形態について定義されているとおりであり、Halはハロゲンであり、tは2もしくは3であり、Rは、-OH、-Oアルキル、もしくはハロゲンであり、または-BRtは、
である。
スキーム1a.
スキーム中、R3、Ra、G1、G2、G3、G4、G5、G6及びG7は、式(I)またはその本明細書中に詳しく記されている任意の変形形態について定義されているとおりであり、Halはハロゲンであり、tは2もしくは3であり、Rは、-OH、-Oアルキル、もしくはハロゲンであり、または-BRtは、
である。
スキームB.
スキーム中、R1、R2、R3、R4、R5、Y、G1、G2、G3、G4、G5、G6及びG7は、式(A)またはその本明細書中に詳しく記されている任意の変形形態について定義されているとおりであり、Halはハロゲンであり、tは2もしくは3であり、Rは、-OH、-Oアルキル、もしくはハロゲンであり、または-BRtは、
である。
スキーム2.
スキーム中、R1、R2、R3、R4、R5、G1、G2、G3、G4、G5及びG6は、式(I)またはその本明細書中に詳しく記されている任意の変形形態について定義されているとおりであり、Halはハロゲンであり、tは2もしくは3であり、Rは、-OH、-Oアルキル、もしくはハロゲンであり、または-BRtは、
である。
スキームC.
スキーム中、R1、R2、R3、R4、R5、Y、G1、G2、G3、G4、G5、G6及びG7は、式(A)またはその本明細書中に詳しく記されている任意の変形形態について定義されているとおりであり、Halはハロゲンである。いくつかの実施形態では、式(A)、(A-1)または(A-2)の化合物はHeckカップリングによって合成される。
スキーム3.
スキーム中、R1、R2、R3、R4、R5、G1、G2、G3、G4、G5及びG6は、式(I)またはその本明細書中に詳しく記されている任意の変形形態について定義されているとおりであり、Halはハロゲンである。いくつかの実施形態では、式(I)、(Ia)または(Ib)の化合物はHeckカップリングによって合成される。
スキーム3a.
スキーム中、R3、R4、R5、Ra、G1、G2、G3、G4、G5、G6及びG7は、式(I)またはその本明細書中に詳しく記されている任意の変形形態について定義されているとおりであり、Halはハロゲンである。
スキーム3b.
スキーム中、R3、R4、R5、Ra、G1、G2、G3、G4、G5、G6及びG7は、式(I)またはその本明細書中に詳しく記されている任意の変形形態について定義されているとおりであり、Halはハロゲンである。
スキーム4.
スキーム中、G3、G4、G5、G6、G7及びYは、式(A)またはその本明細書中に詳しく記されている任意の変形形態について定義されているとおりであり、Halはハロゲンであり、Arはアリールである。
スキーム5.
スキーム中、R3、R4、R5、G1、G2、G3、G4、G5、G6、G7及びYは、式(A)またはその本明細書中に詳しく記されている任意の変形形態について定義されているとおりである。
スキーム6.
スキーム中、R3、R4、R5、Rj、G1、G2、G3、G4、G5、G6、G7及びYは、式(A)またはその本明細書中に詳しく記されている任意の変形形態について定義されているとおりである。
スキーム6a.
スキーム中、Rjは、式(A)またはその本明細書中に詳しく記されている任意の変形形態について定義されているとおりである。スキーム6aに記載の手順の一実施形態では、(E)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-(4-(ピロリジン-1-イル)スチリル)ベンズアルデヒド(1当量)及びアミン化合物Rj-NH2(1当量)をエタノールまたはメタノールに溶解させる。反応物を2時間還流する。大半の溶媒を除去し、残渣を濾別する。ケークをエタノールで洗浄し、真空中で乾燥させて所望の生成物を得る。
スキーム6b.
スキーム中、Rjは、式(A)またはその本明細書中に詳しく記されている任意の変形形態について定義されているとおりである。スキーム6bに記載の手順の一実施形態では、(E)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-(4-(ピロリジン-1-イル)スチリル)ベンズアルデヒド(1当量)、Rj-NH2のHCl塩(1.5当量または2当量)、及びTEA(2当量または3当量)をエタノールに溶解させる。反応物を2時間還流する。大半の溶媒を除去し、残渣を濾別する。ケークをエタノールで洗浄し、真空中で乾燥させて所望の化合物を得る。スキーム6bに記載の手順の別の実施形態では、(E)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-(4-(ピロリジン-1-イル)スチリル)ベンズアルデヒド(1当量)及び遊離アミンRj-NH2またはアミンRj-NH2のHCl塩(2当量または1.2当量)をエタノールに、TEA(2当量または3当量)ありまたはなしで溶解させる。反応物を2時間還流する。得られた沈澱物を濾別し、メタノールで洗浄し、真空中で乾燥させて所望の化合物を得る。
スキーム7.
スキーム中、R1、R2、R3、R4、R5、G1、G2、G3、G4、G5、G6、G7及びYは、式(A)またはその本明細書中に詳しく記されている任意の変形形態について定義されているとおりであり、Halはハロゲンである。
スキーム7a.
スキーム中、R1、R2、R3、R4、R5、G1、G2、G3、G4、G5、G6、G7及びYは、式(A)またはその本明細書中に詳しく記されている任意の変形形態について定義されているとおりである。
これより、本開示の方法に有用となる例示的な化学的実体について以下の具体例を参照することによって記載することにする。当業者であれば、本発明の様々な化合物を得るためには最終的に望まれる置換基が保護を必要に応じて伴うかまたは伴わない反応スキームを経て取り込まれて所望の生成物を生成するように出発物質が好適に選択され得ることを、認識するであろう。あるいは、最終的に望まれる置換基の代わりに、反応スキームを経て取り込まれ所望の置換基で適切に置き換えられ得る好適な基を採用することが必要または望ましいことであり得る。さらに、当業者であれば、以下のスキームに示される変換を、特定のペンダント基の官能性と適合する任意の順序で実施してもよいことを認識するであろう。一般スキームに描かれている反応は各々、約0℃から使用有機溶媒の環流温度までの温度で実施され得る。本明細書に記載の同位体標識化合物は、好適に標識された出発物質を使用して以下に記載の方法に従って調製される。そのような材料は一般に、放射標識化学試薬の商業的供給業者から入手することができる。
30mLの密閉キャップ付きガラスバイアル中で、5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(231mg、1.0mmol)、(E)-(4-メトキシスチリル)ボロン酸(214mg、1.2mmol)及びNa2CO3(666mg、6.0mmol)をDMF-水(10mL)に懸濁させた。その後、アルゴンガスで1~2分間バブリングし、Pd(PPh3)4(63mg、0.05mmol)を反応バイアルに入れ、密閉キャップを閉め、金属ビーズ含有皿を備えた撹拌プレート上で16時間、105℃で継続した。その後、室温に冷まし、水(20mL)で希釈し、ジクロロメタンを使用して分液漏斗に移した。水層を2.0NのHClでpH約4.0に酸性化し、追加のジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、完全に蒸発濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンからヘキサン-EtOAc(0-100%))を用いて精製して表題化合物を黄色固体として得た(52mg、収率18%)。
表題化合物を5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(231mg、1.0mmol)及び(E)-4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-(トリフルオロメチル)スチリル)-1,3,2-ジオキサボロラン(358mg、1.2mmol)から実施例1に記載のように調製して表題化合物を黄色固体として得た(92mg、収率29%)。
表題化合物を5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(231mg、1.0mmol)及び(E)-2-(4-クロロスチリル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(318mg、1.2mmol)から実施例1に記載のように調製して表題化合物シス/トランス混合物を黄色固体として得た(58mg、収率20%)。
表題化合物を5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(231mg、1.0mmol)及び(E)-スチリルボロン酸(178mg、1.2mmol)から実施例1に記載のように調製して表題化合物を茶色がかった黄色固体として得た(122mg、収率48%)。
表題化合物を5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(231mg、1.0mmol)及び(E)-2-(3,5-ジフルオロスチリル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(319mg、1.2mmol)から実施例1に記載のように調製して表題化合物を黄色固体として得た(38mg、収率13%)。
表題化合物を5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(231mg、1.0mmol)及び(E)-2-(2,4-ジフルオロスチリル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(319mg、1.2mmol)から実施例1に記載のように調製して表題化合物を茶色がかった黄色固体として得た(152mg、収率52%)。
表題化合物を5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(231mg、1.0mmol)及び(E)-(4-フルオロスチリル)ボロン酸(199mg、1.2mmol)から実施例1に記載のように調製して表題化合物を黄色固体として得た(78mg、収率29%)。
表題化合物を5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(231mg、1.0mmol)及び(E)-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)ボロン酸(259mg、1.2mmol)から実施例1に記載のように調製して表題化合物を黄色固体として得た(58mg、収率18%)。
表題化合物を1-(5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)エタン-1-オン(245mg、1.0mmol)及び(E)-(4-メトキシスチリル)ボロン酸(214mg、1.2mmol)から実施例1に記載のように調製して表題化合物を黄色固体として得た(58mg、収率19%)。
