BR112018004338B1 - Derivados de piridin-2-ona tricíclica fundida, composição, método e seu uso como inibidores de brd4 - Google Patents

Abstract

DERIVADOS DE PIRIDIN-2-ONA TRICÍCLICA FUNDIDA E SEU USO COMO INIBIDORES DE BRD4. A presente revelação descreve compostos heterocíclicos de Fórmula I, ou seus estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, complexos, hidratos, solvatos, tautômeros, polimorfos, misturas racêmicas, formas opticamente ativas e derivados farmaceuticamente ativos destes, e composições farmacêuticas que os contêm como o ingrediente ativo. A presente revelação também descreve a síntese e caracterização de compostos mencionados anteriormente para exibirem alta atividade anticâncer. Os compostos da presente revelação são úteis como medicamentos e na fabricação de medicamentos para tratamento, prevenção ou supressão de doenças e condições mediadas por um ou mais bromodomínios da família BET.

Description

CAMPO TÉCNICO

[001] A presente revelação está relacionada ao campo de química medicinal e, mais particularmente, ao desenvolvimento de compostos como inibidores de um ou mais bromodomínios da família BET. A presente revelação está relacionada aos compostos heterocíclicos da Fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e às composições farmacêuticas que os contêm como o ingrediente ativo.

[002] A presente revelação ainda está relacionada à síntese e caracterização dos compostos mencionados anteriormente e ao estudo de sua atividade anticâncer. Os compostos da presente revelação são úteis como medicamentos e seu uso na fabricação de medicamentos para tratamento, prevenção ou supressão de doenças e condições mediadas por um ou mais bromodomínios da família BET.

FUNDAMENTOS

[003] A regulação transcricional é um evento importante na diferenciação, proliferação e apoptose celulares. A ativação transcricional de um conjunto de genes determina a função celular e é rigidamente regulada por diversos fatores. Um dos mecanismos regulatórios envolvidos nesse processo é uma alteração na estrutura terciária do DNA, o que afeta fatores de transcrição para regimentos do seu DNA-alvo. A integridade nucleossômica é regulada pelo estado de acetilação da histona nuclear, com o resultado sendo a tolerância à transcrição. Acredita-se que as regulações do fator de transcrição envolvam alterações na estrutura de cromatina. Alterando-se a afinidade de proteínas histona para DNA em espiral no nucleossomo altera-se a estrutura de cromatina. Acredita-se que histonas hipoacetiladas tenham maior afinidade para o DNA e formem um complexo DNA-histona rigidamente unido e tornem o DNA inacessível à regulação transcricional. O estado de acetilação da histona é governado pelas atividades equilibradas da histona acetil transferase (HAT) e histona desacetilase (HDAC). A família de proteínas do bromodomínio e extraterminais denominadas proteínas BET são leitoras do estado de acetil de histona e de alterações da estrutura de cromatina e expressão gênica.

[004] A família BET de proteínas contendo bromodomínio compreende quatro proteínas, especificamente BRD2, BRD3, BRD4 e BRDT, que são amplamente expressas em vários tecidos, exceto BRDT, que está localizada nos testículos. Cada uma das proteínas BRD contém bromodomínios em tandem capazes de ligação a resíduos de lisina acetilados em histonas H3 e H4. Foi relatado que BRD2 e BRD3 estão associadas com histonas juntamente com genes ativamente transcritos e envolvidos na facilitação do alongamento transcricional (Leroy e cols., Mol. Cell. 2008 30 (1): 51-60), enquanto BRD4 parece estar envolvida no recrutamento do complexo pTEF-[beta] para nucleossomos, o que resulta em fosforilação de RNA polimerase II e aumenta o alongamento transcricional de genes vizinhos (Hargreaves e cols., Cell, 2009, 138 (1): 129-145).

[005] BRD4 ou BRD3 podem se fundir com NUT (proteína nuclear no testículo) formando novos oncogenes de fusão, BRD4-NUT ou BRD3-NUT, em uma forma altamente maligna de neoplasia epitelial (French e cols. Cancer Research, 2003, 63, 304-307 e French e cols. Journal of Clinical Oncology, 2004, 22 (20), 4.135-4.139). Dados sugerem que proteínas de fusão BRD-NUT contribuem para a carcinogênese (Oncogene, 2008, 27, 2.237-2.242). Foi demonstrado que uma proteína BET que inclui BRD4 é um importante regulador dos perfis de expressão gênica em várias doenças como, por exemplo, câncer, diabetes, obesidade, distúrbios cardiovasculares e renais. Atualmente, vários inibidores de BRD4 estão em vários estágios de experimento clínico para câncer como, por exemplo, IBET-762, JQ1, OTX-015 e RVX-2135 (P. Filippakopoulos, e cols., Nature Review Drug Discovery, 13, 2014, 337-356, M. Brand, e cols., ACS Chem. Biol., 10, 2015, 22-39).

[006] Um composto aril tricíclico como inibidores de esqualeno sintase foi revelado em WO 2008133288 para o tratamento de hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e hipo-HDL colesterolemia e/ou arteriosclerose.

[007] Masanori Ichikawa e cols. publicaram um artigo (ACS Med. Chem. Lett., 2013, 932-936) descrevendo os inibidores de esqualeno sintase DF4611 (B) e também Nils Griebenow, e cols. publicaram um artigo (Bioorg. Med. Chem. Lett., 21, 2011, 3.648-3.653) sobre a síntese de novos 4H,6H- [2]benzoxepino[4,5-c][1,2]oxazóis (C) como inibidores de esqualeno sintase.

[008] Embora haja várias quimioterapias e terapias direcionadas à base de fármacos para o câncer, uma cura eficaz para o câncer ainda permanece elusiva. Além disso, o desenvolvimento de resistência adquirida e a recidiva da doença são questões importantes que ainda precisam ser solucionadas. Embora vários inibidores de bromodomínio sejam conhecidos na clínica, bem como na pré-clínica, ainda permanece uma necessidade por encontrar inibidores de bromodomínio potentes que possuam propriedades farmacológicas desejáveis.

[009] Portanto, a presente invenção fornece moléculas inéditas e do tipo fármaco que possuem boa potência como inibidores de BRD4 que podem inibir a ligação de um resíduo de lisina acetilado de histona para o controle de expressões genicas em várias doenças.

SUMÁRIO

[0010] A presente revelação se baseia no desenvolvimento de compostos de Fórmula I (veja abaixo) que exibem propriedades anticâncer vantajosas. Dessa forma, a presente revelação fornece um composto de Fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis; em que: está ausente ou é uma ligação simples; X é selecionado de -O-, -N- ou -S-; n é 0-6; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-6 alquil, C16 alcóxi, C1-6 haloalquil, C3-8 cicloalquil, C5-6 aril, C1-6 heteroaril, C1-6 alcoxialquil com heteroátomos selecionados de N, O, S; em que C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, C5-6 aril, C1-6 heteroaril são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, C1-6 alquil, halogênio, OH; R2 e R3 são selecionados independentemente de hidrogênio, halogênio, hidróxi, nitro, ciano, azido, nitroso, oxo (=O), tioxo (=S), -SO2-, amino, hidrazino, formil, C1-6 alquil, haloalquil, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcoxi; arilalcoxi; C3-8 cicloalquil, C3-8 cicloalquiloxi, C2-6 aril, C2-6 heterociclil, C1-6 heteroaril, alquilamino, -COORa, - C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, - NRaC(O)Rb-, NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, - ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, - RaORb-, -SRa, -SORa ou -SO2Ra, em que Ra, Rb e Rc são selecionados independentemente de hidrogênio, C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, C5-6 aril, C5-6 arilalquil, C2-6 heterociclil, C1-6 heteroaril ou C2-6 heteroarilalquil; R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquil, C1-6 haloalquil, C3-8 cicloalquil, C5-6 aril, C1-6 heteroaril, C1-6 alcoxialquil com heteroátomos selecionados de N, O, S; em que C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, C5-6 aril, C2-6 heteroaril são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, halogênio, OH e ciano; o anel A é selecionado do grupo que consiste em C1-6 heteroaril, C3-8 cicloalquil, C3-10 cicloaril, C4-6 heterocicloalquil e C4-10 heterocicloaril com heteroátomos selecionados de N, O, S; Z é selecionado de -CH2OR5, -COOR5 ou -CONR5R6, -NR5R6, -NR5CO-OR6, -NR5CO-NR6R7, -NR5COR6, -NSO2R6 ou -O-CO-NR5R6; R5, R6 e R7 são selecionados independentemente de hidrogênio ou C2-6 aril substituído ou não substituído, C1-6 heteroaril, C3-8 cicloalquil e C1-6 alquil; em que, quando R5, R6 e R7 são substituídos, os (um ou mais) substituintes são selecionados de hidrogênio, halogênio, hidróxi, nitro, ciano, azido, nitroso, oxo (=O), tioxo (=S), -SO2-, amino, hidrazino, formil, C1-6 alquil, haloalquil, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcoxi; C5-6 arilalcoxi, C3-8 cicloalquil, C3-8 cicloalquiloxi, C5-6 aril, C2-6 heterociclil, C1-6 heteroaril, alquilamino, -COORa, -C(O)Rb, -(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, - NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, - SO2NRaRb-, -ORa, -RaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, - OC(O)NRaRb-, - RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa ou -SO2Ra, em que Ra, Rb e Rc são selecionados independentemente de hidrogênio, C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, C5-6 aril, C5-6 arilalquil, C2-6 heterociclil, C1-6 heteroaril ou C1-6 heteroarilalquil.

[0011] A presente revelação está relacionada a uma composição que compreende um composto de Fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, junto com um carreador.

[0012] A presente revelação está relacionada a uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, junto com um carreador farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com uma ou mais outras composições farmacêuticas.

[0013] A presente revelação ainda está relacionada a um método de prevenção ou tratamento de doenças proliferativas por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do novo composto da Fórmula (I) ou um sal e/ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável.

[0014] A presente revelação está relacionada a um processo de preparação do composto de Fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0015] Essas e outras características, aspectos e vantagens do presente tema serão mais bem compreendidos com referência na descrição seguinte. Esse sumário é fornecido para introduzir uma seleção de conceitos de uma forma simplificada. Esse sumário não visa identificar características cruciais ou características essenciais da revelação, nem visa ser usado para limitar o escopo do tema.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0016] Aqueles habilitados na técnica terão ciência de que a presente revelação está sujeita a variações e modificações além daquelas especificamente descritas. Deve ser subentendido que a presente revelação inclui todas essas variações e modificações. A revelação também inclui todas essas etapas, características, composições e compostos citados ou indicados nesse relatório descritivo, individualmente ou coletivamente, e qualquer uma e todas as combinações de qualquer uma ou mais dessas etapas ou características.

Definições

[0017] Por conveniência, antes de uma descrição adicional da presente revelação, certos termos empregados no relatório descritivo e nos exemplos são aqui coletados. Essas definições devem ser lidas à luz do restante da revelação e compreendida por aqueles habilitados na técnica. Os termos usados nesse relatório descritivo possuem os significados reconhecidos e conhecidos por aqueles habilitados na técnica; no entanto, por conveniência e abrangência completa, termos particulares e seus significados são apresentados abaixo.

[0018] Os artigos “um”, “uma”, “o” e “a” são usados para se referirem a um ou a mais de um (ou seja, a pelo menos um) dos objetos gramaticais do artigo.

[0019] Os termos “compreendem” e “que compreendem” são usados no sentido aberto, inclusivo, o que significa que elementos adicionais podem ser incluídos. Ao longo desse relatório descritivo, a menos que o contexto exija de forma diferente, a palavra “compreendem”, e variações, por exemplo, “compreende” e “que compreende”, será subentendida como implicando a inclusão de um elemento ou etapa ou grupo de elementos ou etapas estabelecidas, mas não a exclusão de qualquer outro elemento ou etapa ou grupo de elementos ou etapas.

[0020] O termo “que inclui” é usado para significar “que inclui, sem limitação”. “Que inclui” e “que inclui, sem limitação” são usados de forma intercambiável.

[0021] Nas fórmulas estruturais apresentadas nesse relatório descritivo e ao longo da presente revelação, os seguintes termos possuem os significados indicados, a menos que especificamente estabelecido de forma diferente.

[0022] O termo “alquil” se refere uma cadeia hidrocarboneto alifática linear ou ramificada que possui 16 átomos de carbono. Esse termo é exemplificado por grupos como, por exemplo, n-butil, iso-butil, t-butil, n-hexil e semelhantes. Os grupos podem ser opcionalmente substituídos.

[0023] O termo “aril” se refere aos radicais aromáticos que possuem 5 a 10 átomos de carbono que possuem um anel único (por exemplo, fenil) ou múltiplos anéis (por exemplo, bifenil) ou múltiplos anéis (por exemplo, bifenil), ou múltiplos anéis condensados (fundidos) (por exemplo, naftil ou antranil), que podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes. Grupos aril preferidos incluem, sem limitação, fenil, naftil, indanil, bifenil e semelhantes.

[0024] O termo “arilalquil” se refere a um grupo aril ligado diretamente a um grupo alquil, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Grupos arilalquil preferidos incluem, sem limitação, - CH2C6H5, -C2H4C6H5 e semelhantes.

[0025] O termo “heterociclil” se refere a um radical de anel heterocíclico que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. O radical de anel heterociclil pode ser anexado à estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte na criação de uma estrutura estável.

[0026] Além disso, o termo “heterociclil” se refere a um radical estável de anéis de 2 a 6 membros, que consiste em átomos de carbono e de um a cinco heteroátomos selecionados de nitrogênio, fósforo, oxigênio e enxofre. Para as finalidades dessa invenção, o radical de anel heterocíclico pode ser sistemas de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, e os átomos de nitrogênio, fósforo, carbono, oxigênio ou enxofre no radical de anel heterocíclico podem ser opcionalmente oxidados em vários estados de oxidação. Além disso, o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado; e o radical de anel pode ser parcialmente ou totalmente saturado. Grupos heterociclil preferidos incluem, sem limitação, azetidinil, acridinil, benzodioxolil, benzodioxanil, benzofuranil, carbazolil, cinnolinil, dioxolanil, indolizinil, naftiridinil, perhidroazepinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil, ftalazinil, pirazolil, piridil, pteridinil, purinil, quinazolinil, quinoxalinil, quinolinil, isoquinolinil, tetrazolil, imidazolil, tetrahidroisoquinolinil, piperidinil, piperazinil, homopiperazinil, 2-oxoazepinil, azepinil, pirrolil, 4- piperidonil, pirrolidinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, oxazolil, oxazolinil, triazolil, indanil, isoxazolil, isoxazolidinil, tiazolil, tiazolinil, tiazolidinil, isotiazolil, quinuclidinil, isotiazolidinil, indolil, isoindolil, indolinil, isoindolinil, octahidroindolil, octahidroisoindolil, quinolil, isoquinolil, decahidroisoquinolil, benzimidazolil, tiadiazolil, benzopiranil, benzotiazolil, benzooxazolil, tienil, morfolinil, tiomorfolinil, tiamorfolinil sulfóxido, furil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, cromanil e isocromanil.

[0027] O termo “heteroaril” se refere a um grupo carbocíclico heteroaromático de 1 a 6 átomos de carbono que possui um único anel (por exemplo, piridina) ou múltiplos anéis (por exemplo, isoquinolina), ou múltiplos anéis condensados (fundidos). Heteroaris preferidos incluem tiofeno, pirazol, tiazol, piridina e semelhantes. Os grupos podem ser opcionalmente substituídos.

[0028] O termo “heteroarilalquil” se refere a um grupo heteroaril ligado diretamente a um grupo alquil, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Grupos heteroarilalquil preferidos incluem, sem limitação, -CH2-piridinil, -C2H4-furil e semelhantes.

[0029] O termo “cicloalquil” se refere um sistema de anel não aromático mono ou policíclico de cerca de 3 a 12 átomos de carbono, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. O anel policíclico denota sistemas hidrocarboneto contendo dois ou mais sistemas de anel com um ou mais átomos de carbono do anel em comum, ou seja, estruturas espiro, fundidas ou em ponte. Grupos cicloalquil preferidos incluem, sem limitação, grupos ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, ciclooctanil, perhidronaftil, adamantil, noradamantil e norbornil, grupos cíclicos em ponte ou grupos espirobicíclicos, por exemplo, espiro[4.4]non-2-il e semelhantes.

[0030] O termo “alcóxi” se refere a um grupo alquil anexado por meio de uma ligação oxigênio ao resto da molécula, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Grupos alcóxi preferidos incluem, sem limitação, -OCH3, -OC2H5 e semelhantes.

[0031] O termo “alquiltio” se refere a um grupo alquil anexado por meio de uma ligação enxofre ao resto da molécula, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Grupos alquiltio preferidos incluem, sem limitação, -SCH3, -SC2H5 e semelhantes.

[0032] O termo “alquilamino” se refere a um grupo alquil como definido acima anexado por meio de uma ligação amino ao resto da molécula, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Grupos alquilamino preferidos incluem, sem limitação, -NHCH3, -N(CH3)2 e semelhantes.

[0033] “Halo” ou “halogênio”, isoladamente ou em combinação com qualquer outro termo, significa halogênios como, por exemplo, cloro (Cl), flúor (F), bromo (Br) e iodo (I).

[0034] Além disso, o composto de Fórmula (I) pode ser seus derivados, análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, diastereômeros, isômeros geométricos, polimorfos, solvatos, intermediários, metabólitos, pró- fármacos ou sais e composições farmaceuticamente aceitáveis.

[0035] Os compostos descritos nesse relatório descritivo podem conter um ou mais centros quirais e/ou ligações duplas e, portanto, podem existir como estereoisômeros, por exemplo, isômeros de ligação dupla (ou seja, isômeros geométricos), regioisômeros, enantiômeros ou diastereômeros. Conseqüentemente, as estruturas químicas reveladas nesse relatório descritivo englobam todos os enantiômeros e estereoisômeros possíveis dos compostos ilustrados ou identificados, incluindo a forma estereoisomericamente pura (por exemplo, geometricamente pura, enantiomericamente pura ou diastereomericamente pura) e misturas enantioméricas e estereoisoméricas. Misturas enantioméricas e estereoisoméricas podem ser resolvidas em seus enantiômeros ou estereoisômeros componentes com o uso de técnicas de separação ou técnicas de síntese quiral bem conhecidas por aqueles habilitados na técnica. Os compostos também podem existir em várias formas tautoméricas, incluindo a forma de enol, a forma de ceto e misturas destas. Conseqüentemente, as estruturas químicas reveladas nesse relatório descritivo englobam todas as formas tautoméricas possíveis dos compostos ilustrados ou identificados. Subentende-se também que algumas formas isoméricas como, por exemplo, diastereômeros, enantiômeros e isômeros geométricos, podem ser separadas por métodos físicos e/ou químicos por aqueles habilitados na técnica. Solvatos farmaceuticamente aceitáveis podem ser hidratos ou que compreendem outros solventes de cristalização como, por exemplo, álcoois, éter e semelhantes.

[0036] O termo “solvato”, como usado nesse relatório descritivo, se refere a uma forma cristal de uma substância que contém solvente.

[0037] O termo “hidrato” se refere a um solvato em que o solvente é água.

[0038] A frase “farmacêuticas aceitável” se refere aos compostos ou composições que são fisiologicamente toleráveis e tipicamente não produzem reação alérgica ou reação indesejada similar incluindo, sem limitação, desconforto gástrico ou vertigem, quando administradas a mamíferos.

[0039] Sais farmaceuticamente aceitáveis que formam parte dessa invenção incluem sais derivados de bases inorgânicas como, por exemplo, Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn e Mn; sais de bases orgânicas como, por exemplo, N,N’- diacetiletilenodiamina, glucamina, trietilamina, colina, diciclohexilamina, benzilamina, triaquilamina, tiamina, guanidina, dietanolamina, α-feniletilamina, piperidina, morfolino, piridina, hidroxietilpirrolidina, hidroxietilpiperidina e semelhantes. Sais também incluem sais de aminoácidos como, por exemplo, glicina, alanina, cistina, cisteína, lisina, arginina, fenilalanina, guanidina etc. Sais também podem incluir sais de adição ácida, quando apropriado, que são sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, hidrohaletos, acetatos, tartratos, maleatos, citratos, succinatos, palmoatos, metanossulfonatos, tosilatos, benzoatos, salicilatos, hidroxinaftoatos, benzenossulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos, cetoglutaratos e semelhantes.

