KR20230074744A - Tlr 신호 전달의 조절자로서의 화합물 및 조성물 - Google Patents

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KR20230074744A
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스리니바사 레디 나탈라
볼프강 제이. 라시들로
에밀리 엠. 스토킹
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뉴로포레 테라피스, 인코포레이티드
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Abstract

본 개시내용은 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 잘못 접힌 단백질을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 염증성 신호 전달 과정과 관련된 염증성 질환 및 특정 신경학적 장애의 치료 방법 또는 치료를 위한 약제에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

TLR 신호 전달의 조절자로서의 화합물 및 조성물
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2020년 9월 25일자로 출원된 발명의 명칭이 "TLR 신호 전달의 조절자로서의 화합물 및 조성물"인 미국 임시 출원 제63/083,685호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 내용은 모든 목적을 위해 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.
본 개시내용은 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 잘못 접힌 단백질(misfolded protein)을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는 염증성 신호 전달 과정과 관련된 염증성 질환 및 특정 신경학적 장애의 치료 방법 및 치료를 위한 약제에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
톨-유사 수용체(TLR)는 면역 시스템의 감시 수용체이다. 이들 수용체가 세포 표면 상에서 활성화될 때, 이들은 TIR-도메인 보유 어댑터 단백질 패밀리의 보충을 개시하고, 이는 신호 전달 연쇄 반응을 유발하며, 결국 세포 유형 특이적 염증 반응을 일으켜서 IL1, IL6, IL8, 및 TNFα와 같은 전염증성 매개체가 상승되도록 한다. 포유동물 세포 상에 발현되는 여러 가지 TLR 수용체 중에서, TLR2는 TLR1 또는 TLR6과 헤테로이량체를 형성하여 다양한 미생물-유래 리간드와 염증 반응을 개시한다. 다양한 세균 리간드 중에는 지질다당류(LPS), 아실화 지질펩타이드, 지질글리칸, 펩티도글리칸, 포린, 글리코실포스파티딜-이노솔 앵커(anchor), 및 기타 세균 세포벽 성분, 예컨대 폐렴연쇄상구균으로부터의 리포테이코산(LTA)이 존재한다. TLR2의 미생물 활성 이외에, 뉴런 방출된 올리고머성 단백질, 예컨대 알파-시누클레인(aSyn: alpha-synuclein)의 비정상적 응집이 파킨슨병(PD), 루이소체 치매, 다계통 위축증(MSA), 및 알츠하이머병(AD)을 포함하는 신경퇴행성 질환의 동물 모델에서 유사한 염증 반응을 유발할 수 있음이 또한 발견되었다. 예를 들어, Kim 등, Nat. Commun. 2013, 4, 1562를 참조한다.
헤테로이량체를 통해 신호 전달을 유발하는 TLR2의 능력은 다양한 인식 패턴들 사이를 구별하도록 하며, 이는 특정 억제 패턴을 갖는 리간드의 디자인을 허용한다. Kajava 외, J. Biol. Chem. 2010, 285, 6227. 따라서, 주로 특정 병리학적 작용제, 예컨대 올리고머성 병리학적 알파-시누클레인과 경쟁하되, 세균 또는 바이러스 감염에 관여하는 다른 리간드에는 영향을 미치지 않는 억제제 또는 비-경쟁적 TIR-Myd88 억제제, 예컨대 세포내 TIR-Myd88 억제를 통해 TLR2의 비-경쟁적 억제제로서 기능하는 화합물은 잠재적 치료제로서 유용할 것이다.
톨-유사 수용체의 기능은 다양한 단백질 접힘, 단백질 이량체화, 및 염증 과정 및 관련 질환, 예컨대 알츠하이머병(Gambuzza, M. 외, "Toll-like receptors in Alzheimer's disease:a therapeutic perspective,"CNS Neurol. Disord. Durg Targets 2014, 13(9), 1542-58), 파킨슨병 및 파킨스병 치매(Parkinson's disease with dementia)(Beraud, D. 외, "Misfolded a-synuclein and Toll-like receptors:therapuetic targets for Parkinson's disease,"Parkinsonism Relat. Disord. 2012, 18 (Suppl. 1), S17-20), 전두-측두엽 치매, 루이소체 치매(dementia with Lewy bodies)(루이소체 질환), 다계통 위축증(Vieira, B. 외, "Neuroinflammation in multiple system atrophy:Response to and cause of a-synuclein aggregation,"Front. Cell Neurosci. 2015, 9, 437), 근위축성 측상 경화증(Casula, M. 외, "Toll-like receptor signaling in amyotrophic lateral sclerosis spinal cord tissue,"Neuroscience 2011, 179, 233-43), 헌팅턴병(Kalathur, R.K.R. 외, "Huntington's disease and its therapeutic target genes:a global functional profile based on the HD Research Crossroads database,"BMC Neurology 2012, 12, 47), 염증성 질환, 천식, 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)(Zuo, L. 외, "Molecular regulation of Toll-like receptors in asthma and COPD,"Front. Physiol. 2016, 6, 312), 만성 소화성 궤양(Smith, S., "Roll of Toll-like receptors in Helicobacter pylori infection and immunity,"World J. Gastrointest. Pathophysiol. 2014, 5(3), 133-146), 결핵(Harding, C.V. 외, "Regulation of antigen presentation by Mycobacterium tuberculosis:a role for Toll-like receptors,"Nat. Rev. Microbiol. 2010, 8(4), 296-307), 류마티스 관절염(Huang, Q.-Q. 외, "Roll of Toll like receptors in rheumatoid arthritis,"Curr. Rheumatol. Rep. 2009, 11(5), 357-364), 만성 부비동염(Zhang, Q. 외, "Differential expression of Toll-like receptor pathway genes in chronic rhinosinusitis with or without nasal polyps,"Acta Otolaryngol. 2013, 133(2), 165-173), 간염(B형 간염 및 C형 감염 포함)(Zhang, E. 외, "Toll-like receptor (TLR)-mediated innate immune responses in control of hepatitis B virus (HBV) infection,"Med. Microbiol. Immunol. 2015, 204(1), 11-20; Howell, J. 외, "Toll-like receptors in hepatitis C infection: implications for pathogenesis and treatment,"J. Gastroenterol. Hepatol. 2013, 28(5), 766-776), 통풍, 루푸스, 건선, 건선성 관절염(Santegoets, K.C.M. 외, "Toll-like receptors in rheumatic diseases:are we paying a high price for our defense against bugs?"FEBS Letters 2011, 585(23), 3660-3666), 혈관염, 후두염, 늑막염(Chen, X. 외, "Engagement of Toll-like receptor 2 on CD4(+) T cells facilitates local immune responses in patients with tuberculous pleurisy,"J. Infect. Dis. 2009, 200(3), 399-408), 습진(Miller, L.S., "Toll-like receptors in skin," Adv. Dermatol. 2008, 24, 71-87), 위염(Schmausser, B. 외,"Toll-like receptors TLR4, TLR5 and TLR9 on gastric carcinoma cells: an implication for interaction with Helicobacter pylori,"Int. J. Med. Microbiol. 2005, 295(3), 179-85), 혈관염(Song, G.G. 외,"Toll-like receptor polymorphisms and vasculitis susceptibility: meta-analysis and systematic review,"Mol. Biol. Rep. 2013, 40(2), 1315-23), 후두염(King, S. N. 외, "Characterization of the Leukocyte Response in Acute Vocal Fold Injury,"PLoS One, 2015; 10(10): e0139260), 알레르기 반응(Gangloff, S.C. 외, "Toll-like receptors and immune response in allergic disease,"Clin. Rev. Allergy Immunol. 2004, 26(2), 115-25), 다발성 경화증(Miranda-Hernandez, S. 외, "Role of toll-like receptors in multiple sclerosis,"Am. J. Clin. Exp. Immunol. 2013, 2(1), 75-93), 크론병(Cario, E., "Toll-like receptors in inflammatory bowel diseases:A decade later,"Inflamm. Bowel Dis. 2010, 16(9), 1583-1597), 외상성 뇌손상(Hua, F. 외, "Genomic profile of Toll-like receptor pathways in traumatically brain-injured mice: effect of exogenous progesterone,"J. Neuroinflammation 2011, 8, 42)에 연관되었다.
TLR2의 신호 전달 경로는 외부 도메인(작용제 포켓)을 통해 또는 신호 전달 동안 동형성 및 이형성 상호 작용을 매개하는 세포질 TIR 도메인을 수반하는 메커니즘에 의해 활성화될 수 있다. 단백질 MyD88 및 TIRAP(Mal)는 이러한 유형의 신호 전달에 관여한다.
중요하게는, BB 루프 내의 TLR2에 보존된 프롤린 P681(Brown V. 외(2006) European Journal of immunology 36, 742-753)이 이량체화 메커니즘에 관여한다. P681H로부터의 이 루프에서의 돌연변이는 MyD88의 보충 및 신호 전달을 없앤다. 따라서, 이 루프 근처에서 결합하며, 이량체화 과정 동안 이의 움직임을 제한하는 화합물이 TLR2의 활성의 억제제로서 유용할 것이다.
TLR9는 호스트 방어 메커니즘에 관여하는 패턴 인식 수용체이다. TLR9의 지속적 또는 부적절한 활성은 다수의 여러 가지 중추신경계(CNS) 및 말초 장애에 관련되었다. 따라서, 단독으로 또는 TLR2 봉쇄와 조합한 TLR9의 억제는 치료적 이익을 제공할 수 있다. TLR9가 관련되었던 CNS 장애는 파킨슨병(Maatouket 외, Nat Commun. 2018, Jun 22;9(1):2450); 근위축성 측상 경화증(O'Rourke 외, Science. 2016, Mar 18;351(6279):1324-9); 길랭-바레 증후군(Wang 외, Immunol Invest. 2011, 2012;41(2):171-82); 척수 손상(Li 외, Brain Behav Immun. 2019 Aug;80:328-343;　Li 외,J. Neuroinflammation. 2020 Feb 25;17(1):73; David 외, Neurobiol Dis. 2013 Jun;54:194-205; Pallottie 외, Sci Rep. 2018 Jun 7;8(1):8723); 및 다발성 경화증(Prinz 외, J Clin Invest. 2006 Feb;116(2):456-64)을 포함한다. TLR9가 관련되었던 말초 장애는 광범위한 범위에 이르며, 다수의 형태의 조직 손상(multiple forms of tissue injury)(mcAlpine 외, Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Dec 4;115(49):E11523-E11531), 만성 통증(David 외, Neurobiol Dis. 2013 Jun;54:194-205), 및 건선(Balaket 외, Clin Immunol. 2017 Jan;174:63-72)을 포함한다.
높은 효능 및 선택성을 갖는 TLR2의 길항체 및/또는 TLR9의 억제제로서의 역할을 하는 화합물이 본원에 기재된다.
일 양태에서, 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00001
(I),
또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며,
상기 식에서,
R1은 R1A이고, R2는 R2A이거나, R1은 R2A이고, R2는 R1A이고,
R1A는 -OH, -OPO3H2, -OCH2OPO3H2, -OC(O)R1A1, -OC(O)OR1A1, -OC(O)NHR1A1, -OC(O)NR1A1R1A2, 또는 -OR1A3이고,
R1A1 및 R1A2는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 -O0-1(CH2)mO(CH2)nOH이고, 여기서, m 및 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고,
R1A3은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R2A는 -CHO 또는 -CH=NR2A1이고,
R2A1은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, -NR2A1AC(O)R2A1B, -NR2A1AS(O)2R2A1B, -NR2A1AR2A1B, -OR2A1A, 또는 -NR2A1AC(NR2A1B)NR2A1CR2A1D이고,
R2A1A, R2A1B, R2A1C, 및 R2A1D는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 아미노이거나;
R1A 및 R2A는 이들이 부착되는
Figure pct00002
과 함께 취하여 선택적으로 치환된
Figure pct00003
를 형성하고;
R3은 할로, 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 알콕시이고;
G1 및 G2는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
L은 결합, C(O)NH-*, -NHC(O)-*, -C(R4A)(R4B)NHC(O)-*, -C(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NH-*,
Figure pct00004
, -C(O)N(R4D)(CH2)2-3-*, -C(O)N(CH3)-*, -(CH2)OC(O)NH-*, -C(O)NHNH-*, -C(O)NHNHC(O)-*, -CH(R4E)NHC(O)O-*, 또는 -C(O)NHO-*이고,
R4A, R4B, R4D, 및 R4E는 각각 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이고,
R4C는 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고,
*는 A1에 대한 부착 지점을 나타내고;
A1 및 A2는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.
일부 실시형태에서, R1이 -OH이고, R3이 플루오로이고, L이 결합이고, A1이 선택적으로 치환된 5원 헤테로아릴일 때, 그 때의 A2는 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피리디닐, 선택적으로 치환된 피라지닐, 또는 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일이 아니고; R1이 -CHO이고, R2가 -OH이고, R3이 수소이고, L이 -C(O)일 때, 그 때의 A1은 선택적으로 치환된 인돌리닐이 아니고; L이 -C(O)NH-*일 때, 그 때의 A1은 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피리디닐, 또는 피리미디닐이 아니고; R3이 수소, C1-4 알킬, -CHO, 또는 메톡시일 때, 그 때의 L은 결합이 아니고; 화학식 (I)의 화합물은 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드, 5-(4-(5-(플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-카보닐)-2-하이드록시-3-메틸벤즈알데히드, 5-(3-(1λ4,2λ2,4-트리아졸-1-일)아제티딘-1-카보닐)-2-하이드록시-3-메틸벤즈알데히드, tert-부틸(3-(1-(3-포르밀-4-하이드록시벤조일)피페리딘-4-일)벤질)카바메이트, 5-(4-사이클로프로필-3-옥소피페라진-1-카보닐)-2-하이드록시-3-메틸벤즈알데히드, 2-(5-((((4-포르밀-3-하이드록시벤질)옥시)카보닐)아미노)벤조[d]티아졸-2-일)-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산, 4-포르밀-3-하이드록시벤질 (6-(벤조[d]옥사졸-2-일)나프탈렌-2-일)카바메이트, 5-[2-(3,4-디에톡시페닐)-4-티아졸릴]-3-포르밀-2-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 염이 아니다.
추가의 양태에서, 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물, 예컨대 표 1의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.
다른 양태에서, TLR2와 연관된 질환 또는 병태의 치료 방법이 제공되며, 본 방법은 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물, 예컨대 표 1의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염, 및/또는 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물, 예컨대 표 1의 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시형태에서, 상기 질환 또는 병태는 알츠하이머병, 파킨슨병, 전두-측두엽 치매, 루이소체 치매(루이소체 질환), 파킨스병 치매, 다계통 위축증, 근위축증 측상 경화증, 헌팅턴병, 진행성 핵상 마비(PSP), 니만-피크병 유형 C, 길랭-바레 증후군(GBS), 바렛 식도, 염증성 질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 소화성 궤양, 과민성 대장 질환, 결핵, 류마티스 관절염, 퇴행성 관절염, 만성 부비동염, 간염, B형 간염, C형 간염, 통풍, 루푸스, 늑막염, 습진, 위염, 건선, 건선성 관절염, 혈관염, 후두염, 알레르기 반응, 다발성 경화증, 크론병, 외상성 뇌손상, CIDP(만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증), 뇌졸중, 허혈성 심질환, 아토피 피부염, 심상성 좌창, 주사, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 각막 창상(corneal wound), 각막 장애, 각막 HSV, 스타르가르트 질환(소아 황반변성(juvenile macular degeneration)), 노인 황반변성, 패혈증, 당뇨병성 창상, 단순 포진 바이러스, 및 항진균, 항세균, 항바이러스, 및 항종양 질환 또는 병태로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 세포에서의 TLR2의 헤테로이량체화를 방해하거나, 세포에서의 TLR2의 헤테로이량체화를 조절하거나, 예방하거나, 늦추거나, 역전시키거나, 억제하는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 세포를 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물, 예컨대 표 1의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염, 및/또는 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물, 예컨대 표 1의 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 접촉 단계는 시험관내(in vitro), 생체외(ex vivo), 또는 생체내(in vivo)에서 이루어진다.
다른 양태에서, TLR9의 억제와 연관된 질환 또는 장애의 치료 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물, 예컨대 표 1의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염, 및/또는 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물, 예컨대 표 1의 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 본원에 기재된 임의의 방법의 일부 실시형태에서, 상기 질환 또는 장애는 중추신경계(CNS) 또는 말초 장애이다. 일부 실시형태에서, CNS 장애는 파킨슨병, 근위축성 측상 경화증, 길랭-바레 증후군, 척수 손상, 또는 다발성 경화증이다. 일부 실시형태에서, 말초 장애는 다수의 형태의 조직 손상, 만성 통증, 또는 건선이다.
본 개시내용의 추가의 실시형태, 특성, 및 이점은 다음 상세한 설명 및 본 개시내용의 실시를 통해 분명해질 것이다.
간결성을 위해, 특허를 포함하여 본 명세서에 언급된 간행물의 개시내용은 본원에 인용되어 포함된다.
본 개시내용은 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 잘못 접힌 단백질을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는 염증성 신호 전달 과정과 관련된 염증성 질환 및 특정 신경학적 장애의 치료 방법 및 치료를 위한 약제에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 개시내용은 기재된 특정 실시형태에 제한되지 않으며, 따라서 물론 달라질 수 있음이 이해되어야 한다. 본원에 사용된 전문 용어는 오직 특정 실시형태를 설명하기 위한 것이며, 제한적인 것으로 의도되지 않음이 또한 이해되어야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 동일한 의미를 갖는다. 본원에 인용된 모든 특허, 출원, 공표된 출원, 및 기타 간행물은 그 전체 내용이 인용되어 포함된다. 이 섹션에서 제시된 정의가 본원에 인용되어 포함된 특허, 출원, 또는 기타 간행물에 제시된 정의와 상반되거나, 달리 불일치하는 경우, 이 섹션에 제시된 정의가 본원에 인용되어 포함된 정의에 우세한다.
본 출원 전반에 걸쳐, 문맥이 달리 명시하지 않는 한, 화학식 (I)의 화합물에 대한 언급은 본원에 정의 및/또는 기재된 모든 하위구조, 하위속, 선호, 실시형태, 예, 및 특정 화합물을 포함하는 본원에 정의된 화학식 (I)의 모든 하위그룹, 예컨대 화학식 (I-1), (Ia-1), (Ia-2), (Ia-3), (Ib-1), (Ib-2), (Ib-3), (Ic-1), (Ic-2), (Id-1), 또는 (Id-2)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I) 및 이의 하위그룹, 예컨대 화학식 (I-1), (Ia-1), (Ia-2), (Ia-3), (Ib-1), (Ib-2), (Ib-3), (Ic-1), (Ic-2), (Id-1), 또는 (Id-2)의 화합물에 대한 언급은 이의 이온 형태, 다형체, 유사다형체, 비정질 형태, 용매화물, 공결정, 킬레이트, 이성질체, 호변 이성질체, 산화물(예를 들어, N-산화물, S-산화물), 에스테르, 전구약물, 동위원소, 및/또는 보호된 형태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I) 및 이의 하위그룹, 예컨대 화학식 (I-1), (Ia-1), (Ia-2), (Ia-3), (Ib-1), (Ib-2), (Ib-3), (Ic-1), (Ic-2), (Id-1), 또는 (Id-2)의 화합물에 대한 언급은 이의 다형체, 용매화물, 공결정, 이성질체, 호변 이성질체, 및/또는 산화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I) 및 이의 하위그룹, 예컨대 화학식 (I-1), (Ia-1), (Ia-2), (Ia-3), (Ib-1), (Ib-2), (Ib-3), (Ic-1), (Ic-2), (Id-1), 또는 (Id-2)의 화합물에 대한 언급은 이의 다형체, 용매화물, 및/또는 공결정을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I) 및 이의 하위그룹, 예컨대 화학식 (I-1), (Ia-1), (Ia-2), (Ia-3), (Ib-1), (Ib-2), (Ib-3), (Ic-1), (Ic-2), (Id-1), 또는 (Id-2)의 화합물에 대한 언급은 이의 이성질체, 호변 이성질체, 및/또는 산화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I) 및 이의 하위그룹, 예컨대 화학식 (I-1), (Ia-1), (Ia-2), (Ia-3), (Ib-1), (Ib-2), (Ib-3), (Ic-1), (Ic-2), (Id-1), 또는 (Id-2)의 화합물에 대한 언급은 이의 용매화물을 포함한다.
본원 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태("a,""an", 및 "the")는 문맥이 달리 분명하게 명시하지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함한다. 청구범위는 임의의 선택적 요소를 제외하도록 작성될 수 있음이 추가로 유의된다. 따라서, 이러한 진술은 청구범위 요소의 열거와 연결된 "오로지", "오직" 등으로서의 이러한 배타적 전문 용어의 사용 또는 "부정적" 제한의 사용을 위한 선행하는 기준으로서의 역할을 하도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "포함하는(including)", "함유하는(containing)", 및 "포함하는(comprising)"은 이들의 개방형 비-제한적 의미로 사용된다.
보다 명료한 설명을 제공하기 위해, 본원에 제공된 일부 정량적 표현은 용어 "약"으로 수식되지 않는다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되는지 여부와 상관없이 본원에 제공된 모든 양은 실제 주어진 값을 지칭하고자 하며, 이는 또한 이러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 등가물 및 근사값을 포함하는 당업계의 통상적 기술을 기준으로 합리적으로 추정될 이러한 주어진 값에 대한 근사값을 지칭하고자 한다. 수율이 백분율로 제공되는 경우에는 언제나, 이러한 수율은 특정 화학량론적 조건 하에서 얻어질 수 있는 동일한 독립체의 최대량과 관련하여 제공되는 독립체의 질량을 지칭한다. 백분율로 제공되는 농도는 상이하게 명시되지 않는 한, 질량 비율을 지칭한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나, 동등한 임의의 방법 및 물질이 또한 본 개시내용의 실시 또는 시험에 사용될 수 있기는 하다. 본원에 언급된 모든 간행물은 간행물이 인용하는 방법 및/또는 물질과 관련하여 방법 및/또는 물질을 개시 및 설명하도록 본원에 인용되어 포함된다.
달리 언급된 것을 제외하고, 본 실시형태의 방법 및 기술은 일반적으로 당업계에 잘 알려진 종래의 방법에 따라 그리고 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되고, 논의된 다양한 일반적이고, 보다 구체적 참조 문헌에 기재된 바와 같이 수행된다. 예를 들어, Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001을 참조한다.
대상 화합물을 명명하기 위해 본원에 사용된 명명법은 본원의 실시예에 예시된다. 이러한 명명법은 일반적으로 상업적으로 입수 가능한 ChemBioDraw Ultra software, Version 14.0을 사용하여 유래되었다.
명확성을 위해 별도의 실시형태의 문맥에서 기재된 본 개시내용의 특정 특성은 또한 단일 실시형태에서 조합하여 제공될 수 있음이 인식된다. 대조적으로, 간결성을 위해 단일 실시형태의 문맥에서 기재된 본 개시내용의 다양한 특성은 또한 별도로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다. 변수로 표시된 화학기에 속하는 실시형태의 모든 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물(즉, 단리되고, 특성화되고, 생물학적 활성에 대해 시험될 수 있는 화합물)인 화합물을 포함하는 한, 구체적으로 본 개시내용에 의해 포함되며, 각각 및 모든 조합이 개별적으로 그리고 명시적으로 개시된 것과 같이 본원에 개시된다. 또한, 이러한 변수를 설명하는 실시형태에 열거된 화학기의 모든 하위조합이 또한 본 개시내용에 의해 포함되며, 각각 및 모든 이러한 화학기의 하위조합이 개별적으로 그리고 명시적으로 본원에 개시된 것과 같이 본원에 개시된다.
화합물
화합물 및 이의 염(예컨대, 약학적으로 허용 가능한 염)은 발명의 내용 및 첨부된 청구범위를 포함하여 본원에 상세히 기재된다. 기하 이성질체(예를 들어, 시스/트랜스 이성질체 또는 E/Z 이성질체), 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함하는 임의의 비율의 이의 혼합물을 포함하는 임의 및 모든 입체 이성질체, 본원에 기재된 화합물의 염 및 용매화물를 포함하는 본원에 기재된 모든 화합물의 용도뿐만 아니라 이러한 화합물의 제조 방법이 또한 제공된다. 본원에 기재된 임의의 화합물은 또한 약물로 지칭될 수 있다.
일 양태에서, 화합물 (I)의 화합물:
Figure pct00005
(I),
또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며,
상기 식에서,
R1은 R1A이고, R2는 R2A이거나, R1은 R2A이고, R2는 R1A이고,
R1A는 -OH, -OPO3H2, -OCH2OPO3H2, -OC(O)R1A1, -OC(O)OR1A1, -OC(O)NHR1A1, -OC(O)NR1A1R1A2, 또는 -OR1A3이고,
R1A1 및 R1A2는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 -O0-1(CH2)mO(CH2)nOH이고, 여기서, m 및 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고;
R1A3은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R2A는 -CHO 또는 -CH=NR2A1이고,
R2A1은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, -NR2A1AC(O)R2A1B, -NR2A1AS(O)2R2A1B, -NR2A1AR2A1B, -OR2A1A, 또는 -NR2A1AC(NR2A1B)NR2A1CR2A1D이고,
R2A1A, R2A1B, R2A1C, 및 R2A1D는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 아미노이거나;
R1A 및 R2A는 이들이 부착되는
Figure pct00006
과 함께 취하여 선택적으로 치환된
Figure pct00007
를 형성하고;
R3은 할로, 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 알콕시이고;
G1 및 G2는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
L은 결합, C(O)NH-*, -NHC(O)-*, -C(R4A)(R4B)NHC(O)-*, -C(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NH-*,
Figure pct00008
, -C(O)N(R4D)(CH2)2-3-*, -C(O)N(CH3)-*, -(CH2)OC(O)NH-*, -C(O)NHNH-*, -C(O)NHNHC(O)-*, -CH(R4E)NHC(O)O-*, 또는 -C(O)NHO-*이고,
R4A, R4B, R4D, 및 R4E는 각각 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이고,
R4C는 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고,
*는 A1에 대한 부착 지점을 나타내고;
A1 및 A2는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.
일부 실시형태에서, R1이 -OH이고, R3이 플루오로이고, L이 결합이고, A1이 선택적으로 치환된 5원 헤테로아릴일 때, 그 때의 A2는 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피리디닐, 선택적으로 치환된 피라지닐, 또는 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일이 아니고; R1이 -CHO이고, R2가 -OH이고, R3이 수소이고, L이 -C(O)일 때, 그 때의 A1은 선택적으로 치환된 인돌리닐이 아니고; L이 -C(O)NH-*일 때, 그 때의 A1은 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피리디닐, 또는 피리미디닐이 아니고; R3이 수소, C1-4 알킬, -CHO, 또는 메톡시일 때, 그 때의 L은 결합이 아니고; 화학식 (I)의 화합물은 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드, 5-(4-(5-(플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-카보닐)-2-하이드록시-3-메틸벤즈알데히드, 5-(3-(1λ4,2λ2,4-트리아졸-1-일)아제티딘-1-카보닐)-2-하이드록시-3-메틸벤즈알데히드, tert-부틸(3-(1-(3-포르밀-4-하이드록시벤조일)피페리딘-4-일)벤질)카바메이트, 5-(4-사이클로프로필-3-옥소피페라진-1-카보닐)-2-하이드록시-3-메틸벤즈알데히드, 2-(5-((((4-포르밀-3-하이드록시벤질)옥시)카보닐)아미노)벤조[d]티아졸-2-일)-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산, 4-포르밀-3-하이드록시벤질 (6-(벤조[d]옥사졸-2-일)나프탈렌-2-일)카바메이트, 5-[2-(3,4-디에톡시페닐)-4-티아졸릴]-3-포르밀-2-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 염이 아니다.
일 양태에서, 화학식 (I-1)의 화합물:
Figure pct00009
(I),
또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며,
상기 식에서, R1은 R1A이고, R2는 R2A이거나, R1은 R2A이고, R2는 R1A이고,
R1A는 -OH, -OPO3H2, -OCH2OPO3H2, -OC(O)R1A1, -OC(O)OR1A1, -OC(O)NHR1A1, 또는 -OC(O)NR1A1R1A2이고,
R1A1 및 R1A2는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 -O0-1(CH2)mO(CH2)nOH이고,
여기서, m 및 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고,
R2A는 -CHO 또는 -CH=NR2A1이고,
R2A1은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, NR2A1AC(O)R2A1B, -NR2A1AS(O)2R2A1B, -NR2A1AR2A1B, -OR2A1A, 또는 -NR2A1AC(NR2A1B)NR2A1CR2A1D이고,
R2A1A, R2A1B, R2A1C, 및 R2A1D는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R3은 할로, 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 알콕시이고;
G1 및 G2는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
L은 결합, -C(O)NH-*, -NHC(O)-*, -C(R4A)(R4B)NHC(O)-*, -C(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NH-*, 또는
Figure pct00010
이고,
R4A 및 R4B는 각각 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이고,
R4C는 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고,
*는 A1에 대한 부착 지점을 나타내고;
A1 및 A2는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.
화학식 (I) 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R1이 -OH이고, R3이 플루오로이고, L이 결합이고, A1이 선택적으로 치환된 5원 헤테로아릴일 때, 그 때의 A2는 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피리디닐, 선택적으로 치환된 피라지닐, 또는 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일이 아니다. 일부 변형에서, L이 결합이고, A1이 피라졸릴일 때, 그 때의 A2는 선택적으로 치환된 페닐, 테트라하이드로피라닐, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일, 또는 피라지닐이 아니다. 일부 변형에서, L이 결합이고, A1이 선택적으로 치환된 티아졸릴일 때, 그 때의 A2는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 피리디닐이 아니다. 일부 변형에서, L이 결합이고, A1이 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 또는 테트라졸릴일 때, 그 때의 A2는 선택적으로 치환된 페닐이 아니다. 일부 변형에서, L이 결합이고, A1이 5원 헤테로아릴일 때, 그 때의 A2는 선택적으로 치환된 페닐이 아니다.
화학식 (I) 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, L이 -C(O)NH-*일 때, 그 때의 A1은 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피리디닐, 또는 피리미디닐이 아니다. 일부 변형에서, L이 -S(O)2NH-*일 때, 그 때의 A1은 페닐이 아니다. 일부 변형에서, 화학식 (I)의 화합물은 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드 또는 이의 염이 아니다.
화학식 (I) 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R3이 수소, 메틸, 이소부틸, 또는 메톡시일 때, 그 때의 L은 결합이 아니다. 일부 변형에서, R3이 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 알콕시일 때, 그 때의 L은 결합이 아니다. 일부 변형에서, R3이 수소, C1-4 알킬, -CHO, 또는 메톡시일 때, 그 때의 L은 결합이 아니다. 일부 변형에서, R3은 -CHO이 아니다. 일부 변형에서, R3이 옥소로 치환된 알킬일 때, 그 때의 L은 결합이 아니다. 일부 변형에서, R3이 옥소로 치환될 때, 그 때의 L은 결합이 아니다. 일부 변형에서, R3은 옥소로 치환된 알킬이 아니다. 일부 변형에서, R3은 옥소로 치환되지 않는다.
화학식 (I) 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 5-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-카보닐)-2-하이드록시-3-메틸벤즈알데히드, 5-(3-(1λ4,2λ2,4-트리아졸-1-일)아제티딘-1-카보닐)-2-하이드록시-3-메틸벤즈알데히드, tert-부틸(3-(1-(3-포르밀-4-하이드록시벤조일)피페리딘-4-일)벤질)카바메이트, 또는 5-(4-사이클로프로필-3-옥소피페라진-1-카보닐)-2-하이드록시-3-메틸벤즈알데히드 또는 전술한 것 중 임의의 것의 염이 아니다. 일부 변형에서, R1이 -OH이고, R2가 -CHO이고, R3이 수소 또는 메틸이고, L이 -C(O)-일 때, 그 때의 A1은 아제티디닐, 피페리디닐, 또는 선택적으로 치환된 피페라지닐이 아니다. 일부 변형에서, R1 이 -OH이고, R2가 -CHO이고, R3이 수소, 알킬, 또는 알콕시이고, L이 -C(O)-일 때, 그 때의 A1은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이 아니다. 일부 변형에서, L이 -C(O)-일 때, 그 때의 A1은 아제티디닐, 피페리디닐, 또는 선택적으로 치환된 피페라지닐이 아니다. 일부 변형에서, L이 -C(O)-일 때, 그 때의 A1은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이 아니다.
화학식 (I) 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 2-(5-((((4-포르밀-3-하이드록시벤질)옥시)카보닐)아미노)벤조[d]티아졸-2-일)-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산, 4-포르밀-3-하이드록시벤질 (6-(벤조[d]옥사졸-2-일)나프탈렌-2-일)카바메이트, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 염이 아니다. 일부 변형에서, R1이 -CHO이고, R3이 H일 때, 그 때의 L은 -CH2OC(O)NH-*이 아니다. 일부 변형에서, L이 CH2OC(O)NH-*일 때, 그 때의 R1은 -CHO가 아니거나, R3은 H가 아니다. 일부 변형에서, R1이 -CHO일 때, 그 때의 L은 -CH2OC(O)NH-*이 아니다. 일부 변형에서, R3이 H일 때, 그 때의 L은 -CH2OC(O)NH-*이 아니다.
화학식 (I) 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 5-[2-(3,4-디에톡시페닐)-4-티아졸릴]-3-포르밀-2-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르 또는 이의 염이 아니다. 일부 변형에서, R3이 옥소로 치환된 알킬일 때, 그 때의 L은 결합이 아니다. 일부 변형에서, R3이 옥소로 치환될 때, 그 때의 L은 결합이 아니다. 일부 변형에서, R3은 옥소로 치환된 알킬이 아니다. 일부 변형에서, R3은 옥소로 치환되지 않는다.
화학식 (I) 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드, 5-(4-(5-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-카보닐)-2-하이드록시-3-메틸벤즈알데히드, 5-(3-(1λ4,λ2,4-트리아졸-1-일)아제티딘-1-카보닐)-2-하이드록시-3-메틸벤즈알데히드, tert-부틸 (3-(1-(3-포르밀-4-하이드록시벤조일)피페리딘-4-일)벤질)카바메이트, 5-(4-사이클로프로필-3-옥소피페라진-1-카보닐)-2-하이드록시-3-메틸벤즈알데히드, 2-(5-((((4-포르밀-3-하이드록시벤질)옥시)카보닐)아미노)벤조[d]티아졸-2-일)-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산, 4-포르밀-3-하이드록시벤질(6-(벤조[d]옥사졸-2-일)나프탈렌-2-일)카바메이트, 5-[2-(3,4-디에톡시페닐)-4-티아졸릴]-3-포르밀-2-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 염이 아니다.
화학식 (I) 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 4,4'-[(2,2',3,3'-테트라하이드로[4,4'-바이-1H-인돌]-1,1'-디일)디카보닐]비스[2-하이드록시-벤즈알데히드], 4-[[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일]카보닐]-2-하이드록시-벤즈알데히드, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 염이 아니다. 일부 변형에서, R1이 -CHO이고, R2가 -OH이고, R3이 수소이고, L이 -C(O)일 때, 그 때의 A1은 선택적으로 치환된 인돌리닐이 아니다.
화학식 (I) 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R1은 R1A이고, R2는 R2A이다. 일부 변형에서, R1은 R2A이고, R2는 R1A이다.
화학식 (I) 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R1은 -OH이다. 일부 변형에서, R1은 -OPO3H2이다. 일부 변형에서, R1은 -OCH2OPO3H2이다. 일부 변형에서, R1은 -OC(O)R1A1 또는
Figure pct00011
이다. 일부 변형에서, R1은 -OC(O)OR1A1 또는
Figure pct00012
이다. 일부 변형에서, R1은 -OC(O)NHR1A1 또는
Figure pct00013
이다. 일부 변형에서, R1은 -OC(O)NR1A1R1A2 또는
Figure pct00014
이다. 일부 변형에서, R1은 -OR1A3 또는
Figure pct00015
이다.
화학식 (I) 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 -OH이다. 일부 변형에서, R2는 -OPO3H2이다. 일부 변형에서, R2는 -OCH2OPO3H2이다. 일부 변형에서, R2는 -OC(O)R1A1 또는
Figure pct00016
이다. 일부 변형에서, R2는 -OC(O)OR1A1 또는
Figure pct00017
이다. 일부 변형에서, R2는 -OC(O)NHR1A1 또는
Figure pct00018
이다. 일부 변형에서, R2는 -OC(O)NR1A1R1A2 또는
Figure pct00019
이다. 일부 변형에서, R2는 -OR1A3 또는
Figure pct00020
이다.