表題化合物を5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(219mg、1.0mmol)及び(E)-(4-メトキシスチリル)ボロン酸(214mg、1.2mmol)から実施例1に記載のように調製して表題化合物を黄色固体として得た(69mg、収率19%)。
表題化合物を5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(219mg、1.0mmol)及び(E)-4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-(トリフルオロメチル)スチリル)-1,3,2-ジオキサボロラン(358mg、1.2mmol)から実施例1に記載のように調製して表題化合物を黄色固体として得た(67mg、収率22%)。
表題化合物を5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(462mg、2.0mmol)及び2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸tert-ブチル(876mg、2.4mmol)から実施例1に記載のように調製して表題化合物を黄色固体として得た(476mg、収率61%)。
密閉キャップ付きガラスバイアル(30mL)内でジクロロメタン(2.0mL)中の上記で得た実施例12の2-(3-ホルミル-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸tert-ブチル(97mg、0.25mmol)を、ジオキサン(2.0mL)中4NのHClで3時間室温で処理することによって表題化合物を調製した。その後、揮発分を完全に蒸発させ、凍結乾燥機を使用して完全に乾燥させて表題化合物を黄色固体として得た(48mg)。
臭素(0.51mL、10.0mmol)の酢酸(1mL)溶液を4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン塩酸塩(1.75g、10.0mmol)の酢酸(5mL)溶液に添加した。反応物を1.5時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)で失活させ、酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。3つの有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し(10mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。6NのHCl(気体)/ジオキサン(10mL)を添加し、混合物を真空中で濃縮して所望の生成物を黄色固体として得た(1.7g、収率67%)。LC-MS m/z [M+H]+ C7H8BrNSの計算値,219;実測値,219。
TEA(1.65mL、11.9mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(0.39mL、4.3mmol)を、2-ブロモ-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン.HCl(1g、3.95mmol)のTHF(10mL)溶液に0℃で順次添加した。反応物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で失活させ、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(20mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5:1~1:1)で精製して所望の生成物(0.97g、収率86%)を得た。LC-MS m/z [M+H]+ C11H12BrNOSの計算値,287;実測値,287。
ジオキサン(30mL)の中に5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(1.15g、5.0mmol)と、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.4g、5.5mmol)と、酢酸カリウム(1.5g、15.0mmol)と、PdCl2(dppf)(0.4g、0.5mmol)とが入った混合物を、110℃で4時間加熱した。反応物を水(50mL)で失活させ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(20mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1~5:1)で精製して所望の生成物を黄色固体として得た(310mg、収率22%)。
TEA(1.65mL、11.9mmol)及び塩化アセチル(0.35mL、4.3mmol)を、実施例14でのように調製された2-ブロモ-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン塩酸塩(1g、3.95mmol)のTHF(10mL)溶液に0℃で順次添加した。反応物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で失活させ、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(20mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5:1~1:1)で精製して所望の生成物を得た(0.93g、収率91%)。LC-MS m/z [M+H]+ C9H10BrNOSの計算値,261;実測値,261。
DMF(10mL)及びH2O(10mL)の中に1-(2-ブロモ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)エタノン(259mg、1.0mmol)と、実施例14でのように調製された2-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド(278mg、1.0mmol)と、Na2CO3(530mg、5.0mmol)と、Pd(PPh3)4(58mg、0.05mmol)とが入った混合物を、95℃で2時間、N2下で撹拌した。反応混合物を水(30mL)中に注ぎ入れ、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機物をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物を分取TLCで精製して所望の生成物を得た(52mg、収率16%)。
KOH(1.1g、19.75mmol)及び1-ブロモ-2-フルオロエタン(4.98g、39.5mmol)を、実施例14でのように調製された2-ブロモ-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン塩酸塩(1g、3.95mmol)のMeOH(40mL)溶液に添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で失活させ、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(100mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20:1~10:1)で精製して所望の生成物(0.88g、収率85%)を得た。
DMF(10mL)中に実施例14でのように調製された2-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド(532mg、2.0mmol)と、炭酸カリウム(552mg、4.0mmol)とが入った混合物に、PMB-Cl(0.54mL、4.0mmol)を添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で失活させ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(30mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20:1~10:1)で精製して所望の生成物(0.63g、収率82%)を得た。
DMF(10mL)及びH2O(10mL)の中に2-ブロモ-5-(2-フルオロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン(263mg、1.0mmol)と、3-メトキシ-2-(4-メトキシベンジルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド(398mg、1.0mmol)と、Na2CO3(320mg、3.0mmol)と、Pd(PPh3)4(58mg、0.05mmol)とが入った混合物を、95℃で2時間、N2下で撹拌した。反応混合物を水(30mL)中に注ぎ入れ、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機物をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物を分取TLCで精製して所望の生成物(160mg、収率36%)を得た。
4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン塩酸塩(2g、11.4mmol)のTHF(10mL)溶液に、TEA(4.77mL、34.3mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(1.14mL、12.6mmol)を0℃で順次添加した。反応物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で失活させ、酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。有機抽出物を合わせ、ブライン(20mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5:1~1:1)で精製して表題化合物(2.2g、収率93%)を得た。LC-MS m/z [M+H]+ C11H13NOSの計算値,208;実測値,208。
シクロプロピル(6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)メタノン(1g、4.8mmol)のTHF(10mL)溶液に、LAH(700mg、18.4mmol)を0℃で添加した。反応物を60℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)で失活させ、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(20mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100:1~20:1)で精製して所望の生成物を得た(0.64g、収率69%)。LC-MS m/z [M+H]+ C11H15NSの計算値,194;実測値,194。
