TW201930315A

TW201930315A - 具抗b型肝炎病毒(hbv)活性之新穎高活性胺基-噻唑取代之吲哚-2-甲醯胺

Info

Publication number: TW201930315A
Application number: TW107139067A
Authority: TW
Inventors: 阿拉斯特兒當樂德; 安卓斯爾賓; 蘇珊波士曼; 艾妮塔偉格特; 克里斯汀安貴門; 賈斯柏斯賓格
Original assignee: 德商艾庫瑞斯公司
Priority date: 2017-11-02
Filing date: 2018-11-02
Publication date: 2019-08-01
Also published as: US20200354379A1; EA202091113A1; BR112020008762A2; AU2018361364B2; IL274298A; US11267825B2; WO2019086141A1; UY37962A; SG11202003700TA; CA3081386A1; CN111448199A; EP3704127A1; GEP20227373B; CL2020001145A1; JP2021501764A; MA50524A; KR20200083551A; PH12020550525A1; CU20200037A7; AU2018361364A1

Abstract

本發明大體上係關於新穎抗病毒劑。特定地，本發明係關於可抑制B型肝炎病毒(HBV)編碼之蛋白質或干擾HBV複製週期功能之化合物、包含該等化合物之組合物、用於抑制HBV病毒複製之方法、用於治療或預防HBV感染之方法，以及用於製造該等化合物之方法及中間物。

Description

具抗B型肝炎病毒(HBV)活性之新穎高活性胺基-噻唑取代之吲哚-2-甲醯胺

序言

鑑別一系列具有通式結構I的具抗B型肝炎病毒(HBV)活性之新穎高活性胺基-噻唑取代之吲哚-2-甲醯胺。此新穎抗HBV劑類別展現極佳活體外效力，以及良好代謝穩定性、可接受溶解度、高滲透率及活體內活性。

本發明大體上係關於新穎抗病毒劑。特定地，本發明係關於可抑制由B型肝炎病毒(HBV)編碼之蛋白質或干擾HBV複製週期之功能之化合物、包含該等化合物之組合物、用於抑制HBV病毒複製之方法、用於治療或預防HBV感染之方法、以及用於製造該等化合物之方法及中間物。

慢性HBV感染為重大的全球健康問題，影響超過5%的世界人口(全世界超過3.5億人，且美國125萬名個體)。由於在大部分開發中世界中之次最佳治療選項及新感染之持久速率，因此儘管可用預防性HBV疫苗，但慢性HBV感染之負擔仍為顯著未滿足之世界性醫學問題。當前治療不提供治癒且僅限於兩類藥劑(干擾素α及核苷類似物/病毒聚合酶之抑制劑)；藥物抗性、低功效及耐受性問題限制其影響。

HBV之低治癒率至少部分地歸因於以下事實：難以用單一抗病毒劑實現病毒產生之完全抑制，且歸因於共價閉合環狀DNA (cccDNA)在經感染肝細胞之細胞核中之存在及存留。然而，HBV DNA之持續性抑制減緩肝病進程且有助於預防肝細胞癌(HCC)。

經HBV感染之患者之當前療法目標係針對將血清HBV DNA降至低水準或不可偵測之水準，且最終減少或預防肝硬化及HCC之發展。

HBV為嗜肝DNA病毒(hepadnavirus)科(嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae))之包膜部分雙股DNA (dsDNA)病毒。HBV衣殼蛋白(HBV-CP)在HBV複製中起重要作用。HBV-CP之主要生物功能為充當將前基因組RNA包衣殼且形成未成熟衣殼顆粒之結構蛋白，該等顆粒係由細胞質中之衣殼蛋白二聚體之許多複本自發地自裝配。

HBV-CP亦經由其C端磷酸化位點之差別磷酸化狀態調節病毒DNA合成。此外，HBV-CP可藉助於位於HBV-CP之C端區之富含精胺酸之結構域中的核定位信號來促進病毒鬆弛環狀基因組之核易位。

在細胞核中，作為病毒cccDNA微型染色體之組分，HBV-CP可在cccDNA微型染色體之功能性中起結構性及調節性作用。HBV-CP亦與內質網(ER)中之病毒大包膜蛋白相互作用，且觸發完整病毒顆粒自肝細胞之釋放。

已報導HBV-CP相關之抗HBV化合物。舉例而言，苯基丙烯醯胺衍生物，包括名為AT-61及AT-130之化合物(Feld J.等人 Antiviral Res. 2007, 76, 168)，及一類來自Valeant之噻唑啶-4-酮(W02006/033995)，已顯示可抑制前基因組RNA (pgRNA)封裝。

F. Hoffmann-La Roche AG已揭示用於HBV療法之一系列3取代之四氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪(WO2016/113273、WO2017/198744、WO2018/011162、WO2018/011160、WO2018/011163)。

雜芳基二氫嘧啶(HAP)發現於基於組織培養之篩檢中(Weber等人, Antiviral Res. 2002, 54, 69)。此等HAP類似物充當合成異位活化劑且能夠誘導引起HBV-CP降解之異常衣殼形成(WO 99/54326、WO 00/58302、WO 01/45712、WO 01/6840)。亦已描述其他HAP類似物(J. Med. Chem. 2016, 59 (16), 7651-7666)。

來自F. Hoffman-La Roche之HAP子類別亦展示抗HBV之活性(WO2014/184328、WO2015/132276及WO2016/146598)。來自Sunshine Lake Pharma之類似子類別亦展示抗HBV之活性(WO2015/144093)。其他HAP亦顯示為具有抗HBV之活性(WO2013/102655，Bioorg. Med. Chem. 2017, 25(3) 第1042-1056頁)，且來自Enanta Therapeutics之類似子類別展示類似活性(WO2017/011552)。來自Medshine Discovery之另一子類別展示類似活性(WO2017/076286)。另一子類別(Janssen Pharma)展示類似活性(WO2013/102655)。

子類別之噠嗪酮及三嗪酮(F. Hoffman-La Roche)亦展示抗HBV之活性(WO2016/023877)，子類別之四氫吡啶并吡啶亦如此(WO2016/177655)。來自Roche的子類別之三環4-吡啶酮-3-甲酸衍生物亦展示類似抗HBV活性(WO2017/013046)。

來自Novira Therapeutics (現為Johnson & Johnson Inc.之一部分)之胺磺醯基-芳基醯胺子類別亦展示抗HBV之活性(W02013/006394、W02013/096744、WO2014/165128、W02014/184365、WO2015/109130、WO2016/089990、WO2016/109663、WO2016/109684、WO2016/109689、WO2017/059059)。類似硫醚-芳基醯胺子類別(亦來自Novira Therapeutics)展示抗HBV之活性(WO2016/089990)。另外，芳基-氮雜環庚烷子類別(亦來自Novira Therapeutics)展示抗HBV之活性(WO2015/073774)。來自Enanta Therapeutics的類似子類別之芳基醯胺展示抗HBV之活性(WO2017/015451)。

來自Janssen Pharma之胺磺醯基衍生物亦已顯示具有抗HBV之活性(WO2014/033167、WO2014/033170、WO2017/001655，J. Med. Chem, 2018, 61(14) 6247-6260)。亦已描述類似乙醛醯胺取代之吡咯醯胺(glyoxamide substituted pyrrolamide)類別(Gilead Sciences) (WO2018039531)。

亦來自Janssen Pharma的子類別之乙醛醯胺取代之吡咯醯胺衍生物亦已顯示具有抗HBV之活性(WO2015/011281)。亦已描述類似乙醛醯胺取代之吡咯醯胺類別(Gilead Sciences) (WO2018039531)。

來自Enanta Therapeutics的子類別之胺磺醯基-雜聯芳基化合物及草醯基-雜聯芳基化合物亦展示抗HBV之活性(WO2016/161268、WO2016/183266、WO2017/015451、WO2017/136403及US20170253609)。

來自Assembly Biosciences的子類別之苯胺-嘧啶亦展示抗HBV之活性(WO2015/057945、WO2015/172128)。來自Assembly Biosciences的子類別之稠合三環化合物(二苯并-噻氮呯酮、二苯并-二氮呯酮、二苯并-噁氮呯酮)展示抗HBV之活性(WO2015/138895、WO2017/048950)。

一系列環狀磺醯胺已由Assembly Biosciences描述為HBV-CP功能之調節劑(WO2018/160878)。

Arbutus Biopharma已揭示用於HBV療法之一系列苯甲醯胺(WO2018/052967、WO2018/172852)。

亦顯示，小分子bis-ANS充當分子『楔』且干擾正常衣殼-蛋白幾何形狀及衣殼形成(Zlotnick A等人 J. Virol. 2002, 4848)。

WO2012/031024主張具有如下所示之式之化合物作為mGluR5受體之異位調節劑

WO2010/114971主張具有如下所示之式之化合物作為mGluR5受體之調節劑

WO 9840385主張具有如下所示之式之化合物作為葡萄糖-6-磷酸酶之抑制劑

HBV直接作用抗病毒劑可能遭遇之問題為毒性、突變誘發性、選擇性缺乏、不良功效、不良生物可用性、低溶解度及合成困難。因此，需要用於治療、改善或預防HBV之額外的抑制劑，其可克服此等缺點中之至少一者或具有諸如增加之效力或增加之安全窗口的額外優點。

以單一療法或與其他HBV治療或輔助治療組合向HBV感染患者投與該等治療劑將導致病毒負荷顯著降低、預後改良、疾病進程減弱及/或血清轉化率增強。

本文提供適用於治療或預防有需要之受試者的HBV感染之化合物，及適用於其製備之中間物。本發明之主題為式I化合物：

其中
– Z為H、D、O(R5)、CH₃ 、C≡N、Cl、C(=O)NH₂ 、N(R5)(R6)、N(R5)C(=O)(R6)、NHC(=O)N(R5)(R6)、N(R5)SO₂ (R6)、NHC(=O)O(R5)、NHC(=O)C(=O)O(R5)、NHC(=O)C(=O)N(R5)(R6)、NHC(=O)NHSO₂ R5、CH₂ -N(R5)(R6)、芳基及雜芳基
– R1為H、D、F、Cl、Br、NH₂
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、Br、CH₃ 、Et、i-Pr、c-Pr、D、CH₂ OH、CH(CH₃ )OH、CH₂ F、C(F)CH₃ 、I、C=C、C≡C、C≡N、C(CH₃ )₂ OH、Si(CH₃ )₃ 、SMe、OH、OCH₃
– R3及R4對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、甲基及乙基
– R3及R4視情況連接以形成C3-C5環烷基環
– R5及R6獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基及C1-C6烯氧基
– R5及R6視情況連接以形成含有1或2個氮或氧原子之C4-C7雜環
– n為1或2
– m為0或1

在本發明之一個實施例中，本發明之主題為式I化合物，
其中：
– Z為N(R5)(R6)、N(R5)C(=O)(R6)、NHC(=O)N(R5)(R6)及N(R5)SO₂ (R6)
– R1為H
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、Br、CH₃ 、Et、i-Pr
– R3及R4對於各位置獨立地選自包含以下之群：H及甲基
– R3及R4視情況連接以形成環丙基環
– R5及R6獨立地選自包含以下之群：H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基及C3-C7雜環烷基取代
– R5及R6視情況連接以形成含有1或2個氮或氧原子之C4-C7雜環
– n為1
– m為1

在本發明之一個實施例中，本發明之主題為式I化合物，
其中：
– Z為N(R5)(R6)
– R1為H
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et
– R3及R4為H
– R5及R6獨立地選自包含以下之群：H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基及C3-C7雜環烷基取代
– n為1
– m為1

在一個實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中Z為H、D、O(R5)、CH₃ 、C≡N、Cl、C(=O)NH₂ 、N(R5)(R6)、N(R5)C(=O)(R6)、NHC(=O)N(R5)(R6)及N(R5)SO₂ (R6)、NHC(=O)O(R5)、NHC(=O)C(=O)O(R5)、NHC(=O)C(=O)N(R5)(R6)、CH₂ -N(R5)(R6)、芳基、雜芳基，較佳為N(R5)(R6)、N(R5)C(=O)(R6)、NHC(=O)N(R5)(R6)及N(R5)SO₂ (R6)，且最佳為N(R5)(R6)。

在一個實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中R1為H、D、F、Cl、Br、NH₂ ，較佳為H。

在一較佳實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中Z為N(R5)(R6)，且R1為H。

在一更佳實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中Z為N(R5)(R6)，R1為H，且R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et。

在另一較佳實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中Z為N(R5)C(=O)(R6)，且R1為H。

在另一更佳實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中Z為N(R5)C(=O)(R6)，R1為H，且R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et。

在一個實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、Br、CH₃ 、Et、i-Pr、c-Pr、D、CH₂ OH、CH(CH₃ )OH、CH₂ F、C(F)CH₃ 、I、C=C、C≡C、C≡N、C(CH₃ )₂ OH、Si(CH₃ )₃ 、SMe、OH、OCH₃ ，較佳為H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、Br、CH₃ 、Et、i-Pr，且最佳為H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et。

在一個實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中R3及R4對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、甲基及乙基，較佳為H及甲基，最佳為H。

在一較佳實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中Z為N(R5)(R6)，R3為H，且R4為H。

在一更佳實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中Z為N(R5)(R6)，R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et，R3為H，且R4為H。

在另一較佳實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中Z為N(R5)C(=O)(R6)，R3為H，且R4為H。

在另一更佳實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中Z為N(R5)C(=O)(R6)，R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et，R3為H，且R4為H。

在一個實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中R5及R6獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO2Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基或C1-C6烯氧基，較佳為H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基及C3-C7雜環烷基取代。

在一較佳實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中R5為H，且R6係選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基及C1-C6烯氧基，較佳為H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基或C3-C7雜環烷基取代。

在一更佳實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中R5為H，且R6選自包含以下之群：C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經一或兩個選自以下之基團取代：OH、鹵基、C3-C6環烷基及C3-C7雜環烷基。

在一甚至更佳實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et，R5為H，且R6選自包含以下之群：C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經一或兩個選自以下之基團取代：OH、鹵基、C3-C6環烷基及C3-C7雜環烷基。

在一個實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中n為1。

在一個實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中m為1。

在一較佳實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中n為1，且m為1。

在一更佳實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中Z為N(R5)(R6)，n為1，且m為1。

在一甚至更佳實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中Z為N(R5)(R6)，n為1，m為1，且R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et。

在另一甚至更佳實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中Z為N(R5)C(=O)(R6)，n為1，m為1，且R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et。

本發明之一個實施例為一種醫藥組合物，其包含本發明之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽；以及醫藥學上可接受之載劑。

本發明之一個實施例為一種治療有需要之個體的HBV感染之方法，其包含向該個體投與治療有效量之本發明之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明之另一實施例為一種本發明之式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於預防或治療有需要之受試者的HBV感染。

其中
– Y為N(R5)SO₂ (R6)、N(R5)(R6)或N(R5)C(=O)(R6)
– R1為H
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、Br、CH₃ 、Et、i-Pr
– R3及R4對於各位置獨立地選自包含以下之群：H及甲基
– R5及R6獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基或C1-C6烯氧基
– R5及R6視情況連接以形成含有1或2個氮或氧原子之C4-C7雜環
– n為1或2
– m為0或1

在一個實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中：
– Y為N(R5)(R6)
– R1為H
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et
– R3及R4為H
– R5及R6獨立地選自包含以下之群：H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基及C3-C7雜環烷基取代
– R5及R6視情況連接以形成含有1或2個氮或氧原子之C4-C7雜環
– n為1
– m為1

在一個實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中Y為N(R5)SO₂ (R6)、N(R5)(R6)或N(R5)C(=O)(R6)，較佳為N(R5)(R6)。

在一個實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中R1為H。

在一較佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中Y為N(R5)(R6)，且R1為H。

在另一較佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中Y為N(R5)C(=O)R6，且R1為H。

在一個實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、Br、CH₃ 、Et、i-Pr，較佳為H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et。

在一較佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中Y為N(R5)(R6)，且R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et。

在另一較佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中Y為N(R5)C(=O)(R6)，且R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et。

在一個實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中R3及R4對於各位置獨立地選自包含以下之群：H及甲基，較佳為H。

在一較佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中Y為N(R5)(R6)，且R3為H。

在一更佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中Y為N(R5)(R6)，R3為H，且R4為H。

在一甚至更佳實施例中，本發明之為式II化合物，其中Y為N(R5)(R6)，R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et，R3為H，且R4為H。

在另一較佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中Y為N(R5)C(=O)(R6)，且R3為H。

在另一更佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中Y為N(R5)C(=O)(R6)，R3為H，且R4為H。

在另一甚至更佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中Y為N(R5)C(=O)(R6)，R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et，R3為H，且R4為H。

在一個實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中R5及R6獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基或C1-C6烯氧基，較佳為H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基及C3-C7雜環烷基取代。

在一較佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中Y為N(R5)(R6)，且R5為H。

在一更佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中Y為N(R5)(R6)，R5為H，且R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et。

在另一較佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中Y為N(R5)C(=O)(R6)，且R5為H。

在另一更佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中Y為N(R5)C(=O)R6，R5為H，且R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et。

在另一較佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中Y為N(R5)(R6)，且R6係選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基及C1-C6烯氧基，較佳為H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基或C3-C7雜環烷基取代。

在另一更佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中Y為N(R5)(R6)，R5為H，R6選自包含以下之群：C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經一或兩個選自以下之基團取代：OH、鹵基、C3-C6環烷基及C3-C7雜環烷基，且R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et。

在另一較佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中Y為N(R5)C(=O)(R6)，且R6係選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基或C1-C6烯氧基，較佳為H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基或C3-C7雜環烷基取代。

在另一更佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中Y為N(R5)C(=O)(R6)，R5為H，R6選自包含以下之群：C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經一或兩個選自以下之基團取代：OH、鹵基、C3-C6環烷基及C3-C7雜環烷基，且R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et。

在一個實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中n為1。

在一個實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中m為1。

在一較佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中n為1，且m為1。

在一更佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中n為1，m為1，且Y為N(R5)(R6)。

在一甚至更佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中n為1，m為1，Y為N(R5)(R6)，且R5為H。

在另一更佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中n為1，m為1，且Y為N(R5)C(=O)(R6)。

在另一甚至更佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中n為1，m為1，Y為N(R5)C(=O)(R6)，且R5為H。

本發明之一個實施例為一種醫藥組合物，其包含本發明之式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽；以及醫藥學上可接受之載劑。

本發明之一個實施例為一種治療有需要之個體的HBV感染之方法，其包含向該個體投與治療有效量之本發明之式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明之另一實施例為一種本發明之式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於預防或治療受試者之HBV感染。

其中
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、Br、CH₃ 、Et、i-Pr
– R5及R6獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基或C1-C6烯氧基。

在一個實施例中，本發明之主題為式III化合物，其中：
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et
– R5及R6獨立地選自包含以下之群：H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基及C3-C7雜環烷基取代。

在一個實施例中，本發明之主題為式III化合物，其中R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、Br、CH₃ 、Et、i-Pr，較佳為H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et。

在一個實施例中，本發明之主題為式III化合物，其中R5及R6獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基或C1-C6烯氧基，較佳為H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基及C3-C7雜環烷基取代。

在一較佳實施例中，本發明之主題為式III化合物，其中R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et，且R5為H。

在另一較佳實施例中，本發明之主題為式III化合物，其中R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et，且R6選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基及C1-C6烯氧基，較佳為H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基或C3-C7雜環烷基取代。

在一更佳實施例中，本發明之主題為式III化合物，其中R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et，R5為H，且R6選自包含以下之群：C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經一或兩個選自以下之基團取代：OH、鹵基、C3-C6環烷基及C3-C7雜環烷基。

本發明之一個實施例為一種醫藥組合物，其包含本發明之式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽；以及醫藥學上可接受之載劑。

本發明之一個實施例為一種治療有需要之個體的HBV感染之方法，其包含向該個體投與治療有效量之根據本發明之式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明之另一實施例為一種本發明之式IVa或IVb化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於預防或治療受試者之HBV感染。

其中
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CH₂ F、CF₂ H、CF₃ 、C(F)CH₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、Br、CH₃ 、Et
– R5選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基或C1-C6烯氧基，較佳為C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基及C3-C7雜環烷基取代。

在一個實施例中，本發明之主題為式IVa或IVb化合物，其中R2為H、CH₂ F、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、Br、CH₃ 、Et。

在一個實施例中，本發明之主題為式IVa或IVb化合物，其中R5為C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基或C1-C6烯氧基，較佳為C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基及C3-C7雜環烷基取代。

在一較佳實施例中，本發明之主題為式IVa或IVb化合物，其中R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et，且R5選自包含以下之群：C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基及C1-C6烯氧基，較佳為C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基或C3-C7雜環烷基取代。

在一更佳實施例中，本發明之主題為式IVa或IVb化合物，其中R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et，且R5係選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經一或兩個選自以下之基團取代：OH、鹵基、C3-C6環烷基及C3-C7雜環烷基。

本發明之一個實施例為一種醫藥組合物，其包含本發明之式IVa或IVb化合物或其醫藥學上可接受之鹽；以及醫藥學上可接受之載劑。

本發明之一個實施例為一種治療有需要之個體的HBV感染之方法，其包含向該個體投與治療有效量之本發明之式IVa或IVb化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明化合物之劑量為約1 mg至約2,500 mg。在一些實施例中，用於本文所描述之組合物中的本發明化合物之劑量小於約10,000 mg，或小於約8,000 mg，或小於約6,000 mg，或小於約5,000 mg，或小於約3,000 mg，或小於約2,000 mg，或小於約1,000 mg，或小於約500 mg，或小於約200 mg，或小於約50 mg。類似地，在一些實施例中，如本文所描述之第二化合物(亦即，用於HBV治療之另一藥物)之劑量小於約1,000 mg，或小於約800 mg，或小於約600 mg，或小於約500 mg，或小於約400 mg，或小於約300 mg，或小於約200 mg，或小於約100 mg，或小於約50 mg，或小於約40 mg，或小於約30 mg，或小於約25 mg，或小於約20 mg，或小於約15 mg，或小於約10 mg，或小於約5 mg，或小於約2 mg，或小於約1 mg，或小於約0.5 mg，且為其任何及所有整體或部分增量。所有之前所提及之劑量係指每位患者之日劑量。

本發明化合物可視其結構而定以鹽、溶劑合物或水合物之形式存在。因此，本發明亦涵蓋鹽、溶劑合物或水合物及其各別混合物。

本發明化合物可視其結構而定以互變異構或立體異構形式(對映異構體、非對映異構體)存在。因此，本發明亦涵蓋互變異構體、對映異構體或非對映異構體及其各別混合物。立體異構均一之成分可以已知方式自對映異構體及/或非對映異構體之此類混合物分離。

本發明之另一實施例為一種本發明之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於預防或治療受試者之HBV感染

其中
– Z為H、D、O(R5)、CH₃ 、C≡N、Cl、C(=O)NH₂ 、N(R5)(R6)、N(R5)C(=O)(R6)、NHC(=O)N(R5)(R6)、N(R5)SO₂ (R6)、NHC(=O)C(=O)O(R5)、NHC(=O)C(=O)N(R5)(R6)、NHC(=O)NHSO₂ R5、CH₂ -N(R5)(R6)或雜芳基
– R1為H、D、F、Cl、Br或NH₂
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、Br、CH₃ 、Et、i-Pr、c-Pr、D、CH₂ OH、CH(CH₃ )OH、CH₂ F、C(F)CH₃ 、I、C=C、C≡C、C≡N、C(CH₃ )₂ OH、Si(CH₃ )₃ 、SMe、OH及OCH₃
– R3及R4對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、甲基及乙基
– R3及R4視情況連接以形成C3-C5環烷基環
– R5及R6獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、C≡N、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、經醯基或羧基酯取代之C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基胺基及C1-C6烯氧基
– R5及R6視情況連接以形成含有1或2個氮或氧原子之C4-C7雜環，視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基及C1-C6烯氧基
– n為1或2
– m為0或1
其限制條件為
當Z為NHC(=O)N(R5)(R6)時，R5、R6皆不為環戊基或異丙基，且
當Z為N(R5)C(=O)(R6)且R5為H時，R6不為未經取代之環丙基、未經取代之環丁基、CH₃ 或四氫呋喃基。

在本發明之一個實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中
– Z為N(R5)(R6)、N(R5)C(=O)(R6)、NHC(=O)N(R5)(R6)或N(R5)SO₂ (R6)
– R1為H
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、Br、CH₃ 、Et及i-Pr
– R3及R4對於各位置獨立地選自包含以下之群：H及甲基
– R3及R4視情況連接以形成環丙基環
– R5及R6獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、C≡N、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、經醯基或羧基酯取代之C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基胺基及C1-C6烯氧基
– R5及R6視情況連接以形成含有1或2個氮或氧原子之C4-C7雜環，視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基及C1-C6烯氧基
– n為1或2
– m為0或1
其限制條件為
當Z為NHC(=O)N(R5)(R6)時，R5、R6皆不為環戊基或異丙基，且
當Z為N(R5)C(=O)(R6)且R5為H時，R6不為未經取代之環丙基、未經取代之環丁基、CH₃ 或四氫呋喃基。

在本發明之一個實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中：
– Z為N(R5)(R6)
– R1為H
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et
– R3及R4為H
– R5及R6獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、C≡N、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、經醯基或羧基酯取代之C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基胺基及C1-C6烯氧基
– n為1
– m為1

在一個實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中Z為H、D、O(R5)、CH₃ 、C≡N、Cl、C(=O)NH₂ 、N(R5)(R6)、N(R5)C(=O)(R6)、NHC(=O)N(R5)(R6)、N(R5)SO₂ (R6)、NHC(=O)C(=O)O(R5)、NHC(=O)C(=O)N(R5)(R6)、CH₂ -N(R5)(R6)、雜芳基，較佳為N(R5)(R6)、N(R5)C(=O)(R6)、NHC(=O)N(R5)(R6)或N(R5)SO₂ (R6)，且最佳為N(R5)(R6)。

在一個實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中R1為H、D、F、Cl、Br或NH₂ ，較佳為H。

在另一較佳實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中Z為N(R5)C(=O)(R6)，且R1為H，其限制條件為當R5為H時，R6不為未經取代之環丙基、未經取代之環丁基、CH₃ 或四氫呋喃基。

在一個實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、Br、CH₃ 、Et、i-Pr、c-Pr、D、CH₂ OH、CH(CH₃ )OH、CH₂ F、C(F)CH₃ 、I、C=C、C≡C、C≡N、C(CH₃ )₂ OH、Si(CH₃ )₃ 、SMe、OH及OCH₃ ，較佳為H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、Br、CH₃ 、Et及i-Pr，且最佳為H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et。

在另一更佳實施例中，本發明之為式I化合物，其中Z為N(R5)C(=O)(R6)，R1為H，且R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et，其限制條件為當R5為H時，R6不為未經取代之環丙基、未經取代之環丁基、CH₃ 或四氫呋喃基。

在另一較佳實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中Z為N(R5)C(=O)(R6)，R3為H，且R4為H，其限制條件為當R5為H時，R6不為未經取代之環丙基、未經取代之環丁基、CH₃ 或四氫呋喃基。

在另一更佳實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中Z為N(R5)C(=O)(R6)，R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et，R3為H，且R4為H，其限制條件為當R5為H時，R6不為未經取代之環丙基、未經取代之環丁基、CH₃ 或四氫呋喃基。

在一個實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中R5及R6獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、C≡N、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、經醯基或羧基酯取代之C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基胺基及C1-C6烯氧基, 較佳為H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基或C3-C7雜環烷基取代。

在一較佳實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中R5為H，且R6係選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基及C1-C6烯氧基，較佳為H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基或C3-C7雜環烷基取代，其限制條件為當Z為NHC(=O)N(R5)(R6)時，R6不為環戊基或異丙基，且當Z為N(R5)C(=O)(R6)時，R6不為未經取代之環丙基、未經取代之環丁基、CH₃ 或四氫呋喃基。

在一更佳實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中R5為H，且R6選自包含以下之群：C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經一或兩個選自以下之基團取代：OH、鹵基、C3-C6環烷基及C3-C7雜環烷基，其限制條件為當Z為NHC(=O)N(R5)(R6)時，R6不為環戊基或異丙基，且當Z為N(R5)C(=O)(R6)時，R6不為未經取代之環丙基、未經取代之環丁基、CH₃ 或四氫呋喃基。

在一甚至更佳實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et，R5為H，且R6選自包含以下之群：C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經一或兩個選自以下之基團取代：OH、鹵基、C3-C6環烷基及C3-C7雜環烷基，其限制條件為當Z為NHC(=O)N(R5)(R6)時，R6不為環戊基或異丙基，且當Z為N(R5)C(=O)(R6)時，R6不為未經取代之環丙基、未經取代之環丁基、CH₃ 或四氫呋喃基。

在一個實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中n為1。

在一個實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中m為1。

在一較佳實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中n為1，且m為1，其限制條件為當Z為NHC(=O)N(R5)(R6)時，R5、R6皆不為環戊基或異丙基，且當Z為N(R5)C(=O)(R6)且R5為H時，R6不為未經取代之環丙基、未經取代之環丁基、CH₃ 或四氫呋喃基。

在另一甚至更佳實施例中，本發明之主題為式I化合物，其中Z為N(R5)C(=O)(R6)，n為1，m為1，且R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et，其限制條件為當R5為H時，R6不為未經取代之環丙基、未經取代之環丁基、CH₃ 或四氫呋喃基。

本發明之另一實施例為一種本發明之式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於預防或治療有需要之受試者的HBV感染

其中
– Y為N(R5)SO₂ (R6)、N(R5)(R6)或N(R5)C(=O)(R6)
– R1為H
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、Br、CH₃ 、Et及i-Pr
– R3及R4對於各位置獨立地選自包含以下之群：H及甲基
– R5及R6獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、經醯基或羧基酯取代之C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基及C1-C6烯氧基
– R5及R6視情況連接以形成含有1或2個氮或氧原子之C4-C7雜環，視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基及C1-C6烯氧基
– n為1或2
– m為0或1
其限制條件為
當Y為N(R5)C(=O)(R6)且R5為H時，R6不為未經取代之環丙基、未經取代之環丁基、CH₃ 或四氫呋喃基，

在一個實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中：
– Y為N(R5)(R6)
– R1為H
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et
– R3及R4為H
– R5及R6獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、經醯基或羧基酯取代之C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基及C1-C6烯氧基
– R5及R6視情況連接以形成含有1或2個氮或氧原子之C4-C7雜環，視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基及C1-C6烯氧基
– n為1
– m為1