화학식 (I) 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R1A1은 수소이다. 일부 변형에서, R1A1은 선택적으로 치환된 알킬이다. 일부 변형에서, R1A1은 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬이다. 일부 변형에서, R1A1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실이며, 이들 각각은 선택적으로 치환된다. 일부 변형에서, R1A1은 선택적으로 치환된 알케닐이다. 일부 변형에서, R1A1은 선텍적으로 치환된 알키닐이다. 일부 변형에서, R1A1은 선택적으로 치환된 사이클로알킬이다. 일부 변혀에서, R1A1은 C3-C10 사이클로알킬이다. 일부 변형에서, R1A1은 사이클로페닐 또는 사이클로헥실이다. 일부 변형에서, R1A1은 선택적으로 치환된 사이클로알케닐이다. 일부 변형에서, R1A1은 선택적으로 치환된 아릴이다. 일부 변형에서, R1A1은 C6-C10 아릴이다. 일부 변형에서, R1A1은 페닐이다. 일부 변형에서, R1A1은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다. 일부 변형에서, R1A1은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 변형에서, R1A1은 -(선택적으로 치환된 알킬)(선택적으로 치환된 사이클로알킬)이다. 일부 변형에서, R1A1은 -(선택적으로 치환된 알킬)(선택적으로 치환된 아릴)이다. 일부 변형에서, R1A1은 -(선택적으로 치환된 알킬)(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴)이다. 일부 변형에서, R1A1은 -(선택적으로 치환된 알킬)(선택적으로 치환된 헤테로아릴)이다. 일부 변형에서, R1A1은 -O0-1(CH2)mO(CH2)nOH이며, 여기서, m 및 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이다. 일부 변형에서, R1A1은
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
, 또는
Figure pct00025
이다. 일부 변형에서, R1A1은 -(C1-4 알킬)(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴)이다. 일부 변형에서, R1A1은 -(CH2)0-3O(CH2)0-3O(CH2)0-3이다. 일부 변형에서, R1A1은 -P(O)(OR1a1)(OR1a2)이다. 일부 변형에서, R1a1 및 R1a2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 (I) 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R1A1은 -OH, 할로, 및 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 변형에서, R1A1은 -OH 및 C1-4 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시; -COOH; 아미노; -OH; 하나 이상의 -OH로 선택적으로 치환된 C6-14 아릴; 하나 이상의 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클릴; -COOH 및 아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 -C(O)NH(C1-6 알킬); -COOH 및 아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 -NHC(O)(C1-6 알킬); 및 -P(O)(OC1-6 알킬)(OC1-6 알킬)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
화학식 (I) 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R1A2는 수소이다. 일부 변형에서, R1A2는 선택적으로 치환된 알킬이다. 일부 변형에서, R1A2는 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬이다. 일부 변형에서, R1A2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실이며, 이들 각각은 선택적으로 치환된다. 일부 변형에서, R1A2는 선택적으로 치환된 알케닐이다. 일부 변형에서, R1A2는 선택적으로 치환된 알키닐이다. 일부 변형에서, R1A2는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이다. 일부 변형에서, R1A2는 C3-C10 사이클로알킬이다. 일부 변형에서, R1A2는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 일부 변형에서, R1A2는 선택적으로 치환된 사이클로알케닐이다. 일부 변형에서, R1A2는 선택적으로 치환된 아릴이다. 일부 변형에서, R1A2는 C6-C10 아릴이다. 일부 변형에서, R1A2는 페닐이다. 일부 변형에서, R1A2는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다. 일부 변형에서, R1A2는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 변형에서, R1B는 -(선택적으로 치환된 알킬)(선택적으로 치환된 사이클로알킬)이다. 일부 변형에서, R1A2는 -(선택적으로 치환된 알킬)(선택적으로 치환된 아릴)이다. 일부 변형에서, R1A2는 -(선택적으로 치환된 알킬)(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴)이다. 일부 변형에서, R1A2는 -(선택적으로 치환된 알킬)(선택적으로 치환된 헤테로아릴)이다. 일부 변형에서, R1A2는 -O0-1(CH2)mO(CH2)nOH이며, 여기서, m 및 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이다. 일부 변형에서, R1A2는
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
, 또는
Figure pct00030
이다. 일부 변형에서, R1A1은 -(C1-4 알킬)(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다). 일부 변형에서, R1A1은 -(CH2)0-3O(CH2)0-3O(CH2)0-3이다. 일부 변형에서, R1A1은 -P(O)(OR1a1)(OR1a2)이다. 일부 변형에서, R1a1 및 R1a2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 (I) 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R1A2는 -OH, 할로, 및 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 변형에서, R1A2는 -OH 및 C1-4 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시; -COOH; 아미노; -OH; 하나 이상의 -OH로 선택적으로 치환된 C6-14 아릴; -COOH 및 아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 -C(O)NH(C1-6 알킬); -COOH 및 아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 -NHC(O)(C1-6 알킬); 및 -P(O)(OC1-6 알킬)(OC1-6 알킬)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
화학식 (I) 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R1A3은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 변형에서, R1A3은 C1-6 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 변형에서, R1A3은
Figure pct00031
이다. 일부 변형에서, R1A3은 -PO3H2, -P(O)H(OC1-6 알킬), 또는 -P(O)(OC1-6 알킬)(OC1-6 알킬)이다.
화학식 (I) 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
, 또는
Figure pct00062
이다.
화학식 (I) 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
, 또는
Figure pct00093
이다.
화학식 (I) 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2는 -CHO이다. 일부 변형에서, R1은 -CHO이다. 일부 변형에서, R2는 -CH=NR2A1이다. 일부 변형에서, R1은 -CH=NR2A1이다. 일부 변형에서, R2A1은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다. 일부 변형에서, R2A1은 선택적으로 치환된 알킬이다. 일부 변형에서, R2A1은 선택적으로 치환된 알케닐이다. 일부 변형에서, R2A1은 선택적으로 치환된 알키닐이다. 일부 변형에서, R2A1은 -NR2A1AC(O)R2A1B이다. 일부 변형에서, R2A1은 -NR2A1AS(O)2R2A1B이다. 일부 변형에서, R2A1은 -NR2A1AR2A1B이다. 일부 변형에서, R2A1은 -OR2A1A이다. 일부 변형에서, R2A1은 -NR2A1AC(NR2A1B)NR2A1CR2A1D이다. 일부 변형에서, R2A1A, R2A1B, R2A1C, 및 R2A1D는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 아미노이다. 일부 변형에서, R2A1은
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
, 또는
Figure pct00112
이다.
화학식 (I) 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2A1은 C1-6 알킬 및 옥소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I) 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R2A1A, R2A1B, R2A1C, 및 R2A1D는 하나 이상의 할로로 각각 독립적으로 그리고 선택적으로 치환된다.
화학식 (I) 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R1A 및 R2A는 그들이 부착되는
Figure pct00113
와 함께 취하여 선택적으로 치환된
Figure pct00114
를 형성한다. 일부 변형에서,
Figure pct00115
는 플루오로, -OH, 및 C1-6 알콕시 및 옥소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 변형에서, R1A 및 R2A는 그들이 부착되는
Figure pct00116
와 함께
Figure pct00117
를 형성한다.
화학식 (I) 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, R3은 할로이다. 일부 변형에서, R3은 플루오로이다. 일부 변형에서, R3은 클로로이다. 일부 변형에서, R3은 브로모이다. 일부 변형에서, R3은 아이오도이다. 일부 변형에서, R3은 수소이다. 일부 변형에서, R3은 선택적으로 치환된 알킬이다. 일부 변형에서, R3은 메틸이다. 일부 변형에서, R3은 선택적으로 치환된 알콕시이다. 일부 변형에서, R3은 메톡시이다. 일부 변형에서, R3은 할로, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시이다.
화학식 (I) 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, G1 및 G2는 둘 모두 CH이다. 일부 변형에서, G1 및 G2는 둘 모두 N이다. 일부 변형에서, G1 및 G2 중 하나는 CH이고, 다른 것은 N이다. 일부 변형에서, G1은 CH이고, G2는 N이다. 일부 변형에서, G1은 N이고, G2는 CH이다.
화학식 (I) 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, L은 결합이다. 일부 변형에서, L은 -C(O)NH-*이다. 일부 변형에서, L은 -NHC(O)-*이다. 일부 변형에서, L은 -C(R4A)(R4B)NHC(O)-*이다. 일부 변형에서, L은 -C(O)N(R4D)(CH2)2-3-*이다. 일부 변형에서, L은 -C(O)N(R4D)(CH2)0-3-*이다. 일부 변형에서, L은 -C(O)N(CH3)-*이다. 일부 변형에서, L은 -(CH2)OC(O)NH-*이다. 일부 변형에서, L은 -C(O)NHNH-*이다. 일부 변형에서, L은 -C(O)NHNHC(O)-*이다. 일부 변형에서, L은 -CH(R4E)NHC(O)O-*이다. 일부 변형에서, L은 -C(O)NHO-*이다.
일부 실시형태에서, R4A, R4B, R4D, 및 R4E는 각각 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이다. 일부 변형에서, R4A, R4B, R4D, 및 R4E는 각각 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 변형에서, R4A 및 R4B는 둘 모두 수소이다. 일부 변형에서, R4A 및 R4B는 둘 모두 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬이다. 일부 변형에서, R4A 및 R4B는 둘 모두 메틸이다. 일부 변형에서, R4A 및 R4B 중 하나는 수소이고, 다른 것은 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬이다.
화학식 (I) 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, L은 -CH(R4F)OC(O)NH-*이며, 여기서, R4F는 수소, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이다.
일부 변형에서, L은 -C(O)-이다. 일부 변형에서, L은 -S(O)2-이다. 일부 변형에서, L은 -S(O)2NH-*이다. 일부 변형에서, L은
Figure pct00118
이다. 일부 변형에서, R4C는 선택적으로 치환된 아릴이다. 일부 변형에서, R4C는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이다. 일부 변형에서, R4C는 선택적으로 치환된 사이클로알케닐이다. 일부 변형에서, R4C는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 변형에서, R4C는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다. 일부 변형에서, R4C는 아제티디닐 또는 페페리디닐이다.
L의 변형에서 사용된 *는 A1에 대한 부착 지점을 나타내는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, L이 -C(O)NH-*일 때, 그 때의 화학식 (I)의 상응하는 구조는
Figure pct00119
이다.
화학식 (I) 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, L은
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
, 또는
Figure pct00137
이다.
화학식 (I) 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, A1은 선택적으로 치환된 아릴이다. 일부 변형에서, A1은 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 변형에서, A1은 선택적으로 치환된 사이클로알킬이다. 일부 변형에서, A1은 사이클로부틸이다. 일부 변형에서, A1은 선택적으로 치환된 사이클로알케닐이다. 일부 변형에서, A1은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 변형에서, A1은 티아졸릴, 옥사롤릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 또는 벤조티아졸릴이며, 이들 각각은 선택적으로 치환된다. 일부 변형에서, A1은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다. 일부 변형에서, A1은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디아제판, 또는 테트라하이드로티에노피리딘이며, 이들 각각은 선택적으로 치환된다. 일부 변형에서, A1은 선택적으로 치환된 티아졸릴이다. 일부 변형에서, A1은 선택적으로 치환된 티아디아졸릴이다. 일부 변형에서, A1은 선택적으로 치환된 피라졸릴이다. 일부 변형에서, A1은 선택적으로 치환된 피페리디닐이다. 일부 변형에서, A1은
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
, 또는
Figure pct00202
이다.
일부 실시형태에서, A1은 할로, 옥소, =S, 시아노, -OH, -SO2(C1-6 알킬), -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2NH2, -NHSO2(C1-6 알킬), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클릴, 하나 이상의 C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬로 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 변형에서, A1은 각각 선택적으로 치환된, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 4원 내지 14원 헤테로사이클릴, 또는 4원 내지 14원 헤테로아릴로 선택적으로 치환된다.
A1의 변형에서 사용된 **은 A2에 대한 부착 지점을 나타내는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, A1이
Figure pct00203
일 때, 화학식 (I)의 상응하는 구조는
Figure pct00204
이다.
일부 변형에서, A2는 선택적으로 치환된 아릴이다. 일부 변형에서, A2는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이다. 일부 변형에서, A2는 선택적으로 치환된 사이클로알케닐이다. 일부 변형에서, A2는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 변형에서, A2는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다. 일부 변형에서, A2는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이며, 이들 각각은 선택적으로 치환된다. 일부 변형에서, A2는 선택적으로 치환된 피페리디닐이다. 일부 변형에서, A2는 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 변형에서, A2는 선택적으로 치환된 피페라지닐이다. 일부 변형에서, A2는 선택적으로 치환된 피롤리디닐이다. 일부 변형에서, A2는 선택적으로 치환된 피리디닐이다. 일부 변형에서, A2는
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
,
Figure pct00223
,
Figure pct00224
,
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
,
Figure pct00228
,
Figure pct00229
,
Figure pct00230
,
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
,
Figure pct00234
,
Figure pct00235
,
Figure pct00236
,
Figure pct00237
,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
,
Figure pct00242
,
Figure pct00243
,
Figure pct00244
,
Figure pct00245
,
Figure pct00246
, 또는
Figure pct00247
이다.
일부 실시형태에서, A2는 할로, 옥소, =S, 시아노, -OH, -SO2(C1-6 알킬), -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2NH2, -NHSO2(C1-6 알킬), C3-10 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로사이클릴, 하나 이상의 C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬로 선택적으로 치환된 4원 내지 14원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 변형에서, A2는 각각 선택적으로 치환된, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, C6-14 아릴, 4원 내지 14원 헤테로사이클릴, 또는 4원 내지 14원 헤테로아릴로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I) 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서,
Figure pct00248
는
Figure pct00249
,
Figure pct00250
,
Figure pct00251
,
Figure pct00252
,
Figure pct00253
,
Figure pct00254
,
Figure pct00255
,
Figure pct00256
,
Figure pct00257
,
Figure pct00258
,
Figure pct00259
,
Figure pct00260
,
Figure pct00261
,
Figure pct00262
,
Figure pct00263
,
Figure pct00264
,
Figure pct00265
,
Figure pct00266
,
Figure pct00267
,
Figure pct00268
,
Figure pct00269
,
Figure pct00270
,
Figure pct00271
,
Figure pct00272
,
Figure pct00273
,
Figure pct00274
,
Figure pct00275
,
Figure pct00276
,
Figure pct00277
,
Figure pct00278
,
Figure pct00279
,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
,
Figure pct00282
,
Figure pct00283
,
Figure pct00284
,
Figure pct00285
,
Figure pct00286
,
Figure pct00287
,
Figure pct00288
,
Figure pct00289
,
Figure pct00290
,
Figure pct00291
,
Figure pct00292
,
Figure pct00293
,
Figure pct00294
,
Figure pct00295
,
Figure pct00296
,
Figure pct00297
,
Figure pct00298
,
Figure pct00299
,
Figure pct00300
,
Figure pct00301
,
Figure pct00302
,
Figure pct00303
,
Figure pct00304
,
Figure pct00305
,
Figure pct00306
,
Figure pct00307
,
Figure pct00308
,
Figure pct00309
,
Figure pct00310
,
Figure pct00311
,
Figure pct00312
,
Figure pct00313
,
Figure pct00314
,
Figure pct00315
,
Figure pct00316
,
Figure pct00317
,
Figure pct00318
,
Figure pct00319
,
Figure pct00320
,
Figure pct00321
,
Figure pct00322
,
Figure pct00323
,
Figure pct00324
,
Figure pct00325
,
Figure pct00326
,
Figure pct00327
,
Figure pct00328
,
Figure pct00329
,
Figure pct00330
,
Figure pct00331
,
Figure pct00332
,
Figure pct00333
,
Figure pct00334
,
Figure pct00335
,
Figure pct00336
,
Figure pct00337
,
Figure pct00338
,
Figure pct00339
,
Figure pct00340
,
Figure pct00341
,
Figure pct00342
,
Figure pct00343
,
Figure pct00344
,
Figure pct00345
,
Figure pct00346
,
Figure pct00347
,
Figure pct00348
,
Figure pct00349
,
Figure pct00350
,
Figure pct00351
,
Figure pct00352
,
Figure pct00353
,
Figure pct00354
,
Figure pct00355
,
Figure pct00356
,
Figure pct00357
,
Figure pct00358
,
Figure pct00359
,
Figure pct00360
,
Figure pct00361
,
Figure pct00362
,
Figure pct00363
,
Figure pct00364
,
Figure pct00365
,
Figure pct00366
,
Figure pct00367
,
Figure pct00368
,
Figure pct00369
,
Figure pct00370
,
Figure pct00371
,
Figure pct00372
,
Figure pct00373
,
Figure pct00374
,
Figure pct00375
,
Figure pct00376
,
Figure pct00377
,
Figure pct00378
,
Figure pct00379
,
Figure pct00380
,
Figure pct00381
,
Figure pct00382
,
Figure pct00383
,
Figure pct00384
,
Figure pct00385
,
Figure pct00386
,
Figure pct00387
,
Figure pct00388
,
Figure pct00389
, 또는
Figure pct00390
이다. 일부 변형에서,
Figure pct00391
는
Figure pct00392
이다. 일부 변형에서,
Figure pct00393
는
Figure pct00394
이다. 일부 변형에서,
Figure pct00395
는
Figure pct00396
이다.
화학식 (I), 또는 이의 호변 이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 화합물의
Figure pct00397
부분은
Figure pct00398
,
Figure pct00399
,
Figure pct00400
,
Figure pct00401
,
Figure pct00402
,
Figure pct00403
,
Figure pct00404
,
Figure pct00405
,
Figure pct00406
,
Figure pct00407
,
Figure pct00408
,
Figure pct00409
,
Figure pct00410
,
Figure pct00411
,
Figure pct00412
,
Figure pct00413
,
Figure pct00414
,
Figure pct00415
,
Figure pct00416
,
Figure pct00417
,
Figure pct00418
,
Figure pct00419
,
Figure pct00420
,
Figure pct00421
,
Figure pct00422
,
Figure pct00423
,
Figure pct00424
,
Figure pct00425
,
Figure pct00426
,
Figure pct00427
,
Figure pct00428
,
Figure pct00429
,
Figure pct00430
,
Figure pct00431
,
Figure pct00432
,
Figure pct00433
,
Figure pct00434
,
Figure pct00435
,
Figure pct00436
,
Figure pct00437
,
Figure pct00438
,
Figure pct00439
,
Figure pct00440
,
Figure pct00441
,
Figure pct00442
,
Figure pct00443
,
Figure pct00444
,
Figure pct00445
,
Figure pct00446
,
Figure pct00447
,
Figure pct00448
,
Figure pct00449
,
Figure pct00450
,
Figure pct00451
,
Figure pct00452
,
Figure pct00453
,
Figure pct00454
,
Figure pct00455
,
Figure pct00456
,
Figure pct00457
, 또는
Figure pct00458
이다. 일부 병형에서, 화합물의
Figure pct00459
부분은
Figure pct00460
이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia-1)의 화합물:
Figure pct00461
(Ia-1),
또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 식에서, R3, A1, 및 A2는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia-2)의 화합물:
Figure pct00462
(Ia-2),
또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 식에서, R3 및 A2는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고; A1은 5원 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia-3)의 화합물:
Figure pct00463
(Ia-3),
또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 식에서, A2는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고; A1은 5원 헤테로아릴이고; R3은 할로이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ib-1)의 화합물:
Figure pct00464
(Ib-1),
또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 식에서, R3, A1, 및 A2는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ib-2)의 화합물:
Figure pct00465
(Ib-2),
또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 식에서, A1 및 A2는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고; R3은 할로이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ib-3)의 화합물:
Figure pct00466
(Ib-3),
또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 식에서, A1은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고; A2는 헤테로사이클릴로 치환된 페닐이고; R3은 할로이다. 일부 변형에서, A1은 피페리디닐이다. 일부 변형에서, A2는 피롤리디닐로 치환된 페닐이다. 일부 변형에서, R3은 플루오로이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ic-1)의 화합물:
Figure pct00467
(Ic-3),
또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 식에서, R2, R3, G1, G2, A1, 및 A2는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고; R1은 -OPO3H2, -OCH2OPO3H2, -OC(O)R1A1, -OC(O)OR1A1, 또는 -OC(O)NR1A1R1A2이고, R1A1 및 R1A2는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 -O0-1(CH2)mO(CH2)nOH이며, 여기서, m 및 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ic-2)의 화합물:
Figure pct00468
(Ic-2),
또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 식에서, R1은 -OC(O)R1A1, 또는 -OC(O)NR1A1R1A2이고, R2는 -CHO이고; R3은 할로이고; A1은 선택적으로 치환된 5원 헤테로아릴이고; A2는 헤테로사이클릴로 치환된 페닐이고; R1A1 및 R1A2은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다. 일부 변형에서, A1은 1,2,4-티아디아졸릴이다. 일부 변형에서, A2는 피롤리디닐로 치환된 페닐이다. 일부 변형에서, R3은 플루오로이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Id-1)의 화합물:
Figure pct00469
(Id-1),
또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 식에서, R1은 R1A이고; R2는 R2A이고; R1A, R2A, R3, G1, G2, L, A1, 및 A2는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Id-2)의 화합물:
Figure pct00470
(Id-2),
또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 식에서, R1은 R2A이고; R2는 R1A이고; R1A, R2A, R3, G1, G2, L, A1, 및 A2는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 임의의 특정 기가 치환될 때, 명시된 기는 옥소, C1-C6　알킬, C2-C6　알케닐, C2-C6　알키닐, 할로겐, -CN, -ORA1, -SRA1, -NRA2RA3, -NO2, -C=NH(ORA1), -C(O)RA1, -OC(O)RA1, -C(O)ORA1, -C(O)NRA2RA3, -OC(O)NRA2RA3, -NRA1C(O)RA2, -NRA1C(O)ORA2, -NRA1C(O)NRA2RA3, -S(O)RA1, -S(O)2RA1, -NRA1S(O)RA2, -C(O)NRA1S(O)RA2, -NRA1S(O)2RA2, -C(O)NRA1S(O)2RA2, -S(O)NRA2RA3, -S(O)2NRA2RA3, -P(O)(ORA2)(ORA3), C3-C8　사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C6-C14　아릴, -(C1-C3　알킬렌)CN, -(C1-C3　알킬렌)ORA1, -(C1-C3　알킬렌)SRA1, -(C1-C3　알킬렌)NRA2RA3, -(C1-C3　알킬렌)CF3, -(C1-C3　알킬렌)NO2, -C=NH(ORA1), -(C1-C3　알킬렌)C(O)RA1, -(C1-C3　알킬렌)OC(O)RA1, -(C1-C3　알킬렌)C(O)ORA1, -(C1-C3　알킬렌)C(O)NRA2RA3, -(C1-C3　알킬렌)OC(O)NRA2RA3, -(C1-C3　알킬렌)NRA1C(O)RA2, -(C1-C3　알킬렌)NRA1C(O)ORA2, -(C1-C3　알킬렌)NRA1C(O)NRA2RA3, -(C1-C3　알킬렌)S(O)RA1, -(C1-C3　알킬렌)S(O)2RA1, -(C1-C3　알킬렌)NRA1S(O)RA2, -C(O)(C1-C3　알킬렌)NRA1S(O)RA2, -(C1-C3　알킬렌)NRA1S(O)2RA2, -(C1-C3　알킬렌)C(O)NRA1S(O)2RA2, -(C1-C3　알킬렌)S(O)NRA2RA3, -(C1-C3　알킬렌)S(O)2NRA2RA3, -(C1-C3　알킬렌)P(O)(ORA2)(ORA3), -(C1-C3　알킬렌)(C3-C8 사이클로알킬), -(C1-C3　알킬렌)(3원 내지 12원 헤테로사이클릴), -(C1-C3　알킬렌)(5원 내지 10원 헤테로아릴), 및 -(C1-C3　알킬렌)(C6-C14　아릴)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며, 하나 이상의 치환기는 각각 독립적으로 비치환되거나, 할로겐, 옥소, -ORA4, -NRA4RA5, -C(O)RA4, -CN, -S(O)RA4, -S(O)2RA4, -P(O)(ORA4)(ORA5), -(C1-C3　알킬렌)ORA4, -(C1-C3　알킬렌)NRA4RA5, -(C1-C3　알킬렌)C(O)RA4, -(C1-C3　알킬렌)S(O)RA4, -(C1-C3　알킬렌)S(O)2RA4, -(C1-C3　알킬렌)P(O)(ORA4)(ORA5), C3-C8 사이클알킬, C1-C6 알킬, 및 옥소, -OH, 또는 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가로 치환기로 치환되고; 각각의 RA1은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C14 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C14 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나, 할로겐, 옥소, -CN, -ORA6, -NRA6RA7, -P(O)(ORA6)(ORA6), 페닐, 할로겐으로 치환된 페닐, C1-C6 알킬, 또는 할로겐, -OH, 또는 옥소로 치환된 C1-C6 알킬로 치환되고; RA2 및 RA3은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C14 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이고, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C6-C14 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 또는 3원 내지 6원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나, 할로겐, 옥소, -CN, -ORA6, -NRA6RA7, C1-C6 알킬, 또는 할로겐, -OH, 또는 옥소로 치환된 C1-C6 알킬로 치환되고; RA4, RA5, RA6, 및 RA7은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C2-C6　알케닐, 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C2-C6　알키닐이다.
일부 실시형태에서, 표 1에 기재된 화합물 및 이의 염이 본원에 제공된다.
Figure pct00471
Figure pct00472
Figure pct00473
Figure pct00474
Figure pct00475
Figure pct00476
Figure pct00477
Figure pct00478
Figure pct00479
Figure pct00480
Figure pct00481
Figure pct00482
Figure pct00483
Figure pct00484
Figure pct00485
Figure pct00486
Figure pct00487
Figure pct00488
Figure pct00489
Figure pct00490
Figure pct00491
Figure pct00492
Figure pct00493
Figure pct00494
Figure pct00495
Figure pct00496
Figure pct00497
Figure pct00498
Figure pct00499
Figure pct00500
Figure pct00501
본원에 제공된 임의의 화학식 또는 화합물, 예컨대 화학식 (I) 또는 표 1의 화합물은 구조식으로 도시된 구조를 갖는 화합물뿐만 아니라 특정 변형 또는 형태를 나타내도록 의도된다. 특히, 본원에 제공된 임의의 화학식의 화합물은 제한된 회전을 갖는 결합을 함유하며, 따라서 상이한 기하학적 구성으로 존재할 수 있다. 또한, 본원에 제공된 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가지며, 따라서 상이한 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 일반식 화합물의 모든 광학 이성질체와 입체 이성질체 및 임의의 비율의 이의 혼합물은 화학식의 범주 내로 간주된다. 따라서, 본원에 제공된 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체 이성질체 형태, 하나 이상의 회전장애 이성질체 형태(예를 들어, 기하 이성질체 형태(geoisomeric form)), 및 임의의 비율의 이의 혼합물을 나타내도록 의도된다. 표 1의 화합물이 특정 입체 화학적 구성으로 도시되는 경우, 화합물의 임의의 대안적 입체 화학적 구성뿐만 아니라 임의의 비율의 화합물의 입체 이성질체의 혼합물이 또한 제공된다. 표 1의 임의의 화합물은 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체 이성질체, 하나 이상의 회전장애 이성질체 형태(예를 들어, 기하 이성질체 형태), 및 임의의 비율의 이의 혼합물을 나타내도록 의도된다. 더욱이, 특정 구조는 호변 이성질체 또는 회전장애 이성질체로 존재할 수 있다. 또한, 본원에 제공된 임의의 화학식은 이러한 화합물의 수화물, 용매화물, 및 비정질 형태, 및 이의 혼합물을 지칭하도록 의도되며, 이러한 형태가 명시적으로 열거되지 않더라도 그러하다. 일부 실시형태에서, 용매는 물이며, 용매화물은 수화물이다.
화학식 (I) 또는 표 1의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염으로 제조 및/또는 제형화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로 형성되거나; 유기산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 프로피온산, 숙신산, 말레산, 타르타르산 등으로 형성된 산 부가염을 포함한다. 이들 염은 무기산 또는 유기산으로부터 유도될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염의 비제한적 예는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐-포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포름에이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 메틸설포네이트, 프로필설포네이트, 베실레이트, 자일렌설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, λ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 및 만델레이트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 모체 화합물 내에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속, 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; 유기 염기와 배위될 때 형성된다. 약학적으로 허용 가능한 유기 비-독성 염기로부터 유도되는 염은 1차, 2차, 및 3차 아민의 염, 자연 발생 치환된 아민, 고리형 아민을 포함하는 치환된 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디에틸아미노에탄올, 트로메타민, 트리메타닌, 디사이클로헥실아민, 카페인, 프로케인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-에틸글루카민, N-메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지, 아미노산, 예컨대 라이신, 아르기닌, 히스티딘 등을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염의 예는 무기 염기, 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등으로부터 유도된 것들을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유기 비-독성 염기는 L-아미노산, 예컨대 L-라이신 및 L-아르기닌, 트로메타민, N-에틸글루카민, 및 N-메틸글루카민이다. 허용 가능한 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등을 포함한다. 다른 적합한 약학적으로 허용 가능한 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985에서 발견된다.
염기성 질소를 함유하는 본원에 기재된 화합물의 경우, 약학적으로 허용 가능한 염은 당업계에서 이용 가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산 등 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 숙신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 말미트산, 라우르산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예컨대 말덴산, 시트르산, 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 또는 에탄설폰산, 또는 본원의 예에 제공된 것들과 같은 산의 임의의 상용성 혼합물, 및 본 기술의 통상적 지식 수준을 고려하여 동등물 또는 허용 가능한 치환체로 여겨지는 이의 임의의 다른 산 및 이의 혼합물을 이용한 유리 염기의 처리에 의해 제조될 수 있다.
본원에 도시된 화합물은 염이 도시되지 않더라도 염으로 존재할 수 있으며, 당업자에 의해 잘 이해되는 바와 같이, 본원에 제공된 조성물 및 방법은 본원에 도시된 화합물의 모든 염 및 용매화물뿐만 아니라 화합물의 비-염 및 비-용매화물 형태를 포함하는 것으로 이해된다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물의 염은 약학적으로 허용 가능한 염이다.
중간체 및 최종 화합물을 포함하는 본원에 상세히 기재된 화합물의 대표적 예는 표 및 본원에 다른 곳에서 도시된다. 일 양태에서, 임의의 화합물은 적용 가능한 경우, 단리되고, 개체에 투여될 수 있는 중간 화합물을 포함하여 본원에 상세히 기재된 방법에서 사용될 수 있음이 이해된다.
일 변형에서, 본원의 화합물은 개체로의 투여를 위해 제조된 합성 화합물이다. 다른 변형에서, 조성물은 실질적으로 순수한 형태로 화합물을 함유하여 제공된다. 다른 변형에서, 본원에 상세히 기재된 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 다른 변형에서, 화합물을 투여하는 방법이 제공된다. 정제된 형태, 약학적 조성물, 및 화합물의 투여 방법은 본원에 상세히 기재된 임의의 화합물 또는 이의 형태에 적합하다.
본원에 제공된 R1, R1A, R2, R2A, R1A1, R1A2, R1A3, m, n, R2A1, R2A1A, R2A1B, R2A1C, R2A1D, R3, G1, G2, L, R4A, R4B, R4C, R4D, R4E, R4F, A1, A2, R1a1, R1a2, Y1, Y2, n1, n2, X, RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6, 및 RA7의 임의의 변형 또는 실시형태는 각각의 조합이 개별적으로 그리고 구체적으로 기재되었던 것처럼 R1, R1A, R2, R2A, R1A1, R1A2, R1A3, m, n, R2A1, R2A1A, R2A1B, R2A1C, R2A1D, R3, G1, G2, L, R4A, R4B, R4C, R4D, R4E, R4F, A1, A2, R1a1, R1a2, Y1, Y2, n1, n2, X, RA1, RA2, RA3, RA4, RA5, RA6, 및 RA7의 모든 다른 변형 또는 실시형태와 조합될 수 있다.
실시형태는 또한 본원에 기재된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 전구약물 및 이러한 약학적으로 허용 가능한 전구약물을 이용하는 치료 방법에 관한 것이다. 용어 "전구약물"은 대상체에 투여 이후 화학적 또는 생리학적 과정, 예컨대 가용매 분해 또는 효소 분해를 통해 또는 생리학적 조건(예를 들어, 생리학적 pH에 제공된 전구약물은 화학식 (I)의 화합물로 전환됨) 하에 생체내에서 화합물을 수득하는 지정된 화합물의 전구체를 의미한다. "약학적으로 허용 가능한 전구약물"은 비-독성이고, 생물학적으로 내성이며, 대상체로의 투여에 생물학적으로 달리 적합한 전구약물이다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조에 대한 예시적 절차는 예를 들어 "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기재되어 있다.
실시형태는 또한 본원에 기재된 화합물의 약학적으로 활성 대사물질 및 본원에 제공된 방법에서의 이러한 대사물질의 용도에 관한 것이다. "약학적으로 활성 대사물질"은 본원에 기재된 화합물 또는 이의 염의 신체 내에서의 대사의 약리학적 활성 생성물을 의미한다. 화합물의 전구약물 및 활성 대사물질은 당업계에 알려지거나, 이용 가능한 일상적 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, Bertolini 외, J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan 외, J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); 및 Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen 외, eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
화학적 정의
다음 용어는 달리 명시되지 않는 한, 다음 의미를 갖는다. 정의되지 않은 임의의 용어는 이들의 당업계에서 인정되는 의미를 갖는다.
용어 "알킬"은 지정된 탄소 원자수(즉, C1-C10은 1 내지 10개의 탄소 원자를 의미함)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 1가 포화 탄화수소기, 또는 이의 조합을 지칭한다. 알킬기의 예는 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸(tBu), 펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 이소헥실, 및 당업계의 통상적 지식 및 본원에 제공된 교시를 고려하여 전술한 예 중 임의의 하나와 동등한 것으로 간주될 기를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬을 지칭한다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, 및 tert-부톡시를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "알케닐"은 명시된 수의 탄소 원자를 가지며, 하나 이상의 이중 결합을 갖는 불포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기, 또는 이의 조합을 지칭한다. 알케닐기의 예는 에테닐(또는 비닐), 알릴, 및 부트-3-엔-1-일을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 시스 및 트랜스 이성질체, 및 이의 혼합물이 이 용어 내에 포함된다.
용어 "알키닐"은 명시된 수의 탄소 원자(예를 들어, 2 내지 8, 또는 2 내지 6개의 탄소 원자) 및 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 지칭한다. 알키닐기의 예는 아세틸레닐(-C≡CH) 및 프로파길(-CH2C≡CH)을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "알킬렌"은 알칸의 라디칼인 2가 기를 지칭한다. 알킬렌은 직쇄 또는 분지쇄 2가 알킬 라디칼일 수 있다. "C1-4 알킬렌"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 지칭한다.
용어 "아릴"은 단일 고리(페닐기) 또는 다수의 축합 고리(예컨대, 나프틸, 안트라세닐, 또는 인다닐)를 갖는 6 내지 18개의 고리형 탄소 원자의 1가 방향족 카보사이클릭 기를 지칭하며, 여기서, 축합 고리는 모체 구조에 대한 아릴기의 부착 지점이 방향족 고리의 원자를 통한 것인 한, 선택적으로 방향족이다. 본원에 정의된 "아릴"은 페닐 및 플루오레닐과 같은 기를 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 융합된, 브릿지된, 그리고 스피로 고리 시스템을 포함하는 단일 또는 다수의 사이클릭 고리를 갖는 3 내지 10개의 고리형 탄소 원자의 사이클릭 탄화수소기를 지칭한다. 적합한 사이클로알킬기의 예는 예를 들어 아다만틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로옥틸 등을 포함한다. 이러한 사이클로알킬기는 예로서 단일 고리 구조, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로옥틸 등 또는 다수의 고리 구조, 예컨대 아다만틸 등을 포함한다. 일부 예에서, 사이클로알킬은 모노사이클릭 고리이다. 일부 예에서, 사이클로알킬은 3원 내지 6원 고리이다.
용어 "사이클로알케닐"은 단일 사이클릭 고리 및 적어도 하나의 내부 불포화 지점을 가지며, 1 내지 3개의 알킬기로 선택적으로 치환될 수 있는 4 내지 10개의 고리형 탄소 원자의 사이클릭 알케닐기를 지칭한다. 적합한 사이클로알케닐기의 예는 예를 들어 사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥스-2-에닐, 사이클로옥트-3-에닐 등을 포함한다.