化合物2(500mg、2.59mmol)のDMF/水(6mL/12mL)溶液に臭素(0.13mL、2.59mmol)を0℃で添加した。反応物を0℃で30分間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)で失活させ、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。3つの有機抽出物を合わせ、ブライン(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100:1~30:1)で精製して所望の生成物を得た(0.41g、収率58%)。LC-MS m/z [M+H]+ C11H14BrNSの計算値,272;実測値,272。
DMF(10mL)及びH2O(10mL)の中に2-ブロモ-5-(シクロプロピルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン(271mg、1.0mmol)と、実施例16でのように調製された3-メトキシ-2-(4-メトキシベンジルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド(398mg、1.0mmol)と、Na2CO3(320mg、3.0mmol)と、Pd(PPh3)4(58mg、0.05mmol)とが入った混合物を、95℃で2時間、N2下で撹拌した。反応混合物を水(30mL)中に注ぎ入れ、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機物をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物を分取TLCで精製して所望の生成物を得た(90mg、収率19%)。
MeOH(12mL)中にホルムアルデヒド水溶液(3.93mL、39.5mmol、濃度37%)と、酢酸(2mL)と、実施例14でのように調製された2-ブロモ-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン塩酸塩(1g、3.95mmol)と、NaBH3CN(0.50g、79.0mmol)とが入った混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(30mL)で失活させ、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(20mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル/ジクロロメタン=20:1:1~5:1:1)で精製して所望の生成物(0.32g、収率35%)を得た。LC-MS m/z [M+H]+ C8H10BrNSの計算値,232;実測値,232。
DMF(10mL)中に5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(1g、4.6mmol)と、炭酸カリウム(1.9g、13.8mmol)とが入った混合物に、PMB-Cl(1.79g、11.5mmol)を添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で失活させ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(30mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100:1~20:1)で精製して所望の生成物(1.37g、収率88%)を得た。
ジオキサン(30mL)中に5-ブロモ-3-フルオロ-2-(4-メトキシベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(1.37g、4.1mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.1g、4.5mmol)と、酢酸カリウム(1.2g、12.3mmol)と、PdCl2(dppf)(0.3g、0.4mmol)とが入った混合物を、110℃で4時間加熱した。反応物を水(50mL)で失活させ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(20mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1~5:1)で精製して所望の生成物を得た(1.14g、収率73%)。
ステップ4:DMF(7mL)及びH2O(1mL)の中に2-ブロモ-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン(84mg、0.36mmol)と、3-フルオロ-2-(4-メトキシベンジルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド(140mg、0.36mmol)と、Na2CO3(192mg、1.81mmol)と、Pd(PPh3)4(21mg、0.02mmol)とが入った混合物を、95℃で2時間、N2下で撹拌した。PMBは反応中に外れた。反応混合物を水(30mL)中に注ぎ入れ、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機物をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物を分取TLCで精製して所望の生成物を黄色固体として得た(15mg、収率10%)。
DMF(5mL)及びH2O(1mL)の中に実施例15でのように調製された1-(2-ブロモ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)エタノン(67mg、0.26mmol)と、実施例18でのように調製された3-フルオロ-2-(4-メトキシベンジルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド(100mg、0.26mmol)と、Na2CO3(137mg、1.30mmol)と、Pd(PPh3)4(15mg、0.01mmol)とが入った混合物を、95℃で2時間、N2下で撹拌した。PMBは反応中に外れた。反応混合物を水(30mL)中に注ぎ入れ、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。合わせた有機物をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物を分取TLCで精製して所望の生成物を黄色固体として得た(39mg、収率47%)。
実施例14でのように調製された2-ブロモ-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン塩酸塩(2g、7.9mmol)とトリエチルアミン(2.2mL、15.8mmol)とのMeOH(20mL)溶液に、アセトン(1.83g、31.6mmol)及び酢酸(1.81mL、31.6mmol)を添加した。反応物を20分間撹拌し、NaBH3CN(2.49g、39.5mmol)を添加した。その後、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(30mL)で失活させ、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(20mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル/ジクロロメタン=20:1:1~5:1:1)で精製して所望の生成物(1.9g、収率93%)を得た。LC-MS m/z [M+H]+ C10H14BrNSの計算値,261;実測値,261。
30mLの密閉キャップ付きガラスバイアル内で5-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(201mg、1.0mmol)、2-メチル-5-ビニルピリジン(119mg、1.0mmol)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(dppp)(82.4mg、0.2mmol)、トリメチルアミン(278mg、2.0mmol)をDMF(5.0mL)に溶解させ、その後、酢酸パラジウム(22.4mg、0.1mmol)をバイアルに加えた。その後、密閉キャップを閉め、金属ビーズ含有皿を備えた撹拌プレート上で16時間、95℃で継続した。その後、室温に冷まし、水(20mL)で希釈し、ジクロロメタンを使用して分液漏斗に移し、追加のジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、完全に蒸発濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンからヘキサン-EtOAc(0~100%))を用いて精製して表題化合物を黄色固体として得た(45mg、収率19%)。
表題化合物を5-ブロモ-4-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(219mg、1.0mmol)及び(E)-(4-メトキシスチリル)ボロン酸(214mg、1.2mmol)から実施例1に記載のように調製して表題化合物を黄色固体として得た(45mg、収率16%)。
化合物56を、スキーム3aに概して記載されているように調製した。30mLの密閉キャップ付きガラスバイアル内で5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(231mg、1.0mmol)、2-ビニルピリジン(105mg、1.0mmol)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(dppp)(82mg、0.2mmol)及びEt3N(278uL、2.0mmol)をDMF(5mL)中に懸濁させた。その後、Pd(OAc)2(22mg、0.1mmol)を反応バイアルに加え、密閉キャップを閉め、金属ビーズ含有皿を備えた撹拌プレート上で16時間、95℃で継続した。その後、室温に冷まし、揮発分を蒸発させ、ジクロロメタンを使用して分液漏斗に移した。水層を10%のクエン酸でpH約5に酸性化し、追加のジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンからヘキサン-EtOAc(0~100%))を用いて精製して表題化合物を褐色固体として得た(36mg、収率13%)。
表題化合物を5-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(201mg、1.0mmol)及び(2-ビニルピリジン(105mg、1.0mmol)から実施例23に記載のように調製して表題化合物を黄色固体として得た(37mg、収率16%)。
化合物56を、スキーム3aに概して記載されているように調製した。30mLの密閉キャップ付きガラスバイアル内で5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(231mg、1.0mmol),4-ビニルピリジン(105mg、1.0mmol),1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(dppp)(82mg、0.2mmol)及びK2CO3(414mg、3.0mmol)をDMF-H2O(3:1)(10mL)に懸濁させた。その後、Pd(OAc)2(22mg、0.1mmol)を反応バイアルに加え、密閉キャップを閉め、金属ビーズ含有皿を備えた撹拌プレート上で5時間、95℃で継続した。その後、室温に冷まし、水で希釈し、酢酸エチルを用いて分液漏斗に移した。水層を10%のクエン酸でpH約5に酸性化し、追加の酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンからヘキサン-EtOAc(0~100%))を用いて精製して表題化合物を褐色固体として得た(58mg、収率23%)。