[0040] Como usado nesse relatório descritivo, o termo “substituído” é contemplado para incluir todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos. Em um aspecto amplo, os substituintes permissíveis incluem substituintes acíclicos e cíclicos, ramificados e não ramificados, carbocíclicos e heterocíclicos, aromáticos e não aromáticos, de compostos orgânicos. Substituintes ilustrativos, por exemplo, incluem aqueles descritos nesse relatório descritivo acima. Os substituintes permissíveis podem ser um ou mais e os mesmos ou diferentes para compostos orgânicos apropriados. Para os objetivos dessa revelação, os heteroátomos como, por exemplo, nitrogênio, podem ter substituintes de hidrogênio e/ou quaisquer substituintes permissíveis de compostos orgânicos descritos nesse relatório descritivo que satisfaçam às valências dos heteroátomos.

[0041] O termo “quantidade eficaz” significa uma quantidade de um composto ou composição que é suficiente o bastante para modificar significantemente e positivamente os sintomas e/ou condições a serem tratadas (por exemplo, fornecem uma resposta clínica positiva). A quantidade eficaz de um ingrediente ativo para uso em uma composição farmacêutica irá variar com a condição particular que está sendo tratada, com a gravidade da condição, com a duração do tratamento, com a natureza da terapia atual, com o ingrediente (ou ingredientes) ativo particular que está sendo empregado, com o excipiente (ou excipientes)/carreador (ou carreadores) farmaceuticamente aceitável particular utilizado, com a via de administração, e fatores semelhantes dentro dos conhecimentos e expertise do médico assistente.

[0042] Os compostos descritos nesse relatório descritivo também podem ser preparados em qualquer forma física sólida ou líquida, por exemplo, o composto pode estar em uma forma cristalina, em forma amorfa e ter qualquer tamanho de partícula. Além disso, as partículas do composto podem ser micronizadas ou nanonizadas, ou podem ser aglomeradas, grânulos particulados, pós, óleos, suspensões oleosas ou qualquer outra forma de formas físicas sólidas ou líquidas.

[0043] Os compostos descritos nesse relatório descritivo também podem exibir polimorfismo. Essa invenção ainda inclui diferentes polimorfos dos compostos da presente invenção.

[0044] O termo “polimorfos” se refere às formas cristais da mesma molécula, e diferentes polimorfos podem ter diferentes propriedades físicas como, por exemplo, temperaturas de fusão, calores de fusão, solubilidades, taxas de dissolução e/ou espectros vibracionais como resultado do arranjo ou conformação das moléculas na rede cristalina.

[0045] O termo “pró-fármaco” se refere ao precursor do composto de fórmula (I), que, mediante administração, passa por conversão química por processos metabólicos antes de se tornar uma substância farmacológica ativa. Em geral, esses pró-fármacos serão derivados funcionais de um composto da invenção, que são rapidamente conversíveis in vivo em um composto da invenção.

[0046] A presente revelação está relacionada a um composto de Fórmula I Fórmula I ou seus estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, complexos, hidratos, solvatos, tautômeros, polimorfos, misturas racêmicas, formas opticamente ativas e derivado farmaceuticamente ativo deste, em que: está ausente ou é uma ligação simples; X é selecionado de -O-, -N- ou -S-; n é 0-6; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-6 alquil, C1- 6 alcóxi, C1-6 haloalquil, C3-8 cicloalquil, C5-6 aril, C1-6 heteroaril, C1-6 alcoxialquil com heteroátomos selecionados de N, O, S; em que C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, C5-6 aril, C1-6 heteroaril são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, C1-6 alquil, halogênio, OH; R2 e R3 são selecionados independentemente de hidrogênio, halogênio, hidróxi, nitro, ciano, azido, nitroso, oxo (=O), tioxo (=S), -SO2-, amino, hidrazino, formil, C1-6 alquil, haloalquil, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcoxi; arilalcoxi; C3-8 cicloalquil, C3-8 cicloalquiloxi, C5-6 aril, C2-6 heterociclil, C1-6 heteroaril, alquilamino, -COORa, - C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, - NRaC(O)Rb-, NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, - ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, - RaORb-, -SRa, -SORa ou -SO2Ra, em que Ra, Rb e Rc são selecionados independentemente de hidrogênio, C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, C5-6 aril, C5-6 arilalquil, C2-6 heterociclil, C1-6 heteroaril ou C2-6 heteroarilalquil; R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquil, C1-6 haloalquil, C3-8 cicloalquil, C5-6 aril, C1-6 heteroaril, C1-6 alcoxialquil com heteroátomos selecionados de N, O, S; em que C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, C5-6 aril, C2-6 heteroaril são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, halogênio, OH e ciano; o anel A é selecionado do grupo que consiste em C1-6 heteroaril, C3-8 cicloalquil, C3-10 cicloaril, C4-6 heterocicloalquil e C4-10 heterocicloaril com heteroátomos selecionados de N, O, S; Z é selecionado de -CH2OR5, -COOR5 ou -CONR5R6, -NR5R6, -NR5CO-OR6, -NR5CO-NR6R7, -NR5COR6, -NSO2R6 ou -O-CO-NR5R6; R5, R6 e R7 são selecionados independentemente de hidrogênio ou C5-6 aril, C1-6 heteroaril, C3-8 cicloalquil e C1-6 alquil substituído ou não substituído; em que, quando R5, R6 e R7 são substituídos, os (um ou mais) substituintes são selecionados de hidrogênio, halogênio, hidróxi, nitro, ciano, azido, nitroso, oxo (=O), tioxo (=S), -SO2-, amino, hidrazino, formil, C1-6 alquil, haloalquil, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcoxi; C5-6 arilalcoxi, C3-8 cicloalquil, C3-8 cicloalquiloxi, C5-6 aril, C2-6 heterociclil, C1-6 heteroaril, alquilamino, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, - NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, - SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, - OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa ou -SO2Ra, em que Ra, Rb e Rc são selecionados independentemente de hidrogênio, C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, C5-6 aril, C5-6 arilalquil, C2-6 heterociclil, C1-6 heteroaril ou C1-6 heteroarilalquil.

[0047] De acordo com uma modalidade, a presente revelação está relacionada a um composto da Fórmula (I) ou seus estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, complexos, hidratos, solvatos, tautômeros, polimorfos, misturas racêmicas, formas opticamente ativas e derivado farmaceuticamente ativo deste, em que está ausente ou é uma ligação simples; X é selecionado de -O- ou -N-; n é 06; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquil, C3-8 cicloalquil, C2-6 aril, C1-6 heteroaril, C1-6 alcoxialquil com heteroátomos selecionados de N, O, S; em que C1-6 alquil, C38 cicloalquil, C5-6 aril, C1-6 heteroaril são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, C1-6 alquil, halogênio, OH; R2 e R3 são selecionados independentemente de hidrogênio, halogênio, hidróxi, nitro, ciano, azido, nitroso, oxo (=O), tioxo (=S), -SO2-, amino, hidrazino, formil, C1-6 alquil, haloalquil, C16 alcóxi, C1-6 haloalcoxi; arilalcoxi; C3-8 cicloalquil, C3-8 cicloalquiloxi, C2-6 aril, C2-6 heterociclil, C1-6 heteroaril, alquilamino, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, - NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, - SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, - OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa ou -SO2Ra, em que Ra, Rb e Rc são selecionados independentemente de hidrogênio, C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, C5-6 aril, C5-6 arilalquil, C2-6 heterociclil, C1-6 heteroaril ou C2-6 heteroarilalquil; R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquil, C1-6 haloalquil, C3-8 cicloalquil, C5-6 aril, C1-6 heteroaril, C1-6 alcoxialquil com heteroátomos selecionados de N, O, S; em que C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, C2-6 aril, C2-6 heteroaril são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, halogênio, OH e ciano; o anel A é selecionado do grupo que consiste em C1-6 heteroaril, C3-8 cicloalquil, C3-10 cicloaril, C4-6 heterocicloalquil e C4-10 heterocicloaril com heteroátomos selecionados de N, O, S; Z é selecionado de - CH2OR5, -COOR5 ou -CONR5R6, -NR5R6, -NR5CO-OR6, -NR5CO-NR6R7, - NR5COR6, -NSO2R6 ou -O-CO-NR5R6; R5, R6 e R7 são selecionados independentemente de hidrogênio ou C5-6 aril, C1-6 heteroaril, C3-8 cicloalquil e C1-6 alquil substituído ou não substituído; em que, quando R5, R6 e R7 são substituídos, os (um ou mais) substituintes são selecionados de hidrogênio, halogênio, hidróxi, nitro, ciano, azido, nitroso, oxo (=O), tioxo (=S), -SO2-, amino, hidrazino, formil, C1-6 alquil, haloalquil, C16 alcóxi, C1-6 haloalcoxi; C2-6 arilalcoxi, C3-8 cicloalquil, C3-8 cicloalquiloxi, C5-6 aril, C2-6 heterociclil, C1-6 heteroaril, alquilamino, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, - C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, NRaC(S)Rb-, - SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa ou -SO2Ra, em que Ra, Rb e Rc são selecionados independentemente de hidrogênio, C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, C5-6 aril, C5-6 arilalquil, C2-6 heterociclil, C1-6 heteroaril ou C1-6 heteroarilalquil.

[0048] De acordo com outra modalidade, a presente revelação está relacionada ao composto de Fórmula (I) ou seus estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, complexos, hidratos, solvatos, tautômeros, polimorfos, misturas racêmicas, formas opticamente ativas e derivado farmaceuticamente ativo deste, em que está ausente ou é uma ligação simples; X é selecionado de -O- ou -N-; n é 06; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquil, C3-8 cicloalquil, C2-6 aril, C1-6 heteroaril, alcoxialquil com heteroátomos selecionados de N, O, S; em que C1-6 alquil, C38 cicloalquil, C2-6 aril, C1-6 heteroaril são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, C1-6 alquil, halogênio, OH; R2 e R3 são selecionados independentemente de hidrogênio, halogênio, hidróxi, nitro, ciano, azido, nitroso, oxo (=O), tioxo (=S), -SO2-, amino, hidrazino, formil, C1-6 alquil, C1-6 haloalquil, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcoxi; arilalcoxi; C3-8 cicloalquil, C3- 8 cicloalquiloxi, C5-6 aril, C2-6 heterociclil, C1-6 heteroaril, alquilamino, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, - NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, - SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, - OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa ou -SO2Ra, em que Ra, Rb e Rc são selecionados independentemente de hidrogênio, C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, C2-6 aril, C5-6 arilalquil, C2-6 heterociclil, C1-6 heteroaril ou C1-6 heteroarilalquil; R4 é selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquil, haloalquil, C3-8 cicloalquil, C2-6 aril, C1-6 heteroaril, alcoxialquil com heteroátomos selecionados de N, O, S; em que C1-6 alquil, C38 cicloalquil, C5-6 aril, C1-6 heteroaril são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, C1-6 alquil, halogênio, OH e ciano; o anel A é selecionado de tienil, tiazolil, piridinil, pirimidinil, pirrolil, pirazinil, piridazinil, pirazolil, oxazolil, imidazolil, triazolil, isoxazolil, isotiazolil, tiadiazolil ou furil; Z é selecionado de -CH2OR5, -COOR5 ou -CONR5R6, - NR5R6, -NR5CO-OR6, -NR5CO-NR6R7, -NR5COR6, -NSO2R6 ou -O-CO- NR5R6; R5, R6 e R7 são selecionados independentemente de hidrogênio ou C5-6 aril, C1-6 heteroaril, C3-8 cicloalquil e C1-6 alquil substituído ou não substituído; em que, quando R5, R6 e R7 são substituídos, os (um ou mais) substituintes são selecionados de hidrogênio, halogênio, hidróxi, nitro, ciano, azido, nitroso, oxo (=O), tioxo (=S), -SO2-, amino, hidrazino, formil, C1-6 alquil, haloalquil, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcoxi; C2-6 arilalcoxi; C3-8 cicloalquil, C3-8 cicloalquiloxi, C2-6 aril, C2-6 heterociclil, C1-6 heteroaril, alquilamino, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, - NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, - SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, - OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa ou -SO2Ra, em que Ra, Rb e Rc são selecionados independentemente de hidrogênio, C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, C5-6 aril, C5-6 arilalquil, C2-6 heterociclil, C1-6 heteroaril ou C1-6 heteroarilalquil.

[0049] De acordo com uma modalidade, a presente revelação está relacionada ao composto de Fórmula (I) ou seus estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, complexos, hidratos, solvatos, tautômeros, polimorfos, misturas racêmicas, formas opticamente ativas e derivado farmaceuticamente ativo deste, em que é uma ligação simples; X é -N-; n é 0-6; R1 é C1-6 alquil, em que C1-6 alquil é opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, C1-6 alquil, halogênio, OH; R2 e R3 são selecionados independentemente de hidrogênio, halogênio, hidróxi, C1-6 alquil, C1-6 haloalquil, C1-6 alcóxi, ou C1-6 haloalcoxi; R4 é selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquil, haloalquil, C3-8 cicloalquil, C5-6 aril, C1-6 heteroaril, alcoxialquil com heteroátomos selecionados de N, O, S; em que C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, C5-6 aril, C1-6 heteroaril são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, C1-6 alquil, halogênio, OH e ciano; o anel A é selecionado de tienil, tiazolil, piridinil, pirimidinil, pirrolil, pirazinil, piridazinil, pirazolil, oxazolil, imidazolil, triazolil, isoxazolil, isotiazolil, tiadiazolil ou furil; Z é selecionado de - CH2OR5, -COOR5 ou -CONR5R6, -NR5R6, -NR5CO-OR6, -NR5CO-NR6R7, - NR5COR6, -NSO2R6 ou -O-CO-NR5R6; R5, R6 e R7 são selecionados independentemente de hidrogênio ou C5-6 aril, C1-6 heteroaril, C3-8 cicloalquil e C1-6 alquil substituído ou não substituído; em que, quando R5, R6 e R7 são substituídos, os (um ou mais) substituintes são selecionados de hidrogênio, halogênio, hidróxi, nitro, ciano, azido, nitroso, oxo (=O), tioxo (=S), -SO2-, amino, hidrazino, formil, C1-6 alquil, haloalquil, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcoxi; C2-6 arilalcoxi; C3-8 cicloalquil, C3-8 cicloalquiloxi, C2-6 aril, C2-6 heterociclil, C2-6 heteroaril, alquilamino, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, - C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, NRaC(S)Rb-, - SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa ou -SO2Ra, em que Ra, Rb e Rc são selecionados independentemente de hidrogênio, C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, C2-6 aril, C2-6 arilalquil, C2-6 heterociclil, C1-6 heteroaril ou C1-6 heteroarilalquil.

[0050] De acordo com uma modalidade, a presente revelação está relacionada ao composto de Fórmula (I) ou seus estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, complexos, hidratos, solvatos, tautômeros, polimorfos, misturas racêmicas, formas opticamente ativas e derivado farmaceuticamente ativo deste, em que está ausente; X é -O-; n é 0-6; R1 é C1-6 alquil, em que C1-6 alquil é opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, C1-6 alquil, halogênio, OH; R2 e R3 são selecionados independentemente de hidrogênio, halogênio, hidróxi, C1-6 alquil, C1-6 haloalquil, C1-6 alcóxi, ou C1-6 haloalcoxi; R4 é selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquil, haloalquil, C3-8 cicloalquil, C2-6 aril, C1-6 heteroaril, alcoxialquil com heteroátomos selecionados de N, O, S; em que C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, C2-6 aril, C1-6 heteroaril são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, C1-6 alquil, halogênio, OH e ciano; o anel A é selecionado de tienil, tiazolil, piridinil, pirimidinil, pirrolil, pirazinil, piridazinil, pirazolil, oxazolil, triazolil, imidazolil, isoxazolil, isotiazolil, tiadiazolil ou furil; Z é selecionado de - CH2OR5, -COOR5 ou -CONR5R6, -NR5R6, -NR5CO-OR6, -NR5CO-NR6R7, - NR5COR6, -NSO2R6 ou -O-CO-NR5R6; R5, R6 e R7 são selecionados independentemente de hidrogênio ou C5-6 aril, C1-6 heteroaril, C3-8 cicloalquil e C1-6 alquil substituído ou não substituído; em que, quando R5, R6 e R7 são substituídos, os (um ou mais) substituintes são selecionados de hidrogênio, halogênio, hidróxi, nitro, ciano, azido, nitroso, oxo (=O), tioxo (=S), -SO2-, amino, hidrazino, formil, C1-6 alquil, haloalquil, C16 alcóxi, C1-6 haloalcoxi; C5-6 arilalcoxi; C3-8 cicloalquil, C3-8 cicloalquiloxi, C5-6 aril, C2-6 heterociclil, C1-6 heteroaril, alquilamino, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, - C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, NRaC(S)Rb-, - SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa ou -SO2Ra, em que Ra, Rb e Rc são selecionados independentemente de hidrogênio, C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, C5-6 aril, C5-6 arilalquil, C2-6 heterociclil, C1-6 heteroaril ou C1-6 heteroarilalquil.

[0051] De acordo com uma modalidade, a presente revelação está relacionada ao composto de Fórmula (I) ou seus estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, complexos, hidratos, solvatos, tautômeros, polimorfos, misturas racêmicas, formas opticamente ativas e derivado farmaceuticamente ativo deste, em que é uma ligação simples; X é -N-; n é 1-2; R1 é C1-4 alquil; R2 e R3 são selecionados independentemente de hidrogênio, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi; R4 é selecionado do grupo que consiste em C3-8 cicloalquil ou C2-6 aril, em que C3-8 cicloalquil ou C2-6 aril é substituído com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, C1-6 alquil, halogênio e ciano; o anel A é selecionado de tienil, tiazolil, piridinil, pirimidinil, pirrolil, pirazinil, piridazinil, pirazolil, oxazolil, triazolil, imidazolil, isoxazolil, isotiazolil, tiadiazolil ou furil; Z é selecionado de -CH2OR5, -COOR5 ou -CONR5R6, - NR5R6, -NR5CO-OR6, -NR5CO- NR6R7, -NR5COR6, -NSO2R6 ou -O-CO- NR5R6; R5, R6 e R7 são selecionados independentemente de hidrogênio ou C5-6 aril, C1-6 heteroaril, C3-8 cicloalquil e C1-6 alquil substituído ou não substituído; em que, quando R5, R6 e R7 são substituídos, os (um ou mais) substituintes são selecionados de hidrogênio, halogênio, hidróxi, nitro, ciano, azido, nitroso, oxo (=O), tioxo (=S), -SO2-, amino, hidrazino, formil, C1-6 alquil, haloalquil, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcoxi; C2-6 arilalcoxi; C3-8 cicloalquil, C3-8 cicloalquiloxi, C5-6 aril, C2-6 heterociclil, C1-6 heteroaril, alquilamino, COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, - NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, - SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, - OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, - RaORb-, -SRa, -SORa ou -SO2Ra, em que Ra, Rb e Rc são selecionados independentemente de hidrogênio, C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, C5-6 aril, C5-6 arilalquil, C2-6 heterociclil, C1-6 heteroaril ou C1-6 heteroarilalquil.

[0052] De acordo com outra modalidade, a presente revelação está relacionada ao composto de Fórmula (I) ou seus estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, complexos, hidratos, solvatos, tautômeros, polimorfos, misturas racêmicas, formas opticamente ativas e derivado farmaceuticamente ativo deste, em que está ausente; X é -O-; n é 1-2; R1 é C1-4 alquil; R2 e R3 são selecionados independentemente de hidrogênio, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi; R4 é selecionado do grupo que consiste em C3-8 cicloalquil ou C5-6 aril, em que C3-8 cicloalquil ou C5-6 aril é substituído com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, C1-6 alquil, halogênio e ciano; o anel A é selecionado de tienil, tiazolil, piridinil, pirimidinil, pirrolil, pirazinil, piridazinil, pirazolil, oxazolil, triazolil, imidazolil, isoxazolil, isotiazolil, tiadiazolil ou furil; Z é selecionado de -CH2OR5, -COOR5 ou -CONR5R6, -NR5R6, -NR5CO-OR6, -NR5CO-NR6R7, -NR5COR6, -NSO2R6 ou -O-CO-NR5R6; R5, R6 e R7 são selecionados independentemente de hidrogênio ou C5-6 aril, C1-6 heteroaril, C3-8 cicloalquil e C1-6 alquil substituído ou não substituído; em que, quando R5, R6 e R7 são substituídos, os (um ou mais) substituintes são selecionados de hidrogênio, halogênio, hidróxi, nitro, ciano, azido, nitroso, oxo (=O), tioxo (=S), -SO2-, amino, hidrazino, formil, C1-6 alquil, haloalquil, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcoxi; C2-6 arilalcoxi; C3-8 cicloalquil, C3-8 cicloalquiloxi, C5-6 aril, C2-6 heterociclil, C1-6 heteroaril, alquilamino, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, - C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, NRaC(S)Rb-, - SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa ou -SO2Ra, em que Ra, Rb e Rc são selecionados independentemente de hidrogênio, C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, C5-6 aril, C5-6 arilalquil, C2-6 heterociclil, C1-6 heteroaril ou C1-6 heteroarilalquil.