용어 "할로알킬"은 알킬기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로기로 대체되었던 상기 기재된 알킬기를 지칭한다. 이러한 기의 예는 제한 없이 플루오로알킬기, 예컨대 플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로에틸 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 헤테로사이클당 3 내지 12개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭, 융합된 바이사이클릭, 또는 융합된 폴리사이클릭 방향족 헤테로사이클(탄소 원자 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 최대 4개의 헤테로원자로부터 선택되는 고리 원자를 갖는 고리 구조)을 지칭한다. 헤테로아릴기의 예시적 예는 적절하게 결합된 모이어티 형태의 다음 독립체를 포함한다:
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용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 융합된, 브릿지된, 또는 스피로 고리 시스템을 포함하며, 1 내지 10개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 단일 고리 또는 다수의 축합 고리를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화기를 지칭한다. 이들 고리 원자는 탄소, 질소, 황, 또는 산소로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 헤테로사이클릭 기의 질소 및/또는 황 원자(들)는 선택적으로 산화되어 N-산화물, -S(O)-, 또는 -SO2- 모이어티를 제공한다. 헤테로사이클릭 기의 예시적 예는 적절하게 결합된 모이어티 형태의 다음 독립체를 포함한다:
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용어 "할로겐"은 염소, 불소, 브롬, 또는 요오드를 나타낸다. 용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모, 또는 아이오도를 나타낸다.
용어 "옥소"는 카보닐 산소를 나타내니다. 예를 들어, 옥소로 치환된 사이클로펜틸은 사이클로페탄온이다.
당업자는 상기 열거 또는 예시된 종이 완전하지 않으며, 정의된 이들 용어의 범주 내의 추가의 종이 또한 선택될 수 있음을 인식할 것이다.
용어 "치환된"은 명시된 기 또는 모이어티가 비제한적으로 알콕시, 아실, 아실옥시, 카보닐알콕시, 아실아미노, 아미노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 시아노, 아지도, 할로, 하이드록실, 니트로, 카복실, 티올, 티오알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 설포닐, 옥소, 카보닐알킬렌알콕시 등과 같은 치환기를 포함하는 하나 이상의 치환기를 보유함을 의미한다. 용어 "비치환된"은 명시된 기가 치환기를 보유하지 않음을 의미한다. 용어 "선택적으로 치환된"은 명시된 기가 비치환되거나, 하나 이상의 치환기로 치환됨을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조 시스템을 설명하는 데 사용되는 경우, 치환이 시스템 상의 임의의 원자가 허용 위치에서 발생함을 의미한다. 기 또는 모이어티가 하나 초과의 치환기를 보유할 때, 치환기는 동일하거나, 서로 상이할 수 있는 것으로 이해된다. 일부 실시형태에서, 치환된 기 또는 모이어티는 1 내지 5개의 치환기를 보유한다. 일부 실시형태에서, 치환된 기 또는 모이어티는 하나의 치환기를 보유한다. 일부 실시형태에서, 치환된 기 또는 모이어티는 2개의 치환기를 보유한다. 일부 실시형태에서, 치환된 기 또는 모이어티는 3개의 치환기를 보유한다. 일부 실시형태에서, 치환된 기 또는 모이어티는 4개의 치환기를 보유한다. 일부 실시형태에서, 치환된 기 또는 모이어티는 5개의 치환기를 보유한다.
본원에 도시된 임의의 화학식은 해당 구조식의 화합물뿐만 아니라 특정 변형 또는 형태를 나타내도록 의도된다. 예를 들어, 본원에 제공된 화학식은 라세미 형태 또는 하나 이상의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 기하 이성질체, 또는 이의 혼합물을 포함하도록 의도된다. 또한, 본원에 제공된 임의의 화학식은 이러한 화합물의 수화물, 용매화물, 또는 다형체, 또는 이의 혼합물을 또한 지칭하도록 의도된다.
본원에 제공된 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태뿐만 아니라 동위원소 표지 형태를 나타내도록 의도된다. 동위원소 표지 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고 본원에 제공된 화학식에 의해 도시되는 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 및 125I를 포함한다. 이러한 동위원소 표지 화합물은 대사 연구(바람직하게는, 14C에 의함), 반응 속도 연구(예를 들어, 2H 또는 3H에 의함), 약물 또는 기재 조직 분포 검정을 포함하는 검출 또는 이미징 기술[예컨대, 양전자 방출 단층촬영술(PET) 또는 단일광자 방출 컴퓨터 단층촬영술(SPECT)], 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 11C 표지 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직하다. PET 및 SPECT 연구는 예를 들어 Brooks, D.J., "Positron Emission Tomography and Single-Photon Emission Computed Tomography in Central Nervous System Drug Development,"NeuroRx 2005, 2(2), 226-236 및 본원에 인용된 참조 문헌에 의해 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 또한 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소(즉, 2H)에 의한 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투약 요건으로부터 기인하는 특정 치료적 이점을 제공할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지 시약을 용이하게 입수 가능한 동위원소 표지 시약으로 대체함으로써 하기 기재되는 반응식 또는 실시예 및 제조에 개시된 절차를 수행하여 제조될 수 있다.
j > i를 갖는 명명법 "Ci-j"는 본원에서 치환기의 부류에 적용될 때, i 및 j를 포함하는 i 내지 j의 탄소 구성원의 각각 그리고 모든 하나의 수가 독립적으로 나타나는 본 개시내용의 실시형태를 지칭하는 것을 의미한다. 예로서, 용어 C1-3은 독립적으로 하나의 탄소 구성원(C1)을 갖는 실시형태, 2개의 탄소 구성원(C2)을 갖는 실시형태, 및 3개의 탄소 구성원(C3)을 갖는 실시형태를 지칭한다.
본 개시내용은 또한 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물 또는 표 1의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이러한 염을 포함하는 약학적 조성물, 및 이러한 염의 사용 방법을 포함한다.
"약학적으로 허용 가능한 염"은 비-독성이거나, 생물학적으로 내성이거나, 대상체로의 투여에 생물학적으로 달리 적합한 본원에 표시된 화합물의 유리 산 또는 염기의 염을 의미하도록 의도된다. 일반적으로, S.M. Berge 외, "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19를 참조한다. 특정 약학적으로 허용 가능한 염은 약리학적으로 유효하며, 과도한 독성, 자극, 또는 알레르기 반응 없이 대상체의 조직과의 접촉에 적합한 것들이다. 본원에 기재된 화합물은 충분히 산성 기, 충분히 염기성 기, 작용기의 둘 모두의 유형, 또는 하나 초과의 각각의 유형을 보유하며, 따라서 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 염의 예는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐-포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포름에이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 메틸설포네이트, 프로필설포네이트, 베실레이트, 자일렌설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, λ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 및 만델레이트를 포함한다. 다른 적합한 약학적으로 허용 가능한 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985에서 발견된다.
염기성 질소를 함유하는 화학식 (I)의 화합물 또는 표 1의 화합물의 경우, 약학적으로 허용 가능한 염은 당업계에서 이용 가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산 등 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 숙신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 말미트산, 라우르산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예컨대 말덴산, 시트르산, 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 또는 에탄설폰산, 또는 본원의 예에 제공된 것들과 같은 산의 임의의 상용성 혼합물, 및 본 기술의 통상적 지식 수준을 고려하여 동등물 또는 허용 가능한 치환체로 여겨지는 이의 임의의 다른 산 및 이의 혼합물을 이용한 유리 염기의 처리에 의해 제조될 수 있다.
본 개시내용은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 표 1의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 전구약물 및 이러한 약학적으로 허용 가능한 전구약물을 이용하는 치료 방법에 관한 것이다. 용어 "전구약물"은 대상체에 투여 이후 화학적 또는 생리학적 과정, 예컨대 가용매 분해 또는 효소 분해를 통해 또는 생리학적 조건(예를 들어, 생리학적 pH에 제공된 전구약물은 화학식 (I)의 화합물로 전환됨) 하에 생체내에서 화합물을 수득하는 지정된 화합물의 전구체를 의미한다. "약학적으로 허용 가능한 전구약물"은 비-독성이고, 생물학적으로 내성이며, 대상체로의 투여에 생물학적으로 달리 적합한 전구약물이다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조에 대한 예시적 절차는 예를 들어 "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기재되어 있다.
본 개시내용은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 표 1의 화합물의 약학적으로 활성 대사물질 및 본원에 제공된 방법에서의 이러한 대사물질의 용도에 관한 것이다. "약학적으로 활성 대사물질"은 화학식 (I)의 화합물 또는 표 1의 화합물, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 염의 신체 내에서의 대사의 약리학적 활성 생성물을 의미한다. 화합물의 전구약물 및 활성 대사물질은 당업계 알려지거나, 이용 가능한 일상적 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, Bertolini 외, J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan 외, J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); 및 Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen 외, eds., Harwood Academic Publishers, 1991)을 참조한다.
약학적 조성물
치료 목적을 위해, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 부형제는 비-독성이며, 대상체로의 투여에 생물학적으로 달리 적합한 물질이다. 이러한 부형제는 본원에 기재된 화합물의 투여를 용이하게 하며, 유효 성분과 상용성이다. 약학적으로 허용 가능한 부형제의 예는 안정화제, 윤활제, 계면활성제, 희석제, 산화방지제, 결합제, 착색제, 벌크화제(bulking agent), 유화제, 또는 풍미 조절제(taste modifying agent)를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 약학적 조성물은 멸균 조성물이다. 약학적 조성물은 당업자에게 알려지거나, 이용 가능해진 컴파운딩 기술(compounding technique)을 사용하여 제조될 수 있다.
멸균 조성물이 또한 이러한 조성물을 관리하는 국가 및 지역 법령에 따른 조성물을 포함하여 본 개시내용으로 고려된다.
본원에 기재된 약학적 조성물 및 화합물은 적합한 약학적 용매 또는 담체 중에 용액, 에멀젼, 현탁액, 또는 분산액으로서, 또는 다양한 투약 형태의 제조를 위해 당업계에 알려진 종래의 방법에 따른 고체 담체와 함께 알약, 정제, 로젠지(lozenge), 좌약, 사쉐(sachet), 드라제(dragee), 과립, 분말, 복원용 분말, 또는 캡슐로서 제형화될 수 있다. 본 개시내용의 약학적 조성물은 적합한 전달 경로, 예컨대 경구, 비경구, 직장, 비강, 국소, 또는 안구 경로, 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 정맥내 또는 경구 투여를 위해 제형화된다.
경구 투여를 위해, 본 개시내용의 화합물은 고체 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐로 또는 용액, 에멀젼, 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위해, 본 개시내용의 화합물은 예를 들어 매일 약 0.01 내지 약 50 mg/kg, 또는 매일 약 0.05 내지 약 20 mg/kg, 또는 매일 약 0.1 내지 약 10 mg/kg의 투약량을 수득하도록 제형화될 수 있다. 추가의 투약량은 매일 약 0.1 mg 내지 1 g, 매일 약 1 mg 내지 약 10 mg, 매일 약 10 mg 내지 약 50 mg, 매일 약 50 mg 내지 약 250 mg, 또는 매일 약 250 mg 내지 1 g을 포함한다. 경구 정제는 상용성의 약학적으로 허용 가능한 부형제, 예컨대 희석제, 붕해제, 결합제, 윤화제, 감미제(sweetening agent), 풍미제(flavoring agent), 착색제, 및 보존제와 혼합된 유효 성분(들)을 포함할 수 있다. 적합한 불활성 충전제는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 소르비톨 등을 포함한다. 예시적 액체 경구 부형제는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 포함한다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈(PVP), 나트륨 전분 글리콜레이트, 미세결정질 셀룰로스, 및 알긴산이 예시적 붕해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 윤활제는 존재하는 경우, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 또는 활석일 수 있다. 원하는 경우, 정제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트로 코팅되어 위장관에서의 흡수를 지연시킬 수 있거나, 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.
경구 투여를 위한 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 유효 성분(들)은 고체, 반고체, 또는 액체 희석제와 혼합될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 유효 성분을 물, 오일, 예컨대 땅콩오일 또는 올리브 오일, 액체 파라핀, 또는 단쇄 지방산의 모노 및 디-글리세라이드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400, 또는 프로필렌 글리콜과 혼합하여 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체는 현탁액, 용액, 에멀젼, 또는 시럽 형태일 수 있거나, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 복원하기 위한 건조 생성물로 동결 건조되거나, 제공될 수 있다. 이러한 액체 조성물은 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 부형제, 예컨대 현탁제(예를 들어, 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 젤 등); 비-수성 비히클, 예를 들어 오일(예를 들어, 아몬드 오일 또는 분획된 코코넛 오일), 프로필렌 글리콜, 에틸렌 알코올, 또는 물; 보존제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제, 예컨대 렉시틴; 및 원하는 경우, 풍미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 좌약으로서 직장 투여를 위해 제형화될 수 있다. 정맥내, 근육내, 복강내, 비강내, 또는 피하 경로를 포함하는 비경구 용도의 경우, 본 개시내용의 제제는 적절한 pH 및 등장성으로 완충된 멸균 수용액 또는 현탁액 중에 또는 비경구적으로 허용 가능한 오일 중에 제공될 수 있다. 적합한 수성 비히클은 링거액 및 등장성 염화나트륨을 포함한다. 이러한 형태는 앰플 또는 일회용 주사 장치와 같은 단위-용량 형태로, 적절한 용량이 취출될 수 있는 바이얼과 같은 다중-용량 형태로, 또는 주사 가능한 제형을 제조하는 데 사용될 수 있는 고체 형태 또는 예비-농축물로 제공될 수 있다. 예시적 주입 용량은 수분 내지 수일의 범위의 기간에 걸쳐 약학적 담체와 혼합되는 제제의 약 1 내지 1000 μg/kg/분의 범위이다.
비강, 흡입, 또는 경구 투여의 경우, 본 발명의 약학적 조성물은 예를 들어 또한 적합한 담체를 함유하는 분무 제형을 사용하여 투여될 수 있다.
국소 적용의 경우, 본 개시내용의 화합물은 크림 또는 연고 또는 국소 투여를 위해 적합한 유사한 비히클로서 제형화될 수 있다. 국소 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 비히클에 대해 약 0.1% 내지 약 10%의 약물의 농도로 약학적 담체와 혼합될 수 있다. 본 개시내용의 제제를 투여하는 다른 방식은 경피 전달을 달성하기 위한 패치 제형을 이용할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 임상적 결과를 포함하여 이로운 또는 소기의 결과를 얻기 위한 접근법이다. 본 개시내용의 목적을 위해, 이로운 또는 소기의 결과는 질환, 증상, 또는 병태의 중증도를 감소시키거나, 이의 악화를 억제하거나, 증상을 경감시고/경감시키거나 증상의 정도를 낮추고/낮추거나 병태와 연관된 증상의 악화를 예방하거나, 질환, 증상, 또는 병태의 발생을 저지하거나, 질환, 증상, 또는 병태를 완화하거나, 질환, 장애, 또는 증상의 감퇴를 유발하거나(부정적 증상의 중증도 또는 빈도 측면에서), 또는 질환 또는 병태의 증상을 중단시키는 것을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 이로운 또는 소기의 결과는 또한 질환 또는 병태의 진행 과정을 늦추거나, 중단시키거나, 역전시킬 수 있다. 예를 들어, 이로운 효과는 초기 단계(예를 들어, 전구 단계 또는 1, 2, 또는 3 단계)에서 나중 단계(예를 들어, 4 또는 5 단계)로의 파킨슨병의 진행을 늦추거나, 전구 또는 초기 단계에서 파킨슨병을 중단시키는 것을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 질환 또는 병태의 발생을 "지연시키는" 것은 질환 또는 병태의 발생을 연기하고/연기하거나, 저해하고/저해하거나, 늦추고/늦추거나, 지체하고/지체하거나, 안정화하고/안정화하거나, 보류하는 것을 의미한다. 이러한 지연은 질환 및/또는 치료되는 개체의 이력에 따라 다양한 시간 길이일 수 있다. 당업자에게 분명한 바와 같이 충분한 또는 유의한 지연은 개체가 질환 또는 병태를 발생하지 않는 점에서, 사실상 예방을 포함할 수 있다. 예를 들어, 파킨슨병(예를 들어, 전구 개체에서)의 발생을 "지연시키는" 방법은 본 방법을 사용하지 않는 것과 비교할 때, 정해진 기간에서 질환 발생의 확률을 감소시키고/감소시키거나 정해진 기간에서 질환의 정도를 감소시키는 방법이다.
용어 "대상체"는 인간과 같은 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물 인간을 지칭한다. "대상체"는 인간일 수 있거나, 고양이, 개, 소, 래트, 마우스, 말, 토끼, 또는 다른 사육 포유동물일 수 있다.
단백질 응집을 특징으로 하는 예시적 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 전두-측두엽 치매, 루이소체 치매(루이소체 질환), 파킨스병 치매, 다계통 위축증, 근위축증 측상 경화증, 헌팅턴병, 진행성 핵상 마비(PSP), 및 니만-피크병 유형 C, 길랭-바레 증후군(GBS), 바렛 식도뿐만 아니라 염증성 질환, 예컨대 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 소화성 궤양, 과민성 대장 질환, 결핵, 류마티스 관절염, 퇴행성 관절염, 만성 부비동염, 간염(예컨대, B형 간염 또는 C형 간염), 통풍, 루푸스, 늑막염, 습진, 위염, 건선, 건선성 관절염, 혈관염, 후두염, 알레르기 반응, 다발성 경화증, 크론병, 외상성 뇌손상, CIDP(만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증), 뇌졸중, 허혈성 심질환, 아토피 피부염, 심상성 좌창, 주사, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 각막 창상, 각막 장애, 각막 HSV, 스타르가르트 질환(소아 황반변성), 노인 황반변성, 패혈증, 당뇨병성 창상, 단순 포진 바이러스, 및 항진균, 항세균, 항바이러스, 및 항종양 질환 또는 병태를 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용의 화합물 및 약학적 조성물은 구체적으로 TLR2 단백질 이량체를 표적화한다. 따라서, 이들 화합물 및 약학적 조성물은 다른 천연 단백질 리간드와 TLR2 단백질의 이량체화를 예방하거나, 역전시키거나, 늦추거나, 억제하는 데 사용될 수 있으며, 본 개시내용의 방법에 사용되어 이러한 이량체화에 관련되거나, 이로 인해 유발되는 신경학적 및 염증성 질환을 치료한다. 일부 실시형태에서, 치료 방법은 파킨슨병, 알츠하이머병, 루이소체 질환, 다계통 위축증, 아토피 피부염, 외상성 뇌손상, 또는 다발성 경화증을 표적화한다. 본 개시내용의 화합물, 조성물, 및 방법은 또한 단백질 이량체화 및/또는 잘못 접힘에 2차적인 해로운 효과, 예컨대 뉴런 세포사를 경감시키는 데 사용된다. 다른 양태에서, 본 개시내용의 화합물 및 약학적 조성물은 TLR9의 억제제이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 및 약학적 조성물은 본 개시내용의 방법에서 사용되어 중추신경계(CNS) 및 말초 장애를 치료한다. 일부 실시형태에서, 치료 방법은 파킨슨병, 근위축성 측상 경화증, 길랭-바레 증후군, 척수 손상, 다발성 경화증, 다수의 형태의 조직 손상, 만성 통증, 또는 건선을 표적화한다.
일부 양태에서, 본 개시내용의 화합물, 조성물, 및 방법은 TLR2 이량체화를 억제하는 데 사용된다. 대안적 양태에서, 본 개시내용의 화합물, 조성물, 및 방법은 TLR1 또는 TLR6 또는 둘 모두와의 TLR2 이량체화를 억제하는 데 사용된다.
본 개시내용의 억제 방법에서, "유효량"은 TLR2 이량체화의 진행을 감소시키거나, 늦추거나, TLR2 이량체화를 역전시키기에 충분한 양을 의미한다. 이량체화의 양을 측정하는 것은 일상적 분석 방법, 예컨대 하기 기재되는 것들에 의해 수행될 수 있다. 이러한 조절은 시험관내 검정을 포함하는 다양한 설정에 유용하다. 이러한 방법의 일부 실시형태에서, 세포는 신경 세포, 또는 HEK 또는 THP 세포이다.
본 개시내용에 따른 치료 방법에서, "유효량"은 일반적으로 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 소기의 치료 이익을 유발하기에 충분한 양 또는 복용량을 의미한다. 본 개시내용의 화합물의 유효량 또는 복용량은 일상적 인자, 예를 들어 투여 또는 약물 전달의 방식 또는 경로, 제제의 약동학, 감염의 중증도 및 과정, 대상체의 건강 상태, 병태, 및 체중, 및 치료 의사의 판단를 고려하여 일상적 방법, 예컨대 모델링, 복용량 증가, 또는 임상적 시험에 의해 확인될 수 있다. 예시적 복용량은 1일당 대상체의 체중 킬로그램당 약 1 μg 내지 2 mg의 유효제, 예컨대 약 0.05 내지 100 mg/kg/일, 또는 약 1 내지 35 mg/kg/일, 또는 약 0.1 내지 10 mg/kg/일의 범위이다. 대안적 실시형태에서, 예시적 복용량은 1일당 약 1 mg 내지 약 1 g, 또는 1일당 약 1 내지 500, 1 내지 250, 1 내지 100, 1 내지 50, 50 내지 500, 또는 250 내지 500 mg의 범위이다. 총 투약량은 단일 또는 분할 투약 단위(예를 들어, BID, TID, QID)로 제공될 수 있다.
환자 질환의 개선이 발생하면, 복용량은 예방적 또는 유지 치료를 위해 조절될 수 있다. 예를 들어, 투약량 또는 투여 빈도, 또는 둘 모두는 증상의 함수로서 소기의 치료적 또는 예방적 효과가 유지되는 수준으로 감소될 수 있다. 물론, 증상
이 적절한 수준으로 경감되었다면, 치료는 중단될 수 있다. 그러나, 환자는 증상의 임의의 재발 시 장기적 기준으로 간헐적 치료가 필요할 수 있다. 환자는 또한 장기적 기준으로 만성 치료가 필요할 수 있다.
약물 조합
본원에 기재된 발명의 화합물은 신경퇴행성 장애의 치료에서 하나 이상의 추가의 유효 성분과 조합하여 약학적 조성물 또는 방법에 사용될 수 있다. 암 적용을 위한 더 추가의 유효 성분은 암 화학요법제의 역효과를 경감시키는 다른 암 치료제 또는 제제를 포함한다. 이러한 조합은 효능을 증가시키거나, 다른 질환 증상을 개선하거나, 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 본 발명의 화합물의 필요한 복용량을 감소시키는 역할을 할 수 있다. 추가의 유효 성분은 본 개시내용의 화합물로부터 별도의 약학적 조성물 중에 투여될 수 있거나, 단일 약학적 조성물 중에 본 개시내용의 화합물과 함께 포함될 수 있다. 추가의 유효 성분은 본 개시내용의 화합물의 투여와 동시에, 그 전에, 또는 그 후에 투여될 수 있다.
추가의 유효 성분을 포함하는 조합 제제는 질환, 장애, 또는 증상과 연관된 다른 표적에 대해 활성인 것들, 예컨대 비제한적으로 a) 단백질 잘못 접힘을 처리하는 화합물(예컨대, 이들 단백질의 생성을 감소시키거나, 이들의 제거를 증가시키거나, 이들의 응집 및/또는 전파를 변경하는 약물); b) 이러한 장애의 증상을 치료하는 화합물(예를 들어, 도파민 대체 치료제); 및 c) 상보 메커니즘에 의해 신경보호제로서 작용하는 약물(예를 들어, 자가포식을 표적화하는 것들, 산화방지제인 것들, 및 다른 메커니즘, 예컨대 아데노신 A2A 길항제에 의해 작용하는 것들)을 포함하는 본원에 논의된 질환, 장애, 병태, 및 증상을 치료하는 데 유효한 것으로 알려지거나, 밝혀진 것들이다.
예를 들어, 본 개시내용의 조성물 및 제형뿐만 아니라 치료 방법은 다른 약물 또는 제약, 예를 들어 TLR2 이량체화에 관련되거나, 이로 인해 유발되는 신경학적 또는 염증성 질환, 예를 들어 파킨슨병, 알츠하이머병(AD), 루이소체 질환(LBD), 및 다계통 위축증(MSA), 또는 관련 증상 또는 병태에 대한 치료 또는 일시적 처방에 유용한 다른 유효제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 약학적 조성물은 하나 이상의 이러한 유효제를 추가로 포함할 수 있으며, 치료 방법은 하나 이상의 이러한 유효제의 유효량을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 추가의 유효제는 항생제(예를 들어, 항세균성 또는 정균성 펩타이드 또는 단백질), 예를 들어 그램 양성 또는 음성 세균, 체액, 사이토카인, 면역조절제, 항염증제, 보체 활성화제, 예컨대 콜라겐-유사 도메인 또는 피브리노겐-유사 도메인(예를 들어, 피콜린), 탄수화물-결합 도메인 등 및 이의 조합을 포함하는 펩타이드 또는 단백질에 대해 유효한 것들일 수 있다. 이러한 조성물 및 방법에 유효한 것들을 포함하는 추가의 유효제는 도파민 요법 약물, 카테콜-O-메틸 트렌스퍼라제(COMT) 억제제, 모노아민 옥시다제 억제제, 인식 강화제(예컨대, 아세틸콜린스테라제 억제제 또는 메만틴), 아데노신 2A 수용체 길항제, 베타-세크레타제 억제제, 또는 감마-세크레타제 억제제를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물은 약학적 조성물 또는 치료 방법에서 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물과 조합될 수 있다: 타크린(코그넥스), 도네페질(아리셉트), 리바스티그민(엑셀론), 갈란타민(레미닐), 피소스티그민, 네오스티그민, 이코페질(CP-118954, 5,7-디하이드로-3-[2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]에틸]-6H-피롤로-[4,5-f-]-1,2-벤즈이속사졸-6-온 말레에이트), ER-127528(4-[(5,6-디메톡시-2-플루오로-1-인다논)-2-일]메틸-1-(3-플루오로벤질)피페리딘 하이드로클로라이드), 자나페질(TAK-147; 3-[l-(페닐메틸)피페리딘-4-일]-1-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-8-일)-1-프로판 푸마레이트), 메트리포네이트(T-588; (-)-R-.알파.-[[2-(디메틸아미노)에톡시]메틸] 벤조[b]티오펜-5-메탄올 하이드로클로라이드), FK-960(N-(4-아세틸-1-피페라지닐)-p-플루오로벤즈아미드-수화물), TCH-346(N-메틸-N-2-피로피닐디벤즈[b,f]옥세핀-10-메탄아민), SDZ-220-581((S)-알파-아미노-5-(포스포노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-프로피온산), 메만틴(나멘다/엑시바), 및 1,3,3,5,5-펜타메틸사이클로헥산-1-아민(네라멕산), 타렌플루르빌(플루리잔), 트라미프로세이트(알제메드), 클리오퀴놀, PBT-2(8-하이드록시퀴놀린 유도체), l-(2-(2-나프틸)에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 후퍼진 A, 포사티렐린, 류프롤리드, 또는 이의 유도체, 이스프로니클린, (3-아미노프로필)(n-부틸)포스핀산(SGS-742), N-메틸-5-(3-(5-이소프로폭시피리디닐))-4-펜텐-2-아민(이스프로니클린), 1-데칸아미늄, N-(2-하이드록시-3-설포프로필)-N-메틸-옥틸-, 분자내 염(zt-1), 살리실레이트, 아스피린, 아목시프린, 베노릴레이트, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 디플루니살, 파이슬라민, 메틸 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 살리실 살리실레이트, 디클로페낙, 아세클로페낙, 아세메타신, 브롬페낙, 에토돌락, 인도메타신, 나부메톤, 술린닥, 톨메틴, 이부프로펜, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 케토롤락, 록소프로펜, 나프록센, 티아프로펜산, 수프로펜, 메페남산, 메클로페남산, 페닐부타존, 아자프로파존, 메타미졸, 옥시펜부타존, 설핀프라존, 피록시캄, 로녹시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 파레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 니메술리드, 아릴알카노산, 2-아릴프로피온산(프로펜), N-아릴안트라닐산(페남산), 피라졸리딘 유도체, 옥시캄, COX-2 억제제, 설포나닐리드, 필수 지방산, 및 니노작(2-(4-(4-메틸-6-페닐피리다진-3-일)피페라진-1-일)피리미딘 디하이드로클로라이드 수화물), 또는 이의 조합.
사용 방법
본원의 화합물 및 약학적 조성물은 개체에서의 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, TLR2 또는 TLR2 헤테로이량체화와 연관된 질환 또는 병태의 치료 방법이 제공되며, 본 방법은 화합물 (I)의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, TLR2 또는 TLR2 헤테로이량체화와 연관된 질환 또는 병태의 치료 방법이 제공되며, 본 방법은 본원에 기재된 적어도 하나의 화학적 독립체의 치료적으로 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, TLR2 또는 TLR2 헤테로이량체화와 연관된 질환 또는 병태의 치료에서의 용도를 위한 화합물 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, TLR2 또는 TLR2 헤테로이량체화와 연관된 질환 또는 병태의 치료에서의 용도를 위한 본원에 기재된 적어도 하나의 화학적 독립체를 함유하는 조성물이 제공된다.
또한, TLR2 또는 TLR2 헤테로이량체화와 연관된 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화합물 (I)의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, TLR2 또는 TLR2 헤테로이량체화와 연관된 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본원에 기재된 적어도 하나의 화학적 독립체를 함유하는 조성물의 용도가 제공된다.
일부 실시형태에서, 상기 질환 또는 병태는 알츠하이머병, 파킨슨병, 전두-측두엽 치매, 루이소체 치매(루이소체 질환), 파킨스병 치매, 다계통 위축증, 근위축증 측상 경화증, 헌팅턴병, 진행성 핵상 마비(PSP), 니만-피크병 유형 C, 길랭-바레 증후군(GBS), 바렛 식도, 염증성 질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 소화성 궤양, 과민성 대장 질환, 결핵, 류마티스 관절염, 퇴행성 관절염, 만성 부비동염, 간염, B형 간염, C형 간염, 통풍, 루푸스, 늑막염, 습진, 위염, 건선, 건선성 관절염, 혈관염, 후두염, 알레르기 반응, 다발성 경화증, 크론병, 외상성 뇌손상, CIDP(만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증), 뇌졸중, 허혈성 심질환, 아토피 피부염, 심상성 좌창, 주사, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 각막 창상, 각막 장애, 각막 HSV, 스타르가르트 질환(소아 황반변성), 노인 황반변성, 패혈증, 당뇨병성 창상, 단순 포진 바이러스, 및 항진균, 항세균, 항바이러스, 및 항종양 질환 또는 병태로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 질환 또는 병태는 알츠하이머병, 파킨슨병, 전두-측두엽 치매, 루이소체 치매(루이소체 질환), 파킨스병 치매, 다계통 위축증, 근위축증 측상 경화증, 헌팅턴병, 염증성 질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 소화성 궤양, 결핵, 류마티스 관절염, 만성 부비동염, 간염, B형 간염, C형 간염, 통풍, 루푸스, 늑막염, 습진, 위염, 건선, 건선성 관절염, 혈관염, 후두염, 알레르기 반응, 다발성 경화증, 크론병, 및 외상성 뇌손상으로부터 선택된다.
또한, 세포를 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량과 접촉시키는 단계를 수반하는 세포에서의 TLR2의 헤테로이량체화를 방해하거나, 세포에서의 TLR2의 헤테로이량체화를 조절하거나, 예방하거나, 늦추거나, 역전시키거나, 억제하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시형태에서, 세포를 본원에 기재된 적어도 하나의 화학적 독립체의 유효량과 접촉시키는 단계를 수반하는 세포에서의 TLR2의 헤테로이량체화를 방해하거나, 세포에서의 TLR2의 헤테로이량체화를 조절하거나, 예방하거나, 늦추거나, 역전시키거나, 억제하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 세포를 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것을 포함하는 약학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는 세포에서의 TLR2 활성을 억제하는 방법이 제공되며, 상기 접촉 단계는 시험관내, 생체외, 또는 생체내에서 이루어진다.
또한, 세포에서의 TLR2의 헤테로이량체화를 방해하거나, 세포에서의 TLR2의 헤테로이량체화를 조절하거나, 예방하거나, 늦추거나, 역전시키거나, 억제하는 데의 용도를 위한 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 세포에서의 TLR2의 헤테로이량체화를 방해하거나, 세포에서의 TLR2의 헤테로이량체화를 조절하거나, 예방하거나, 늦추거나, 역전시키거나, 억제하는 데의 용도를 위한 본원에 기재된 적어도 하나의 화학적 독립체를 함유하는 조성물이 제공된다.
또한, TLR2의 헤테로이량체화를 방해하거나, TLR2의 헤테로이량체화를 조절하거나, 예방하거나, 늦추거나, 역전시키거나, 억제하기 위한 약제의 제조에서의 본원에 기재된 적어도 하나의 화학적 독립체, 예컨대 화학식 (I)의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 본원에 제공된다.
일부 실시형태에서, TLR9의 억제와 연관된 질환 또는 병태의 치료 방법이 제공되며, 본 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, TLR9의 억제와 연관된 질환 또는 병태의 치료에서의 용도를 위한 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, TLR9의 억제와 연관된 질환 또는 병태의 치료에서의 용도를 위한 본원에 기재된 적어도 하나의 화학적 독립체를 함유하는 조성물이 제공된다.
또한, 일부 실시형태에서, TLR9의 억제와 연관된 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, TLR9의 억제와 연관된 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본원에 기재된 적어도 하나의 화학적 독립체의 용도가 제공된다.
일부 실시형태에서, 상기 질환 또는 병태는 중추신경계(CNS) 또는 말초 장애이다. 일부 실시형태에서, 상기 질환 또는 병태는 파킨슨병, 근위축성 측상 경화증, 길랭-바레 증후군, 척수 손상, 다발성 경화증, 다수의 형태의 조직 손상, 만성 통증, 또는 건선이다.
또한, 세포를 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량과 접촉시키는 단계를 수반하는 세포에서의 TLR9의 억제 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 세포를 본원에 기재된 적어도 하나의 화학적 독립체의 유효량과 접촉시키는 단계를 수반하는 세포에서의 TLR9의 억제 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 세포를 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 임의의 것을 포함하는 약학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 수반하는 세포에서의 TLR9 활성을 억제하는 방법이 또한 제공되며, 상기 접촉 단계는 시험관내, 생체외, 또는 생체내에서 이루어진다.
또한, 세포에서 TLR9를 억제하는 데의 용도를 위한 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 세포에서 TLR9를 억제하는 데의 용도를 위한 본원에 기재된 적어도 하나의 화학적 독립체를 함유하는 조성물이 제공된다.
또한, TLR9를 억제하기 위한 약제의 제조에서의 본원에 기재된 적어도 하나의 화학적 독립체, 예컨대 화학식 (I)의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 본원에 제공된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물, 예컨대 화학식 (I)의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염은 TLR2 및 TLR9 둘 모두를 억제한다. 일부 실시형태에서, TLR2 또는 TLR9 헤테로이량체화 및/또는 TLR9의 억제와 연관된 질환 또는 병태의 치료 방법이 제공되며, 본 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, TLR2 또는 TLR9 헤테로이량체화 및/또는 TLR9의 억제와 연관된 질환 또는 병태의 치료 방법이 제공되며, 본 방법은 본원에 기재된 적어도 하나의 화학적 독립체의 치료적으로 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, TLR2, TLR2 헤테로이량체화 및/또는 TLR9의 억제와 연관된 질환 또는 병태의 치료에서의 용도를 위한 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, TLR2, TLR2 헤테로이량체화 및/또는 TLR9의 억제와 연관된 질환 또는 병태의 치료에서의 용도를 위한 본원에 기재된 적어도 하나의 화학적 독립체를 함유하는 조성물이 제공된다.
또한, TLR2, TLR2 헤테로이량체화 및/또는 TLR9의 억제와 연관된 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, TTLR2, TLR2 헤테로이량체화 및/또는 TLR9의 억제와 연관된 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본원에 기재된 적어도 하나의 화학적 독립체의 용도가 제공된다.