表題化合物を5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(231mg、1.0mmol)及び2-メチル-5-ビニルピリジン(119mg、1.0mmolから実施例25に記載のように調製して表題化合物を黄色固体として得た(100mg、収率37%)。
表題化合物を5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(231mg、1.0mmol)及び4-ビニルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(211mg、1.0mmol)から実施例23に記載のように調製して表題化合物を黄色固体として得た(58mg、収率16%)。
表題化合物を5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(219mg、1.0mmol)及び2-ビニルピリジン(105mg、1.0mmol)から実施例25に記載のように調製して表題化合物を黄色固体として得た(70mg、収率29%)。
表題化合物を5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(219mg、1.0mmol)及び2-メチル-5-ビニルピリジン(119mg、1.0mmol)から実施例25に記載のように調製して表題化合物を黄色固体(38mg、収率15%)として、及びそのクエン酸塩(58mg)を得た。
表題化合物を5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(219mg、1.0mmol)及び4-ビニルピリジン(105mg、1.0mmol)から実施例25に記載のように調製して表題化合物を桃色固体として得た(22mg、収率9%)。LC-MS m/z [M+H]+ C14H10FNO2の計算値,244;実測値,244。
表題化合物を5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(219mg、1.0mmol)及び4-ビニルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(211mg、1.0mmol)から実施例25に記載のように調製して表題化合物を黄色固体として得た(48mg、収率14%)。
表題化合物を5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(231mg、1.0mmol)及び2-ビニルナフタレン(154mg、1.0mmol)から実施例25に記載のように調製して表題化合物を黄色固体として得た(54mg、収率18%)。
表題化合物を5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(231mg、1.0mmol)及び1-フェニルプロパ-2-エン-1-オン(132mg、1.0mmol)から実施例25に記載のように調製して表題化合物を黄色固体として得た(68mg、収率24%)。
表題化合物を5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(231mg、1.0mmol)及び2-メトキシ-4-ビニルフェノール(150mg、1.0mmol)から実施例25に記載のように調製して表題化合物を黄色固体として得た(62mg、収率21%)。
表題化合物を5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(231mg、1.0mmol)及び1-モルホリノプロパ-2-エン-1-オン(142mg、1.0mmol)から実施例25に記載のように調製して表題化合物を褐色固体として得た(165mg、収率21%)。
表題化合物を5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(231mg、1.0mmol)及び4-ビニル-1,1’-ビフェニル(180mg、1.0mmol)から実施例25に記載のように調製して表題化合物を黄色固体として得た(62mg、収率19%)。
表題化合物を5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(219mg、1.0mmol)及び4-ビニル-1,1’-ビフェニル(180mg、1.0mmol)から実施例25に記載のように調製して表題化合物を灰白色固体として得た(18mg、収率6%)。
表題化合物を5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(219mg、1.0mmol)及び6-ビニル-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン(162mg、1.0mmol)から実施例25に記載のように調製して表題化合物を黄色固体として得た(62mg、収率21%)。
DMF-水(3:1)(12mL)の中に5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(693mg、3.0mmol)と、4-(4-ビニルフェニル)モルホリン(567mg、3.0mmol)と、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(dppp)(247mg、0.6mmol)と、K2CO3粉末(124g、9.0mmol)と、酢酸パラジウム(67mg、0.3mmol)とが入った混合物を、85℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷まし、水(50mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(50mL×3)。有機抽出物を合わせ、ブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100:1~10:1)で精製して表題生成物を黄色固体として得た(27mg、収率3%)。
表題化合物を5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(219mg、1.0mmol)及び4-(4-ビニルフェニル)モルホリン(189mg、1.0mmol)から実施例25に記載のように調製して表題化合物を黄色固体として得た(63mg、収率19%)。
DMF-水(10mL:3mL)の中に5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.73g、7.95mmol)と、4-(4-ビニルフェニル)モルホリン(500mg、2.65mmol)と、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(dppp)(218mg、0.53mmol)と、K2CO3粉末(1.1g、7.95mmol)と、酢酸パラジウム(59mg、0.27mmol)とが入った混合物を、90℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷まし、水(100mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(100mL×3)。有機抽出物を合わせ、ブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100:1~30:1)及び分取HPLCで精製して表題生成物を黄色固体として得た(15mg、収率2%)。
表題化合物を5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(219mg、1.0mmol)及び4-(3-ビニルフェニル)モルホリン(189mg、1.0mmol)から実施例25に記載のように調製して表題化合物を黄色固体として得た(56mg、収率17%)。
表題化合物を5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(219mg、1.0mmol)及び1-(3-ビニルフェニル)ピロリジン(173mg、1.0mmol)から実施例25に記載のように調製して表題化合物を黄色固体として得た(48mg、収率15%)。
表題化合物を、実施例38のステップ1に記載したのと同様の手順を用いて4-(ピロリジン-1-イル)ベンズアルデヒド(1.75g、10mmol)及びメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(7.14g、20mmol)から調製して生成物を無色の油として得た(1.38g、収率80%)。LC-MS m/z [M+H]+ C12H15Nの計算値,174;実測値,174。
表題化合物を5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(219mg、1.0mmol)及び1-(4-ビニルフェニル)ピロリジン(173mg、1.0mmol)から実施例25に記載のように調製して表題化合物を桃色がかった黄色固体として得た(38mg、収率12%)。
DMF-水(50mL:17mL)の中に5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(4.36g、20.0mmol)と、1-(4-ビニルフェニル)ピロリジン(3.46g、20.0mmol)と、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(dppp)(1.65g、4.0mmol)と、K2CO3粉末(8.28g、60.0mmol)と、酢酸パラジウム(448mg、2.0mmol)とが入った混合物を、90℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷まし、水(300mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=200:1~100:1)及び分取HPLCで精製して表題生成物を黄色固体として得た(816mg、収率13%)。
(上記実施例49bからの)(E)-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-(4-(ピロリジン-1-イル)スチリル)ベンズアルデヒド(623mg、2.0mmol)を室温でジクロロメタン(25mL)に溶解させた後に4NのHClジオキサン(1.0mL)で処理することよって表題化合物を調製した。黄色の溶液が薄桃色の沈澱物に変わった。反応混合物をさらに5分間撹拌し、次いで濾過し、沈澱物を回収して所望の生成物を薄桃色固体として得た(収率100%)。
(上記実施例49bからの)TLCの上側部分をそのまま回収し、分取TLCで再精製して表題生成物を黄色固体として得た(74mg、収率1%)。