[0053] De acordo com outra modalidade, a presente revelação está relacionada ao composto de Fórmula (I) ou seus estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, complexos, hidratos, solvatos, tautômeros, polimorfos, misturas racêmicas, formas opticamente ativas e derivado farmaceuticamente ativo deste, em que está ausente; X é -S-; n é 1-2; R1 é C1-4 alquil; R2 e R3 são selecionados independentemente de hidrogênio, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi; R4 é selecionado do grupo que consiste em C3-8 cicloalquil ou C5-6 aril, em que C3-8 cicloalquil ou C5-6 aril é substituído com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, C1-6 alquil, halogênio e ciano; o anel A é selecionado de tienil, tiazolil, piridinil, pirimidinil, pirrolil, pirazinil, piridazinil, pirazolil, oxazolil, triazolil, imidazolil, isoxazolil, isotiazolil, tiadiazolil ou furil; Z é selecionado de -CH2OR5, -COOR5 ou -CONR5R6, -NR5R6, -NR5CO-OR6, -NR5CO-NR6R7, -NR5COR6, -NSO2R6 ou -O-CO-NR5R6; R5, R6 e R7 são selecionados independentemente de hidrogênio ou C5-6 aril, C1-6 heteroaril, C3-8 cicloalquil e C1-6 alquil substituído ou não substituído; em que, quando R5, R6 e R7 são substituídos, os (um ou mais) substituintes são selecionados de hidrogênio, halogênio, hidróxi, nitro, ciano, azido, nitroso, oxo (=O), tioxo (=S), -SO2-, amino, hidrazino, formil, C1-6 alquil, haloalquil, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcoxi; C5-6 arilalcoxi; C3-8 cicloalquil, C3-8 cicloalquiloxi, C5-6 aril, C2-6 heterociclil, C1-6 heteroaril, alquilamino, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, - C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, NRaC(S)Rb-, - SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa ou -SO2Ra, em que Ra, Rb e Rc são selecionados independentemente de hidrogênio, C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, C5-6 aril, C5-6 arilalquil, C2-6 heterociclil, C1-6 heteroaril ou C1-6 heteroarilalquil.

[0054] De acordo com uma modalidade, a presente revelação está relacionada ao composto de Fórmula (I) ou seus estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, complexos, hidratos, solvatos, tautômeros, polimorfos, misturas racêmicas, formas opticamente ativas e derivado farmaceuticamente ativo deste, em que é uma ligação simples; X é -N-; n é 1-2; R1 é C1 alquil; R2 e R3 são selecionados independentemente de hidrogênio, C1-2 alquil ou C1-2 alcóxi; R4 é selecionado do grupo que consiste em C3-8 cicloalquil ou C5-6 aril, em que C3-8 cicloalquil ou C5-6 aril é substituído com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, C1-6 alquil, halogênio e ciano; o anel A é selecionado de tienil, tiazolil, piridinil, pirimidinil, pirrolil, pirazinil, piridazinil ou pirazolil; Z é selecionado de -CH2OR5, -COOR5, -CONR5R6 ou -NR5R6; R5 e R6 são selecionados independentemente de hidrogênio ou C2-6 aril substituído ou não substituído e C1-6 alquil; em que, quando R5 e R6 são substituídos, os substituintes são selecionados de hidrogênio, halogênio, hidróxi, nitro, ciano ou C1-6 alquil.

[0055] De acordo com uma modalidade, a presente revelação está relacionada ao composto de Fórmula (I) ou seus estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, complexos, hidratos, solvatos, tautômeros, polimorfos, misturas racêmicas, formas opticamente ativas e derivado farmaceuticamente ativo deste, em que está ausente; X é -O-; n é 1-2; R1 é C1 alquil; R2 e R3 são selecionados independentemente de hidrogênio, C1-2 alquil ou C1-2 alcóxi; R4 é selecionado do grupo que consiste em C3-8 cicloalquil ou C2-6 aril, em que C3-8 cicloalquil ou C2-6 aril é substituído com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, C1-6 alquil, halogênio e ciano; o anel A é selecionado de tienil, tiazolil, piridinil, pirimidinil, pirrolil, pirazinil, piridazinil ou pirazolil; Z é selecionado de -CH2OR5, -COOR5, -CONR5R6 ou -NR5R6; R5 e R6 são selecionados independentemente de hidrogênio ou C5-6 aril substituído ou não substituído e C1-6 alquil; em que, quando R5 e R6 são substituídos, os substituintes são selecionados de hidrogênio, halogênio, hidróxi, nitro, ciano ou C1-6 alquil.

[0056] De acordo com uma modalidade, a presente revelação está relacionada ao composto de Fórmula (I) ou seus estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, complexos, hidratos, solvatos, tautômeros, polimorfos, misturas racêmicas, formas opticamente ativas e derivado farmaceuticamente ativo deste, em que está ausente; X é -S-; n é 1-2; R1 é C1 alquil; R2 e R3 são selecionados independentemente de hidrogênio, C1-2 alquil ou C1-2 alcóxi; R4 é selecionado do grupo que consiste em C3-8 cicloalquil ou C5-6 aril, em que C3-8 cicloalquil ou C5-6 aril é substituído com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, C1-6 alquil, halogênio e ciano; o anel A é selecionado de tienil, tiazolil, piridinil, pirimidinil, pirrolil, pirazinil, piridazinil ou pirazolil; Z é selecionado de -CH2OR5, -COOR5, -CONR5R6 ou -NR5R6; R5 e R6 são selecionados independentemente de hidrogênio ou C5-6 aril substituído ou não substituído e C1-6 alquil; em que, quando R5 e R6 são substituídos, os substituintes são selecionados de hidrogênio, halogênio, hidróxi, nitro, ciano ou C1-6 alquil.

[0057] De acordo com outra modalidade, a presente revelação está relacionada ao composto da Fórmula (I) ou seus estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, complexos, hidratos, solvatos, tautômeros, polimorfos, misturas racêmicas, formas opticamente ativas e derivado farmaceuticamente ativo deste, em que está ausente ou ligação simples; X é selecionado de -N-, -O- ou -S-; n é 1-2; R1 é C1 alquil; R2 e R3 são selecionados independentemente de hidrogênio ou C1-2 alquil; R4 é selecionado do grupo que consiste em C3-8 cicloalquil ou C5-6 aril, em que C3-8 cicloalquil ou C5-6 aril é substituído com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, C1-6 alquil, halogênio e ciano; o anel A é selecionado de tienil, tiazolil, piridinil, pirimidinil; Z é selecionado de - CH2OR5, -COOR5, -CONR5R6 ou -NR5R6; R5 e R6 são selecionados independentemente de hidrogênio ou C5-6 aril substituído ou não substituído e C1-6 alquil; em que, quando R5 e R6 são substituídos, os substituintes são selecionados de hidrogênio, halogênio, hidróxi, nitro, ciano ou C1-6 alquil.

[0058] De acordo com outra modalidade, a presente revelação está relacionada ao composto da Fórmula (I), ou seus estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, complexos, hidratos, solvatos, tautômeros, polimorfos, misturas racêmicas, formas opticamente ativas e derivado farmaceuticamente ativo deste, em que está ausente ou ligação simples; X é selecionado de -N- ou -O-; n é 1-2; R1 é C1 alquil; R2 e R3 são selecionados independentemente de hidrogênio ou C1-2 alquil; R4 é selecionado do grupo que consiste em C3-8 cicloalquil ou C5-6 aril, em que C3-8 cicloalquil ou C5-6 aril é substituído com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, C1-6 alquil, halogênio e ciano; o anel A é selecionado de tienil, tiazolil, piridinil, pirimidinil; Z é selecionado de - CH2OR5, -COOR5, -CONR5R6 ou -NR5R6; R5 e R6 são selecionados independentemente de hidrogênio ou C5-6 aril substituído ou não substituído e C1-6 alquil; em que, quando R5 e R6 são substituídos, os substituintes são selecionados de hidrogênio, halogênio, hidróxi, nitro, ciano ou C1-6 alquil.

[0059] De acordo com uma modalidade a presente revelação está relacionada a um composto de Fórmula I seus análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, polimorfos, solvatos, intermediários, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró- fármacos deste; em que: R1 representa alquil ou cicloalquil substituído ou não substituído; X representa -O- ou -N-; A representa um anel heteroaril de 5 ou 6 membros como, por exemplo, tienil, tiazolil, piridinil, pirimidinil, pirrolil, pirazinil, piridazinil, oxazolil, triazolil, isoxazolil, isotiazolil, tiadiazolil, furil e semelhantes; R4 representa hidrogênio ou aril, heteroaril, cicloalquil, alquil e haloalquil substituídos ou não substituídos; Z representa -CH2OR5, - COOR5 ou -CONR5R6, -NR5R6, -NR5CO-OR6, -NR5CO-NR6R7, -NR5COR6, -NSO2R6 e -O-CO-NR5R6; R5, R6 e R7 representam hidrogênio ou aril, heteroaril, cicloalquil e alquil substituídos ou não substituídos; n representa um número inteiro de 0-6; R2 e R3 representam substituições que são selecionadas independentemente de hidrogênio, uma ou mais são selecionadas, sem limitação, de halogênios como, por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo; hidróxi, nitro, ciano, azido, nitroso, oxo (=O), tioxo (=S), -SO2-, amino, hidrazino, formil, alquil, grupo haloalquil como, por exemplo, trifluormetil, tribromometil, triclorometil e semelhantes; alcóxi, haloalcoxi como, por exemplo, -OCH2Cl e semelhantes; arilalcoxi como, por exemplo, benziloxi, feniletoxi e semelhantes; cicloalquil, cicloalquiloxi, aril, heterociclil, heteroaril, alquilamino, -COORa, -C(O)Rb, - C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, - N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, - OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, - SORa e -SO2Ra, em que Ra, Rb e Rc, em cada um dos grupos acima, podem ser hidrogênio, grupos opcionalmente substituídos selecionados de alquil, cicloalquil, aril, arilalquil, heterociclil, heteroaril e heteroarilalquil. Os substituintes são, opcionalmente, ainda substituídos por um ou mais substituintes como definidos acima; quando os grupos R4, R5, R6 e R7 são substituídos, os substituintes, que podem ser um ou mais de um, são selecionados, sem limitação, de halogênios como, por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo; hidróxi, nitro, ciano, azido, nitroso, oxo (=O), tioxo (=S), -SO2-, amino, hidrazino, formil, alquil, grupo haloalquil como, por exemplo, trifluormetil, tribromometil, triclorometil e semelhantes; alcóxi, haloalcoxi como, por exemplo, -OCH2Cl e semelhantes; arilalcoxi como, por exemplo, benziloxi, feniletoxi e semelhantes; cicloalquil, cicloalquiloxi, aril, heterociclil, heteroaril, alquilamino, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, - NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, - NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, - SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, - OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa e -SO2Ra, em que Ra, Rb e Rc, em cada um dos grupos acima, podem ser hidrogênio, grupos opcionalmente substituídos selecionados de alquil, cicloalquil, aril, arilalquil, heterociclil, heteroaril e heteroarilalquil. Os substituintes são, opcionalmente, ainda substituídos por um ou mais substituintes como definidos acima.

[0060] De acordo com uma modalidade, a presente revelação está relacionada a um composto de Fórmula I ou seus estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, complexos, hidratos, solvatos, tautômeros, polimorfos, misturas racêmicas, formas opticamente ativas e derivado farmaceuticamente ativo deste, em que, R1 é metil.

[0061] De acordo com uma modalidade, a presente revelação está relacionada a um composto de Fórmula I ou seus estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, complexos, hidratos, solvatos, tautômeros, polimorfos, misturas racêmicas, formas opticamente ativas e derivado farmaceuticamente ativo deste, em que, R2 é hidrogênio, metil ou metóxi.

[0062] De acordo com uma modalidade, a presente revelação está relacionada a um composto de Fórmula I ou seus estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, complexos, hidratos, solvatos, tautômeros, polimorfos, misturas racêmicas, formas opticamente ativas e derivado farmaceuticamente ativo deste, em que, R3 é metil ou hidrogênio.

[0063] De acordo com uma modalidade, a presente revelação está relacionada a um composto de Fórmula I ou seus estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, complexos, hidratos, solvatos, tautômeros, polimorfos, misturas racêmicas, formas opticamente ativas e derivado farmaceuticamente ativo deste, em que, R4 é selecionado de C3 cicloalquil ou C6 aril, são independentemente não substituídos ou substituídos com até três substituintes selecionados independentemente de cloro, metil e ciano.

[0064] De acordo com uma modalidade, a presente revelação está relacionada a um composto de Fórmula I ou seus estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, complexos, hidratos, solvatos, tautômeros, polimorfos, misturas racêmicas, formas opticamente ativas e derivado farmaceuticamente ativo deste, em que, X é -N-.

[0065] De acordo com uma modalidade, a presente revelação está relacionada a um composto de Fórmula I ou seus estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, complexos, hidratos, solvatos, tautômeros, polimorfos, misturas racêmicas, formas opticamente ativas e derivado farmaceuticamente ativo deste, em que, X é -O-.

[0066] De acordo com uma modalidade, a presente revelação está relacionada a um composto de Fórmula I ou seus estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, complexos, hidratos, solvatos, tautômeros, polimorfos, misturas racêmicas, formas opticamente ativas e derivado farmaceuticamente ativo deste, em que, n é 1 ou 2.

[0067] De acordo com uma modalidade, a presente revelação está relacionada a um composto de Fórmula I ou seus estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, complexos, hidratos, solvatos, tautômeros, polimorfos, misturas racêmicas, formas opticamente ativas e derivado farmaceuticamente ativo deste, que é selecionado de um grupo que consiste em: a. ± Etil 2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo- 8,9-diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetato b. ± 2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo-8,9- diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N- etilacetamida c. (S)-2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo-8,9- diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N- etilacetamida d. (R)-2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo-8,9- diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N- etilacetamida e. ± 2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo-8,9- diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetamida f. (S)-2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo-8,9- diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetamida g. (R)-2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo-8,9- diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetamida h. ± 2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo-8,9- diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N-(4- hidroxifenil)acetamida i. (S)-2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo-8,9- diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N-(4- hidroxifenil)acetamida j. (R)-2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo-8,9- diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N-(4- hidroxifenil)acetamida k. (R)-2-(4-(4-cianofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo-8,9- diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N- etilacetamida l. ± Etil 2-(4-(4-clorofenil)-2,9-dimetil-8-oxo-8,9- diidro-6H-pirido[4,3-c]tiazolo[5,4-e]azepin-6-il)acetato m. ± 2-(4-(4-clorofenil)-2,9-dimetil-8-oxo-8,9-diidro- 6H-pirido[4,3-c]tiazolo[5,4-e]azepin-6-il)-N-etilacetamida n. (R)-2-(4-(4-clorofenil)-2,9-dimetil-8-oxo-8,9- diidro-6H-pirido[4,3-c]tiazolo[5,4-e]azepin-6-il)-N- etilacetamida o. (S)-2-(4-(4-clorofenil)-2,9-dimetil-8-oxo-8,9- diidro-6H-pirido[4,3-c]tiazolo[5,4-e]azepin-6-il)-N- etilacetamida p. ± Etil 2-(5-(4-clorofenil)-10-metil-9-oxo-9,10- diidro-7H-dipirido[3,2-c:3’,4’-e]azepin-7-il)acetato q. ± Etil 2-(4-(ciclopropilmetil)-2,3,9-trimetil-8- oxo-8,9-diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6- il)acetato r. ± 2-(4-(ciclopropilmetil)-2,3,9-trimetil-8-oxo-8,9- diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N- etilacetamida s. ± Etil-2-(7-(4-clorofenil)-9-metóxi-2-metil-3-oxo- 3,5-diidro-2H-dipirido[4,3-c:3’,4’-e]azepin-5-il)acetato t. ± 2-(7-(4-clorofenil)-9-metóxi-2-metil-3-oxo-3,5- diidro-2H-dipirido[4,3-c:3’,4’-e]azepin-5-il)-N- etilacetamida u. (S)-2-(7-(4-clorofenil)-9-metóxi-2-metil-3-oxo-3,5- diidro-2H-dipirido[4,3-c:3’,4’-e]azepin-5-il)-N- etilacetamida v. (R)-2-(7-(4-clorofenil)-9-metóxi-2-metil-3-oxo-3,5- diidro-2H-dipirido[4,3-c:3’,4’-e]azepin-5-il)-N- etilacetamida w. ± Etil 2-(4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-8-oxo- 3,6,8,9-tetrahidropirazolo[3,4-c]pirido[3,4-e]azepin-6- il)acetato x. ± 2-(4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-8-oxo-3,6,8,9- tetrahidropirazolo[3,4-c]pirido[3,4-e]azepin-6-il)-N- etilacetamida y. (R)-2-(4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-8-oxo-3,6,8,9- tetrahidropirazolo[3,4-c]pirido[3,4-e]azepin-6-il)-N- etilacetamida z. (S)-2-(4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-8-oxo-3,6,8,9- tetrahidropirazolo[3,4-c]pirido[3,4-e]azepin-6-il)-N- etilacetamida aa. ± Etil-2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo- 4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4,3-c]piridin-6- il)acetato bb. ± 2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo- 4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4,3-c]piridin-6- il)-N-etilacetamida cc. 2-(4S,6S)(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo- 4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4,3-c]piridin-6- il)-N-etilacetamida dd. 2-(4R,6R)(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo- 4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4,3-c]piridin-6- il)-N-etilacetamida ee. ± 2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo- 4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4,3-c]piridin-6- il)acetamida ff. 2-((4S,6S)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo- 4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4,3-c]piridin-6- il)acetamida gg. 2-((4R,6R)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo- 4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4,3-c]piridin-6- il)acetamida hh. ± 4-(4-clorofenil)-6-(2-hidroxietil)-2,3,9- trimetil-4,9-diidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4,3-c]piridin- 8(6H)-ona ii. (4S,6S)-4-(4-clorofenil)-6-(2-hidroxietil)-2,3,9- trimetil-4,9-diidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4,3-c]piridin- 8(6H)-ona jj. (4R,6R)-4-(4-clorofenil)-6-(2-hidroxietil)-2,3,9- trimetil-4,9-diidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4,3-c]piridin- 8(6H)-ona kk. ± Etil 2-(4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-8-oxo- 3,6,8,9-tetrahidropirazolo[3,4-c]pirido[3,4-e]azepin-6- il)acetato ll. ± 2-(4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-8-oxo-4,6,8,9- tetrahidro-3H-pirazolo[4’,3’:5,6]oxepino[4,3-c]piridin-6- il)-N-etilacetamida

[0068] De acordo com uma modalidade, a presente revelação está relacionada a um processo de preparação do composto de Fórmula I ou seus estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, complexos, hidratos, solvatos, tautômeros, polimorfos, misturas racêmicas, formas opticamente ativas e derivado farmaceuticamente ativo deste.

[0069] De acordo com uma modalidade, a presente revelação está relacionada a uma composição farmacêutica que inclui um composto de Fórmula (I), ou seus estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, complexos, hidratos, solvatos, tautômeros, polimorfos, misturas racêmicas, formas opticamente ativas e derivado farmaceuticamente ativo deste, e pelo menos um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0070] De acordo com uma modalidade, a presente revelação está relacionada a uma composição farmacêutica que inclui um composto de Fórmula (I), ou seus estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, complexos, hidratos, solvatos, tautômeros, polimorfos, misturas racêmicas, formas opticamente ativas e derivado farmaceuticamente ativo deste, com um carreador farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com uma ou mais outras composições farmacêuticas.

[0071] De acordo com uma modalidade, a presente revelação está relacionada a uma composição farmacêutica que inclui um composto de Fórmula (I), ou seus estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, complexos, hidratos, solvatos, tautômeros, polimorfos, misturas racêmicas, formas opticamente ativas e derivado farmaceuticamente ativo deste, em que a composição está na forma de um comprimido, cápsula, pó, xarope, solução, aerossol ou suspensão.

[0072] De acordo com uma modalidade, a presente revelação está relacionada ao uso de um composto de Fórmula (I) e de uma composição farmacêutica que inclui um composto de Fórmula (I), ou seus estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, complexos, hidratos, solvatos, tautômeros, polimorfos, misturas racêmicas, formas opticamente ativas e derivado farmaceuticamente ativo deste, na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de doenças e/ou distúrbios nos quais atividade aberrante, anormal ou desregulada da família BET de proteínas que contêm bromodomínio; em particular proteínas BRD2, BRD3, BRD4 e BRDT.