키트
본원에 제공된 임의의 화합물 또는 약학적 조성물을 보유하는 제조 물품 및 키트가 또한 제공된다. 제조 물품은 라벨을 갖는 용기를 포함할 수 있다. 적합한 용기는 예를 들어 병, 바이얼, 시험 튜브를 포함한다. 용기는 다양한 재료, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다. 용기는 본원에 제공된 약학적 조성물을 수용할 수 있다. 용기 상의 라벨은 약학적 조성물이 본원에 기재된 병태의 예방, 치료, 또는 억제를 위해 사용됨을 명시할 수 있으며, 생체내 또는 시험관내 용도를 위한 지침을 또한 명시할 수 있다.
일 양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물 및 사용을 위한 설명서를 보유하는 키트가 본원에 제공된다. 키트는 이를 필요로 하는 개체에서 TLR2 또는 TLR2 헤테로이량체와 연관된 질환 또는 병태의 치료에서의 사용을 위한 설명서 및/또는 이를 필요로 하는 개체에서 TLR9의 억제와 연관된 질환 또는 병태의 치료에서의 사용을 위한 설명서를 보유할 수 있다. 키트는 화합물 또는 조성물의 투여에 사용될 수 있는 임의의 재료 또는 장비, 예컨대 바이얼, 시린지, 또는 IV 백을 추가로 보유할 수 있다. 키트는 또한 멸균 포장지를 보유할 수 있다.
일반 합성 방법
본 개시내용의 화합물은 하기 일반적으로 기재되며, 이후 실시예(예컨대, 하기 실시예에서 제공되는 반응식)에서 보다 구체적으로 기재되는 다수의 과정에 의해 제조될 수 있다. 다음 과정 설명에서, 도시되는 화학식에서 사용될 때의 기호는 본원의 화학식과 관련하여 상기 기재된 이들 기를 나타내는 것으로 이해되어야 한다.
화합물의 특정 거울상 이성질체를 얻기를 원하는 경우, 이는 거울상 이성질체를 분리 또는 분해하기 위한 임의의 적합한 종래의 절차를 사용하여 상응하는 거울상 이성질체 혼합물로부터 달성될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 부분입체 이성질체 유도체는 거울상 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체와 적절한 카이랄 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다. 어어서, 부분입체 이성질체는 임의의 편리한 수단에 의해, 예를 들어 결정화에 의해 분리될 수 있으며, 소기의 거울상 이성질체가 회수된다. 다른 분해 과정에서, 라세미체는 카이랄 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 분리될 수 있다. 대안적으로, 원하는 경우, 특정 거울상 이성질체가 기재된 하나의 공정에서 적절한 카이랄 중간체를 사용하여 얻어질 수 있다.
크로마토그래피, 재결정, 및 기타 종래의 분리 절차가 또한 원하는 경우 중간체 또는 최종 생성물와 사용되어 화합물의 특정 이성질체를 얻거나, 반응 생성물을 달리 정제할 수 있다.
본원에 제공된 화합물의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 또한 고려된다. 용매화물은 용매의 화학량론적 또는 비-화학량론적 양을 함유하며, 대개 결정화 과정 동안 형성된다. 수화물은 용매가 물일 때, 형성되거나, 알코올레이트는 용매가 알코올일 때, 형성된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에 따라 합성될 수 있다.
반응식 1.
Figure pct00543
상기 식에서, R1, R2, R3, G1, G2, A1, 및 A2는 화학식 (I)에 대해 기재된 바와 같거나, 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형이다.
전술한 반응식 1의 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 1-1에 따라 합성될 수 있다.
반응식 1-1.
Figure pct00544
상기 식에서, R2, R3, G1, G2, A1, 및 A2는 화학식 (I)에 대해 기재된 바와 같거나, 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형이다.
전술한 반응식 1의 일부 변형에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 1-2에 따라 합성될 수 있다.
반응식 1-2.
Figure pct00545
상기 식에서, A1은 5원 헤테로아릴이고, A2는 선택적으로 치환된 6원 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 2에 따라 합성될 수 있다.
반응식 2.
Figure pct00546
상기 식에서, R1, R2, R3, G1, G2, A1, 및 A2는 화학식 (I)에 대해 기재된 바와 같거나, 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형이다.
전술한 반응식 2의 일부 변형에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 2-1에 따라 합성될 수 있다.
반응식 2-1.
Figure pct00547
상기 식에서, A1은 선택적으로 치환된 5원 헤테로아릴이고, A2는 선택적으로 치환된 6원 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 3에 따라 합성될 수 있다.
반응식 3.
Figure pct00548
상기 식에서, R3, G1, G2, A1, 및 A2는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같거나, 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형이고; PG는 Boc(C(O)OtBu) 또는 CBZ(C(O)OBn)이다.
전술한 반응식 3의 일부 변형에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 3-1에 따라 합성될 수 있다.
반응식 3-1.
Figure pct00549
상기 식에서, A1은 선택적으로 치환된 5원 헤테로아릴이고, A2는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 아릴이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 4에 따라 합성될 수 있다.
반응식 4.
Figure pct00550
상기 식에서, R3, G1, G2, A1, 및 A2는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같거나, 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형이다.
전술한 반응식 4의 일부 변형에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 4-1에 따라 합성될 수 있다.
반응식 4-1.
Figure pct00551
상기 식에서, A1은 선택적으로 치환된 5원 헤테로아릴이고, A2는 선택적으로 치환된 6원 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 5에 따라 합성될 수 있다.
반응식 5.
Figure pct00552
상기 식에서, R3, G1, G2, A1, 및 A2는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같거나, 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형이다.
전술한 반응식 5의 일부 변형에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 5-1에 따라 합성될 수 있다.
반응식 5-1.
Figure pct00553
상기 식에서, A1은 선택적으로 치환된 페닐이고, A2는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 6에 따라 합성될 수 있다.
반응식 6.
Figure pct00554
상기 식에서, R1, R2, R3, G1, G2, A1, 및 A2는 화학식 (I)에 정의된 바와 같거나, 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형이다.
전술한 반응식 6의 일부 변형에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 6-1에 따라 합성될 수 있다.
반응식 6-1.
Figure pct00555
상기 식에서, A1은 선택적으로 치환된 5원 헤테로아릴이고, A2는 선택적으로 치환된 6원 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 7a에 따라 합성될 수 있다.
반응식 7a.
Figure pct00556
상기 식에서, R1, R2, R3, G1, G2, 및 A2는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같거나, 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형이고; Y1은 CH 또는 N이고; n1 및 n2는 각각 독립적으로 1 또는 2이다.
전술한 반응식 7a의 일부 변형에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 7a-1에 따라 합성될 수 있다.
반응식 7a-1.
Figure pct00557
상기 식에서, A2는 선택적으로 치환된 페닐이고; Y1은 CH 또는 N이고; n1 및 n2는 각각 독립적으로 1 또는 2이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 7b에 따라 합성될 수 있다.
반응식 7b.
Figure pct00558
상기 식에서, R1, R2, R3, G1, G2, A1, 및 A2는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같거나, 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형이다.
전술한 반응식 7a의 일부 변형에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 7b-1에 따라 합성될 수 있다.
반응식 7b-1.
Figure pct00559
상기 식에서, A1 및 A2는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같거나, 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 8에 따라 합성될 수 있다.
반응식 8.
Figure pct00560
상기 식에서, R1, R2, R3, G1, G2, A1, 및 A2는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같거나, 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형이다.
전술한 반응식 8의 일부 변형에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 8-1에 따라 합성될 수 있다.
반응식 8-1.
Figure pct00561
상기 식에서, A1은 선택적으로 치환된 5원 헤테로아릴이고; A2는 선택적으로 치환된 6원 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 페닐이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 9에 따라 합성될 수 있다.
반응식 9.
Figure pct00562
상기 식에서, R2, R3, G1, G2, L, A1, 및 A2는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같거나, 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형이고; X는 플루오로, 브로모, 클로로, -SMe, 또는 트리플루오로메탄설포네이트(또는 -OTf)이고; R1A3은 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -PO3H2, -P(O)H(OC1-6 알킬), 또는 -P(O)(OC1-6 알킬)(OC1-6 알킬)이다.
전술한 반응식 9의 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 9-1에 따라 합성될 수 있다.
반응식 9-1.
Figure pct00563
상기 식에서, R2, R3, G1, G2, L, A1, 및 A2는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같거나, 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형이다.
전술한 반응식 9의 일부 변형에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 9-2에 따라 합성될 수 있다.
반응식 9-2.
Figure pct00564
상기 식에서, L은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같거나, 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형이고; A1은 선택적으로 치환된 5원 헤테로아릴이고; A2는 선택적으로 치환된 6원 헤테로사이클릴 또는 페닐이다.
전술한 반응식 9의 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 9-3에 따라 합성될 수 있다.
반응식 9-3.
Figure pct00565
상기 식에서, L, A1, 및 A2는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같거나, 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 10에 따라 합성될 수 있다.
반응식 10.
Figure pct00566
상기 식에서, R1, R3, G1, G2, L, A1, A2, 및 R2A1은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같거나, 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형이다.
전술한 반응식 10의 일부 변형에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 10-1에 따라 합성될 수 있다.
반응식 10-1.
Figure pct00567
상기 식에서, L, A1, A2, 및 R2A1은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같거나, 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 11에 따라 합성될 수 있다.
반응식 11.
Figure pct00568
상기 식에서, R2, R3, G1, G2, L, A1, A2, R1A1, 및 R1A2는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같거나, 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형이다.
전술한 반응식 11의 일부 변형에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 11-1에 따라 합성될 수 있다.
반응식 11-1.
Figure pct00569
상기 식에서, L, A1, A2, R1A1, 및 R1A2는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같거나, 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 12에 따라 합성될 수 있다.
반응식 12.
Figure pct00570
상기 식에서, R3, A1, A2, G1, 및 G2는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같거나, 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형이고; R1은 -OH, -O(p-메톡시벤질)(-OPMB와 동일함), -O(벤질)(-OBn과 동일함), 또는 -O(메틸)(-OMe와 동일함)이고; R2는 -CHO 또는
Figure pct00571
이고; X는 결합, -NH-, -NHC(O)-*, 또는 -(CH2)1-3-이다.
전술한 반응식 12의 일부 변형에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 12-1에 따라 합성될 수 있다.
반응식 12-1.
Figure pct00572
상기 식에서, G1, G2, A1, A2, 및 R3은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같거나, 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형이다.
전술한 반응식 12의 일부 변형에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 12-2에 따라 합성될 수 있다.
반응식 12-2.
Figure pct00573
상기 식에서, G1, G2, A1, A2, 및 R3은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같거나, 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형이다.
전술한 반응식 12의 일부 변형에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 12-3에 따라 합성될 수 있다.
반응식 12-3.
Figure pct00574
상기 식에서, G1, G2, A1, A2, 및 R3은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같거나, 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형이다.
반응식 13.
Figure pct00575
상기 식에서, R3, A1, A2, G1, 및 G2는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같거나, 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형이고; R4F는 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 14에 따라 합성될 수 있다.
반응식 14.
Figure pct00576
상기 식에서, A2는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같거나, 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형이고; n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고; Y1은 CH 또는 N이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 15에 따라 합성될 수 있다.
반응식 15.
Figure pct00577
상기 식에서, R1, R2, R3, G1, G2, A1, 및 A2는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같거나, 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형이고; n1 및 n2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이다. 일부 변형에서, R1은 -OH 또는 -OBn이다. 일부 변형에서, R2는 -CHO 또는
Figure pct00578
이다.
전술한 반응식 15의 일부 변형에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 15-1에 따라 합성될 수 있다.
반응식 15-1.
Figure pct00579
상기 식에서, R3, G1, G2, A1, 및 A2는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같거나, 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 16에 따라 합성될 수 있다.
반응식 16.
Figure pct00580
상기 식에서, R3, G1, G2, 및 A2는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같거나, 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형이고; A1은 N 및 Y1을 함유하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고; Y1은 CH 또는 N이다. 일부 변형에서, Y1은 CH이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 17에 따라 합성될 수 있다.
반응식 17.
Figure pct00581
상기 식에서, A2는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같거나, 본원에 상세히 기재된 이의 임의의 변형이고; A1은 N 및 Y1을 함유하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고; Y1은 C 또는 N이고; Y2는 H 또는 -OH이다.
화학적 합성
본 개시내용의 방법에 유용한 예시적 화학적 독립체는 이제 이어지는 구체적 실시예를 참조하여 설명될 것이다. 당업자는 본원의 다양한 화합물을 얻기 위해, 출발 물질이 적합하게 선택되어 궁극적으로 소기의 치환기가 적절한 보호를 갖거나, 갖지 않고 반응식을 통해 동반되어 소기의 생성물을 수득할 것임을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 소기의 치환기 대신에, 반응식을 통해 동반되며, 소기의 치환기와 적절히 대체될 수 있는 적합한 기를 이용하는 것이 필요하거나, 바람직할 수 있다. 또한, 당업자는 하기 반응식에서 나타나는 전환이 특정 펜던트 기의 작용성와 상용성인 임의의 순서로 수행될 수 있음을 인식할 것이다. 일반식에 도시된 각각의 반응은 약 0℃ 내지 사용되는 유기 용매의 환류 온도의 온도에서 실행될 수 있다. 본원에 기재된 동위원소 표지 화합물은 적절하게 표지된 출발 물질을 사용하여 하기 기재되는 방법에 따라 제조된다. 이러한 물질은 일반적으로 방사성 표지된 화학적 시약의 상업적 공급업체로부터 입수 가능하다.
실시예
다음 실시예는 본 개시내용을 예시하되, 이를 제한하지 않고 제공된다. 당업자는 다음 합성 반응 및 반응식이 화학식 (I)의 다른 화합물을 입수하기 위해 적합한 출발 물질 및 시약의 선택에 의해 수정될 수 있음을 인식할 것이다. 본 화합물은 상기 기재된 일반 방법을 사용하여 제조된다.
다음 약어가 실시예 전반에 걸쳐 사용된다: ACN 또는 MeCN(아세토니트릴), AIBN(아조비스이소부티로니트릴), BINAP(2,2'-비스(바이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸), BuLi(부틸 리튬), BuOH(부탄올), DBU(1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔), DCM(디클로로메탄), DIEA 또는 DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민), DMF(N,N-디메틸포름아미드), DMSO(디메틸 설폭사이드), DPPA(디페닐포스포릴 아자이드), EA 또는 EtOAc(에틸 아세테이트), EDCl(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드), HATU(1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트), MeOH(메탄올), MsCl(메탄설포닐 클로라이드), NBS(N-브로모숙신이미드), NMM(N-메틸모르폴린), PdCl2(dppf)((1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센))팔라듐(II) 디클로라이드), dppf(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센), Pd(PPh3)2Cl2(비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드), Pd(PPh3)4(테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)), PE(석유 에테르), PMB(4-메톡시벤질), PPh3(트리페닐포스판), rt(실온), Ruphos(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시바이페닐), RuPhos Pd G3((2-디사이클로헥실포스피놀-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트), TBAF(테트라부틸암모늄 플루오라이드), TEA(트리에틸아민), TFA(트리플루오로아세트산), THF(테트라하이드로푸란), TMS-디아조메탄(테트라메틸실릴디아조메탄), TLC(박막 크로마토그래피), XantPhos(4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐), XantPhos Pd G3([(4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐)-2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트), Xphos(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐), 및 XPhos Pd G3((2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트).
실시예 1: 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N-(5-(피페리딘-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드(화합물 1)
Figure pct00582
50 mL의 유리 바이얼 내에서, 옥살릴 클로라이드(256 mg, 2.02 mmol, 2.0 당량)와 DMF(1 방울)를 CH2Cl2(10 mL) 중의 3-플루오로-5-포르밀-4-메톡시벤조산(200 mg, 1.01 mmol, 1.0 당량) 용액에 첨가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2과 두 차례 공동 증발(co-evaporate)시켰다. 이어서, 잔류물을 CH2Cl2(10 mL) 중에 용해시켰다. 5-(피페리딘-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(280 mg, 1.52 mmol, 1.5 당량)과 TEA(306 mg, 3.03 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 중에 붓고, CH2Cl2로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체(158 mg, 43% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 중간체(158 mg, 0.43 mmol, 1.0 당량)를 CH2Cl2(5 mL) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. BBr3(1.07 g, 4.3 mmol, 10 당량)을 적가 방식으로 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉각된 포화 중탄산나트륨 중에 붓고, 에틸 아세트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 전치 TLC(prep-TLC)에 의해 정제하여 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N-(5-(피페리딘-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드(33 mg, 0.09 mmol, 9% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.00 (br, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.25 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J=11.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 3.41 (m, 4H), 1.60 (m, 6H). LC-MS m/z [M+H]+ C15H15FN4O3S에 대한 계산값, 351; 실측값, 351.
실시예 2: 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드(화합물 2)
Figure pct00583
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 3-플루오로-5-포르밀-4-메톡시벤조산(200 mg, 1.01 mmol, 1.0 당량)과 5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-아민(268 mg, 1.52 mmol, 1.5 당량)으로부터 제조하여 표제 화합물(70 mg, 0.20 mmol, 20% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.96 (br, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.29 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=12.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.55 (m, 3H). LC-MS m/z [M+H]+ C16H10FN3O3S에 대한 계산값, 344; 실측값, 344.
실시예 3: 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N-(5-(피페리딘-1-일)티아졸-2-일)벤즈아미드(화합물 3)
Figure pct00584
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 3-플루오로-5-포르밀-4-메톡시벤조산(200 mg, 1.01 mmol, 1.0 당량)과 5-(피페리딘-1-일)티아졸-2-아민(277 mg, 1.52 mmol, 1.5 당량)으로부터 제조하여 표제 화합물(8 mg, 0.02 mmol, 2% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.26 (br, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.26 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J=13.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.02 (m, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.52 (m, 2H). LC-MS m/z [M+H]+ C16H16FN3O3S에 대한 계산값, 350; 실측값, 350.
실시예 4: 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N-(5-페닐티아졸-2-일)벤즈아미드(화합물 4)
Figure pct00585
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 3-플루오로-5-포르밀-4-메톡시벤조산(200 mg, 1.01 mmol, 1.0 당량)과 5-페닐티아졸-2-아민(268 mg, 1.52 mmol, 1.5 당량)으로부터 제조하여 표제 화합물(38 mg, 0.11 mmol, 11% 당량)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.82 (br, 1H), 11.86 (br, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.35 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.31 (m, 1H). LC-MS m/z [M+H]+ C17H11FN2O3S에 대한 계산값, 343; 실측값, 343.
실시예 5: N-(5-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)티아졸-2-일)-3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시벤즈아미드(화합물 5)
Figure pct00586
단계 1: 5-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)티아졸-2-아민의 합성: 50 mL 유비 바이얼 내에서, K2CO3(2.56 g, 18.6 mmol, 3.0 당량)을 DMF(10 mL) 중의 5-브로모티아졸-2-아민(1.34 g, 7.4 mmol, 1.2 당량)과 1-사이클로프로필피페라진 디하이드로클로라이드(1.2 g, 6.2 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 반응을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL) 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=200:1 내지 150:1)에 의해 정제하여 5-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)티아졸-2-아민(590 mg, 2.63 mmol, 42% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 6.44 (s, 1H), 4.64 (br, 2H), 2.93 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.74 (t, J=5.0 Hz, 4H), 1.66 (m, 1H), 0.47 (m, 2H), 0.44 (m, 2H).
단계 2: 표제 화합물을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 3-플루오로-5-포르밀-4-메톡시벤조산(410 mg, 2.07 mmol, 1.0 당량)과 5-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)티아졸-2-아민(510 mg, 2.28 mmol, 1.1 당량)으로부터 제조하여 최종 화합물(16 mg, 0.04 mmol, 14% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.22 (br, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.23 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=12.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.00 (m, 4H), 2.71 (m, 4H), 1.74 (m, 1H), 0.47 (m, 2H), 0.38 (m, 2H). LC-MS m/z [M+H]+ C18H19FN4O3S에 대한 계산값, 391; 실측값, 391.
실시예 6: 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N-(4-페닐티아졸-2-일)벤즈아미드(화합물 6)
Figure pct00587
50 mL의 유리 바이얼 내에서, POCl3(840 mg, 5.44 mmol, 2.0 당량)을 0℃에서 피리딘(10 mL) 중의 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시벤조산(500 mg, 2.72 mmol, 1.0 당량)과 4-페닐티아졸-2-아민(574 mg, 3.26 mmol, 1.2 당량)의 용액에 적가 방식으로 첨가하였다. 이어서, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 물 중에 붓고, pH를 5% KHSO4로 4 내지 5로 조절하였다. 이후, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 전치 TLC에 의해 수차례 정제하여 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N-(4-페닐티아졸-2-일)벤즈아미드(7 mg, 0.02 mmol, 0.8% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.86 (br, 1H), 11.86 (br, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (dd, J=11.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.34 (m, 1H). LC-MS m/z [M+H]+ C17H11FN2O3S에 대한 계산값, 343; 실측값, 343.
실시예 7: 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N-(2-(피페리딘-1-일)티아졸-5-일)벤즈아미드(화합물 7)
Figure pct00588
단계 1: tert-부틸 2-(피페리딘-1-일)티아졸-5-일카바메이트의 합성: 100 mL의 유리 바이얼 내에서, tBuOH(30 mL) 중의 2-(피페리딘-1-일)티아졸-5-카복실산(2.7 g, 12.7 mmol, 1.0 당량)과 DPPA(4.54 g, 16.5 mmol, 1.3 당량)와 TEA(2.05 g, 20.32 mmol, 1.6 당량)의 용액을 85℃에서 6시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 물/EtOAc 중에 용해시켰다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 포화 중탄산나트륨과 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc/CH2Cl2=20:1:1 내지 5:1:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(피페리딘-1-일)티아졸-5-일카바메이트를 갈색 분말로서 제공하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C13H21N3O2S에 대한 계산값, 284; 실측값, 284.
단계 2: tert-부틸 4-(벤질옥시)-3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로벤조일(2-(피페리딘-1-일)티아졸-5-일)카바메이트의 합성: 50 mL의 유리 바이얼 내에서, 옥살릴 클로라이드(282 mg, 2.22 mmol, 2.0 당량)를 CH2Cl2(10 mL) 중의 4-(벤질옥시)-3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로벤조산(400 mg, 1.11mmol, 1.0 당량) 용액에 첨가하였다. 한 방울의 DMF를 첨가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2와 세 차례 공동 증발시켰다. 100 mL의 3구 유리병 내에서, tert-부틸 2-(피페리딘-1-일)티아졸-5-일카바메이트(220 mg, 0.78 mmol, 0.7 당량)를 질소 보호 하에서 THF(10 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 78℃로 냉각시키고, BuLi(0.98 mL, THF/헥산 중의 1.6 M, 1.56 mmol, 1.4 당량)를 첨가하였다. 반응을 -40℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(5 mL) 중의 바이얼 1 내의 중간체 용액을 적가 방식으로 첨가하였다. 이후, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=100:1 내지 30:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(벤질옥시)-3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로벤조일(2-(피페리딘-1-일)티아졸-5-일)카바메이트(190 mg, 39% 수율)를 황색 오일오서 제공하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C33H40FN3O6S에 대한 계산값, 626; 실측값, 626.
단계 3: 100 mL의 유리 바이얼 내에서, MeOH(10 mL) 중의 tert-부틸 4-(벤질옥시)-3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로벤조일(2-(피페리딘-1-일)티아졸-5-일)카바메이트(190 mg, 0.30 mmol, 1.0 당량)와 Pd/C(20 mg)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 수소화하였다. Pd/C를 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 전치 TLC에 의해 정제하여 중간체(62 mg, 0.12 mmol, 39% 수율)를 황색 분말로서 제공하였다. 중간체(62 mg, 0.12 mmol)를 THF(5 mL) 중에 용해시키고, 4 N HCl(5 mL)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 전치 TLC에 의해 정제하여 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N-(2-(피페리딘-1-일)티아졸-5-일)벤즈아미드(30 mg, 0.09 mmol, 74% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C16H16FN3O3S에 대한 계산값, 350; 실측값, 350.
실시예 8: 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N-(2-(피롤리딘-1-일)티아졸-5-일)벤즈아미드(화합물 8)
Figure pct00589
표제 화합물을 실시예 7에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 tert-부틸 4-(벤질옥시)-3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로벤조일(2-(피롤리딘-1-일)티아졸-5-일)카바메이트(0.93 g, 1.52 mmol, 1.0 당량)(실시예 7에서 제조됨)로부터 제조하여 최종 표제 화합물(45 mg, 0.13 mmol, 28% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.16 (br, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.16 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=12.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.34 (m, 4H), 1.97 (m, 4H). LC-MS m/z [M+H]+ C15H14FN3O3S에 대한 계산값, 336; 실측값, 336.
실시예 9: N-(3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시페닐)-2-(피페리딘-1-일)티아졸-4-카복사미드(화합물 9)
Figure pct00590
단계 1: N-(3-(1,3-디티안-2-일)-5-플루오로-4-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-2-(피페리딘-1-일)티아졸-4-카복사미드의 합성: 100 mL의 유리 바이얼 내에서, HATU(1.04 g, 2.74 mmol, 2.0 당량)와 N-메틸 모르폴린(553 mg, 5.48 mmol, 4.0 당량)을 THF(20 mL) 중의 3-(1,3-디티안-2-일)-5-플루오로-4-(4-메톡시벤질옥시)아닐린(500 mg, 1.37 mmol, 1.0 당량)과 2-(피페리딘-1-일)티아졸-4-카복실산(436 mg, 2.06 mmol, 1.5 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 반응을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 용액을 물 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하여, 농축하였다. 고체를 CH2Cl2(10 mL) 중에서 10분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 농축하고, CH2Cl2(5 mL) 중에 용해시키고, 석유 에테르를 천천히 첨가하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세톤=40:1 내지 10:1)에 의해 정제하여 N-(3-(1,3-디티안-2-일)-5-플루오로-4-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-2-(피페리딘-1-일)티아졸-4-카복사미드(610 mg, 1.09 mmol, 80% 수율)를 제공하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C27H30FN3O3S3에 대한 계산값, 560; 실측값, 560.
단계 2: 100 mL의 유리 바이얼 내에서, MeI(15.6 g, 0.11 mol, 100 당량)를 CH3CN/물(30 mL/6 mL) 중의 N-(3-(1,3-디티안-2-일)-5-플루오로-4-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-2-(피페리딘-1-일)티아졸-4-카복사미드(610 mg, 1.09 mmol, 1.0 당량)와 NaHCO3(1.83 g, 21.82 mmol, 20 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 반응을 40℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세톤/CH2Cl2=10:1:1 내지 20:1:1)에 의해 정제하여 중간체(330 mg, 0.70 mmol, 65% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 중간체(150 mg, 0.32 mmol)를 디옥산(2 mL) 중에 용해시키고, 6 N HCl/디옥산(3 mL)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에서 건조하여 N-(3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시페닐)-2-(피페리딘-2-일)티아졸-4-카복사미드 하이드로클로라이드(80 mg, 0.21 mmol, 66% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 10.31 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.06 (dd, J=13.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.53 (m, 4H), 1.62 (m, 6H). LC-MS m/z [M+H]+ C16H16FN3O3S에 대한 계산값, 350; 실측값, 350.
실시예 10: N-(3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시페닐)-5-페닐티아졸-2-카복사미드(화합물 10)
Figure pct00591
표제 화합물을 실시예 9에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 N-(3-(1,3-디티안-2-일)-5-플루오로-4-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-5-페닐티아졸-2-카복사미드(480 mg, 0.87 mmol, 1.0 당량)(실시예 9에서와 같이 제조됨)로부터 제조하여 최종 표제 화합물 하이드로클로라이드 염(90 mg, 0.24 mmol, 58% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.03 (s, 1H), 10.87 (br, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.02 (dd, J=12.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.50 (m, 3H). LC-MS m/z [M+H]+ C17H11FN2O3S에 대한 계산값, 343; 실측값, 343.
실시예 11: 3-플루오로-N-(5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)-5-포르밀-4-하이드록시벤즈아미드(화합물 11)
Figure pct00592
단계 1: 5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-아민의 합성: 디옥산/물(15 mL/5 mL) 중의 tert-부틸 5-브로모티아졸-2-일카보메이트(1 g, 3.6 mmol, 1.0 당량), 4-플루오로페닐보론산(550 mg, 3.9 mmol, 1.1 당량), 탄산칼륨(1.49 g, 10.8 mmol, 3 당량), PdCl2(dppf)(292 mg, 0.36 mmol, 0.1 당량)의 혼합물을 N2 보호 하에 95℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 중에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=10:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-(4-(플루오로페닐)티아졸-2-일카보메이트(220 mg, 0.75 mmol, 21% 수율)를 제공하였다. LC-MS m/z [M-tBu+H]+ C9H7FN2S에 대한 계산값, 239; 실측값, 239. 수득된 tert-부틸 5-(4-(플루오로페닐)티아졸-2-일카보메이트(220 mg, 0.75 mmol, 1.0 당량)를 디옥산 중의 6 N HCl(가스)로 30분 동안 처리하였다. 수득된 혼합물을 농축하고, 포화 중탄산나트륨 중에 현탁시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 다음 단계에서 사용되는 5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-아민(140 mg, 0.72 mmol, 97% 수율)을 제공하였다.
단계 2: 4-(벤질옥시)-3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로-N-(5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)벤즈아미드의 합성: 50 mL의 유리 바이얼 내에서, 디클로로메탄(10 mL) 중의 4-(벤질옥시)-3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로벤조산(260 mg, 0.72 mmol, 1.0 당량)을 0℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드(183 mg, 1.44 mmol, 2.0 당량)와 1 방울의 DMF를 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 두 차례 공동 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(2 mL) 중에 재용해시키고, THF(5 mL) 중의 5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-아민(140 mg, 0.72 mmol, 1.0 당량) 용액에 첨가하였다. 트리에틸아민(219 mg, 2.16 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 물 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=10:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 4-(벤질옥시)-3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로-N-(5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)벤즈아미드(220 mg, 0.41 mmol, 57% 수율)를 제공하였다. LCMS는 취하지 않았다.
단계 3: 4-(벤질옥시)-3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로-N-(5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)벤즈아미드(220 mg, 0.41 mmol, 1.0 당량)를 디클로로메탄(10 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, AlCl3(110 mg, 0.82 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=10:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 중간체(72 mg, 0.16 mmol, 39% 수율)를 제공하였다. 중간체를 4 N HCl 수용액/THF(10 mL/10 mL) 중에 용해시키고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 시스템의 pH를 약 7로 조절하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=10:1 내지 2:1)에 의해 정제하고, PE/DCM(5 mL, 10:1) 중에서 슬러리화하여 3-플루오로-N-(5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)-5-포르밀-4-하이드록시벤즈아미드(11 mg, 0.03 mmol, 19% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 10.27 (br, 1H), 9.46 (br, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.28 (m, 2H). LC-MS m/z [M+H]+ C17H10F2N2O3S에 대한 계산값, 361; 실측값, 361.
실시예 12: 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N-(5-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)티아졸-2-일)벤즈아미드(화합물 12)
Figure pct00593
단계 1: 5-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)티아졸-2-아민의 합성: 디옥산/물(15 mL/5 mL) 중의 tert-부틸 5-브로모티아졸-2-일카바메이트(1 g, 3.6 mmol, 1.0 당량), 1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)피롤리딘(1.07 g, 3.9 mmol, 1.1 당량), 탄산칼륨(1.49 g, 10.8 mmol, 3 당량), PdCl2(dppf)(584 mg, 0.72 mmol, 0.2 당량)의 혼합물을 N2 분위기 하에 95℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 중에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=10:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)티아졸-2-일카바메이트(280 mg, 0.8 mmol, 23% 수율)를 제공하였다. LC-MS m/z [M-tBu+H]+ C18H23N3O2S에 대한 계산값, 290; 실측값, 290. 수득된 tert-부틸 5-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)티아졸-2-일카바메이트(280 mg, 0.8 mmol, 1.0 당량)를 디옥산 중의 6 N HCl(가스)로 30분 동안 처리하였다. 수득된 혼합물을 농축하고, 포화 중탄산나트륨 중에 현탁시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 5-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)티아졸-2-아민(153 mg, 0.62 mmol, 77% 수율)을 제공하였다.
단계 2: 4-(벤질옥시)-3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로-N-(5-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)티아졸-2-일)벤즈아미드의 합성: 50 mL의 유리 바이얼 내에서, 디클로로메탄(10 mL) 중의 4-(벤질옥시)-3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로벤조산(352 mg, 0.98 mmol, 3.0 당량) 용액을 0℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드(746 mg, 1.96 mmol, 6.0 당량)와 1 방울의 DMF를 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 두 차례 공동 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(2 mL) 중에 재용해시키고, THF(5 mL) 중의 5-(3-피롤리딘-2-일)페닐)티아졸-2-아민(80 mg, 0.32 mmol, 1.0 당량) 용액에 첨가하였다. 트리에틸아민(165 mg, 1.63 mmol, 5 당량)을 첨가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 물 중에 붓고, pH=3으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/디클로로메탄(5 mL, 10:1) 중에서 슬러리화하여 4-(벤질옥시)-3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로-N-(5-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)티아졸-2-일)벤즈아미드(100 mg, 0.17 mmol, 53% 수율)를 제공하였다. LC-MS m/z [M-tBu+H]+ C33H34FN3O4S에 대한 계산값, 588; 실측값, 588.
단계 3: 4-(벤질옥시)-3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로-N-(5-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)티아졸-2-일)벤즈아미드(90 mg, 0.15 mmol, 1.0 당량)를 디클로로메탄(10 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, AlCl3(82 mg, 0.61 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물(73 mg)을 4 N HCl 수용액/THF(10 mL/10 mL) 중에 용해시키고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 시스템의 pH를 약 7로 조절하고, 혼합물을 에틸 아세네이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/디클로로메탄(5 mL, 10:1) 중에서 슬러리화하여 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N-(5-(3-피롤리딘-1-일)페닐)티아졸-2-일)벤즈아미드(20 mg, 0.05 mmol, 32% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.48 (br, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.11 (d, J=12.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.28 (m, 4H), 1.97 (m, 4H). LC-MS m/z [M+H]+ C21H18FN3O3S에 대한 계산값, 412; 실측값, 412.
실시예 13: 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N-(5-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)티아졸-2-일)벤즈아미드(화합물 13)
Figure pct00594
단계 1: 5-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)티아졸-2-아민의 합성: 디옥산/물(12 mL/4 mL) 중의 5-브로모티아졸-2-아민(500 mg, 2.8 mmol, 1.0 당량), 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)피롤리딘(837 mg, 3.1 mmol, 1.1 당량), 탄산칼륨(1.15 g, 8.3 mmol, 3.0 당량), PdCl2(dppf)(205 mg, 0.28 mmol, 0.1 당량)의 혼합물을 N2 보호 하에 90℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 중에 부었다. 이어서, 시스템의 pH를 4 내지 5로 조절하고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=10:1 내지 3:1)에 의해 정제하여 5-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)티아졸-2-아민(310 mg, 1.3 mmol, 46% 수율)을 제공하였다. LC-MS m/z [M +H]+ C13H15N3S에 대한 계산값, 246; 실측값, 246.
단계 2: 4-(벤질옥시)-3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로-N-(5-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)티아졸-2-일)벤즈아미드의 합성: 표제 화합물을 실시예 12의 단계 2에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 4-(벤질옥시)-3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로벤조산(220 mg, 0.6 mmol, 3.0 당량)과 5-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)티아졸-2-아민(50 mg, 0.2 mmol, 1.0 당량)으로부터 제조하여 4-(벤질옥시)-3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로-N-(5-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)티아졸-2-일)벤즈아미드(120 mg, 0.2 mmol, 정량적 수율)를 제공하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C33H34FN3O4S에 대한 계산값, 588; 실측값, 588.
단계 3: 4-(벤질옥시)-3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로-N-(5-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)티아졸-2-일)벤즈아미드(330 mg, 0.56 mmol, 1.0 당량)를 디클로로메탄(10 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, AlCl3(742 mg, 5.62 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물(270 mg)을 4 N HCl 수용액/THF(10 mL/10 mL) 중에 용해시키고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 시스템의 pH를 약 7로 조절하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴(3 mL)과 석유 에테르/디클로로메탄(5 mL, 10:1) 중에서 슬러리화하여 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N-(5-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)티아졸-2-일)벤즈아미드(85 mg, 0.21 mmol, 37% 수율)를 적색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.40 (br, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11 (d, J=12.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.58 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.00 (m, 4H). LC-MS m/z [M+H]+ C21H18FN3O3S에 대한 계산값, 412; 실측값, 412.