在一個實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中R1為H。

在另一較佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中Y為N(R5)C(=O)R6，且R1為H，其限制條件為當R5為H時，R6不為未經取代之環丙基、未經取代之環丁基、CH₃ 或四氫呋喃基。

在一個實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、Br、CH₃ 、Et及i-Pr，較佳為H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et。

在一較佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中Y為N(R5)C(=O)(R6)，且R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et，其限制條件為當R5為H時，R6不為未經取代之環丙基、未經取代之環丁基、CH₃ 或四氫呋喃基。

在一甚至更佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中Y為N(R5)(R6)，R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et，R3為H，且R4為H。

在另一較佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中Y為N(R5)C(=O)(R6)，且R3為H，其限制條件為當R5為H時，R6不為未經取代之環丙基、未經取代之環丁基、CH₃ 或四氫呋喃基。

在另一更佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中Y為N(R5)C(=O)(R6)，R3為H，且R4為H，其限制條件為當R5為H時，R6不為未經取代之環丙基、未經取代之環丁基、CH₃ 或四氫呋喃基。

在另一甚至更佳實施例中，本發明之為式II化合物，其中Y為N(R5)C(=O)(R6)，R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et，R3為H，且R4為H，其限制條件為當R5為H時，R6不為未經取代之環丙基、未經取代之環丁基、CH₃ 或四氫呋喃基。

在一個實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中R5及R6獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、經醯基或羧基酯取代之C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基及C1-C6烯氧基，較佳為H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基或C3-C7雜環烷基取代。

在另一較佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中Y為N(R5)C(=O)(R6)，且R5為H，其限制條件為R6不為未經取代之環丙基、未經取代之環丁基、CH₃ 或四氫呋喃基。

在另一更佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中Y為N(R5)C(=O)R6，R5為H，且R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et，其限制條件為R6不為未經取代之環丙基、未經取代之環丁基、CH₃ 或四氫呋喃基。

在另一更佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中Y為N(R5)C(=O)(R6)，且R6係選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基及C1-C6烯氧基，較佳為H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基或C3-C7雜環烷基取代，其限制條件為當R5為H時，R6不為未經取代之環丙基、未經取代之環丁基、CH₃ 或四氫呋喃基。

在另一更佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中Y為N(R5)C(=O)(R6)，R5為H，R6選自包含以下之群：C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經一或兩個選自以下之基團取代：OH、鹵基、C3-C6環烷基及C3-C7雜環烷基，且R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et，其限制條件為R6不為未經取代之環丙基、未經取代之環丁基、CH₃ 或四氫呋喃基。

在一個實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中n為1。

在一個實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中m為1。

在一較佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中n為1，且m為1，其限制條件為當Y為N(R5)C(=O)(R6)且R5為H時，R6不為未經取代之環丙基、未經取代之環丁基、CH₃ 或四氫呋喃基。

在另一更佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中n為1，m為1，且Y為N(R5)C(=O)(R6)，其限制條件為當R5為H時，R6不為未經取代之環丙基、未經取代之環丁基、CH₃ 或四氫呋喃基。

在另一甚至更佳實施例中，本發明之主題為式II化合物，其中n為1，m為1，Y為N(R5)C(=O)(R6)，且R5為H，其限制條件為R6不為未經取代之環丙基、未經取代之環丁基、CH₃ 或四氫呋喃基。

本發明之另一實施例為一種本發明之式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於預防或治療受試者之HBV感染

其中
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、Br、CH₃ 、Et及i-Pr
– R5及R6獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、經醯基或羧基酯取代之C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基及C1-C6烯氧基

在一個實施例中，本發明之主題為式III化合物，其中：
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et。
– R5及R6獨立地選自包含以下之群：H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基及C3-C7雜環烷基取代。

在一個實施例中，本發明之主題為式III化合物，其中R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、Br、CH₃ 、Et及i-Pr，較佳為H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et。

在一個實施例中，本發明之主題為式III化合物，其中R5及R6獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、經醯基或羧基酯取代之C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基及C1-C6烯氧基，較佳為H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基或C3-C7雜環烷基取代。

在另一甚至更佳實施例中，本發明之主題為式III化合物，其中R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et，R5為H，且R6選自包含以下之群：C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經一或兩個選自以下之基團取代：OH、鹵基、C3-C6環烷基及C3-C7雜環烷基。

本發明之另一實施例為一種本發明之式IVa或IVb化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於預防或治療受試者之HBV感染。

其中
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CH₂ F、CF₂ H、CF₃ 、C(F)CH₃ _、 CF₂ CH₃ 、F、Cl、Br、CH₃ 及Et
– R5選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基或C1-C6烯氧基，較佳為C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基及C3-C7雜環烷基取代
其限制條件為
當該所述化合物為式IVb化合物時，R5不為未經取代之環丙基、未經取代之環丁基、CH₃ 或四氫呋喃基。

在一個實施例中，本發明之主題為式IVa或IVb化合物，其中R2為H、CH₂ F、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、Br、CH₃ 或Et。

在一個實施例中，本發明之主題為式IVa或IVb化合物，其中R5為C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基或C2-C6羥基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基及C1-C6烯氧基，較佳為C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基或C3-C7雜環烷基取代。

在一較佳實施例中，本發明之主題為式IVa或IVb化合物，其中R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et，且R5選自包含以下之群：C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基及C1-C6烯氧基，較佳為C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基或C3-C7雜環烷基取代，其限制條件為當該所述化合物為式IVb化合物時，R5不為未經取代之環丙基、未經取代之環丁基、CH₃ 或四氫呋喃基。

在一更佳實施例中，本發明之主題為式IVa或IVb化合物，其中R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、CH₃ 及Et，且R5係選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經一或兩個選自以下之基團取代：OH、鹵基、C3-C6環烷基及C3-C7雜環烷基，其限制條件為當該所述化合物為式IVb化合物時，R5不為未經取代之環丙基、未經取代之環丁基、CH₃ 或四氫呋喃基。

本發明化合物可視其結構而定以互變異構或立體異構形式(對映異構體、非對映異構體)存在。因此，本發明亦涵蓋互變異構體、對映異構體或非對映異構體及其各別混合物。立體異構均一之成分可以已知方式自對映異構體及/或非對映異構體之此類混合物分離。
本發明之範疇內之其他實施例闡述如下：
1. 一種式I化合物，

其中
– Z為H、D、O(R5)、CH₃ 、C≡N、Cl、C(=O)NH₂ 、N(R5)(R6)、N(R5)C(=O)(R6)、NHC(=O)N(R5)(R6)、N(R5)SO₂ (R6)、NHC(=O)O(R5)、NHC(=O)C(=O)O(R5)、NHC(=O)C(=O)N(R5)(R6)、NHC(=O)NHSO₂ R5、CH₂ -N(R5)(R6)、芳基及雜芳基
– R1為H、D、F、Cl、Br、NH₂
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、Br、CH₃ 、Et、i-Pr、c-Pr、D、CH₂ OH、CH(CH₃ )OH、CH₂ F、C(F)CH₃ 、I、C=C、C≡C、C≡N、C(CH₃ )₂ OH、Si(CH₃ )₃ 、SMe、OH、OCH₃
– R3及R4對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、甲基及乙基
– R3及R4視情況連接以形成C3-C5環烷基環
– R5及R6獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基及C1-C6烯氧基
– R5及R6視情況連接以形成含有1或2個氮或氧原子之C4-C7雜環
– n為1或2
– m為0或1
或其醫藥學上可接受之鹽，或式I化合物之溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽，或式I化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
2. 如實施例1之式I化合物，其為式II化合物

其中
– Y為N(R5)SO₂ (R6)、N(R5)(R6)或N(R5)C(=O)(R6)
– R1為H
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、Br、CH₃ 、Et、i-Pr
– R3及R4對於各位置獨立地選自包含以下之群：H及甲基
– R5及R6獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基或C1-C6烯氧基
– R5及R6視情況連接以形成含有1或2個氮或氧原子之C4-C7雜環
– n為1或2
– m為0或1
或其醫藥學上可接受之鹽，或式II化合物之溶合物或其醫藥學上可接受之鹽，或式II化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶合物。
3. 如實施例1或2之式I化合物，其為式III化合物

其中
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、Br、CH₃ 、Et、i-Pr
– R5及R6獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基或C1-C6烯氧基
或其醫藥學上可接受之鹽，或式III化合物之溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽，或式III化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
4. 如實施例1至3中任一項之式I化合物，其為式IVa或IVb化合物

其中
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CH₂ F、CF₂ H、CF₃ 、C(F)CH₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、Br、CH₃ 、Et
– R5選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基或C1-C6烯氧基，較佳為C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基及C3-C7雜環烷基取代
或其醫藥學上可接受之鹽，或式IVa或IVb化合物之溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽，或式IVa或IVb化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
5. 如實施例1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物之溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其用於預防或治療受試者之HBV感染。
6. 一種醫藥組合物，其包含如實施例1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物之溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；以及醫藥學上可接受之載劑。
7. 一種治療有需要之個體的HBV感染之方法，其包含向該個體投與治療有效量之如實施例1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物之溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
8. 一種製備如實施例1之式I化合物之方法，其藉由使以下反應來進行：式V化合物：

其中R1及R2如實施例1中所定義，與式VI化合物：

其中n、m、Z、R3及R4如實施例1中所定義。
本發明之範疇內之其他實施例闡述如下：
1. 一種式I化合物，

其中
– Z為H、D、O(R5)、CH₃ 、C≡N、Cl、C(=O)NH₂ 、N(R5)(R6)、N(R5)C(=O)(R6)、NHC(=O)N(R5)(R6)、N(R5)SO₂ (R6)、NHC(=O)C(=O)O(R5)、NHC(=O)C(=O)N(R5)(R6)、NHC(=O)NHSO₂ R5、CH₂ -N(R5)(R6)或雜芳基
– R1為H、D、F、Cl、Br或NH₂
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、Br、CH₃ 、Et、i-Pr、c-Pr、D、CH₂ OH、CH(CH₃ )OH、CH₂ F、C(F)CH₃ 、I、C=C、C≡C、C≡N、C(CH₃ )₂ OH、Si(CH₃ )₃ 、SMe、OH及OCH₃
– R3及R4對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、甲基及乙基
– R3及R4視情況連接以形成C3-C5環烷基環
– R5及R6獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、C≡N、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、經醯基或羧基酯取代之C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基胺基及C1-C6烯氧基
– R5及R6視情況連接以形成含有1或2個氮或氧原子之C4-C7雜環，視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基及C1-C6烯氧基
– n為1或2
– m為0或1
其限制條件為
當Z為NHC(=O)N(R5)(R6)時，R5、R6皆不為環戊基或異丙基，且
當Z為N(R5)C(=O)(R6)且R5為H時，R6不為未經取代之環丙基、未經取代之環丁基、CH₃ 或四氫呋喃基，
或其醫藥學上可接受之鹽，或式I化合物之溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽，或式I化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
2. 如實施例1之式I化合物，其為式II化合物

其中
– Y為N(R5)SO₂ (R6)、N(R5)(R6)或N(R5)C(=O)(R6)
– R1為H
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、Br、CH₃ 、Et及i-Pr
– R3及R4對於各位置獨立地選自包含以下之群：H及甲基
– R5及R6獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、經醯基或羧基酯取代之C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基及C1-C6烯氧基
– R5及R6視情況連接以形成含有1或2個氮或氧原子之C4-C7雜環，視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基及C1-C6烯氧基
– n為1或2
– m為0或1
其限制條件為
當Y為N(R5)C(=O)(R6)且R5為H時，R6不為未經取代之環丙基、未經取代之環丁基、CH₃ 或四氫呋喃基，
或其醫藥學上可接受之鹽，或式II化合物之溶合物或其醫藥學上可接受之鹽，或式II化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶合物。
3. 如實施例1或2之式I化合物，其為式III化合物

其中
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、Br、CH₃ 、Et及i-Pr
– R5及R6獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、經醯基或羧基酯取代之C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基及C1-C6烯氧基
或其醫藥學上可接受之鹽，或式III化合物之溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽，或式III化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
4. 如實施例1至3中任一項之式I化合物，其為式IVa或IVb化合物

其中
– R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CH₂ F、CF₂ H、CF₃ 、C(F)CH₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、Br、CH₃ 及Et。
– R5選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基及C1-C6烯氧基，較佳為C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥基烷基，其視情況經OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基或C3-C7雜環烷基取代。
其限制條件為
當該所述化合物為式IVb化合物時，R5不為未經取代之環丙基、未經取代之環丁基、CH₃ 或四氫呋喃基，
或其醫藥學上可接受之鹽，或式IVa或IVb化合物之溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽，或式IVa或IVb化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
5. 如實施例1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物之溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其用於預防或治療受試者之HBV感染。
6. 一種醫藥組合物，其包含如實施例1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物之溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；以及醫藥學上可接受之載劑。
7. 一種治療有需要之個體的HBV感染之方法，其包含向該個體投與治療有效量之如實施例1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物之溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
8. 一種製備如實施例1之式I化合物之方法，其藉由使以下反應來進行：式V化合物：

其中R1及R2如實施例1中所定義，與式VI化合物：

其中n、m、Z、R3及R4如實施例1中所定義。
定義
下文列舉用於描述本發明之各種術語之定義。除非在特定情況下以其他方式加以限制，否則當術語單獨地或作為較大群之一部分用於整個本說明書及申請專利範圍中時，此等定義應用於術語。

除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語一般具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之含義。一般而言，本文所使用之命名法及細胞培養、分子遺傳學、有機化學及肽化學中之實驗室程序為此項技術中眾所周知且通常採用之彼等者。

如本文所用，冠詞「一(a/an)」係指該冠詞之一個或多於一個(亦即至少一個)文法對象。舉例而言，「一要素」意謂一個要素或多於一個要素。此外，術語「包括(including)」以及諸如「包括(include)」、「包括(includes)」及「包括(included)」之其他形式之使用不具限制性。

如本文所用，術語「衣殼裝配調節劑」係指破壞或加速或抑制或阻礙或延遲或降低或修飾正常衣殼裝配(例如在成熟期間)或正常衣殼拆卸(例如在感染期間)或干擾衣殼穩定性，因而誘導異常衣殼形態或異常衣殼功能之化合物。在一個實施例中，衣殼裝配調節劑加速衣殼裝配或拆卸，因而誘導異常衣殼形態。在另一實施例中，衣殼裝配調節劑與主要衣殼裝配蛋白(HBV-CP)相互作用(例如在活性位點處結合，在異位位點處結合，或修飾及/或阻礙摺疊及其類似者)，因而破壞衣殼裝配或拆卸。在又另一實施例中，衣殼裝配調節劑引起HBV-CP之結構或功能(例如減弱病毒感染力及/或對病毒具有致死性的HBV-CP裝配、拆卸、結合至受質、摺疊成適合構形之能力或其類似者)之擾動。

如本文所用，術語「治療(treatment/treating)」定義為向患者施加或投與治療劑，亦即本發明化合物(單獨或與另一醫藥劑組合)；或向來自具有HBV感染、HBV感染之症狀或產生HBV感染之可能性之患者的經分離組織或細胞株施加或投與治療劑(例如用於診斷或離體應用)，目的為治癒、癒合、緩解、減輕、改變、醫治、改善、改良或影響HBV感染、HBV感染之症狀或產生HBV感染之可能性。該等治療可基於獲自藥物基因組學領域之知識而經特定調整或修改。

如本文所用，術語「預防(prevent/prevention)」意謂在無病症或疾病出現之情況下無病症或疾病發展，或在已存在病症或疾病發展之情況下無進一步病症或疾病發展。亦考慮吾人預防與病症或疾病相關之一些或所有症狀之能力。

如本文所用，術語「患者」、「個體」或「受試者」係指人類或非人類哺乳動物。非人類哺乳動物包括例如家畜及寵物，諸如綿羊科動物、牛科動物、豬科動物、貓科動物及鼠類哺乳動物。患者、受試者或個體較佳為人類。

如本文所用，術語「有效量」、「醫藥學上有效量」及「治療有效量」係指藥劑提供所需生物結果之無毒性但充足之量。彼結果可為疾病之徵象、症狀或病因之減輕及/或緩解或生物系統之任何其他所需改變。在任何個別情況下之適當治療量可由一般熟習此項技術者使用常規實驗來確定。

如本文所用，術語「醫藥學上可接受」係指諸如載劑或稀釋劑之物質不消除化合物之生物活性或特性且相對無毒，亦即物質可在不產生非所需生物效應或以有害方式與含有其之組合物之組分中之任一者相互作用的情況下向個體投與。

如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物之衍生物，其中母體化合物藉由將現有酸或鹼部分轉化為其鹽形式而經修飾。醫藥學上可接受之鹽的實例包括但不限於諸如胺之鹼性殘基之無機酸鹽或有機酸鹽；諸如羧酸之酸性殘基之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒無機酸或有機酸形成之母化合物的習知無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量之量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在二者之混合物中反應來製備；一般而言，非水性介質如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈為較佳的。適合鹽之清單見於Remington's Pharmaceutical Sciences 第17版 Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985 第1418頁及Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)中，其中之每一者以全文引用的方式併入本文中。

如本文所用，術語「組合物」或「醫藥組合物」係指至少一種在本發明內有用之化合物與醫藥學上可接受之載劑的混合物。醫藥組合物有助於向患者或受試者投與化合物。此項技術中存在多種化合物投與技術，包括但不限於靜脈內、經口、氣霧劑、經直腸、非經腸、經眼、經肺及局部投與。

如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」意謂參與在患者體內攜載或輸送在本發明內有用之化合物或將其攜載或輸送至患者以使其可執行其預期功能的醫藥學上可接受之材料、組合物或載劑，諸如液體或固體填充劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、稀釋劑、賦形劑、增稠劑、溶劑或囊封材料。該等構築體通常係自身體之一個器官或部分攜載或輸送至身體之另一器官或部分。各載劑必須在與包括在本發明內有用且對患者無害之化合物之調配物的其他成分相容之意義上「可接受」。可充當醫藥學上可接受之載劑的材料之一些實例包括：糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；多元醇，諸如丙三醇、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；界面活性劑；褐藻酸；無熱原質水；等張生理食鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；及醫藥調配物中採用之其他無毒相容物質。

如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑」亦包括與在本發明內有用之化合物之活性相容且患者生理學上可接受的任何及所有包衣、抗細菌劑及抗真菌劑及吸收延遲劑及其類似物。亦可將補充活性化合物併入組合物中。「醫藥學上可接受之載劑」可進一步包括在本發明內有用之化合物的醫藥學上可接受之鹽。可包括於用於本發明之實踐中之醫藥組合物中的其他額外成分為此項技術中已知的且描述於例如以引用的方式併入本文中之Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro編, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985)中。

如本文所用，術語「經取代」意謂一原子或一組原子已置換氫作為連接至另一基團之取代基。

如本文所用，術語「包含」亦涵蓋選項「由……組成」。

如本文所用，除非另外規定，否則單獨或作為另一取代基之一部分的術語「烷基」意謂具有指定碳原子數之直鏈或分支鏈烴(亦即C1-C6烷基意謂一至六個碳原子)且包括直鏈及分支鏈。實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、新戊基及己基。另外，單獨或作為另一取代基之部分的術語「烷基」亦可意謂經C3-C5羧基環取代之C1-C3直鏈烴。實例包括(環丙基)甲基、(環丁基)甲基及(環戊基)甲基。為避免疑問，在兩個烷基部分存在於一基團中時，烷基部分可為相同或不同的。

如本文所用，術語「烯基」指示含有至少兩個碳原子及至少一個E或Z立體化學之碳碳雙鍵的衍生自烴部分之單價基團。雙鍵可為或可不為連至另一基團之連接點。烯基(例如C2-C8烯基)包括但不限於例如乙烯基、丙烯基、丙-1-烯-2-基、丁烯基、甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基及辛烯基。為避免疑問，在兩個烯基部分存在於一基團中時，烷基部分可為相同或不同的。

如本文所用，C2-C6炔基或部分為含有2至6個碳原子之直鏈或分支鏈炔基或部分，例如含有2至4個碳原子之C2-C4炔基或部分。例示性炔基包括-C≡CH或-CH₂ -C≡C以及1-丁炔基及2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基及5-己炔基。為避免疑問，在兩個炔基部分存在於一基團中時，其可為相同或不同的。

除非另外陳述，否則如本文所用，單獨或作為另一取代基之一部分的術語「鹵基」或「鹵素」意謂氟、氯、溴或碘原子，較佳為氟、氯或溴，更佳為氟或氯。為避免疑問，在兩個鹵基部分存在於一基團中時，其可為相同或不同的。

如本文所用，C1-C6烷氧基或C1-C6烯氧基通常分別為連接至氧原子之該C1-C6烷基(例如C1-C4烷基)或該C2-C6烯基(例如C2-4烯基)。

除非另外陳述，否則如本文所用，單獨或與其他術語組合採用之術語「芳基」意謂含有一或多個環(通常一個、兩個或三個環)之碳環芳族系統，其中該等環可以附掛方式連接在一起，諸如聯苯；或可稠合，諸如萘。芳基之實例包括苯基、蒽基及萘基。較佳實例為苯基(例如C6芳基)及聯苯(例如C12芳基)。在一些實施例中，芳基具有六至十六個碳原子。在一些實施例中，芳基具有六至十二個碳原子(例如C6-C12芳基)。在一些實施例中，芳基具有六個碳原子(例如C6芳基)。

如本文所用，術語「雜芳基」及「雜芳族」係指含有一或多個環(通常一個、兩個或三個環)之具有芳族特徵之雜環。雜芳基取代基可由碳原子數定義，例如C1-C9雜芳基指示在不包括雜原子數之情況下含於雜芳基中之碳原子數。舉例而言，C1-C9雜芳基應包括額外之一至四個雜原子。多環雜芳基可包括一或多個部分飽和之環。雜芳基之非限制性實例包括：

。

雜芳基之其他非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基(包括例如2-嘧啶基及4-嘧啶基)、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基(包括例如2-吡咯基)、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基(包括例如3-吡唑基及5-吡唑基)、異噻唑基、1,2,3-三唑基、l,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-噁二唑基。多環雜環及雜芳基之非限制性實例包括吲哚基(包括3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基及7-吲哚基)、吲哚啉基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基(包括例如1-異喹啉基及5-異喹啉基)、1,2,3,4-四氫異喹啉基、㖕啉基、喹喏啉基(包括例如2-喹喏啉基及5-喹喏啉基)、喹唑啉基、酞嗪基、1,8-㖠啶基、1,4-苯并二噁烷基、香豆素、二氫香豆素、1,5-㖠啶基、苯并呋喃基(包括例如3-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基及7-苯并呋喃基)、2,3-二氫苯并呋喃基、1,2-苯并異噁唑基、苯并噻吩基(包括例如3-苯并噻吩基、4-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基及7-苯并噻吩基)、苯并噁唑基、苯并噻唑基(包括例如2-苯并噻唑基及5-苯并噻唑基)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括例如2-苯并咪唑基)、苯并三唑基、硫代黃嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯聯啶基及喹嗪基。

如本文所用，術語「鹵烷基」通常分別為其中任一或多個碳原子經一或多個如上所定義之該鹵基原子取代的該烷基、烯基、烷氧基或烯氧基。鹵烷基包括單鹵烷基、二鹵烷基及多鹵烷基。術語「鹵烷基」包括但不限於氟甲基、1-氟乙基、二氟甲基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、二氟甲氧基及三氟甲氧基。

如本文所用，C1-C6羥基烷基為經一或多個羥基取代之該C1-C6烷基。其通常經一個、兩個或三個羥基取代。其較佳經單個羥基取代。

如本文所用，C1-C6胺基烷基為經一或多個胺基取代之該C1-C6烷基。其通常經一個、兩個或三個胺基取代。其較佳經單個胺基取代。

如本文所用，術語「環烷基」係指單環或多環非芳族基，其中形成環之原子(亦即骨架原子)中之每一者為碳原子。在一個實施例中，環烷基為飽和或部分不飽和的。在另一實施例中，環烷基與芳環稠合。環烷基包括具有3至10個環原子之基團(C3-C10環烷基)、具有3至8個環原子之基團(C3-C8環烷基)、具有3至7個環原子之基團(C3-C7環烷基)及具有3至6個環原子之基團(C3-C6環烷基)。環烷基之說明性實例包括但不限於以下部分:
。

單環環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。雙環環烷基包括但不限於四氫萘基、二氫茚基及四氫并環戊二烯。多環環烷基包括金剛烷及降冰片烷。術語環烷基包括「不飽和非芳族碳環基」或「非芳族不飽和碳環基」，二者均係指如本文所定義之含有至少一個碳-碳雙鍵或一個碳-碳參鍵之非芳族碳環。

如本文所用，術語「雜環烷基」及「雜環基」係指含有一或多個環(通常一個、兩個或三個環)之雜脂環基，其含有一至四個各自選自氧、硫及氮之環雜原子。在一個實施例中，各雜環基於其環系統中具有3至10個原子，其限制條件為該基團之環不含有兩個鄰接氧或硫原子。在一個實施例中，各雜環基具有於環系統中有3至10個原子之稠合雙環系統，此外其限制條件為該基團之環不含有兩個鄰接氧或硫原子。在一個實施例中，各雜環基具有於環系統中有3至10個原子之橋接雙環系統，此外其限制條件為該基團之環不含有兩個鄰接氧或硫原子。在一個實施例中，各雜環基具有於環系統中有3至10個原子之螺雙環系統，此外其限制條件為該基團之環不含有兩個鄰接氧或硫原子。雜環基取代基可替代地由碳原子數定義，例如C2-C8雜環基指示在不包括雜原子數之情況下含於雜環基中之碳原子數。舉例而言，C2-C8雜芳基應包括額外之一至四個雜原子。在另一實施例中，雜環烷基與芳環稠合。在另一實施例中，雜環烷基與雜芳環稠合。在一個實施例中，氮及硫雜原子可視情況經氧化，且氮原子可視情況經四級銨化。除非另外陳述，否則雜環系統可在提供穩定結構之任何雜原子或碳原子處連接。3員雜環基之實例包括且不限於氮丙啶。4員雜環烷基之實例包括且不限於氮雜環丁烷及β-內醯胺。5員雜環基之實例包括且不限於吡咯啶、噁唑啶及噻唑啶二酮。6員雜環烷基之實例包括且不限於哌啶、嗎啉、哌嗪、N-乙醯基哌嗪及N-乙醯基嗎啉。雜環基之其他非限制性實例為

雜環之實例包括單環基團，諸如氮丙啶、環氧乙烷、硫雜環丙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷、吡咯啶、吡咯啉、吡唑啶、咪唑啉、二氧雜環戊烷、環丁碸、2,3-二氫呋喃、2,5-二氫呋喃、四氫呋喃、噻吩烷、哌啶、1,2,3,6-四氫吡啶、1,4-二氫吡啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、哌喃、2,3-二氫哌喃、四氫哌喃、1,4-二噁烷、1,3-二噁烷、1,3-二氧雜環戊烷、高哌嗪、高哌啶、1,3-二氧雜環庚烷、47-二氫-l,3-二氧呯及環氧己烷。

如本文所用，術語「芳族」係指具有一或多個多不飽和環且具有芳族特徵亦即具有其中n為整數之(4n + 2)個非定域π (pi)電子的碳環或雜環。

除非另外陳述，否則如本文所用，單獨或與其他術語組合採用之術語「醯基」意欲意謂經由羰基連接之烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。

除非另外陳述，否則如本文所用，單獨或與其他術語組合採用之術語「胺甲醯基」及「經取代之胺甲醯基」意欲意謂視情況經以下單或二取代的連接至胺基之羰基：氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。在一些實施例中，氮取代基應連接以形成如上文所定義之雜環。

除非另外陳述，否則如本文所用，單獨或作為另一取代基之一部分之術語「羧基」意謂式C(=O)OH之基團。

除非另外陳述，否則如本文所用，單獨或作為另一取代基之一部分之術語「羧基酯」意謂式C(=O)OX基團，其中X選自由以下組成之群：C1-C6烷基、C3-C7環烷基及芳基。

如本文所用，C1-C6烷基胺基通常為連接至氮原子之一或兩個該C1-C6烷基(例如C1-C4烷基)。烷基胺基包括但不限於例如二甲基胺基((CH₃ )₂ N-)、二乙基胺基((CH₃ CH₂ )₂ N-)及甲基胺基(CH₃ NH-)。

如本文所用，C1-C6烷基-O-C1-C6烷基通常為連接至該C1-C6烷基之該C1-C6烷氧基，其中任一或多個碳原子視情況經一或多個如上文所定義之該鹵基原子取代。C1-C6烷基-O-C1-C6烷基包括但不限於例如乙氧基甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、二氟甲氧基甲基、二氟甲氧基乙基及三氟甲氧基甲基。

如本文所用，術語「前藥」表示式I或式II或式III或式IVa或式IVb之化合物之衍生物，其以一形式投與，在投與後在活體內代謝為同樣式I或式II或式III或式IVa或式IVb之活性代謝物。

本發明之主題亦為式I或式II或式III或式IVa或式IVb之化合物之前藥，無論呈一般化形式或呈下文所特定提及之形式。

前藥之各種形式為此項技術中所已知。關於該等前藥之實例，參見：Design of Prodrugs，由H. Bundgaard編輯，(Elsevier，1985)及Methods in Enzymology，第42卷, 第309-396頁，由K. Widder等人編輯 (Academic Press，1985)；A Textbook of Drug Design and Development，由Krogsgaard-Larsen及H. Bundgaard編輯，第5章 H. Bundgaard之「Design and Application of Prodrugs」第1l3-191頁 (1991)；H. Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews 8, 1-38 (1992)；H. Bundgaard等人, Journal of Pharmaceutical Sciences，77, 285 (1988)；及N. Kakeya等人, Chem. Pharm. Bull.，32，692 (1984)。

前藥之實例包括式I、II、III、IVa及/或IVb之化合物之可裂解酯。含有羧基之本發明化合物之活體內可裂解酯為例如在人類或動物體中裂解以產生母酸之醫藥學上可接受之酯。適用於羧基之醫藥學上可接受之酯包括C1-C6烷基酯，例如甲酯或乙酯；C1-C6烷氧基甲酯，例如甲氧基甲酯；C1-C6烷醯氧基甲酯；酞酯；C3-C8環烷氧基羰基氧基C1-C6烷基酯，例如1-環己基羰基氧基乙酯；1-3-二氧雜環戊-2-基甲酯，例如5-甲基-1,3-二氧雜環戊-2-基甲酯；C1-C6烷氧基羰基氧基乙酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙酯；胺基羰基甲酯及其單-或二-N-(C1-C6烷基)形式，例如N，N-二甲基胺基羰基甲酯及N-乙基胺基羰基甲酯；且可在本發明化合物中之任何羧基處形成。