DMF-水(3:1)(12mL)の中に5-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(1.44g、6.24mmol)と、1-(4-ビニルフェニル)ピロリジン(900mg、5.20mmol)と、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(dppp)(429mg、1.04mmol)と、K2CO3粉末(2.15g、15.6mmol)と、酢酸パラジウム(117mg、0.52mmol)とが入った混合物を、90℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷まし、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=200:1~150:1)及び分取TLCで精製して表題生成物を黄色固体として得た(25mg、収率1%)。
ジオキサン(5mL)中に4-ブロモ-2-フルオロ-6-ヒドロキシベンズアルデヒド(200mg、0.91mmol)と、1-(4-ビニルフェニル)ピロリジン(249mg、0.91mmol)と、Pd2(dba)3(6mg、0.007mmol)と、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(dppp)(10.7mg、0.026mmol)とが入った混合物を、室温で10分間、窒素保護下で撹拌した。その後、ギ酸(0.05mL)を添加した。反応物を80℃で一晩、窒素保護下で加熱した。混合物を室温に冷まし、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100:1~10:1)で精製して表題生成物を褐色固体として得た(77mg、収率38%)。
表題化合物を5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(219mg、1.0mmol)及び1-(2-メトキシエトキシ)-4-ビニルベンゼン(178mg、1.0mmol)から実施例25に記載のように調製して表題化合物を黄色固体として得た(68mg、収率22%)。
表題化合物を5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(219mg、1.0mmol)及び1-(4-ビニルフェニル)-1H-ピラゾール(170mg、1.0mmol)から実施例25に記載のように調製して表題化合物を黄色固体として得た(78mg、収率25%)。
表題化合物を5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(219mg、1.0mmol)及び6-ビニルキノリン(155mg、1.0mmol)から実施例25に記載のように調製して表題化合物を黄色固体として得た(52mg、収率18%)。
表題化合物を、実施例38のステップ1に記載したのと同様の手順を用いて6-ホルミル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(0.91g、3.5mmol)及びメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(2.5g、7mmol)から調製して生成物を白色固体として得た(0.68g、収率75%)。LC-MS m/z [M+H]+ C16H21NO2の計算値,260;実測値,260。
表題化合物を5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(219mg、1.0mmol)及び6-ビニル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート(259mg、1.0mmol)から実施例25に記載のように調製して表題化合物を黄色固体として得た(28mg、収率7%)。
表題化合物を5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(219mg、1.0mmol)及びN,N-ジエチル-4-ビニルアニリン(176mg、1.0mmol)から実施例25に記載のように調製して表題化合物を橙色固体として得た(38mg、収率12%)。
表題化合物を、実施例38のステップ1に記載したのと同様の手順を用いて4-(シクロプロピルメトキシ)ベンズアルデヒド(1.76g、10mmol)及びメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(7.14g、20mmol)から調製して生成物を白色固体として得た(1.67g、収率96%)。LC-MS m/z [M+H]+ C12H14Oの計算値,175;実測値,175。
表題化合物を5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(219mg、1.0mmol)及び1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ビニルベンゼン(175mg、1.0mmol)から実施例25に記載のように調製して表題化合物を灰白色固体として得た(43mg、収率14%)。
表題化合物を5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(219mg、1.0mmol)及び6-ビニルクロマン(160mg、1.0mmol)から実施例25に記載のように調製して表題化合物を灰白色固体として得た(58mg、収率19%)。
表題化合物を5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(219mg、1.0mmol)及び1-(4-ビニルフェニル)ピペリジン(188mg、1.0mmol)から実施例25に記載のように調製して表題化合物を黄色固体として得た(42mg、収率13%)。
表題化合物を4-ブロモ-2-フルオロ-6-ヒドロキシベンズアルデヒド(219mg、1.0mmol)及び1-(4-ビニルフェニル)ピペリジン(188mg、1.0mmol)から実施例25に記載のように調製して表題化合物を橙色固体として得た(140mg、収率43%)。
EtOH/水(20mL/7mL)の中に5-(5-(シクロプロパンカルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド(650mg、1.8mmol)と、アセトフェノン(216mg、1.8mmol)とが入った混合物に、KOH(403mg、7.2mmol)を添加した。反応物を95℃で一晩加熱した。エタノールを真空中で除去し、残渣を水(20mL)で希釈した。その後、混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物を分取HPLCで精製して所望の生成物を褐色固体として得た(73mg、収率9%)。
プロパン-1,3-ジオール(5mL)中に(E)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-(4-(ピロリジン-1-イル)スチリル)ベンズアルデヒド(200mg、0.64mmol)と、オルトギ酸トリエチル(105mg、0.71mmol)と、Bu4NBr(2mg、0.005mmol)とが入った懸濁液を、室温で3時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、ケークを分取TLCによって精製して表題生成物を黄色固体として得た(90mg、収率38%)。
化合物109を、スキーム6aに概して記載されているように調製した。(E)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-(4-(ピロリジン-1-イル)スチリル)ベンズアルデヒド(200mg、0.64mmol)及び4-メチルピペラジン-1-アミン(74mg、0.64mmol)をエタノールに溶解させた。反応物を2時間還流した。溶媒を除去し、残渣を濾別した。ケークをエタノールで洗浄し、真空中で乾燥させて表題化合物を淡黄色固体として得た(210mg、収率80%)。
(E)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-(4-(ピロリジン-1-イル)スチリル)ベンズアルデヒド(200mg、0.64mmol)及びアセトヒドラジド(48mg、0.64mmol)を使用して表題化合物を、実施例76に記載されているおよびスキーム6aに概して記載されているのと同様の方法を用いて調製して、表題化合物を淡黄色固体として得た(210mg、収率89%)。
(E)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-(4-(ピロリジン-1-イル)スチリル)ベンズアルデヒド(200mg、0.64mmol)及びアニリン(60mg、0.64mmol)を使用して表題化合物を、実施例76に記載されているおよびスキーム6aに概して記載されているのと同様の方法を用いて調製して、表題化合物を淡黄色固体として得た(200mg、収率81%)。
(E)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-(4-(ピロリジン-1-イル)スチリル)ベンズアルデヒド(200mg、0.64mmol)及びフェニルヒドラジン(70mg、0.64mmol)を使用して表題化合物を、実施例76に記載されているおよびスキーム6aに概して記載されているのと同様の方法を用いて調製して、表題化合物を淡黄色固体として得た(180mg、収率70%)。
(E)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-(4-(ピロリジン-1-イル)スチリル)ベンズアルデヒド(200mg、0.64mmol)及びベンゾヒドラジド(88mg、0.64mmol)を使用して表題化合物を、実施例76に記載されているおよびスキーム6aに概して記載されているのと同様の方法を用いて調製して、表題化合物を黄色固体として得た(240mg、収率87%)。
(E)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-(4-(ピロリジン-1-イル)スチリル)ベンズアルデヒド(200mg、0.64mmol)及びベンゼンスルホノヒドラジド(111mg、0.64mmol)から表題化合物を、実施例76に記載されているおよびスキーム6aに概して記載されているのと同様の方法を用いて調製して、表題化合物を黄色固体として得た(230mg、収率77%)。
(E)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-(4-(ピロリジン-1-イル)スチリル)ベンズアルデヒド(400mg、1.28mmol)及びO-フェニルヒドロキシルアミン(140mg、1.28mmol)から表題化合物を、実施例76に記載されているおよびスキーム6aに概して記載されているのと同様の方法を用いて調製して、表題化合物を橙色固体として得た(200mg、収率39%)。
エタノール(5mL)中に(E)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-(4-(ピロリジン-1-イル)スチリル)ベンズアルデヒド(200mg、0.64mmol)と、ヒドラジンカルボキシイミドアミド塩酸塩(70mg、0.64mmol)と、酢酸ナトリウム(53mg、0.64mmol)とが入った混合物を5時間還流した。混合物を室温に冷まし、濾過した。ケークをエタノール(5mL)、水(1mL)で洗浄し、真空中で乾燥させて表題生成物を緑色固体として得た(130mg、収率55%)。