실시예 14: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4-(피롤리딘-1-일)벤조일)벤즈알데히드(화합물 14)
Figure pct00595
단계 1: 3-(1,3-디티안-2-일)-5-플루오로-N,4-디메톡시-N-메틸벤즈아미드의 합성: 100 mL의 유리 바이얼 내에서, CDI(1.88 g, 11.6 mmol, 1.2 당량)를 CH2Cl2(20 mL) 중의 3-(1,3-디티안-2-일)-5-플루오로-4-메톡시벤조산(2.78 g, 9.65 mmol, 1.0 당량) 용액에 첨가하였다. 반응을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.4 g, 14.4 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 중에 붓고, CH2Cl2로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=25:1 내지 12:1)에 의해 정제하여 3-(1,3-디티안-2-일)-5-플루오로-N,4-디메톡시-N-메틸벤즈아미드(1.57 g, 4.74 mmol, 49% 수율)를 제공하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C14H18FNO3S2에 대한 계산값, 332; 실측값, 332.
단계 2: (3-(1,3-디티안-2-일)-5-플루오로-4-메톡시페닐)(4-(피롤리딘-1-일)페닐)메탄온의 합성: 100 mL의 3구 유리 바이얼 내에서, BuLi(3.96 mL, 6.34 mmol, 헥산 중의 1.6 M, 3.0 당량)를 -78℃에서 THF(20 mL) 중의 1-(4-브로모페닐)피롤리딘(714 mg, 3.17 mmol, 1.5 당량) 용액에 첨가하였다. 반응을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. THF(5 mL) 중의 3-(1,3-디티안-2-일)-5-플루오로-N,4-디메톡시-N-메틸벤즈아미드(700 mg, 2.11 mmol, 1.0 당량) 용액을 첨가하였다. 반응을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 냉각된 포화 NH4Cl 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=40:1 내지 30:1)에 의해 정제하여 (3-(1,3-디티안-2-일)-5-플루오로-4-메톡시페닐)(4-(피롤리딘-1-일)페닐)메탄온(380 mg, 0.91 mmol, 43% 수율)을 제공하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C22H24FNO2S2에 대한 계산값, 418; 실측값, 418.
단계 3: 100 mL의 유리 바이얼 내에서, MeI(11.9 g, 83.8 mol, 100.0 당량)를 CH3CN/물(30 mL/6 mL) 중의 (3-(1,3-디티안-2-일)-5-플루오로-4-메톡시페닐)(4-(피롤리딘-1-일)페닐)메탄온(350 mg, 0.84 mmol, 1.0 당량)과 NaHCO3(1.41 g, 16.8 mmol, 20.0 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 반응을 40℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc/CH2Cl2=35:1:1 내지 10:1:1)에 의해 정제하여 중간체(205 mg, 0.63 mmol, 75% 수율)를 제공하였다. 중간체(150 mg, 0.46 mmol)를 CH2Cl2(5 mL) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 이어서, BBr3(1.15 g, 4.6 mmol, 10 당량)을 적가 방식으로 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉각된 포화 중탄산나트륨 중에 붓고, CH2Cl2로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 전치 TLC에 의해 정제하여 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4-(피롤리딘-1-일)벤조일)벤즈알데히드(100 mg, 0.32 mmol, 69% 수율)를 녹색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.69 (br, 1H), 10.32 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.63 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.34 (m, 4H), 1.99 (m, 4H). LC-MS m/z [M+H]+ C18H16FNO3에 대한 계산값, 314; 실측값, 314.
실시예 15: 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N-(2-페닐옥사졸-4-일)벤즈아미드(화합물 15)
Figure pct00596
단계 1: 2-페닐옥사졸-4-카복실산의 합성: 100 mL의 유리 바이얼 내에서, THF(10 mL) 중의 에틸 2-페닐옥사졸-4-카복실레이트(2.17 g, 10.0 mmol, 1.0 당량) 용액을 물(10 mL) 중의 LiOH.H2O(2.10 g, 50.0 mmol, 5.0 당량)로 처리하였다. 반응을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 시스템의 pH를 5% KHSO4 용액으로 4 내지 5로 조절하였다. 이후, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 미정제 2-페닐옥사졸-4-카복실산(1.93 g, 정량적 수율)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다. LC-MS m/z [M-H]- C10H7NO3에 대한 계산값, 188; 실측값, 188.
단계 2: 벤질 2-페닐옥사졸-4-일카바메이트의 합성: 100 mL의 유리 바이얼 내에서, BnOH(20 mL) 중의 2-페닐옥사졸-4-카복실산(1.8 g, 9.5 mmol, 1.0 당량)과 DPPA(3.41 g, 12.4 mmol, 1.3 당량)와 TEA(1.53 g, 15.2mmol, 1.6 당량)의 용액을 85℃에서 6시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 물/EtOAc 중에 용해시켰다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 포화 중탄산나트륨과 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc =20:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 벤질 2-페닐옥사졸-4-일카바메이트(2.31 g, 8.25 mmol, 75% 수율)를 제공하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C27H21N3O6에 대한 계산값, 295; 실측값, 295.
단계 3: 벤질 (4-(벤질옥시)-3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로벤조일)(2-페닐옥사졸-4-일)카바메이트의 합성: 50 mL의 유리 바이얼 내에서, 옥살릴 클로라이드(441 mg, 3.47 mmol, 2.0 당량)를 디클로로메탄(15 mL) 중의 4-(벤질옥시)-3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로벤조산(625 mg, 1.74 mmol, 1.0 당량) 용액에 첨가하였다. 한 방울의 DMF를 첨가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 두 차례 공동 증발시켰다. 100 mL의 3구 유리병 내에서, 벤질 2-페닐옥사졸-4-일카바메이트(340 mg, 1.16 mmol, 0.67 당량)를 질소 분위기 하에서 THF(10 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, BuLi(1.45 mL, THF/헥산 중의 1.6 M, 2.32 mmol, 1.33 당량)를 첨가하였다. 반응을 -40℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(5 mL) 중의 바이얼 1 내의 중간체 용액을 적가 방식으로 첨가하였다. 이후, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=100:1 내지 20:1)에 의해 정제하여 벤질 4-(벤질옥시)-3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로벤조일(2-페닐옥사졸-4-일)카바메이트(210 mg, 29% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C37H33FN2O7에 대한 계산값, 637; 실측값, 637.
단계 4: 100 mL의 유리 바이얼 내에서, THF(10 mL) 중의 벤질 4-(벤질옥시)-3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로벤조일(2-페닐옥사졸-4-일)카바메이트(210 mg, 0.33 mmol, 1.0 당량)와 Pd/C(100 mg)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 수소화하였다. 이어서, Pd/C를 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축하여 중간체 (200 mg, 정량적 수율)를 제공하였다. 중간체(미정제 200 mg, 0.33 mmol)를 THF(5 mL) 중에 용해시키고, 4 N HCl(5 mL)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 전치 TLC에 의해 정제하고, 석유 에테르/디클로로메탄 중에서 슬러리화하여 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N-(2-페닐옥사졸-4-일)벤즈아미드(2 mg, 0.006 mmol, 2% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.42 (br, 1H), 10.32 (br, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=7.6 Hz, 2.8 Hz, 2H), 7.57 (m, 3H). LC-MS m/z [M+H]+ C17H11FN2O4에 대한 계산값, 327; 실측값, 327.
실시예 16: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4-페닐티아졸-5-일)벤즈알데히드(화합물 18)
Figure pct00597
표제 화합물을 상업적으로 입수 가능한 5-브로모-4-페닐티아졸을 사용하여 실시예 16에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 수율: 52%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 4H), 7.41 - 7.29 (m, 3H). LC-MS m/z [M+H]+ C16H10FNO2S에 대한 계산값, 300; 실측값, 300.
실시예 17: 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N-(6-피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)벤즈아미드(화합물 19)
Figure pct00598
단계 1: 5-니트로-2-(피롤리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘의 합성: 100 mL의 유리 바이얼 내에서, DMF(10 mL) 중의 2-클로로-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)피리딘(1.0 g, 4.4 mmol, 1.0 당량)과 피롤리딘(317 mg, 4.4 mmol, 1.0 당량)과 K2CO3(1.83 g, 13.2 mmol, 3.0 당량)의 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 미정제 5-니트로-2-(피롤리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘(1.1 g, 4.2 mmol, 96% 수율)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다. LCMS는 이 화합물에 대해 취하지 않았다.
단계 2: 6-(피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민의 합성: 100 mL의 유리 바이얼 내에서, 철 분말(2.36 g, 42.1 mmol, 10 당량)을 AcOH(30 mL) 중의 5-니트로-2-(피롤리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘(1.1 g, 4.2 mmol, 1.0 당량) 용액에 첨가하였다. 반응을 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 미정제 6-(피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민(810 mg, 3.5 mmol, 83% 수율)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C10H12F3N3에 대한 계산값, 232; 실측값, 232.
단계 3: 4-(벤질옥시)-3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로-N-(6-피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)벤즈아미드의 합성: 50 mL의 유리 바이얼 내에서, 디클로로메탄(10 mL) 중의 4-(벤질옥시)-3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로벤조산(297 mg, 0.83 mmol, 1.0 당량) 용액을 0℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드(210 mg, 1.66 mmol, 2.0 당량)와 한 방울의 DMF를 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 두 차례 공동 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(2 mL) 중에 재용해시키고, THF(5 mL) 중의 6-(피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민(200 mg, 0.83 mmol, 1.0 당량) 용액에 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(250 mg, 2.5 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 반응을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 물 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=10:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 4-(벤질옥시)-3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로-N-(6-(피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)벤즈아미드(370 mg, 0.65 mmol, 78% 수율)를 제공하였다.
단계 4: 4-(벤질옥시)-3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로-N-(6-(피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)벤즈아미드(360 mg, 0.63 mmol, 1.0 당량)를 디클로로메탄(10 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, AlCl3(334 mg, 2.51 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=10:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 중간체(130 mg, 0.27 mmol, 42% 수율)를 제공하였다. 중간체(130 mg, 0.27 mmol)를 4 N HCl 수용액/THF(10 mL/10 mL) 중에 용해시키고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 시스템의 pH를 약 7로 조절하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=10:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N-(6-(피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)벤즈아미드(30 mg, 0.08 mmol, 28% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.74 (br, 1H), 10.39 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08 (dd, J=12.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.54 (m, 4H), 1.89 (m, 4H). LC-MS m/z [M+H]+ C18H15F4N3O3에 대한 계산값, 398; 실측값, 398.
실시예 18: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)피페리딘-1-카보닐)벤즈알데히드(화합물 34)
Figure pct00599
단계 1: tert-부틸 4-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트의 합성: tert-부틸 4-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트를 제조하는 데 사용되는 절차는 Watanabe 외(PCT 국제 출원 2004085405호, 2004년 10월 07일)에 의해 사용된 것과 유사하였다. 톨루엔(5 mL) 중의 4-(4-브로모페닐)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(255 mg, 0.75 mmol)와 팔라듐 아세테이트(8.42 mg)와 Xphos(35.8 mg)와 칼륨 t-부톡사이드(126 mg)와 피롤리딘(86 mL, 1.05 mmol)의 현탁액을 질소 분위기 하에 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 수득된 현탁액을 셀라이트 컬럼을 통해 통과시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분획하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류 플래시 컬럼 크로마토그래피(0 내지 3% MeOH/DCM)의 정제는 4-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(100 mg, 40% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 7.15 - 6.91 (m, 2H), 6.54 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.26 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 2.78 (s, 2H), 2.56 - 2.40 (m, 1H), 2.09 - 1.90 (m, 4H), 1.79 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.68 - 1.49 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 2: 4-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)피페리딘의 합성: 4-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(100 mg, 0.3 mmol)를 0.3 mL의 디옥산 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후에 디옥산 중의 0.6 mL의 4N HCl를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 출발 물질이 TLLC에 의해 보이지 않을 때까지 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 수 중에 취하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 유기층을 버리고, 수성층을 1M NaOH로 pH=10으로 염기화하였다. 수성층을 EtOAc로 세 차례 추출하였다. 합친 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 4-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)피페리딘을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 3: 아미노카보닐화를 밀봉된 2개의 챔버의 CO류 가스 반응기(Sigma Aldrich)를 사용하여 Nordemanet 외(J. Org. Chem. 2012, 77, 11393-11398.)에 의해 기재된 동일한 방식으로 달성하였다. 챔버 1(C-1)에 Mo(CO)6(47 mg, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 챔버 2(C-2)에 5-브로모-3플루오로-살릭알데히드(39 mg, 0.18 mmol)와 Pd(dppf)Cl2(8.3mg)와 4-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)피페리딘(41 mg, 0.18 mmol)과 DMAP(23 mg)를 첨가하였다. 디옥산(각각 0.6 mL)을 C-1 및 C-2 둘 모두에 첨가하였다. 트리에틸아민(74 μL)을 C-2에 첨가한 후, 챔버 측면을 캡핑하였다. 반응기를 질소로 플러시하고, DBU(80 μL, 0.54 mmol)를 C-1에 첨가하였다. 반응기를 격렬하게 교반하면서 가열 블록 내에서 90℃에서 밤새 가열하였다. 조심스럽게 챔버를 탈기한 후, C2로부터의 미정제 혼합물을 DCM으로 희석하고, 분별 깔때기로 옮기고, 10%의 시트르산으로 pH 3으로 산성화하고, DCM으로 세 차례 추출하였다. 합친 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하였다. 일부 불순물이 남았으며, 따라서 생성물을 DCM 중에 취하고, 침전물이 형성되기 시작할 때까지 헥산을 첨가하였다. 생성물은 상청액 중에 남았다. 혼합물을 원심 분리하고, 상청액을 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 용매를 진공 하에서 제거하여 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)피페리딘-1-카보닐)벤즈알데히드(16.5 mg, 23% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 11.1, 2.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 2H), 6.52 - 6.38 (m, 2H), 3.33 (bs, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 4H), 3.00 (bs, 2H), 2.76 - 2.61 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 4H), 1.73 (s, 2H), 1.59 - 1.42 (m, 2H). LC-MS m/z [M+H]+ C23H25FN2O3에 대한 계산값, 397; 실측값, 397.
실시예 19: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)피페리딘-1-카보닐)벤즈알데히드(화합물 35)
Figure pct00600
3-플루오로-2-하이드록시-5-(4-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)피페리딘-1-카보닐)벤즈알데히드를 실시예 20에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 tert-부틸 4-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트와 5-브로모-3플루오로-살릭알데히드로부터 제조하여 3 단계에 걸쳐 9.5%의 수율로 32 mg의 소기의 생성물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.13 (s, 1H), 9.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 10.6, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 3.32 - 3.05 (m, 8H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.05 - 1.86 (m, 8H). LC-MS m/z [M+H]+ C23H25FN2O3에 대한 계산값, 397; 실측값, 397.
실시예 20: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)피페리딘-1-카보닐)벤즈알데히드(화합물 47)
Figure pct00601
단계 1: 1-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)피페라진 하이드로클로라이드의 합성: 100 mL의 밀봉된 캡의 유리 바이얼 내에서, 1-(3-브로모페닐)피롤리딘(904 mg, 4.0 mmol, 1.0 당량)과 tert-부틸 피페라진 1-카복실레이트(744 mg, 4.0 mmol, 1.0 당량)와 팔라듐 아세테이트(88 mg, 0.4 mmol, 0.1 당량)와 BINAP(496 mg, 0.8 mmol, 0.2 당량)와 t-BuOK(672 mg, 6.0 mmol, 1.5 당량)를 톨루엔(25 mL) 중에 현탁시켰다. 이어서, 105℃에서 16시간 동안 교반하면서 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)을 첨가하고, 분별 깔때기를 사용하여 EtOAc(2 x 60 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 브라인으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 수득된 미정제 혼합물을 석유 에테르-EtOAc(0 내지 80%)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 생성물 분획을 합치고, 증발시켜서 tert-부틸 4-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트를 회백색 고체(1.05 g, 3.17 mmol, 79% 수율)로서 제공하였다. 수득된 생성물을 디클로로메탄(15 mL) 중에 용해시키고, 디옥산(15 mL) 중의 4N HCl로 실온에서 처리하여 정량적 수율로 소기의 하이드로클로라이드 중간체를 수득하였다.
단계 2: 표제 화합물을 실시예 20의 단계 3에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 5-브로모-3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데히드(110 mg, 0.5 mmol, 1.0 당량)와 1-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)피페라진 하이드로클로라이드(134 mg, 0.5 mmol, 1.0 당량)로부터 제조하였다. 소기의 생성물을 담황색 고체로서 얻었다(21 mg, 11% 수율). 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.16 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.40 - 5.96 (m, 3H), 4.28 - 3.37 (m, 4H), 3.36 - 3.03 (m, 8H), 2.12 - 1.85 (m, 4H). LC-MS m/z [M+H]+ C22H24FN3O3에 대한 계산값, 398; 실측값, 398.
실시예 21: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)피롤리딘-1-카보닐)벤즈알데히드(화합물 82)
Figure pct00602
표제 화합물을 tert-부틸 3 tert-부틸 3-(4-브로모페닐)피롤리딘-1-카복실레이트와 5-브로모-3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데히드로부터 출발하여 실시예 20에 대한 유사한 방식으로 제조하여 3 단계에 걸쳐 32%의 수율로 40 mg의 소기의 화합물을 제공하였다. 1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 11.15 (s, 1H), 10.05 - 9.84 (m, 1H), 7.69 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 15.3, 8.0 Hz, 2H), 4.10 -3.30 (m, 4H), 3.30 - 3.23 (m, 5H), 2.41 - 2.19 (m, 1H), 2.18 - 1.91 (m, 5H). MS m/z [M+H]+ C22H23FN2O3에 대한 계산값, 383; 실측값, 383.
실시예 22: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카보닐)벤즈알데히드(화합물 84)
Figure pct00603
표제 화합물을 tert-부틸 3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트와 5-브로모-3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데히드로부터 출발하여 실시예 20에 대한 유사한 방식으로 제조하여 3 단계에 걸쳐 12%의 전체 수율로 소기의 21 mg의 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 11.22 (s, 1H), 10.06 - 9.72 (m, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 6.72 - 6.25 (m, 2H), 4.65 (d, J = 57.5 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 32.1 Hz, 2H), 3.84 (tt, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 3.38 - 3.18 (m, 4H), 2.09 - 1.94 (m, 4H). MS m/z [M+H]+ C21H21FN2O3에 대한 계산값, 369; 실측값, 369.
실시예 23: 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N-(6-(피롤리딘-1-일)피리다진-3-일)벤즈아미드(화합물 92)
Figure pct00604
3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N-(6-(피롤리딘-1-일)피리다진-3-일)벤즈아미드를 실시예 20에 기재된 바와 같이 합성하였다. 중간체 B의 등가물, 6-(피롤리딘-1-일)피리다진-3-아민을 Finlay 외(Journal of Medicinal Chemistry, 2019, 62(14), 6540-6560)에 기재된 유사한 방식으로 합성하였다. 6-클로로피리다진-3-아민(320 mg, 2.5 mmol)과 피롤리딘(615 μL, 7.5 mmol)과 트리에틸아민(0.7 mL, 5 mmol)과 n-BuOH(2 mL)를 합치고, 마이크로파 반응기 내에서 165℃로 100분 동안 가열하였다. 잔류물을 진공 하에서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(0.1% NH4OH를 갖는 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 중간체, 6-(피롤리딘-1-일)피리다진-3-아민을 73% 수율(302 mg)로 제공하였다. 수득된 6-(피롤리딘-1-일)피리다진-3-아민(150 mg, 0.9 mmol)의 5-브로모-3플루오로-살릭알데히드(200 mg, 0.9 mmol)에 의한 아미노카보닐화는 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N-(6-(피롤리딘-1-일)피리다진-3-일)벤즈아미드(20 mg, 6.5% 수율)를 제공하였다. 이 반응의 경우, DCM과 헥산 중의 침전으로 인해 상청액이 아닌 침전물 중에 생성물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 4H), 2.03 - 1.93 (m, 4H). LC-MS m/z [M+H]+ C16H15FN4O3에 대한 계산값, 331; 실측값, 331.
실시예 24: 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N-(5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)벤즈아미드(화합물 115)
Figure pct00605
단계 1: 5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민의 합성: 50 mL의 둥근 바닥 플라스크 내에서, 2-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-온(801 mg, 3.0 mmol, 1.0 당량)과 티오우레아(297 mg, 3.9 mmol, 1.3 당량)를 EtOH(15 mL) 중에 현탁시켰다. 이어서, 90℃에서 밤새 환류시켰다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 포화 NaHCO3 수용액에 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 두 차례 추출하였다. 유기층을 합치고, 브라인으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켜서 소기의 생성물 5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민(732 mg, 정량적 수율)을 회백색 고체로서 얻었다. LC-MS m/z [M+H]+ C10H7F3N2S에 대한 계산값, 245; 실측값, 245.
단계 2: 표제 화합물을 실시예 20의 단계 3에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 5-브로모-3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데히드(110 mg, 0.5 mmol, 1.0 당량)와 5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-아민(123 mg, 0.5 mmol, 1.0 당량)으로부터 제조하였다. 소기의 생성물을 황색 고체로서 얻었다(25 mg, 12% 수율). 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 11.19 (br s, 2H), 9.92 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (m, 3H), 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H). LC-MS m/z [M+H]+ C18H10F4N2O3S에 대한 계산값, 411; 실측값, 411.
실시예 25: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)벤즈알데히드(화합물 127)
Figure pct00606
30 mL의 밀봉된 캡의 유리 바이얼 내에서, 5-브로모-3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데히드(219 mg, 1.0 mmol, 1.0 당량)와 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸(372 mg, 1.1 mmol, 1.1 당량)과 Na2CO3(666, 6.0 mmol, 6.0 당량)을 디옥산-물(1:1)(20 mL) 중에 합쳤다. 이어서, 아르곤 가스를 혼합물 중으로 2분 동안 통과시키고, 이후 Pd(PPh3)4(63 mg, 0.05 mmol, 0.05 당량)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 바이얼을 밀봉된 캡으로 폐쇄하고, 105℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 실온으로 냉각시키고, 물(20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 10%의 시트르산으로 산성화하고, EtOAc(2 x 60 mL)로 두 차례 추출하였다. 유기층을 합치고, 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발시켜서 미정제 혼합물을 제공하였다. 이후, 용매 시스템으로서 헥산-EtOAc(0 내지 80%)를 이용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 순수한 생성물 분획을 합치고, 증발시켜서 소기의 표제 생성물(135 mg,0.38 mmol, 38% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 10.92 (s, 1H), 10.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 - 7.49 (m, 2H).LC-MS m/z [M+H]+ C17H10F4N2O2에 대한 계산값, 351; 실측값, 351.
실시예 26: 2-하이드록시-3-메톡시-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)벤즈알데히드(화합물 128)
Figure pct00607
표제 화합물을 실시예 27에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 5-브로모-3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데히드(219 mg, 1.0 mmol, 1.0 당량)와 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸(372 mg, 1.1 mmol, 1.1 당량)로부터 제조하여 2-하이드록시-3-메톡시-5-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)벤즈알데히드(165 mg, 0.46 mmol, 46% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 11.02 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H). LC-MS m/z [M+H]+ C18H13F3N2O3에 대한 계산값, 363; 실측값, 363.
실시예 27: 5-하이드록시-2-(2-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)티아졸-5-일)이소니코틴알데히드(화합물 129)
Figure pct00608
단계 1: 5-브로모-2-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)티아졸의 합성: 2-(피롤리딘-1-일)-5-(3,3,4,4-테트라메틸보로란-1-일)피리딘(150 mg, 0.55 mmol)과 2,5-디브로모티아졸(199 mg, 0.82 mmol)과 G3-Pd Xantphos(25.9 mg, 0.03 mmol)와 Xantphos(15.8 mg, 0.03 mmol)를 마이크로파 바이얼에 첨가하여 5-브로모-2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)티아졸을 달성하였다. 디옥산(2.7 mL)과 탈기된 0.5M K3PO4(2.7 mL)를 첨가하하고, 바이얼을 아르곤으로 탈기하였다. 밀봉된 반응 용기를 마이크로파 반응기 내에서 140℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄(DCM)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 추출하였다. 합친 수성층을 DCM으로 두 차례 더 추출하였다. 합친 유기층을 브라인으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 0 내지 70%의 DCM/헥산을 사용하여 정제하여 5-브로모-2-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)티아졸(69 mg, 41% 수율)을 제공하였다. MS m/z [M+H]+ C12H12BrN3S에 대한 계산값, 310; 실측값, 310.
단계 2: 2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보로란-2-일)티아졸의 합성: 5 mL의 마이크로파 바이얼에 5-브로모-2-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)티아졸(329mg, 1.5 mmol)과 비스(피나콜라토)디보론(69 mg, 0.22mmol)과 칼륨 아세테이트(65.5 mg, 0.67 mmol)와 Pd(dppf)Cl2(8.1 mg)을 첨가한 다음, 0.5 mL의 디옥산을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 퍼지하고, 마이크로파 내에서 140℃에서 45분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, DCM 중에 취하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 건조 상태로 농축하였다. 미정제 반응 혼합물을 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
단계 3: 2 mL의 마이크로파 바이얼에 단계 2로부터의 2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보로란-2-일)티아졸과 2-브로모-5-하이드록시이소니코틴알데히드(45 mg, 0.22 mmol)와 XPhos Pd G3(9.4 mg)과 XPhos(5.3 mg)와 디옥산(0.9 mL)과 탈기된 0.5M K3PO4(0.9 mL)를 첨가하였다. 마이크로파 용기를 아르곤으로 탈기하고, 마이크로파 내에서 130℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 시트르산으로 pH=3으로 산성화하고, DCM으로 세 차례 추출하였다. 합친 유기상을 브라인으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 PTLC, 7% MeOH/DCM에 의해 정제하였다. 수율(19 mg, 24%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 2.08 - 1.90 (m, 4H). LC-MS m/z [M+H]+ C18H16N4O2S에 대한 계산값, 353; 실측값 353.
실시예 28: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(3-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈알데히드(화합물 130)
Figure pct00609
단계 1: 2-(피롤리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘의 합성: 5-브로모-2-(피롤리딘-1-일)피리딘(2 g, 8.8 mmol, 1.0 당량)을 디옥소란(30 mL) 중에 용해시켰다. 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보로란)(3.37 g, 13.2 mmol, 1.5 당량)과 칼륨 아세테이트(2.6 g, 26.4 mmol, 3.0 당량)와 PdCl2(dppf)(430 mg, 0.5 mmol, 0.06 당량)를 첨가하였다. 반응을 N2 분위기 하에 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 중에 현탁시키고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc=10:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 2-(피롤리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보로란-2-일)피리딘(2.7 g, 정량적 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C15H23BN2O2에 대한 계산값, 275; 실측값, 275.
단계 2: 2-(피롤리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘(297 mg, 1.08 mmol, 1.5 당량)을 디옥산/물(10 mL/3 mL) 중의 5-(3-브로모-1,2,4-티아디아졸-5-일)-3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데히드(220 mg, 0.72 mmol, 1.0 당량)와 탄산칼륨(300 mg, 2.17 mmol, 3.0 당량)과 PdCl2(dppf)(60 mg, 0.07 mmol, 0.1 당량)와 혼합하고, N2 분위기 하에 95℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 중에 부었다. 시스템의 pH를 3 내지 4로 조절하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 유기층은 버렸다. 수층을 pH 7 내지 8로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 THF 중에 용해시키고, 석유 에테르로 마쇄(triturate)하였다. 수득된 침전물을 수집하고, 투명해질 때까지 TFH/석유 에테르로 다시 처리하였다. 이어서, 침전물을 수집하고, 건조하여 3-플루오로-2-하이드록시-5-(3-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈알데히드(60 mg, 0.16 mmol, 15% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 10.33 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.23 (dd, J=11.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.16 (dd, J=9.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.55 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.48 (m, 4H),1.97 (m, 4H). LC-MS m/z [M+H]+ C18H15FN4O2S에 대한 계산값, 371; 실측값, 371.
실시예 29: 2-플루오로-6-포르밀-4-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)페닐 다하이드로겐 포스페이트(화합물 16)
Figure pct00610
디클로로메탄(10 mL) 중의 3-플루오로-2-하이드록시-5-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈알데히드[A62](250 mg, 0.68 mmol, 1.0 당량)와 TEA(615 mg, 6.1 mmol, 9.0 당량)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, POCl3(228 mg, 1.5 mmol, 2.2 당량)을 적가 방식으로 첨가하였다. 반응을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 얼음물 중에 붓고, 시스템의 pH를 KHSO4로 3 내지 4로 조절하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 고체를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 10%의 석유 에테르를 첨가하였다. 이어서, 침전이 발생할 때까지, 용액을 농축하였다. 수득된 침전물을 수집하고, 건조하여 2-플루오로-6-포르밀-4-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)페닐 디하이드로겐 포스페이트(100 mg, 0.15 mmol, 56% 수율)를 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 10.42 (br, 1H), 8.13 (m, 4H), 6.65 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 1.98 (m, 4H). 31P NMR (DMSO-d6, 162 MHz) δ: -9.58 (s, 1H).
실시예 30: 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드(화합물 121)
Figure pct00611
표제 화합물을 실시예 20의 단계 3에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 5-브로모-3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데히드(100 mg, 0.46 mmol, 1.6 당량)와 3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-아민(50mg, 0.28 mmol, 1.0 당량)으로부터 제조하였다. 소기의 생성물을 얻었다(14 mg, 8% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 15.56 (bs, 1H), 13.60 (bs, 1H), 10.53 - 10.19 (m, 1H), 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 8.23 - 8.19 (m, 2H), 7.57 - 7.50 (m, 3H). LC-MS m/z [M+H]+ C16H10FN3O3S에 대한 계산값, 344. 실측값 344.
실시예 31: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카보닐)벤즈알데히드(화합물 140)
Figure pct00612
단계 1: 50 mL의 유리 바이얼 내에서, Pd2(dba)3(220 mg, 0.24 mmol, 0.1 당량)을 톨루엔(10 mL) 중의 5-브로모-2-(피롤리딘-1-일)피리딘(550 mg, 2.43 mmol, 1 당량)과 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(905 mg, 4.87 mmol, 2 당량)와 tBuONa(467 mg, 4.86 mmol, 2 당량)와 Xphos(139 mg, 0.24 mmol, 0.1 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 물 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=20:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트(210 mg, 0.63 mmol, 26% 수율)를 제공하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C18H29N4O2에 대한 계산값 333, 실측값 333.
단계 2: 50 mL의 유리 바이얼 내에서, tert-부틸 4-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트(210 mg, 0.63 mmol, 1 당량)를 실온에서 8N HCl(가스)/디옥산(5 mL)으로 1시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, DCM과 두 차례 공동 증발시켜서 미정제 1-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피페라진 디하이드로클로라이드(161 mg, 0.53 mmol, 84% 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C13H21N4에 대한 계산값 233, 실측값 233.
단계 3: 50 mL의 유리 바이얼 내에서, HATU(309 mg, 0.81 mmol, 1.5 당량)를 DCM(5 mL) 중의 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시벤조산(146 mg, 0.54 mmol, 1 당량)과 NMM(219 mg, 2.17 mmol, 4 당량)과 1-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피페라진 디하이드로클로라이드(161 mg, 0.53 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 물 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 PE/DCM(10 mL, 5:1) 중에서 슬러리화하고, 여과물을 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=5:1 내지 1:1)에 의해 정제하고, PE/DCM(5 mL, 10:1) 중에서 슬러리화하여 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카보닐)벤즈알데히드(30 mg, 0.08 mmol, 14% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 10.29 (s, 1H), 7.79 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=10.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (dd, J=8.4 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.63 (m, 4H), 3.31 (m, 4H), 2.96 (m, 4H), 1.91 (m, 4H). LC-MS m/z [M+H]+ C21H24FN4O3에 대한 계산값 399, 실측값 399.
실시예 32: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,4-디아제판-1-카보닐)벤즈알데히드(화합물 98)
Figure pct00613
단계 1: 50 mL의 유리 바이얼 내에서, Pd2(dba)3(407 mg, 0.44 mmol, 0.1 당량)을 톨루엔(50 mL) 중의 1-(3-브로모페닐)피롤리딘(1 g, 4.44 mmol, 1 당량)과 tert-부틸 1,4-디아제판-1-카복실레이트(1.78 g, 8.88 mmol, 2 당량)와 tBuONa(996 mg, 8.88 mmol, 2 당량)와 Xphos(257 mg, 0.44 mmol, 0.1 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 반응을 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=20:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 미정제 tert-부틸 4-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,4-디아제판-1-카복실레이트(1.3 g, 3.76 mmol, 85% 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C20H32N3O2에 대한 계산값 346, 실측값 346.
단계 2: 50 mL의 유리 바이얼 내에서, tert-부틸 4-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,4-디아제판-1-카복실레이트(400 mg, 1.16 mmol, 1 당량)를 실온에서 8N HCl(가스)/디옥산(5 mL)으로 1시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, DCM과 두 차례 공동 증발시켜서 미정제 1-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,4-디아제판 하이드로클로라이드(327 mg, 1.16 mmol, 정량적 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다.
단계 3: 50 mL의 유리 바이얼 내에서, HATU(661 mg, 1.74 mmol, 1.5 당량)를 DCM(5 mL) 증의 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시벤조산(235 mg, 1.28 mmol, 1.1 당량)과 NMM(468 mg, 4.63 mmol, 4 당량)과 1-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,4-디아제판 하이드로클로라이드(327 mg, 1.16 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 물 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 PE/DCM(10 mL, 5:1) 중에서 슬러리화하고, 여과물을 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=5:1 내지 1:1)에 의해 정제하고, PE/DCM(5 mL, 10:1) 중에서 슬러리화하여 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,4-디아제판-1-카보닐)벤즈알데히드(16 mg, 0.04 mmol, 3% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.17 (br, 1H), 10.10 (br, 1H), 6.93 (m, 2H), 5.93 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 3.62 (m, 8H), 2.92 (m, 4H), 1.84 (m, 6H). LC-MS m/z [M+H]+ C24H26FN3O3에 대한 계산값 412, 실측값 412.
실시예 33: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-1,4-디아제판-1-카보닐)벤즈알데히드(화합물 141)
Figure pct00614
단계 1: 100 mL의 유리 바이얼 내에서, Pd2(dba)3(583 mg, 0.64 mmol, 0.1 당량)을 톨루엔(50 mL) 중의 3-브로모피리딘(1 g, 6.37 mmol, 1 당량)과 tert-부틸 1,4-디아제판-1-카복실레이트(1.27 g, 6.37 mmol, 1 당량)와 tBuONa(1.2 g, 12.74 mmol, 2 당량)와 Xphos(367 mg, 0.64 mmol, 0.1 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 반응을 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, pH 3 내지 4로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하였다. 에틸 아세테이트 상을 분리하고, pH 7 내지 8로 중화시키고, 분리하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 미정제 tert-부틸 4-(피리딘-3-일)-1,4-디아제판-1-카복실레이트(1.3 g, 4.69 mmol, 74% 수율)를 오일로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C15H24N3O2에 대한 계산값 278, 실측값 278.
단계 2: NBS(752 mg, 4.22 mmol, 0.9 당량)를 아세토니트릴(20 mL) 중의 tert-부틸 4-(피리딘-3-일)-1,4-디아제판-1-카복실레이트(1.3 g, 4.69 mmol, 1 당량) 용액에 첨가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 물 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=10:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(6-(브로모피리딘-3-일)-1,4-디아제판-1-카복실레이트(1.6 g, 4.50 mmol, 정량적 수율)를 오일로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C15H23BrN3O2에 대한 계산값 356, 실측값 356.
단계 3a: 100 mL의 유리 바이얼 내에서, Pd2(dba)3(413 mg, 0.45 mmol, 0.1 당량)을 톨루엔(50 mL) 중의 tert-부틸 4-(6-(브로모피리딘-3-일)-1,4-디아제판-1-카복실레이트(1.6 g, 4.50 mmol, 1 당량)와 피롤리딘(640 mg, 9.00 mmol, 2 당량)과 tBuONa(865 mg, 9.00 mmol, 2 당량)와 Xphos(260 mg, 0.45 mmol, 0.1 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 반응을 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, pH 3 내지 4로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수상을 분리하고, pH 7 내지 8로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=10:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-1,4-디아제판-1-카복실레이트(1.1 g, 3.18 mmol, 71% 수율)를 고체로서 제공하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C19H31N4O2에 대한 계산값 347, 실측값 347.