含有羥基之本發明化合物之活體內可裂解酯為例如在人類或動物體中裂解以產生母羥基之醫藥學上可接受之酯。適用於羥基之醫藥學上可接受之酯包括C1-C6烷醯酯，例如乙醯酯；及苯甲醯酯，其中苯基可經胺基甲基或N取代之單-或二-C1-C6烷基胺基甲基取代，例如4-胺基甲基苯甲醯酯及4-N,N-二甲基胺基甲基苯甲醯酯。

本發明之較佳前藥包括乙醯氧基及碳酸酯衍生物。舉例而言，式I、II、III、IVa及/或IVb之化合物之羥基可以-O-CORⁱ 或-0-C(O)ORⁱ 形式存在於前藥中，其中Rⁱ 為未經取代或經取代之Cl-C4烷基。烷基上之取代基係如前文所定義。Rⁱ 中之烷基較佳為未經取代的，較佳甲基、乙基、異丙基或環丙基。

本發明之其他較佳前藥包括胺基酸衍生物。適合胺基酸包括經由其C(O)OH基團與式I、II、III、IVa及/或IVb之化合物連接之α-胺基酸。該等前藥在活體內裂解以產生攜有羥基之式I、II、III、IVa及/或IVb之化合物。因此，該等胺基酸基團為式I、II、III、IVa及/或IVb之較佳採用位置，在該等位置中羥基為最終所需的。因此，本發明之此實施例之例示性前藥為攜有式-OC(O)-CH(NH₂ )Rⁱⁱ 基團之式I、II、III、IVa及/或IVb之化合物，其中Rⁱⁱ 為胺基酸側鏈。較佳之胺基酸包括甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸及絲胺酸。胺基酸亦可官能化，例如胺基可烷基化。適合的官能化胺基酸為N,N-二甲基甘胺酸。胺基酸較佳為纈胺酸。

本發明之其他較佳前藥包括胺基磷酸酯衍生物。胺基磷酸酯前藥之各種形式為此項技術中已知的。關於該等前藥之實例，參見Serpi等人, Curr. Protoc. Nucleic Acid Chem. 2013, 第15章, 第15.5單元及Mehellou等人, ChemMedChem, 2009, 4 第1779-1791頁。適合的胺基磷酸酯包括經由其-OH基團連接至式I化合物之(苯氧基)-α-胺基酸。該等前藥在活體內裂解以產生攜有羥基之式I化合物。因此，該等胺基磷酸酯基團為式I之較佳採用位置，在該等位置中羥基為最終所需的。因此，本發明之此實施例之例示性前藥為攜有式-OP(O)(ORⁱⁱⁱ )R^iv 基團之式I化合物，其中Rⁱⁱⁱ 為烷基、環烷基、芳基或雜芳基，且R^iv 為式-NH-CH(R^v )C(O)OR^vi 基團。其中R^v 為胺基酸側鏈且R^vi 為烷基、環烷基、芳基或雜環基。較佳之胺基酸包括甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸及絲胺酸。胺基酸較佳為丙胺酸。R^v 較佳為烷基，最佳異丙基。

本發明之主題亦為一種製備本發明化合物之方法。因此，本發明之主題為一種製備本發明之式I化合物之方法，其藉由使以下反應來進行：式V化合物：

其中R1及R2如上文所定義，與式VI化合物：

其中n、m、Z、R3及R4如上文所定義。

此外，本發明之主題為一種以相同方式製備式II、III、IV及V化合物之方法，且如將在實例中更詳細地概述。

實例
現參考以下實例描述本發明。僅出於說明之目的提供此等實例，且本發明不限於此等實例，而實際上涵蓋由於本文所提供之教示內容而顯而易見之所有變化形式。

可以多種方式製備HBV衣殼裝配調節劑。流程1-10及流程15說明出於本申請案之目的用於其製備之主要途徑。對於熟習此項技術之化學工作者顯而易見的為，存在亦實現此等中間物及實例之製備之其他方法。

在一較佳實施例中，式I化合物可如下文通用流程1中所示來製備。

通用流程 1 ：合成式 I 化合物

吲哚-2-甲酸與適當胺(例如經適合取代之4H,5H,6H-吡咯并[3,4-d][1,3]噻唑、4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶或4H,5H,6H,7H,8H-[1,3]噻唑并[4,5-d]氮呯)之間，用文獻(A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)中已知之方法，例如用HATU進行的醯胺偶合得到式I化合物。

在另一較佳實施例中，式II化合物之合成遵循通用流程2。

通用流程 2 ：合成式 II 化合物

通用流程2中所示之化合物1在Sandmeyer反應中轉化為溴化物2 (X. Cao等人, J. Med. Chem., 2014, 57, 3687-3706)。在步驟2中，例如用TFA脫除繪製為但不限於Boc之氮保護基(A. Isidro-Llobet等人, Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504)得到胺3。在步驟3中，用文獻(El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)中已知之方法，例如用EDCI進行之醯胺偶合產生具有通式結構4之化合物。藉由自文獻已知之方法，在步驟4中，具有通式結構4之化合物胺化(Y = N) (WO2014113191)，烷氧基化(Y = O) (WO201229070)，(雜)芳基化(X. Cao等人, J. Med. Chem., 2014, 57, 3687-3706)，在金屬-鹵素交換條件下羧化(N. Haginoya等人, Heterocycles, 2004, 63, 1555-1561)，隨後醯胺化(Y = C(=O)N) (A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)，在金屬-鹵素交換條件下甲醯化(A.P. Jathoul, Angew. Chem., 2014, 53, 13059-13063)，隨後還原胺化(Y = CH₂ N) (WO2009147188)，或氰化(Y = CN) (EP1683800)，得到式II化合物。

在另一較佳實施例中，式I及式II之化合物之合成遵循通用流程3。

通用流程 3 ：合成式 I 及 II 化合物

在步驟1中，通用流程3中所描述之化合物1胺化(Y = N) (WO2014113191)，烷氧基化(Y = O) (WO201229070)，(雜)芳基化(X. Cao等人, J. Med. Chem., 2014, 57, 3687-3706)，在金屬-鹵素交換條件下羧化(N. Haginoya等人, Heterocycles, 2004, 63, 1555-1561)，隨後醯胺化(Y = C(=O)N) (A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)，在金屬-鹵素交換條件下甲醯化(A.P. Jathoul, Angew. Chem., 2014, 53, 13059-13063)，隨後還原胺化(Y = CH₂ N) (WO2009147188)，或氰化(Y = CN) (EP1683800)，得到具有通式結構2之化合物。在步驟2中，例如用HCl脫除繪製為但不限於Boc之氮保護基(A. Isidro-Llobet等人, Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504)得到胺3。在步驟3中，用文獻(A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)中已知之方法，例如用HATU進行的醯胺偶合產生式I及式II之化合物。

在另一較佳實施例中，式III及式IVa之化合物之合成遵循通用流程4。

通用流程 4 ：合成式 III 及 IVa 化合物

通用流程4中所描述之化合物1藉由自文獻(US2013123230)已知之方法，例如用異硫氰酸苯甲醯酯轉化為硫醯胺2。在步驟2中，對硫醯胺脫除繪製為但不限於Bz之保護基(US2013123230)得到硫醯胺3。在步驟3中，化合物3在鹼性條件下環化為胺基噻唑4 (WO201231024)。在步驟4中，例如用HCl脫除繪製為但不限於Boc之氮保護基(A. Isidro-Llobet等人, Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504)得到胺5。在步驟4中，用文獻(A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)中已知之方法，例如用HATU進行的醯胺偶合產生式III及式IVa之化合物。

在另一較佳實施例中，式IVb化合物之合成遵循通用流程5。

通用流程 5 ：合成式 IVb 化合物

藉由自文獻已知之方法，在步驟1中，通用流程5中所描述的具有通式結構1之化合物醯化(P.N. Collier等人, J. Med. Chem., 2015, 58, 5684-5688)。在步驟2中，例如用HCl脫除繪製為但不限於Boc之氮保護基(A. Isidro-Llobet等人, Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504)得到胺3。在步驟3中，用文獻(A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)中已知之方法，例如用HATU進行的醯胺偶合產生式IVb化合物。

在另一實施例中，式III化合物之替代合成遵循通用流程6。

通用流程 6 ：合成式 III 化合物

藉由自文獻已知之方法，在步驟1中，通用流程6中所描述的具有通式結構1之化合物醯化(P.N. Collier等人, J. Med. Chem., 2015, 58, 5684-5688)，磺醯化(J. Inoue等人, Bioorg. Med. Chem., 2000, 8, 2167-2173)，胺甲醯化(C.R. Moyes等人, J. Med. Chem., 2014, 57, 1437-1453)或轉化為脲(EP2327704)，得到具有通式結構2之化合物。在步驟2中，例如用HCl脫除繪製為但不限於Boc之氮保護基(A. Isidro-Llobet等人, Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504)得到胺3。在步驟3中，用文獻(A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)中已知之方法，例如用HATU進行的醯胺偶合產生式III化合物。

在另一實施例中，式IVb化合物之替代合成遵循通用流程7。

通用流程 7 ：合成式 IVb 化合物

藉由自文獻已知之方法，通用流程7中所描述之化合物醯化(P.N. Collier等人, J. Med. Chem., 2015, 58, 5684-5688)，得到式IVb化合物。

在另一較佳實施例中，本發明化合物之合成遵循通用流程8。

通用流程 8 ：合成本發明化合物

對具有所示結構之胺，用文獻(A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)中已知之方法，例如用HATU進行的醯胺偶合產生具有所示通式結構之化合物。

在另一較佳實施例中，本發明化合物之合成遵循通用流程9。

通用流程 9 ：合成本發明化合物

通用流程9中所示之酮1溴化，得到異構α-溴-酮2及3 (Provins等人, ChemMedChem 2012, 7(12) 第2087-2092頁)。在步驟2及3中，其隨後分別轉化為胺基噻唑4及5 (X. Cao等人, J. Med. Chem., 2014, 57, 3687-3706)。在步驟4及5中，例如用鹽酸鹽脫除繪製為但不限於Boc之氮保護基(A. Isidro-Llobet等人, Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504)得到胺6及7。在步驟6及7中，用文獻(A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)中已知之方法，例如用HATU進行的醯胺偶合產生具有通式結構8之化合物及具有通式結構9之化合物。

在另一較佳實施例中，本發明化合物之合成遵循通用流程10。

通用流程 10 ：合成本發明化合物

在步驟1中，例如用HBr脫除通用流程10中所描述的α-溴-酮1之繪製為但不限於Boc之氮保護基(A. Isidro-Llobet等人, Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504)得到胺2。在步驟2中，化合物2在鹼性條件下環化為胺基噻唑3 (WO201231024)。在步驟3中，用文獻(A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)中已知之方法，例如用HATU進行的醯胺偶合產生具有通式結構4之化合物。

所需經取代之吲哚-2-甲酸可以多種方式來製備；所採用之主要途徑概述於流程11-14中。對於熟習此項技術之化學工作者顯而易見的為，存在亦實現此等中間物之製備之其他方法。

如流程11中所示，經取代之吲哚-2-甲酸可經由Hemetsberger-Knittel反應(Organic Letters, 2011, 13(8) 第2012-2014頁及Monatshefte für Chemie, 103(1), 第194-204頁)來製備。

流程 11 ： 吲哚自乙烯基疊氮化物之製備

如流程12中所示，經取代之吲哚亦可使用Fischer方法(Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 17 (1), 第559-568頁)製備

流程 12 ： Fischer 吲哚合成

如流程13中所示，用於製備經取代之吲哚之另一方法為鈀催化之炔環合反應(Journal of the American Chemical Society, 1991, 第6690-6692頁)。

流程 13 ：經由炔環合製備吲哚

另外，如流程14中所說明，吲哚可由其他適合地官能化(鹵化)之吲哚(例如經由鈀催化之交叉偶合或親核取代反應)來製備。

流程 14 ： 鹵化吲哚之鈀催化之官能化

熟習此項技術之化學工作者應瞭解，其他方法可用於合成適合地官能化之吲哚-2-甲酸及其活化酯。

在另一較佳實施例中，本發明化合物之合成遵循通用流程15。

通用流程 15 ：合成本發明化合物

在步驟1中，用文獻(A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602)中已知之方法，例如用酸氯化物進行的醯胺偶合產生具有通式結構2之化合物。在步驟2中，化合物2在鹼性條件下與硫脲環化(WO201231024)，得到具有通式結構3之化合物。
通用程序 - 合成硫脲

在0℃(冰浴)下在氬氣氛圍下添加三乙胺(7.66 mmol，1.1當量)至相應胺鹽酸鹽(6.97 mmol，1.0當量)於無水THF (10 mL)中之溶液中。攪拌所得混合物10分鐘，隨後添加異硫氰酸苯甲醯酯(7.66 mmol，1.1當量)。在移除冰浴之後，將反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。在完成反應之後，在減壓下濃縮溶液，且將殘餘物再懸浮於水(5 mL)及甲醇(5 mL)之混合物中。添加碳酸鉀(15.33 mmol，2.2當量)至所得懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌隔夜，且在減壓下濃縮(與乙酸乙酯共蒸發)。將所得固體再懸浮於1:1 DCM/MeOH (150 mL)中且過濾出。在減壓下濃縮濾液，得到粗硫脲，其藉由RP-HPLC進一步純化。

以下硫脲係如上文所描述製備。
1-(3,3- 二氟環丁基 ) 硫脲

產量725.0 mg (62.6%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.48 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.97 (m, 1H)。
LCMS(ESI): [M+H]+ m/z：計算值167.0；實驗值167.2；Rt = 0.72 min。
1-((1r,3r)-3- 氟環丁基 ) 硫脲

產量120.7 mg (16.8 %)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.28 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 8.03 (m, 1H)。
LCMS(ESI): [M+H]+ m/z：計算值149.0；實驗值149.0；Rt = 0.49 min。
1-(2,2- 二氟環丁基 ) 硫脲

產量50.4 mg (41.4 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.56 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 5.18 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 8.02 (m, 1H)。
LCMS(ESI): [M+H]+ m/z：計算值167.0；實驗值166.9；Rt = 0.71 min。
1-(3,3- 二氟 -1- 甲基環丁基 ) 硫脲

產量415.0 mg (72 %)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.59 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.90 (q, 2H), 6.78 (m, 2H), 7.93 (s, 1H)。
LCMS(ESI): [M+H]+ m/z：計算值181.0；實驗值181.2；Rt = 0.87 min。
1-(3,3- 二氟 -1-( 羥基甲基 ) 環丁基 ) 硫脲

產量184.0 mg (36.2 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.75 (m, 4H), 3.68 (m, 2H), 5.22 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.91 (s, 1H)。
LCMS(ESI): [M+H]+ m/z：計算值197.0；實驗值197.2；Rt = 0.79 min。
1-(3,3- 二氟 -1-( 甲氧基甲基 ) 環丁基 ) 硫脲

產量325.0 mg (38.7 %)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.78 (m, 4H), 3.34 (m, 3H), 3.75 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 7.95 (m, 1H)。
LCMS(ESI): [M+H]+ m/z：計算值211.0；實驗值211.0；Rt = 0.90 min。
1-(1-( 三氟甲基 ) 環丁基 ) 硫脲

產量94.0 mg (83.2 %)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.89 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 8.19 (m, 3H)。
LCMS(ESI): [M+H]+ m/z：計算值199.0；實驗值199.0；Rt = 0.69 min。
1-(1-( 甲氧基甲基 ) 環丁基 ) 硫脲

產量515.0 mg (44.8 %)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.79 (m, 2H), 2.16 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 6.59 (m, 2H), 7.55 (m, 1H)。
LCMS(ESI): [M+H]+ m/z：計算值175.0；實驗值175.2；Rt = 0.79 min。
1-(1-( 甲氧基甲基 ) 環丙基 ) 硫脲

產量1.11 g (94.9 %)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 0.79 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.86 (m, 1H)。
LCMS(ESI): [M+H]+ m/z：計算值161.1；實驗值161.1；Rt = 0.62 min。
1-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 硫脲

產量405.0 mg (35.5 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.11 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.39 (m, 1H)。
LCMS(ESI): [M+H]+ m/z：計算值185.0；實驗值185.2；Rt = 0.63 min。
1-((3,3- 二氟 -1- 羥基環丁基 ) 甲基 ) 硫脲

產率35.7%。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.42 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.76 (m, 2H)。
LCMS(ESI): [M+H]+ m/z：計算值197.0；實驗值197.0；Rt = 0.69 min。
1-((3,3- 二氟環丁基 ) 甲基 ) 硫脲

產量169.1 mg (24.7 %)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.29 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 5.80 (m, 2H), 6.26 (m, 1H)。
LCMS(ESI): [M+H]+ m/z：計算值181.0；實驗值181.0；Rt = 0.81 min。
N- 甲基 -1-( 硫脲基甲基 ) 環丁烷甲醯胺

產量79.2 mg (17.6 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.70 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.67 (m, 1H)。
LCMS(ESI): [M+H]+ m/z：計算值202.1；實驗值202.2；Rt = 0.68 min。
1-((1- 甲氧基環丁基 ) 甲基 ) 硫脲

產量97.0 mg (64.1 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.56 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.66 (d, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.39 (m, 1H)。
LCMS(ESI): [M+H]+ m/z：計算值175.1；實驗值175.2；Rt = 0.87 min。
1-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 硫脲

產量192.5 mg, (40.4 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.05 (s, 6H), 2.38 (m, 1H), 6.76 (m, 2H), 8.25 (m, 1H)。
LCMS(ESI): [M+H]+ m/z：計算值143.0；實驗值143.0；Rt = 0.77 min。
1-((1s,3s)-3- 羥基 -3- 甲基環丁基 ) 硫脲

產量190.0 mg (32.6 %)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.89 (m, 4H), 2.27 (m, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 6.84 (m, 2H), 7.80 (m, 1H)。
LCMS(ESI): [M+H]+ m/z：計算值161.0；實驗值161.1；Rt = 0.49 min。
1-((1r,3r)-3- 甲氧基環丁基 ) 硫脲

產量57.8 mg (49.8 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.18 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 3.89 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.92 (m, 1H)。
LCMS(ESI): [M+H]+ m/z：計算值161.0；實驗值161.2；Rt = 0.62 min。
1-((1s,3s)-3- 甲氧基環丁基 ) 硫脲

產量57.8 mg (49.8 %)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.58 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.54 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.90 (m, 1H)。
LCMS(ESI): [M+H]+ m/z：計算值161.0；實驗值161.0；Rt = 0.68 min。
1-(3-( 二氟甲氧基 ) 環丁基 ) 硫脲

產量121.0 mg (14.4 %)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2.06 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 6.61 (m, 1H), 7.96 (m, 2H)。
LCMS(ESI): [M+H]+ m/z：計算值197.0；實驗值197.0；Rt = 0.81 min。
1-(2- 環丙基 -2,2- 二氟乙基 ) 硫脲

產量110.0 mg (20.5 %)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 0.64 (m, 4H), 1.27 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 6.16 (m, 2H), 6.83 (m, 1H)。
LCMS(ESI): [M+H]+ m/z：計算值181.0；實驗值181.0；Rt = 0.90 min。
合成 {3- 氰基雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 } 硫脲

向3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈鹽酸鹽(100.0 mg，692 µmol)於無水DCM (5 ml)中之懸浮液中添加三乙胺(77.2 mg，763 µmol)及異硫氰酸苯甲醯酯(125 mg，763 µmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於MeOH/H₂ O (5 mL/1 mL)中，且添加碳酸鉀(240 mg，1.73 mmol)。將反應混合物攪拌10小時、隨後在減壓下濃縮，且將殘餘物溶解於4:1 DCM/MeOH (10 mL)中且過濾。將濾液濃縮且藉由HPLC純化，得到呈黃色固體狀之3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基硫脲(39.1 mg，233.81 µmol，33.7%產率)。
合成 [(1- 甲氧基環丙基 ) 甲基 ] 硫脲

步驟 1 ：向2-胺基乙酸甲酯鹽酸鹽(20.0 g，159 mmol)於無水乙腈(350 ml)中之攪拌懸浮液中添加碳酸鉀(55.0 g，398 mmol)。向攪拌混合物中逐滴添加(溴甲基)苯(54.5 g，319 mmol，38 ml)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜、過濾，且濃縮濾液，得到呈無色油狀之2-(二苯甲基胺基)乙酸甲酯(41.2 g，153 mmol，95.9%產率)。

步驟 2 ：在氬氣流下向2-(二苯甲基胺基)乙酸甲酯(20.0 g，74.3 mmol)於無水乙醚(250 ml)中之溶液中逐滴添加四異丙醇鈦(5.28 g，18.6 mmol，5.5 mL)於乙醚(50 mL)中之溶液。在Ar下在15-20℃下逐滴添加含溴化乙基鎂之乙醚(由溴乙烷(24.3 g，222 mmol，16.6 mL)及鎂(5.69 g，234 mmol)新鮮製備之1 M溶液)。將反應混合物攪拌隔夜，隨後冷卻至0℃，且藉由逐滴添加飽和NH₄ Cl水溶液(300 mL)淬滅。將反應混合物在室溫下攪拌2小時且過濾。分離有機相，且用MTBE (100 mL)萃取水相。將經合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之1-[(二苯甲基胺基)甲基]環丙-1-醇(17.5 g，50.0%純度，32.73 mmol，44%產率)，其未經純化即用於下一步驟。

步驟 3 ：在0℃下在Ar下向1-[(二苯甲基胺基)甲基]環丙-1-醇(13.5 g，50.5 mmol)於無水THF (200 mL)中之攪拌溶液中逐份添加氫化鈉(3.03 g，126 mmol)。攪拌混合物1小時，隨後在0℃下逐滴添加碘甲烷(10.8 g，75.7 mmol，4.71 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜且小心地傾至鹽水(200 mL)中。用EtOAc (2×100 mL)萃取混合物，將經合併之有機相用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由用己烷-MTBE (40:1)作為溶離劑進行矽膠管柱層析法純化殘餘物，得到呈黃色油狀之二苯甲基[(1-甲氧基環丙基)甲基]胺(2.0 g，7.11 mmol，14.1%產率)。

步驟 4 ：向二苯甲基[(1-甲氧基環丙基)甲基]胺(2.0 g，7.11 mmol)於MeOH (30 ml)中之攪拌溶液中添加乙酸(426 mg，7.11 mmol，410 µL)及二氫氧化鈀/木炭(20%) (200 mg，1.42 mmol)。在氫氣氛圍下攪拌混合物隔夜。過濾反應混合物，添加HCl (4 M於二噁烷中之溶液，1.8 ml)至濾液，且濃縮混合物。將殘餘物用MTBE研磨、藉由過濾收集且乾燥，得到呈白色固體狀之(1-甲氧基環丙基)甲胺鹽酸鹽(850 mg，6.18 mmol，86.9%產率)。

步驟 5 ：在0℃下向(1-甲氧基環丙基)甲胺鹽酸鹽(853 mg，6.2 mmol)於無水DCM (20 mL)中之攪拌懸浮液中添加三乙胺(690 mg，6.82 mmol，950 µL)。將反應混合物攪拌15分鐘，冷卻至0℃，且逐滴添加異硫氰酸苯甲醯酯(1.11 g，6.82 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物，且用水處理殘餘物；將所形成之沈澱物過濾且懸浮於MeOH-水(10 mL/10 mL)中。添加碳酸鉀(1.97 g，14.3 mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。在減壓下濃縮混合物，將殘餘物溶解於MeOH (20 mL)中，過濾出所形成之沈澱物，且在減壓下濃縮濾液。藉由HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之[(1-甲氧基環丙基)甲基]硫脲(399 mg，2.49 mmol，40.2%產率)。
合成 1-( 硫代胺甲醯基胺基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺

步驟 1 ：向1-胺基環丙烷-1-甲醯胺鹽酸鹽(740 mg，5.42 mmol)於無水DCM (15mL)中之攪拌懸浮液中添加三乙胺(603 mg，5.96 mmol，830 µL)。將混合物在室溫下攪拌1小時，隨後冷卻至0℃。逐滴添加異硫氰酸苯甲醯酯(972 mg，5.96 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌隔夜，且濃縮。將殘餘物用水研磨、藉由過濾收集且在真空中乾燥，得到呈黃色固體狀之1-[(苯基甲醯胺基)甲烷硫醯基]胺基環丙烷-1-甲醯胺(1.38 g，5.24 mmol，96.7%產率)。

步驟 2 ：向1-[(苯基甲醯胺基)甲烷硫醯基]胺基環丙烷-1-甲醯胺(1.18 g，4.48 mmol)於MeOH (30 mL)中之懸浮液中添加25%氨水溶液(5 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物濃縮至乾燥且用無水MeOH (10 mL)稀釋。將所沈澱之固體藉由過濾收集且乾燥，得到呈白色固體狀之1-(硫代胺甲醯基胺基)環丙烷-1-甲醯胺(360.0 mg，2.26 mmol，50.5%產率)。
合成 3,3- 二氟 -1-(1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 環丁 -1- 胺

步驟 1 ：添加碘化銅(I) (89 mg，467 µmol)、N-(1-乙炔基-3,3-二氟環丁基)胺基甲酸第三丁酯(2.16 g，9.34 mmol)及疊氮基三甲基矽烷(1.61 g，14.0 mmol，1.86 mL)至含有DMF及H₂ O (50 mL，9:1)之圓底燒瓶中。在氬氣氛圍下在100℃下攪拌所得混合物14小時。將混合物冷卻至室溫，用200 mL乙酸乙酯稀釋，且經由薄矽膠層過濾。將濾液用水(2×100 mL)洗滌、經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮，得到呈淡綠色固體狀之N-[3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基]胺基甲酸第三丁酯(2.11 g，6.92 mmol，74.1%產率)。

步驟 2 ：在室溫下將N-[3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基]胺基甲酸第三丁酯(2.0 g，7.29 mmol)溶解於4 M HCl/二噁烷(70 mL)中，且攪拌所得混合物隔夜。用乙醚(70 mL)稀釋所得混合物，將沈澱物過濾且用20 mL乙醚洗滌，隨後在真空中乾燥，得到呈淡黃色粉末狀之3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁-1-胺二鹽酸鹽(1.37 g，5.54 mmol，76%產率)。
合成 1-(1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 環丙 -1- 胺

步驟 1 ：將1-乙炔基環丙烷-1-甲酸(3.19 g，29.0 mmol)溶解於t-BuOH (50 mL)中，且以一份添加三乙胺(3.81 g，37.66 mmol，5.25 mL)，隨後添加二苯氧基磷醯疊氮(8.77 g，31.9 mmol，6.87 ml)。在80℃下加熱所得混合物隔夜。在減壓下濃縮混合物，且將殘餘物與10% NaOH水溶液一起劇烈攪拌1小時。用MTBE (100 mL)萃取所得混合物，且將有機相用鹽水洗滌、經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到呈淡黃色結晶固體狀之N-(1-乙炔基環丙基)胺基甲酸第三丁酯(3.92 g，21.6 mmol，74.7%產率)。

步驟 2 ：添加碘化銅(I) (205.98 mg，1.08 mmol)、1-乙炔基環丙基胺基甲酸第三丁酯(3.92 g，21.6 mmol)及疊氮基三甲基矽烷(3.74 g，32.5 mmol，4.31 ml)至含有DMF及H₂ O (50 mL，9:1)之圓底燒瓶中。在氬氣氛圍下在100℃下攪拌所得混合物12小時。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(200 mL)稀釋，且經由矽膠墊過濾。將濾液用水(3×300 mL)洗滌、經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮，得到呈褐色固體狀之N-[1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯(3.46 g，15.4 mmol，71.3%產率)。

步驟 3 ：將N-[1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯(700 mg，3.12 mmol)溶解於4 M HCl/二噁烷(40 mL)中，且攪拌所得混合物隔夜。隨後在減壓下濃縮混合物，得到呈褐色固體狀之1-(1H-1,2,3-三唑-5-基)環丙-1-胺二鹽酸鹽(500.0 mg，2.54 mmol，81.3%產率)。
合成 1- 胺基 -3,3- 二氟 -N- 甲基環丁烷 -1- 甲醯胺

步驟 1 ：在室溫下向1-[(第三丁氧基)羰基]胺基-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸(1.06 g，4.2 mmol)於30 mL無水DCM中之溶液中添加1-(1H-咪唑-1-羰基)-1H-咪唑(1.02 g，6.29 mmol)。在氣體釋放完全(約30分鐘)之後，添加甲胺鹽酸鹽(710 mg，10.5 mmol)，且攪拌所得混合物隔夜。將混合物用DCM (20 mL)稀釋，用水(2×30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之N-[3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基]胺基甲酸第三丁酯(1.08 g，4.07 mmol，96.9%產率)。

步驟 2 ：在室溫下將N-[3,3-二氟-1-(甲基胺甲醯基)環丁基]胺基甲酸第三丁酯(1.05 g，3.97 mmol)溶解於4 M HCl/二噁烷(20 mL)中，且攪拌所得混合物隔夜。在減壓下濃縮所得混合物，得到呈無色固體狀之1-胺基-3,3-二氟-N-甲基環丁烷-1-甲醯胺鹽酸鹽(670 mg，3.34 mmol，83.8%產率)。
合成 1- 乙炔基 -3,3- 二氟環丁 -1- 胺

步驟 1 ：在室溫下向1-[(第三丁氧基)羰基]胺基-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸(4.0 g，16 mmol)於乙腈(200 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(3.3 g，24 mmol)。隨後逐份添加碘甲烷(4.52 g，31.84 mmol，1.98 mL)。將所得黏性漿液在室溫下攪拌隔夜，隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MTBE (100 mL)中，且將所得溶液用水(2×100 mL)、鹽水洗滌，隨後經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到呈無色固體狀之1-[(第三丁氧基)羰基]胺基-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸甲酯(3.87 g，14.6 mmol，91.6%產率)，其未經純化即用於下一步驟。