[0073] De acordo com uma modalidade, a presente revelação está relacionada ao uso de um composto de Fórmula (I) e de uma composição farmacêutica que inclui um composto de Fórmula (I) ou seus estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, complexos, hidratos, solvatos, tautômeros, polimorfos, misturas racêmicas, formas opticamente ativas e derivado farmaceuticamente ativo deste, na fabricação de um medicamento para a produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente como, por exemplo, um humano.

[0074] De acordo com uma modalidade, a presente revelação está relacionada a um método para o tratamento de diversas doenças ou condições relacionadas à inflamação sistêmica ou de tecido, respostas inflamatórias à infecção ou hipóxia, ativação e proliferação celulares, metabolismo de lipídeos, fibrose e na prevenção e tratamento de infecções virais.

[0075] De acordo com uma modalidade, a presente revelação está relacionada a um método para o tratamento de câncer em pacientes, que inclui a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I).

[0076] De acordo com uma modalidade, a presente revelação está relacionada a um método para o tratamento de condições proliferativas ou câncer, que compreende a administração a um indivíduo que sofre de condições proliferativas ou câncer de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), na presença ou ausência de outros agentes citotóxicos ou agentes não citotóxicos clinicamente relevantes a um mamífero necessitado.

[0077] De acordo com uma modalidade, a presente revelação está relacionada a um método para o tratamento de um distúrbio causado por, associado com ou acompanhado por rupturas da proliferação celular e/ou angiogênese e a metástase subseqüente, que inclui a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I).

[0078] De acordo com uma modalidade, a presente revelação está relacionada a um método para o tratamento de câncer in paciente, que inclui administração de quantidade eficaz de compostos de Fórmula (I). O câncer pode ser uma malignidade hematológica ou um tumor sólido. A malignidade hematológica é selecionada do grupo que consiste em linfoma de célula B, linfoma de célula T e leucemia. No caso de tumores sólidos, os tumores são selecionados do grupo que consiste em câncer de mama, câncer de pulmão, câncer ovariano, câncer da próstata, câncer da cabeça, câncer do pescoço, câncer renal, câncer gástrico, câncer do cólon, câncer pancreático e câncer do cérebro.

[0079] De acordo com uma modalidade, a presente revelação está relacionada a um método para o tratamento e/ou prevenção de uma doença ou distúrbio neurodegenerativo, que compreende a administração, a um paciente que necessita de tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende um composto de Fórmula I e um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0080] Em um aspecto dessa modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I para uso no tratamento e/ou prevenção de um distúrbio ou condição neurodegenerativa. Em um aspecto relacionado, a invenção fornece o uso de um composto de Fórmula I para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de um distúrbio ou condição neurodegenerativa.

[0081] De acordo com uma modalidade, a presente revelação está relacionada aos compostos de Fórmula (I) úteis para o tratamento de doenças proliferativas. Uma doença proliferativa inclui, por exemplo, uma doença tumoral e/ou metástase.

[0082] De acordo com uma modalidade, os compostos da presente revelação são úteis para o tratamento de uma doença proliferativa que é refratária ao tratamento com outros quimioterápicos; ou um tumor que é refratário ao tratamento com outros terapêuticos em conseqüência de resistência multifármacos.

[0083] De acordo com uma modalidade, a presente revelação está relacionada a um método de tratamento de câncer, o referido método compreendendo a administração de uma combinação do composto ou da composição farmacêutica com outros moduladores imunes clinicamente relevantes a um mamífero necessitado.

[0084] De acordo com uma modalidade, os compostos da presente invenção são capazes de tornar mais lento o crescimento do tumor, interromper o crescimento do tumor ou provocar a regressão de tumores e evitar a formação de metástase tumoral (incluindo micrometástase) e o crescimento de metástase (incluindo micrometástase). Além disso, eles podem ser usados em hiperproliferação epidérmica.

[0085] O composto de Fórmula I da presente invenção pode ser usado como um agente profilático ou terapêutico para o câncer. Exemplos do câncer incluem, sem limitação, câncer de mama, câncer da próstata, câncer pancreático, câncer gástrico, câncer de pulmão, câncer do cólon, câncer retal, câncer do esôfago, câncer duodenal, câncer da língua, câncer faríngeo, tumor cerebral, neurinoma, câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de pulmão de pequena célula, câncer hepático, câncer renal, câncer do ducto biliar, câncer do corpo uterino, câncer cervical, câncer ovariano, câncer da bexiga urinária, câncer da pele, hemangioma, linfoma maligno, melanoma maligno, câncer da tireóide, tumor ósseo, fibroma vascular, retinoblastoma, câncer do pênis, câncer sólido pediátrico, linfoma, mieloma e leucemia (incluindo, por exemplo, leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena crônica (CML), leucemia neutrofílica crônica, leucemia eosinofílica crônica, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia linfoblástica aguda (ALL) ou leucemia de célula pilosa).

[0086] O composto de Fórmula I da presente invenção pode ser usado como um agente profilático ou terapêutico para várias condições autoimunes e inflamatórias crônicas como, por exemplo, artrite reumatóide, osteoartrite, gota aguda, psoríase, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino (doença de Crohn e colite ulcerativa), asma, doença obstrutiva crônica das vias aéreas, pneumonite, miocardite, pericardite, miosite, eczema, dermatite, alopecia, vitiligo, doenças cutâneas bolhosas, nefrite, vasculite, aterosclerose, doença de Alzheimer, depressão, retinite, uveíte, esclerite, hepatite, pancreatite, cirrose biliar primária, colangite esclerosante, doença de Addison, hipofisite, tireoidite, diabetes tipo I e rejeição acuda de órgãos transplantados.

[0087] Em uma modalidade, a invenção fornece um método de inibição da atividade de bromodomínio, que compreende a administração, a um paciente que necessita de tratamento, de uma quantidade de uma composição que compreende um composto de Fórmula I e um carreador farmaceuticamente aceitável suficiente para inibir a atividade de bromodomínio.

[0088] Em um aspecto dessa modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I para uso na inibição de bromodomínio. Em um aspecto relacionado, a invenção fornece o uso de um composto de Fórmula I para a fabricação de um medicamento para a inibição de bromodomínio.

[0089] Em uma modalidade, a invenção fornece um método de tratamento e/ou prevenção de uma doença ou distúrbio neurodegenerativo, que compreende a administração, a um paciente que necessita de tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende um composto de Fórmula I e um carreador farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto dessa modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I para uso no tratamento e/ou prevenção de um distúrbio ou condição neurodegenerativa. Em um aspecto relacionado, a invenção fornece o uso de um composto de Fórmula I para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de um distúrbio ou condição neurodegenerativa.

[0090] Em outro aspecto, o composto pode ser administrado em terapia combinada por combinação do composto de Fórmula (I) com um ou mais agentes separados, não limitados aos alvos por exemplo, DNA metiltransferase, proteínas de choque térmico (por exemplo, HSP90) quinases, e outras metaloproteinases da matriz.

[0091] O termo “terapia combinada” inclui a administração dos compostos em questão em combinação adicional com outros ingredientes biologicamente ativos (por exemplo, vinblastina, afatinib, nilotinib, vemarafinib, aflibercept, axitinib, dasatinib, sorafenib, bosutinib, crizotinib, sem limitação, agentes antineoplásicos diferentes) e terapias não farmacológicas (por exemplo, sem limitação, cirurgia ou tratamento radioterápico). Os compostos descritos nesse relatório descritivo podem ser usados em combinação com outros compostos farmaceuticamente ativos, preferivelmente, que aumentarão o efeito dos compostos da invenção. Os compostos podem ser administrados simultaneamente ou seqüencialmente com a outra terapia farmacológica.

[0092] Em outro aspecto, os compostos em questão podem ser combinados com os agentes antineoplásicos (por exemplo, pequenas moléculas, anticorpos monoclonais, RNA anti-senso e proteínas de fusão) que inibem um ou mais alvos biológicos. Essa combinação pode aumentar a eficácia terapêutica em relação à eficácia obtida por qualquer um dos agentes isoladamente e pode evitar ou retardar o aparecimento de variantes resistentes.

[0093] Em outro aspecto, os compostos em questão podem ser combinados com fármacos de imuno-oncologia não restritos ao inibidor de PDL-1, IDO, TDO, CTLA4 ou quaisquer outros fármacos que estão envolvidos na modulação imune.

[0094] Uma vez descrito um termo, o mesmo significado se aplica a ele por toda a patente.

ESQUEMA:

[0095] De acordo com uma modalidade, a presente revelação está relacionada ao processo como mostrado no Esquema 1 seguinte, para a preparação de compostos da Fórmula (I), em que todos os grupos são como definidos anteriormente.

Esquema 1

[0096] O referido processo para a preparação dos compostos de fórmula (I) compreende o seguinte: O composto I foi convertido no composto II sob condições-padrão usando ácido malônico ou reagente de Wittig. O Composto II foi tratado com reagente de boro na presença de catalisador de Pd e ligante adequado para formar III. A reação de III com o intermediário IV na presença de catalisador de Pd e ligante adequado gerou V. O Composto IV sob reduções de carbonil padronizadas usando borohidreto de sódio ou cianoborohidreto de sódio ou semelhante para gerar o álcool VI correspondente. A ciclização intramolecular de VI usando bases como, por exemplo, bases inorgânicas ou orgânicas, gerou VII. Exploração adicional de VII gera o composto de fórmula 1. A hidrólise de VII com uma base inorgânica como, por exemplo, NaOH e semelhantes, gera o ácido correspondente IX, o qual, em exploração adicional, gera o composto de Fórmula I. O tratamento do composto V com acetato de amônio ou semelhantes em solvente polar protico como, por exemplo, metanol, etanol ou semelhantes, gera VIII. A exploração adicional de VIII gera o composto de Fórmula 1. Em que R1, R2, R3, R4 e Z são como descritos acima.

[0097] O Composto X é convertido em XI por tratamento com base como, por exemplo, n-butil lítio ou semelhantes, e DMF ou seu equivalente. O composto XI foi convertido no composto XII sob condições-padrão usando ácido malônico ou reagente de Wittig. O Composto XII foi tratado com reagente de boro na presença de catalisador de Pd e ligante adequado para formar XIII. A reação do composto XIII com iodeto de metila em excesso gerou o composto III (Esquema 2). Composto III adicional é convertido na Fórmula I como descrito no Esquema 1. Os exemplos fornecidos abaixo são apresentados apenas como forma de ilustração e, portanto, não devem ser considerados como limitantes do escopo da invenção.

Exemplos

[0098] Os exemplos seguintes fornecem detalhes sobre a síntese, atividades e aplicações dos compostos da presente revelação. Deve ser subentendido eles são apenas representativos, e que a invenção não está limitada pelos detalhes descritos nesses exemplos. Síntese de Intermediário L1

Preparação de 5-bromo-2-metoxiisonicotinaldeído (1):

[0099] A uma solução agitada de diisopropilamina (111,6 ml, 0,79 mol) em THF (200 ml) foi resfriada até -20°C com acetona em gelo seco, lentamente n-butil lítio (192 ml, 0,32 mol, 1,6 M) foi adicionado por meio de cânula e agitada na mesma temperatura por 30 minutos e resfriada até -78°C. 5- Bromo-2-metoxipiridina (50 g, 0,27 mol) em THF (150 ml) foi adicionado por meio de cânula por cerca de 15 minutos e depois agitada na mesma temperatura. Após 1 hora, DMF seco (61,4 ml, 0,79 mol) foi adicionado e lentamente aquecido até a temperatura ambiente e agitada. Após 2 horas, a mistura de reação foi extinta com cloreto de amônio saturado. A camada orgânica foi seca e concentrada para obter um sólido. O sólido foi lavado com hexano gelado para obter 5-bromo-2- metoxiisonicotinaldeído (40 g, 69%) como um sólido de cor amarela pálida, 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 10,09 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,85 (s, 3H). MS (ESI): massa calculada 216,2 para C7H6BrNO2; m/z encontrada 218,03 [M+H]+.

Preparação de (E)-etil 3-(5-bromo-2-metoxipiridin-4- il)acrilato (2):

[00100] A uma solução agitada de metil 5-bromo-2- metoxiisonicotinaldeído (24 g, 0,11 mol) em diclorometano (150 ml) foi resfriada até 0°C e acetato de etila de 2- (trifenilfosforanilideno) (38,6 g, 0,11 mol) foi dissolvido em diclorometano (150 ml) e adicionado gota a gota. Após adição, a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 10 h e a mistura de reação foi concentrada para obter um resíduo, que foi agitado com acetato de etila/hexano 5%. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado para obter (E)-etil 3-(5- bromo-2- metoxipiridin-4-il)acrilato (23,6 g, 74%) como um sólido branco. (25 g, 95% de rendimento), 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,40 (s, 1H), 7,68-7,64 (d, = 16 Hz, 1H), 6,90-6,87 (d, = 16 Hz, 1H), 4,25-4,19 (q, = 24 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,28-1,24 (t, = 16 Hz, 3H). MS (ESI): massa calculada 286,3 para C11H12BrNO3, m/z encontrada 288,16 [M+2H]+.

Preparação de (E)-etil 3-(2-metóxi-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-4-il)acrilato (3):

[00101] A uma solução em agitação de (E)-metil 3-(5- bromo-2-metoxipiridin-4-il)acrilato (2, 28 g, 0,098 mol) em 1,4-dioxano (500 ml), bispinacolatodiboro (37,15 g, 0,146 mol), acetato de potássio (19,18 g, 0,195 mol) foram adicionados e desgaseificados com nitrogênio por 15 min, tetrakis trifenilfosfino paládio (0) (3,4 g, 0,005 mol) foi adicionado e novamente desgaseificado por 5 min. A mistura resultante foi aquecida a 90°C por 5 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de um leito de celite. O filtrado foi evaporado completamente para obter um resíduo, que foi dissolvido em 500 ml de acetato de etila e lavado com água (100 ml) e salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro e filtrada. O filtrado foi evaporado para obter produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combiflash eluindo (sílica gel) com acetato de etila em hexano 0-100%. As frações puras contendo produto necessário foram concentradas para obter (E)-etil 3- (2-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-4-il)acrilato (24,4 g, 75% de rendimento). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,57 (s, 1H), 8,37 (d, J = 15, 6 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,43-6,39 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,29-4,23 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,9 (s, 3H), 1,34-1,32 (t, = 6 Hz, 3H), 1,26 (s, 12H). MS (ESI): massa calculada 333,1 para C17H24BNO5; m/z encontrada, 334,2 [M+H]+.

Preparação de (E)-etil 3-(1-metil-2-oxo-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-diidropiridin-4- il)acrilato (L1):

[00102] A uma solução em agitação de (E)-etil 3-(2- metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-4-il)acrilato (3, 20 g, 0,060 mol) em acetonitrila (14 ml) foi adicionado iodeto de metila (8,52 ml, 0,14 mol) a 0°C . A mistura de reação resultante foi aquecida a 90°C em um tubo lacrado. Após 12 h, mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e o solvente removido por filtração completamente para obter produto bruto. O bruto foi purificado por Combiflash eluindo com acetato de etila em hexano 0-100%. As frações puras contendo produto necessário foram concentradas para obter (E)-etil 3- (1-metil-2-oxo-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1,2-diidropiridin-4-il)acrilato como um sólido amarelo pálido (16 g, 80% de rendimento). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,17-8,12 (d, = 16 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,342-6,36 (d, = 16 Hz, 1H), 4,27-4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 1,34-1,31 (t, = 7,2 Hz, 3H), 1,31 (s, 12H). MS (ESI): massa calculada 333,1 para C17H24BNO5; m/z encontrada, 334,2 [M+H]+. Síntese de Intermediário L2

Preparação de (2-bromo-4,5-dimetiltiofen-3-il)(4- clorofenil)metanona (L2):

[00103] Uma solução de (2-amino-4,5-dimetiltiofen-3- il)(4-clorofenil)metanona (4, 2 g, 7,55 mmol) em acetonitrila (50 ml) foi tomada e resfriada até 0°C e nitrito de terc-butila (0,86 g, 8,3 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 10 minutos. A solução foi agitada por 20 minutos, e depois brometo de cobre (II) (2,52 g, 1,13 mmol) foi adicionado e agitado na mesma temperatura por 1 hora. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (50 ml) e 2 N ácido clorídrico. A camada orgânica foi separada, seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combiflash (sílica gel) eluindo com acetato de etila/hexano 0-10%. As frações puras foram concentradas para obter (2-bromo-4,5-dimetiltiofen-3-il)(4- clorofenil)metanona como um sólido de cor rosa (0,55 g, 22%). 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,30 (s. 3H), 1,90 (s, 3H), MS (ESI): massa calculada 329,64 para C13H10BrClOS; m/z encontrada, 331,28 [M+H]+. Síntese de Intermediário L3

Preparação de ácido 2-metiltiazol-4-carboxílico (6):

[00104] A uma solução agitada de etil 2-metiltiazol-4- carboxilato (5, 5,0 g, 29,23 mmol) em EtOH:H2O (1:1, 20 ml) foi adicionado NaOH (3,58 g, 87,7 mmol) a 0-5°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi concentrada para obter um resíduo sólido. O resíduo foi dissolvido em água e acidificado com solução de 1 N ácido clorídrico até pH de aproximadamente 5, um sólido rosa pálido foi obtido, filtrado, seco sob alto vácuo (3,7 g, 88% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C5H5NO2S, 143,16; m/z encontrada, 144,1 [M+H]+.

Preparação de N-metóxi-N,2-dimetiltiazol-4-carboxamida (7):

[00105] A uma solução agitada de ácido 2-metiltiazol-4- carboxílico (6, 3,2 g, 22,35 mmol) em diclorometano (50 ml), DIPEA (11,67 ml, 67,05 mmol), 1- [bis(dimetilamino)metilene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio-3-oxo-hexafluorfosfato (HATU) (12,74 g, 33,52 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 10 minutos e cloridrato de N,0-dimetilhidroxilamina (4,36 g, 44,70 mmol) foi adicionado a 0°C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada por 5 h em temperatura ambiente. A mistura foi extinta com água. O resíduo foi dividido com diclorometano e água. A camada orgânica foi lavada com água gelada, seca sobre sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Combiflash (sílica gel, acetato de etila/hexano 5-20%) para obter o produto como um líquido incolor (2,6 g, 63% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C7H10N2O2S, 186,2; m/z encontrada 187,1 [M+H]+.

Preparação de (4-clorofenil)(2-metiltiazol-4- il)metanona (8):

[00106] À N-metóxi-N,2-dimetiltiazol-4-carboxamida (7, 2,6 g, 13,96 mmol) em éter dietílico seco (50 ml) sob atmosfera de N2 a 0°C, solução de 1 M de brometo de 4- clorofenilmagnésio em éter dietílico (18,14 ml, 18,14 mmol) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi deixada em agitação por 16 h em temperatura ambiente. A mistura foi extinta com cloreto de amônio saturado solução e diluída com acetato de etila. A mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Combiflash (sílica gel, acetato de etila/hexano 5-60%) para gerar um sólido amarelo pálido (0,67 g, 20% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C11H8ClNOS, 237,71; m/z encontrada: 238 [M+H]+.

Preparação de (5-bromo-2-metiltiazol-4-il)(4- clorofenil)metanona (L3):

[00107] À (4-clorofenil)(2-metiltiazol-4-il)metanona (8, 0,7 g, 2,94 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi adicionada N- bromossuccinimida (1,82 g, 10,29 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80°C por 12 horas. A mistura foi extinta com água. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Combiflash (sílica gel, acetato de etila/hexano 5-20%) para obter o produto como um sólido marrom (0,29 g, 31,5% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C11H7BrClNOS, 316,61; m/z encontrada, 315,19 [M-1]-. Síntese de Intermediário L4

Preparação de 2-bromo-N-metóxi-N-metilnicotinamida (11):

[00108] A uma solução agitada de ácido 2-bromonicotínico (9, 5,0 g, 20,3 mmol) em diclorometano seco (150 ml) foram adicionados DIPEA (8,6 ml, 49,5 mmol), N-[(dimetilamino)-1H- 1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilene]-N-etil metanamínio hexafluorfosfato N-óxido (HATU) (12,2 g, 32,1 mmol) e cloridrato de N,0-dimetilhidroxilamina (10, 3,14 g, 32,1 mmol) foi adicionado a 0°C sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. A mistura foi extinta com água e extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Combiflash (sílica gel, acetato de etila/hexano 15-25%) para obter o produto como um sólido branco (5,1 g, 83,0% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C10H11BrNO3, 245,11; m/z encontrada: 246,9 [M+H]+.