20mLのガラスバイアル内でクロロホルム(5.0mL)中に(上記実施例110からの)化合物2-フルオロ-6-((E)-((4-メチルピペラジン-1-イル)イミノ)メチル)-4-((E)-4-(ピロリジン-1-イル)スチリル)フェノール(102mg、0.25mmol)を溶解させ、mCPBA(67mg、0.3mmol)をバイアルに加えた。その後、バイアルを閉じ、室温で10分間撹拌した。反応溶液を後処理することなくそのまま、濡らしたアルミナカラムに装填し、ジクロロメタン-メタノール(0~15%)で溶離した。純粋な生成物画分を合わせ、蒸発濃縮して所望の生成物を薄黄色固体として得た(35mg、収率33%)。
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(1.21g、3.42mmol)をTHF(10mL)中に懸濁させ、窒素下、氷浴内で0℃に冷却した。その後、n-BuLi(1.38mL、3.42mmol、THF中2.5M)を滴加した。反応物を0℃で1時間撹拌した。その後、5-(ピロリジン-1-イル)ピコリンアルデヒド(300mg、1.71mmol)のTHF(5mL)溶液を滴加した。反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)で失活させ、EtOAc(30mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の反応に使用した。
表題化合物を、スキーム6bに概して記載されているように調製した。(E)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-(4-(ピロリジン-1-イル)スチリル)ベンズアルデヒド(200mg、0.64mmol)、1-アミノイミダゾリジン-2,4-ジオン塩酸塩(195mg、1.28mmol)及びTEA(195mg、1.92mmol)をエタノールに溶解させた。反応物を2時間還流した。溶媒を除去し、残渣を濾別した。ケークをエタノールで洗浄し、真空中で乾燥させて表題化合物を橙色固体として得た(200mg、収率76%)。
(E)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-(4-(ピロリジン-1-イル)スチリル)ベンズアルデヒド(200mg、0.64mmol)、O-エチルヒドロキシルアミン塩酸塩(75mg、0.77mmol)及びTEA(129mg、1.28mmol)を使用して表題化合物を、実施例88に記載されているおよびスキーム6bに概して記載されているのと同様の方法を用いて調製して、表題化合物を淡黄色固体として得た(140mg、収率61%)。
25mlの丸底フラスコ内でLiAlH4(26mg、0.64mmol)を、(E)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-(4-(ピロリジン-1-イル)スチリル)ベンズアルデヒド(100mg、0.32mmol)のTHF(5mL)溶液に0℃で添加した。反応物を室温で30分間撹拌し、氷水で失活させた。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテル/ジクロロメタンの合剤の中に入れて撹拌し、濾過した。ケークを真空中で乾燥させて表題生成物を緑色固体として得た(50mg、収率50%)。
(E)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-(4-(ピロリジン-1-イル)スチリル)ベンズアルデヒド(120mg、0.39mmol)とシクロプロパンアミン(27mg、0.47mmol)とのメタノール(5mL)溶液を室温で2時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(121mg、1.93mmol)を添加し、反応物を50℃で一晩加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水で希釈した。系をpH5~6に酸性化し、ジクロロメタンで2回抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を分取TLCで精製して表題生成物を白色固体として得た(55mg、収率38%)。
(E)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-(4-(ピロリジン-1-イル)スチリル)ベンズアルデヒド(200mg、0.64mmol)、4-シクロプロピルピペラジン-1-アミン二塩酸塩(165mg、0.77mmol)及びTEA(195mg、1.93mmol)を使用して表題化合物を、実施例88に記載されているおよびスキーム6bに概して記載されているのと同様の方法を用いて調製して、表題化合物を淡黄色固体として得た(240mg、収率86%)。
(E)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-(4-(ピロリジン-1-イル)スチリル)ベンズアルデヒド(100mg、0.32mmol)、4-エチルピペラジン-1-アミン二塩酸塩(78mg、0.38mmol)及びTEA(97mg、0.96mmol)を使用して表題化合物を、実施例88に記載されているおよびスキーム6bに概して記載されているのと同様の方法を用いて調製して、表題化合物を淡黄色固体として得た(100mg、収率74%)。
(E)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-(4-(ピロリジン-1-イル)スチリル)ベンズアルデヒド(200mg、0.64mmol)及びモルホリン-4-アミン(130mg、1.28mmol)を使用して表題化合物を、実施例88に記載されているおよびスキーム6bに概して記載されているのと同様の方法を用いて調製して、表題化合物を淡黄色固体として得た(220mg、収率87%)。
(E)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-(4-(ピロリジン-1-イル)スチリル)ベンズアルデヒド(200mg、0.64mmol)及び4-アミノピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(259mg、1.28mmol)を使用して表題化合物を、実施例88に記載されているおよびスキーム6bに概して記載されているのと同様の方法を用いて調製して、表題化合物を白色固体として得た(155mg、収率49%)。
上記で得た4-(((E)-3-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-((E)-4-(ピロリジン-1-イル)スチリル)ベンジリデン)アミノ)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(90mg、0.18mmol)(上記実施例96参照)を6NのHCl/ジオキサン(5mL)で処理し、濾過し、少量のジクロロメタンで洗浄してBoc脱保護塩酸塩を白色固体として得た(55mg、収率70%)。
合成ジアシル化リポタンパク質(Pam2CSK4、TLR2/6アゴニスト)及び合成トリアシル化リポタンパク質(Pam3CSK4、TLR1/2アゴニスト)をInvivoGenから入手し、内毒素を含まない水に溶解させて1mg/mLの濃度にし、完全に溶解するまでボルテックスし、一定分量ごとに-20℃で保存した。細胞に添加する前に、溶解リガンドのアリコートを短時間ボルテックスし、その後、培地で25ng/mLのPam2CSK4または1000ng/mLのPam3CSK4となるまで希釈した。各アッセイ実施におけるアゴニストのEC50を、以下の出発濃度からの各アゴニストの3倍希釈液を使用することによって決定した:5ng/mLのPam2CSK4、及び200ng/mLのPam3CSK4。
1日目に、2反復での各試験化合物希釈液を、またはビヒクル対照を、96ウェルプレートの各ウェルに50μL加え、続いて150μLのHEK-Blue hTLR2細胞懸濁液(1×105細胞/ウェル)を加え、37℃/5%CO2で2時間インキュベートした。次いで、試験化合物またはビヒクル対照を含有するウェルに、おおよその3×EC50濃度の各アゴニスト(Pam2CSK4またはPam3CSK4)を50μL加えた。その後、プレートを37℃/5%CO2で18時間インキュベートした。各アッセイ実施において、非処理HEK-Blue hTLR2細胞をアゴニストの段階希釈液で処理してそれぞれの実施におけるEC50値を決定した。
Claims (43)
- 式(A)の化合物
〔式中、
は、環が飽和、部分不飽和または完全不飽和であることを表し、
は、前記
がEかZかのどちらかの配置で結合していることを表し、
G1及びG2は各々独立してCRxまたはNであり、
Rxは水素またはハロゲンであり、
R1及びR2の一方は-OHであり、他方は、-C(O)Ra、-CH=NRj、-S(O)Rb、-S(O)2Rc、-NHC(O)Rd、-NHS(O)2Re、-C1~C6アルキル-Rf、-C2~C6アルケニル-Rg、無置換または置換C3~C8シクロアルキル、無置換または置換C3~C8シクロアルケニル、及び無置換または置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ra、Rb、Rc及びReは各々独立して、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6ハロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換ヘテロアリール、ベンゾイルまたはスチリルであり、
Rdは、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6ハロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換ヘテロアリール、またはベンゾイルであり、
Rf及びRgは各々独立して、-OH、無置換ヘテロアリール、-NRmRn、ベンゾイルまたはスチリルであり、
Rm及びRnは各々独立して、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、または無置換もしくは置換シクロアルキルであり、
Rjは、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換アリール、-ORk、-NHRk、-NHC(O)Rk、-NHS(O)2Rk、または-NHC(NH)NH2であり、
Rkは、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、またはアリールであり、
R3は、-OCH 3 またはFであり、
ここで、
R1またはR2が-C1~C6アルキル-OH、または-C1~C6アルキル-NRmRnであり、Rm及びRnが各々C1~C6アルキルである場合、R3は、Fであり、
R1またはR2が-CHOである場合、R3は、Fであり、
R1またはR2が-C(O)CH3である場合、R3は、Fであり、