步驟 2 ：在0℃下向1-[(第三丁氧基)羰基]胺基-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸甲酯(3.85 g，14.5 mmol)於無水二甲氧基乙烷(90 mL)及無水甲醇(10 mL)中之劇烈攪拌溶液中逐份添加硼氫化鈉(1.10 g，29.0 mmol)。將混合物在0℃下攪拌2小時，隨後升溫至室溫且再在環境溫度下攪拌2小時。將反應物傾至攪拌飽和Na₂ CO₃ 水溶液中且用MTBE (150 mL)萃取。將經合併之有機相用水(100 mL)及鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之N-[3,3-二氟-1-(羥基甲基)環丁基]胺基甲酸第三丁酯(3.42 g，14.42 mmol，99.3%產率)。

步驟 3 ：向1-(boc-胺基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲醇(3.42 g，14.4 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中以數份添加1,1,1-參(乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯并碘雜氧雜環戊烯-3(1H)-酮(7.34 g，17.3 mmol) (在水浴冷卻下維持溫度低於30℃)。將混合物傾至Na₂ CO₃ 及Na₂ S₂ O₃ 之攪拌水溶液中且攪拌直至有機相變得透明(約15分鐘)。分離各層且用DCM (30 mL)萃取水層。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之N-(3,3-二氟-1-甲醯基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(3.16 g，12.8 mmol，88.5%產率)。

步驟 4 ：向N-(3,3-二氟-1-甲醯基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(3.14 g，13.4 mmol)於無水甲醇(50 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(3.69 g，26.7 mmol)，隨後逐滴添加(1-重氮基-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(3.59 g，18.7 mmol)。在於室溫下攪拌2小時之後，過濾混合物，且在減壓下濃縮濾液。用水(30 mL)處理殘餘物，且用MTBE (2×50 mL)萃取所得混合物。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之N-(1-乙炔基-3,3-二氟環丁基)胺基甲酸第三丁酯(3.05 g，90.0%純度，11.9 mmol，88.9%產率)。

步驟 5 ：將N-(1-乙炔基-3,3-二氟環丁基)胺基甲酸第三丁酯(730 mg，3.16 mmol)溶解於乙醚(10 mL)中，且添加4 M HCl於二噁烷中之溶液(10 mL)。將所得混合物攪拌隔夜，隨後用乙醚(20 mL)稀釋。將沈澱物藉由過濾收集，且用乙醚(10 mL)洗滌，隨後在真空中乾燥，得到呈白色粉末狀之1-乙炔基-3,3-二氟環丁-1-胺鹽酸鹽(380 mg，2.27 mmol，71.8%產率)，含有約1.5重量% NH₄ Cl。
合成 1- 胺基 -N- 甲基環丙烷 -1- 甲醯胺

步驟 1 ：在室溫下添加1-(1H-咪唑-1-羰基)-1H-咪唑(2.42 g，14.9 mmol)至1-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙烷甲酸(2.0 g，9.94 mmol)於10 mL無水THF中之溶液中。當氣體釋放完成(約20分鐘)時，逐滴添加甲胺溶液(50 mL，20%於甲醇中之溶液)。攪拌所得溶液隔夜。在真空中蒸發溶劑，且將殘餘物分配於DCM (30 mL)與水(10 mL)之間。將有機相分離，用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之N-[1-(甲基胺甲醯基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯(1.9 g，8.89 mmol，89.4%產率)。

步驟 2 ：將N-[1-(甲基胺甲醯基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯(1.9 g，8.89 mmol)溶解於25 mL含4 M HCl之二噁烷中，且攪拌所得混合物隔夜。在減壓下濃縮混合物，得到呈白色固體狀之1-胺基-N-甲基環丙烷-1-甲醯胺鹽酸鹽(1.29 g，8.58 mmol，96.4%產率)。
合成 [3,3- 二氟 -1-( 甲氧基甲基 ) 環丁基 ] 硫脲

步驟 1 ：向N-[3,3-二氟-1-(羥基甲基)環丁基]胺基甲酸第三丁酯(940 mg，3.96 mmol)及碘甲烷(7.88 g，55.49 mmol，3.45 mL)於DCM (100 mL)中之溶液中添加氧化銀(6.43 g，27.75 mmol)。以鋁箔覆蓋反應燒瓶(避光)且在室溫下攪拌混合物。將混合物在室溫下攪拌10天數，隨後過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色結晶固體狀之N-[3,3-二氟-1-(甲氧基甲基)環丁基]胺基甲酸第三丁酯(1.01 g，95.0%純度，3.82 mmol，96.3%產率)。

步驟 2 ：將N-[3,3-二氟-1-(甲氧基甲基)環丁基]胺基甲酸第三丁酯(1.0 g，3.98 mmol)溶解於HCl (30 mL，4 M於二噁烷中)中。將所得混合物攪拌隔夜，隨後在減壓下濃縮，得到呈白色粉末狀之3,3-二氟-1-(甲氧基甲基)環丁-1-胺鹽酸鹽 (745.0 mg，3.97 mmol，99.7%產率)。

步驟 3 ：在氬氣下向3,3-二氟-1-(甲氧基甲基)環丁-1-胺鹽酸鹽(750.0 mg，4.0 mmol)於無水THF (30 mL)中之冷卻(冰浴)溶液中添加三乙胺(444 mg，4.4 mmol，610 µL)，隨後添加異硫氰酸苯甲醯酯(718 mg，4.4 mmol，590 µL)。將混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物懸浮於1:2水/MeOH (30 mL)中，且添加碳酸鉀(1.22 g，8.79 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後在減壓下濃縮，且與乙酸乙酯共蒸發。將所獲得之固體懸浮於MeOH (20 mL)中，且過濾。將濾液濃縮且藉由管柱層析法(氯仿/乙腈，乙腈為0-30%)純化，得到呈黏性黃色液體狀之[3,3-二氟-1-(甲氧基甲基)環丁基]硫脲(325 mg，1.55 mmol，38.7%產率)。
合成 [3,3- 二氟 -1-( 羥基甲基 ) 環丁基 ] 硫脲

步驟 1 ：向1-[(第三丁氧基)羰基]胺基-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸(6.72 g，26.75 mmol)於乙腈(300 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(5.55 g，40.12 mmol)，隨後逐份添加碘甲烷(7.59 g，53.5 mmol，3.33 ml)。在室溫下攪拌所得黏性漿液隔夜，且藉由1H NMR監測反應進程。在完成後，在減壓下濃縮混合物。將殘餘物分配於MTBE (150 mL)與水(150 mL)之間。將有機相用水(2×50 mL)、鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到呈無色固體狀之1-[(第三丁氧基)羰基]胺基-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸甲酯(6.75 g，25.45 mmol，95.1%產率)。該物質未經進一步純化即使用。

步驟 2 ：向1-[(第三丁氧基)羰基]胺基-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸甲酯(6.73 g，25.37 mmol)於無水二甲氧基乙烷(45 mL)及無水甲醇(5 mL)中之冷卻(0℃)、劇烈攪拌溶液中逐份添加硼氫化鈉(1.92 g，50.74 mmol)。將混合物在0℃下攪拌2小時，隨後使其升溫至室溫且攪拌隔夜。將混合物傾至攪拌飽和Na₂ CO₃ 水溶液中且用MTBE (150 mL)萃取。將有機相用水(100 mL)及鹽水洗滌，隨後經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之N-[3,3-二氟-1-(羥基甲基)環丁基]胺基甲酸第三丁酯(5.65 g，23.82 mmol，93.9%產率)。

步驟 3 ：在室溫下將N-[3,3-二氟-1-(羥基甲基)環丁基]胺基甲酸第三丁酯(900 mg，3.79 mmol)溶解於25 mL 4 M HCl/二噁烷中，且攪拌所得混合物隔夜。在反應完成後(藉由1H NMR監測)，在減壓下濃縮所得混合物，將殘餘物用20 mL乙腈處理且過濾。將沈澱物用乙腈洗滌且在真空中乾燥，得到呈白色粉末狀之(1-胺基-3,3-二氟環丁基)甲醇鹽酸鹽(550.0 mg，3.17 mmol，83.5%產率)。

步驟 4 ：在氬氣下向(1-胺基-3,3-二氟環丁基)甲醇鹽酸鹽(450 mg，2.59 mmol)於無水THF (10 mL)中之冷卻(冰浴)溶液中添加三乙胺(289 mg，2.85 mmol，400 µL)，隨後添加異硫氰酸苯甲醯酯(465 mg，2.85 mmol，380 µL)。使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。隨後在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物懸浮於1:1水/MeOH (20 mL)中，且添加碳酸鉀(790 mg，5.7 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後在減壓下濃縮，且與乙酸乙酯共蒸發。將所獲得之殘餘物懸浮於1:1 DCM/MeOH (20 mL)中且過濾。將濾液濃縮且藉由HPLC純化，得到呈白色固體狀之所需[3,3-二氟-1-(羥基甲基)環丁基]硫脲(184 mg，937 µmol，36.2%產率)。
合成 [(3,3- 二氟 -1- 羥基環丁基 ) 甲基 ] 硫脲

步驟 1 ：向1-胺基-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(6.25 g，31.0 mmol)於冰乙酸(200 mL)中之溶液中添加亞硝酸鈉(4.28 g，62.0 mmol)。將混合物在45℃下加熱隔夜，冷卻，隨後在減壓下濃縮。用乙醯氯(60 mL)處理殘餘物，且在室溫下攪拌所得混合物1小時。將混合物濃縮，隨後懸浮於乙酸乙酯(100 mL)中且過濾。濃縮濾液，得到呈白色非晶形固體狀之1-(乙醯氧基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸甲酯(3.52 g，75.0%純度，12.68 mmol，40.9%產率)，其未經純化即用於下一步驟。

步驟 2 ：將1-(乙醯氧基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸甲酯(3.5 g，16.81 mmol)溶解於含飽和NH₃ 之MeOH (100 mL)中，且使其在室溫下攪拌7天。在減壓下濃縮溶液，得到呈褐色黏性液體狀之3,3-二氟-1-羥基環丁烷-1-甲醯胺(3.0 g，藉由H NMR為70%純度，6.95 mmol，41.3%產率)。

步驟 3 ：在氬氣下向3,3-二氟-1-羥基環丁烷-1-甲醯胺(3.0 g，19.85 mmol)於無水THF (100 mL)中之溶液中逐滴添加硼烷二甲基硫醚複合物(9.05 g，119 mmol，11.3 mL)。將所得混合物在60℃下攪拌隔夜，隨後傾至300 mL劇烈攪拌之無水甲醇中，且將所得溶液加熱至回流持續10分鐘，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物用2 M HCl/MeOH (50 mL)處理，在室溫下攪拌10分鐘且在減壓下濃縮，得到呈褐色固體狀之1-(胺基甲基)-3,3-二氟環丁-1-醇鹽酸鹽(3.8 g，藉由1H NMR為70%純度，8.76 mmol，44.1%產率)，其直接用於下一步驟。

步驟 4 ：將粗1-(胺基甲基)-3,3-二氟環丁-1-醇鹽酸鹽(3.8 g，21.89 mmol)懸浮於DCM (100 mL)中。添加三乙胺(6.64 g，65.67 mmol)，隨後添加二碳酸二-第三丁酯(23.89 g，109.44 mmol)。使所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將所得溶液以數份添加至2-胺基乙酸(8.22 g，109.44 mmol)及碳酸鈉(11.6 g，109.44 mmol)於水(100 mL)中之攪拌溶液中。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。在真空中濃縮反應混合物，且將殘餘物分配於MTBE (100 mL)與水(300 mL)之間。將有機相用Na₂ CO₃ 水溶液(30 mL)、檸檬酸水溶液(30 mL)、水(50 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到3.2 g褐色液體，藉由管柱層析法將其純化，得到呈白色結晶固體狀之N-[(3,3-二氟-1-羥基環丁基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(870 mg，3.67 mmol，16.8%產率)。

步驟 5 ：將N-[(3,3-二氟-1-羥基環丁基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(740.0 mg，3.12 mmol)溶解於4 M HCl/二噁烷(20 mL)中，且將所得混合物攪拌隔夜，隨後在減壓下濃縮，得到呈固體殘餘物形式之1-(胺基甲基)-3,3-二氟環丁-1-醇鹽酸鹽(620.0 mg，85.0%純度，3.04 mmol，97.3%產率)。

步驟 6 ：在氬氣下向1-(胺基甲基)-3,3-二氟環丁-1-醇鹽酸鹽(620 mg，3.57 mmol)於無水THF (20 mL)中之冷卻(冰浴)溶液中添加三乙胺(397.56 mg，3.93 mmol，550.0 µL)，隨後添加異硫氰酸苯甲醯酯(641 mg，3.93 mmol，530 µL)。使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物懸浮於1:1水/MeOH (30 mL)中，且添加碳酸鉀(1.09 g，7.86 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後在減壓下濃縮，且與乙酸乙酯共蒸發。將所獲得之固體懸浮於MeOH (20 mL)中，且過濾。將濾液濃縮且藉由管柱層析法純化，得到呈白色固體狀之[(3,3-二氟-1-羥基環丁基)甲基]硫脲(250 mg，1.27 mmol，35.7%產率)。

以下實例說明本發明之一些特定化合物之製備及特性。
使用以下縮寫：
A - DNA核鹼基腺嘌呤
ACN - 乙腈
Ar - 氬氣
BBQ - BlackBerry Quencher 650
BODIPY-FL - 4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼雜-3a,4a-二氮雜-s-二環戊二烯并苯-3-丙酸(螢光染料)
Boc - 第三丁氧基羰基
n -BuLi - 正丁基鋰
t -BuLi - 第三丁基鋰
Bn - 苯甲基
Bz - 苯甲醯基
C - DNA核鹼基胞嘧啶
CC₅₀ - 半最大細胞毒性濃度
CDI - 羰基二咪唑
CO₂ - 二氧化碳
CuCN - 氰化銅(I)
DCE - 二氯乙烷
DCM - 二氯甲烷
戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane) - 1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯并碘雜氧雜環戊烯-3(1H)-酮
DIPEA - 二異丙基乙胺
DIPE - 二異丙醚
DHBV - 鴨B型肝炎病毒
DMAP - 4-二甲基胺基吡啶
DME - 二甲氧基乙烷
DMF - N,N-二甲基甲醯胺
DMP - 戴斯-馬丁高碘烷
DMSO - 二甲亞碸
DNA - 去氧核糖核酸
DPPA - 二苯基磷醯疊氮
DTT - 二硫蘇糖醇
EC₅₀ - 半最大有效濃度
EDCI - N-(3-二甲基胺基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
Et₂ O - 乙醚
EtOAc - 乙酸乙酯
EtOH - 乙醇
FAM - 6-螢光素胺基酸酯
FL- - 經螢光素標記之5'端
NEt₃ - 三乙胺
ELS - 蒸發光散射
g - 公克
G - DNA核鹼基鳥嘌呤
HBV - B型肝炎病毒
HATU - 六氟磷酸2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲
HCl - 氫氯酸
HDI - 流體動力學注射
HEPES - 4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HOAt - 1-羥基-7-氮雜苯并三唑
HOBt - 1-羥基苯并三唑
HPLC - 高效液相層析法
IC₅₀ - 半最大抑制濃度
LC640- - 用螢光染料LightCycler® Red 640進行之3'端修飾
LC/MS - 液相層析/質譜法
LiAlH₄ - 氫化鋰鋁
LiOH - 氫氧化鋰
MeOH - 甲醇
MeCN - 乙腈
MgSO₄ - 硫酸鎂
MTBE - 甲基第三丁基醚
mg - 毫克
min - 分鐘
mol - 莫耳
mmol - 毫莫耳
mL - 毫升
MTBE -甲基第三丁基醚
N₂ - 氮氣
Na₂ CO₃ - 碳酸鈉
NaHCO₃ - 碳酸氫鈉
Na₂ SO₄ - 硫酸鈉
NdeI - 限制酶識別CA^TATG位點
NEt₃ - 三乙胺
NaH - 氫化鈉
NaOH - 氫氧化鈉
NH₃ - 氨
NH₄ Cl - 氯化銨
NMR - 核磁共振
PAGE - 聚丙烯醯胺凝膠電泳
PCR - 聚合酶鏈反應
qPCR - 定量PCR
Pd/C - 鈀/碳
PEG 400 - 聚乙二醇400
-PH - 3'端磷酸修飾
pTSA - 4-甲苯-磺酸
Rt - 滯留時間
r.t. - 室溫
sat. - 飽和水溶液
SDS - 十二烷基硫酸鈉
SI - 選擇指數(= CC₅₀ / EC₅₀ )
STAB - 三乙醯氧基硼氫化鈉
T - DNA核鹼基胸嘧啶
TBAF - 氟化四丁銨
Tg - 轉殖基因
TFA - 三氟乙酸
THF - 四氫呋喃
TLC - 薄層層析法
Tris - 參(羥基甲基)-胺基甲烷
WHV - 土拔鼠肝炎病毒
XhoI - 限制酶識別C^TCGAG位點
化合物鑑別 - NMR
對於多種化合物，使用對於質子在400 MHz下且對於碳在100 MHz下操作的配備有5 mm反向三重共振探頭之Bruker DPX400光譜儀記錄NMR光譜。氘化溶劑為氯仿-d (氘化氯仿，CDCl₃ )或d6-DMSO (氘化DMSO，d6-二甲亞碸)。相對於用作內標物之四甲基矽烷(TMS)而言以百萬分率(ppm)為單位報導化學位移。
化合物鑑別 - HPLC/MS
對於多種化合物，使用以下分析方法記錄LC-MS光譜。
方法 A
管柱 - 逆相Waters Xselect CSH C18 (50×2.1 mm，3.5微米)
流量 - 0.8 mL/min，25攝氏度
溶離劑A - 95%乙腈 + 5% 10 mM碳酸銨/水(pH 9)
溶離劑B - 10 mM碳酸銨/水(pH 9)
線性梯度t=0 min 5% A，t=3.5 min 98% A。t=6 min 98% A
方法 B
管柱 - 逆相Waters Xselect CSH C18 (50×2.1 mm，3.5微米)
流量 - 0.8 mL/min，35攝氏度
溶離劑A - 0.1%甲酸/乙腈
溶離劑B - 0.1%甲酸/水
線性梯度t=0 min 5% A，t=3.5 min 98% A。t=6 min 98% A
方法 C
管柱 - 逆相Waters Xselect CSH C18 (50×2.1 mm，3.5微米)
流量 - 1 mL/min，35攝氏度
溶離劑A - 0.1%甲酸/乙腈
溶離劑B - 0.1%甲酸/水
線性梯度t=0 min 5% A，t=1.6 min 98% A。t=3 min 98% A
方法 D
管柱 - Phenomenex Gemini NX C18 (50×2.0 mm，3.0微米)
流量 - 0.8 mL/min，35攝氏度
溶離劑A - 95%乙腈 + 5% 10 mM碳酸氫銨/水
溶離劑B - 10 mM碳酸氫銨/水pH=9.0
線性梯度t=0 min 5% A，t=3.5 min 98% A。t=6 min 98% A
方法 E
管柱 - Phenomenex Gemini NX C18 (50×2.0 mm，3.0微米)
流量 - 0.8 mL/min，25攝氏度
溶離劑A - 95%乙腈 + 5% 10 mM碳酸氫銨/水
溶離劑B - 10 mM碳酸氫銨/水(pH 9)
線性梯度t=0 min 5% A，t=3.5 min 30% A。t=7 min 98% A，t=10 min 98% A
方法 F
管柱 - Waters XSelect HSS C18 (150×4.6 mm，3.5微米)
流量 - 1.0 mL/min，25攝氏度
溶離劑A - 0.1% TFA/乙腈
溶離劑B - 0.1% TFA/水
線性梯度t=0 min 2% A，t=1 min 2% A，t=15 min 60% A，t=20 min 60% A

方法 G
管柱 - Zorbax SB-C18 1.8 µm 4.6×15 mm快速解析濾筒(PN 821975-932)
流量 - 3 mL/min
溶離劑A - 0.1%甲酸/乙腈
溶離劑B - 0.1%甲酸/水
線性梯度t=0 min 0% A，t=1.8 min 100% A
方法 H
管柱 - Waters Xselect CSH C18 (50×2.1mm，2.5微米)
流量 - 0.6 mL/min
溶離劑A - 0.1%甲酸/乙腈
溶離劑B - 0.1%甲酸/水
線性梯度t=0 min 5% A，t=2.0 min 98% A，t=2.7 min 98% A
製備 4 - 氯 - 7 - 氟 - 1H - 吲哚 - 2 - 甲酸

步驟 A ：將化合物1∙HCl (17.0 g，86.2 mmol)、乙酸鈉(7.10 g，86.6 mmol)及丙酮酸乙酯(10.0 g，86.1 mmol)於乙醇(100 mL)中之混合物回流1小時，冷卻至室溫，且用水(100 mL)稀釋。將所沈澱之固體藉由過濾收集且乾燥，得到20.0 g (77.3 mmol，90%)呈順式及反式異構體之混合物形式之化合物2。

步驟 B ：將前一步驟中所獲得之化合物2 (20.0 g，77.3 mmol)及BF₃ ∙Et₂ O (50.0 g，352 mmol)於乙酸(125 mL)中之混合物回流18小時且在減壓下蒸發。將殘餘物與水(100 mL)混合且用MTBE (2×50 mL)萃取。將經合併之有機萃取物經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，得到3.00 g (12.4 mmol，16%)化合物3。

步驟 C ：將化合物3 (3.00 g，12.4 mmol)及NaOH (0.500 g，12.5 mmol)於乙醇(30 mL)中之混合物回流30分鐘且在減壓下蒸發。將殘餘物與水(30 mL)混合且將不可溶物質過濾出。用濃氫氯酸(5 mL)酸化濾液。將沈澱之固體藉由過濾收集，用水(3 mL)洗滌，且乾燥，得到2.41 g (11.3 mmol，91%) 4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt (方法G) 1.24 min，m/z 212 [M-H]^-
製備 7 - 氟 - 4 - 甲基 - 1H - 吲哚 - 2 - 甲酸

步驟 D ：在-10℃下向甲醇鈉(21.6 g，400 mmol)於甲醇(300 mL)中之溶液中逐滴添加化合物4 (26.4 g，183 mmol)及化合物5 (59.0 g，457 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液。將反應物質攪拌3小時，維持溫度低於5℃，且隨後用冰水淬滅。將所得混合物攪拌10分鐘，過濾，且用水洗滌，得到35.0 g (156 mmol，72%)呈白色固體狀之化合物6。

步驟 E ：將化合物6 (在前一步驟中獲得，35.0 g，156 mmol)於二甲苯(250 mL)中之溶液在氬氣氛圍下回流1小時，且隨後在減壓下蒸發。使殘餘物由己烷-乙酸乙酯混合物(60:40)再結晶，得到21.0 g (103 mmol，60%)化合物7。

步驟 F ：向化合物7 (21.0 g，101 mmol)於乙醇(200 mL)中之溶液中添加2 N氫氧化鈉水溶液(47 mL)。在60℃下攪拌混合物2小時。蒸發溶劑，且用氫氯酸水溶液酸化殘餘物至pH 5-6。將所得沈澱物過濾，用水洗滌，且乾燥，得到18.0 g (93.2 mmol，92%) 7-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt (方法G) 1.12 min，m/z 192 [M-H]^-
製備 6,7 - 二氟 - 1H - 吲哚 - 2 - 甲酸

步驟 G ：將化合物8 (5.00 g，34.7 mmol)、乙酸(1 mL)及丙酮酸乙酯(5.00 g，43.1 mmol)於乙醇(20 mL)中之混合物回流1小時，冷卻至室溫，且用水(20 mL)稀釋。將沈澱之固體藉由過濾收集且乾燥，得到5.50 g (22.7 mmol，66%)呈順式及反式異構體之混合物形式之化合物9。

步驟 H ：將前一步驟中所獲得之化合物9 (5.50 g，22.7 mmol)及BF₃ ∙Et₂ O (10.0 g，70.5 mmol)於乙酸(25 mL)中之混合物回流18小時且在減壓下蒸發。將殘餘物與水(30 mL)混合且用MTBE (2×30 mL)萃取。將經合併之有機萃取物經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，得到0.460 g (2.04 mmol，9%)化合物10。

步驟 I ：將化合物10 (0.450 g，2.00 mmol)及NaOH (0.100 g，2.50 mmol)於乙醇(10 mL)中之混合物回流30分鐘且在減壓下蒸發。將殘餘物與水(10 mL)混合且將不可溶物質過濾出。用濃氫氯酸(1 mL)酸化濾液。將沈澱之固體藉由過濾收集，用水(3 mL)洗滌，且乾燥，得到0.38 g (1.93 mmol，95%) 6,7-二氟-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt (方法G) 1.10 min，m/z 196 [M-H]^-
製備 4 - 氰基 - 1H - 吲哚 - 2 - 甲酸

步驟 J ：向化合物 11 (5.00 g，19.7 mmol)於DMF (50 mL)中之攪拌溶液中添加CuCN (3.00 g，33.5 mmol)。在150℃下攪拌混合物4小時。隨後將混合物冷卻至室溫，且添加水(100 mL)。用乙酸乙酯(4×100 mL)萃取所得混合物。將經合併之有機萃取物用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下蒸發，得到2.50 g (12.5 mmol，63%)化合物12，其純度足以用於下一步驟。

步驟 K ：向化合物12 (2.50 g，12.5 mmol)於乙醇(30 mL)中之溶液中添加LiOH∙H₂ O (0.600 g，13.0 mmol)。將混合物回流10小時。在減壓下蒸發溶劑，且用水(50 mL)稀釋殘餘物。用10%氫氯酸水溶液將水層酸化至pH 6，且藉由過濾收集沈澱之固體。將殘餘物用水洗滌，且在真空下乾燥，得到1.20 g (6.45 mmol，52%)呈白色固體狀之4-氰基-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt (方法G) 1.00 min，m/z 197 [M+H]⁺
製備 4 - 氰基 - 7 - 氟 - 1H - 吲哚 - 2 - 甲酸

步驟 L ：向化合物13 (5.00 g，18.4 mmol)於DMF (50 mL)中之攪拌溶液中添加CuCN (2.80 g，31.2 mmol)。在150℃下攪拌混合物4小時。隨後將混合物冷卻至室溫，且添加水(100 mL)。用乙酸乙酯(4×100 mL)萃取所得混合物。將經合併之有機萃取物用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下蒸發，得到1.50 g (6.87 mmol，37%)化合物14，其純度足以用於下一步驟。

步驟 M ：向化合物14 (1.50 g，6.87 mmol)於乙醇(20 mL)中之溶液中添加LiOH∙H₂ O (0.400 g，9.53 mmol)。將混合物回流10小時。在減壓下蒸發溶劑，且用水(40 mL)稀釋殘餘物。用10%氫氯酸水溶液將水層酸化至pH 6.0，且藉由過濾收集沈澱物。將殘餘物用水洗滌，且在真空下乾燥，得到0.400 g (1.95 mmol，28%)呈白色固體狀之4-氰基-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt (方法G) 1.02 min，m/z 203 [M-H]^-
製備 4 - 氰基 - 5 - 氟 - 1H - 吲哚 - 2 - 甲酸

步驟 N ：向化合物15 (5.00 g，19.4 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加NaHCO₃ (1.59 g，18.9 mmol)及碘甲烷(3 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後用水(50 mL)稀釋且用乙醚(3×50 mL)萃取。將經合併之有機萃取物經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下蒸發，得到4.90 g (18.0 mmol，90%)呈白色固體狀之化合物16。

步驟 O ：向化合物16 (4.80 g，17.6 mmol)於DMF (50 mL)中之攪拌溶液中添加CuCN (2.70 g，30.1 mmol)。在150℃下攪拌混合物4小時。隨後將混合物冷卻至室溫，添加水(100 mL)。用乙酸乙酯(4×100 mL)萃取所得混合物。將經合併之有機萃取物用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下蒸發，得到1.40 g (6.42 mmol，36%)化合物17，其純度足以用於下一步驟。

步驟 P ：向化合物17 (1.40 g，6.42 mmol)於乙醇(20 mL)中之溶液中添加LiOH∙H₂ O (0.350 g，8.34 mmol)。將混合物回流10小時。在減壓下蒸發溶劑，且用水(30 mL)稀釋殘餘物。用10%氫氯酸水溶液將水層酸化至pH 6.0，且藉由過濾收集沈澱物。將殘餘物用水洗滌，且在真空下乾燥，得到0.500 g (2.45 mmol，38%)呈白色固體狀之4-氰基-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt (方法G) 1.10 min，m/z 203 [M-H]^-
製備 4,5,6 - 三氟 - 1H - 吲哚 - 2 - 甲酸

步驟 Q ：在-10℃下向甲醇鈉(23.0 g，426 mmol)於甲醇(200 mL)中之溶液中逐滴添加化合物18 (15.0 g，93.7 mmol)及化合物5 (26.0 g，201 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌3小時，維持溫度低於5℃，且隨後用冰水淬滅。攪拌所得混合物10分鐘，且藉由過濾收集沈澱物。將固體用水洗滌且乾燥，得到12.0 g (46.7 mmol，72%)呈白色固體狀之化合物19。

步驟 R ：在氬氣氛圍下使化合物19 (在前一步驟中獲得，12.0 g，46.7 mmol)於二甲苯(250 mL)中之溶液回流1小時，且隨後在減壓下蒸發。使殘餘物由己烷-乙酸乙酯混合物(60:40)再結晶，得到7.00 g (30.5 mmol，65%)化合物20。

步驟 S ：向化合物20 (7.00 g，30.5 mmol)於乙醇(50 mL)中之溶液中添加2 N氫氧化鈉水溶液(18 mL)。在60℃下攪拌混合物2小時。蒸發溶劑，且用氫氯酸水溶液將殘餘物酸化至pH 5-6。將所得沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌，且乾燥，得到5.00 g (23.2 mmol，76%) 4,5,6-三氟-1H-吲哚-2-甲酸。

¹ H NMR (400 MHz, d6-dmso) 7.17 (1H, s), 7.22 (1H, dd), 12.3 (1H, br s), 13.3 (1H, br s)
製備 4,6,7 - 三氟 - 1H - 吲哚 - 2 - 甲酸

步驟 T ：在-10℃下向甲醇鈉(23.0 g，426 mmol)於甲醇(200 mL)中之溶液中逐滴添加化合物21 (15.0 g，90.3 mmol)及化合物5 (26.0 g，201 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌3小時，維持溫度低於5℃，且隨後用冰水淬滅。攪拌所得混合物10分鐘。將沈澱物藉由過濾收集、用水洗滌且乾燥，得到10.0 g (38.0 mmol，42%)呈白色固體狀之化合物22。