단계 3b: 50 mL의 유리 바이얼 내에서, tert-부틸 4-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-1,4-디아제판-1-카복실레이트(200 mg, 0.58 mmol, 1 당량)를 실온에서 TFA/DCM(1:3, 10 mL)으로 1시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, DCM과 두 차례 공동 증발시켜서 미정제 1-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-1,4-디아제판.2TFA(283 mg, 0.58 mmol, 정량적 수율)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
단계 4: 50 mL의 유리 바이얼 내에서, EDCI(110 mg, 0.58 mmol, 1 당량)를 DCM(5 mL) 중의 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시벤조산(107 mg, 0.58 mmol, 1.1 당량)과 TEA(176 mg, 1.74 mmol, 3 당량)와 1-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-1,4-디아제판.2TFA (283 mg, 0.58 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 물 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 수득된 잔류물을 전치 HPLC에 의해 정제하여 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-1,4-디아제판-1-카보닐)벤즈알데히드.TFA(35 mg, 0.07 mmol, 11% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.60 (br, 1H), 11.40 (br, 1H), 10.22 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.88 (m, 3H), 3.85-3.44 (m, 12H), 2.02 (m, 4H), 1.90 (m, 2H). LC-MS m/z [M+H]+ C24H27F4N4O5에 대한 계산값 413, 실측값 413.
실시예 34: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4-하이드록시-4-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피페리딘-1-카보닐)벤즈알데히드(화합물 142)
Figure pct00615
단계 1: BuLi(6.8 mL, THF/헥산 중의 0.5 M, 1.5 당량)를 질소 보호 하에 -78℃에서 디에틸 에테르(20 mL) 중의 5-브로모-2-플루오로피리딘(2 g, 11.4 mmol, 1 당량) 용액에 첨가하였다. 반응을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, THF(5 mL) 중의 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(2.26 g, 11.4 mmol, 1 당량) 용액을 적가 방식으로 첨가하였다. 냉각 시스템을 제거하고, 반응을 또 다른 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=20:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(6-(플루오로피리딘-3-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(1.3 g, 4.39 mmol, 39% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C15H22FN2O3에 대한 계산값 297.3, 실측값 297.
단계 2a: MeOH(30 mL) 중의 tert-부틸 4-(6-(플루오로피리딘-3-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(1.3 g, 4.39 mmol, 1 당량)와 피롤리딘(1.25 g, 17.56 mmol, 4 당량)의 용액을 밤새 환류시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물 중에 현탁시키고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/아세톤=10:1 to 5:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-하이드록시-4-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(380 mg, 1.10 mmol, 23% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C19H30N3O3에 대한 계산값 348, 실측값 348.
단계 2b: 50 mL의 유리 바이얼 내에서, tert-부틸 4-하이드록시-4-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(200 mg, 0.58 mmol, 1 당량)를 실온에서 TFA/DCM(1:3, 10 mL)으로 1시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, DCM과 두 차례 공동 증발시켜서 미정제 4-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피페리딘-4-올.2TFA(285 mg, 0.58 mmol, 정량적 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다.
단계 3: 50 mL의 유리 바이얼 내에서, EDCI(110 mg, 0.58 mmol, 1 당량)를 DCM(5 mL) 중의 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록벤조산(107 mg, 0.58 mmol, 1.1 당량)과 NMM(234 mg, 2.32 mmol, 4 당량)과 4-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피페리딘-4-올.2TFA(285 mg, 0.58 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 물 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 수득된 잔류물을 전치 HPLC에 의해 정제하여 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4-하이드록시-4-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피페리딘-1-카보닐)벤즈알데히드.TFA(6 mg, 0.01 mmol, 3% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.41 (br, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.18 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (dd, J=11.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.10 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.44 (m, 8H), 2.01 (m, 6H), 1.59 (m, 2H). LC-MS m/z [M+H]+ C22H25FN3O4에 대한 계산값, 414.0, 실측값 414.
실시예 35: 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N-(4-(피롤리딘-1-일)페네틸)벤즈아미드(화합물 143)
Figure pct00616
단계 1a: 100 mL의 유리 바이얼 내에서, Boc2O(1.2 g, 5.50 mmol, 1.1 당량)를 THF/물(5 mL/5 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)에탄아민(1 g, 5.03 mmol, 1 당량)과 NaHCO3(1.27 g, 15.0 mmol, 3 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 미정제 tert-부틸 4-브로모페네틸카바메이트(1.53 g, 5.03 mmol, 정량적 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
단계 1b: 100 mL의 유리 바이얼 내에서, Pd2(dba)3(245 mg, 0.27 mmol, 0.1 당량)을 톨루엔(30 mL) 중의 tert-부틸 4-브로모페네틸카바메이트(800 mg, 2.68 mmol, 1 당량)와 피롤리딘(380 mg, 5.36 mmol, 2 당량)과 Cs2CO3(1.74 g, 5.36 mmol, 2 당량)과 Xphos(155 mg, 0.27 mmol, 0.1 당량)의 혼합물에 첨가하고, 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=50:1 내지 20:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(피롤리딘-1-일)페네틸카바메이트(210 mg, 0.72 mmol, 27% 수율)를 제공하였다. Pos. LC-MS: 291.2 (M+H)+, C17H26N2O2.
단계 2: 50 mL의 유리 바이얼 내에서, tert-부틸 3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)프로필카바메이트(200 mg, 0.69 mmol, 1 당량)를 실온에서 8N HC(가스)/디옥산(5 mL)으로 1시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, DCM과 두 차례 공동 증발시켜서 미정제 2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)에탄아민 하이드로클로라이드(163 mg, 0.69 mmol, 정량적 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다. LCMS는 이를 위해 취하지 않았다.
단계 3a: 50 mL의 유리 바이얼 내에서, HATU(262 mg, 0.69 mmol, 1.3 당량)를 DCM(5 mL) 중의 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시벤조산(171 mg, 0.63 mmol, 1.2 당량)과 NMM(268 mg, 2.65 mmol, 5 당량)과 2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)에탄아민 하이드로클로라이드(120 mg, 0.53 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 물 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA/DCM=10:1 내지 2:1:0.2)에 의해 정제하여 3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시-N-(4-(피롤리딘-1-일)페네틸)벤즈아미드(95 mg, 0.21 mmol, 41% 수율)를 제공하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C25H32FN2O4에 대한 계산값, 443, 실측값 443.
단계 3b: 3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시-N-(4-(피롤리딘-1-일)페네틸)벤즈아미드(95 mg, 0.21 mmol, 1 당량)를 4N HCl/THF(10 mL/10 mL)로 2시간 동안 처리하였다. 용액을 중탄산나트륨으로 pH 7 내지 8로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 전치 HPLC에 의해 정제하여 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N-(4-(피롤리딘-1-일)페네틸)벤즈아미드(18 mg, 0.05 mmol, 24% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 11.22 (s, 1H), 9.95 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 (dd, J=11.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.83 (m, 2H), 6.14 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.38 (m, 4H), 2.87 (m, 2H), 2.09 (m, 4H). LC-MS m/z [M+H]+ C20H22FN2O3에 대한 계산값, 357, 실측값 357.
실시예 36: 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)프로필)벤즈아미드(화합물 144)
Figure pct00617
3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)프로필)벤즈아미드를 3-(4-브로모페닐)프로판-1-아민으로부터 출발하여 실시예 35에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.52 (br, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.45 (d, J=7.6 Hz, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.17 (m, 4H), 1.93 (m, 4H), 1.75 (m, 2H). LC-MS m/z [M+H]+ C21H24FN2O3에 대한 계산값 371, 실측값 371.
실시예 37: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피페리딘-1-카보닐)벤즈알데히드(화합물 37)
Figure pct00618
단계 1: POCl3(264 mg, 1.73 mmol, 2 당량)을 0℃에서 피리딘(3 mL) 중의 tert-부틸 4-하이드록시-4-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(300 mg, 0.86 mmol, 1 당량)와 DBU(263 mg, 1.73 mmol, 2 당량)의 용액에 적가 방식으로 첨가하였다. 반응을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 PE 중에서 슬러리화하고, 여과하여 미정제 tert-부틸 4-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1-(2H)-카복실레이트(250 mg, 0.76 mmol, 88% 수율)를 고체로서 제공하였다.
단계 2: MeOH(10 mL) 중의 tert-부틸 4-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(250 mg, 0.76 mmol, 1 당량) 용액을 실온에서 Pd/C(100 mg)로 2시간 동안 수소화하였다. Pd/C를 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축하여 tert-부틸 4-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(230 mg, 0.69 mmol, 91% 수율)를 제공하였다. Pos. LC-MS: 332.2 (M+H)+, C19H29N3O2.
단계 3: 50 mL의 유리 바이얼 내에서, tert-부틸 4-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(230 mg, 0.69 mmol, 1 당량)를 실온에서 8 N HCl(가스)/디옥산(10 mL)으로 1시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, DCM과 두 차례 공동 증발시켜서 미정제 5-(피페리딘-4-일)-2-(피롤리딘-1-일)피리딘 디하이드로클로라이드(223 mg, 0.69 mmol, 정량적 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다. Pos. LC-MS: 231.9 (M+H)+, C14H23Cl2N3.
단계 4: 50 mL의 유리 바이얼 내에서, EDCI(69 mg, 0.36 mmol, 1.2 당량)를 DCM(5 mL) 중의 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시벤조산(60 mg, 0.33 mmol, 1.1 당량)과 TEA(91 mg, 0.90 mmol, 3 당량)와 5-(피페리딘-4-일)-2-(피롤리딘-1-일)피리딘 디하이드로클로라이드(90 mg, 0.30 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응을 30℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 물 중에 붓고, DCM으로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 물 중에 현탁시키고, pH를 3 내지 4로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 세 차례 세정하였다. 수상을 pH 7 내지 8로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하고, DCM으로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 실리카겔의 단패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하여 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피페리딘-1-카보닐)벤즈알데히드(44 mg, 0.11 mmol, 37% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.96 (s, 1H), 8.01 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (dd, J=10.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.45 (m, 4H), 3.06 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.01 (m, 4H), 1.87 (m, 2H), 1.64 (m, 2H). LC-MS m/z [M+H]+ C22H25FN3O3에 대한 계산값 398, 실측값 398.
실시예 38: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4-(2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)피페리딘-1-카보닐)벤즈알데히드(화합물 36)
Figure pct00619
단계 1: BuLi(2.7 mL, THF/헥산 중의 2.5 M, 6.64 mmol, 1.5 당량)와 THF(5 mL) 중의 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(880 mg, 4.42 mmol, 1 당량) 용액을 적가 방식으로 첨가하였다. 냉각 시스템을 제거하고, 반응을 또 다른 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 세 차레 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=10:1 내지 1:4)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-하이드록시-4-(2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.02 g, 2.94 mmol, 67% 수율)를 제공하였다. LC-MS m/z [M+H]+ + C19H30N3O3에 대한 계산값 348, 실측값 348.
단계 2: MsCl(989 mg, 8.64 mmol, 3 당량)를 0℃에서 DCM(20 mL) 중의 tert-부틸 4-하이드록시-4-(2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트(1 g, 2.88 mmol, 1 당량)와 TEA(1.45 g, 14.41 mmol, 5 당량)의 용액에 적가 방식으로 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 물 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=10:1 내지 3:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(701 mg, 2.13 mmol, 74% 수율)를 제공하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C19H27N3O2에 대한 계산값 330, 실측값 330.
단계 3 내지 5: 유사한 절차가 실시예 37에 기재된 바와 같이 이어져서 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4-(2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)피페리딘-1-카보닐)벤즈알데히드를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.97 (s, 1H), 8.08 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (dd, J=10.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.47 (m, 4H), 3.09 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.01 (m, 4H), 1.93 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). LC-MS m/z [M+H]+ C22H24FN3O3에 대한 계산값 398, 실측값 398.
실시예 39: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4-(5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-카보닐)벤즈알데히드(화합물 145)
Figure pct00620
단계 1: 100 mL의 유리 바이얼 내에서, Pd(dppf)2Cl2(180 mg, 0.22 mmol, 0.1 당량)를 디옥산/물(18 mL/6 mL) 중의 2-브로모-5-(피롤리딘-1-일)피리딘(500 mg, 2.21 mmol, 1 당량)과 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(750 mg, 2.43 mmol, 1.1 당량)와 Na2CO3(586 mg, 5.53 mmol, 2.5 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 반응을 95℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA/DCM=50:1:1 내지 5:1:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(650 mg, 1.98 mmol, 89% 수율)를 제공하였다. Pos. LC-MS: 330.0 (M+H)+, C19H27N3O2.
단계 2a: MeOH(10 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(650 mg, 1.98 mmol, 1 당량) 용액을 실온에서 Pd/C(200 mg)로 2시간 동안 수소화하였다. Pd/C를 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축하여 tert-부틸 4-(5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(650 mg, 1.98 mmol, 정량적 수율)를 제공하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C19H30N3O2에 대한 계산값 332, 실측값 332.
단계 2b: 50 mL의 유리 바이얼 내에서, tert-부틸 4-(5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(650 mg, 1.98 mmol, 1 당량)를 실온에서 8 N HCl(가스)/디옥산(15 mL)으로 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, DCM과 두 차례 공동 증발시켜서 미정제 2-(피페리딘-4-일)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘 디하이드로클로라이드(603 mg, 1.98 mmol, 정량적 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다.
단계 3: 50 mL의 유리 바이얼 내에서, EDCI(128 mg, 0.67 mmol, 1.2 당량)를 DCM(5 mL) 중의 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시벤조산(114 mg, 0.62 mmol, 1.1 당량)과 TEA(283 mg, 2.80 mmol, 5 당량)와 5-(피페리딘-4-일)-2-(피롤리딘-1-일)피리딘 디하이드로클로라이드(171 mg, 0.56 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 물 중에 붓고, DCM으로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 물 중에 현탁시키고, pH를 3 내지 4로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 세 차례 세정하였다. 수층을 pH 7 내지 8로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 실리카겔의 단패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하여 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4-(5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-카보닐)벤즈알데히드(40 mg, 0.10 mmol, 18% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.96 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 (dd, J=10.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.29 (m, 4H), 3.17-2.86 (m, 3H), 2.02-1.93 (m, 6H), 1.81 (m, 2H). LC-MS m/z [M+H]+ C22H24FN3O3에 대한 계산값 398, 실측값 398.
실시예 40: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-카보닐)벤즈알데히드(화합물 146)의 합성
Figure pct00621
단계 1: DMF(10 mL) 중의 2,6-디브로모피리딘(500 mg, 2.11 mmol, 1 당량)과 피롤리딘(165 mg, 2.32 mmol, 1.1 당량)과 K2CO3(915 mg, 6.63 mmol, 3 당량)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 미정제 2-브로모-6-(피롤리딘-1-일)피리딘(620 mg, 2.11 mmol, 정량적 수율)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C9H12BrN2에 대한 계산값 227, 실측값 227.
단계 2: 100 mL의 유리 바이얼 내에서, Pd(dppf)2Cl2(185 mg, 0.23 mmol, 0.1 당량)를 디옥산/물(18 mL/6 mL) 중의 2-브로모-5-(피롤리딘-1-일)피리딘(512 mg, 2.27 mmol, 1 당량)과 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(840 mg, 2.72 mmol, 1.2 당량)와 Na2CO3(722 mg, 6.81 mmol, 3 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 반응을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA/DCM=50:1:1 내지 30:1:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(503 mg, 1.53 mmol, 67% 수율)를 제공하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C19H28N3O2에 대한 계산값 330, 실측값 330.
단계 3a: MeOH(10 mL) 중의 tert-부틸 4-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(503 mg, 1.53 mmol, 1 당량) 용액을 실온에서 Pd/C(200 mg)로 2시간 동안 수소화하였다. Pd/C를 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축하여 tert-부틸 4-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(510 mg, 1.53 mmol, 정량적 수율)를 제공하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C19H30N3O2에 대한 계산값 332, 실측값 332.
단계 3b: 50 mL의 유리 바이얼 내에서, tert-부틸 4-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(280 mg, 0.85 mmol, 1 당량)를 실온에서 8 N HCl(가스)/디옥산(10 mL)으로 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, DCM과 두 차례 공동 증발시켜서 미정제 2-(피페리딘-4-일)-6-(피롤리딘-1-일)피리딘 디하이드로클로라이드(263 mg, 0.85 mmol, 정량적 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다.
단계 4: 50 mL의 유리 바이얼 내에서, EDCI(195 mg, 1.02 mmol, 1.2 당량)를 DCM(5 mL) 중의 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시벤조산(188 mg, 1.02 mmol, 1.2 당량)과 TEA(429 mg, 4.25 mmol, 5 당량)와 5-(피페리딘-4-일)-2-(피롤리딘-1-일)피리딘 디하이드로클로라이드(263 mg, 0.85 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 물 중에 붓고, DCM으로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 물 중에 현탁시키고, pH를 3 내지 4로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 세 차례 세정하였다. 수상을 pH 7 내지 8로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 실리카겔의 단패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하여 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-카보닐)벤즈알데히드(90 mg, 0.23 mmol, 27% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 11.13 (br, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (dd, J=10.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.37 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.45 (m, 4H), 3.18 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.23-1.75 (m, 8H). LC-MS m/z [M+H]+ C22H25FN3O3에 대한 계산값 398, 실측값 398.
실시예 41: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)모르폴린-3-카보닐)벤즈알데히드(화합물 147)
Figure pct00622
단계 1: 중간체 1을 실시예 18에 기재된 바와 같이 2-(4-브로모페닐)모르폴린으로부터 합성하였다. Tert-부틸 2-(브로모페닐)모르폴린-4-카복실레이트(79.4 mg, 0.24 mmol)를 0.5 mL의 DCM 중에 용해시키고, 디옥산 중의 0.5 mL의 4N HCl를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물, 중간체 2를 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
단계 2a: 옥살릴 클로라이드(DCM 중의 2M 0.97 mL, 1.94 mmol, 1.2 당량)와 DMF(13.2 uL)를 아르곤 하에 0℃에서 DCM(3.2 mL) 중의 3-플루오로-5-포르밀-4-메톡시벤조산(307 mg, 1.62 mmol, 1.0 당량) 용액에 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
단계 2b: 미정제 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시벤조일 클로라이드(53 mg, 0.26 mmol)를 DCM(0.5 mL) 중에 용해시켰다. 2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)모르폴린 하이드로클로라이드(중간체 2, 161 mg, 0.24 mmol)와 트리에틸아민(147 □L)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 중에 붓고, DCM으로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피, DCM 중의 0 내지 6% MeOH에 의해 정제하였다. 불순한 혼합물을 DCM과 헥산으로부터 침전시키고, 여과하고, 건조하여 라세미체-3-플루오로-2-하이드록시-5-(2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)모르폴린-4-카보닐)벤즈알데히드(41.2 mg, 39% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.15 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.26 (bs, 2H), 6.53 (bs, 2H), 4.75-4.42 (bs, 2H), 4.09 (bs, 1H), 3.86 - 3.60 (m, 2H), 3.34 (m, 6H), 1.50 (m, 4H). LC-MS m/z [M+H]+ C22H24FN2O4에 대한 계산값 399, 실측값 399.
실시예 42: 상대 -( S )-3-플루오로-2-하이드록시-5-(2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)모르폴린-4-카보닐)벤즈알데히드(화합물 148)
Figure pct00623
단계 1: Tert-부틸 2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)모르폴린-4-카복실레이트(1.2 g, 3.61 mmol)를 15 ml/분, 35℃, 및 220 nm의 파장에서 50/50 MeOH/ACN의 용출액을 이용한 Superchiral R-AD 컬럼(Chiralway Biotech, 5 um, 2.1 x 25 cm)을 사용하여 카이랄 전치 HPLC에 의해 정제하였다. 제1 용출 피크는 중간체 1-거울상 이성질체 1이고, 제2 용출 피크는 중간체 1-거울상 이성질체 2였다(2개의 거울상 이성질체를 무작위로 상대-S 및 상대-R로 지정하였음). 50 mL의 유리 바이얼 내에서, 중간체 1-거울상 이성질체 1(100 mg, 0.30 mmol, 1 당량)을 실온에서 8 N HCl(가스)/디옥산(5 mL)으로 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, DCM과 두 차례 공동 증발시켜서 미정제 중간체 2-거울상 이성질체 1(85 mg, 0.30 mmol, 정량적 수율)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다.
단계 2: 50 mL의 유리 바이얼 내에서, HATU(148 mg, 0.39 mmol, 1.5 당량)를 DCM(5 mL) 중의 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시벤조산(48 mg, 0.26 mmol, 1 당량)과 DIEA(101 mg, 0.78 mmol, 3 당량)와 중간체 2-거울상 이성질체 1(85 mg, 0.30 mmol, 1.15 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 물 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA =10:1 내지 3:1)에 의해 정제하고, PE/DCM(10:1) 중에서 수차례 슬러리화하였다. 최종적으로, 케이크를 이소프로필 에테르 중에서 수차례 슬러리화하여 상대-(S)-3-플루오로-2-하이드록시-5-(2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)모르폴린-4-카보닐)벤즈알데히드(9.7 mg, 0.02 mmol, 9% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 11.16 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (dd, J=10.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.21 (br, 2H), 6.61 (br, 2H), 4.75-4.27 (br, 2H), 4.09 (br, 1H), 3.73 (br, 2H), 3.30 (m, 6H), 2.02 (m, 4H). LC-MS m/z [M+H]+ C22H24FN2O4에 대한 계산값 399, 실측값 399.
단계 43: 상대 -( R )-3-플루오로-2-하이드록시-5-(2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)모르폴린-4-카보닐)벤즈알데히드(화합물 149)
Figure pct00624
표제 화합물을 중간체 1-거울상 이성질체 2로부터 출발하여 실시예 42에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하여 상대-(R)-3-플루오로-2-하이드록시-5-(2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)모르폴린-4-카보닐)벤즈알데히드(18.1 mg, 0.05 mmol, 17% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 11.17 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.26 (br, 2H), 6.71 (br, 2H), 4.75-4.27 (br, 2H), 4.09 (br, 1H), 3.68 (br, 2H), 3.34 (m, 6H), 2.07 (m, 4H). LC-MS m/z [M+H]+ C22H24FN2O4에 대한 계산값 399, 실측값 399.
실시예 44: 라세미체 -3-플루오로-2-하이드록시-5-(2-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)모르폴린-4-카보닐)벤즈알데히드(화합물 150)
Figure pct00625
표제 화합물을 실시예 41에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하여 32.3 mg의 라세미체-3-플루오로-2-하이드록시-5-(2-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)모르폴린-4-카보닐)벤즈알데히드를 최종 커플링 단계에 대한 28%의 수율로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.16 (s, 1H), 9.94 (dd, J = 5.4, 1.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.97 - 3.90 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.27 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 2.05 - 1.93 (m, 4H). LC-MS m/z [M+H]+ C22H24FN2O4에 대한 계산값 399, 실측값 399.
실시예 45: 라세미체 -3-플루오로-2-하이드록시-5-((2S,3S)-3-메틸-2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)모르폴린-4-카보닐)벤즈알데히드(화합물 151)
Figure pct00626
표제 화합물을 실시에 41에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하여 10.4 mg의 라세미체-3-플루오로-2-하이드록시-5-((2S,3S)-3-메틸-2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)모르폴린-4-카보닐)벤즈알데히드를 최종 커플링 단계에 대한 11%의 수율로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.12 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 9.90 (dd, J = 2.6, 1.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 4H), 7.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.58 - 6.53 (m, 1H), 4.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.85 - 4.53 (m, 1H), 3.81 - 3.39 (m, 4H), 3.36 - 3.02 (m, 4H), 2.20 - 1.83 (m, 4H), 1.55 (s, 3H). LC-MS m/z [M+H]+ C23H26FN2O4에 대한 계산값, 413, 실측값 413.
실시예 46: 라세미체 -3-플루오로-2-하이드록시-5-(2-(4-(메톡시페닐)티오모르폴린-4-카보닐)벤즈알데히드(화합물 152)
Figure pct00627
표제 화합물을 실시에 41에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하여 27.2 mg의 라세미체-3-플루오로-2-하이드록시-5-(2-(4-(메톡시페닐)티오모르폴린-4-카보닐)벤즈알데히드를 최종 커플링 단계에 대한 26%의 수율로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.13 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 7.48 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 2H), 6.93 - 6.76 (m, 2H), 4.73 (bs, 1H), 3.93 (bs, 1H), 3.79 (s, 4H), 3.35(bs, 2H), 2.97 (bs, 1H), 2.67 (bs, 1H). LC-MS m/z [M+H]+ C19H19FNO4S에 대한 계산값 376, 실측값 376.
실시예 47: (S)-3-플루오로-2-하이드록시-5-(2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)티오모르폴린-4-카보닐)벤즈알데히드(화합물 153)
Figure pct00628
단계 1: NBS(8.0 g, 45.27 mmol, 1.1 당량)와 AIBN(675 mg, 4.12 mmol, 0.1 당량)을 질소 보호 하에 0℃에서 CCl4(50 mL) 중의 에틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트(10 g, 41.15 mmol, 1 당량) 용액에 첨가하였다. 반응을 교반하고, 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 얼음물 중에 붓고, DCM으로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 물로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 미정제 에틸 2-브로모-2-(4-브로모페닐)아세테이트(14.9 g, 41.15 mmol, 정량적 수율)를 오일로서 제공하였다.
단계 2: 에탄올(50 mL) 중의 2-아미노에탄티올 하이드로클로라이드(5.26 g, 46.34 mmol, 1.1 당량)와 K2CO3(12.8 g, 92.75 mmol, 2.3 당량)의 혼합물을 30℃에서 15분 동안 교반하였다. tert-부틸 에틸 2-브로모-2-(4-브로모페닐)아세테이트(14.9 g, 41.15 mmol, 1 당량) 용액을 첨가하였다. 반응을 30℃에서 밤새 교반하였다. 에탄올을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=30:1 내지 10:1)에 의해 정제하여 6-(4-브로모페닐)티오모르폴린-3-온(6.5 g, 23.81 mmol, 58% 수율)을 제공하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C10H11BrNOS에 대한 계산값 273, 실측값 273.7.
단계 3a: BH3.Me2S(22 mL, THF 중의 1M, 21.98 mmol, 3 당량)를 0℃에서 THF(30 mL) 중의 6-(4-브로모페닐)티오모르폴린-3-온(2 g, 7.33 mmol, 1 당량) 용액에 첨가하였다. 반응을 75℃에서 2시간 동안 가열하였다. 시스템을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭(quench)하고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 50℃에서 4N HCl/THF(12 mL/12 mL) 중에 밤새 가열하였다. 시스템을 실온으로 냉각시키고, 탄산나트륨으로 pH=8로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 아민(1.7 g, 6.56 mmol, 90% 수율)을 제공하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C10H13BrNS에 대한 계산값 359, 실측값 359.7.
단계 3b: 아민(1.7 g, 6.56 mmol, 1 당량)을 THF/물(10 mL/10 mL) 중에 용해시켰다. 중탄산나트륨(1.38 g, 16.40 mmol, 2.5 당량)과 Boc2O(1.57 g, 7.20 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 미정제 tert-부틸 2-(4-브로모페닐)티오모르폴린-4-카복실레이트(2.61 g,7.27 mmol, 정량적 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다.
단계 4a: 톨루엔(30 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)티오모르폴린-4-카복실레이트(2.5 g, 6.96 mmol, 1 당량)와 피롤리딘(593 mg, 8.36 mmol, 1.2 당량)과 tBuONa(1.47 g, 15.31 mmol, 2.2 당량)와 BINAP(430 mg, 0.70 mmol, 0.1 당량)와Pd2(dba)3(320 mg, 0.70 mmol, 0.1 당량)의 혼합물을 85℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=200:1 내지 50:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)티오모르폴린-4-카복실레이트(1.1 g, 3.16 mmol, 45% 수율)를 제공하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C19H28N2O2S에 대한 계산값 349, 실측값 349.
단계 4b: Tert-부틸 2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)티오모르폴린-4-카복실레이트(1.1 g, 3.16 mmol, 1 당량)를 15 ml/분, 35℃, 및 220 nm의 파장에서 50/50 MeOH/ACN의 용출액을 이용한 Superchiral R-AD 컬럼(Chiralway Biotech, 5 um, 2.1 x 25 cm)을 사용히여 카이랄 전치 HPLC에 의해 정제하였다. 제1 용출 피크는 중간체 1-거울상 이성질체 1(412 mg, 1.18 mmol)이고, 제2 용출 피크는 중간체 1-거울상 이성질체 2(403 mg, 1.16 mmol)였다, 2개의 거울상 이성질체를 무작위로 상대-S 및 상대-R로 지정하였다.
단계 5: 50 mL의 유리 바이얼 내에서, 중간체 1-거울상 이성질체 1(100 mg, 0.29 mmol, 1 당량)을 실온에서 8 N HCl(가스)/디옥산(5 mL)으로 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, DCM과 두 차례 공동 증발시켜서 미정제 중간체 2-거울상 이성질체 1(87 mg, 0.29 mmol, 정량적 수율)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다.
단계 6: 50 mL의 유리 바이얼 내에서, HATU(120 mg, 0.32 mmol, 1.2 당량)를 DCM(5 mL) 중의 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시벤조산(48 mg, 0.26 mmol, 1 당량)과 TEA(79 mg, 0.78 mmol, 3 당량)와 중간체 2-거울상 이성질체 1(87 mg, 0.29 mmol, 1.1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 물 중에 붓고, pH를 3 내지 4로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA/DCM=15:1:1 내지 4:1:1) 및 전치 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물, 상대-(S)-3-플루오로-2-하이드록시-5-(2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)티오모르폴린-4-카보닐)벤즈알데히드(50 mg, 0.12 mmol, 46% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.37 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 7.64 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.12 (br, 2H), 6.47 (br, 2H), 4.70 (br, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.18 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 1.93 (m, 4H). LC-MS m/z [M+H]+ C22H24FN2O3S에 대한 계산값 415, 실측값 415.
실시예 48: 상대 -( S )-3-플루오로-2-하이드록시-5-(2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)티오모르폴린-4-카보닐)벤즈알데히드(화합물 154)
Figure pct00629
단계 1: 50 mL의 유리 바이얼 내에서, 중간체 1-거울상 이성질체 2(140 mg, 0.40 mmol, 1 당량)를 실온에서 8 N HCl(가스)/디옥산(5 mL)으로 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, DCM과 두 차례 공동 증발시켜서 미정제 중간체 2-거울상 이성질체 2(123 mg, 0.40 mmol, 정량적 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다.
단계 2: 50 mL의 유리 바이얼 내에서, HATU(166 mg, 0.44 mmol, 1.2 당량)를 DCM(5 mL) 중의 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시벤조산(67 mg, 0.36 mmol, 1 당량)과 TEA(110 mg, 1.09 mmol, 3 당량)와 중간체 2-거울상 이성질체 2(123 mg, 0.40 mmol, 1.1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 물 중에 붓고, pH를 3 내지 4로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA/DCM=15:1:1 내지 4:1:1)에 의해 정제하고, PE/DCM (10:1, 5 mL) 중에서 슬러리화하여 표제 화합물, 상대-(S)-3-플루오로-2-하이드록시-5-(2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)티오모르폴린-4-카보닐)벤즈알데히드(70 mg, 0.17 mmol, 47% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.37 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 7.64 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.14 (br, 2H), 6.47 (br, 2H), 4.70 (br, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.18 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 1.93 (m, 4H). LC-MS m/z [M+H]+ C22H24FN2O3S에 대한 계산값 415, 실측값 415.
실시예 49: 라세미체 -3-플루오로-2-하이드록시-5-(2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)피롤리딘-카보닐)벤즈알데히드(화합물 155)
Figure pct00630
단계 1: 2-(4-브로모페닐)피롤리딘(400 mg, 1.77 mmol, 1 당량)을 DCM(5 mL) 중에 용해시켰다. TEA(537 mg, 5.31 mmol, 3 당량)와 Boc2O(386 mg, 1.77 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 DCM으로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 미정제 tert-부틸 2-(4-브로모페닐)피롤리딘-1-카복실레이트(790 mg, 1.77 mmol, 정량적 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다.
단계 2: 톨루엔(5 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-브로모페닐)피롤리딘-1-카복실레이트(350 mg, 1.07 mmol, 1 당량)와 피롤리딘(305 mg, 4.29 mmol, 4 당량)과 Cs2CO3(700 mg, 2.15 mmol, 2.0 당량)과 X-Phos(63 mg, 0.11 mmol, 0.1 당량)와 Pd2(dba)3(98 mg, 0.11 mmol, 0.1 당량)의 혼합물을 95℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=200:1 내지 100:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트(173 mg, 0.55 mmol, 51.1% 수율)를 제공하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C19H29N2O2에 대한 계산값. 317, 실측값 317
단계 3a: 50 mL의 유리 바이얼 내에서, tert-부틸 2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트(173 mg, 0.55 mmol, 1 당량)를 실온에서 8 N HCl(가스)/디옥산(5 mL)으로 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, DCM과 두 차례 공동 증발시켜서 미정제 2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)피롤리딘 하이드로클로라이드(147 mg, 0.55 mmol, 정량적 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다.
단계 3b: 50 mL의 유리 바이얼 내에서, HATU(263 mg, 0.69 mmol, 1.2 당량)를 DMF(6 mL) 중의 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시벤조산(106 mg, 0.58 mmol, 1.1 당량)과 DIEA(223 mg, 1.73 mmol, 3 당량)와 2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)피롤리딘 하이드로클로라이드(147 mg, 0.55 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 물 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA =10:1 내지 5:1) 및 전치 TLC에 의해 정제하여 3-플루오로-2-하이드록시-5-(2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)피롤리딘-1-카보닐)벤즈알데히드(22.6 mg, 0.06 mmol, 10.8% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 11.19+11.00 (br, 1H), 9.96+9.52 (br, 1H), 7.72+7.62 (m, 1H), 7.52-7.25 (m, 3H), 7.01-6.90 (m, 1H), 6.55 (br, 1H), 5.24+4.78 (m, 1H), 3.95-3.71 (m, 2H), 3.29 (br, 4H), 2.41-1.83 (m, 8H). LC-MS m/z [M+H]+ C22H23FN2O3에 대한 계산값 383, 실측값 383.
실시예 50: 상대 -(R)-3-플루오로-2-하이드록시-5-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)피롤리딘-1-카보닐)벤즈알데히드(화합물 156)
Figure pct00631
단계 1: BuLi(5.7 mL, THF/헥산 중의 2.5 M, 14.22 mmol, 1.6 당량)을 질소 보호 하에 -78℃에서 THF(20 mL) 중의 1-(4-브로모페닐)피롤리딘(2 g, 8.89 mmol, 1 당량) 용액에 첨가하였다. 반응을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, THF(5 mL) 중의 tert-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카복실레이트(2.47 g, 13.33 mmol, 1.5 당량) 용액을 적가 방식으로 첨가하였다. 냉각 시스템을 제거하고, 반응을 또 다른 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 PE/DCM(10:1, 10 mL) 중에서 슬러리화하여 tert-부틸 3-하이드록시-3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)피롤리딘-카복실레이트(0.85 g, 2.56 mmol, 29% 수율)를 고체로서 제공하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C19H29N2O3에 대한 계산값 333, 실측값 333.
단계 2: POCl3(1.71 g, 11.20 mmol, 3 당량)을 0℃에서 피리딘(5 mL) 중의 tert-부틸 3-하이드록시-3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트(1.24 g, 3.73 mmol, 1 당량)와 DBU(1.70 g, 11.20 mmol, 5 당량)의 용액에 적가 방식으로 첨가하였다. 반응을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=20:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(1.01 g, 3.22 mmol, 86% 수율)를 제공하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C19H27N2O2에 대한 계산값 315, 실측값 315
단계 3a: MeOH(10 mL) 중의 tert-부틸 3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카복실레이트(1.01 g, 3.22 mmol, 1 당량) 용액을 실온에서 Pd/C(200 mg)로 2시간 동안 수소화하였다. Pd/C를 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축하여 tert-부틸 3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트(1.02 g, 3.22 mmol, 정량적 수율)를 제공하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C19H28N2O2에 대한 계산값 317, 실측값 317.
단계 3b: 미정제물 중 일부를 15 ml/분, 35℃, 및 220 nm의 파장에서 50/50/0.05 MeOH/ACN/디에틸아민의 용출액을 이용한 Superchiral R-AD 컬럼(Chiralway Biotech, 5 um, 2.1 x 25 cm)을 사용하여 카이랄 전치 HPLC에 의해 분리하였다. 피크 1은 중간체 1-거울상 이성질체 1, 상대-(R)-tert-부틸 3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트(134 mg, 피크 1)에 해당하고, 피크 2는 중간체 1-거울상 이성질체 2, 상대-(S)-tert-부틸 3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)피롤리딘-1-카복실레이트(145 mg, 피크 2)에 해당한다. 상대-(S)과 상대-(S)-거울상 이성질체를 무작위로 지정하였다.