Yは-C(O)-もしくは非存在であり、かつR4及びR5は各々Hであるか、
または
Yは非存在であり、かつR4及びR5は一緒になって-S-を形成しており、
G3は、CH(X1-R6a)、C(X1-R6a)、またはNであり、
G4は、CH(X2-R6b)、C(X2-R6b)、N、またはN(X2-R6b)であり、
G5は、C(X3-R6c)、N、N(X3-R6c)、またはOであり、
G6は、CH(X4-R6d)、C(X4-R6d)、またはNであり、
G7は、N、CまたはCHであり、
ここで、R 1 またはR 2 が-C(O)CH(Br)CH 3 、または-C(O)CH(Br)CH 2 CH 3 である場合、G 7 はCまたはCHであり、
X1、X2、X3及びX4は各々独立して、非存在、
であり、
mは1~6であり、
R6a、R6b、R6c及びR6dは各々独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロ、-OH、-NRpRq、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-C1~C6アルキル-ヘテロシクリル、-OC(O)-ヘテロシクリル、-C(O)Rh、-S(O)2NRw1Rw2、-S(O)2Ry、または-NRz1S(O)2Rz2であり、
R6a、R6b、R6c及びR6dの前記C1~C6アルキル及びC1~C6アルコキシは各々独立して、無置換であるか、またはシクロアルキル及びハロゲンからなる群から選択される1つ以上の基で置換されており、
R6a、R6b、R6c及びR6dの前記アリール及びヘテロアリールは各々独立して、無置換であるか、またはC1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-OH及びC1~C6アルキル-OHからなる群から選択される1つ以上の基で置換されており、
R6a、R6b、R6c及びR6dの前記ヘテロシクリル、-C1~C6アルキル-ヘテロシクリル、及び-OC(O)-ヘテロシクリルは各々独立して、無置換であるか、またはC1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-OH、C1~C6アルキル-OH、=O及び=Sからなる群から選択される1つ以上の基で置換されており、
Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、及びC3~C8シクロアルキル、及び-NRrRsからなる群から選択され、
RpはHまたはC1~C6アルキルであり、
Rqは、C2~C3アルキル、-C(O)Rt、-C(O)ORu、-C(O)NRvであり、
Rr、Rs、Rw1及びRz1は各々独立してH及びC1~C6アルキルから選択され、かつ
Rt、Ru、Rv、Rw2、Ry及びRz2は各々独立して、H、C1~C6アルキル、無置換または置換C3~C8シクロアルキル、及び無置換または置換ヘテロシクリルから選択されるか、
あるいは、
G5はCH(X3-R6c)またはC(X3-R6c)であり、
G6はCH(X4-R6d)またはC(X4-R6d)であり、
R6c及びR6dは、それらが結合している炭素と一緒になって6員アリール、6員ヘテロシクリルまたは6員ヘテロアリール環を形成しており、
前記6員アリール、6員ヘテロシクリル及び6員ヘテロアリール環は各々独立して無置換であるかまたは置換されており、
ここで、
R6a、R6b、R6c及びR6dのうちの1つ以下がC1~C6アルコキシまたは-OHであり、
R 4 及びR 5 が一緒になって-S-を形成する場合、G 3 はCH(X 1 -R 6a )であり、G 4 はN(X 2 -R 6b )であり、G 5 はCH(X 1 -R 6a )であり、G 6 はCH(X 1 -R 6a )であり、かつ
なる環は飽和環である〕、
または互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。 - 式(I)の化合物:
〔式中、
は、環が飽和、部分不飽和または完全不飽和であることを表し、
は、前記
がEかZかのどちらかの配置で結合していることを表し、
G1及びG2は各々独立してCHまたはNであり、
R1及びR2の一方は-OHであり、他方は、-C(O)Ra、-S(O)Rb、-S(O)2Rc、-NHC(O)Rd、-NHS(O)2Re、-C1~C6アルキル-Rf、-C2~C6アルケニル-Rg、無置換または置換シクロアルキル、無置換または置換シクロアルケニル、及び無置換または置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ra、Rb、Rc及びReは各々独立して、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6ハロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換ヘテロアリール、ベンゾイルまたはスチリルであり、
Rdは、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6ハロアルキル、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換ヘテロアリール、またはベンゾイルであり、
Rf及びRgは各々独立して、無置換ヘテロアリール、ベンゾイルまたはスチリルであり、
R3は、-OCH 3 またはFであり、
R4及びR5は各々Hであるか、
または
R4及びR5は一緒になって-S-を形成しており、
G3は、CH(X1-R6a)、C(X1-R6a)、またはNであり、
G4は、CH(X2-R6b)、C(X2-R6b)、N、またはN(X2-R6b)であり、
G5は、CH(X3-R6c)、C(X3-R6c)、N、またはN(X3-R6c)であり、
G6は、CH(X4-R6d)、C(X4-R6d)、またはNであり、
ここで、G5がNである場合、
(i)G3、G4及びG6のうちの少なくとも1つがCHでない、
または
(ii)R4及びR5が一緒になって-S-を形成している
のどちらかであり、
X1、X2、X3及びX4は各々独立して、非存在、
であり、
mは1~6であり、
R6a、R6b、R6c及びR6dは各々独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロまたは-C(O)Rhであり、
R6a、R6b、R6c及びR6dの前記C1~C6アルキルは独立して無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、
Rhは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、及びC3~C8シクロアルキルからなる群から選択され、
R 4 及びR 5 が一緒になって-S-を形成する場合、G 3 はCH(X 1 -R 6a )であり、G 4 はN(X 2 -R 6b )であり、G 5 はCH(X 1 -R 6a )であり、G 6 はCH(X 1 -R 6a )であり、かつ
なる環は飽和環である〕、
または互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。 - Yが-C(O)-である、請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
- Yが非存在である、請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
- G1及びG2が各々CRxである、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
- G1がCF、CClまたはCBrである、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
- G2がCF、CClまたはCBrである、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
- G1及びG2が各々CHである、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
- G1がCHであり、G2がNである、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
- G1がNであり、G2がCHである、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
- R1が-OHであり、R2が、-C(O)Ra、-S(O)Rb、-S(O)2Rc、-NHC(O)Rd、-NHS(O)2Re、-C1~C6アルキル-Rf、-C2~C6アルケニル-Rg、無置換または置換シクロアルキル、無置換または置換シクロアルケニル、及び無置換または置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
- R1が-OHであり、R2が、-C(O)Ra、-S(O)2Rc、-NHC(O)Rd、-NHS(O)2Re、-C2~C6アルケニル-Rg、及び無置換または置換シクロアルケニルからなる群から選択される、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
- R1が-OHであり、R2が-CH=NRjであり、Rjが、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換アリール、-ORk、-NHRk、-NHC(O)Rk、-NHS(O)2Rk、または-NHC(NH)NH2である、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
- R2が-OHであり、R1が、-C(O)Ra、-S(O)Rb、-S(O)2Rc、-NHC(O)Rd、-NHS(O)2Re、-C1~C6アルキル-Rf、-C2~C6アルケニル-Rg、無置換または置換シクロアルキル、無置換または置換シクロアルケニル、及び無置換または置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
- R2が-OHであり、R1が、-C(O)Ra、-S(O)2Rc、-NHC(O)Rd、-NHS(O)2Re、-C2~C6アルケニル-Rg、及び無置換または置換シクロアルケニルからなる群から選択される、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
- R2が-OHであり、R1が-CH=NRjであり、Rjが、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換アリール、-ORk、-NHRk、-NHC(O)Rk、-NHS(O)2Rk、または-NHC(NH)NH2である、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
- R4及びR5が各々Hである、請求項1~20のいずれか1項に記載の化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
- R4及びR5が一緒になって-S-を形成している、請求項1~20のいずれか1項に記載の化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