步驟 U ：在氬氣氛圍下使化合物22 (在前一步驟中獲得，10.0 g，38.0 mmol)於二甲苯(200 mL)中之溶液回流1小時，且隨後在減壓下濃縮。使殘餘物由己烷-乙酸乙酯混合物(60:40)再結晶，得到6.00 g (26.2 mmol，69%)化合物23。

步驟 V ：向化合物23 (7.00 g，30.5 mmol)於乙醇(40 mL)中之溶液中添加2 N氫氧化鈉水溶液(16 mL)。在60℃下攪拌混合物2小時。蒸發溶劑，且用氫氯酸水溶液將殘餘物酸化至pH 5-6。將所得沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌，且乾燥，得到4.10 g (19.1 mmol，62%) 4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt (方法G) 1.16 min，m/z 214 [M-H]^-
製備 4 - 氰基 - 6 - 氟 - 1H - 吲哚 - 2 - 甲酸

步驟 W ：在-10℃下向甲醇鈉(65.0 g，1203 mmol)於甲醇(500 mL)中之溶液中逐滴添加化合物24 (60.0 g，296 mmol)及化合物5 (85.0 g，658 mmol)於甲醇(200 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌3小時，維持溫度低於5℃，且隨後用冰水淬滅。攪拌所得混合物10分鐘。將沈澱物藉由過濾收集、用水洗滌且乾燥，得到45.0 g (143 mmol，48%)化合物25。

步驟 X ：在氬氣氛圍下使化合物25 (在前一步驟中獲得，35.0 g，111 mmol)於二甲苯(250 mL)中之溶液回流1小時，且隨後在減壓下濃縮。使殘餘物由己烷-乙酸乙酯混合物(60:40)再結晶，得到11.0 g (38.4 mmol，35%)化合物26。

步驟 Y ：向化合物26 (11.0 g，38.4 mmol)於DMF (20 mL)中之攪拌溶液中添加CuCN (6.60 g，73.7 mmol)。在150℃下攪拌混合物4小時。隨後將混合物冷卻至室溫，且添加水(70 mL)。用乙酸乙酯(4×50 mL)萃取混合物。將經合併之有機萃取物用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下蒸發，得到2.40 g (10.3 mmol，27%)化合物27，其純度足以用於下一步驟。

步驟 Z ：向化合物27 (2.40 g，6.42 mmol)於乙醇(30 mL)中之溶液中添加LiOH∙H₂ O (0.600 g，14.3 mmol)。將混合物回流10小時。在減壓下濃縮混合物，且用水(50 mL)稀釋殘餘物。用10%氫氯酸水溶液將水層酸化至pH 6，藉由過濾收集沈澱物。將固體用水洗滌，且在真空下乾燥，得到1.20 g (5.88 mmol，57%)呈白色固體狀之4-氰基-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt (方法G) 1.06 min，m/z 203 [M-H]^-
製備 4 - 乙基 - 1H - 吲哚 - 2 - 甲酸

步驟 AA ：在0℃下將化合物28 (70.0 g，466 mmol)於無水THF (500 mL)中之溶液用10 M BH₃ 之THF溶液(53 mL，53.0 mmol BH₃ )處理。在室溫下攪拌反應物質24小時，隨後向其中緩慢添加甲醇(150 mL)。.將所得混合物攪拌45分鐘，且在減壓下蒸發，得到55.0 g (404 mmol，87%)化合物29，其純度足以用於下一步驟。

步驟 AB ：向化合物29 (55.0 g，404 mmol)於CH₂ Cl₂ (400 mL)中之冷卻(0℃)溶液中逐份添加戴斯-馬丁高碘烷 (177 g，417 mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，用Na₂ S₂ O₃ 飽和水溶液(300 mL)及NaHCO₃ 飽和水溶液(500 mL)淬滅反應混合物。用CH₂ Cl₂ (3×300 mL)萃取混合物。將經合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到51.0 g呈黃色固體狀之粗化合物30。

步驟 AC ：在-10℃下向甲醇鈉(107 g，1981 mmol)於甲醇(600 mL)中之溶液中逐滴添加化合物30 (在前一步驟中獲得，51.0 g)及化合物5 (126 g，976 mmol)於甲醇(300 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌4小時，維持溫度低於5℃，隨後用冰水淬滅。攪拌所得混合物10分鐘，且藉由過濾收集沈澱物。將固體用水洗滌且乾燥，得到35.0 g (151 mmol，37%經2個步驟)化合物31。

步驟 AD ：在氬氣氛圍下使化合物31 (在前一步驟中獲得，35.0 g，151 mmol)於二甲苯(500 mL)中之溶液回流1小時，且隨後在減壓下濃縮。使殘餘物由己烷-乙酸乙酯混合物(60:40)再結晶，得到21.0 g (103 mmol，68%)化合物32。

步驟 AE ：向化合物32 (21.0 g，103 mmol)於乙醇(200 mL)中之溶液中添加2 N氫氧化鈉水溶液(47 mL)。在60℃下攪拌混合物2小時。在減壓下濃縮混合物，且用氫氯酸水溶液將殘餘物酸化至pH 5-6。將沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌，且乾燥，得到19 g (100 mmol，97%) 4-乙基-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt (方法G) 1.20 min，m/z 188 [M-H]^-
¹ H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 1.25 (t, 3H), 2.88 (q, 2H), 6.86 (1H, d), 7.08-7.20 (2H, m), 7.26 (1H, d), 11.7 (1H, br s), 12.9 (1H, br s)
製備 4 - 環丙基 - 1H - 吲哚 - 2 - 甲酸

步驟 AF ：向化合物33 (2.00 g，7.80 mmol)、環丙基酸(0.754 g，8.78 mmol)、K₃ PO₄ (5.02 g，23.6 mmol)、三環己基膦(0.189 g，0.675 mmol)及水(2.0 mL)於甲苯(60.0 mL)中之脫氣懸浮液中添加乙酸鈀(II) (0.076 g，0.340 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物4小時。藉由用水稀釋反應混合物之等分試樣且用乙酸乙酯萃取來監測反應進程。在分析矽膠TLC盤上點樣有機層且使用254 nm V光觀察。反應進展至完成，極斑形成。起始物質及產物之R_f 值分別為0.3及0.2。使反應混合物冷卻至室溫，且經由矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮濾液，且將粗產物藉由閃蒸塔使用230-400目矽膠純化，且用含10%乙酸乙酯之石油醚溶離，得到1.10 g (5.11 mmol，63%)呈褐色液體狀之化合物34。TLC系統：含5%乙酸乙酯之石油醚。

步驟 AG ：在60℃下將化合物34 (1.10 g，5.11 mmol)於乙醇(40 mL)及2 N氫氧化鈉水溶液(15 mL)中之混合物攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物，且用氫氯酸水溶液將殘餘物酸化至pH 5-6。將沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌，且乾燥，得到1.01 g (5.02 mmol，92%) 4-環丙基-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt (方法G) 1.17 min，m/z 200 [M-H]^-
製備 4 - 氯 - 5- 氟 -1H - 吲哚 - 2 - 甲酸

步驟 AH ：在-10℃下向甲醇鈉(39.9 g，738 mmol)於甲醇(300 mL)中之溶液中逐滴添加化合物36 (28.8 g，182 mmol)及疊氮基乙酸甲酯(52.1 g，404 mmol)於甲醇(150 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌3小時，維持溫度低於5℃，隨後用冰水淬滅。攪拌所得混合物10分鐘。將沈澱物藉由過濾收集、用水洗滌且乾燥，得到20.0 g (78.2 mmol，43%)化合物37。

步驟 AI ：在氬氣氛圍下使化合物37 (19.4 g，76.0 mmol)於二甲苯(250 mL)中之溶液回流1小時，且隨後在減壓下濃縮。使殘餘物由己烷-乙酸乙酯(50:50)再結晶，得到9.00 g (39.5 mmol，52%)化合物38。

步驟 AJ ：向化合物38 (8.98 g，39.4 mmol)於乙醇(100 mL)中之溶液中添加2 N氫氧化鈉水溶液(18 mL)。在60℃下攪拌混合物2小時。在減壓下濃縮混合物，且用氫氯酸水溶液將殘餘物酸化至pH 5-6。將所得沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌，且乾燥，得到7.75 g (36.3 mmol，92%) 4-氯-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt (方法G) 1.15 min，m/z 212 [M-H]^-
¹ H NMR (400 MHz, d6-dmso) 7.08 (1H, s), 7.28 (1H, dd) 7.42 (1H, dd), 12.2 (1H, br s), 13.2 (1H, br s)
製備 5 - 氟 - 4 - (1 - 羥基乙基 ) - 1H - 吲哚 - 2 - 甲酸

步驟 AK ：在-10℃下向甲醇鈉(50.0 g，926 mmol)於甲醇(300 mL)中之溶液中逐滴添加化合物39 (45.0 g，222 mmol)及疊氮基乙酸甲酯(59.0 g，457 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌3小時，維持溫度低於5℃，隨後用冰水淬滅。攪拌所得混合物10分鐘。將沈澱物藉由過濾收集、用水洗滌且乾燥，得到35.0 g (133 mmol，60%)呈白色固體狀之化合物40。

步驟 AL ：使化合物40 (在前一步驟中獲得，35.0 g，133 mmol)於二甲苯(250 mL)中之溶液在氬氣氛圍下回流1小時，且隨後在減壓下蒸發。使殘餘物由己烷-乙酸乙酯(60:40)再結晶，得到21.0 g (77.2 mmol，58%)化合物41。

步驟 AM ：在氮氣下向化合物41 (4.00 g，14.7 mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(5.50 g，15.2 mmol)於甲苯(50 mL)中之脫氣溶液中添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (1.16 g，1.65 mmol)。在60℃攪拌反應混合物20小時。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由矽膠層析法純化殘餘物，得到2.50 g (9.50 mmol，65%)呈淡黃色固體之化合物42。

步驟 AN ：向化合物42 (2.40 g，9.12 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之溶液中添加2 M氫氯酸(15 mL)。在室溫攪拌所得混合物30分鐘。在真空下濃縮混合物，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。將有機萃取物用水及鹽水洗，經硫酸鈉乾燥，過濾，且蒸發。將殘餘物用含5%乙醚之異己烷研磨且乾燥，得到1.80 g (7.65 mmol，84%)呈白色固體之化合物43。

步驟 AO ：使化合物43 (1.70 g，7.23 mmol)及NaBH₄ (2.50 g，66.1 mmol)於乙醇(13 mL)中之懸浮液回流2小時，隨後冷卻至室溫，且過濾。在減壓下濃縮濾液，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將溶液用1 N氫氯酸及鹽水洗，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下蒸發，得到1.60 g (6.74 mmol，93%)呈無色油之化合物44。

步驟 AP ：向化合物44 (1.50 g，6.32 mmol)於甲醇(40 mL)中之溶液中添加2 N NaOH水溶液(10 mL)。在60℃攪拌混合物2小時。在減壓下濃縮混合物，且用10%氫氯酸將殘餘物酸化至pH 5-6。將沈澱物藉由過濾收集，用水(3×15 mL)洗，且乾燥，得到1.30 g (5.82 mmol，92%) 5-氟-4-(1-羥基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt (方法G) 1.00 min，m/z 222 [M-H]^-
製備 4 - 乙基 - 5 - 氟 - 1H - 吲哚 - 2 - 甲酸

步驟 AQ ：在氮氣下向化合物41 (4.00 g，14.7 mmol)於無水DMF (10 mL)中之加熱(90℃)溶液中添加三正丁基(乙烯基)錫(3.60 g，11.4 mmol)及Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (0.301 g，0.757 mmol)。在90℃下攪拌所得混合物1小時。隨後將混合物冷卻至室溫且藉由矽膠管柱層析法(含60-80%乙酸乙酯之己烷)純化，得到2.20 g (10.0 mmol，68%)呈黃色固體狀之化合物45。

步驟 AR ：在室溫下在氫氣氛圍下將化合物45 (1.50 g，6.84 mmol)及Pd/C (0.300 g，10% wt.)於甲醇(20 mL)中之混合物攪拌16小時。將混合物過濾，隨後在減壓下濃縮，得到1.45 g (6.55 mmol，96%)化合物46。

步驟 AS ：向化合物46 (1.40 g，6.33 mmol)於甲醇(40 mL)中之溶液中添加2 N NaOH水溶液(10 mL)。在60℃下攪拌混合物2小時。在真空下濃縮混合物，隨後用10%氫氯酸將殘餘物酸化至pH 5-6。將沈澱物藉由過濾收集，用水(3×15 mL)洗滌，且乾燥，得到1.20 g (5.79 mmol，91%)目標化合物4-乙基-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt (方法G) 1.33 min，m/z 206 [M-H]^-
製備 4 - 乙基 - 6 - 氟 - 1H - 吲哚 - 2 - 甲酸

步驟 AT ：在-10℃下向甲醇鈉(50.0 g，926 mmol)於甲醇(300 mL)中之溶液中逐滴添加化合物47 (45.0 g，202 mmol)及疊氮基乙酸甲酯(59.0 g，457 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌3小時，維持溫度低於5℃，隨後用冰水淬滅。攪拌所得混合物10分鐘。將沈澱物藉由過濾收集、用水洗滌且乾燥，得到38.5 g (128 mmol，63%)呈白色固體狀之化合物48。

步驟 AU ：在氬氣氛圍下使化合物48 (在前一步驟中獲得，38.5 g，128 mmol)於二甲苯(250 mL)中之溶液回流1小時，且隨後在減壓下濃縮。使殘餘物由己烷-乙酸乙酯(60:40)再結晶，得到18.0 g (67.3 mmol，53%)化合物49。

步驟 AV ：在氮氣下向化合物49 (4.00 g，14.7 mmol)於無水DMF (10 mL)中之加熱(90℃)溶液中添加三正丁基(乙烯基)錫(3.60 g，11.4 mmol)及Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (0.301 g，0.757 mmol)。在90℃下攪拌所得混合物1小時。隨後將混合物冷卻至室溫且藉由矽膠管柱層析法(含60-80%乙酸乙酯之己烷)純化，得到2.00 g (9.12 mmol，62%)呈黃色固體狀之化合物50。

步驟 AW ：在室溫下在氫氣氛圍下將化合物50 (1.50 g，6.84 mmol)及Pd/C (0.300 g，10% wt.)於甲醇(20 mL)中之混合物攪拌16小時。將混合物過濾且濃縮，得到1.40 g (6.33 mmol，93%)化合物51。

步驟 AX ：向化合物51 (1.10 g，4.97 mmol)於甲醇(40 mL)中之溶液中添加2 N NaOH水溶液(10 mL)。在60℃下攪拌混合物2小時。將混合物在減壓下濃縮，隨後用10%氫氯酸酸化至pH 5-6。將沈澱物藉由過濾收集，用水(3×15 mL)洗滌，且乾燥，得到0.900 g (4.34 mmol，87%)目標化合物4-乙基-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt (方法G) 1.29 min，m/z 206 [M-H]^-
製備 6 - 氟 - 4 - (1 - 羥基乙基 ) - 1H - 吲哚 - 2 - 甲酸

步驟 AY ：在氮氣下向化合物49 (4.00 g，14.7 mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(5.50 g，15.2 mmol)於甲苯(50 mL)中之脫氣溶液中添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (1.16 g，1.65 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物20小時。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由矽膠層析法純化殘餘物，得到2.10 g (7.98 mmol，54%)呈淡黃色固體狀之化合物52。

步驟 AZ ：向化合物52 (2.10 g，7.98 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之溶液中添加2 M氫氯酸(15 mL)。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。在減壓下濃縮混合物，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。將有機萃取物用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。將殘餘物用含5%乙醚之異己烷研磨且乾燥，得到1.70 g (7.23 mmol，91%)呈白色固體狀之化合物53。

步驟 BA ：使化合物53 (1.70 g，7.23 mmol)及NaBH₄ (2.50 g，66.1 mmol)於乙醇(13 mL)中之懸浮液回流2小時，冷卻至室溫，且過濾。在減壓下濃縮濾液，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將溶液用1 N氫氯酸及鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮，得到1.60 g (6.74 mmol，93%)呈無色油狀之化合物54。

步驟 BB ：向化合物54 (1.40 g，5.90 mmol)於甲醇(40 mL)中之溶液中添加2 N NaOH水溶液(10 mL)。在60℃下攪拌混合物2小時。濃縮混合物，且用10%氫氯酸將殘餘物酸化至pH 5-6。將沈澱物藉由過濾收集，用水(3×15 mL)洗滌，且乾燥，得到1.10 g (4.93 mmol，48%)目標化合物6-氟-4-(1-羥基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt (方法G) 1.00 min，m/z 222 [M-H]^-
製備 4 - 乙基 - 7 - 氟 - 1H - 吲哚 - 2 - 甲酸

步驟 BC ：在-10℃下向甲醇鈉(50.0 g，926 mmol)於甲醇(300 mL)中之溶液中逐滴添加化合物55 (45.0 g，222 mmol)及疊氮基乙酸甲酯(59.0 g，457 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌3小時，維持溫度低於5℃，隨後用冰水淬滅。攪拌所得混合物10分鐘。將沈澱物藉由過濾收集、用水洗滌且乾燥，得到33.0 g (110 mmol，50%)呈白色固體狀之化合物56。

步驟 BD ：在氬氣氛圍下使化合物56 (在前一步驟中獲得，33.0 g，110 mmol)於二甲苯(250 mL)中之溶液回流1小時，且隨後在減壓下濃縮。使殘餘物由己烷-乙酸乙酯(60:40)再結晶，得到21.5 g (79.0 mmol，72%)化合物57。

步驟 BE ：在氮氣下向化合物57 (4.00 g，14.7 mmol)於無水DMF (10 mL)中之加熱(90℃)溶液中添加三正丁基(乙烯基)錫(3.60 g，11.4 mmol)及Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (0.301 g，0.757 mmol)。在90℃下攪拌所得混合物1小時。將混合物冷卻至室溫且藉由矽膠管柱層析法(含60-80% EtOAc之己烷)純化。將產物之經合併之產物溶離份濃縮，用水(3×100 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且濃縮，得到1.80 g (8.21 mmol，56%)呈黃色固體狀之化合物58。

步驟 BF ：在室溫下在氫氣氛圍下將化合物58 (1.50 g，6.84 mmol)及Pd/C (0.300 g，10% wt.)於甲醇(20 mL)中之混合物攪拌16小時。將混合物過濾且濃縮，得到1.25 g (5.65 mmol，83%)化合物59。

步驟 BG ：向化合物59 (1.40 g，6.33 mmol)於甲醇(40 mL)中之溶液中添加2 N NaOH水溶液(10 mL)。在60℃下攪拌混合物2小時。在減壓下濃縮混合物，且用10%氫氯酸將殘餘物酸化至pH 5-6。將沈澱物藉由過濾收集，用水(3×15 mL)洗滌，且乾燥，得到1.25 g (6.03 mmol，95%)目標化合物4-乙基-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt (方法G) 1.27 min，m/z 206 [M-H]^-
製備 7 - 氟 - 4 - (1 - 羥基乙基 ) - 1H - 吲哚 - 2 - 甲酸

步驟 BH ：在氮氣下向化合物57 (4.00 g，14.7 mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(5.50 g，15.2 mmol)於甲苯(50 mL)中之脫氣溶液中添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (1.16 g，1.65 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物20小時。將混合物冷卻至室溫且過濾。在減壓下濃縮濾液，且藉由矽膠層析法純化殘餘物，得到2.70 g (10.3 mmol，70%)呈淡黃色固體狀之化合物60。

步驟 BI ：向化合物60 (2.40 g，9.12 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之溶液中添加2 M氫氯酸(15 mL)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。蒸發大部分溶劑，且將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。將經合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且蒸發。將殘餘物用含5%乙醚之異己烷研磨且乾燥，得到1.90 g (8.08 mmol，86%)呈白色固體狀之化合物61。

步驟 BJ ：使化合物61 (1.70 g，7.23 mmol)及NaBH₄ (2.50 g，66.1 mmol)於乙醇(13 mL)中之懸浮液回流2小時，冷卻至室溫，且過濾。在減壓下蒸發濾液，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將溶液用1 N氫氯酸及鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下蒸發，得到1.50 g (6.32 mmol，87%)呈無色油狀之化合物62。

步驟 BK ：向化合物62 (1.50 g，6.32 mmol)於甲醇(40 mL)中之溶液中添加2 N NaOH水溶液(10 mL)。在60℃下攪拌混合物2小時。在減壓下濃縮混合物，且用10%氫氯酸將殘餘物酸化至pH 5-6。將沈澱物藉由過濾收集，用水(3×15 mL)洗滌，且乾燥，得到1.35 g (6.05 mmol，96%)目標化合物7-氟-4-(1-羥基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt (方法G) 0.90 min，m/z 222 [M-H]^-
製備 4-( 羥基甲基 ) - 1H - 吲哚 - 2 - 甲酸

步驟 BL ：向化合物33 (10.0 g，39.4 mmol)於二噁烷(200 mL)及水(50 mL)之混合物中之溶液中添加乙烯基三氟硼酸鉀(11.0 g，82.1 mmol)、三乙胺(30 mL，248 mmol)及Pd(dppf)Cl₂ (1.00 g，1.37 mmol)。在80℃下攪拌混合物48小時。在真空下濃縮混合物，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將溶液用水洗滌且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化所獲得之物質，得到2.50 g (12.4 mmol，38%)化合物63。

步驟 BM ：向化合物63 (2.50 g，12.4 mmol)、丙酮(200 mL)及水(40 mL)之混合物中添加OsO₄ (0.100 g，0.393 mmol)及NaIO₄ (13.4 g，62.6 mmol)。在室溫下攪拌反應物10小時。將丙酮蒸餾出，用二氯甲烷萃取剩餘水溶液。將有機層用飽和NaHCO₃ 溶液(2×50 mL)及鹽水(2×50 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮，得到1.50 g (7.40 mmol，60%)化合物64。

步驟 BN ：向化合物64 (1.50 g，7.38 mmol)於THF/甲醇混合物(100 mL)中之冷卻(0℃)溶液中添加NaBH₄ (0.491 g，13.0 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物12小時。隨後將混合物冷卻至0℃，用2 N氫氯酸(40 mL)處理，且濃縮。用乙酸乙酯萃取殘餘物。將有機萃取物用水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮，得到1.00 g (4.87 mmol，65%)化合物65，其純度足以用於下一步驟。

步驟 BO ：向化合物65 (在前一步驟中獲得，1.00 g，4.87 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加1 N LiOH水溶液(9 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌48小時，隨後濃縮且用1 N NaHSO₄ 水溶液(9 mL)稀釋。用乙酸乙酯萃取混合物。將有機萃取物經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮。使殘餘物由MTBE再結晶，得到0.250 g (1.30 mmol，27%)目標化合物4-(羥基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt (方法G) 0.98 min，m/z 190 [M-H]^-
製備 4 - (2 - 羥基丙 - 2 - 基 )- 1H - 吲哚 - 2 - 甲酸

步驟 BP 及 BQ ：在氬氣下向化合物33 (1.00 g，3.94 mmol)及三丁基-(1-乙氧基乙烯基)錫烷(1.58 g，4.37 mmol)於DMF (25 mL)中之脫氣溶液中添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (0.100 g，0.142 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物直至TLC顯示反應完成(約7天)。在減壓下濃縮混合物，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。將有機層經由矽膠塞過濾，經MgSO4乾燥，且在減壓下濃縮。將所得黑色油溶解於甲醇(100 mL)中，用5 N氫氯酸(100 mL)處理，且在室溫下攪拌隔夜。濃縮混合物，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將溶液用水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化粗產物，得到0.500 g (2.30 mmol，58%)化合物66。

步驟 BR ：向化合物66 (1.00 g，4.60 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加1 N LiOH水溶液(7 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌48小時，隨後在減壓下濃縮且用1 N NaHSO4水溶液(7 mL)稀釋。用乙酸乙酯萃取混合物。將有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮。使殘餘物由MTBE再結晶，得到0.900 g (4.43 mmol，96%)化合物67。

步驟 BS ：在氬氣下向化合物67 (0.900 g，4.43 mmol)於THF (50 mL)中之冷卻(0℃)溶液中添加1 N MeMgCl (16 mL)於己烷中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物48小時。將混合物小心地用1 N NaHSO₄ 淬滅且用乙酸乙酯萃取。將有機萃取物經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮。使殘餘物由MTBE再結晶，得到0.250 g (1.14 mmol，26%)目標化合物4-(2-羥基丙-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt (方法G) 0.99 min，m/z 202 [M-H]^-
製備 4 - (1 - 羥基乙基 ) - 1H - 吲哚 - 2 - 甲酸

步驟 BS ：向化合物66 (1.00 g，4.60 mmol)於THF/甲醇混合物(50 mL)中之冷卻(0℃)溶液中添加NaBH₄ (0.385 g，10.2 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物12小時。將混合物冷卻至0℃，用2 N氫氯酸(20 mL)處理，且濃縮。用乙酸乙酯萃取殘餘物。將有機萃取物用水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下蒸發，得到0.800 g (3.65 mmol，79%)化合物69，其純度足以用於下一步驟。

步驟 BT ：向化合物69 (在前一步驟中獲得，0.800 g，3.65 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加1 N LiOH水溶液(6 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌48小時，隨後濃縮且用1 N NaHSO₄ 水溶液(6 mL)稀釋。用乙酸乙酯萃取混合物。將有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮。使殘餘物由MTBE再結晶，得到0.300 g (1.46 mmol，40%)目標化合物4-(1-羥基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt (方法G) 0.82 min，m/z 204 [M-H]^-
製備 4 - ( 丙 -2 - 基 )- 1H - 吲哚 - 2 - 甲酸

步驟 BU ：在-10℃下向甲醇鈉(10.0 g，185 mmol)於甲醇(150 mL)中之溶液中逐滴添加化合物70 (15.0 g，101 mmol)及疊氮基乙酸甲酯(12.0 g，104 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌3小時，維持溫度低於5℃，隨後用冰水淬滅。攪拌所得混合物10分鐘。隨後將沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌且乾燥，得到7.00 g (23.3 mmol，23%)呈白色固體狀之化合物71。

步驟 BV ：在氬氣氛圍下使化合物71 (在前一步驟中獲得，7.00 g，23.3 mmol)於二甲苯(200 mL)中之溶液回流1小時，且隨後在減壓下濃縮。使殘餘物由己烷-乙酸乙酯(60:40)再結晶，得到3.50 g (16.1 mmol，69%)化合物72。

步驟 BW ：向化合物72 (3.50 g，16.1 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液中添加2 N NaOH水溶液(40 mL)。在60℃下攪拌混合物2小時。在減壓下濃縮混合物，且隨後用10%氫氯酸將殘餘物酸化至pH 5-6。將沈澱物藉由過濾收集，用水(3×50 mL)洗滌，且乾燥，得到2.70 g (13.3 mmol，83%)目標化合物4-(丙-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt (方法G) 1.32 min，m/z 202 [M-H]^-
製備 4 - 乙烯基 - 1H - 吲哚 - 2 - 甲酸

步驟 BX ：向化合物63 (0.900 g，4.47 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加1 N LiOH水溶液(8 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌48小時，隨後在減壓下濃縮且用1 N NaHSO₄ 水溶液(8 mL)稀釋。用乙酸乙酯萃取混合物。將有機萃取物經MgSO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。使殘餘物由MTBE再結晶，得到0.500 g (2.67 mmol，59%)目標化合物4-乙烯基-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt (方法G) 1.14 min，m/z 186 [M-H]^-
製備 4 - 乙炔基 - 1H - 吲哚 - 2 - 甲酸

步驟 BY ：在氬氣下向化合物33 (1.00 g，3.94 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加TMS-乙炔(0.68 mL，4.80 mmol)、CuI (0.076 g，0.399 mmol)、三乙胺(2.80 mL，20.0 mmol)及Pd(dppf)Cl₂ (0.100 g，0.137 mmol)。在60℃下攪拌混合物直至TLC顯示反應完成(約5天)。在減壓下濃縮混合物，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將溶液用水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，得到0.600 g (2.14 mmol，56%)化合物73。

步驟 BZ ：向化合物73 (0.840 g，3.10 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加1 N LiOH水溶液(7 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌48小時，隨後在減壓下濃縮且用1 N NaHSO₄ 水溶液(7 mL)稀釋。用乙酸乙酯萃取混合物。將有機萃取物經MgSO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。使殘餘物由MTBE再結晶，得到0.400 g (2.17 mmol，70%)目標化合物4-乙炔基-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt (方法G) 1.12 min，m/z 184 [M-H]^-
製備 4 - (1,1 - 二氟乙基 )- 1H - 吲哚 - 2 - 甲酸

步驟 CA ：向2-溴苯乙酮(63.0 g，317 mmol)、水(0.5 mL)及二氯甲烷(100 mL)之混合物中添加Morph-DAST (121 mL，992 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物28天。隨後將反應混合物傾至飽和NaHCO₃ 水溶液(1000 mL)中且用乙酸乙酯(2×500 mL)萃取。將有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，得到16.8 g (76.0 mmol，12%)化合物74。

步驟 CB ：在Ar下經30分鐘向化合物74 (16.8 g，76.0 mmol)於THF (300 mL)中之冷卻(-85℃)溶液中添加2.5 Mn -BuLi於己烷中之溶液(36.5 mL，91.5 mmol)。在-85℃下攪拌所得混合物1小時。隨後添加DMF (8.80 mL，114 mmol)(維持溫度低於-80℃)且再攪拌反應物45分鐘。將反應物用NH₄ Cl飽和水溶液(100 mL)淬滅且用水(600 mL)稀釋。用乙酸乙酯(2×500 mL)萃取所得混合物。使經合併之有機萃取物經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮，得到12.5 g (73.6 mmol，97%)化合物75 (其純度足以用於下一步驟)。

步驟 CC ：在Ar下向化合物75 (12.5 g，73.5 mmol)、乙醇(500 mL)及疊氮基乙酸乙酯(28.5 g，221 mmol)之冷卻(-30℃)混合物中逐份添加新製備之甲醇鈉溶液(藉由混合Na (5.00 g，217 mmol)與甲醇(100 mL)來製備)(維持溫度低於-25℃)。將反應混合物升溫至15℃且攪拌12小時。將所獲得之混合物傾至NH₄ Cl飽和水溶液(2500 mL)中且攪拌20分鐘。將沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌，且乾燥，得到10.0 g (35.6 mmol，51%)化合物76。