Preparação de (2-bromopiridin-3-il)(4-clorofenil) metanona (L4):

[00109] A uma solução agitada de 2-bromo-N-metóxi-N- metilnicotinamida (11, 5,0 g, 20,3 mmol) em THF seco (100 ml) sob atmosfera de N2 a 0°C, solução de 1,0 M de brometo de 4-clorofenilmagnésio em éter dietílico (23 ml, 22,4 mmol) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi agitada por 3 h, a mistura de reação foi extinta com cloreto de amônio saturado solução e diluída com acetato de etila. A mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida para gerar produto como um sólido esbranquiçado (5,0 g, 82% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C12H7BrClNO, 294,5; m/z encontrada: 295,9 [M+H]-. Síntese de Intermediário L5

Preparação de 2-ciclopropil-N-metóxi-N-metilacetamida (13):

[00110] HATU (5 g, 15,0 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2-ciclopropilacético (12, 1,0 g, 10,0 mmol) em DMF (5 ml) e agitada por 5 min, e depois diisopropilamina (11,5 ml, 70,0 mmol) foi adicionada, seguida por adição de cloridrato de N,0-dimetilhidroxilamina (4,87 g, 50,0 mmol). Após 1 hora, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para gerar produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combiflash (sílica gel) eluindo com acetato de etila em hexano 0-15%. As frações puras foram concentradas para gerar 2-ciclopropil-N-metóxi-N-metilacetamida (1,2 g, 85% de rendimento) como um sólido branco. 1H-RMN: (400 MHz, DMSO- d6) δ (ppm): 3,60 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,26 (d, J = 8 Hz, 2H), 0,93-0,91 (m, 1H), 0,42-0,40 (m, 2H), 0,09-0,07 (m, 2H). MS (ESI): massa calculada para C7H13NO2, 143,09; m/z encontrada, 144,1 [M+H].

Preparação de 4-ciclopropil-3-oxobutanonitrila (14):

[00111] n-Butil lítio (33 ml, 52,0 mmol) foi adicionado a uma solução de acetonitrila (3,4 ml, 66,0 mmol) em THF (30 ml) a -78°C e agitada por 45 minutos. A seguir, 2- ciclopropil-N-metóxi-N-metilacetamida (13, 6,3 g, 44,0 mmol) foi dissolvida em THF (5 ml) e adicionada lentamente e agitada a -78°C. Após 1 hora, a mistura foi lentamente aquecida até 25°C e agitada. Após 2 horas, a mistura de reação foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio. A camada orgânica foi separada e seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para obter um resíduo. O produto bruto foi purificado por Combiflash (sílica gel) eluindo com acetato de etila/hexano 0-20%. As frações puras foram concentradas para gerar 4-ciclopropil-3-oxobutanonitrila (5,5 g, 98% de rendimento) como um sólido branco. 1H-RMN: (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,51 (s, 2H), 2,48 (d, J = 8 Hz, 2H), 1,03-0,97 (m, 1H), 0,66-0,61 (m, 2H), 0,20-0,15 (m, 2H). MS (ESI): massa calculada para C7H9NO, 123,07; m/z encontrada: 124,1 [M+H].

Preparação de 1-(2-amino-4,5-dimetiltiofen-3-il)-2- ciclopropiletan-1-ona (15):

[00112] Enxofre (1,4 g, 6,9 mmol) foi adicionado como um sólido a uma solução de 4-ciclopropil-3-oxobutanonitrila (14, 5,5 g, 44,7 mmol), 2-butanona (3,2 g, 44,7 mmol) e morfolino (3,8 ml, 44,7 mmol) em etanol (150 ml) a 25°C. A mistura foi então aquecida até 70°C. Após 12 horas, a mistura de reação foi resfriada até 25°C e derramada em salmoura (100 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (150 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Combiflash (sílica gel) eluindo com acetato de etila/hexano 0-20%. As frações puras foram concentradas para gerar 1-(2-amino-4,5-dimetiltiofen-3-il)- 2-ciclopropiletan-1-ona (6,3 g, 67% de rendimento) como um sólido de cor amarela. 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,03 (bs, 2H), 2,59 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,01-0,98 (m, 1H), 0,44-0,39 (m, 2H), 0,09-0,05 (m, 2H). MS (ESI): massa calculada para C11H15NOS, 209,13; m/z encontrada: 210,1 [M+H].

Preparação de 1-(2-bromo-4,5-dimetiltiofen-3-il)-2- ciclopropiletan-1-ona (L5):

[00113] Uma solução de 1-(2-amino-4,5-dimetiltiofen-3- il)-2-ciclopropiletan-1-ona (15, 1,3 g, 6,22 mmol) em acetonitrila (30 ml) foi tomada e resfriada até 0°C e nitrito de terc-butila (0,83 g, 8,08 mmol) foi adicionado gota a gota por 10 minutos. A solução foi agitada por 20 minutos, e depois brometo de cobre (II) (2,08 g, 9,33 mmol) foi adicionado e agitado na mesma temperatura por 1 hora. Após 1 hora, a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A seguir, a mistura de reação foi diluída com DCM (50 ml) e 2 N HCl. A camada orgânica foi separada, seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combiflash eluindo com acetato de etila/hexano 0-10%. As frações puras foram concentradas para obter 1-(2-bromo-4,5- dimetiltiofen-3-il)-2-ciclopropiletan-1-ona (0,81 g, 47% de rendimento) como um sólido de cor laranja. 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,74 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,01-0,98 (m, 1H), 0,48-0,44 (m, 2H), 0,13-0,09 (m, 2H). MS (ESI): massa calculada para C11H13BrOS, 273,19; m/z encontrada, 275,1 [M+2]. Síntese de (4-clorofenil)(1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-5- il)metanona - L6:

Preparação de 4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-carbaldeído (17):

[00114] A uma solução agitada 1-metil-1H-pirazol-5- carbaldeído (5,00 g, 0,045 mol) em DMF (40 ml) foi adicionado NBS (8,1 g, 0,045 mol) de solução de DMF lentamente ao longo de um período de 10 min a 0°C. A mistura de reação foi deixada em agitação de um dia para o outro em temperatura ambiente. Após o término da reação, confirmado por TLC, gelo picado foi adicionado e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, a parte orgânica foi concentrada. A purificação foi feita por Combiflash (sílica gel: acetato de etila/hexano), o composto desejado foi eluído em hexano puro. As frações da coluna contendo a mancha necessária foram coletadas e evaporadas para obter 4-bromo-1-metil-1H- pirazol-5-carbaldeído com 99,58% de pureza. (6,5 g; 76% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C5H5BrN2O, 187,96; m/z encontrada, 189,0 [M+H]+.

Preparação de (4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)(4- clorofenil)metanol (18):

[00115] A uma solução agitada 4-bromo-1-metil-1H- pirazol-5-carbaldeído (6,00 g, 0,032 mol) em THF (40 ml) foi adicionada uma solução de 1,0 (M) de brometo de (4- clorofenil) magnésio em éter dietílico (1,3 ml, 0,0415 mol) lentamente ao longo de um período de 10 min a 0°C. A mistura de reação foi deixada em agitação 30 min a 0°C, seguido por agitação por 1 h em temperatura ambiente. Após o término da reação, confirmado por TLC, gelo picado foi adicionado e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, a parte orgânica foi concentrada. A purificação foi feita por lavagem com n-pentano para obter (4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5- il)(4-clorofenil)metanol com 70% de pureza. (10,0 g; quantitativa). MS (ESI): massa calculada para C11H10BrClN2O, 299,97; m/z encontrada, 311,0 [M+H]2+.

Preparação de (4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)(4- clorofenil)metanona (19):

[00116] A uma solução agitada de (4-bromo-1-metil-1H- pirazol-5-il)(4-clorofenil)metanol (10,0 g, 0,033 mol) em DCM (40 ml) foi adicionado clorocromato de piridínio (10,0 g, 0,0462 mol) e deixada em agitação por 1 h em temperatura ambiente. Após o término da reação, confirmado por TLC, solução saturada de NaHCO3 foi adicionada e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, a parte orgânica foi concentrada. A purificação foi feita por Combiflash (sílica gel: acetato de etila/hexano), o composto desejado foi eluído em EA/hexano 4%. As frações da coluna contendo a mancha necessária foram coletadas e evaporadas para obter (4-bromo-1-metil-1H- pirazol-5-il)(4-clorofenil)metanona com 98,85% de pureza. (7,0 g; 70% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C11H8BrClN2O, 297,95; m/z encontrada, 299,0 [M+H]+.

Preparação de (4-clorofenil)(1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-5- il)metanona (L6):

[00117] A uma solução agitada de (4-bromo-1-metil-1H- pirazol-5-il)(4-clorofenil)metanona (10,0 g, 0,035 mol) em 1,4-dioxano (100 ml) foram adicionados bis(pinacolato)diborano (15,18 g, 0,04385 mol) e acetato de potássio (23,58 g, 0,28 mol) e foi feita desgaseificação por 20 min. A seguir, catalisador de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II) (2,4 g, 0,0070 mol) foi adicionado e foi feita desgaseificação adicional. A mistura de reação foi refluída por 4 h. Após o término da reação, confirmado por TLC, foi feita a filtração e a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em EA, lavado com água, salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro, a parte orgânica foi concentrada. A purificação foi feita por Combiflash (sílica gel: acetato de etila/hexano), o composto desejado foi eluído em EA/hexano 60%. As frações da coluna contendo a mancha necessária foram coletadas e evaporadas para obter (4-clorofenil) (1-metil- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol- 5-il)metanona com 81,45% de pureza. (4,5 g; 38% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C17H20BClN2O3, 346,13; m/z encontrada, 347,1 [M+H]+. Exemplo 1: ± Etil 2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil- 8-oxo-8,9-diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6- il)acetato

Preparação de (E)-etil 3-(5-(3-(4-clorobenzoil)-4,5- dimetiltiofen-2-il)-1-metil-2-oxo-1,2-diidropiridin-4- il)acrilato (20):

[00118] Uma mistura de (2-bromo-4,5-dimetiltiofen-3- il)(4-clorofenil)metanona (Intermediário L2, 0,5 g, 1,5 mmol), (E)-etil 3-(1-metil-2-oxo-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-diidropiridin-4-il)acrilato (Intermediário L1, 0,61 g, 1,80 mmol) e 2 M de bicarbonato de sódio aquoso (0,25 g, 3,00 mmol) foi tomada em tolueno (20 ml). A mistura foi purgada com gás nitrogênio por 10 minutos. A seguir, tetrakis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,173 g, 0,15 mmol) foi adicionado e gás nitrogênio foi purgado novamente por 5 minutos e a mistura foi aquecida a 105°C por 15 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água (100 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combiflash eluindo com metanol 0-10% em diclorometano. As frações puras foram concentradas para obter (E)-etil 3-(5-(3-(4-clorobenzoil)- 4,5-dimetiltiofen-2-il)-1-metil-2-oxo-1,2-diidropiridin-4- il)acrilato (0,45 g, 65.2%) como uma goma de cor rosa pálida. 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,684 (s, 1H), 7,53 (d, J = 12 Hz, d), 7,41 (d, J = 12 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,39 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 8 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 0,83 (t, J = 8 Hz, 3H). MS (ESI): massa calculada para C24H22ClNO4S, 455,10; m/z encontrada: 456,0 [M+H]-.

Preparação de ± Etil 2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9- trimetil-8-oxo-8,9-diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3- e]azepin-6-il)acetato

[00119] Uma solução de (E)-etil 3-(5-(3-(4- clorobenzoil)-4,5-dimetiltiofen-2-il)-1-metil-2-oxo-1,2- diidropiridin-4-il)acrilato (20, 0,63 g, 0,14 mmol) em etanol (12 ml), formato de amônio (1,7 g, 27,0 mmol) foi adicionado e aquecido até 90°C. Após 24 horas, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para gerar um resíduo. O bruto foi purificado por Combiflash eluindo com metanol 0-10% em diclorometano. As frações puras foram concentradas para gerar o produto (0,47 g, 74%) como um sólido de cor amarela pálida. 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,05 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,25-4,21 (m, 1H), 4,15 (q, J = 4 Hz, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 0,85 (t, J = 8 Hz, 3H), MS (ESI): massa calculada para C24H23ClN2O3S, 454,11; m/z encontrada: 455,1 [M+H]-.

Preparação de ácido 2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9- trimetil-8-oxo-8,9-diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3- e]azepin-6-il)acético (21):

[00120] Solução de 4 N hidróxido de sódio (3,62 g, 90,6 mmol) foi adicionada a uma solução de etil 2-(4-(4- clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo-8,9-diidro-6H-pirido[4,3- c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetato (Exemplo a, 2,07 g, 4,5 mmol) em metanol (30 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente. Após 5 horas, a mistura foi concentrada para remover os voláteis para obter um resíduo, que foi tomado em água e acidificado com 2 N HCl para obter um sólido. O sólido foi filtrado e seco para obter ácido 2-(4- (4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo-8,9-diidro-6H- pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acético (1,65 g, 85% de rendimento) como um sólido de cor amarela pálida. 1H-RMN: (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 12,29 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,37 (s, 1H), 4,24 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,11-3,15 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,59 (s, 3H). MS (ESI): massa calculada para C22H19ClN2O3S, 426,08; m/z encontrada: 427,2 [M+H]. Exemplo 2: ± 2-(4-(4-Clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo-8,9-diidro- 6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N-etilacetamida

[00121] Uma solução de etil 2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9- trimetil-8-oxo-8,9-diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3- e]azepin-6-il)acetato (Exemplo 1, 0,4 g, 0,88 mmol) etilamina (2,1 ml, 2 M de solução em THF) foi resfriada até 0°C e trimetilalumínio (2,1 ml, solução de 2 M em THF) foi adicionado. Após 30 min, a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e depois aquecida a 80°C. Após 1 hora, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e a mistura foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para gerar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combiflash eluindo com metanol 0-10% em diclorometano. As frações puras foram concentradas para gerar 2-(4-(4- clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo-8,9-diidro-6H-pirido[4,3- c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N-etilacetamida (0,14 g, 35%) como um sólido de cor amarela pálida; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO- d6) δ (ppm): 8,12 (bs, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,41 (s, 1H), 4,26 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,10-3,04 (m, 2H), 2,96-2,94 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,01 (t, J = 8 Hz, 3H). MS (ESI): massa calculada para C24H24ClN3O2S, 453,13; m/z encontrada: 454,2 [M+H]+. Método de HPLC quiral preparativa para a separação dos enantiômeros 2a e 2b

[00122] Método de HPLC quiral preparativa para a separação de enantiômeros: Coluna: CHIRALPAK IA (250 mm x 4,6 mm x 5 μm) Comprimento de onda monitorado 225 nm Fase móvel: MEOH 100%

Exemplo 2a: (S)-2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8- oxo-8,9-diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N- etilacetamida.

[00123] 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,12 (bs, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,41 (s, 1H), 4,26 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,10-3,04 (m, 2H), 2,96-2,94 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,01 (t, J = 8 Hz, 3H). MS (ESI): massa calculada para C24H24ClN3O2S, 453,13; m/z encontrada: 454,2 [M+H]+.

Exemplo 2b: (R)-2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8- oxo-8,9-diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N- etilacetamida

[00124] 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,12 (bs, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,41 (s, 1H), 4,26 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,10-3,04 (m, 2H), 2,96-2,94 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,01 (t, J = 8 Hz, 3H). MS (ESI): massa calculada para C24H24ClN3O2S, 453,13; m/z encontrada: 454,2 [M+H]+. Exemplo 3: ± 2-(4-(4-Clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo- 8,9-diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6- il)acetamida

[00125] HATU (0,26 g, 0,699 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo- 4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4,3-c]piridin-6- il)acético (21, 0,2 g, 0,47 mmol) em DMF (5 ml) e foi agitada por 5 minutos, e depois liquor de amônia (7 ml) foi adicionado. Após 1 hora, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para gerar resíduo. O produto bruto foi purificado por Combiflash eluindo com MeOH/DCM 0-10%. As frações puras foram concentradas para gerar 2-(4-(4- clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo-4,6,8,9- tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4,3-c]piridin-6- il)acetamida (145 mg, 56% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,02 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,26 (t, J = 4 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,01-2,91 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,59 (s, 3H). MS (ESI): massa calculada para C22H20ClN3O2S, 428,10; m/z encontrada, 429,1 [M+1].

[00126] Método de HPLC quiral preparativa para a separação dos enantiômeros 3a e 3b: Coluna: CHIRALPAK IA (250 mm x 4,6 mm x 5 μm) Comprimento de onda monitorado 265 nm Fase móvel: DEA 0,1% em MEOH 100%

Exemplo 3a: (S)-2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8- oxo-8,9-diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6- il)acetamida

[00127] 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,02 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,26 (t, J = 4 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,01-2,91 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,59 (s, 3H). MS (ESI): massa calculada para C22H20ClN3O2S, 428,10; m/z encontrada, 429,1 [M+1].

Exemplo 3b: (R)-2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8- oxo-8,9-diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6- il)acetamida

[00128] 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,02 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,26 (t, J = 4 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,01-2,91 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,59 (s, 3H). MS (ESI): massa calculada para C22H20ClN3O2S, 428,10; m/z encontrada, 429,1 [M+1]. Exemplo 4: ± 2-(4-(4-Clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo- 8,9-diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N-(4- hidroxifenil)acetamida

[00129] Uma solução de etil 2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9- trimetil-8-oxo-8,9-diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3- e]azepin-6-il)acetato (Exemplo 1, 0,35 g, 0,76 mmol) e 4- aminofenol (0,41 g, 0,76 mmol) foi tomada em THF (3 ml) e foi resfriada até 0°C e trimetilalumínio (1,81 ml, solução de 2 M em THF) foi adicionado. Após 30 minutos, a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e depois aquecida a 80°C. Após 1 hora, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e a mistura foi extinta com cloreto de amônio saturado solução e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para gerar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combiflash eluindo com metanol 0-10% em diclorometano. As frações puras foram concentradas para gerar 2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo-8,9-diidro- 6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N-(4- hidroxifenil)acetamida (0,161 g, 41%) como um sólido de cor amarela pálida; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,94 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,04 (bs, 1H), 7,42 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,34-7,30 (m, 4H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,47 (s, 1H), 4,34 (t, J = 4 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,18-3,16 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,59 (s, 3H). MS (ESI): massa calculada para C28H24ClN3O3S, 517,2; m/z encontrada: 518,1 [M+H]+.

[00130] Método de HPLC quiral preparativa para a separação dos enantiômeros do exemplo 4: CHIRALPAK IA (250 mm x 4,6 mm x 5 μm) Comprimento de onda monitorado 254 nm Fase móvel: DEA 0,1% em MEOH 100%

Exemplo 4a: (S)-2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo-8,9- diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N-(4- hidroxifenil)acetamida

[00131] 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,94 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,04 (bs, 1H), 7,42 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,347,30 (m, 4H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,47 (s, 1H), 4,34 (t, J = 4 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,18-3,16 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,59 (s, 3H). MS (ESI): massa calculada para C28H24ClN3O3S, 517,2; m/z encontrada: 518,1 [M+H]+.

Exemplo 4b: (R)-2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo-8,9- diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N-(4- hidroxifenil)acetamida

[00132] 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,94 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,04 (bs, 1H), 7,42 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,347,30 (m, 4H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,47 (s, 1H), 4,34 (t, J = 4 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,18-3,16 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,59 (s, 3H). MS (ESI): massa calculada para C28H24ClN3O3S, 517,2; m/z encontrada: 518,1 [M+H]+. Exemplo 5: (R)-2-(4-(4-cianofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo-8,9- diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N- etilacetamida.