- G5がCH(X3-R6c)またはC(X3-R6c)であり、G6 がC(X4-R6d)であり、R6c及びR6dが、それらが結合している炭素と一緒になって6員アリール、6員ヘテロシクリルまたは6員ヘテロアリール環を形成しており、前記6員アリール、6員ヘテロシクリル及び6員ヘテロアリール環が各々独立して無置換であるかまたは置換されている、請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
- G7がNである、請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
- G7がCまたはCHである、請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
- G3がCH(X1-R6a)またはC(X1-R6a)であり、X1が非存在であり、mが1~6であり、R6aが、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロまたは-C(O)Rhであり、C1~C6アルキルが無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、Rhが、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシまたはC3~C8シクロアルキルからなる群から選択される、請求項1~25のいずれか1項に記載の化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
- G3がNであり、X1が非存在であり、mが1~6であり、R6aが、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロまたは-C(O)Rhであり、C1~C6アルキルが無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、Rhが、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシまたはC3~C8シクロアルキルからなる群から選択される、請求項1~25のいずれか1項に記載の化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
- G4がCH(X2-R6b)またはC(X2-R6b)であり、X2が非存在であり、mが1~6であり、R6bが、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロまたは-C(O)Rhであり、C1~C6アルキルが無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、Rhが、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシまたはC3~C8シクロアルキルからなる群から選択される、請求項1~27のいずれか1項に記載の化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
- G4がNであり、X2が非存在であり、mが1~6であり、R6bが、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロまたは-C(O)Rhであり、C1~C6アルキルが無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、Rhが、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシまたはC3~C8シクロアルキルからなる群から選択される、請求項1~27のいずれか1項に記載の化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
- G5がC(X3-R6c)であり、X3が非存在であり、mが1~6であり、R6cが、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロまたは-C(O)Rhであり、C1~C6アルキルが無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、Rhが、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシまたはC3~C8シクロアルキルからなる群から選択される、請求項1~29のいずれか1項に記載の化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
- G5がNまたはN(X3-R6c)であり、X3が非存在であり、mが1~6であり、R6cが、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロまたは-C(O)Rhであり、C1~C6アルキルが無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、Rhが、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシまたはC3~C8シクロアルキルからなる群から選択される、請求項1~29のいずれか1項に記載の化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
- G 5 がSまたはOである、請求項1~31のいずれか1項に記載の化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
- G6がCH(X4-R6d)またはC(X4-R6d)であり、X4が非存在であり、mが1~6であり、R6dが、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロまたは-C(O)Rhであり、C1~C6アルキルが無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、Rhが、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシまたはC3~C8シクロアルキルからなる群から選択される、請求項1~32のいずれか1項に記載の化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
- G6がNであり、X4が非存在であり、mが1~6であり、R6dが、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロまたは-C(O)Rhであり、C1~C6アルキルが無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、Rhが、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシまたはC3~C8シクロアルキルからなる群から選択される、請求項1~32のいずれか1項に記載の化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
- R6a、R6b、R6c及びR6dが各々独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロまたは-C(O)Rhであり、C1~C6アルキルが無置換であるかまたはシクロアルキルもしくはハロゲンで置換されており、Rhが、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシまたはC3~C8シクロアルキルからなる群から選択される、請求項1~34のいずれか1項に記載の化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
- R6a、R6b、R6c及びR6dが各々独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシまたはハロである、請求項1~34のいずれか1項に記載の化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩。
- 請求項1~38のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩を含み、任意選択的に、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、医薬組成物。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症(レビー小体病)、認知症を伴うパーキンソン病、多系統萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、進行性核上性麻痺(PSP)、ニーマンピック病C型、炎症性疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性消化性潰瘍、過敏性腸疾患、結核、関節リウマチ、骨関節炎、慢性副鼻腔炎、肝炎、B型肝炎、C型肝炎、痛風、狼瘡、胸膜炎、湿疹、胃炎、乾癬、乾癬性関節炎、脈管炎、喉頭炎、アレルギー反応、多発性硬化症、クローン病、外傷性脳損傷、CIDP(慢性炎症性脱髄性多発神経炎)、脳卒中、虚血性心疾患、アトピー性皮膚炎、尋常性ざ瘡、酒さ、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪肝炎、角膜創傷、角膜障害、角膜HSV、シュタルガルト病(若年性黄斑変性症)、加齢黄斑変性症、敗血症、糖尿病性創傷、単純ヘルペスウイルス、ならびに抗真菌、抗菌、抗ウイルス及び抗腫瘍疾患または症状からなる群から選択される、TLR2ヘテロ二量体化に関連する疾患または症状の治療のための医薬の製造における請求項1~38のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物、またはその互変異性体、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩の使用。
- 試験管内、生体外または生体内で細胞におけるTLR2のヘテロ二量体化を妨げるための医薬の製造における請求項1~38のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物、もしくはその互変異性体、もしくは前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩の使用。
- 試験管内、生体外または生体内で細胞におけるTLR2のヘテロ二量体化を調節するか、または減速させるための医薬の製造における請求項1~38のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物、もしくはその互変異性体、もしくは前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩の使用。
- 試験管内、生体外または生体内で細胞におけるTLR2のヘテロ二量体化を防止または阻害するための医薬の製造における請求項1~38のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物、もしくはその互変異性体、もしくは前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩の使用。
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