步驟 CD ：將化合物76 (10.0 g，35.6 mmol)於二甲苯(500 mL)中之溶液回流直至氣體逸出停止(約2小時)，且隨後在減壓下濃縮。將所獲得之橙色油用己烷/乙酸乙酯(5:1)研磨，藉由過濾收集，且乾燥，得到1.53 g (6.04 mmol，17%)化合物77。

步驟 CE ：向化合物77 (1.53 g，6.04 mmol)於THF/水9:1混合物(100 mL)中之溶液中添加LiOH∙H₂ O (0.590 g，14.1 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。蒸發揮發物且使殘餘物與水(50 mL)及1 N氫氯酸(10 mL)混合。用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取混合物。將經合併之有機萃取物經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化粗產物，得到0.340 g (1.33 mmol，24%) 4-(1,1-二氟乙基)-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt (方法G) 1.16 min，m/z 224 [M-H]^-
製備 4 - ( 三甲基矽烷基 ) - 1H - 吲哚 - 2 - 甲酸

步驟 CF ：在Ar下向4-溴-1H-吲哚(5.00 g，25.5 mmol)於THF (100 mL)中之冷卻(-78℃)溶液中添加2.5 M n-BuLi於己烷中之溶液(23 mL，57.5 mmol)。攪拌所得混合物30分鐘。添加TMSCl (16 mL，126 mmol)，且將反應混合物升溫至室溫。在1小時之後，將混合物用MTBE (250 mL)稀釋，用水(2×200 mL)及鹽水(200 mL)洗滌，隨後經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮。使殘餘物在甲醇(100 mL)中回流1小時。隨後將溶劑蒸餾出，得到3.60 g (19.0 mmol，74%)化合物78。

步驟 CG ：在Ar下向化合物78 (1.50 g，7.92 mmol)於THF (50 mL)中之冷卻(-78℃)溶液中添加2.5 M n-BuLi於己烷中之溶液(3.8 mL，9.5 mmol)。攪拌所得混合物20分鐘。隨後使CO₂ (2 L)鼓泡通過混合物10分鐘，且將反應混合物升溫至室溫。蒸發揮發物且將殘餘物溶解於THF (50 mL)中。將溶液冷卻至-78℃，且添加1.7 M t-BuLi溶液(5.6 mL，9.50 mmol)。將混合物升溫至-30℃，隨後再次冷卻至-78℃。使CO₂ (2 L)鼓泡通過溶液10分鐘。使所獲得之溶液緩慢地升溫至室溫，隨後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水(50 mL)中，用MTBE (2×50 mL)洗滌，隨後酸化至pH 4，且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。將有機萃取物用水(2×50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下蒸發。將粗產物用己烷洗滌且乾燥，得到1.24 g (5.31 mmol，67%)目標化合物4-(三甲基矽烷基)-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt (方法G) 1.47 min，m/z 232 [M-H]^-
製備 6 - 氯 - 5 - 氟 - 1H - 吲哚 - 2 - 甲酸

步驟 CH ：向(3-氯-4-氟苯基)肼(80.0 g，498 mmol)於乙醇(200 mL)中之溶液中添加丙酮酸乙酯(58.0 g，499 mmol)。使混合物回流1小時，隨後在減壓下濃縮，且用水(300 mL)稀釋。將固體藉由過濾收集，隨後乾燥，得到122 g (472 mmol，95%)化合物79。

步驟 CI ：使化合物79 (122 g，472 mmol)及pTSA (81.5 g，473 mmol)於甲苯(500 mL)中之懸浮液回流48小時，隨後冷卻至室溫。將沈澱物藉由過濾收集且藉由自甲苯分步結晶純化，得到4.00 g (16.6 mmol，4%)化合物80。

步驟 CJ ：向化合物80 (4.00 g，16.6 mmol)於乙醇(30 mL)中之回流溶液中添加NaOH (0.660 g，16.5 mmol)。使混合物回流1小時，隨後在減壓下濃縮。用溫水(80℃，50 mL)研磨殘餘物，且用濃氫氯酸酸化溶液(pH 2)。將沈澱物藉由過濾收集，用水(2×10 mL)洗滌，且乾燥，得到3.18 g (14.9 mmol，90%)目標化合物6-氯-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸。

Rt (方法G) 1.23 min，m/z 212 [M-H]^-
製備 4-( 二氟甲基 )-6- 氟 -1H - 吲哚 - 2 - 甲酸

步驟 CK ：在-10℃下向甲醇鈉(50.0 g，926 mmol)於甲醇(300 mL)中之溶液中逐滴添加2-溴-4-氟苯甲醛(222 mmol)及疊氮基乙酸甲酯(59.0 g，457 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌3小時，維持溫度低於5℃，隨後用冰水淬滅。攪拌所得混合物10分鐘，且藉由過濾收集固體。用水洗滌固體，得到呈白色固體狀之化合物81 (62%產率)。

步驟 CL ：在氬氣氛圍下使化合物81 (133 mmol)於二甲苯(250 mL)中之溶液回流1小時，且隨後在減壓下濃縮。使殘餘物由己烷-乙酸乙酯混合物(60:40)再結晶，得到化合物82 (58%產率)。

步驟 CM ：在氮氣下向化合物82 (14.7 mmol)於無水DMF (10 mL)中之加熱(90℃)溶液中添加三-正丁基(乙烯基)錫(3.60 g，11.4 mmol)及Pd(PPh3)2Cl2 (0.301 g，0.757 mmol)，且在90℃下攪拌所得混合物1小時。將混合物冷卻至室溫且藉由矽膠管柱層析法(含60-80%乙酸乙酯之己烷)來純化。將經合併之產物溶離份濃縮，用水(3×100 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之化合物83 (60%產率)。

步驟 CN ：向化合物83 (12.4 mmol)、丙酮(200 mL)及水(40 mL)之混合物中添加OsO₄ (0.100 g，0.393 mmol)及NaIO₄ (13.4 g，62.6 mmol)，且在室溫下攪拌反應物10小時。將丙酮蒸餾出，且用二氯甲烷萃取水溶液。將經合併之有機層用飽和NaHCO₃ 溶液(2×50 mL)及鹽水(2×50 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下濃縮，得到化合物84 (33%產率)。

步驟 CO ：向化合物85 (11.0 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中添加Morph-DAST (4.10 mL，33.6 mmol)。攪拌所得混合物直至等分試樣之NMR顯示反應完成(2-5天)。將反應混合物逐滴添加至冷飽和NaHCO₃ 溶液(1000 mL)中。用乙酸乙酯萃取所獲得之混合物。將有機層經MgSO₄ 乾燥且濃縮。藉由管柱層析法純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之化合物86 (48%產率)。

步驟 CP ：向化合物87 (4.50 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加1 N LiOH水溶液(8 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌48小時，隨後在減壓下濃縮且用1 N NaHSO₄ 水溶液(8 mL)稀釋。用乙酸乙酯萃取所獲得之混合物。將有機萃取物經MgSO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。使殘餘物由MTBE再結晶，得到4-(二氟甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸(87%)。

Rt (方法G) 1.22 min，m/z 228 [M-H]^-
製備 4-( 二氟甲基 )-7- 氟 -1H - 吲哚 - 2 - 甲酸

以2-溴-5-氟苯甲醛為起始物質，如關於4-(二氟甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸所描述進行製備(2.5%總產率)。

Rt (方法G) 1.13 min，m/z 228 [M-H]^-
製備 4-( 二氟甲基 ) - 1H - 吲哚 - 2 - 甲酸

以4-溴-1H-吲哚-2-甲酸為起始物質，如關於4-(二氟甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸所描述進行製備(11%總產率)。

Rt (方法G) 1.17 min，m/z 210 [M-H]^-
製備 4-(1,1- 二氟乙基 )-6- 氟 -1H - 吲哚 - 2 - 甲酸

步驟 CQ ：在氮氣下向2-溴-5-氟苯甲腈(10.0 g，48.5 mmol)於無水四氫呋喃(100 mL)中之溶液中添加溴化甲基鎂(3.2 M於乙醚中，19 mL，60.0 mmol)。將所得混合物加熱至回流4小時。隨後將反應混合物冷卻，傾至2 N氫氯酸(100 mL)中，且用甲醇(100 mL)稀釋。移除有機溶劑且將粗產物沈澱出。將反應混合物用乙酸乙酯萃取，經MgSO₄ 乾燥，且濃縮。藉由管柱層析法(庚烷/二氯甲烷)純化殘餘物，得到4.88 g (21.9 mmol，45%)呈粉紅色油狀之化合物86。

步驟 CR ：在室溫下向化合物86 (110 mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液中添加Morph-DAST (41 mL，336 mmol)及數滴水。在室溫下攪拌所得混合物48天；每7天添加另一份Morph-DAST (41 mL，336 mmol)。在反應完成之後，將混合物小心地逐滴添加至冷NaHCO₃ 飽和水溶液中。用乙酸乙酯萃取產物，且將有機萃取物經MgSO₄ 乾燥且濃縮。藉由管柱層析法純化殘餘物，得到呈無色液體狀之87 (37%產率)。

步驟 CS ：向化合物87 (21.0 mmol)於THF (150 mL)中之冷卻(−80℃)溶液中緩慢添加2.5 M n-BuLi於己烷中之溶液(10.0 mL，25.0 mmol n-BuLi)。攪拌混合物1小時，隨後添加DMF (2.62 mL，33.8 mmol)，且再攪拌混合物1小時。將反應物用NH₄ Cl飽和水溶液(250 mL)淬滅且用Et₂ O (3×150 mL)萃取。將有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷1:9)純化殘餘物，得到化合物88 (52%產率)。

步驟 CT ：在-10℃下向甲醇鈉(50.0 g，926 mmol)於甲醇(300 mL)中之溶液中逐滴添加化合物88 (222 mmol)及疊氮基乙酸甲酯(59.0 g，457 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌3小時，維持溫度低於5℃，隨後用冰水淬滅。攪拌所得混合物10分鐘。將所獲得之固體藉由過濾收集，且用水洗滌，得到呈白色固體狀之化合物89 (66%產率)。

步驟 CU ：在氬氣氛圍下使化合物89 (120 mmol)於二甲苯(250 mL)中之溶液回流1小時，且隨後在減壓下濃縮。使殘餘物由己烷-乙酸乙酯再結晶，得到化合物 90 (70%產率)。

步驟 CV ：向化合物90 (4.40 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加1 N LiOH水溶液(8 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌48小時，隨後在減壓下濃縮且用1 N NaHSO₄ 水溶液(8 mL)稀釋。用乙酸乙酯萃取所獲得之殘餘物。將有機萃取物經MgSO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。使殘餘物由MTBE再結晶，得到目標化合物4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸(95%產率)。

Rt (方法G) 1.26 min，m/z 242 [M-H]^-
製備 4-(1,1- 二氟乙基 )-7- 氟 -1H - 吲哚 - 2 - 甲酸

以2-溴-4-氟苯乙酮為起始物質如關於4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸所描述進行製備(3.6%總產率)。

Rt (方法G) 1.23 min，m/z 242 [M-H]^-
製備 2 - 溴 - 4H,6H,7H - [1,3] 噻唑并 [5,4 - c] 吡啶 - 5 - 甲酸第三丁酯及 2 - 溴 - 4H,5H,6H,7H - [1,3] 噻唑并 [5,4 - c] 吡啶

2-溴-4H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯及2-溴-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶之合成如WO2008/085118、WO2007/106349及WO2007/106349中所描述進行。
製備 2 - 氯 - 4H,5H,6H,7H - [1,3] 噻唑并 [5,4 - c] 吡啶 - 5 - 甲酸第三丁酯

2-氯-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯之合成如WO2010/04441中所描述進行。
實例 1
{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]甲基}[(氧雜環戊-3-基)甲基]胺

Rt (方法D) 2.89 min，m/z 397 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 1H), 5.33 - 4.56 (m, 2H), 4.18 - 3.98 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.79 - 3.63 (m, 2H), 3.58 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 3.04 - 2.69 (m, 3H), 2.63 - 2.51 (m, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.60 - 1.46 (m, 1H)。
實例 2
N-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]噁烷-4-甲醯胺

Rt (方法B) 3.02 min，m/z 411 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 11.78 - 11.44 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.96 - 3.80 (m, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.78 - 2.64 (m, 1H), 1.80 - 1.52 (m, 4H)。
實例 3
N-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-2-甲氧基乙醯胺

Rt (方法B) 2.99 min，m/z 371 [M+H]⁺ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 11.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.24 - 3.91 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.84 (s, 2H)。
實例 4
2-乙氧基-N-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]乙醯胺

Rt (方法B) 3.14 min，m/z 385 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 11.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.53 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.84 (s, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
實例 5
4-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}哌啶-1-甲酸乙酯

Rt (方法A) 3.3 min，m/z 454 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.06 - 4.45 (m, 2H), 4.09 - 3.94 (m, 4H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.77 - 3.60 (m, 1H), 3.11 - 2.86 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
實例 6
N-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]環丙烷磺醯胺

Rt (方法A) 2.48 min，m/z 403 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.99 - 4.39 (m, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 0.93 - 0.83 (m, 4H)。
實例 7
5-(4-乙基-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法D) 3.12 min，m/z 345 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.91 - 6.80 (m, 2H), 6.80 - 6.73 (m, 1H), 5.11 - 4.41 (m, 2H), 4.23 - 3.72 (m, 2H), 2.90 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.76 - 2.57 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
實例 8
5-(4-乙基-7-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法D) 3.11 min，m/z 345 [M+H]⁺ 。
實例 9
(2-{2-胺基-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚-4-基)甲醇

Rt (方法D) 2.33 min，m/z 329 [M+H]⁺ 。
實例 10
1-(2-{2-胺基-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚-4-基)乙-1-醇

Rt (方法D) 2.42 min，m/z 343 [M+H]⁺ 。
實例 11
2-(2-{2-胺基-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚-4-基)丙-2-醇

Rt (方法D) 2.55 min，m/z 357 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 1H), 7.19 - 7.03 (m, 3H), 6.86 (s, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.92 - 4.54 (m, 2H), 4.23 - 3.72 (m, 2H), 2.74 - 2.56 (m, 2H), 1.59 (s, 6H)。
實例 12
5-[4-(丙-2-基)-1H-吲哚-2-羰基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法D) 3.17 min，m/z 341 [M+H]⁺ 。
實例 13
5-(4-乙烯基-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法D) 2.98 min，m/z 325 [M+H]⁺ 。
實例 14
5-(4-乙炔基-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法D) 2.89 min，m/z 323 [M+H]⁺ 。
實例 15
1-(2-{2-胺基-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基}-6-氟-1H-吲哚-4-基)乙-1-醇

Rt (方法D) 2.55 min，m/z 361 [M+H]⁺ 。
實例 16
1-(2-{2-胺基-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基}-7-氟-1H-吲哚-4-基)乙-1-醇

Rt (方法D) 2.5 min，m/z 361 [M+H]⁺ 。
實例 17
2-{2-胺基-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚-6-甲腈

Rt (方法D) 2.65 min，m/z 324 [M+H]⁺ 。
實例 18
[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]甲胺

Rt (方法D) 2.64 min，m/z 313 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 5.27 - 4.66 (m, 2H), 4.15 - 3.97 (m, 2H), 3.97 - 3.88 (m, 2H), 2.99 - 2.79 (m, 2H), 2.48 - 2.23 (m, 2H)。
實例 19
N-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-3-甲氧基丙醯胺

Rt (方法B) 2.99 min，m/z 385 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.62 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.83 (s, 2H), 2.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H)。
實例 20
N-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-2-(噁烷-4-基)乙醯胺

Rt (方法A) 3.08 min，m/z 425 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.12 - 4.66 (m, 2H), 4.16 - 3.96 (m, 2H), 3.89 - 3.74 (m, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.94 - 2.74 (m, 2H), 2.35 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.05 - 1.88 (m, 1H), 1.54 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.29 - 1.15 (m, 3H)。
實例 21 - 有意留空
實例 22
5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.4 min，m/z 395 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.97 - 4.51 (m, 3H), 4.09 - 3.91 (m, 2H), 2.78 - 2.62 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
實例 23
5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-[(4-甲基嗎啉-2-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 2.95 min，m/z 412 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 5.12 - 4.33 (m, 2H), 4.12 - 3.87 (m, 2H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.47 (td, J = 11.2, 2.6 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.74 - 2.61 (m, 3H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.95 (td, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 1.70 (t, J = 10.6 Hz, 1H)。
實例 24
N-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]甲烷磺醯胺

Rt (方法A) 2.37 min，m/z 377 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 4.88 - 4.55 (m, 2H), 4.13 - 3.91 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.75 - 2.62 (m, 2H)。
實例 25
6-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H,8H-[1,3]噻唑并[4,5-d]氮呯-2-胺

Rt (方法A) 2.88 min，m/z 313 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 8.1, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 - 6.77 (m, 1H), 6.62 (s, 2H), 4.18 - 3.74 (m, 4H), 2.99 - 2.71 (m, 4H)。
實例 26
N-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-3,3-二甲基丁醯胺

Rt (方法A) 3.5 min，m/z 397 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.16 - 4.65 (m, 2H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 0.99 (s, 9H)。
實例 27
[1-({[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丁基]甲醇

Rt (方法A) 3.22 min，m/z 397 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.76 - 4.58 (m, 2H), 4.14 - 3.84 (m, 2H), 3.33 - 3.23 (m, 4H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 1.84 - 1.64 (m, 6H)。
實例 28
1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-3-甲基脲

Rt (方法B) 2.82 min，m/z 356 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 10.40 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.52 - 6.34 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.89 - 2.62 (m, 5H)。
實例 29 - 有意留空
實例 30 - 有意留空
實例 31
[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]甲醇

Rt (方法D) 2.72 min，m/z 314 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.15 - 5.94 (m, 1H), 5.28 - 4.76 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.18 - 3.94 (m, 2H), 3.00 - 2.80 (m, 2H)。
實例 32
乙基({[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]甲基})胺

Rt (方法D) 2.92 min，m/z 341 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 5.27 - 4.70 (m, 2H), 4.20 - 3.96 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.00 - 2.80 (m, 2H), 2.59 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.0 Hz, 3H) (NH與DMSO或水信號一致)。
實例 33
(+/-)-反-5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-{[(1R,2S,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.14 min，m/z 409 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.08 - 4.52 (m, 2H), 4.50 - 4.38 (m, 2H), 4.10 - 3.90 (m, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 1.81 (tdd, J = 11.4, 5.4, 2.6 Hz, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.62 - 1.50 (m, 1H), 1.50 - 1.35 (m, 2H), 0.97 (dd, J = 11.8, 5.2 Hz, 1H)。
實例 34
(+/-)-順-5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-{[(1R,2R,4S)-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.21 min，m/z 409 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.74 - 7.56 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.03 - 4.52 (m, 2H), 4.47 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.16 - 3.82 (m, 2H), 3.00 (ddd, J = 14.3, 9.0, 5.5 Hz, 1H), 2.90 (dt, J = 12.8, 6.1 Hz, 1H), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.62 - 1.47 (m, 3H), 1.43 - 1.34 (m, 2H), 1.18 - 1.10 (m, 1H)。
實例 35
5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-[(噁烷-2-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.32 min，m/z 397 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.95 - 4.54 (m, 2H), 4.08 - 3.91 (m, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.27 - 3.11 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 3H), 1.21 - 1.09 (m, 1H)。
實例 36
5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 2.96 min，m/z 412 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.97 - 4.50 (m, 2H), 4.08 - 3.89 (m, 2H),3.64 - 3.51 (m, 4H), 3.32 - 3.26 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.46 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.42 - 2.34 (m, 4H)。
實例 37
(2S)-2-[({[1-({[5-(4,6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丙基]甲氧基}(苯氧基)磷醯基)胺基]丙酸丙-2-酯

Rt (方法A) 3.78 min，m/z 688 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 2H), 5.84 (m, 1H), 4.84 (m, 3H), 4.02 - 3.88 (m, 3H), 3.88 - 3.70 (m, 2H), 3.30 - 3.16 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 1.23 - 1.10 (m, 9H), 0.61 - 0.46 (m, 4H)
實例 38
N-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]甲基}環丙胺

Rt (方法D) 3.08 min，m/z 353 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 5.20 - 4.79 (m, 2H), 4.16 - 3.99 (m, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 3.16 - 3.03 (m, 1H), 2.99 - 2.82 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 0.41 - 0.33 (m, 2H), 0.32 - 0.24 (m, 2H)。
實例 39
2-{2-[(嗎啉-4-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚

Rt (方法D) 2.96 min，m/z 383 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.34 - 4.61 (m, 2H), 4.18 - 3.94 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.67 - 3.51 (m, 4H), 3.04 - 2.80 (m, 2H), 2.50 - 2.46 (m, 4H)。
實例 40
N-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]甲基}氧雜環戊-3-胺

Rt (方法D) 2.82 min，m/z 383 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 5.28 - 4.54 (m, 2H), 4.18 - 3.99 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.77 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 2H), 3.43 (dd, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 3.00 - 2.74 (m, 3H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 1H)。
實例 41
{1-[({[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]甲基}胺基)甲基]環丙基}甲醇

Rt (方法D) 2.88 min，m/z 397 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 5.22 - 4.79 (m, 2H), 4.65 - 4.32 (m, 1H), 4.16 - 3.95 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 2.99 - 2.79 (m, 2H), 2.56 (s, 2H), 0.38 - 0.27 (m, 4H)。
實例 42
[1-(羥基甲基)-3-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}環丁基]甲醇

Rt (方法A) 2.8 min，m/z 413 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 5.00 - 4.54 (m, 3H), 4.50 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.10 - 3.87 (m, 3H), 3.39 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 2H)。
實例 43
2-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}丙-1,3-二醇

Rt (方法D) 2.61 min，m/z 373 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 1H), 5.10 - 4.43 (m, 4H), 4.12 - 3.84 (m, 2H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.49 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 2.75 - 2.60 (m, 2H)。
實例 44
3-({[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)氧雜環丁3-醇

Rt (方法A) 2.82 min，m/z 385 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.67 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.14 - 4.53 (m, 2H), 4.41 (q, J = 6.4 Hz, 4H), 4.14 - 3.83 (m, 2H), 3.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.77 - 2.59 (m, 2H)。
實例 45
(1s,4s)-4-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}環己-1-醇

Rt (方法B) 2.43 min，m/z 397 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.02 - 4.48 (m, 2H), 4.40 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.07 - 3.87 (m, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 1H), 3.59 - 3.46 (m, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 1.72 - 1.42 (m, 8H)。
實例 46
1-({[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丁-1-醇

步驟 1 ：向1-(胺基甲基)環丁-1-醇(3 g，29.7 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中逐滴添加異硫氰酸苯甲醯酯(3.99 ml，29.7 mmol)。將混合物在室溫下攪拌4.5小時，隨後在減壓下濃縮。將所獲得之黃色固體殘餘物溶解於甲醇(100 ml)及水(100 ml)中，且添加碳酸鉀(4.30 g，31.1 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。添加矽膠，且濃縮混合物。藉由急驟層析法(80 g矽膠，DCM/氨之甲醇溶液(0-10%))純化，得到所需產物1-((1-羥基環丁基)甲基)硫脲(3.49 g，73%產率)。

步驟 2 ：向1-((1-羥基環丁基)甲基)硫脲(3.49 g，21.78 mmol)於無水乙醇(100 ml)中之懸浮液中添加3-溴-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(6.06 g，21.78 mmol)。添加碳酸氫鈉(2.74 g，32.7 mmol)，且將混合物升溫至80℃。在2小時之後，將混合物冷卻至室溫且過濾。濃縮濾液，得到淡黃色固體。將粗物質溶解於二氯甲烷/甲醇中，添加矽膠，且蒸發溶劑。藉由急驟管柱層析法(矽膠，0至5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之所需產物2-(((1-羥基環丁基)甲基)胺基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(6.71 g，91%產率)。

步驟 3 ：添加含HCl之二噁烷(50 ml，200 mmol)至2-(((1-羥基環丁基)甲基)胺基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(5.2 g，15.32 mmol)，且在室溫下攪拌所得懸浮液1小時。過濾混合物，將所收集之固體用乙醚洗滌且添加至1H-吲哚-2-甲酸(2.469 g，15.32 mmol)、三乙胺(8.54 ml，61.3 mmol)、氮雜-HOBt (0.209 g，1.532 mmol)及EDC (3.08 g，16.08 mmol)於二氯甲烷(80 ml)中之預攪拌(10分鐘)溶液中。在室溫下攪拌混合物19小時。用碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水洗滌混合物。將有機層濃縮至乾燥，溶解於乙酸乙酯及乙醇中，且再次濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於乙酸乙酯及乙醇中，添加矽膠，且蒸發溶劑。藉由急驟層析法以兩批純化產物，得到呈淡黃色固體狀之所需產物(4.7 g)。將固體溶解於乙醇中且濃縮至乾燥。將黃色固體殘餘物藉由熱乙醇研磨進一步純化，藉由過濾收集，且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之所需產物(2-(((1-羥基環丁基)甲基)胺基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮(3.35 g，57%產率)。

Rt (方法B) 2.5 min，m/z 383 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.09 - 3.82 (m, 2H), 2.77 - 2.56 (m, 2H), 2.05 - 1.85 (m, 4H), 1.62 (q, J = 9.7 Hz, 1H), 1.46 (h, J = 9.1 Hz, 1H)。
實例 47
(1S,2S)-2-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}環己-1-醇

Rt (方法A) 2.51 min，m/z 397 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.04 - 4.42 (m, 3H), 4.07 - 3.88 (m, 2H), 3.33 - 3.24 (m, 2H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.67 - 1.50 (m, 2H), 1.31 - 1.07 (m, 4H)。
實例 48
(1-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}環丁基)甲醇

Rt (方法A) 3.14 min，m/z 383 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.91 - 4.58 (m, 2H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 3.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.17 - 2.03 (m, 4H), 1.87 - 1.63 (m, 2H)。
實例 49
5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-[(3-甲基氧雜環戊-3-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.16 min，m/z 397 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 4.98 - 4.53 (m, 2H), 4.10 - 3.89 (m, 2H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 3.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 3H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.61 - 1.51 (m, 1H), 1.06 (s, 3H)。
實例 50 至 57 - 有意留空
實例 58
N'-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]乙醯肼

Rt (方法A) 2.71 min，m/z 356 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.11 - 4.54 (m, 2H), 4.32 - 3.70 (m, 2H), 2.85 - 2.67 (m, 2H), 1.87 (s, 3H)。
實例 59
[1-({[5-(4,7-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丙基]甲醇

Rt (方法B) 2.54 min，m/z 419 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 6.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.86 - 6.75 (m, 1H), 4.66 (s, 3H), 3.92 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.30 - 3.16 (m, 4H), 2.63 (s, 2H), 0.49 - 0.27 (m, 4H)。
實例 60
[1-({[5-(4-氯-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丙基]甲醇

Rt (方法B) 2.70 min，m/z 435 / 437 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.17 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.14 - 4.35 (m, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.25 (dd, J = 18.1, 3.9 Hz, 4H), 2.64 (s, 2H), 0.47 - 0.29 (m, 4H)。
實例 61
3,3,3-三氟-N-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]丙醯胺

Rt (方法A) 3.19 min，m/z 409 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.09 - 4.74 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.63 (q, J = 11.1 Hz, 2H), 2.84 (s, 2H)。
實例 62
2-(二甲基胺基)-N-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]乙醯胺

Rt (方法A) 3.00 min，m/z 384 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 - 11.67 (m, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.11 - 4.74 (m, 2H), 4.19 - 3.91 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.92 - 2.76 (m, 2H), 2.25 (s, 6H)。
實例 63
[1-({[5-(4-氯-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丙基]甲醇

Rt (方法B) 2.62 min，m/z 417 / 419 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.13 - 4.37 (m, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.25 (dd, J = 19.0, 5.7 Hz, 4H), 2.64 (s, 2H), 0.52 - 0.21 (m, 4H)。
實例 64
[1-({[5-(4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丙基]甲醇

Rt (方法B) 2.52 min，m/z 397 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 1H), 6.84 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.21 - 4.41 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.25 (dd, J = 18.9, 5.7 Hz, 4H), 2.65 (s, 2H), 0.51 - 0.25 (m, 4H)。
實例 65 - 有意留空
實例 66
N-[(1,4-二噁烷-2-基)甲基]-5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法D) 2.94 min，m/z 399 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 1H), 5.12 - 4.37 (m, 2H), 4.18 - 3.84 (m, 2H), 3.77 - 3.52 (m, 5H), 3.45 (td, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 3.29 - 3.15 (m, 3H), 2.77 - 2.58 (m, 2H)。
實例 67
4-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}環己-1-醇

Rt (方法A) 2.94 min，m/z 397 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.12 - 4.36 (m, 3H), 4.20 - 3.82 (m, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.29 - 1.12 (m, 4H)。
實例 68
2-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}-2-甲基丙-1-醇

Rt (方法A) 3.14 min，m/z 371 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 5.09 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.87 - 4.59 (m, 0H), 4.05 - 3.89 (m, 2H), 3.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 1.25 (s, 6H)。
實例 69
5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-(4-甲氧基噁烷-4-基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.28 min，m/z 397 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 5.05 - 4.56 (m, 2H), 4.07 - 3.85 (m, 2H), 3.62 - 3.49 (m, 4H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.37 (s, 3H)。
實例 70
5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.17 min，m/z 371 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.01 - 4.46 (m, 2H), 4.09 - 3.91 (m, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 4H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
實例 71
N-第三丁基-5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.55 min，m/z 355 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 5.06 - 4.49 (m, 2H), 4.08 - 3.89 (m, 2H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 1.33 (s, 9H)。
實例 72
5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-[(氧雜環戊-2-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.14 min，m/z 383 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.09 - 4.38 (m, 2H), 4.08 - 3.88 (m, 3H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.62 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.25 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.71 (m, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 1H)。
實例 73
5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法D) 2,91 min，m/z 426 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.06 - 4.45 (m, 2H), 4.13 - 3.89 (m, 2H), 3.64 - 3.49 (m, 4H), 3.20 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.79 - 2.59 (m, 2H), 2.41 - 2.23 (m, 6H), 1.68 (p, J = 6.9 Hz, 2H)。
實例 74
苯甲基({[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]甲基})胺