[00133] A uma solução agitada de (R)-2-(4-(4- clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo-8,9-diidro-6H-pirido[4,3- c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N-etilacetamida (0,1 g, 0,22 mmol, Exemplo 2a) em DMF (2 ml), foi adicionado Zn(CN)2 (0,04 g, 0,33 mmol). A mistura de reação foi purgada com gás nitrogênio por 15 minutos. À mistura de reação foram adicionados dppf, (12 mg, 0,02 mmol) e Pd2(dba)3 (10 mg, 0,01 mmol). A mistura de reação foi aquecida em um tubo lacrado a 130°C por 16 horas. A mistura foi extinta com água e concentrada para remover DMF. Ao resíduo foi adicionado MeOH 5% em DCM. A camada orgânica contendo produto foi lavada com água gelada, seca sobre Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por Combiflash (eluição com MeOH/DCM 1-5%) para gerar um sólido esbranquiçado (0,018 g, 40% de rendimento). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,13 (t, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,42 (s, 1H), 4,3 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,11-3,04 (m, 2H), 2,98-2,96 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,01 (t, J = 7,6 Hz, 3H). MS (ESI): massa calculada para C25H24N4O2S, 444,56; m/z encontrada, 445,1 [M+H]+. Exemplo 6: ± Etil 2-(4-(4-clorofenil)-2,9-dimetil-8-oxo-8,9- diidro-6H-pirido[4,3-c]tiazolo[5,4-e]azepin-6-il)acetato

Preparação de (E)-etil 3-(5-(4-(4-clorobenzoil)-2- metiltiazol-5-il)-1-metil-2-oxo-1,2-diidropiridin-4- il)acrilato (22):

[00134] A uma solução agitada de (5-bromo-2-metiltiazol- 4-il)(4-clorofenil)metanona (Intermediário L3, 0,24 g, 0,75 mmol) em tolueno (3 ml), (E)-etil 3-(1-metil-2-oxo-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2- diidropiridin-4-il)acrilato (Intermediário L1, 0,33 g, 0,99 mmol), 2 N bicarbonato de sódio (0,76 ml, 1,52 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente e purgado com gás nitrogênio por 15 minutos, seguido por Pd(PPh3)4 (0,087 g, 0,075 mmol) adicionado sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada por 12 h a 110°C. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em acetato de etila e foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro, concentrado sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por Combiflash (sílica gel, acetato de etila/hexano 5-60%) para gerar um sólido marrom (0,18 g, 53% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C22H19ClN2O4S, 442,92; m/z encontrada: 443,1 [M+H]+.

Exemplo 6: ± Etil 2-(4-(4-clorofenil)-2,9-dimetil-8-oxo-8,9- diidro-6H-pirido[4,3-c]tiazolo[5,4-e]azepin-6-il)acetato

[00135] A uma solução agitada de (E)-etil 3-(5-(4-(4- clorobenzoil)-2-metiltiazol-5-il)-1-metil-2-oxo-1,2- diidropiridin-4-il)acrilato (22, 0,18 g, 0,4 mmol) em EtOH (4 ml) foi adicionado formato de amônio (1,03 ml, 16,28 mmol) em temperatura ambiente . A mistura foi agitada a 85°C por 18 h. A mistura de reação foi concentrada para obter um resíduo sólido. O resíduo foi dissolvido em água e extraído com MeOH/diclorometano 10% duas vezes, lavado com salmoura, seco sobre sulfato de sódio, concentrado. O bruto foi purificado por Combiflash (sílica gel, MeOH/diclorometano 24%) para obter produto como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,16 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,43 (s, 1H), 4,29-4,26 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,1-4,07 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,383,33 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 1,18-1,15 (t, J = 10,4 Hz, 3H). MS (ESI): massa calculada para C22H20ClN3O3S, 441,94; m/z encontrada: 442,0 [M+H]+.

Exemplo 7: ± 2-(4-(4-Clorofenil)-2,9-dimetil-8-oxo-8,9-diidro-6H- pirido[4,3-c]tiazolo[5,4-e]azepin-6-il)-N-etilacetamida

[00136] A uma solução agitada de Etil 2-(4-(4- clorofenil)-2,9-dimetil-8-oxo-8,9-diidro-6H-pirido[4,3- c]tiazolo[5,4-e]azepin-6-il)acetato (Exemplo 6, 0,05 g, 0,113 mmol) em THF seco (100 ml), foi adicionada etilamina (0,45 ml, 0,9 mmol, solução em THF), seguida por trimetil alumínio (0,45 ml, 0,9 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada por 6 h a 90°C. A mistura foi extinta com cloreto de amônio saturado. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Combiflash por utilização de MeOH/diclorometano 2-3% para obter o produto como um sólido esbranquiçado (0,02 g, 40% de rendimento). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,14 (bs, 2H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,42 (s, 1H), 4,3 (t, J = 6 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,14-3,02 (m, 3H), 2,94-2,9 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI): massa calculada para C22H21ClN4O2S, 440,96; m/z encontrada: 441,1.

[00137] Método de HPLC quiral preparativa para a separação dos enantiômeros do Exemplo 7: CHIRALPAK IA (250 mm x 4,6 mm x 5 μm) Comprimento de onda monitorado 254 nm Fase móvel: DEA 0,1% em MEOH 100%

Exemplo 7a: (R)-2-(4-(4-clorofenil)-2,9-dimetil-8-oxo-8,9-diidro- 6H-pirido[4,3-c]tiazolo[5,4-e]azepin-6-il)-N-etilacetamida

[00138] 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,14 (bs, 2H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,42 (s, 1H), 4,3 (t, J = 6 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,14-3,02 (m, 3H), 2,94-2,90 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI): massa calculada para C22H21ClN4O2S, 440,96; m/z encontrada: 441,1.

Exemplo 7b: (S)-2-(4-(4-clorofenil)-2,9-dimetil-8-oxo-8,9-diidro- 6H-pirido[4,3-c]tiazolo[5,4-e]azepin-6-il)-N-etilacetamida

[00139] 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,14 (bs, 2H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,42 (s, 1H), 4,3 (t, J = 6 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,14-3,02 (m, 3H), 2,94-2,90 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI): massa calculada para C22H21ClN4O2S, 440,96; m/z encontrada: 441,1. Exemplo 8: ± Etil 2-(5-(4-clorofenil)-10-metil-9-oxo-9,10-diidro- 7H-dipirido[3,2-e]azepin-7-il)acetato.

Preparação de (E)-etil 3-(3-(4-clorobenzoil)-1’-metil- 6’-oxo-1’,6’-diidro-[2,3’-bipiridin]-4’-il)acrilato (23):

[00140] A uma solução agitada de (2-bromopiridin-3- il)(4-clorofenil)metanona (Intermediário L4, 0,5 g, 1,5 mmol) em dimetoxietano/água (60:15 ml), foi adicionado (E)- etil 3-(1-metil-2-oxo-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,2-diidropiridin-4-il)acrilato (Intermediário L1, 0,45 g, 1,5 mmol), carbonato de sódio (0,5 g, 4,5 mmol) em temperatura ambiente e purgado com gás nitrogênio por 15 min, seguido por Pd(PPh3)4 (0,2 g, 0,15 mmol), que foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada por 1 h a 90°C. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido com acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por Combiflash (sílica gel, acetato de etila/hexano 60-70%) para gerar aproximadamente 50% de produto. MS (ESI): massa calculada para C23H19ClN2O4, 422,8; m/z encontrada: 423 [M+H]+.

Exemplo 8: ± Etil 2-(5-(4-clorofenil)-10-metil-9-oxo-9,10-diidro- 7H-dipirido[3,2-c:3’,4’-e]azepin-7-il)acetato.

[00141] A uma solução agitada de (E)-etil 3-(3-(4- clorobenzoil)-1’-metil-6’-oxo-1’,6’-diidro-[2,3’- bipiridin]-4’-il)acrilato (23, 0,3 g, 0,71 mmol) em EtOH (4 ml) foi adicionado formato de amônio (5,0 g, 32 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 85°C por 18 h em um vaso de autoclave. A mistura de reação foi concentrada para obter um resíduo sólido. O resíduo foi dissolvido em água e extraído com MeOH/diclorometano 10% duas vezes, lavado com salmoura, seco sobre sulfato de sódio, concentrado. O produto bruto foi purificado por Combiflash (sílica gel, MeOH/diclorometano 2-4%) para obter 40% de produto. MS (ESI): massa calculada para C23H20ClN3O3, 421,92; m/z encontrada: 424,0 [M+H]+. Exemplo 9: ± Etil 2-(4-(ciclopropilmetil)-2,3,9-trimetil-8-oxo- 8,9-diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetato

Preparação de Etil (E)-3-(5-(3-(2-ciclopropilacetil)- 4,5-dimetiltiofen-2-il)-1-metil-2-oxo-1,2-diidropiridin-4- il)acrilato (24):

[00142] Uma mistura de 1-(2-bromo-4,5-dimetiltiofen-3- il)-2-ciclopropiletan-1-ona (0,8 g, 2,93 mmol, L5), etil (E)-3-(1-metil-2-oxo-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,2-diidropiridin-4-il)acrilato (L1, 1,17 g, 3,51 mmol) e 2 M de bicarbonato de sódio (0,98 g, 11,72 mmol) foram misturados em tolueno (30 ml). A mistura foi purgada com gás nitrogênio por 10 minutos. A seguir, foi adicionado tetrakis(trifenilfosfino) paládio(0) (0,68 g, 0,58 mmol) à mistura e gás nitrogênio foi purgado novamente através da mistura por 5 minutos. A mistura foi aquecida até 105°C. Após 15 horas, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água (100 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para gerar um resíduo. O bruto foi purificado por Combiflash eluindo com MeOH/DCM 0-10%. As frações puras foram concentradas para obter para gerar etil (E)-3-(5-(3-(2-ciclopropilacetil)-4,5-dimetiltiofen-2-il)- 1-metil-2-oxo-1,2-diidropiridin-4-il)acrilato (0,42 g, 36% de rendimento) como um líquido de cor rosa pálida. 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,89 (s, 1H), 7,22 (d, J = 36 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,59 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 8 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,25 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,24 (t, J = 8 Hz, 3H), 0,78 (m, 1H), 0,36-0,31 (m, 2H), 0,16-0,14 (m, 2H). MS (ESI): massa calculada para C22H25NO4S, 399,15; m/z encontrada, 400,1 [M+H].

Exemplo 9: ± Etil 2-(4-(ciclopropilmetil)-2,3,9-trimetil-8-oxo- 8,9-diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetato

[00143] Uma solução de etil (E)-3-(5-(3-(2- ciclopropilacetil)-4,5-dimetiltiofen-2-il)-1-metil-2-oxo- 1,2-diidropiridin-4-il)acrilato (24, 0,2 g, 0,5 mmol) em etanol (5 ml), formato de amônio (1,26 g, 20,0 mmol) foi adicionado e aquecido até 90°C. Após 24 horas, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para gerar um resíduo. O bruto foi purificado por Combiflash eluindo com MeOH/DCM 0-10%. As frações puras foram concentradas para gerar etil 2-(4-(ciclopropilmetil)-2,3,9- trimetil-8-oxo-8,9-diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3- e]azepin-6-il)acetato (0,145 g, 70% de rendimento) como um sólido de cor amarela pálida. MS (ESI): massa calculada para C22H26N2O3S, 398,17; m/z encontrada: 399,2 [M+H].

Preparação de ácido 2-(4-(ciclopropilmetil)-2,3,9- trimetil-8-oxo-8,9-diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3- e]azepin-6-il)acético (25):

[00144] Etil 2-(4-(ciclopropilmetil)-2,3,9-trimetil-8- oxo-8,9-diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6- il)acetato (Exemplo 9, 0,14 mg, 0,35 mmol) foi dissolvido em metanol (3 ml), e a esse 4 N hidróxido de sódio (0,28 g, 7,0 mmol) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente. Após 4 horas, os voláteis foram removidos e o resíduo foi dissolvido em água e acidificado com 2 N ácido clorídrico. A precipitação foi coletada por filtração e seca, para obter ácido 2-(4-(ciclopropilmetil)-2,3,9-trimetil-8-oxo-8,9- diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acético (0,11 g, 85% de rendimento) como um sólido de cor amarela pálida. MS (ESI): massa calculada para C20H22N2O3S, 370,14; m/z encontrada: 371,2 [M+H].

Exemplo 10: ± 2-(4-(ciclopropilmetil)-2,3,9-trimetil- 8-oxo-8,9-diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)- N-etilacetamida

[00145] Uma solução de ácido 2-(4-(ciclopropilmetil)- 2,3,9-trimetil-8-oxo-8,9-diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3- e]azepin-6-il)acético (25, 0,105 g, 0,2 mmol) e HATU (0,161 g, 0,4 mmol) foi tomada em DMF (1 ml), agitada a 25°C. Após 5 min, etilamina (0,1 ml, 1,0 mmol, solução em THF) foi adicionada e agitada por 1 hora na mesma temperatura. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para gerar um resíduo. O bruto foi purificado por Combiflash eluindo com MeOH/DCM 0-10%. As frações puras foram concentradas para gerar 2-(4- (ciclopropilmetil)-2,3,9-trimetil-8-oxo-8,9-diidro-6H- pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N-etilacetamida (0,04 g, 35% de rendimento) como um sólido de cor amarela pálida. 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,04 (t, 1H), 7,93 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,09 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,04-3,00 (m, 2H), 2,96-2,87 (m, 1H), 2,78-2,73 (m, 1H), 2,65-2,47 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,25-2,19 (m, 1H), 2,16 (m, 3H), 0,96 (t, J = 12 Hz, 3H), 0,61 (m, 1H), 0,20-0,14 (m, 2H), -0,09-0,13 (m, 2H). MS (ESI): massa calculada para C22H27N3O2S, 397.18; m/z encontrada, 398,2 [M+H]. Exemplo 11: ± Etil-2-(7-(4-clorofenil)-9-metóxi-2-metil-3-oxo-3,5- diidro-2H-dipirido[4,3-’,4’-e]azepin-5-il)acetato

Preparação de ± Etil-2-(7-(4-clorofenil)-9-metóxi-2- metil-3-oxo-3,5-diidro-2H-dipirido[4,3-c:3’,4’-e]azepin-5- il)acetato

[00146] Uma solução de etil (E)-3-(4’-(4-clorobenzoil)- 6’-metóxi-1-metil-6-oxo-1,6-diidro-[3,3’-bipiridin]-4- il)acrilato (26, 0,36 g, 0,79 mmol) em etanol (5 ml) em um tubo lacrado, formato de amônio (1,0 g, 15,9 mmol) foi adicionado e aquecido até 90°C. Após 15 horas, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para obter um resíduo. O bruto foi purificado por Combiflash eluindo com MeOH/DCM 0-10%. As frações puras foram concentradas para gerar o composto do título (0,33 g, 90% de rendimento) como um sólido de cor amarela pálida. MS (ESI): massa calculada para C24H22ClN3O4, 451,13; m/z encontrada, 452,1 [M+1].

Exemplo 12: ± 2-(7-(4-Clorofenil)-9-metóxi-2-metil-3-oxo-3,5- diidro-2H-dipirido[4,3-c:3’,4’-e]azepin-5-il)-N- etilacetamida

[00147] A uma solução agitada de etil 2-(7-(4- clorofenil)-9-metóxi-2-metil-3-oxo-3,5-diidro-2H- dipirido[4,3-c:3’,4’-e]azepin-5-il)acetato (Exemplo 11, 0,33 g, 0,72 mmol) em THF seco (1 ml), foi adicionada etil amina (1,8 ml, 3,6 mmol), seguida por trimetil alumínio (1 M, 4,6 ml, 3,6 mmol) a 0°C em um tubo lacrado. A mistura foi agitada por 6 horas a 90°C. A mistura foi extinta com cloreto de amônio saturado. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Combiflash (sílica gel) por utilização de MeOH/DCM 0-10% para gerar 2- (7-(4-clorofenil)-9-metóxi-2-metil-3-oxo-3,5-diidro-2H- dipirido[4,3-c:3’,4’-e]azepin-5-il)-N-etilacetamida (0,16 g, 45% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,53 (s, 1H), 8,11-8,04 (m, 2H), 7,50-7,45 (m, 4H), 6,63 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,26 (t, 1H, J = 8 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,09-3,04 (m, 2H), 2,94-2,92 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H): MS (ESI): massa calculada para C24H23ClN4O3, 450,15; m/z encontrada, 451,3 [M+1].

[00148] Método de HPLC quiral preparativa para a separação de enantiômeros (u e v): Coluna: CHIRALPAK IA (250 mm x 4,6 mm x 5 μm) Comprimento de onda monitorado: 265 nm Fase móvel: DEA 0,1% em MEOH 100%

Exemplo 12a: (S)-2-(7-(4-clorofenil)-9-metóxi-2-metil-3-oxo-3,5- diidro-2H-dipirido[4,3-c:3’,4’-e]azepin-5-il)-N- etilacetamida

[00149] 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,53 (s, 1H), 8,11-8,04 (m, 2H), 7,50-7,40 (m, 4H), 6,63 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,26 (t, 1H, J = 8 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,09-3,04 (m, 2H), 2,94-2,92 (m, 2H), 1,00 (t, J = 4 Hz, 3H): MS (ESI): massa calculada para C24H23ClN4O3, 450,15; m/z encontrada, 451,3 [M+1].

Exemplo 12b: (R)-2-(7-(4-clorofenil)-9-metóxi-2-metil-3-oxo-3,5- diidro-2H-dipirido[4,3-c:3’,4’-e]azepin-5-il)-N- etilacetamida

[00150] 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,53 (s, 1H), 8,11-8,04 (m, 2H), 7,45 (m, 4H), 6,63 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,26 (t, 1H, J = 8 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,093,04 (m, 2H), 2,94-2,92 (m, 2H), 1,00 (t, J = 4 Hz, 3H): MS (ESI): massa calculada para C24H23ClN4O3, 450,15; m/z encontrada, 451,3 [M+1]. Exemplo 13: ± Etil 2-(4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-8-oxo-3,6,8,9- tetrahidropirazolo[3,4-c]pirido[3,4-e]azepin-6-il)acetato

Preparação de Etil (E)-3-(5-(5-(4-clorobenzoil)-1- metil-1H-pirazol-4-il)-2-metoxipiridin-4-il)acrilato (28)

[00151] A uma solução agitada de etil (E)-3-(5-bromo-2- metoxipiridin-4-il)acrilato (27, 3,0 g, 0,011 mol) em tolueno (50 ml) foi adicionada (4-clorofenil)(1-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-5- il)metanona (Intermediário L6, 4,3 g, 0,013 mol), seguida por solução aquosa saturada de NaHCO3 (3,5 g, 0,042 mol) e foi feita desgaseificação por 10 min. A seguir, catalisador de tetrakis(trifenilfosfino)paládio(0) (2 g, 0,002 mol) foi adicionado. A seguir, a mistura de reação foi refluída de um dia para o outro. Após o término da reação, confirmado por TLC, a mistura de reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água, salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro. A camada orgânica foi concentrada e purificada por Combiflash (sílica gel: acetato de etila/hexano), o composto desejado foi eluído em EA/hexano 13%. As frações da coluna contendo o produto necessário foram coletadas e evaporadas para obter o composto do título (2,0 g, 45% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C22H20ClN3O4, 425,11; m/z encontrada: 426,1 [M+H]+.

Preparação de etil (E)-3-(5-(5-(4-clorobenzoil)-1- metil-1H-pirazol-4-il)-1-metil-2-oxo-1,2-diidropiridin-4- il)acrilato (29):

[00152] A uma solução em agitação de etil (E)-3-(5-(5- (4-clorobenzoil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-metoxipiridin- 4-il)acrilato (28, 2,0 g, 0,0047 mol) em acetonitrila (5 ml) foi adicionado iodeto de metila (1,46 ml, 0,024 mol). A mistura de reação foi aquecida a 90°C de um dia para o outro em um tubo lacrado. Após o término da reação, confirmado por TLC, a mistura de reação foi concentrada e purificada por Combiflash (alumina neutra: MeOH / DCM). As frações da coluna contendo o produto necessário foram coletadas e evaporadas para obter etil(E)-3-(5-(5-(4-clorobenzoil)-1-metil-1H- pirazol-4-il)-1-metil-2-oxo-1,2-diidropiridin-4-il)acrilato (1,0 g; 50% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C22H20ClN3O4, 425,11; m/z encontrada: 426,1 [M+H]+.

Exemplo 13: ± Etil (Z)-2-(4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-8-oxo-8,9- diidropirazolo[3,4-c]pirido[3,4-e]azepin-6(3H)-ilideno) acetato

[00153] A uma solução agitada de etil (E)-3-(5-(5-(4- clorobenzoil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-metil-2-oxo-1,2- diidropiridin-4-il)acrilato (29, 0,3 g, 0,007 mol) em EtOH (10 ml) foi adicionado formato de amônio (1,8 g, 0,0282 mol) e aquecido de um dia para o outro a 85°C. Após o término da reação, confirmado por TLC, etanol foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado. O composto foi purificado por Combiflash (alumina neutra: MeOH / DCM), o composto desejado foi eluído em MeOH/DCM 5%. As frações da coluna contendo o produto necessário foram coletadas e evaporadas para obter o composto do título (0,08 g; 26% de rendimento). 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,15 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,41 (s, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,23-4,04 (m, 2H), 3,45 (s, 6H), 3,33-3,19 (m, 2H), 1,16 (t, 3H). MS (ESI): massa calculada para C22H19ClN4O3, 424,13; m/z encontrada: 425,2 [M+H]+.