단계 4-1: 50 mL의 유리 바이얼 내에서, 중간체 1-거울상 이성질체 1(134 mg, 0.42 mmol, 1 당량)을 실온에서 8 N HCl(가스)/디옥산(5 mL)으로 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, DCM과 두 차례 공동 증발시켜서 미정제 중간체 2-거울상 이성질체 1(145 mg, 0.42 mmol, 정량적 수율)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다.
단계 5-1: 50 mL의 유리 바이얼 내에서, EDCI(96 mg, 0.50 mmol, 1.2 당량)를 DCM(5 mL) 중의 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시벤조산(93 mg, 0.50 mmol, 1.2 당량)과 TEA(212 mg, 2.10 mmol, 5 당량)와 중간체 2-거울상 이성질체 1(145 mg, 0.42 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 물 중에 붓고, DCM으로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/아세톤=50:1 내지 15:1)에 의해 정제하여 상대-(R)-3-플루오로-2-하이드록시-5-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)피롤리딘-1-카보닐)벤즈알데히드(15 mg, 0.04 mmol, 9% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. Pos. LC-MS: 383.0 (M+H)+, C22H23FN2O3. 1H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 11.17-11.15 (m, 1H), 9.96-9.92 (m, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.60 (br, 2H), 4.06-3.86 (m, 2H), 3.78-3.62 (m, 2H), 3.49-3.38 (m, 2H), 3.29 (m, 4H), 2.35 (m, 1H), 2.26-2.10 (m, 2H), 2.02 (m, 4H).
실시예 51: 상대 -(S)-3-플루오로-2-하이드록시-5-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)피롤리딘-1-카보닐)벤즈알데히드(화합물 157)
Figure pct00632
단계 4-2: 50 mL의 유리 바이얼 내에서, 중간체 1-거울상 이성질체 2(145 mg, 0.46 mmol, 1 당량)를 실온에서 8 N HCl(가스)/디옥산(5 mL)으로 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, DCM과 두 차례 공동 증발시켜서 미정제 중간체 2-거울상 이성질체 2(153 mg, 0.46 mmol, 정량적 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다.
단계 5-2: 50 mL의 유리 바이얼 내에서, EDCI(105 mg, 0.55 mmol, 1.2 당량)를 DCM(5 mL) 중의 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시벤조산(102 mg, 0.55 mmol, 1.2 당량)과 TEA(212 mg, 2.10 mmol, 5 당량)와 중간체 2-거울상 이성질체 2(153 mg, 0.46 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 물 중에 붓고, DCM으로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/아세톤=50:1 내지 15:1)에 의해 정제하여 상대-(S)-3-플루오로-2-하이드록시-5-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)피롤리딘-1-카보닐)벤즈알데히드(17 mg, 0.04 mmol, 10% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 11.17-11.15 (m, 1H), 9.96-9.92 (m, 1H), 7.72-7.63 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.67 (br, 2H), 4.08-3.82 (m, 2H), 3.82-3.59 (m, 2H), 3.53-3.38 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.33 (m, 1H), 2.23-2.10 (m, 2H), 2.05 (m, 4H). LC-MS m/z [M+H]+ C22H23FN2O3에 대한 계산값 383, 실측값 383.
단계 52: 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N-메틸-N-(3-페닐바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)벤즈아미드(화합물 158)
Figure pct00633
표제 화합물을 N-메틸-3-페닐바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민 하이드로브로마이드로부터 출발하여 실시예 41에 대한 유사한 방식으로 합성하여 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N-메틸-N-(3-페닐바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)벤즈아미드(9 mg, 9% 수율)를 제공하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C20H19FNO3에 대한 계산값 340, 실측값 340.
단계 53: 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시벤질 (3-(피롤리딘-1-일)페닐)카바메이트(화합물 159)
Figure pct00634
단계 1: THF(20 mL) 중의 4-(벤질옥시)-3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로벤조산(1.3 g, 3.33 mmol, 1 당량)과 BH3.THF(10 mL, 10.0 mmol, THF 중의 1 M, 3 당량)의 용액을 75℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 얼음물로 켄칭하였다. THF를 진공 하에서 제거하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=20:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 (3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로-4-(4-메톡시벤질옥시)페닐)메탄올(890 mg, 2.37 mmol, 71% 수율)을 제공하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C21H26FO5에 대한 계산값 399, 실측값 399.
단계 2a: 트리포스겐(526 mg, 1.77 mmol, 0.75 당량) 용액을 0℃에서 THF(10 mL) 중의 (3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로-4-(4-메톡시벤질옥시)페닐)메탄올(890 mg, 2.37 mmol, 1 당량) 용액에 적가 방식으로 첨가하였다. 반응을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다.
단계 2b: THF(2 mL) 중의 3-(피롤리딘-1-일)아닐린(364 mg, 2.25 mmol, 0.95 당량) 용액을 첨가한 다음, TEA(720 mg, 7.11 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 얼음물 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=20:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로-4-(4-메톡시벤질옥시)벤질 3-(피롤리딘-1-일)페닐카바메이트(434 mg, 0.77 mmol, 32% 수율)를 제공하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C32H38FN2O6에 대한 계산값 565, 실측값 565.
단계 2c: 3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로-4-(4-메톡시벤질옥시)벤질 3-(피롤리딘-1-일)페닐카바메이트(150 mg, 0.27 mmol, 1 당량)를 DCM/물(6 mL/3 mL) 중의 TFA(6 mL) 혼합물에 첨가하였다. 반응을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 냉각된 중탄산나트륨 중에 천천히 붓고, DCM으로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 물로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 PE/DCM(10:1) 중에 용해시키고, 농축하였다. 농축 동안, 침전물이 형성되었다. 침전물을 수집하고, PE/DCM으로 재처리하여 표제 화합물, 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시벤질 (3-(피롤리딘-1-일)페닐카바메이트(27 mg, 0.08 mmol, 28% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.05 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.54 (br, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.02 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.69 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.18 (dd, J=8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.16 (m, 4H), 1.93 (m, 4H). LC-MS m/z [M+H]+ C19H20FN2O4에 대한 계산값 359, 실측값 359.
실시예 54: N'-(3-브로모페닐)-3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시벤조하이드라지드(화합물 160)
Figure pct00635
단계 1: 100 mL의 유리 바이얼 내에서, DMF(5 mL) 중의 3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로-4-(4-메톡시벤질옥시)벤조산(175 mg, 0.45 mmol, 1 당량)과 (3-브로모페닐)하이드라진(88 mg, 0.47 mmol, 1.05 당량)과 HATU(204 mg, 0.54 mmol, 1.2 당량)과 DIEA(174 mg, 1.35 mmol, 3 당량)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=20:1 내지 5:1)에 의해 정제하고, PE/DCM(10:1) 중에서 슬러리화하여 N'-(3-브로모페닐)-3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로-4-(4-메톡시벤질옥시)벤조하이드라지드(120 mg, 0.21 mmol, 47.7% 수율)를 제공하였다.
단계 2: N'-(3-브로모페닐)-3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로-4-(4-메톡시벤질옥시)벤조하이드라지드(110 mg, 0.20 mmol, 1 당량)를 디옥산(2 mL) 중에 용해시키고, 6 N HCl(가스)/디옥산 용액(7 mL)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 10%의 중탄산나트륨 용액으로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 전치 TLC에 의해 정제하여 N'-(3-브로모페닐)-3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시벤조하이드라지드(130 mg, 0.37 mmol, 74% 수율)를 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 11.35 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.03 (br, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.13-6.99 (m, 3H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H). Pos. LC-MS: 351.0 (M-H)-, ). LC-MS m/z [M-H]- C14H9BrFN2O3에 대한 계산값 351, 실측값 351.
실시예 55: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)피페리딘-1-일설포닐)벤즈알데히드(화합물 161)
Figure pct00636
단계 1: DMF/물(25 mL/10 mL) 중의 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(7.52 g, 24.3 mmol, 1.1 당량)와 1-(4-브로모페닐)피롤리딘(5 g, 22.1 mmol, 1 당량)과 탄산나트륨(4.69 g, 44.2 mmol, 2 당량)과 PdCl2(dppf)(1.62 g, 2.21 mmol, 0.1 당량)의 혼합물을 N2 보호 하에 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트로 여과하였다. 케이크를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과물과 세정물을 합치고, 물로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(PE/EA=200:1 내지 50:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(4.1 g, 12.5 mmol, 56.5% 수율)를 제공하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C20H29N2O2에 대한 계산값 329, 실측값 329.
단계 2a: 100 mL의 유리 바이얼 내에서, tert-부틸 4-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(4.1 g, 12.5 mmol, 1 당량)를 Pd/C(0.8 g)로 메탄올(45 mL) 중에서 2시간 동안 수소화하였다. Pd/C를 셀라이트로 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축하여 중간체(4.2 g, 12.5 mmol, 정량적 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2b: 중간체(4.2 g, 12.5 mmol, 1 당량)를 DCM(10 mL) 중에 용해시키고, 6N HCl(가스)/디옥산(12 mL)을 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 DCM과 두 차례 공동 증발시켜서 미정제 4-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)피페리딘 하이드로클로라이드(4.8 g, 12.5 mmol, 정량적 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C15H24ClN2에 대한 계산값 231, 실측값 231.
단계 3: 100 mL의 유리 바이얼 내에서, ClSO3H(8.3 g, 71.3 mmol, 10 당량)를 0℃에서 DCM(30 mL) 중의 3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데히드(1 g, 7.13 mmol, 1 당량) 용액에 적가 방식으로 첨가하였다. 반응을 0 내지 5℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(50 mL) 중에 붓고, DCM으로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 6N H2SO4로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 미정제 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시벤젠-1-설포닐 클로라이드(1 g, 58.8% 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다. Neg. LC-MS: 219.26 (M-Cl+OH-H)-, LC-MS m/z [M-H]-C7H4ClFO4S에 대한 계산값.
100 mL의 유리 바이얼 내에서, DCM(20 mL) 중의 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시벤젠-1-설포닐 클로라이드(1 g, 4.19 mmol, 1 당량)와 4-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)피페리딘 하이드로클로라이드(1.2 g, 4.50 mmol, 1.1 당량)와 TEA(4.23 g, 41.9 mmol, 10 당량)의 용액을 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, pH 3 내지 4로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/DCM=2:1 내지 1:2)에 의해 정제하여 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)피페리딘-1-일설포닐)벤즈알데히드(90 mg, 0.21 mmol, 49.7% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.13 (br, 1H), 10.34 (s, 1H), 7.87 (dd, J=10.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.33 (m, 3H), 1.91 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.60 (m, 2H). LC-MS m/z [M+H]+ C22H26FN2O4S에 대한 계산값 433, 실측값 433.
실시예 56: 2-플루오로-6-포르밀-4-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)페닐 테트라하이드로푸란-3-일 카보네이트(화합물 162)
Figure pct00637
단계 1: Na2CO3(361 mg, 3.41 mmol, 1 당량)과 DMF(2.5 mg, 0.03 mmol, 0.01 당량)를 0℃에서 톨루엔(5 mL) 중의 트리포스겐(505 mg, 1.71 mmol, 0.5 당량) 용액에 첨가하였다. 반응을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 톨루엔(20 mL) 중의 테트라하이드로푸란-3-올(300 mg, 3.41 mmol, 1 당량) 용액을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 진공 내에서 농축하였다. 잔류물, 테트라하이드로푸란-3-일 카보노클로리데이트(263 mg, 1.75 mmol, 51% 수율)를 추가의 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다.
단계 2: DCM(2 mL) 중의 단계 1에서의 잔류물 용액(263 mg, 1.75 mmol, 4.0 당량)을 0℃에서 DCM(10 mL) 중의 3-플루오로-2-하이드록시-5-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈알데히드(162 mg, 0.44 mmol, 1 당량) 용액과 TEA(111 mg, 1.10 mmol, 2.5 당량)에 첨가하였다. 반응을 교반하고, 40℃에서 1시간 동안 가열하였다. 시스템을 냉각된 산성(KHSO4) 수 중에 붓고, DCM으로 두 차례 추출하였다. 용액을 PE로 희석하고, 수득된 침전물을 여과하였다. 케이크를 PE/DCM(10:1) 중에서 세 차례 슬러리화하여 2-플루오로-6-포르밀-4-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)페닐 테트라하이드로푸란-3-일 카보네이트(55 mg, 0.11mmol, 26% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C24H23FN3O5S에 대한 계산값 484, 실측값 484.
실시예 57: 3-플루오로-4-하이드록시-5-(((4-메틸피페라진-1-일)이미노)메틸)페닐)(4-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)피페리딘-1-일)메탄온(화합물 163)
Figure pct00638
단계 1: (3-플루오로-2-하이드록시-5-(4-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)피페리딘-1-카보닐)벤즈알데히드(화합물 34, 50 mg, 0.126 mmol)와 4-메틸피페라진-1-아민(45.5 □L, 0.38 mmol)을 에탄올(3.8 mL) 중에 용해시켰다. 반응을 1시간 동안 환류시켰다. 수득된 침전물을 여과하고, 에탄올로 세정하고, 진공 하에서 건조하여 3-플루오로-4-하이드록시-5-(((4-메틸피페라진-1-일)이미노)메틸)페닐)(4-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)피페리딘-1-일)메탄온(42.4 mg, 0.086 mmol)을 62% 수율로 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz 11.87 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 11.1, 2.0 Hz, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 2H), 6.54 - 6.38 (m, 2H), 3.16 (dt, J = 9.4, 5.6 Hz, 8H), 2.99 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.51 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.97 - 1.89 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 1.54 (m, 2H). LC-MS m/z [M+H]+ C28H37FN5O2에 대한 계산값 494; 실측값, 494.
실시예 58: (3-플루오로-4-하이드록시-5-((모르폴리노이미노)메틸)페닐)(4-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)피페리딘-1-일)메탄온(화합물 164)
Figure pct00639
표제 화합물을 실시예 57에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 34(33.5 mg, 0.084 mmol)와 모르폴린-4-아민(25 □L, 0.25 mmol)으로부터 제조하여 (3-플루오로-4-하이드록시-5-((모르폴리노이미노)메틸)페닐)(4-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)피페리딘-1-일)메탄온(16.3 mg, 0.034 mmol, 40% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 11.1, 1.9 Hz, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.52 - 6.42 (m, 2H), 3.85 - 3.73 (m, 4H), 3.23 - 3.11 (m, 8H), 3.00 (m, 4H), 2.72 - 2.56 (m, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 1.54 (qd, J = 12.6, 4.2 Hz, 2H). LC-MS m/z [M+H]+ C27H34FN4O3에 대한 계산값 481, 실측값 481.
실시예 59: 2-플루오로-6-(((4-메틸피페라진-1-일)이미노)메틸)-4-(3-(6-(피롤리딘-1일)피리딘-3-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)페놀(화합물 165)
Figure pct00640
표제 화합물을 실시예 57에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 130(15.5 mg, 0.042 mmol)과 4-메틸피페라진-1-아민(15 □L, 0.125 mmol)으로부터 제조하여 2-플루오로-6-(((4-메틸피페라진-1-일)이미노)메틸)-4-(3-(6-(피롤리딘-1일)피리딘-3-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)페놀(12.3 mg,0.026mmol, 63% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1H), 8.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.48 (s, 4H), 3.19 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.53 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.00 - 1.93 (m, 4H). LC-MS m/z [M+H]+ C23H27FN7OS에 대한 계산값 468; 실측값, 468.
실시예 60: 2-플루오로-6-((모르폴리노이미노)메틸)-4-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)페놀(화합물 166)
Figure pct00641
표제 화합물을 실시예 57에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 3-플루오로-2-하이드록시-5-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈알데히드(28.9 mg, 0.078 mmol)와 모르폴린-4-아민(23 □L, 0.23 mmol)으로부터 제조하여 2-플루오로-6-((모르폴리노이미노)메틸)-4-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)페놀(30.3 mg, 0.067 mmol, 85% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 11.2, 2.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.31 (s, 4H), 3.19 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.05 - 1.86 (m, 4H). LC-MS m/z [M+H]+ C23H24FN5O2S에 대한 계산값 454, 실측값 454.
실시예 61: 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드(화합물 167)
Figure pct00642
단계 1: DMF(1 방울)를 0℃에서 DCM(5 mL) 중의 4-(벤질옥시)-3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로벤조산(480 mg, 1.33 mmol, 1.2 당량)과 옥살릴 클로라이드(500 mg, 3.94 mmol, 3 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM과 두 차례 공동 증발시켰다. 잔류물을 DCM(2 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 DCM(5 mL) 중의 3-브로모-1,2,4-티아디아졸-5-아민(200 mg, 1.10 mmol, 1 당량)과 TEA(560 mg, 5.54 mmol, 5 당량)의 용액에 첨가하하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 중탄산나트륨 용액 중에 붓고, DCM으로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=20:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 4-(벤질옥시)-N-(3-브로모-1,2,4-티아디아졸-5-일)-3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로벤즈아미드(302 mg, 0.58 mmol, 52% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C22H22BrFN3O4S에 대한 계산값 523, 실측값 523.
단계 2: 100 mL의 유리 바이얼 내에서, Pd(dppf)2Cl2(80 mg, 0.05 mmol, 0.1 당량)를 디옥산/물(5 mL/15 mL) 중의 4-(벤질옥시)-N-(3-브로모-1,2,4-티아디아졸-5-일)-3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로벤즈아미드(250 mg, 0.48 mmol, 1 당량)와 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)피롤리딘(261 mg, 0.96 mmol, 2 당량)과 K2CO3(264 mg, 1.91 mmol, 4 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 반응을 95℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=10:1 내지 3:1)에 의해 정제하여 4-(벤질옥시)-3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로-N-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드(103 mg, 0.18 mmol, 36%수율)를 제공하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C32H34FN4O4S에 대한 계산값 589, 실측값 589.
단계 3: 50 mL의 유리 바이얼 내에서, 4-(벤질옥시)-3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로-N-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드(103 mg, 0.18 mmol, 1 당량)를 6N HCl/THF(3 mL/3 mL)로 2시간 동안 처리하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하고, DCM으로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 DCM(5 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. AlCl3(120 mg, 0.90 mmol, 5 당량)을 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 중에 붓고, pH를 3 내지 4로 조절하였다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 세 차례 추출하고, 에틸 아세테이트로 두 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=10:1 내지 2:1)에 의해 정제하고, PE/DCM(10:1, 5 mL) 중에서 슬러리화하여 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드(15 mg, 0.04 mmol, 20% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.79 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.55 (d, J=7.6 Hz, 2H), 3.34 (m, 4H),2.08 (m, 4H). LC-MS m/z [M+H]+ C20H18FN4O3S에 대한 계산값 413, 실측값 413.
실시예 62: 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N-(2-(2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)티아졸-5-일)벤즈아미드(화합물 168)
Figure pct00643
단계 1: DMF(20 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로피리딘(5 g, 28.57 mmol, 1 당량)과 피롤리딘(2.2 g, 30.98 mmol, 1.1 당량)과 K2CO3(11.8 g, 85.51 mmol, 3 당량)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA= 200:1 내지 100:1)에 의해 정제하여 4-브로모-2-(피롤리딘-1-일)피리딘(5.03 g, 22.16 mmol, 78% 수율)을 제공하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C9H11BrN2에 대한 계산값 227. 실측값 227.
단계 2: 디옥산(30 mL) 중의 4-브로모-2-(피롤리딘-1-일)피리딘(5 g, 22.12 mmol, 1 당량)과 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보로란)(8.4 g, 33.19 mmol, 1.1 당량)과 칼륨 아세테이트(6.5 g, 66.33 mmol, 3 당량)와Pd(dppf)Cl2(1.62 g, 2.22 mmol, 0.1 당량)의 용액을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 워크업(work-up)과 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다.
단계 3: 단계-2의 반응 용액에 에틸 2-브로모티아졸-5-카복실레이트(7.8 g, 33.18 mmol, 1.5 당량)와 K2CO3(9.2 g, 66.38 mmol, 3 당량)과 Pd(dppf)Cl2(1.62 g, 2.22 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 반응을 95℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA= 100:1 내지 10:1)에 의해 정제하여 에틸 2-(2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)티아졸-5-카복실레이트(1.36 g, 4.49 mmol, 20% 수율)를 제공하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C15H17N3O2S에 대한 계산값 304, 실측값 304.
단계 4a: THF/물(5 mL/5 mL) 중의 에틸 2-(2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)티아졸-5-카복실레이트(1.36 g, 4.49 mmol, 1 당량)와 LiOH.H2O(566 mg, 13.48 mmol, 3 당량)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 PE로 세정하였다. 수상을 pH=3으로 산성화하고, 수득된 침전물을 수집하고, 메탄올과 공동 증발시켜서 산(1.2 g, 4.36 mmol, 97% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 4b: 황색 고체를 t-BuOH(20 mL) 중에 용해시켰다. DPPA(1.56 g, 5.67 mmol, 1.3 당량)와 TEA(705 mg, 6.98 mmol, 1.6 당량)를 첨가하였다. 반응을 75℃에서 밤새 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 중에 붓고, pH=3으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=50:1 내지 30:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)티아졸-5-일카바메이트(509 mg, 1.47 mmol, 34% 수율)를 제공하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C17H22N4O2S에 대한 계산값 347, 실측값 347.
단계 5a: 50 mL의 유리 바이얼 내에서, tert-부틸 2-(2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)티아졸-5-일카바메이트(509 mg, 1.47 mmol, 1 당량)를 실온에서 8 N HCl(가스)/디옥산(10 mL)으로 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, DCM과 두 차례 공동 증발시켜서 미정제 아민을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다.
단계 5b: 또 다른 바이얼 내에서, 4-(벤질옥시)-3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로벤조산(189 mg, 0.53 mmol, 1.1 당량)을 DCM(10 mL) 중의 TEA(53 mg, 0.53 mmol, 1.1 당량)와 혼합하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, POCl3(81 mg, 0.53 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 반응을 30분 동안 교반하고, 아민(135 mg, 0.48 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 또 다른 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=50:1 내지 20:1)에 의해 정제하여 4-(벤질옥시)-3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로-N-(2-(2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)티아졸-5-일)벤즈아미드(163 mg, 0.28 mmol, 58% 수율)를 제공하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C32H34FN4O4S에 대한 계산값 589, 실측값, 589.
단계 6a: 4-(벤질옥시)-3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-5-플루오로-N-(2-(2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)티아졸-5-일)벤즈아미드(163 mg, 0.28 mmol, 1 당량)를 50℃에서 THF/4N HCl(5 mL/5 mL)로 1시간 동안 처리하였다. 시스템을 실온으로 냉각시키고, 중탄산나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다.
단계 6b: 잔류물을 DCM(10 mL) 중에 용해시키고, 무수 AlCl3(112 mg, 0.84 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 중에 붓고, pH=3로 산성화하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 PE/DCM(10:1, 5 mL) 중에서 세 차례 슬러리화하여 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N-(2-(2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)티아졸-5-일)벤즈아미드(14 mg, 0.03 mmol, 12% 수율)를 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 11.42 (br, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.11 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.49 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.44 (m, 4H), 1.97 (m, 4H). LC-MS m/z [M+H]+ C20H18FN4O3S에 대한 계산값 413, 실측값 413.
실시예 63: 5-(3-(4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데히드(화합물 169)
Figure pct00644
단계 1: 톨루엔(20 mL) 중의 1,4-디브로모벤젠(1 g, 4.24 mmol, 1 당량)과 3,3-디플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(604 mg, 4.66 mmol, 1.1 당량)와 tBuONa(895 mg, 9.32 mmol, 2.2 당량)와 Pd2(dba)3(194 mg, 0.21 mmol, 0.05 당량)과 BINAP(263 mg, 0.42 mmol, 0.1 당량)의 혼합물을 N2 보호 하에 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 디옥산을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/물(20 mL/20 mL) 중에 용해시켰다. 유기 추출물을 합치고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE)에 의해 정제하여 1-(4-브로모페닐)-3,3-디플루오로아제티딘(344 mg, 1.39 mmol, 33% 수율)을 제공하였다.
단계 2: 디옥산(20 mL) 중의 1-(4-브로모페닐)-3,3-디플루오로아제티딘(319 mg, 1.29 mmol, 1 당량)과 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-1,1'-바이(1,3,2-디옥사보로란)(361 mg, 1.42 mmol, 1.1 당량)과 칼륨 아세테이트(380 mg, 3.87 mmol, 3 당량)와 PdCl2(dppf)(94 mg, 0.13 mmol, 0.1 당량)의 혼합물을 N2 보호 하에 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 워크업과 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다.
단계 3: 5-(3-브로모-1,2,4-티아디아졸-5-일)-3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데히드(302 mg, 0.99 mmol, 1 당량)와 칼륨 카보네이트(411 mg, 2.98 mmol, 3 당량)와 PdCl2(dppf)(73 mg, 0.10 mmol, 0.1 당량)와 물(6 mL)을 단계 2(1.38 mmol, 1.3 당량)의 반응 용액에 첨가하였다. 시스템을 탈기하고, N2 보호 하에 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 디옥산을 진공 하에서 제거하였다. 수상의 pH를 4 내지 5로 조절하고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 PE/DCM(10:1, 10 mL) 중에서 세 차례 슬러리화하여 5-(3-(4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데히드(80 mg, 0.20 mmol, 21% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 10.33 (s, 1H), 8.17 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 6.69 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.39 (t, J=12.4 Hz, 4H). LC-MS m/z [M-H]- C18H11F3N3O2S에 대한 계산값 390, 실측값 390.0 (M-H)-.
실시예 64: 4-(5-(3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시페닐)-1,2,4-티아디아졸-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 170)
Figure pct00645
단계 1: 디옥산/물(10 mL/3 mL) 중의 5-(3-브로모-1,2,4-티아디아졸-5-일)-3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데히드(56 mg, 0.18 mmol, 1 당량)와 탄산칼륨(76 mg, 0.55 mmol, 3 당량)과 PdCl2(dppf)(14 mg, 0.02 mmol, 0.1 당량)와 4-설파모일페닐보론산(40 mg, 0.20 mmol, 1.1 당량)의 혼합물을 N2 보호 하에 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 시스템을 실온으로 냉각시키고, 수득된 침전물을 여과하였다. 케이크를 아세토니트릴 중에서 슬러리화하여 4-(5-(3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시페닐)-1,2,4-티아디아졸-3-일)벤젠설폰아미드(23 mg, 0.06 mmol, 31% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 10.18 (s, 1H), 8.41 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.84 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=12.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (br, 2H). LC-MS m/z [M+H]+ C15H11FN3O4S2에 대한 계산값 380, 실측값 380.
실시예 65: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈알데히드 옥심(화합물 171)
Figure pct00646
단계 1: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈알데히드(200 mg, 0.54 mmol)를 70% EtOH/물 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(53 mg)와 칼륨 아세테이트(53 mL)와 80℃로 2 내지 3시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 헥산, 물 중의 70% EtOH, 및 헥산으로 연속적으로 세정하였다. 고체를 동결하고, 고진공 하에 배치하여 표제 화합물, 3-플루오로-2-하이드록시-5-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈알데히드 옥심을 황색 고체로서 제공하였다(194.4 mg, 0.5 mmol, 94% 수율). LC-MS m/z [M+H]+ C19H18FN4O2S에 대한 계산값 385, 실측값 385.
실시예 66: 2-플루오로-6-포르밀-4-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)페닐 피롤리딘-1-카복실레이트(화합물 172)
Figure pct00647
단계 1: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈알데히드(200 mg, 0.54 mmol, 1.0 당량)를 DCM 중에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.754 mL)과 4-디메틸아미노피리딘(83 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수분 동안 교반하고, 이후, 피롤리딘-1-카보닐 클로라이드(0.3 mL, 2.7 mmol, 5 당량)를 적가 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 켄칭하고, 100 mL의 DCM 중에 희석하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨, 0.5N HCl, 및 브라인으로 연속적으로 세정하고, 이어서 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 용액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(0 내지 5% MeOH/DCM) 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물, 2-플루오로-6-포르밀-4-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)페닐 피롤리딘-1-카복실레이트(156.4 mg, 0.33 mmol, 62% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.25 (s, 1H), 8.28 - 8.19 (m, 3H), 8.15 (dd, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H), 6.68 - 6.53 (m, 2H), 3.69 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.44 - 3.32 (m, 4H), 2.08 - 1.97 (m, 8H). LC-MS m/z [M+H]+ C24H24FN4O3S에 대한 계산값 467, 실측값 467.
실시예 67: 2-플루오로-6-포르밀-4-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)페닐 디메틸카바메이트(화합물 173)
Figure pct00648
표제 화합물을 디메틸카바믹 클로라이드를 사용하여 실시예 66과 동일한 방식으로 합성하여 2-플루오로-6-포르밀-4-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)페닐 디메틸카바메이트(200.3 mg, 84% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.23 (s, 1H), 8.27 - 8.19 (m, 3H), 8.15 (dd, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H), 6.66 - 6.59 (m, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 4H).LC-MS m/z [M+H]+ C22H22FN4O3S에 대한 계산값 441, 실측값 441.
실시예 68: 2-플루오로-6-포르밀-4-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)페닐 모르폴린-4-카복실레이트(화합물 174)
Figure pct00649
표제 화합물을 모르폴린-4-카보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 67에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하여 2-플루오로-6-포르밀-4-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)페닐 모르폴린-4-카복실레이트(242mg, 90% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.20 (s, 1H), 8.28 - 8.18 (m, 3H), 8.15 (dd, J = 9.8, 2.1 Hz, 1H), 6.66 - 6.59 (m, 2H), 3.84 - 3.78 (m, 6H), 3.63 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 4H), 2.10 - 2.00 (m, 4H). LC-MS m/z [M+H]+ C24H24FN4O4S에 대한 계산값 483, 실측값 483.
실시예 69: 2-플루오로-6-포르밀-4-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)페닐 4-메틸피페라진-1-카복실레이트(화합물 175)
Figure pct00650
표제 화합물을 4-메틸피페라진-1-카보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 67에기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하여 2-플루오로-6-포르밀-4-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)페닐 4-메틸피페라진-1-카복실레이트(220mg, 86% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.22 (s, 1H), 8.29 - 8.18 (m, 3H), 8.15 (dd, J = 9.8, 2.1 Hz, 1H), 6.73 - 6.50 (m, 2H), 3.81 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.49 - 3.28 (m, 4H), 2.64 - 2.45 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.15 - 1.94 (m, 4H). LC-MS m/z [M+H]+ C25H27FN5O3S에 대한 계산값 496, 실측값 496.
실시예 70: 2-플루오로-6-포르밀-4-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)페닐 2-(2-메톡시에톡시)아세테이트(화합물 176)
Figure pct00651
단계 1: DMF(1 방울)를 0℃에서 DCM(5 mL) 중의 2-(2-메톡시에톡시)아세트산(182 mg, 1.36 mmol, 1 당량)과 옥살릴 클로라이드(344 mg, 2.71 mmol, 2 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM과 두 차례 공동 증발시켰다. 잔류물, 2-(2-메톡시에톡시)아세틸 클로라이드(1.36 mmol, 정량적 수율)를 추가의 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다.
단계 2: 단계 1의 잔류물(1.36 mmol, 5.0 당량)을 DCM(10 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. DCM(2 mL) 중의 3-플루오로-2-하이드록시-5-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈알데히드(100 mg, 0.27 mmol, 1 당량) 용액과 TEA(219 mg, 2.17 mmol, 8 당량)를 연속적으로 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 시스템을 냉각된 산성(KHSO4) 수 중에 붓고, DCM으로 두 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 PE/DCM(10:1, 5 mL) 중에서 세 차례 슬러리화하여 2-플루오로-6-포르밀-4-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)페닐 2-(2-메톡시에톡시)아세테이트(20 mg, 0.04 mmol, 15% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 10.16 (s, 1H), 8.24 (m, 3H), 8.17 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.45 (m, 4H), 2.08 (m, 4H). LC-MS m/z [M+H]+ C24H24FN3O5S에 대한 계산값 486, 실측값: 486.
실시예 71: 2-(2-플루오로-6-포르밀-4-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)페녹시)-1-메틸피리디늄 아이오다이드(화합물 177)
Figure pct00652
ACN/DMSO(10 mL/1 mL) 중의 2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드(138 mg, 0.54 mmol, 2 당량)와 TEA(82 mg, 0.81 mmol, 3 당량)와 3-플루오로-2-하이드록시-5-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈알데히드(100 mg, 0.27 mmol, 1 당량)의 용액을 40℃에서 30분 동안 가열하였다. 수득된 침전물을 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 ACN 중에서 두 차례 슬러리화하여 2-(2-플루오로-6-포르밀-4-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)페녹시)-1-메틸피리디늄 아이오다이드(50 mg, 0.09 mmol, 32% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 10.18 (s, 1H), 8.99 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.71 (dd, J=10.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.36 (s, 3H), 3.34 (m, 4H), 1.99 (m, 4H). LC-MS m/z [M+H]+ C25H23FN4O2S+I-에 대한 계산값 462, 실측값 462.
실시예 72: 8-플루오로-4-하이드록시-3-메틸-6-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온(화합물 178)
Figure pct00653
메틸카바믹 클로라이드(1.01 g, 10.80 mmol, 10.0 당량)를 DCM(20 mL) 중의 3-플루오로-2-하이드록시-5-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈알데히드(400 mg, 1.08 mmol, 1 당량)와 DIEA(1.68 g, 13.02 mmol, 12 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 THF(약 20 mL) 중에서 슬러리화하고, 수득된 침전물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 PE/DCM(2:1, 약 15 mL) 중에서 교반하였다. 이층이 형성되었다. 하부층을 수집하고, DCM(약 5 mL) 중에서 교반하였다. 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 다시 DCM(약 5 mL) 중에서 슬러리화하여 8-플루오로-4-하이드록시-3-메틸-6-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온(75 mg, 0.18 mmol, 16% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.11 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.32 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 1.99 (m, 4H). LC-MS m/z [M+H]+ C21H20FN4O3S에 대한 계산값 427, 실측값 427.
실시예 73: 8-플루오로-4-하이드록시-3-(2-메톡시에틸)-6-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온(화합물 179)
Figure pct00654
단계 1: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈알데히드(200 mg, 0.54 mmol, 1.0 당량)를 DCM 중에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.226 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수분 동안 교반하고, 이후 1-이소시아나토-2-메톡시에탄(0.3 mL, 2.7 mmol, 5 당량)을 적가 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭하고, 100 mL의 DCM 중에 희석하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨, 0.5N HCl, 및 브라인으로 연속적으로 세정하고, 이어서 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 후, 용액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/헥산 1:1로부터 침전시켜서 19.6 mg의 8-플루오로-4-하이드록시-3-(2-메톡시에틸)-6-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[e][1,3]옥사진-2-온을 8% 수율로 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.24 - 8.17 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.65 - 6.58 (m, 2H), 5.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.28 (ddd, J = 15.2, 3.1, 1.7 Hz, 1H), 3.93 (td, J = 10.4, 1.7 Hz, 1H), 3.63 (dt, J = 10.4, 2.7 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.41 - 3.34 (m, 4H), 3.31 (ddd, J = 15.2, 10.4, 2.4 Hz, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 4H). LC-MS m/z [M+H]+ C23H24FN4O4S에 대한 계산값 471, 실측값 471.
실시예 74: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)모르폴린-4-카보닐)벤즈알데히드(화합물 180)
Figure pct00655
표제 화합물을 3-(4-브로모페닐)모르폴린 하이드로클로라이드와 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시벤조산으로부터 출발하여 실시예 41에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하여 3-플루오로-2-하이드록시-5-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)모르폴린-4-카보닐)벤즈알데히드를 제공하였다. LCMS m/z [M+H]+ C22H24FN2O4에 대한 계산값 399, 실측값 399.
실시예 75: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(3-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)모르폴린-4-카보닐)벤즈알데히드(화합물 181)
Figure pct00656
표제 화합물을 3-(3-브로모페닐)모르폴린 하이드로클로라이드와 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시벤조산으로부터 출발하여 실시예 41에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하여 3-플루오로-2-하이드록시-5-(3-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)모르폴린-4-카보닐)벤즈알데히드를 제공하였다. LCMS m/z [M+H]+ C22H24FN2O4에 대한 계산값 399, 실측값 399.