Rt (方法D) 3,42 min，m/z 403 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 4H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.32 - 4.66 (m, 2H), 4.15 - 3.96 (m, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.26 - 3.09 (m, 1H), 3.00 - 2.80 (m, 2H)。
實例 75
[1-({[5-(4,6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丙基]甲醇

Rt (方法B) 2,58 min，m/z 419 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 9.3, 2.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.83 (m, 2H), 5.15 - 4.32 (m, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.25 (dd, J = 19.1, 5.2 Hz, 4H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 0.47 - 0.30 (m, 4H)。
實例 76
5-(4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-N-(氧雜環戊-3-基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向(2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)(4-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮(0.035 g，0.093 mmol)中添加四氫呋喃-3-胺(0.5 ml，5.81 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後在70℃下攪拌24小時。將混合物在減壓下濃縮，藉由矽膠層析法純化，隨後藉由鹼性逆相HPLC再純化，得到所需產物(0.003 g，8%產率)

Rt (方法A) 3.09min ，m/z 383 [M+H]⁺ 。
實例 77
2-{2-胺基-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基}-6-氟-1H-吲哚-4-甲腈

向含4-氰基-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸(0.030 g，0.147 mmol)之DMF (2 mL)中添加HATU (0.0615 g，0.162 mmol)。在室溫下攪拌所得澄清黃色溶液5分鐘。隨後添加含4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺二鹽酸鹽(0.0335 g，0.147 mmol)之DMF (1 ml)及三乙胺(0.123 ml，0.882 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。添加水(1 mL)。藉由鹼性HPLC純化所得溶液，得到所需產物(0.032 g，60%產率)。

Rt (方法A) 2.89 min，m/z 342 [M+H]⁺ 。
實例 78
5-(4,5,6-三氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向含4,5,6-三氟-1H-吲哚-2-甲酸(0.030 g，0.139 mmol)之DMF (2 mL)中添加HATU (0.0583 g，0.153 mmol)。在室溫下攪拌所得澄清黃色溶液5分鐘。隨後添加含4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺二鹽酸鹽(0.0318 g，0.139 mmol)之DMF (1 ml)及三乙胺(0.117 ml，0.837 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。添加水(1 mL)。藉由鹼性HPLC純化所得溶液，得到所需產物(0.027 g，55%產率)。

Rt (方法A) 3.09 min，m/z 353 [M+H]⁺ 。
實例 79
2-{2-胺基-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基}-7-氟-1H-吲哚-4-甲腈

向含4-氰基-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸(0.030 g，0.147 mmol)之DMF (2 mL)中添加HATU (0.0615 g，0.162 mmol)。在室溫下攪拌所得澄清黃色溶液5分鐘。隨後添加含4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺二鹽酸鹽(0.0335 g，0.147 mmol)之DMF (1 ml)及三乙胺(0.123 ml，0.882 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。添加水(1 mL)。藉由鹼性HPLC純化所得溶液，得到所需產物(0.029 g，59%產率)。

Rt (方法A) 2.80 min，m/z 342 [M+H]⁺ 。
實例 80
5-(4-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向含4-氯-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸(0.030 g，0.14 mmol)之DMF (2 mL)中添加HATU (0.0587 g，0.154 mmol)。在室溫下攪拌所得澄清黃色溶液5分鐘。隨後添加含4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺二鹽酸鹽(0.0320 g，0.14 mmol)之DMF (1 ml)及三乙胺(0.117 ml，0.843 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。添加水(1 mL)。藉由鹼性HPLC純化所得溶液，得到所需產物(0.015 g，49%產率)。

Rt (方法A) 3.08 min，m/z 351/353 [M+H]⁺ 。
實例 81
5-(4-乙基-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向含4-乙基-1H-吲哚-2-甲酸(0.030 g，0.159 mmol)之DMF (2 mL)中添加HATU (0.0663 g，0.174 mmol)。在室溫下攪拌所得澄清黃色溶液5分鐘。隨後添加含4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺二鹽酸鹽(0.0362 g，0.159 mmol)之DMF (1 ml)及三乙胺(0.133 ml，0.951 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。添加水(1 mL)。藉由鹼性HPLC純化所得溶液，得到所需產物(0.031 g，60%產率)。

Rt (方法A) 3.11 min，m/z 327 [M+H]⁺ 。
實例 82
5-(4-環丙基-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向含4-環丙基-1H-吲哚-2-甲酸(0.030 g，0.149 mmol)之DMF (2 mL)中添加HATU (0.0624 g，0.164 mmol)。在室溫下攪拌所得澄清黃色溶液5分鐘。隨後添加含4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺二鹽酸鹽(0.0340 g，0.149 mmol)之DMF (1 ml)及三乙胺(0.125 ml，0.895 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。添加水(1 mL)。藉由鹼性HPLC純化所得溶液，得到所需產物(0.031 g，61%產率)。

Rt (方法A) 3.11 min，m/z 339 [M+H]⁺ 。
實例 83
5-(4-氰基-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向含4-氰基-1H-吲哚-2-甲酸(0.030 g，0.161 mmol)之DMF (2 mL)中添加HATU (0.0674 g，0.177 mmol)。在室溫下攪拌所得澄清黃色溶液5分鐘。隨後添加含4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺二鹽酸鹽(0.0368 g，0.161 mmol)之DMF (1 ml)及三乙胺(0.135 ml，0.967 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。添加水(1 mL)。藉由鹼性HPLC純化所得溶液，得到所需產物(0.030 g，58%產率)。

Rt (方法A) 2.78 min，m/z 324 [M+H]⁺ 。
實例 84
5-(4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向含4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-甲酸(0.030 g，0.139 mmol)之DMF (2 mL)中添加HATU (0.0583 g，0.153 mmol)。在室溫下攪拌所得澄清黃色溶液5分鐘。隨後添加含4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺二鹽酸鹽(0.0318 g，0.139 mmol)之DMF (1 ml)及三乙胺(0.117 ml，0.837 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。添加水(1 mL)。藉由鹼性HPLC純化所得溶液，得到所需產物(0.035 g，71%產率)。

Rt (方法A) 3.04 min，m/z 353 [M+H]⁺ 。
實例 85
5-(4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向含4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸(0.030 g，0.140 mmol)之DMF (2 mL)中添加HATU (0.0587 g，0.154 mmol)。在室溫下攪拌所得澄清黃色溶液5分鐘。隨後添加含4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺二鹽酸鹽(0.0320 g，0.140 mmol)之DMF (1 ml)及三乙胺(0.117 ml，0.837 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。添加水(1 mL)。藉由鹼性HPLC純化所得溶液，得到所需產物(0.032 g，66%產率)。

Rt (方法A) 3.09 min，m/z 351/353 [M+H]⁺ 。
實例 86
5-(7-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向含7-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(0.030 g，0.155 mmol)之DMF (2 mL)中添加HATU (0.0650 g，0.171 mmol)。在室溫下攪拌所得澄清黃色溶液5分鐘。隨後添加含4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺二鹽酸鹽(0.0354 g，0.155 mmol)之DMF (1 ml)及三乙胺(0.130 ml，0.932 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。添加水(1 mL)。藉由鹼性HPLC純化所得溶液，得到所需產物(0.032 g，61%產率)。

Rt (方法A) 3.01 min，m/z 331 [M+H]⁺ 。
實例 87
[1-({[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丙基]甲醇

向(2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮(0.030 g，0.083 mmol)中添加(1-(胺基甲基)環丙基)甲醇(0.653 ml，6.87 mmol)。在60℃下攪拌混合物72小時。添加DMSO (2 mL)，且藉由酸性逆相HPLC純化混合物(兩次)，得到所需產物(0.0149 g，47%產率)

Rt (方法A) 3.00 min，m/z 383 [M+H]⁺ 。
實例 88
N,N-二甲基-5-(4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向(2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)(4-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮(0.035 g，0.093 mmol)中添加四氫呋喃-3-胺(0.500 ml，5.81 mmol)。將混合物在70℃下攪拌72小時，隨後在減壓下濃縮，且藉由矽膠層析法純化，得到所需產物(0.011 g，33%產率)

Rt (方法A) 3.32 min，m/z 341 [M+H]⁺ 。
實例 89
5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-(2-甲烷磺醯基乙基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向(2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮(0.030 g，0.083 mmol)中添加2-(甲基磺醯基)乙-1-胺(1.001 mL，9.94 mmol)。在80℃下攪拌混合物7天。添加DMSO (4 mL)，且藉由鹼性逆相HPLC純化混合物，得到所需產物(0.0051 g，15%產率)

Rt (方法A) 3.56 min，m/z [M+H]⁺ 405。
實例 90
5-(4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向含4-溴-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸(0.0339 g，0.132 mmol)之DMF (2 mL)中添加三乙胺(0.110 mL，0-789 mmol)。隨後添加HATU (0.0550 g，0.145 mmol)，且在0℃下攪拌所得溶液5分鐘。隨後添加4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺二鹽酸鹽(0.0300 g，0.132 mmol)。在室溫下攪拌混合物1.5小時。添加水(40 mL)，且藉由過濾收集粗產物。將殘餘物溶解於DMSO (5 mL)中且藉由鹼性HPLC純化，得到所需產物(0.0176 g，34%產率)。

Rt (方法A) 3.37 min，m/z 395/397 [M+H]⁺ 。
實例 91
5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-[(氧雜環戊-3-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

步驟 1 ：在氬氣下向(四氫呋喃-3-基)甲胺(9.6 g，95 mmol)於無水THF (150 ml)中之冷卻(冰浴)溶液中添加異硫氰酸苯甲醯酯(12.80 ml，95 mmol)。將混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物懸浮於甲醇(150 ml)及水(150 ml)中，且添加碳酸鉀(13.77 g，100 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後在減壓下濃縮，與乙酸乙酯共蒸發。將所獲得之固體懸浮於1:1 DCM/MeOH (150 ml)中，且過濾。將濾液濃縮且藉由矽膠急驟層析法(1%-10%甲醇/DCM，500 g矽膠)純化，得到呈白色固體狀之所需產物(7.20 g，47%產率)。

步驟 2 ：向3-溴-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(12.50 g，44.9 mmol)、1-((四氫呋喃-3-基)甲基)硫脲(7.2 g，44.9 mmol)於無水乙醇(250 ml)中之溶液中添加碳酸氫鈉(5.66 g，67.4 mmol)。隨後將混合物加熱至回流且攪拌2小時。將混合物冷卻且在減壓下濃縮。將粗產物分配於EtOAc (200 ml)與5%檸檬酸(300 ml)之間。分離各層，且用EtOAc (200 ml)萃取水相。將經合併之有機層用鹽水洗滌、乾燥(Na₂ SO₄ )、過濾且在減壓下濃縮，得到12.79 g所需產物(12-79 g，79%產率)。

步驟 3 ：向2-(((四氫呋喃-3-基)甲基)胺基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(12.79 g，35.4 mmol)於二噁烷(40 ml)中之溶液中添加HCl (40 ml，4 M二噁烷溶液，160 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時，隨後在減壓下濃縮。將所獲得之固體用DIPE (200 ml)研磨，且藉由過濾收集。將固體用另外的DIPE洗滌，隨後乾燥，得到二鹽酸鹽形式之所需產物(10.4 g，94%產率)。

步驟 4 ：向N-((四氫呋喃-3-基)甲基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺二鹽酸鹽(10.4 g，33.3 mmol)於無水DMF (40.0ml)中之懸浮液中添加三乙胺(23.15 ml，167 mmol)。攪拌混合物30分鐘。

同時，向1H-吲哚-2-甲酸(5.37 g，33.3 mmol)於無水DMF (40 ml)中之冷卻(0℃)溶液中添加HATU (13.93 g，36.6 mmol)。攪拌混合物15分鐘。隨後添加胺及鹼之預先形成之混合物，且再在0℃下攪拌混合物2小時。

將反應混合物升溫至室溫，傾入水(500 ml)中，且用乙酸乙酯萃取兩次(300 ml，隨後200 ml)。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌、乾燥(Na₂ SO₄ )、過濾且濃縮，隨後藉由急驟管柱層析法(500 g矽膠，2%至10%乙醇/乙酸乙酯)純化，得到呈灰白色固體狀之所需產物(9.5 g，含有1.1 wt% EtOAc及0.8 wt% DMF)。藉由將固體溶解於沸騰乙醇中且將混合物傾至冷水中移除殘餘溶劑，所獲得之固體在靜置時結晶，且將其藉由過濾收集，隨後在真空下乾燥(7.9 g，62%產率)。

Rt (方法A) 3.28 min，m/z 383 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.74 - 11.54 (m, 1H), 7.79 - 7.52 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.02 - 4.46 (m, 2H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 3.89 - 3.51 (m, 3H), 3.27 - 3.09 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 2.59 - 2.39 (m, 1H), 2.04 - 1.86 (m, 1H), 1.62 - 1.48 (m, 1H)。
實例 92
5-(6-溴-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向含6-溴-1H-吲哚-2-甲酸(0.0316 g，0.132 mmol)之DMF (2 mL)中添加三乙胺(0.110 mL，0.789 mmol)。隨後添加HATU (0.0550 g，0.145 mmol)，且在0℃下攪拌所得溶液5分鐘。隨後添加4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺二鹽酸鹽(0.0300 g，0.132 mmol)。在室溫下攪拌混合物1.5小時。添加水(40 mL)，且藉由過濾收集粗產物。用EtOAc及鹽水萃取濾液；將有機層分離，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DMSO (5 mL)中且藉由鹼性HPLC純化，得到所需產物(0.0124 g，25%產率)。

Rt (方法A) 3.38 min，m/z 377/379 [M+H]⁺ 。
實例 93
2-{2-胺基-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基}-4-溴-1H-吲哚-7-醇

向(2-胺基-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)(4-溴-7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲酮(0.020 g，0.049 mmol)於二氯甲烷(0.5 ml)中之冷卻(冰浴)溶液中逐滴添加BBr₃ (1 M於DCM中) (0.014 ml，0.014 mmol)。在5分鐘之後，將混合物升溫，且隨後在回流(約43℃)下加熱2小時。添加另一份BBr₃ (1 M於DCM中) (0.014 ml，0.014 mmol)，且再加熱溶液24小時。添加另一份BBr₃ (1 M於DCM中) (0.147 ml，0.147 mmol)，且再加熱溶液2.5小時。冷卻混合物，且添加飽和NaHCO₃ (4 mL)。將沈澱物藉由過濾收集，隨後用DCM (4 mL)、NaHCO₃ (8 mL)及鹽水(8 mL)洗滌。將固體殘餘物溶解於DMSO (5 mL)中且藉由鹼性HPLC純化，得到所需產物(0.0030 g，15%產率)。

Rt (方法A) 2.40 min，m/z 393/395 [M+H]⁺ 。
實例 94
5-(4-溴-7-甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向含6-溴-1H-吲哚-2-甲酸(0.0316 g，0.132 mmol)之DMF (2 mL)中添加三乙胺(0.110 mL，0-789 mmol)。隨後添加HATU (0.0550 g，0.145 mmol)，且在0℃下攪拌所得溶液5分鐘。隨後添加4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺二鹽酸鹽(0.0300 g，0.132 mmol)。在室溫下攪拌混合物1.5小時。添加水(40 mL)，且藉由過濾收集粗產物。用EtOAc及鹽水萃取濾液；將有機層分離，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DMSO (5 mL)中且藉由鹼性HPLC純化，得到所需產物(0.0124 g，25%產率)。

Rt (方法A) 3.38 min，m/z 377/379 [M+H]⁺ 。
實例 95
1-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}-2-甲基丙-2-醇

向(2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基) (1H-吲哚-2-基)甲酮(0.030 g，0.083 mmol)中添加1-胺基-2-甲基丙-2-醇(1.003 mL，10.77 mmol)。在80℃下攪拌混合物40小時。添加DMSO (4 mL)，且藉由鹼性逆相HPLC純化混合物，得到所需產物(0.0145 g，47%產率)

Rt (方法A) 3.21 min，m/z 371 [M+H]⁺ 。
實例 96
N-(環丙基甲基)-5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向(2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮(0.030 g，0.083 mmol)中添加環丙基甲胺(1.006 mL，11.59 mmol)。在80℃下攪拌混合物20小時。添加DMSO (4 mL)，且藉由鹼性逆相HPLC純化混合物，得到所需產物(0.0169 g，59%產率)

Rt (方法A) 2.64 min，m/z [M+H]⁺ 353。
實例 97
5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-(2-甲氧基乙基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向(2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮(0.030 g，0.083 mmol)中添加2-甲氧基乙-1-胺(0.871 mL，11.59 mmol)。在80℃下攪拌混合物23小時。添加DMSO (4 mL)，且藉由鹼性逆相HPLC純化混合物，得到所需產物(0.0146 g，49%產率)

Rt (方法A) 3.26 min，m/z 357 [M+H]⁺ 。
實例 98
2-{2-胺基-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚-7-醇

向7-羥基-1H-吲哚-2-甲酸(0.0230 g，0.132 mmol)及4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺二鹽酸鹽(0.0300 g，0.132 mmol)於DMF (1 mL)中之冷卻(0℃)溶液中添加三乙胺(0.091 mL，0.658 mmol)。添加HATU (0.0550 g，0.145 mmol)，且攪拌所得溶液1.5小時。添加水(25 mL)，且用EtOAc (3×25 mL)萃取產物。將經合併之有機萃取物用鹽水(5×25 mL)洗滌且乾燥(Na₂ SO₄ )、過濾且濃縮。將殘餘物溶解於DCM (約2 mL)中，且藉由矽膠層析法(DCM:甲醇)純化，得到所需產物(0.0170 g，37%產率)。

Rt (方法A) 2.86 min，m/z 315 [M+H]⁺ 。
實例 99
(2S)-1-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}丙-2-醇

向(2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮(0.030 g，0.083 mmol)中添加(S)-1-胺基-2-丙-2-醇(0.062 mg，0.083 mmol)。在80℃下攪拌混合物20小時。添加DMSO (3 mL)，且藉由鹼性逆相HPLC純化混合物，得到所需產物(0.0157 g，53%產率)

LCMS Rt (方法A) 3.28 min，m/z 357 [M+H]⁺ 。
實例 100
(2S)-2-{[(2-{[5-(4,6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}乙氧基)(苯氧基)磷醯基]胺基}丙酸丙-2-酯

Rt (方法A) 3.61 min，m/z 648 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 12.07 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 7.00 - 6.87 (m, 2H), 5.93 (m, 1H), 4.84 (m, 3H), 4.19 - 4.04 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.84 - 3.72 (m, 1H), 3.56 - 3.41 (m, 2H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 1.28 - 1.09 (m, 9H)
實例 101
5-(4-氯-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-[(氧雜環戊-3-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法B) 2.77 min，m/z 435/437 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 12.11 (s, 1H), 7.63 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 1H), 1.64 - 1.48 (m, 1H)
實例 102
2-{[5-(4,6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]氧基}乙-1-醇

Rt (方法A) 3.08 min，m/z 380 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 4.86 (m, 3H), 4.40 - 4.29 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 2.75 (m, 2H)
實例 103
5-(4-氰基-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-[(氧雜環戊-3-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法B) 2.55 min，m/z 426 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.37 (s, 1H), 7.80 - 7.47 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.81 - 3.55 (m, 3H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.25 - 3.06 (m, 2H), 2.81 - 2.58 (m, 2H), 2.04 - 1.85 (m, 1H), 1.64 - 1.46 (m, 1H)。
實例 104
5-(4-氰基-1H-吲哚-2-羰基)-N-[(氧雜環戊-3-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法B) 2.45 min，m/z 408 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.31 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.13 - 4.33 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.82 - 3.54 (m, 3H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 3.24 - 3.06 (m, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.03 - 1.83 (m, 1H), 1.65 - 1.47 (m, 1H)。
實例 105
5-(4,5,6-三氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-[(氧雜環戊-3-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法B) 2.74 min，m/z 437 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.17 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 - 7.17 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.17 - 4.33 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.83 - 3.55 (m, 3H), 3.52 - 3.39 (m, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.12 - 1.83 (m, 1H), 1.70 - 1.45 (m, 1H)。
實例 106
5-(4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-[(氧雜環戊-3-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法B) 2.69 min，m/z 437 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.70 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.23 - 7.06 (m, 1H), 7.06 - 6.85 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.92 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.82 - 3.55 (m, 3H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.06 - 1.83 (m, 1H), 1.67 - 1.43 (m, 1H)。
實例 107
5-(1H-吲哚-2-羰基)-6-甲基-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法B) 2.29 min，m/z 313 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.60 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.85 (s, 3H), 5.24 - 4.93 (m, 2H), 4.28 (s, 1H), 3.00 - 2.75 (m, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
實例 108 - 有意留空
實例 109
5-(1H-吲哚-2-羰基)-4-甲基-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 2.92 min，m/z 341 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.98 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 5.13 - 4.70 (m, 2H), 4.15 - 3.92 (m, 2H), 2.92 - 2.72 (m, 2H), 2.12 (s, 3H)。
實例 110
5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-甲基-N-[(氧雜環戊-3-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.32 min，m/z 397 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Î´ 11.63 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.16 - 4.42 (m, 2H), 4.11 - 3.91 (m, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.76 - 2.60 (m, 3H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 1H)。
實例 111
2-{[5-(4,6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}乙-1-醇

Rt (方法B) 3.08 min，m/z 379 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.06 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.99 - 6.87 (m, 2H), 4.74 (m, 3H), 3.97 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.66 (m, 2H)
實例 112
5-(4,5-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-[(氧雜環戊-3-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法B) 2.43 min，m/z 379 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.06 (s, 1H), 7.70 - 7.54 (m, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 3.25 - 3.07 (m, 2H), 2.86 - 2.57 (m, 2H), 2.03 - 1.85 (m, 1H), 1.65 - 1.45 (m, 1H)。
實例 113
5-(6-溴-1H-吲哚-2-羰基)-N-[(氧雜環戊-3-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法B) 2.73 min，m/z 460/462 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.79 (s, 1H), 7.87 - 7.47 (m, 3H), 7.34 - 7.11 (m, 1H), 7.05 - 6.83 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.84 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 3.25 - 3.09 (m, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.04 - 1.86 (m, 1H), 1.66 - 1.46 (m, 1H)。
實例 114
5-(7-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-N-[(氧雜環戊-3-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法B) 2.64 min，m/z 415 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.05 (s, 1H), 7.77 - 7.47 (m, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 2H), 6.84 - 6.74 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.00 - 3.86 (m, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.03 - 1.84 (m, 1H), 1.65 - 1.44 (m, 1H)。
實例 115
5-(4-乙基-1H-吲哚-2-羰基)-N-[(氧雜環戊-3-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法B) 2.72 min，m/z 411 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.59 (s, 1H), 7.71 - 7.56 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.89 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.04 - 1.85 (m, 1H), 1.66 - 1.47 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
實例 116
5-(4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-[(氧雜環戊-3-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法B) 2.72 min，m/z 435/437 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.55 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.25 - 6.99 (m, 2H), 6.99 - 6.75 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.05 - 3.84 (m, 2H), 3.84 - 3.54 (m, 3H), 3.53 - 3.38 (m, 1H), 3.27 - 3.07 (m, 3H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.05 - 1.84 (m, 1H), 1.66 - 1.41 (m, 1H)。
實例 117
7-氟-2-(2-{[(氧雜環戊-3-基)甲基]胺基}-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚-4-甲腈

Rt (方法B) 2.47 min，m/z 426 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.88 (s, 1H), 7.83 - 7.49 (m, 2H), 7.32 - 7.16 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.96 - 4.47 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.81 - 3.53 (m, 3H), 3.51 - 3.38 (m, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.81 - 2.56 (m, 2H), 2.04 - 1.83 (m, 1H), 1.64 - 1.42 (m, 1H)。
實例 118
5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.28 min，m/z 381 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.63 (s, 1H), 8.10 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 5.22 - 4.39 (m, 2H), 4.18 - 4.05 (m, 2H), 4.05 - 3.91 (m, 2H), 2.78 - 2.65 (m, 2H)。
實例 119
5-(4,6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-[(氧雜環戊-3-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法B) 2.64 min，m/z 419 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 12.06 (s, 1H), 7.63 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.00 - 6.85 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 1H)。
實例 120
5-(6-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-N-[(氧雜環戊-3-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法B) 2.66 min，m/z 415 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 11.76 - 11.51 (m, 1H), 7.62 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.05 - 6.86 (m, 2H), 6.83 - 6.67 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.80 - 2.58 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 1H), 1.63 - 1.44 (m, 1H)。
實例 121
5-(4-氯-1H-吲哚-2-羰基)-N-[(氧雜環戊-3-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法B) 2.66 min，m/z 417/419 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 12.03 (s, 1H), 7.63 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.64 - 1.47 (m, 1H)。
實例 122
5-(4,7-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-[(氧雜環戊-3-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法B) 2.59 min，m/z 419 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 12.47 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.08 - 6.88 (m, 2H), 6.87 - 6.74 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.92 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 8.3, 5.5 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.04 - 1.87 (m, 1H), 1.65 - 1.46 (m, 1H)。
實例 123
5-(4-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)-N-[(氧雜環戊-3-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法B) 2.78 min，m/z 451 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 12.23 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.97 - 4.50 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.81 - 3.65 (m, 2H), 3.60 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 2.78 - 2.61 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 1H), 1.63 - 1.49 (m, 1H)。
實例 124
5-(4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-N-[(氧雜環戊-3-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法B) 2.58 min，m/z 397 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 11.59 (s, 1H), 7.62 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 1H), 7.00 - 6.77 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.82 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.03 - 1.88 (m, 1H), 1.65 - 1.45 (m, 1H)。
實例 125
5-(6-氯-1H-吲哚-2-羰基)-N-[(氧雜環戊-3-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法B) 2.69 min，m/z 417/419 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 11.78 (s, 1H), 7.77 - 7.55 (m, 2H), 7.44 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.80 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 3.24 - 3.07 (m, 2H), 2.80 - 2.61 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 1H), 1.64 - 1.46 (m, 1H)。
實例 126
5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-[(氧雜環丁-3-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 2.69 min，m/z 369 [M+H]⁺ 。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 11.63 (s, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, 7.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 5.11 - 4.67 (m, 2H), 4.62 (dd, J = 7.7, 6.1 Hz, 2H), 4.29 (dd, J = 5.9 Hz, 2H), 4.13 - 3.80 (m, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 2H)。
實例 127
5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-(氧雜環丁-3-基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向(2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮(0.030 g，0.083 mmol)中添加氧雜環丁-3-胺(0.802 mL，11.43 mmol)。在80℃下攪拌混合物60小時。添加DMF (4 mL)，且藉由鹼性逆相HPLC純化混合物，得到所需產物(0.0129 g，44%產率)

Rt (方法A) 3.24 min，m/z 355 [M+H]⁺ 。
實例 128
5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-(丙-2-基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向(2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮(0.030 g，0.083 mmol)中添加丙-2-胺(1.002 mL，11.76 mmol)。添加第二份丙-2-胺(1.002 mL，11.76 mmol)，且再攪拌混合物10天。將殘餘物溶解於最少體積之DMF中，隨後藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc:庚烷)純化，得到所需產物(0.0089 g，32%產率)

Rt (方法A) 3.16 min，m/z 341 [M+H]⁺ 。
實例 129
3-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}丙-1-醇

向(2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮(0.030 g，0.083 mmol)中添加3-胺基-丙-1-醇(1.001 mL，13.09 mmol)。將混合物在80℃下攪拌20小時，隨後傾至DIPE (20 mL)中。隨後在減壓下濃縮混合物，且將殘餘物溶解於最少體積之DCM中。藉由矽膠層析法(DCM:MeOH 9:1)純化，得到所需產物(0.0143 g，48%產率)

Rt (方法A) 2.97 min，m/z 357 [M+H]⁺ 。
實例 130
5-(4-溴-5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向4-溴-5-氟-H-吲哚-2-甲酸(0.0340 g，0.132 mmol)及4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺二鹽酸鹽(0.0300 g，0.132 mmol)於DMF (1 mL)中之冷卻(0℃)溶液中添加三乙胺(0.091 mL，0.658 mmol)。添加HATU (0.0550 g，0.145 mmol)，且攪拌所得溶液1.5小時。添加水(25 mL)，且藉由過濾收集沈澱物。將固體用水(3×10 mL)洗滌且乾燥。將殘餘物溶解於DCM (約2 mL)中，且藉由矽膠層析法(DCM:甲醇9:1)純化，得到所需產物(0.080 g，15%產率)。

Rt (方法A) 2.97 min，m/z 357 [M+H]⁺ 。
實例 131
(2S)-1-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}丙-2-醇

向(2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮(0.030 g，0.083 mmol)中添加(R)-1-胺基-2-丙-2-醇(1.004 mL，13.00 mmol)。在80℃下攪拌混合物20小時。添加DMSO (3 mL)，且藉由鹼性逆相HPLC純化混合物，得到所需產物(0.0098 g，33%產率)

Rt (方法A) 2.99 min，m/z 357 [M+H]⁺ 。
實例 132
5-(4,7-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-(氧雜環戊-3-基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向(2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)(4,7,二氟-1H-吲哚-2-基)甲酮(0.030 g，0.753 mmol)中添加四氫呋喃-3-胺(1.0 ml，5.81 mmol)。在80℃下攪拌混合物7天。將混合物冷卻，隨後藉由鹼性逆相HPLC直接純化，得到所需產物(0.114 g，35%產率)

Rt (方法A) 3.15 min，m/z 405 [M+H]⁺ 。
亦得到實例 133
5-(4,7-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-N,N-二甲基-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺(0.110 g，39%產率)

Rt (方法A) 3.36 min，m/z 363 [M+H]⁺ 。
實例 134
5-(6-氯-7-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向6-氯-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(0.0276 g，0.132 mmol)於DMF (2 mL)中之冷卻(0℃)溶液中添加三乙胺(0.110 mL，0.789 mmol)。添加HATU (0.0550 g，0.145 mmol)，且攪拌所得溶液5分鐘。隨後添加4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺二鹽酸鹽(0.0300 g，0.132 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。將混合物傾至水(40 mL)中，且藉由過濾收集粗產物。將殘餘物溶解於DMSO (4 mL)中且藉由鹼性HPLC純化，得到所需產物(0.0245 g，54%產率)。