Preparação de ácido 2-(4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-8- oxo-3,6,8,9-tetrahidropirazolo[3,4-c]pirido[3,4-e]azepin-6- il)acético (30)

[00154] A uma solução agitada de etil (Z)-2-(4-(4- clorofenil)-3,9-dimetil-8-oxo-8,9-diidropirazolo[3,4- c]pirido[3,4-e]azepin-6(3H)-ilideno)acetato (0,3 g; 0,007 mol) em MeOH (10 ml) foi adicionada solução de NaOH 4 N e agitada por 2 h em temperatura ambiente. Após o término da reação, confirmado por TLC, MeOH foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e extraído com água. A camada aquosa foi acidificada com 2 N HCl até pH 3 e o precipitado formado foi filtrado e lavado com éter dietílico para obter o composto do título (0,2 g, 70% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C20H15ClN4O3, 396,10; m/z encontrada: 397,1 [M+H]+.

Exemplo 14: ± 2-(4-(4-Clorofenil)-3,9-dimetil-8-oxo-3,6,8,9- tetrahidropirazolo[3,4-c]pirido[3,4-e]azepin-6-il)-N- etilacetamida

[00155] A uma solução agitada de ácido (Z)-2-(4-(4- clorofenil)-3,9-dimetil-8-oxo-8,9-diidropirazolo[3,4- c]pirido[3,4-e]azepin-6(3H)-ilideno)acético (30, 0,2 g, 0,5 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado HATU (0,29 g, 0,75 mmol). Após 5 min de agitação, etilamina (0,113 g, 2,5 mmol) foi adicionada, seguida por DIPEA (0,16 ml, 0,1 mmol) e a mistura de reação foi deixada em agitação 30 min. Após o término da reação, confirmado por TLC, gelo picado foi adicionado na mistura de reação e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O composto foi purificado por Combiflash (alumina neutra: MeOH / DCM), o composto desejado foi eluído em MeOH/DCM 5%. As frações da coluna contendo o produto necessário foram coletadas e evaporadas para obter o produto (0,21 g; 99% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C22H22ClN5O2, 423,15; m/z encontrada: 424,1 [M+H]+. Método de HPLC quiral preparativa para a separação de enantiômeros (14a e 14b):

Exemplo 14a: (R)-2-(4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-8- oxo-3,6,8,9-tetrahidropirazolo[3,4-c]pirido[3,4-e]azepin-6- il)-N-etilacetamida

[00156] 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,16 (bs, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44(d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,41 (s, 1H), 4,35 (bs, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,89 -2,84 (m, 1H), 1,00 (t, J = 7,6 Hz, 3H). MS (ESI): massa calculada para C22H22ClN5O2, 423,15; m/z encontrada: 424,1 [M+H]+.

Exemplo 14b: (S)-2-(4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-8- oxo-3,6,8,9-tetrahidropirazolo[3,4-c]pirido[3,4-e]azepin-6- il)-N-etilacetamida

[00157] 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,16 (bs, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44(d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,41 (s, 1H), 4,35 (bs, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,89 -2,84 (m, 1H), 1,00 (t, J = 7,6 Hz, 3H). MS (ESI): massa calculada para C22H22ClN5O2, 423,15; m/z encontrada: 424,1 [M+H]+.

Exemplo 15: ± Etil 2-(4-(4-clorofenil)-8-metóxi-2,3-dimetil-4,6- diidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4,3-c]piridin-6-il)acetato Preparação de (E)-etil 3-(5-(3-(4-clorobenzoil)-4,5- dimetiltiofen-2-il)-2-metoxipiridin-4-il)acrilato (31):

[00158] Uma mistura de (2-bromo-4,5-dimetiltiofen-3- il)(4-clorofenil)metanona (Intermediário L2, 0,35 g, 1,5 mmol), (E)-etil 3-(2-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-4-il)acrilato (Intermediário L1, 0,425 g, 1,30 mmol) e 2 M de bicarbonato de sódio (0,178 g, 2,12 mmol) foram misturados em tolueno (20 ml). A mistura foi purgada com gás nitrogênio por 10 minutos. A seguir, foi adicionado tetrakis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,12 g, 0,0106 mmol) à mistura e gás nitrogênio foi purgado novamente através da mistura por 5 minutos. A mistura foi aquecida a 105°C por 15 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água (100 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para gerar a produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combiflash (sílica gel) eluindo com metanol 0-10% em diclorometano. As frações puras foram concentradas para obter para gerar o composto como um líquido de cor rosa pálida (0,388 g, 80%). MS (ESI): massa calculada para C24H22ClNO4S, 455,11; m/z encontrada: 456,0 [M+H]+.

Preparação de (E)-etil 3-(5-(3-((4- clorofenil)(hidróxi)metil)-4,5-dimetiltiofen-2-il)-2- metoxipiridin-4-il)acrilato (32):

[00159] Uma solução de (E)-etil 3-(5-(3-(4- clorobenzoil)-4,5-dimetiltiofen-2-il)-2 metoxipiridin-4- il)acrilato (31, 0,34 g, 0,75 mmol) em metanol (20 ml), heptahidrato de cloreto de cério(III) (0,418 g, 1,12 mmol) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente por 5 minutos, e depois borohidreto de sódio (0,041 g, 1,12 mmol) foi adicionado a 0°C. Após 1 hora, a mistura de reação foi diluída com água e acetato de etila, a camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de sódio, e concentrada para obter (E)-etil 3-(5-(3-((4-clorofenil)(hidróxi)metil)-4,5- dimetiltiofen-2-il)-2-metoxipiridin-4-il)acrilato (0,27 g, 80%) como um líquido espesso amarelo pálido. MS (ESI): massa calculada para C24H24ClNO4S, 457,11; m/z encontrada: 458,0 [M+H]+.

Preparação de ± Etil 2-(4-(4-clorofenil)-8-metóxi-2,3- dimetil-4,6-diidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4,3-c]piridin-6- il)acetato (33):

[00160] Uma solução de (E)-etil 3-(5-(3-((4- clorofenil)(hidróxi)metil)-4,5-dimetiltiofen-2-il)-2- metoxipiridin-4-il)acrilato (32, 0,26 g, 0,57 mmol) e 1,8- diazabicicloundec-7-eno (0,432 g, 2,84 mmol) em THF (5 ml) foi agitada a 25°C. Após 24 horas, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por Combiflash eluindo com metanol 0-10% em diclorometano. As frações puras foram concentradas para obter para gerar etil 2-(4-(4-clorofenil)- 8-metóxi-2,3-dimetil-4,6-diidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4,3- c]piridin-6-il)acetato (0,21 g, 80%) como um líquido de cor rosa pálida. 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,429 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,4, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,02-4,98 (m, 1H), 4,18 (q, J = 8 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,24-3,19 (m, 1H), 2,91-2,84 (m, 1H), 2,24-2,28 (m, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,23 (t, J = 8 Hz, 3H). MS (ESI): massa calculada para C24H24ClNO4S, 457,11; m/z encontrada: 458,1 [M+H]+.

Exemplo 15: ± Etil 2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil- 8-oxo-4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4,3- c]piridin-6-il)acetato

[00161] A uma solução de etil 2-(4-(4-clorofenil)-8- metóxi-2,3-dimetil-4,6-diidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4,3- c]piridin-6-il)acetato (33, 0,2 g, 0,44 mmol) em acetonitrila (3 ml) foi adicionado iodeto de metila (0,08 ml, 1,31 mmol) e aquecida até 80°C em um tubo lacrado. Após 15 h, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada para obter produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combiflash (sílica gel) eluindo com metanol 0-10% em diclorometano. As frações puras foram concentradas para obter para gerar etil 2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9- trimetil-8-oxo-4,6,8,9- tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4,3-c]piridin-6- il)acetato (0,18 g, 90%) como um sólido cristalino. MS (ESI): massa calculada para C24H24ClNO4S, 457,11; m/z encontrada: 458,1 [M+H]+. RMN ausente (não feita).

Preparação de ± Ácido 2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9- trimetil-8-oxo-4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino [4,3-c]piridin-6-il)acético (34):

[00162] Etil 2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo- 4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4,3-c]piridin-6- il)acetato (Exemplo 15, 0,18 g, 0,42 mmol) foi dissolvido em metanol (5 ml), 4 N hidróxido de sódio (0,08 g, 2,02 mmol) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente. Após 1 h, o volátil foi removido e o resíduo foi dissolvido em água e acidificado com 2 N ácido clorídrico. O precipitado foi coletado por filtração e seco, para obter ácido 2-(4-(4- clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo-4,6,8,9-tetrahidrotieno [2’,3’:5,6]oxepino[4,3-c]piridin-6-il)acético (0,15 g, 89%) como um sólido de cor amarela pálida. MS (ESI): massa calculada para C22H20ClNO4S, 429,08; m/z encontrada: 430,0 [M+H]+.

Exemplo 16: ± 2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8- oxo-4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4,3-c] piridin-6-il)-N-etilacetamida

[00163] Uma solução de ácido 2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9- trimetil-8-oxo-4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino [4,3-c]piridin-6-il)acético (34, 0,145 g, 0,34 mmol) e HATU (0,194 g, 0,51 mmol) foi tomada em DMF (1 ml) e agitada a 25°C. Após 5 min, solução de etilamina (0,344 ml, 0,68 mmol, 2 N em THF) foi adicionada e agitada por 1 hora na mesma temperatura. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para gerar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combiflash eluindo com metanol 0-10% em diclorometano. As frações puras foram concentradas para gerar 2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil- 8-oxo-4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4,3- c]piridin-6-il)-N-etilacetamida (0,11 g, 71%) como um sólido de cor amarela pálida, 1H-RMN: (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 7,99 (t, J = 4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 4,964,92 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,19-3,09 (m, 2H), 2,78-2,73 (m, 1H), 2,58-2,54 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,06 (t, J = 8 Hz, 3H). MS (ESI): massa calculada para C24H25ClN2O3S, 456,13; m/z encontrada: 457,1 [M+H]. Método de HPLC quiral preparativa para a separação dos enantiômeros cc e dd

[00164] Método de HPLC quiral preparativa para a separação de enantiômeros: Coluna: CHIRALPAK IA (250 mm x 4,6 mm x 5 μm) Comprimento de onda monitorado 295 nm Fase móvel: n-Hexano/DEA 0,1% em etanol (50:50)

Exemplo 16a: 2-(4S,6S)(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo- 4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4,3-c] piridin-6- il)-N-etilacetamida

[00165] 1H-RMN: (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 7,99 (t, J = 4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 4,96-4,92 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,19-3,09 (m, 2H), 2,78-2,73 (m, 1H), 2,582,54 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,06 (t, J = 8 Hz, 3H). MS (ESI): massa calculada para C24H25ClN2O3S, 456,13; m/z encontrada: 457,1 [M+H].

Exemplo 16b: 2-(4R,6R)(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo- 4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4,3-c] piridin-6- il)-N-etilacetamida

[00166] 1H-RMN: (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 7,99 (t, J = 4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 4,96-4,92 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,19-3,09 (m, 2H), 2,78-2,73 (m, 1H), 2,582,54 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,06 (t, J = 8 Hz, 3H). MS (ESI): massa calculada para C24H25ClN2O3S, 456,13; m/z encontrada: 457,1 [M+H]. Exemplo 17: ± 2-(4-(4-Clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo-4,6,8,9- tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oxepin-c]piridin-6-il)acetamida

[00167] HATU (0,26 g, 0,699 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo- 4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4,3-c]piridin-6- il)acético (0,2 g, 0,466 mmol) em DMF (5 ml), agitada a 25°C. Após 5 min, liquor de amônia (7 ml) foi adicionado e agitado por 1 hora na mesma temperatura. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para gerar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Combiflash eluindo com metanol 0-10% em diclorometano. As frações puras foram concentradas para gerar 2-(4-(4- clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo-4,6,8,9- tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4,3-c]piridin-6- il)acetamida(0,280 g, 58% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H-RMN: (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 7,93 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,92 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,79-2,74 (m, 1H), 2,61-2,55 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,59 (s, 3H). MS (ESI): massa calculada para C22H21ClN2O3S, 428,1 m/z encontrada, 429,1 [M+1].

[00168] Método de HPLC quiral preparativa para a separação de enantiômeros: . , Coluna: CHIRALPAK IA (250 mm x 4,6 mm x 5 μm) UV: 265 nm Fase móvel: n-Hexano: DEA 0,1% em IPA (70:30)

Exemplo 17a: 2-((4S,6S)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo- 4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4,3-c]piridin-6- il)acetamida

[00169] 1H-RMN: (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 7,93 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,92 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,79-2,74 (m, 1H), 2,61-2,55 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,59 (s, 3H). MS (ESI): massa calculada para C22H21ClN2O3S, 428,1; m/z encontrada, 429,1 [M+1].

Exemplo 17b: 2-((4R,6R)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo- 4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4,3-c]piridin-6- il)acetamida

[00170] 1H-RMN: (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 7,93 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,92 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,79-2,74 (m, 1H), 2,61-2,55 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,59 (s, 3H). MS (ESI): massa calculada para C22H21ClN2O3S, 428,1; m/z encontrada, 429,1 [M+1]. Exemplo 18: ± 4-(4-Clorofenil)-6-(2-hidroxietil)-2,3,9-trimetil- 4,9-diidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4,3-c]piridin-8(6H)-ona

[00171] A uma solução de etil 2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9- trimetil-8-oxo-4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino [4,3-c]piridin-6-il)acetato (15, 0,5 g, 0,11 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado borohidreto de sódio (80 mg, 2,9 mmol) em temperatura ambiente, e depois a mistura foi aquecida até 60°C; nessa temperatura metanol (3 ml) foi adicionado lentamente. Após 4 horas, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada para obter um resíduo, que foi tomado em acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi concentrada para obter uma mass espessa. O bruto foi purificado por Combiflash eluindo com MeOH/DCM 0-10%. As frações puras foram concentradas para gerar 4-(4-clorofenil)-6-(2-hidroxietil) -2,3,9-trimetil- 4,9-diidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4,3-c]piridin-8(6H)-ona (0,2 g, 46% de rendimento) como um sólido de cor branca. 1H- RMN: (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 7,92 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,22 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,67-4,62 (m, 2H), 3,72-3,64 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,02-1,98 (m, 1H), 1,77-1,71 (m, 1H), 1,59 (s, 3H). MS (ESI): massa calculada para C22H22ClNO3S, 415,10; m/z encontrada, 416,1 [M+1].

[00172] Método de HPLC quiral preparativa para a separação dos enantiômeros exemplo 17: Coluna: CHIRALPAK IA (250 mm x 4,6 mm x 5 μm) UV: 265 nm Fase móvel A: MTBE Fase móvel B: Etanol com DEA 0,1%

Exemplo 18a: (4S,6S)-4-(4-clorofenil)-6-(2-hidroxietil)-2,3,9- trimetil-4,9-diidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4,3-c]piridin- 8(6H)-ona

[00173] 1H-RMN: (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 7,92 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,22 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,67-4,62 (m, 2H), 3,72-3,64 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,02-1,98 (m, 1H), 1,77-1,71 (m, 1H), 1,59 (s, 3H). MS (ESI): massa calculada para C22H22ClNO3S, 415,10; m/z encontrada, 416,1 [M+1].

Exemplo 18b: (4R,6R)-4-(4-clorofenil)-6-(2-hidroxietil)-2,3,9- trimetil-4,9-diidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4,3-c]piridin- 8(6H)-ona

[00174] 1H-RMN: (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 7,92 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,22 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,67-4,62 (m, 2H), 3,72-3,64 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,02-1,98 (m, 1H), 1,77-1,71 (m, 1H), 1,59 (s, 3H). MS (ESI): massa calculada para C22H22ClNO3S, 415,10; m/z encontrada, 416,1 [M+1]. Exemplo 19: ± Etil 2-(4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-8-oxo-3,6,8,9- tetrahidropirazolo[3,4-c]pirido[3,4-e]azepin-6-il)acetato

[00175] A uma solução agitada de etil (E)-3-(5-(5-(4- clorobenzoil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-metil-2-oxo-1,2- diidropiridin-4-il)acrilato (29, 1,00 g, 0,002 mol) em MeOH (20 ml) foi adicionado CeCl3.7H20 (1,3 g, 0,0035 mol). A seguir, a mistura de reação foi resfriada até uma temperatura < -10°C. A seguir, NaBH4 (0,284 g, 0,0075 mol) foi adicionado em porções e a mistura de reação foi deixada em agitação por 20 min. Após o término da reação, confirmado por TLC, a mistura de reação foi concentrada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O composto foi purificado usando Combiflash (alumina neutra, eluente MeOH/DCM). As frações da coluna contendo o produto necessário foram coletadas e evaporadas para obter etil (E)-3-(5-(5- ((4-clorofenil)(hidróxi)metil)- 1-metil-1H-pirazol-4-il)- 1-metil-2-oxo-1,2-diidropiridin-4-il)acrilato (1,00 g, 99% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C22H22ClN3O4, 427,13; m/z encontrada: 428,1 [M+H]+.

Exemplo 19: Etil 2-(4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-8- oxo-4,6,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[4’,3’:5,6]oxepino[4,3- c]piridin-6-il)acetato.

[00176] A uma solução agitada de etil (E)-3-(5-(5-((4- clorofenil)(hidróxi)metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-1- metil-2-oxo-1,2-diidropiridin-4-il)acrilato (35, 1,00 g, 0,002 mol) em EtOH (20 ml) foi adicionado K2CO3 (1,6 g, 0,011 mol). Após 5 min de agitação, DBU (1 ml, 0,0070 mol) foi adicionado. A seguir, a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O composto foi purificado usando Combiflash (sílica gel, eluente MeOH/DCM). As frações da coluna contendo o produto necessário foram coletadas e evaporadas para obter etil2-(4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil- 8-oxo-4,6,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[4’,3’:5,6]oxepino[4,3- c]piridin-6-il)acetato com pureza (0,3 g; 30% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C22H22ClN3O4, 427,13; m/z encontrada: 428,3 [M+H]+.

Preparação de ácido 2-(4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-8- oxo-4,6,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[4’,3’:5,6]oxepino[4,3- c]piridin-6-il)acético (36)

[00177] A uma solução agitada de etil2-(4-(4- clorofenil)-3,9-dimetil-8-oxo-4,6,8,9-tetrahidro-3H- pirazolo[4’,3’:5,6] oxepino[4,3-c]piridin-6-il)acetato (0,3 g, 0,007 mol) em MeOH (10 ml) foi adicionada solução de 4 N NaOH e agitada por 2 h em temperatura ambiente. Após o término da reação, confirmado por TLC, MeOH foi evaporado, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e extraído com água. A camada aquosa foi acidificada com 2 N ácido clorídrico até pH 3. O precipitado foi coletado por filtração e seco, para obter ácido 2-(4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-8- oxo-4,6,8,9-tetrahidro-3H-pirazolo[4’,3’:5,6]oxepino[4,3- c]piridin-6-il)acético com 90,43% de pureza (0,28 g; 99% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C20H18ClN3O4; 399,10; m/z encontrada: 400,1 [M+H]+.

Exemplo 20: 2-(4-(4-Clorofenil)-3,9-dimetil-8-oxo-4,6,8,9- tetrahidro-3H-pirazolo[4’,3’:5,6]oxepino[4,3-c]piridin-6- il)-N-etilacetamida

[00178] A uma solução agitada de ácido 2-(4-(4- clorofenil)-3,9-dimetil-8-oxo-4,6,8,9-tetrahidro-3H- pirazolo[4’,3’:5,6]oxepino[4,3-c]piridin-6-il)acético (0,1 g, 0,00025 mol) em DMF (10 ml) foi adicionado HATU (0,145 g, 0,00037 mol). Após 5 min de agitação, etilamina (0,57 g, 0,00125 mol) foi adicionada, seguida por DIPEA (0,08 ml, 0,0005 mol) e a mistura de reação foi deixada em agitação 30 min. Após o término da reação, confirmado por TLC, gelo picado foi adicionado na mistura de reação e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O composto bruto foi purificado por RP-HPLC preparativa para obter o composto do título (0,010 g; 9,3% de rendimento; 1H-RMN: (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 8,09 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,93-4,89 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,08- 3,22(m, 2H), 2,55-2,62(m, 2H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI): massa calculada para C22H23ClN4O3, 426,15; m/z encontrada: 427,1 [M+H]+.