실시예 76: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(3-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)티오모르폴린-4-카보닐)벤즈알데히드(화합물 182)
Figure pct00657
표제 화합물을 3-(3-클로로페닐)티오모르폴린과 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시벤조산으로부터 출발하여 실시예 41에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하여 3-플루오로-2-하이드록시-5-(3-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)티오모르폴린-4-카보닐)벤즈알데히드를 제공하였다. LCMS m/z [M+H]+ C22H24FN2O3S에 대한 계산값 415, 실측값 415.
실시예 77: 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N'-(4-(피롤리딘-1-일)벤조일)벤조하이드라지드(화합물 183)
Figure pct00658
단계 1a: DCM(10 mL) 중의 4-(피롤리딘-1-일)벤조산(1 g, 5.24 mmol, 1 당량)과 티오닐 클로라이드(2 mL)의 용액을 N2 보호 하에 40℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 DCM과 두 차례 공동 증발시켰다.
단계 1b: 잔류물을 THF(10 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. Boc-하이드라진(690 mg, 5.23 mmol)과 TEA(1.06 g, 10.46 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 포화 중탄산나트륨(30 mL) 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(PE/EA=200:1 내지 4:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(4-(피롤리딘-1-일)벤조일)하이드라진카복실레이트(710 mg, 2.33 mmol, 44.5% 수율)를 제공하였다. LC-MS m/z [M+H]+ C16H24N3O3에 대한 계산값. 306, 실측값 306.
단계 2: 100 mL의 유리 바이얼 내에서, tert-부틸 2-(4-(피롤리딘-1-일)벤조일)하이드라진카복실레이트(710 g, 2.33 mmol, 1 당량)를 DCM(5 mL) 중에 용해시키고, 6N HCl(가스)/디옥산(1.5 mL)을 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 DCM과 두 차례 공동 증발시켜서 미정제 4-(피롤리딘-1-일)벤조하이드라지드 하이드로클로라이드(680 mg, 2.33 mmol, 정량적 수율)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다.
단계 3a: 100 mL의 유리 바이얼 내에서, HATU(1.06 g, 2.78 mmol, 1.2 당량)를 DMF(10 mL) 중의 4-(피롤리딘-1-일)벤조하이드라지드 하이드로클로라이드(680 mg, 2.33 mmol, 1 당량)와 3-(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)-5-플루오로-4-하이드록시벤조산(661 g, 2.45 mmol, 1.05 당량)과 DIEA(897 mg, 6.96 mmol, 3 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 포화 중탄산나트륨 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 세 차례 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/THF=100:1 내지 80:1)에 의해 정제하여 중간체(미정제, 330 mg, 0.72 mmol, 31.0% 수율)를 제공하였다.
단계 3b: 중간체(160 mg, 0.35 mmol, 1 당량)를 DCM/THF/물(8 mL/1 mL/4 mL) 중의 TFA(6 mL)와 혼합하였다. 반응을 1.5시간 동안 교반하였다. 시스템을 얼음 냉각된 포화 중탄산나트륨 용액 중에 천천히 붓고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 수득된 침전물을 여과하고, DCM 중에서 두 차례 슬러리화하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N'-(4-(피롤리딘-1-일)벤조일)벤조하이드라지드(80.7 mg, 0.19 mmol, 54.8% 수율)를 황녹색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.17 (br, 1H), 10.43 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.00 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.30 (m, 4H), 1.97 (m, 4H). LC-MS m/z [M+H]+ C19H19FN3O4에 대한 계산값 372, 실측값 372.
실시예 78: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(5-(피롤리딘-1-일)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카보닐)벤즈알데히드(화합물 192)
Figure pct00659
표제 화합물을 tert-부틸 5-브로모-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트와 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시벤조산으로부터 출발하여 실시예 49에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하여 3-플루오로-2-하이드록시-5-(5-(피롤리딘-1-일)-2,3-디하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-카보닐)벤즈알데히드를 제공하였다. LCMS m/z [M+H]+ C25H28FN2O3에 대한 계산값 423, 실측값 423.
생물학적 실시예 1: 시험관내 검정
i. TLR2 검정
합성 디아실화 지질단백질(Pam2CSK4, TLR2/6 작용제)과 합성 트리아실화 지질단백질(Pam3CSK4, TLR1/2 작용제)을 InvivoGen으로부터 입수하고, 무-내독소 수 중에 1 mg/mL의 농도로 용해시키고, 완전히 가용화될 때까지 볼텍스화(vortex)하고, 분취량으로 -20℃에서 저장하였다. 세포에 첨가하기 전에, 용해된 리간드의 분취량을 즉시 볼텍스화하고, 이어서 25 ng/mL의 Pam2CSK4 또는 1000 ng/mL의 Pam3CSK4로 매질 중에 희석하였다. 각각의 검정 실행에 대한 작용제의 EC50은 다음의 출발 농도로부터 각각의 작용제의 3배 희석을 사용하여 결정하였다: Pam2CSK4에 대한 5 ng/mL 및 Pam3CSK4에 대한 200 ng/mL.
시험 화합물을 DMSO 중의 10 내지 20 mM의 저장액으로 신규 가용화하고, 수조 초음파 처리기 내에서 5 내지 10분 동안 초음파 처리하였다. 연속적 희석액을 DMSO 중에서 제조하고, 이어서 매질 중에 희석하였다. 검정에 사용된 DMSO의 최종 농도는 1%였다.
HEK-Blue hTLR2 리포터 세포(InvivoGen)는 인간 TLR2 유전자와 NFκB 프로모터 부위의 하류의 분비된 배아 알칼리성 포스페이트(SEAP) 리포터 구조체 둘 모두를 안정하게 발현하는 HEK-293 세포이다. HEK-Blue hTLR2 리포터를 1X GlutaMax(Gibco), 10% 열-비활성화 소태아혈청(Gibco), Pen-Strep(50 U/mL 페니실린, 50 μg/mL 스트렙토마이신, Gibco), 100 μg/mL 노르모린(InvivoGen), 및 선택적 항생제, 1x HEK-Blue Selection(InvivoGen)을 함유하는 둘베코의 개량 이글 배지(DMEM; Gibco)를 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 배양하였다. 분비된 알칼리성 포스페이트의 검출 및 정량화를 위한 Quanti-Blue 시약(InvivoGen)을 100 mL의 무-내독소 수 중에 용해시키고, 37℃로 30분 동안 가온하고, 이어서 0.2 μm 막을 사용하여 여과하였다.
ii. TLR9 검정
합성 ODN(ODN 2006 (ODN 7909), 클래스 B CpG 올리고뉴클레오티드, TLR9 작용제)을 InvivoGen으로부터 입수하고, 무-내독소 수 중에 농도 500 μM로 용해시키고, 완전히 가용화될 때까지 볼텍스화하고, 분취량으로 -20℃에서 저장하였다. 세포에 첨가하기 전에, 용해된 리간드의 분취량을 즉시 볼텍스화하고, 이어서 50 μM로 매질 중에 희석하였다. 각각의 검정 실행에 대한 작용제의 EC50은 출발 농도 10 μM로부터 3배 희석을 사용하여 결정하였다.
시험 화합물을 DMSO 중의 10 내지 20 mM의 저장액으로 신규 가용화하고, 수조 초음파 처리기 내에서 5 내지 10분 동안 초음파 처리하였다. 연속적 희석액을 DMSO 중에서 제조하고, 이어서 매질 중에 희석하였다. 검정에 사용된 DMSO의 최종 농도는 1%였다.
HEK-Blue hTLR2 리포터 세포(InvivoGen)는 인간 TLR9 유전자와 NFκB 프로모터 부위의 하류의 분비된 배아 알칼리성 포스페이트(SEAP) 리포터 구조체 둘 모두를 안정하게 발현하는 HEK-293 세포이다. HEK-Blue hTLR2 세포를 1X GlutaMax(Gibco), 10% 열-비활성화 소태아혈청(Gibco), Pen-Strep(50 U/mL 페니실린, 50 μg/mL 스트렙토마이신, Gibco), 100 μg/mL 노르모신(InvivoGen), 및 선택적 항생제, 10 μg/mL 블라스티시딘(InvivoGen), 및 100 μg/mL 제오신(InvivoGen)을 함유하는 둘베코의 개량 이글 배지(DMEM; Gibco)를 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 배양하였다. 분비된 알칼리성 포스페이트의 검출 및 정량화를 위한 Quanti-Blue 시약(InvivoGen)을 100 mL의 무-내독소 수 중에 용해시키고, 37℃로 30분 동안 가온하고, 이어서 0.2 μm 막을 사용하여 여과하였다.
생물학적 실시예 2: HEK-Blue hTLR2 길항 검정
i. TLR2 검정
1일차에, 50 μL의 각각의 시험 화합물 희석액 2통 또는 비히클 대조군을 96-웰 플라이트의 각각의 웰에 첨가한 다음, 150 μL의 HEK-Blue hTLR2 세포 현탁액(1x105 세포/웰)을 첨가하고, 37℃/5% CO2에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 다음으로, 50 μL의 대략 3x EC50 농도의 각각의 작용제(Pam2CSK4 또는 Pam3CSK4)를 시험 화합물 또는 비히클 대조군을 보유하는 웰에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 37℃/5% CO2에서 18시간 동안 인큐베이션하였다. 각각의 검정 실행의 경우, 비-처리된 HEK-Blue hTLR2 세포를 작용제의 연속적 희석액으로 처리하여 각각의 실행에 대한 EC50 값을 결정하였다.
2일차에, 분비된 알칼리성 포스페이트(SEAP) 활성을 세포 배양 상청액에서 검출하였다. 간단히 말하면, 20 μL를 각각의 웰로부터 수집하고, 96-웰 플레이트로 옮겼다. 다음으로, 200 μL의 Quanti-Blue 검출 시약을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 15분 동안 인큐베이션하고, SEAP 활성을 655 nm에서의 분광 광도계 OD 판독에 의해 평가하였다. 표 A는 Pam2CSK4 및 Pam3CSK4를 작용제로서 사용한 HEK 세포에서 시험된 화합물의 활성을 보여준다. Pam2CSK4 및 Pam3CSK4에 대한 화합물의 활성은 IC50 값으로 제시되며, 이는 작용제에 의해 유도된 신호의 억제 백분율이 50%와 동일한 화합물의 농도로 정의하였다. IC50 값은 각각의 화합물에 대해 8-지점 희석액을 기준으로 계산하였다.
ii. TLR9 검정
1일차에, 50 μL의 각각의 시험 화합물 희석액 2통 또는 비히클 대조군을 96-웰 플라이트의 각각의 웰에 첨가한 다음, 150 μL의 HEK-Blue hTLR2 세포 현탁액(1x105 세포/웰)을 첨가하고, 37℃/5% CO2에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 다음으로, 50 μL의 대략 3x EC50 농도의 TLR9 작용제, ODN 2006을 시험 화합물 또는 비히클 대조군을 보유하는 웰에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 37℃/5% CO2에서 18시간 동안 인큐베이션하였다. 각각의 검정 실행의 경우, 비히클-처리된 HEK-Blue hTLR2 세포를 작용제의 연속적 희석액으로 처리하여 각각의 실행에 대한 EC50 값을 결정하였다.
2일차에, 분비된 알칼리성 포스페이트(SEAP) 활성을 세포 배양 상청액에서 검출하였다. 간단히 말하면, 30 μL를 각각의 웰로부터 수집하고, 96-웰 플레이트로 옮겼다. 다음으로, 200 μL의 Quanti-Blue 검출 시약을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 60분 동안 인큐베이션하고, SEAP 활성을 655 nm에서의 분광 광도계 OD 판독에 의해 평가하였다. 표 A는 ODN 2006에 대한 HEK-Blue hTLR9 세포에서 시험된 화합물의 활성을 보여준다. ODN 2006에 대한 화합물의 활성은 IC50 값으로 제시되며, 이는 작용제에 의해 유도된 신호의 억제 백분율이 50%와 동일한 화합물의 농도로 정의하였다. 정확한 IC50 값은 각각의 화합물에 대해 8-지점 희석액을 기준으로 계산하였다. 대략적 IC50 값(약 또는 <)은 각각의 화합물에 대해 4-지점 희석액을 기준으로 계산하였다.
[표 A]
Figure pct00660
Figure pct00661

Claims (60)

  1. 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00662
    (I),
    또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    상기 식에서,
    R1은 R1A이고 R2는 R2A이거나, R1은 R2A이고 R2는 R1A이고,
    R1A는 -OH, -OPO3H2, -OCH2OPO3H2, -OC(O)R1A1, -OC(O)OR1A1, -OC(O)NHR1A1, -OC(O)NR1A1R1A2, 또는 -OR1A3이고,
    R1A1 및 R1A2는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 -O0-1(CH2)mO(CH2)nOH이고, 여기서, m 및 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고,
    R1A3은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    R2A는 -CHO 또는 -CH=NR2A1이고,
    R2A1은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, -NR2A1AC(O)R2A1B, -NR2A1AS(O)2R2A1B, -NR2A1AR2A1B, -OR2A1A, 또는 -NR2A1AC(NR2A1B)NR2A1CR2A1D이고,
    R2A1A, R2A1B, R2A1C, 및 R2A1D는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 아미노이거나;
    R1A 및 R2A는 이들이 부착되는
    Figure pct00663
    과 함께 취하여 선택적으로 치환된
    Figure pct00664
    를 형성하고;
    R3은 할로, 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 알콕시이고;
    G1 및 G2는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
    L은 결합, C(O)NH-*, -NHC(O)-*, -C(R4A)(R4B)NHC(O)-*, -C(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NH-*,
    Figure pct00665
    , -C(O)N(R4D)(CH2)2-3-*, -C(O)N(CH3)-*, -(CH2)OC(O)NH-*, -C(O)NHNH-*, -C(O)NHNHC(O)-*, -CH(R4E)NHC(O)O-*, 또는 -C(O)NHO-*이고,
    R4A, R4B, R4D, 및 R4E는 각각 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이고,
    R4C는 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고,
    *는 A1에 대한 부착 지점을 나타내고;
    A1 및 A2는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이며;
    단, R1이 -OH이고, R3이 플루오로이고, L이 결합이고, A1이 선택적으로 치환된 5원 헤테로아릴일 때, 그러면 A2는 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피리디닐, 선택적으로 치환된 피라지닐, 또는 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일이 아니고;
    R1이 -CHO이고, R2가 -OH이고, R3이 수소이고, L이 -C(O)일 때, 그러면 A1은 선택적으로 치환된 인돌리닐이 아니고;
    L이 -C(O)NH-*일 때, 그러면 A1은 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피리디닐, 또는 피리미디닐이 아니고;
    R3이 수소, C1-4 알킬, -CHO, 또는 메톡시일 때, 그러면 L은 결합이 아니고;
    화학식 (I)의 화합물은 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드, 5-(4-(5-(플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-카보닐)-2-하이드록시-3-메틸벤즈알데히드, 5-(3-(1λ4,2λ2,4-트리아졸-1-일)아제티딘-1-카보닐)-2-하이드록시-3-메틸벤즈알데히드, tert-부틸(3-(1-(3-포르밀-4-하이드록시벤조일)피페리딘-4-일)벤질)카바메이트, 5-(4-사이클로프로필-3-옥소피페라진-1-카보닐)-2-하이드록시-3-메틸벤즈알데히드, 2-(5-((((4-포르밀-3-하이드록시벤질)옥시)카보닐)아미노)벤조[d]티아졸-2-일)-4,5-디하이드로티아졸-4-카복실산, 4-포르밀-3-하이드록시벤질 (6-(벤조[d]옥사졸-2-일)나프탈렌-2-일)카바메이트, 5-[2-(3,4-디에톡시페닐)-4-티아졸릴]-3-포르밀-2-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 염이 아닌, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, R1은 -OH인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2는 -CHO인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 플루오로인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 메틸인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 메톡시인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, G1 및 G2는 둘 모두 CH인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, G1은 CH이고, G2는 N인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, L은 결합인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, L은 -C(O)NH-*인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, L은 -NHC(O)-*인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, L은 -C(O)-인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, A1은 선택적으로 치환된 아릴인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, A1은 선택적으로 치환된 사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, A1은 선택적으로 치환된 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, A1은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, A1은
    Figure pct00666
    ,
    Figure pct00667
    ,
    Figure pct00668
    ,
    Figure pct00669
    ,
    Figure pct00670
    ,
    Figure pct00671
    ,
    Figure pct00672
    ,
    Figure pct00673
    ,
    Figure pct00674
    ,
    Figure pct00675
    ,
    Figure pct00676
    ,
    Figure pct00677
    ,
    Figure pct00678
    ,
    Figure pct00679
    ,
    Figure pct00680
    ,
    Figure pct00681
    ,
    Figure pct00682
    ,
    Figure pct00683
    ,
    Figure pct00684
    ,
    Figure pct00685
    ,
    Figure pct00686
    ,
    Figure pct00687
    ,
    Figure pct00688
    ,
    Figure pct00689
    ,
    Figure pct00690
    ,
    Figure pct00691
    ,
    Figure pct00692
    ,
    Figure pct00693
    ,
    Figure pct00694
    ,
    Figure pct00695
    ,
    Figure pct00696
    ,
    Figure pct00697
    ,
    Figure pct00698
    ,
    Figure pct00699
    ,
    Figure pct00700
    ,
    Figure pct00701
    ,
    Figure pct00702
    ,
    Figure pct00703
    ,
    Figure pct00704
    ,
    Figure pct00705
    ,
    Figure pct00706
    ,
    Figure pct00707
    ,
    Figure pct00708
    ,
    Figure pct00709
    ,
    Figure pct00710
    ,
    Figure pct00711
    ,
    Figure pct00712
    ,
    Figure pct00713
    ,
    Figure pct00714
    ,
    Figure pct00715
    ,
    Figure pct00716
    ,
    Figure pct00717
    ,
    Figure pct00718
    ,
    Figure pct00719
    ,
    Figure pct00720
    ,
    Figure pct00721
    ,
    Figure pct00722
    ,
    Figure pct00723
    ,
    Figure pct00724
    ,
    Figure pct00725
    ,
    Figure pct00726
    ,
    Figure pct00727
    ,
    Figure pct00728
    ,
    Figure pct00729
    , 또는
    Figure pct00730
    이며, 여기서, **는 A2에 대한 부착 지점을 나타내는, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, A1은 티아디아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이며, 이들 각각은 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, A1은 선택적으로 치환된 티아졸릴인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, A1은 선택적으로 치환된 티아디아졸릴인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, A1은 선택적으로 치환된 피라졸릴인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, A1은 선택적으로 치환된 피페리디닐인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, A2는 선택적으로 치환된 아릴인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, A2는 선택적으로 치환된 사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, A2는 선택적으로 치환된 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  28. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, A2는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  29. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, A2는
    Figure pct00731
    ,
    Figure pct00732
    ,
    Figure pct00733
    ,
    Figure pct00734
    ,
    Figure pct00735
    ,
    Figure pct00736
    ,
    Figure pct00737
    ,
    Figure pct00738
    ,
    Figure pct00739
    ,
    Figure pct00740
    ,
    Figure pct00741
    ,
    Figure pct00742
    ,
    Figure pct00743
    ,
    Figure pct00744
    ,
    Figure pct00745
    ,
    Figure pct00746
    ,
    Figure pct00747
    ,
    Figure pct00748
    ,
    Figure pct00749
    ,
    Figure pct00750
    ,
    Figure pct00751
    ,
    Figure pct00752
    ,
    Figure pct00753
    ,
    Figure pct00754
    ,
    Figure pct00755
    ,
    Figure pct00756
    ,
    Figure pct00757
    ,
    Figure pct00758
    ,
    Figure pct00759
    ,
    Figure pct00760
    ,
    Figure pct00761
    ,
    Figure pct00762
    ,
    Figure pct00763
    ,
    Figure pct00764
    ,
    Figure pct00765
    ,
    Figure pct00766
    ,
    Figure pct00767
    ,
    Figure pct00768
    ,
    Figure pct00769
    ,
    Figure pct00770
    ,
    Figure pct00771
    ,
    Figure pct00772
    , 또는
    Figure pct00773
    인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  30. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, A2는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이며, 이들 각각은 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  31. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, A2는 선택적으로 치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  32. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, A2는 선택적으로 치환된 피페리디닐인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  33. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, A2는 선택적으로 치환된 피리디닐인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00774
    는
    Figure pct00775
    ,
    Figure pct00776
    ,
    Figure pct00777
    ,
    Figure pct00778
    ,
    Figure pct00779
    ,
    Figure pct00780
    ,
    Figure pct00781
    ,
    Figure pct00782
    ,
    Figure pct00783
    ,
    Figure pct00784
    ,
    Figure pct00785
    ,
    Figure pct00786
    ,
    Figure pct00787
    ,
    Figure pct00788
    ,
    Figure pct00789
    ,
    Figure pct00790
    ,
    Figure pct00791
    ,
    Figure pct00792
    ,
    Figure pct00793
    ,
    Figure pct00794
    ,
    Figure pct00795
    ,
    Figure pct00796
    ,
    Figure pct00797
    ,
    Figure pct00798
    ,
    Figure pct00799
    ,
    Figure pct00800
    ,
    Figure pct00801
    ,
    Figure pct00802
    ,
    Figure pct00803
    ,
    Figure pct00804
    ,
    Figure pct00805
    ,
    Figure pct00806
    ,
    Figure pct00807
    ,
    Figure pct00808
    ,
    Figure pct00809
    ,
    Figure pct00810
    ,
    Figure pct00811
    ,
    Figure pct00812
    ,
    Figure pct00813
    ,
    Figure pct00814
    ,
    Figure pct00815
    ,
    Figure pct00816
    ,
    Figure pct00817
    ,
    Figure pct00818
    ,
    Figure pct00819
    ,
    Figure pct00820
    ,
    Figure pct00821
    ,
    Figure pct00822
    ,
    Figure pct00823
    ,
    Figure pct00824
    ,
    Figure pct00825
    ,
    Figure pct00826
    ,
    Figure pct00827
    ,
    Figure pct00828
    ,
    Figure pct00829
    ,
    Figure pct00830
    ,
    Figure pct00831
    ,
    Figure pct00832
    ,
    Figure pct00833
    ,
    Figure pct00834
    ,
    Figure pct00835
    ,
    Figure pct00836
    ,
    Figure pct00837
    ,
    Figure pct00838
    ,
    Figure pct00839
    ,
    Figure pct00840
    ,
    Figure pct00841
    ,
    Figure pct00842
    ,
    Figure pct00843
    ,
    Figure pct00844
    ,
    Figure pct00845
    ,
    Figure pct00846
    ,
    Figure pct00847
    ,
    Figure pct00848
    ,
    Figure pct00849
    ,
    Figure pct00850
    ,
    Figure pct00851
    ,
    Figure pct00852
    ,
    Figure pct00853
    ,
    Figure pct00854
    ,
    Figure pct00855
    ,
    Figure pct00856
    ,
    Figure pct00857
    ,
    Figure pct00858
    ,
    Figure pct00859
    ,
    Figure pct00860
    ,
    Figure pct00861
    ,
    Figure pct00862
    ,
    Figure pct00863
    ,
    Figure pct00864
    ,
    Figure pct00865
    ,
    Figure pct00866
    ,
    Figure pct00867
    ,
    Figure pct00868
    ,
    Figure pct00869
    ,
    Figure pct00870
    ,
    Figure pct00871
    ,
    Figure pct00872
    ,
    Figure pct00873
    ,
    Figure pct00874
    ,
    Figure pct00875
    ,
    Figure pct00876
    ,
    Figure pct00877
    ,
    Figure pct00878
    ,
    Figure pct00879
    ,
    Figure pct00880
    ,
    Figure pct00881
    ,
    Figure pct00882
    ,
    Figure pct00883
    ,
    Figure pct00884
    ,
    Figure pct00885
    ,
    Figure pct00886
    ,
    Figure pct00887
    ,
    Figure pct00888
    ,
    Figure pct00889
    ,
    Figure pct00890
    ,
    Figure pct00891
    ,
    Figure pct00892
    ,
    Figure pct00893
    ,
    Figure pct00894
    ,
    Figure pct00895
    ,
    Figure pct00896
    ,
    Figure pct00897
    ,
    Figure pct00898
    ,
    Figure pct00899
    ,
    Figure pct00900
    ,
    Figure pct00901
    ,
    Figure pct00902
    ,
    Figure pct00903
    ,
    Figure pct00904
    ,
    Figure pct00905
    ,
    Figure pct00906
    ,
    Figure pct00907
    ,
    Figure pct00908
    ,
    Figure pct00909
    ,
    Figure pct00910
    ,
    Figure pct00911
    ,
    Figure pct00912
    ,
    Figure pct00913
    ,
    Figure pct00914
    ,
    Figure pct00915
    ,
    Figure pct00916
    ,
    Figure pct00917
    , 또는
    Figure pct00918
    인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  35. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00919
    는
    Figure pct00920
    ,
    Figure pct00921
    ,
    Figure pct00922
    ,
    Figure pct00923
    ,
    Figure pct00924
    ,
    Figure pct00925
    ,
    Figure pct00926
    ,
    Figure pct00927
    ,
    Figure pct00928
    ,
    Figure pct00929
    ,
    Figure pct00930
    ,
    Figure pct00931
    ,
    Figure pct00932
    ,
    Figure pct00933
    ,
    Figure pct00934
    ,
    Figure pct00935
    ,
    Figure pct00936
    ,
    Figure pct00937
    ,
    Figure pct00938
    ,
    Figure pct00939
    ,
    Figure pct00940
    ,
    Figure pct00941
    ,
    Figure pct00942
    ,
    Figure pct00943
    ,
    Figure pct00944
    , 또는
    Figure pct00945
    인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  36. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00946
    는
    Figure pct00947
    ,
    Figure pct00948
    ,
    Figure pct00949
    ,
    Figure pct00950
    , 또는
    Figure pct00951
    인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의
    Figure pct00952
    부분은
    Figure pct00953
    ,
    Figure pct00954
    ,
    Figure pct00955
    ,
    Figure pct00956
    ,
    Figure pct00957
    ,
    Figure pct00958
    ,
    Figure pct00959
    ,
    Figure pct00960
    ,
    Figure pct00961
    ,
    Figure pct00962
    ,
    Figure pct00963
    ,
    Figure pct00964
    ,
    Figure pct00965
    ,
    Figure pct00966
    ,
    Figure pct00967
    ,
    Figure pct00968
    ,
    Figure pct00969
    ,
    Figure pct00970
    ,
    Figure pct00971
    ,
    Figure pct00972
    ,
    Figure pct00973
    ,
    Figure pct00974
    ,
    Figure pct00975
    ,
    Figure pct00976
    ,
    Figure pct00977
    ,
    Figure pct00978
    ,
    Figure pct00979
    ,
    Figure pct00980
    ,
    Figure pct00981
    ,
    Figure pct00982
    ,
    Figure pct00983
    ,
    Figure pct00984
    ,
    Figure pct00985
    ,
    Figure pct00986
    ,
    Figure pct00987
    ,
    Figure pct00988
    Figure pct00989
    ,
    Figure pct00990
    ,
    Figure pct00991
    ,
    Figure pct00992
    ,
    Figure pct00993
    ,
    Figure pct00994
    ,
    Figure pct00995
    ,
    Figure pct00996
    ,
    Figure pct00997
    ,
    Figure pct00998
    ,
    Figure pct00999
    ,
    Figure pct01000
    ,
    Figure pct01001
    ,
    Figure pct01002
    ,
    Figure pct01003
    ,
    Figure pct01004
    ,
    Figure pct01005
    ,
    Figure pct01006
    ,
    Figure pct01007
    ,
    Figure pct01008
    ,
    Figure pct01009
    ,
    Figure pct01010
    ,
    Figure pct01011
    , 또는
    Figure pct01012
    인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  38. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의
    Figure pct01013
    부분은
    Figure pct01014
    ,
    Figure pct01015
    ,
    Figure pct01016
    , 또는
    Figure pct01017
    인, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  39. 표 1의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  40. 화학식 (I-1)의 화합물:
    Figure pct01018
    (I-1),
    또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    상기 식에서, R1은 R1A이고 R2는 R2A이거나, R1은 R2A이고 R2는 R1A이고,
    R1A는 -OH, -OPO3H2, -OCH2OPO3H2, -OC(O)R1A1, -OC(O)OR1A1, -OC(O)NHR1A1, 또는 -OC(O)NR1A1R1A2이고,
    R1A1 및 R1A2는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 -O0-1(CH2)mO(CH2)nOH이고,
    여기서, m 및 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이고,
    R2A는 -CHO 또는 -CH=NR2A1이고,
    R2A1은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, NR2A1AC(O)R2A1B, -NR2A1AS(O)2R2A1B, -NR2A1AR2A1B, -OR2A1A, 또는 -NR2A1AC(NR2A1B)NR2A1CR2A1D이고,
    R2A1A, R2A1B, R2A1C, 및 R2A1D는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    R3은 할로, 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 알콕시이고;
    G1 및 G2는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
    L은 결합, -C(O)NH-*, -NHC(O)-*, -C(R4A)(R4B)NHC(O)-*, -C(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NH-*, 또는
    Figure pct01019
    이고,
    R4A 및 R4B는 각각 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이고,
    R4C는 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고,
    *는 A1에 대한 부착 지점을 나타내고;
    A1 및 A2는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이며;
    단, R1이 -OH이고, R3이 플루오로이고, L이 결합이고, A1이 선택적으로 치환된 5원 헤테로아릴일 때, 그러면 A2는 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피리디닐, 선택적으로 치환된 피라지닐, 또는 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일이 아니고;
    L이 -C(O)NH-*일 때, 그러면 A1은 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피리디닐, 또는 피리미디닐이 아니고;
    R3이 수소, 메틸, 이소부틸, 메톡시일 때, 그러면 L은 결합이 아니고;
    화학식 (I)의 화합물은 3-플루오로-5-포르밀-4-하이드록시-N-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아미드, 5-(4-(5-(플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-카보닐)-2-하이드록시-3-메틸벤즈알데히드, 5-(3-(1λ4,2λ2,4-트리아졸-1-일)아제티딘-1-카보닐)-2-하이드록시-3-메틸벤즈알데히드, tert-부틸(3-(1-(3-포르밀-4-하이드록시벤조일)피페리딘-4-일)벤질)카바메이트, 또는 5-(4-사이클로프로필-3-옥소피페라진-1-카보닐)-2-하이드록시-3-메틸벤즈알데히드, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 염이 아닌, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  41. 제40항에 있어서, 화합물은 표 1의 화합물 1 내지 화합물 139로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  42. 제1항 내지 제41항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  43. TLR2 또는 TLR2 헤테로이량체화와 연관된 질환 또는 병태의 치료 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제42항의 약학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 알츠하이머병, 파킨슨병, 전두-측두엽 치매, 루이소체 치매(dementia with Lewy bodies)(루이소체 질환), 파킨스병 치매(Parkinson's disease with dementia), 다계통 위축증, 근위축증 측상 경화증, 헌팅턴병, 진행성 핵상 마비(PSP), 니만-피크병 유형 C, 길랭-바레 증후군(GBS), 바렛 식도, 염증성 질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 소화성 궤양, 과민성 대장 질환, 결핵, 류마티스 관절염, 퇴행성 관절염, 만성 부비동염, 간염, B형 간염, C형 간염, 통풍, 루푸스, 늑막염, 습진, 위염, 건선, 건선성 관절염, 혈관염, 후두염, 알레르기 반응, 다발성 경화증, 크론병, 외상성 뇌손상, CIDP(만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증), 뇌졸중, 허혈성 심질환, 아토피 피부염, 심상성 좌창, 주사, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 각막 창상(corneal wound), 각막 장애, 각막 HSV, 스타르가르트 질환(소아 황반변성(juvenile macular degeneration)), 노인 황반변성, 패혈증, 당뇨병성 창상, 단순 포진 바이러스, 및 항진균, 항세균, 항바이러스, 및 항종양 질환 또는 병태로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  45. TLR2 또는 TLR2 헤테로이량체화와 연관된 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제40항에 따른 약학적 조성물.
  46. 제45항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 알츠하이머병, 파킨슨병, 전두-측두엽 치매, 루이소체 치매(루이소체 질환), 파킨스병 치매, 다계통 위축증, 근위축증 측상 경화증, 헌팅턴병, 진행성 핵상 마비(PSP), 니만-피크병 유형 C, 길랭-바레 증후군(GBS), 바렛 식도, 염증성 질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 소화성 궤양, 과민성 대장 질환, 결핵, 류마티스 관절염, 퇴행성 관절염, 만성 부비동염, 간염, B형 간염, C형 간염, 통풍, 루푸스, 늑막염, 습진, 위염, 건선, 건선성 관절염, 혈관염, 후두염, 알레르기 반응, 다발성 경화증, 크론병, 외상성 뇌손상, CIDP(만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증), 뇌졸중, 허혈성 심질환, 아토피 피부염, 심상성 좌창, 주사, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 각막 창상, 각막 장애, 각막 HSV, 스타르가르트 질환(소아 황반변성), 노인 황반변성, 패혈증, 당뇨병성 창상, 단순 포진 바이러스, 및 항진균, 항세균, 항바이러스, 및 항종양 질환 또는 병태로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  47. TLR2 또는 TLR2 헤테로이량체화와 연관된 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제42항의 약학적 조성물의 용도.
  48. 제47항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 알츠하이머병, 파킨슨병, 전두-측두엽 치매, 루이소체 치매(루이소체 질환), 파킨스병 치매, 다계통 위축증, 근위축증 측상 경화증, 헌팅턴병, 진행성 핵상 마비(PSP), 니만-피크병 유형 C, 길랭-바레 증후군(GBS), 바렛 식도, 염증성 질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 소화성 궤양, 과민성 대장 질환, 결핵, 류마티스 관절염, 퇴행성 관절염, 만성 부비동염, 간염, B형 간염, C형 간염, 통풍, 루푸스, 늑막염, 습진, 위염, 건선, 건선성 관절염, 혈관염, 후두염, 알레르기 반응, 다발성 경화증, 크론병, 외상성 뇌손상, CIDP(만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증), 뇌졸중, 허혈성 심질환, 아토피 피부염, 심상성 좌창, 주사, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 각막 창상, 각막 장애, 각막 HSV, 스타르가르트 질환(소아 황반변성), 노인 황반변성, 패혈증, 당뇨병성 창상, 단순 포진 바이러스, 및 항진균, 항세균, 항바이러스, 및 항종양 질환 또는 병태로 구성된 군으로부터 선택되는, 용도.
  49. 세포에서 TLR2의 헤테로이량체화를 방해하거나, 세포에서 TLR2의 헤테로이량체화를 조절하거나, 예방하거나, 늦추거나, 역전시키거나, 억제하는 방법으로서, 세포를 유효량의 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염, 및/또는 제42항에 따른 적어도 하나의 약학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 접촉 단계는 시험관내(in vitro), 생체외(ex vivo), 또는 생체내(in vivo)에서 이루어지는, 방법.
  50. 세포에서 TLR2 활성을 억제하는 방법으로서, 세포를 유효량의 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염, 및/또는 제42항에 따른 적어도 하나의 약학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 접촉 단계는 시험관내, 생체외, 또는 생체내에서 이루어지는, 방법.
  51. TLR9의 억제와 연관된 질환 또는 병태의 치료 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제42항의 약학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  52. 제43항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 중추신경계(CNS) 또는 말초 장애인, 방법.
  53. 제51항 또는 제52항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 파킨슨병, 근위축성 측상 경화증, 길랭-바레 증후군, 척수 손상, 다발성 경화증, 다수의 형태의 조직
    손상(multiple forms of tissue injury), 만성 통증, 또는 건선인, 방법.
  54. TLR9의 억제와 연관된 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제42항에 따른 약학적 조성물.
  55. 제54항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 중추신경계(CNS) 또는 말초 장애인, 화합물.
  56. 제54항 또는 제55항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 파킨슨병, 근위축성 측상 경화증, 길랭-바레 증후군, 척수 손상, 다발성 경화증, 다수의 형태의 조직
    손상, 만성 통증, 또는 건선인, 화합물.
  57. TLR9의 억제와 연관된 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제42항의 약학적 조성물의 용도.
  58. 제57항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 중추신경계(CNS) 또는 말초 장애인, 용도.
  59. 제57항 또는 제58항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 파킨슨병, 근위축성 측상 경화증, 길랭-바레 증후군, 척수 손상, 다발성 경화증, 다수의 형태의 조직
    손상, 만성 통증, 또는 건선인, 용도.
  60. 세포에서 TLR9를 억제하는 방법으로서, 세포를 유효량의 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 이의 호변 이성질체 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염, 및/또는 제42항에 따른 적어도 하나의 약학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 접촉 단계는 시험관내, 생체외, 또는 생체내에서 이루어지는, 방법.
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