MÉTODOS BIOLÓGICOS MÉTODOS BIOLÓGICOS “BRD4 AlphaLISA” (Perkin Elmer)

[00179] Os compostos foram diluídos pelo método de diluição “step-down” (a concentração final de DMSO foi de 1%) e adicionados aos poços de uma placa Opti de 384 poços nas concentrações desejadas. Cinco nM de enzima BDR4-BD1 (produzida internamente) e 12 nM de substrato biotinilado foram adicionados aos poços, que foram cobertos e incubados em temperatura ambiente por 1 hora. Ao final de 1 hora, 250 ng de microesferas aceptoras de GSH foram adicionados aos poços e incubados por 1 hora em temperatura ambiente; a seguir, 500 ng de microesferas doadoras de estreptavidina foram adicionados e incubados novamente por 1 hora em temperatura ambiente. As placas foram lidas em uma leitora Pherastar a 680 nm de excitação e 570 nm de emissão. Como detalhado acima, os compostos foram testados para as atividades inibidoras de ambas as enzimas BRD4 e as IC50s foram determinadas. As atividades de compostos selecionados estão listadas na Tabela 1.

Atividade anticâncer: Ensaio de azul de Alamar

[00180] O impacto dos compostos sobre a proliferação de células de câncer foi determinado usando a linhagem de células de AML MV4-11 (ATCC) em um ensaio de proliferação de 3 dias. As células MV4-11 foram mantidas em RPMI suplementado com FBS 10% a 37°C, CO2 5%. Para testagem do composto, as células MV4-11 foram plaqueadas em uma placa de fundo preto de 96 poços em uma densidade de 15.000 células/poço em 100 μl de meio de cultura e incubadas a 37°C de um dia para o outro. Séries de diluição de composto foram preparadas em DMSO por meio de uma diluição serial de 3 vezes de 100 μM a 0,005 μM. As séries de diluição em DMSO foram então diluídas com meio, com as concentrações finais de composto adicionadas aos poços variando de 10 μM a 0,0005 μM. Após as adições de compostos, as células foram incubadas por 72 horas e os números de células viáveis foram determinados usando o ensaio de azul de Alamar (Invitrogen), de acordo com o protocolo sugerido pelo fabricante. As leituras fluorescentes do ensaio de azul de Alamar foram normalizadas para as células tratadas com DMSO e analisadas usando o software GraphPad Prism com o ajuste de curva sigmoidal para obter a EC50. As atividades de compostos selecionados estão listadas na Tabela 1. Tabela 1: Lista de compostos selecionados com IC50 de BRD4- BD1 e atividade anticâncer. Determinação de biomarcadores C-Myc e p21 em células MV4-11.

[00181] Células MV4-11 foram semeadas em uma placa de 24 poços em uma densidade de 0,2 x 106 células/ml e incubadas a 37°C de um dia para o outro. As células foram tratadas com os compostos nas concentrações e pontos do tempo indicados. As células foram colhidas nos pontos do tempo indicados e a extração de proteína foi realizada usando o tampão RIPA. Para as amostras de tumor, a proteína foi extraída por homogeneização de um pequeno pedaço do tumor em tampão RIPA. 25-50 μg de proteína foram resolvidos em SDS-PAGE e submetidos a Western Blotting. Os anticorpos contra cMYC e p21 foram adquiridos de Cell Signaling. O anticorpo contra β-Actina foi adquirido de Sigma.

Modelo de xenoenxerto in vivo

[00182] Os efeitos dos compostos para inibir o crescimento de tumores de xenoenxerto de MV4-11 foram avaliados. Resumidamente, 5 x 106 células de células MV4-11 diluídas 1:1 com matrigel foram injetadas por via subcutânea nos flancos superiores de fêmeas de camundongos nude (Charles Rivers Labs). O volume total injetado por animal foi de 200 μl. Os camundongos foram observados por aproximadamente 1520 dias com medição concomitante do volume tumoral. O tratamento foi iniciado pós-randomização quando o volume tumoral médio era de aproximadamente 100 mm3. Os compostos foram formulados em Tween-80 0,02%, metilcelulose 0,5% e administrados por engorda oral forçada. Os tumores foram medidos por um par de compassos de calibre três vezes por semana começando no tempo da compatibilidade de tamanho, e os volumes tumorais foram calculados de acordo com a fórmula V = (L x W x H) x 0,52 (V: volume, mm3; L: comprimento, mm; W: largura, mm; H: altura, mm). O volume tumoral e o peso corporal foram medidos pela duração do experimento, até que o volume tumoral médio em cada grupo alcançasse um ponto final de >1.000 mm3. Os compostos de fórmula I que exibem mais do que 50% de inibição do crescimento tumoral são considerados ativos.

[00183] Embora o tema tenha sido descrito em detalhe considerável com referência a certas de suas modalidades, outras modalidades são possíveis. Dessa forma, o espírito e escopo da invenção não devem ser limitados à descrição das modalidades contidas nesse relatório descritivo.

Claims (16)

1. Composto caracterizado por ter a Fórmula (I) em que: está ausente ou é uma ligação simples; X é selecionado de -O-, -N- ou -S-; n é 0-6; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquil, C3-8 cicloalquil, C5-6 aril, C1-6 heteroaril, e C1-6 alcoxialquil em que os heteroátomos são selecionados de N, O, S; em que C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, C5-6 aril, C1-6 heteroaril são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, C1-6 alquil, halogênio, OH; R2 e R3 são selecionados independentemente de hidrogênio, halogênio, hidróxi, nitro, ciano, azido, nitroso, oxo (=O), tioxo (=S), -SO2-, amino, hidrazino, formil, C1-6 alquil, haloalquil, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcoxi; arilalcoxi; C3-8 cicloalquil, C3-8 cicloalquiloxi, C5-6 aril, C2-6 heterociclil, C1-6 heteroaril, alquilamino, -COORa, - C(O)Rb, -C(S)Ra, -C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, - NRaC(O)Rb-, NRaC(S)Rb-, -SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, - ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, - RaORb-, -SRa, -SORa ou -SO2Ra, em que Ra, Rb e Rc são selecionados independentemente de hidrogênio, C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, C5-6 aril, C5-6 arilalquil, C2-6 heterociclil, C1-6 heteroaril ou C2-6 heteroarilalquil; R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquil, C1-6 haloalquil, C3-8 cicloalquil, C5-6 aril, C1-6 heteroaril, e C1-6 alcoxialquil em que os heteroátomos são selecionados de N, O, S; em que C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, C5-6 aril, C2-6 heteroaril são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, halogênio, OH e ciano; o anel A é selecionado do grupo que consiste em C1-6 heteroaril, C3-8 cicloalquil, C4-6 heterocicloalquil e C4-10 heteroaril em que os heteroátomos são selecionados de N, O, S; Z é selecionado de -CH2OR5, -COOR5, -CONR5R6, -NR5R6, - NR5CO-OR6, -NR5CO-NR6R7, -NR5COR6, -NSO2R6 ou -O-CO-NR5R6; R5, R6 e R7 são selecionados independentemente de hidrogênio ou C5-6 aril, C1-6 heteroaril, C3-8 cicloalquil e C1-6 alquil substituído ou não substituído; em que, quando R5, R6 e R7 são substituídos, os um ou mais substituintes são selecionados de hidrogênio, halogênio, hidróxi, nitro, ciano, azido, nitroso, oxo (=O), tioxo (=S), -SO2-, amino, hidrazino, formil, C1-6 alquil, haloalquil, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcoxi; C5-6 arilalcoxi, C3-8 cicloalquil, C3-8 cicloalquiloxi, C5-6 aril, C2-6 heterociclil, C1-6 heteroaril, alquilamino, -COORa, -C(O)Rb, -C(S)Ra, - C(O)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)SO2Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb-, NRaC(S)Rb-, - SONRaRb-, -SO2NRaRb-, -ORa, -ORaC(O)ORb-, -OC(O)NRaRb, OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb-, -RaNRbRc, -RaORb-, -SRa, -SORa ou -SO2Ra, em que Ra, Rb e Rc são selecionados independentemente de hidrogênio, C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, C5-6 aril, C5-6 arilalquil, C2-6 heterociclil, C1-6 heteroaril ou C1-6 heteroarilalquil.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que X ser selecionado de -O- ou -N-; R4 é selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquil, haloalquil, C3-8 cicloalquil, C5-6 aril, C1-6 heteroaril, e alcoxialquil em que heteroátomos são selecionados de N, O, S; em que C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, C5-6 aril, C1-6 heteroaril são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, C1-6 alquil, halogênio, OH e ciano; e o anel A é selecionado de tienil, tiazolil, piridinil, pirimidinil, pirrolil, pirazinil, piridazinil, pirazolil, oxazolil, imidazolil, triazolil, isoxazolil, isotiazolil, tiadiazolil ou furil.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é uma ligação simples; X é -N-; R1 é C1-6 alquil, em que C1-6 alquil é opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, C1-6 alquil, halogênio, OH; R2 e R3 são selecionados independentemente de hidrogênio, halogênio, hidróxi, C1-6 alquil, C1-6 haloalquil, C1-6 alcóxi, ou C1-6 haloalcoxi; R4 é selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquil, haloalquil, C3-8 cicloalquil, C5-6 aril, C1-6 heteroaril, e alcoxialquil em que heteroátomos são selecionados a partir de N, O, S; em que C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, C5-6 aril, C1-6 heteroaril são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, C1-6 alquil, halogênio, OH e ciano; e o anel A é selecionado de tienil, tiazolil, piridinil, pirimidinil, pirrolil, pirazinil, piridazinil, pirazolil, oxazolil, imidazolil, triazolil, isoxazolil, isotiazolil, tiadiazolil ou furil.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de: está ausente; X é -O-; R1 é C1-6 alquil, em que C1-6 alquil é opcionalmente substituído com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, C1-6 alquil, halogênio, OH; R2 e R3 são selecionados independentemente de hidrogênio, halogênio, hidróxi, C1-6 alquil, C1-6 haloalquil, C1-6 alcóxi, ou C1-6 haloalcoxi; R4 é selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquil, haloalquil, C3-8 cicloalquil, C5-6 aril, C1-6 heteroaril, e alcoxialquil em que heteroátomos são selecionados a partir de N, O, S; e em que C1-6 alquil, C3-8 cicloalquil, C5-6 aril, C1-6 heteroaril são opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, C1-6 alquil, halogênio, OH e ciano; e o anel A é selecionado de tienil, tiazolil, piridinil, pirimidinil, pirrolil, pirazinil, piridazinil, pirazolil, oxazolil, triazolil, imidazolil, isoxazolil, isotiazolil, tiadiazolil ou furil.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: é uma ligação simples; X é -N-; n é 1-2; R1 é C1-4 alquil; R2 e R3 são selecionados independentemente de hidrogênio, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi; R4 é selecionado do grupo que consiste em C3-8 cicloalquil ou C5-6 aril, em que C3-8 cicloalquil ou C5-6 aril é substituído com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, C1-6 alquil, halogênio e ciano; e o anel A é selecionado de tienil, tiazolil, piridinil, pirimidinil, pirrolil, pirazinil, piridazinil, pirazolil, oxazolil, triazolil, imidazolil, isoxazolil, isotiazolil, tiadiazolil ou furil.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: está ausente; X é -O-; n é 1-2; R1 é C1-4 alquil; R2 e R3 são selecionados independentemente de hidrogênio, C1-4 alquil ou C1-4 alcóxi; R4 é selecionado do grupo que consiste em C3-8 cicloalquil ou C5-6 aril, e em que C3-8 cicloalquil ou C5-6 aril é substituído com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, C1-6 alquil, halogênio e ciano; o anel A é selecionado de tienil, tiazolil, piridinil, pirimidinil, pirrolil, pirazinil, piridazinil, pirazolil, oxazolil, triazolil, imidazolil, isoxazolil, isotiazolil, tiadiazolil ou furil.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de: é uma ligação simples; X é -N-; n é 1-2; R1 é C1 alquil; R2 e R3 são selecionados independentemente de hidrogênio, C1-2 alquil ou C1-2 alcóxi; R4 é selecionado do grupo que consiste em C3-8 cicloalquil ou C5-6 aril, em que C3-8 cicloalquil ou C5-6 aril é substituído com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, C1-6 alquil, halogênio e ciano; o anel A é selecionado de tienil, tiazolil, piridinil, pirimidinil, pirrolil, pirazinil, piridazinil ou pirazolil; Z é selecionado de -CH2OR5, -COOR5, -CONR5R6 ou -NR5R6; R5 e R6 são selecionados independentemente de hidrogênio ou C5-6 aril substituído ou não substituído e C1-6 alquil; em que, quando R5 e R6 são substituídos, os substituintes são selecionados de hidrogênio, halogênio, hidróxi, nitro, ciano ou C1-6 alquil.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que está ausente; X é -O-; n é 1-2; R1 é C1 alquil; R2 e R3 são selecionados independentemente de hidrogênio, C1-2 alquil ou C1-2 alcóxi; R4 é selecionado do grupo que consiste em C3-8 cicloalquil ou C5-6 aril, em que C3-8 cicloalquil ou C5-6 aril é substituído com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, C1-6 alquil, halogênio e ciano; o anel A é selecionado de tienil, tiazolil, piridinil, pirimidinil, pirrolil, pirazinil, piridazinil ou pirazolil; Z é selecionado de -CH2OR5, -COOR5, -CONR5R6 ou -NR5R6; R5 e R6 são selecionados independentemente de hidrogênio ou C5-6 aril substituído ou não substituído e C1-6 alquil; em que, quando R5 e R6 são substituídos, os substituintes são selecionados de hidrogênio, halogênio, hidróxi, nitro, ciano ou C1-6 alquil.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que X é selecionado de -N- ou -O-; n é 1-2; R1 é C1 alquil; R2 e R3 são selecionados independentemente de hidrogênio ou C1-2 alquil; R4 é selecionado do grupo que consiste em C3-8 cicloalquil ou C5-6 aril, em que C3-8 cicloalquil ou C5-6 aril é substituído com um ou mais dos grupos selecionados de hidrogênio, C1-6 alquil, halogênio e ciano; o anel A é selecionado de tienil, tiazolil, piridinil, pirimidinil; Z é selecionado de -CH2OR5, -COOR5, -CONR5R6 ou -NR5R6; R5 e R6 são selecionados independentemente de hidrogênio ou C5-6 aril substituído ou não substituído e C1-6 alquil; em que, quando R5 e R6 são substituídos, os substituintes são selecionados de hidrogênio, halogênio, hidróxi, nitro, ciano ou C1-6 alquil.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a Fórmula (I), que é selecionada de um grupo que consiste em: a. ± Etil 2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo- 8,9-diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetato b. ± 2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo-8,9- diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N- etilacetamida c. (S)-2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo-8,9- diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N- etilacetamida d. (R)-2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo-8,9- diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N- etilacetamida e. ± 2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo-8,9- diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetamida f. (S)-2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo-8,9- diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetamida g. (R)-2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo-8,9- diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)acetamida h. ± 2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo-8,9- diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N-(4- hidroxifenil)acetamida i. (S)-2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo-8,9- diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N-(4- hidroxifenil)acetamida j. (R)-2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo-8,9- diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N-(4- hidroxifenil)acetamida k. (R)-2-(4-(4-cianofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo-8,9- diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N- etilacetamida l. ± Etil 2-(4-(4-clorofenil)-2,9-dimetil-8-oxo-8,9- diidro-6H-pirido[4,3-c]tiazolo[5,4-e]azepin-6-il)acetato m. ± 2-(4-(4-clorofenil)-2,9-dimetil-8-oxo-8,9-diidro- 6H-pirido[4,3-c]tiazolo[5,4-e]azepin-6-il)-N-etilacetamida n. (R)-2-(4-(4-clorofenil)-2,9-dimetil-8-oxo-8,9- diidro-6H-pirido[4,3-c]tiazolo[5,4-e]azepin-6-il)-N- etilacetamida o. (S)-2-(4-(4-clorofenil)-2,9-dimetil-8-oxo-8,9- diidro-6H-pirido[4,3-c]tiazolo[5,4-e]azepin-6-il)-N- etilacetamida p. ± Etil 2-(5-(4-clorofenil)-10-metil-9-oxo-9,10- diidro-7H-dipirido[3,2-c:3’,4’-e]azepin-7-il)acetato q. ± Etil 2-(4-(ciclopropilmetil)-2,3,9-trimetil-8- oxo-8,9-diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6- il)acetato r. ± 2-(4-(ciclopropilmetil)-2,3,9-trimetil-8-oxo-8,9- diidro-6H-pirido[4,3-c]tieno[2,3-e]azepin-6-il)-N- etilacetamida s. ± Etil-2-(7-(4-clorofenil)-9-metóxi-2-metil-3-oxo- 3,5-diidro-2H-dipirido[4,3-c:3’,4’-e]azepin-5-il)acetato t. ± 2-(7-(4-clorofenil)-9-metóxi-2-metil-3-oxo-3,5- diidro-2H-dipirido[4,3-c:3’,4’-e]azepin-5-il)-N-etil acetamida u. (S)-2-(7-(4-clorofenil)-9-metóxi-2-metil-3-oxo-3,5- diidro-2H-dipirido[4,3-c:3’,4’-e]azepin-5-il)-N- etilacetamida v. (R)-2-(7-(4-clorofenil)-9-metóxi-2-metil-3-oxo-3,5- diidro-2H-dipirido[4,3-c:3’,4’-e]azepin-5-il)-N- etilacetamida w. ± Etil 2-(4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-8-oxo- 3,6,8,9-tetrahidropirazolo[3,4-c]pirido[3,4-e]azepin-6- il)acetato x. ± 2-(4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-8-oxo-3,6,8,9- tetrahidropirazolo[3,4-c]pirido[3,4-e]azepin-6-il)-N- etilacetamida y. (R)-2-(4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-8-oxo-3,6,8,9- tetrahidropirazolo[3,4-c]pirido[3,4-e]azepin-6-il)-N- etilacetamida z. (S)-2-(4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-8-oxo-3,6,8,9- tetrahidropirazolo[3,4-c]pirido[3,4-e]azepin-6-il)-N- etilacetamida aa. ± Etil 2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo- 4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4,3-c]piridin-6- il)acetato bb. ± 2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo- 4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4,3-c]piridin-6- il)-N-etilacetamida cc. 2-(4S,6S)(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo- 4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4,3-c]piridin-6- il)-N-etilacetamida dd. 2-(4R,6R)(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo- 4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4,3-c]piridin-6- il)-N-etilacetamida ee. ± 2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo- 4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4,3-c]piridin-6- il)acetamida ff. 2-((4S,6S)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo- 4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4,3-c]piridin-6- il)acetamida gg. 2-((4R,6R)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-8-oxo- 4,6,8,9-tetrahidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4,3-c]piridin-6- il)acetamida hh. ± 4-(4-clorofenil)-6-(2-hidroxietil)-2,3,9- trimetil-4,9-diidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4, 3-c]piridin- 8(6H)-ona ii. (4S,6S)-4-(4-clorofenil)-6-(2-hidroxietil)-2,3,9- trimetil-4,9-diidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4, 3-c]piridin- 8(6H)-ona jj. (4R,6R)-4-(4-clorofenil)-6-(2-hidroxietil)-2,3,9- trimetil-4,9-diidrotieno[2’,3’:5,6]oxepino[4, 3-c]piridin- 8(6H)-ona kk. ± Etil 2-(4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-8-oxo- 3,6,8,9-tetrahidropirazolo[3,4-c]pirido[3,4-e]azepin-6- il)acetato ± 2-(4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-8-oxo-4,6,8,9- tetrahidro-3H-pirazolo[4’,3’:5,6]oxepino[4,3-c]piridin-6- il)-N-etilacetamida

11. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, conforme defindo em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, junto com um carreador farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com uma ou mais outras composições farmacêuticas.

12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada por estar na forma de um comprimido, cápsula, pó, xarope, solução, aerossol ou suspensão.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por ser usado na fabricação de um medicamento para a inibição de um ou mais bromodomínios da família BET em uma célula.

14. Método in vitro de inibição de um ou mais bromodomínios da família BET em uma célula caracterizado por compreender o contato da referida célula com uma quantidade eficaz de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

15. Uso do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou da composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 11, caracterizado por ser na fabricação de um mediamento para: tratamento de uma condição mediada por um ou mais bromodomínios de família BET; tratamento e/ou prevenção de um distúrbio proliferativo ou câncer; ou tratamento de câncer junto com outros agentes citotóxicos ou agentes não citotóxicos clinicamente relevantes.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato do referido composto ou da composição ser administrado em combinação com pelo menos um composto selecionado dentre agentes citotóxicos ou agentes não citotóxicos a um mamífero necessitado.