Rt (方法A) 3.51 min，m/z 347/349 [M+H]⁺ 。
實例 135
5-(5,6-二氯-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向5,6-二氯-1H-吲哚-2-甲酸(0.0303 g，0.132 mmol)於DMF (2 mL)中之冷卻(0℃)溶液中添加三乙胺(0.110 mL，0.789 mmol)。添加HATU (0.0550 g，0.145 mmol)，且攪拌所得溶液5分鐘。隨後添加4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺二鹽酸鹽(0.0300 g，0.132 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。將混合物傾至水(40 mL)中，且藉由過濾收集粗產物。將殘餘物溶解於DMSO (4 mL)中且藉由鹼性HPLC純化，得到所需產物(0.0137 g，28%產率)。

Rt (方法A) 3.56 min，m/z 367/369 [M+H]⁺ 。
實例 136
5-(4,5-二甲基-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向4,5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸(0.0249 g，0.132 mmol)於DMF (2 mL)中之冷卻(0℃)溶液中添加三乙胺(0.110 mL，0.789 mmol)。添加HATU (0.0550 g, 0.145 mmol)，且攪拌所得溶液5分鐘。隨後添加4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺二鹽酸鹽(0.0300 g，0.132 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。將混合物傾至水(40 mL)中，且藉由過濾收集產物(0.0358 g，83%產率)。

Rt (方法A) 3.37 min，m/z 327 [M+H]⁺ 。
實例 137
5-(5,7-二甲基-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向5,7-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸(0.0249 g，0.132 mmol)於DMF (2 mL)中之冷卻(0℃)溶液中添加三乙胺(0.110 mL，0.789 mmol)。添加HATU (0.0550 g，0.145 mmol)，且攪拌所得溶液5分鐘。隨後添加4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺二鹽酸鹽(0.0300 g，0.132 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。將混合物傾至水(40 mL)中，隨後藉由鹼性HPLC純化，得到藉由過濾收集之所需產物(0.0231 g，54%產率)。

Rt (方法A) 3.45 min，m/z 327 [M+H]⁺ 。
實例 138
5-(4,6-二甲基-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向4,6-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸(0.0366 g，0.193 mmol)於DMF (2 mL)中之冷卻(0℃)溶液中添加三乙胺(0.162 mL，1.16 mmol)。添加HATU (0.0810 g，0.213 mmol)，且攪拌所得溶液5分鐘。隨後添加4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺二鹽酸鹽(0.0300 g，0.132 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。將混合物傾至水(40 mL)中、藉由過濾收集且乾燥，得到所需產物(0.0557 g，88%產率)。

Rt (方法A) 3.49 min，m/z 327 [M+H]⁺ 。
實例 139
5-(5-氯-7-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向5-氯-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(0.0405 g，0.193 mmol)於DMF (2 mL)中之冷卻(0℃)溶液中添加三乙胺(0.162 mL，1.16 mmol)。添加HATU (0.0810 g，0.213 mmol)，且攪拌所得溶液5分鐘。隨後添加4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺二鹽酸鹽(0.0300 g，0.132 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。將混合物傾至水(40 mL)中、藉由過濾收集且乾燥，得到所需產物(0.0515 g，77%產率)。

Rt (方法A) 3.58 min，m/z 347 [M+H]⁺ 。
實例 140
5-(4-氯-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-(氧雜環戊-3-基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向(2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)(4,7,二氟-1H-吲哚-2-基)甲酮(0.250 g，0.603 mmol)中添加四氫呋喃-3-胺(1.038 ml，12.1 mmol)。在80℃下攪拌混合物72小時。將混合物冷卻，用DMSO (4 mL)稀釋，隨後藉由鹼性逆相HPLC直接純化，得到所需產物(0.0627 g，25%產率)

Rt (方法A) 3.52 min，m/z 421/423 [M+H]⁺ 。
亦得到實例 209
5-(4-氯-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N,N-二甲基-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺(0.0657 g，29%產率)

Rt (方法A) 3.77 min，m/z 379/381 [M+H]⁺ 。
實例 141
5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-醇

在氬氣下向(2-(苯甲氧基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮(0.0150 g，0.039 mmol)於無水乙醇(15 ml)中之溶液中添加10%鈀/活性碳(2.049 mg，1.926 µmol)。將氬氣氛圍替換為氫氣(過量)，且劇烈攪拌反應混合物1.5小時。將反應混合物用氮氣吹掃，且隨後經由短矽藻土(Kieselguhr)塞過濾。將反應燒瓶用EtOH (5 mL)、MeOH (5 mL)及DCM (5 ml)沖洗，洗液用於沖洗濾餅。將經合併之有機萃取物濃縮，溶解於最少體積之DMSO中，且藉由鹼性HPLC純化，得到所需產物(0.0027 g，24%產率)。

Rt (方法A) 2.86 min，m/z 300 [M+H]⁺
實例 142
1-{[5-(4-氯-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}丙-2-醇

向(2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)(4-氯-6-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮(0.250 g，0.603 mmol)中添加1-胺基-丙-2-醇(0.943 ml，12.06 mmol)。在80℃下攪拌混合物20小時。將混合物冷卻，用DMSO (3 mL)稀釋，隨後藉由鹼性逆相HPLC直接純化，得到所需產物(0.124 g，50%產率)

Rt (方法A) 3.40 min，m/z 409/411 [M+H]⁺ 。
實例 143
5-(6-溴-4-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向6-溴-4-氟-1H-吲哚-2-甲酸(0.0499 g，0.193 mmol)於DMF (2 mL)中之冷卻(0℃)溶液中添加三乙胺(0.162 mL，1.16 mmol)。添加HATU (0.0810 g，0.213 mmol)，且攪拌所得溶液5分鐘。隨後添加4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺二鹽酸鹽(0.0300 g，0.132 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時，隨後在室溫下攪拌2.5小時，隨後傾至水(40 mL)中、藉由過濾收集且乾燥，得到所需產物(0.0540 g，71%產率)。

Rt (方法A) 3.66 min，m/z 395/397 [M+H]⁺ 。
實例 144
1-{[5-(4,7-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}丙-2-醇

向(2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)(4,7-二氟-1H-吲哚-2-基)甲酮(0.150 g，0.377 mmol)中添加1-胺基-丙-2-醇(1.000 ml，12.78 mmol)。在80℃下攪拌混合物24小時。將混合物濃縮，溶解於最少體積之DCM中，隨後藉由矽膠層析法(DCM:甲醇9:1)純化。將所獲得之固體用DIPE研磨，隨後乾燥，得到所需產物(0.089 g，57%產率)

Rt (方法A) 3.41 min，m/z 393 [M+H]⁺ 。
實例 145
5-(4-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向4-硝基-1H-吲哚-2-甲酸(0.0418 g，0.203 mmol)及4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺二鹽酸鹽(0.0300 g，0.132 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.134 mL，0.96 mmol)。將混合物攪拌15分鐘，隨後冷卻(冰浴)。添加HATU (0.0810 g，0.213 mmol)。使混合物緩慢升溫至室溫且攪拌24小時。將混合物用MeOH (1 mL)及MeCN (3 mL)稀釋，過濾，且藉由鹼性HPLC純化濾液，得到所需產物(0.0240 g，32%產率)。

Rt (方法A) 3.06 min，m/z 344 [M+H]⁺ 。
實例 146
5-(4-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向4-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲酸(0.0465 g，0.203 mmol)及4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺二鹽酸鹽(0.0300 g，0.132 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.134 mL，0.96 mmol)。將混合物攪拌15分鐘，隨後冷卻(冰浴)。添加HATU (0.0810 g，0.213 mmol)。使混合物緩慢升溫至室溫且攪拌24小時。將混合物用MeOH (1 mL)及MeCN (3 mL)稀釋，過濾，且藉由鹼性HPLC純化濾液，得到所需產物(0.0410 g，52%產率)。

Rt (方法A) 3.23 min，m/z 367 [M+H]⁺ 。
實例 147
5-(6-氯-4-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向6-氯-4-氟-1H-吲哚-2-甲酸(0.0467 g，0.203 mmol)及4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺二鹽酸鹽(0.0300 g，0.132 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.134 mL，0.96 mmol)。將混合物攪拌15分鐘，隨後冷卻(冰浴)。添加EDCI (0.0408 g，0.213 mmol)及HOAt (0.0026 mg，0.019 mmol)。使混合物緩慢升溫至室溫且攪拌24小時。將混合物用MeOH (0.5 mL)及MeCN (2 mL)稀釋，過濾，且藉由鹼性HPLC純化濾液，得到所需產物(0.0180 g，23%產率)。

Rt (方法A) 3.22 min，m/z 351/353 [M+H]⁺ 。
實例 148
5-(6,7-二氯-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向6,7-二氯-1H-吲哚-2-甲酸(0.0467 g，0.203 mmol)及4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺二鹽酸鹽(0.0300 g，0.132 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.134 mL，0.96 mmol)。將混合物攪拌15分鐘，隨後冷卻(冰浴)。添加EDCI (0.0408 g，0.213 mmol)及HOAt (0.0026 mg，0.019 mmol)。使混合物緩慢升溫至室溫且攪拌24小時。將混合物用MeOH (0.5 mL)及MeCN (2 mL)稀釋，過濾，且藉由鹼性HPLC純化濾液，得到所需產物(0.0160 g，21%產率)。

Rt (方法A) 3.25 min，m/z 367/369 [M+H]⁺ 。
實例 149
5-(4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(0.0356 g，0.203 mmol)及4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺二鹽酸鹽(0.0300 g，0.132 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.134 mL，0.96 mmol)。將混合物攪拌15分鐘，隨後冷卻(冰浴)。添加EDCI (0.0408 g，0.213 mmol)及HOAt (0.0026 mg，0.019 mmol)。使混合物緩慢升溫至室溫且攪拌24小時。將混合物用MeOH (0.5 mL)及MeCN (2 mL)稀釋，過濾，且藉由鹼性HPLC純化濾液，得到所需產物(0.0110 g, 18%產率)。

Rt (方法A) 3.02 min，m/z 313 [M+H]⁺ 。
實例 150
5-(6-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(0.0356 g，0.203 mmol)及4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺二鹽酸鹽(0.0300 g，0.132 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.134 mL，0.96 mmol)。將混合物攪拌15分鐘，隨後冷卻(冰浴)。添加EDCI (0.0408 g，0.213 mmol)及HOAt (0.0026 mg，0.019 mmol)。使混合物緩慢升溫至室溫且攪拌24小時。將混合物用MeOH (0.5 mL)及MeCN (2 mL)稀釋，過濾，且藉由鹼性HPLC純化濾液，得到所需產物(0.0120 g, 18%產率)。

Rt (方法A) 3.02 min，m/z 313 [M+H]⁺ 。
實例 151
2-{2-甲氧基-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚

向氫化鈉(0.0094 g，0.248 mmol，60%於油中)於THF (1 mL)中之懸浮液中添加無水甲醇(0.0085 mL，0.199 mmol) (微波小瓶)。將混合物攪拌15分鐘，隨後添加(2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)(4,7-二氟-1H-吲哚-2-基)甲酮(0.030 g，0.083 mmol)。隨後在微波反應器中在120℃加熱混合物1.5小時。將混合物傾至飽和NH₄ Cl水溶液中，且用EtOAc (3×25 mL)萃取。將合併之萃取物乾燥(Na₂ SO₄ )、過濾且濃縮，隨後藉由鹼性HPLC純化，得到所需產物(0.0160 g，55%產率)。

Rt (方法A) 3.27 min，m/z 314 [M+H]⁺ 。
實例 152
2-{2-乙氧基-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚

向氫化鈉(0.0094 g，0.248 mmol，60%於油中)於THF (1 mL)中之懸浮液中添加無水乙醇(0.012 mL，0.199 mmol) (微波小瓶)。將混合物攪拌15分鐘，隨後添加(2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)(4,7-二氟-1H-吲哚-2-基)甲酮(0.030 g，0.083 mmol)。隨後在微波反應器中在120℃加熱混合物1小時。將混合物傾至飽和NH₄ Cl水溶液中，且用EtOAc (3×25 mL)萃取。將合併之萃取物用鹽水(25 mL)洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、過濾且濃縮，隨後藉由鹼性HPLC純化，得到所需產物(0.0090 g，33%產率)。

Rt (方法A) 3.48 min，m/z 328 [M+H]⁺ 。
實例 153
5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向7-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(0.0388 g，0.203 mmol)及4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺二鹽酸鹽(0.0300 g，0.132 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.134 mL，0.96 mmol)。將混合物攪拌15分鐘，隨後冷卻(冰浴)。添加EDCI (0.0408 g，0.213 mmol)及HOAt (0.0026 mg，0.019 mmol)。使混合物緩慢升溫至室溫且攪拌24小時。將混合物用MeOH (0.5 mL)及MeCN (2 mL)稀釋，過濾，且藉由鹼性HPLC純化濾液，得到所需產物(0.0120 g，18%產率)。

Rt (方法A) 2.87 min，m/z 329 [M+H]⁺ 。
實例 154
5-(7-氯-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向7-氯-1H-吲哚-2-甲酸(0.0283 g，0.145 mmol)於DMF (0.8 mL)中之溶液中添加HATU (0.0525 g，0.138 mmol)，且攪拌所得溶液4分鐘。隨後添加4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺二鹽酸鹽(0.0300 g，0.132 mmol)及三乙胺(0.110 mL，0.789 mmol)。在室溫下攪拌混合物20小時。將混合物用DMSO (2 mL)稀釋、過濾，且藉由鹼性HPLC純化濾液，得到所需產物(0.0065 g，15%產率)。

Rt (方法A) 3.02 min，m/z 333/335 [M+H]⁺ 。
實例 155
5-(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向5-氯-1H-吲哚-2-甲酸(0.0283 g，0.145 mmol)於DMF (0.8 mL)中之溶液中添加HATU (0.0525 g，0.138 mmol)，且攪拌所得溶液4分鐘。隨後添加4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺二鹽酸鹽(0.0300 g，0.132 mmol)及三乙胺(0.110 mL，0.789 mmol)。在室溫下攪拌混合物72小時。將混合物用DMSO (2 mL)稀釋、過濾，且藉由鹼性HPLC純化濾液，得到所需產物(0.0290 g，66%產率)。

Rt (方法A) 3.08 min，m/z 333/335 [M+H]⁺ 。
實例 156
5-(6-氯-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向6-氯-1H-吲哚-2-甲酸(0.0283 g，0.145 mmol)於DMF (0.8 mL)中之溶液中添加HATU (0.0525 g，0.138 mmol)，且攪拌所得溶液4分鐘。隨後添加4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺二鹽酸鹽(0.0300 g，0.132 mmol)及三乙胺(0.110 mL，0.789 mmol)。在室溫下攪拌混合物72小時。將混合物用DMSO (2 mL)稀釋、過濾，且藉由鹼性HPLC純化濾液，得到所需產物(0.0161 g，37%產率)。

Rt (方法B) 2.54 min，m/z 333/335 [M+H]⁺ 。
實例 157
2-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}乙-1-醇

向(2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮(0.030 g，0.083 mmol)中添加2-胺基-乙-1-醇(1.500 ml，24.85 mmol)。在70℃下攪拌混合物20小時。隨後藉由鹼性逆相HPLC直接純化混合物，得到所需產物(0.0119 g，42%產率)

Rt (方法A) 2.82 min，m/z 343 [M+H]⁺ 。
實例 158
2-[2-(苯甲氧基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

向氫化鈉(0.0050 g，0.1 mmol，60%於油中)於THF (1 mL)中之懸浮液中添加苯甲醇(0.0102 mL，0.099 mmol) (微波小瓶)。將混合物攪拌15分鐘，隨後添加(2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮(0.030 g，0.083 mmol)。隨後在微波反應器中在120℃下加熱混合物1小時。將混合物傾至飽和NH₄ Cl水溶液中，且用EtOAc (3×25 mL)萃取。將經合併之萃取物用鹽水(25 mL)洗滌、乾燥(Na₂ SO₄ )、過濾且濃縮，隨後藉由鹼性HPLC純化，得到所需產物(0.0100 g，30%產率)。

Rt (方法A) 3.86 min，m/z 390 [M+H]⁺ 。
實例 159
5-(5,6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向5,6-二氟-1H-吲哚-2-甲酸(0.0270 g，0.138 mmol)及4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺二鹽酸鹽(0.0300 g，0.132 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.091 mL，0.658 mmol)。添加EDCI (0.0280 g，0.213 mmol)及HOAt (0.0018 mg，0.013 mmol)。攪拌混合物24小時。將混合物用MeCN (1.5 mL)稀釋且藉由鹼性HPLC純化，得到所需產物(0.0070 g，14%產率)。

Rt (方法B) 2.44 min，m/z 335 [M+H]⁺ 。
實例 160
5-(5,7-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向5,7-二氟-1H-吲哚-2-甲酸(0.0270 g，0.138 mmol)及4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺二鹽酸鹽(0.0300 g，0.132 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.091 mL，0.658 mmol)。添加EDCI (0.0280 g，0.213 mmol)及HOAt (0.0018 mg，0.013 mmol)。攪拌混合物24小時。將混合物用MeCN (1.5 mL)稀釋且藉由鹼性HPLC純化，得到所需產物(0.0070 g，14%產率)。

Rt (方法B) 2.40 min，m/z 335 [M+H]⁺ 。
實例 161
5-氯-2-{2-甲基-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚

向5-氯-1H-吲哚-2-甲酸(0.0283 g，0.145 mmol)中添加呈於DMF (0.4 mL)中之溶液形式的HATU (0.0509 g，0.134 mmol)，隨後添加呈於DMF (0.4 mL)中之溶液形式的三乙胺(0.089 ml，0.638 mmol)。攪拌混合物30分鐘，隨後添加2-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶氫溴酸鹽(0.0300 g，0.128 mmol)。在室溫下攪拌混合物48小時。將混合物過濾、用MeOH沖洗，且藉由鹼性HPLC純化濾液，得到所需產物。

Rt (方法A) 3.34 min，m/z 332/334 [M+H]⁺ 。
實例 162
5-(6-氯-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.35 min，m/z 332/334 [M+H]⁺ 。
實例 163
5-(5,7-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.22 min，m/z 334 [M+H]⁺ 。
實例 164
5-(5,6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.24 min，m/z 334 [M+H]⁺ 。
實例 165
5-(4-氟-6-氯-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.47 min，m/z 350/352 [M+H]⁺ 。
實例 166
2-[2-(嗎啉-4-基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

向(2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮(0.030 g，0.083 mmol)中添加嗎啉(0.500 ml，5.72 mmol)。在60℃下攪拌混合物5小時。將混合物冷卻，用MeCN (2 mL)稀釋，隨後藉由酸性逆相HPLC直接純化，得到所需產物(0.016 g，50%產率)

Rt (方法B) 3.01 min，m/z 369 [M+H]⁺ 。
實例 167
5-(4-氯-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向(4-氯-6-氟)-1H-吲哚-2-甲酸(0.0310 g，0.145 mmol)中添加呈於DMF (0.4 mL)中之溶液形式的HATU (0.0526 g，0.138 mmol)，隨後添加4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺二鹽酸鹽(0.0300 g，0.132 mmol)。隨後添加呈於DMF (0.4 mL)中之溶液形式的三乙胺(0.110 ml，0.791 mmol)，且攪拌混合物72小時。藉由鹼性HPLC純化混合物，得到所需產物。

Rt (方法A) 3.14 min，m/z 351/353 [M+H]⁺ 。
實例 168
5-(4,6-二氯-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.32 min，m/z 367/369 [M+H]⁺ 。
實例 169
5-(6-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.04 min，m/z 331 [M+H]⁺ 。
實例 170
5-(4,7-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 2.96 min，m/z 335 [M+H]⁺ 。
實例 171
5-(7-溴-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.08 min，m/z 378/380 [M+H]⁺ 。
實例 172
5-(4,5-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 2.99 min，m/z 335 [M+H]⁺ 。
實例 173
5-(7-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.00 min，m/z 365 [M+H]⁺ 。
實例 174
5-(7-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.21 min，m/z 383 [M+H]⁺ 。
實例 175
5-(7-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 2.98 min，m/z 313 [M+H]⁺ 。
實例 176
5-(4,5-二氯-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.24 min，m/z 367/369 [M+H]⁺ 。
實例 177
5-(4,7-二氯-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.23 min，m/z 367/369 [M+H]⁺ 。
實例 178
1-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}丙-2-醇

向(2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮(0.030 g，0.083 mmol)中添加1-胺基-丙-2-醇(1.503 ml，19.21 mmol)。在50℃下攪拌混合物20小時。隨後藉由鹼性逆相HPLC直接純化混合物，得到所需產物(0.0300 g，36%產率)

Rt (方法A) 3.11 min，m/z 357 [M+H]⁺ 。
實例 179
N1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]乙-1,2-二胺

向(2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮(0.030 g，0.083 mmol)中添加乙-1,2-二胺(1.552 ml，23.19 mmol)。在36℃下攪拌混合物20小時。隨後藉由鹼性逆相HPLC直接純化混合物，得到所需產物(0.0225 g，79%產率)

Rt (方法B) 2.06 min，m/z 342 [M+H]⁺ 。
實例 180
5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-(氧雜環戊-3-基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向(2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮(0.030 g，0.083 mmol)中添加四氫呋喃-3-胺(0.250 mL，2.90 mmol)。在60℃下攪拌混合物96小時。隨後藉由鹼性逆相HPLC直接純化混合物，得到所需產物(0.0023 g，7%產率)

Rt (方法A) 3.22 min，m/z 369 [M+H]⁺ 。
實例 181
5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向(2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮(0.030 g，0.083 mmol)中添加2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-胺(0.248 mL，1.656 mmol)。在60℃下攪拌混合物48小時。藉由鹼性逆相HPLC直接純化混合物，得到所需產物(0.0053 g，15%產率)

Rt (方法A) 2.90 min，m/z 425 [M+H]⁺ 。
實例 182
7-(二氟甲氧基)-2-{2-甲基-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚

向(7-二氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(0.0320 g，0.141 mmol)中添加呈於DMF (0.4 mL)中之溶液形式的HATU (0.0509 g，0.134 mmol)，隨後添加2-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶氫溴酸鹽(30 mg，0.128 mmol)。隨後添加呈於DMF (0.4 mL)中之溶液形式的三乙胺(0.071 ml，0.51 mmol)，且攪拌混合物24小時。添加水(1滴)，過濾混合物，且藉由鹼性HPLC純化濾液，得到所需產物。

Rt (方法A) 3.25 min，m/z 364 [M+H]⁺ 。
實例 183
2-{2-甲基-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基}-7-(三氟甲氧基)-1H-吲哚

Rt (方法A) 3.49 min，m/z 382 [M+H]⁺ 。
實例 184
4-甲基-2-{2-甲基-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚

Rt (方法A) 3.24 min，m/z 312 [M+H]⁺ 。
實例 185
4,5-二氯-2-{2-甲基-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚

Rt (方法A) 3.53 min，m/z 366/368 [M+H]⁺ 。
實例 186
4,7-二氯-2-{2-甲基-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚

Rt (方法A) 3.53 min，m/z 366/368 [M+H]⁺ 。
實例 187
4-氯-6-氟-2-{2-甲基-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚

Rt (方法A) 3.44 min，m/z 350/352 [M+H]⁺ 。
實例 188
4,6-二氯-2-{2-甲基-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚

Rt (方法A) 3.64 min，m/z 366/368 [M+H]⁺ 。
實例 189
7-氯-2-{2-甲基-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚

Rt (方法A) 3.29 min，m/z 332/334 [M+H]⁺ 。
實例 190
6-氟-4-甲基-2-{2-甲基-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚

Rt (方法A) 3.31 min，m/z 330 [M+H]⁺ 。
實例 191
4,7-二氟-2-{2-甲基-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚

Rt (方法A) 3.23 min，m/z 334 [M+H]⁺ 。
實例 192
7-溴-2-{2-甲基-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚

Rt (方法A) 3.38 min，m/z 377/379 [M+H]⁺ 。
實例 193
4,5-二氟-2-{2-甲基-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚

Rt (方法A) 3.26 min，m/z 334 [M+H]⁺ 。
實例 194
4-甲氧基-2-{2-甲基-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚

Rt (方法A) 3.10 min，m/z 328 [M+H]⁺ 。
實例 195
5-(4-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法B) 2.37 min，m/z 317 [M+H]⁺ 。
實例 196
5-(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法B) 2.33 min，m/z 317 [M+H]⁺ 。
實例 197
5-(6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法B) 2.34 min，m/z 317 [M+H]⁺ 。
實例 198 - 有意留空
實例 199
5-[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法B) 2.49 min，m/z 368 [M+H]⁺ 。
實例 200
2-{4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚

向含1H-吲哚-2-甲酸(0.0230 g，0.141 mmol)之DMF (0.3 mL)中添加三乙胺(0.150 mL，1.079 mmol)及HATU (0.0560 g，0.148 mmol)。攪拌混合物30分鐘，隨後添加4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶二鹽酸鹽(0.030 g，0.141 mmol)。將混合物攪拌2小時隨後過濾，且藉由鹼性HPLC純化濾液，得到所需產物(0.015 g，37%產率)。

Rt (方法A) 2.98 min，m/z 284 [M+H]⁺ 。
實例 201
5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲醯胺

向1H-吲哚-2-甲酸(0.0130 g，0.078 mmol)、4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(0.022 g，0.074 mmol)及三乙胺(0.051 mL，0.7 mmol)於DMF (2 mL)中之冷卻(0℃)溶液中添加EDCI (0.0160 g，0.081 mmol)及HOAt (0.001 g，0.007 mmol)。使混合物緩慢升溫至室溫且攪拌20小時。將混合物用MeCN (2 mL)稀釋且藉由鹼性HPLC純化，得到所需產物(0.010 g，40%產率)。

Rt (方法A) 2.85 min，m/z 327 [M+H]⁺ 。
實例 202
2-[2-(嘧啶-2-基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚

向1H-吲哚-2-甲酸(0.0170 g，0.104 mmol)、2-(嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶2,2,2-三氟乙酸鹽(0.033 g，0.099 mmol)及三乙胺(0.069 mL，0.7 mmol)於DMF (2 mL)中之冷卻(0℃)溶液中添加EDCI (0.0210 g，0.109 mmol)及HOAt (0.0013 g，0.010 mmol)。使混合物緩慢升溫至室溫且攪拌48小時。將混合物用MeCN (2 mL)稀釋且藉由鹼性HPLC純化，得到所需產物(0.025 g，66%產率)。

Rt (方法A) 3.04 min，m/z 362 [M+H]⁺ 。
實例 203
5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲腈

向1H-吲哚-2-甲酸(0.0072 g，0.045 mmol)、4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽(0.012 g，0.043 mmol)及三乙胺(0.030 mL，0.21 mmol)於DMF (2 mL)中之冷卻(0℃)溶液中添加EDCI (0.0091 g，0.047 mmol)及HOAt (0.0006 g，0.047 mmol)。使混合物緩慢升溫至室溫且攪拌20小時。將混合物用MeCN (2 mL)稀釋且藉由鹼性HPLC純化，得到所需產物(0.005 g，36%產率)。

Rt (方法A) 3.29 min，m/z 309 [M+H]⁺ 。
實例 204
5-(1H-吲哚-2-羰基)-N,N-二甲基-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向1H-吲哚-2-甲酸(0.0160 g，0.100 mmol)、N,N-二甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) (0.039 g，0.095 mmol)及三乙胺(0.066 mL，0.47 mmol)於DMF (2 mL)中之冷卻(0℃)溶液中添加EDCI (0.020 g，0.104 mmol)及HOAt (0.0012 g，0.094 mmol)。使混合物緩慢升溫至室溫且攪拌48小時。將混合物用MeCN (2 mL)稀釋且藉由鹼性HPLC純化，得到所需產物(0.004 g，12%產率)。

Rt (方法A) 3.19 min，m/z 327 [M+H]⁺ 。
實例 205
N-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲基]-5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.17 min，m/z 413 [M+H]⁺ 。
¹ H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.11 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.21 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 5.15 - 4.67 (m, 2H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 4.34 - 4.14 (m, 2H), 4.11 (dd, J = 8.3, 6.5 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 8.3, 6.2 Hz, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 2.97 - 2.81 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)。
實例 206
5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-(噁烷-4-基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.03 min，m/z 383 [M+H]⁺ 。
¹ H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92-6.86 (m, 1H), 5.17 - 4.29 (m, 2H), 4.05 - 3.91 (m, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 3.75 - 3.63 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 2H)。
實例 207
2-{2-氯-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚

Rt (方法A) 3.36 min，m/z 318 [M+H]⁺ 。
¹ H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.65 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 5.29 - 4.65 (m, 2H), 4.28 - 3.83 (m, 2H), 3.08 - 2.79 (m, 2H)。
實例 208
3-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}丙-1,2-二醇

Rt (方法A) 2.69 min，m/z 373 [M+H]⁺ 。
¹ H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.63 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 4.85 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.95 - 4.55 (m, 2H), 4.65 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.13 - 3.81 (m, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 2.79 - 2.58 (m, 2H) - 一個信號(3H)與H₂ O信號一致。
實例 209
5-(4-氯-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N,N-二甲基-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.77 min，m/z 379/381 [M+H]⁺ 。
實例 210
5-(4-氯-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

向4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺二鹽酸鹽(0.030 g，0.132 mmol)及三乙胺(0.080 g，0.789 mmol，0.110 ml)於無水DMF (1 mL)中之溶液中添加4-氯-1H-吲哚-2-甲酸(0.0257 g，0.132 mmol)，且在室溫下攪拌混合物90分鐘。添加DMSO (2 mL)至反應混合物中且過濾混合物。藉由鹼性逆相層析法(Reveleris，X選擇製備型管柱，水/乙腈/NH₄ HCO₃ )純化溶液，得到所需產物(0.031 g，67%產率)。

Rt (方法B) 3.06 min，m/z 333 / 335 [M+H]⁺ 。
實例 211
4-氯-2-{2-甲基-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基}-1H-吲哚

向2-甲基4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶(0.030 g，0.195 mmol)及三乙胺(0.0591 g，0.584 mmol，0.081 ml)於無水DMF (1 mL)中之溶液中添加4-氯-1H-吲哚-2-甲酸(0.038 g，0.195 mmol)，且在室溫下攪拌混合物90分鐘。添加DMSO (2 mL)至反應混合物中且過濾混合物。藉由鹼性逆相層析法(Reveleris，X選擇製備型管柱，水/乙腈/NH₄ HCO₃ )純化溶液，得到所需產物(0.023 g，34%產率)。

Rt (方法C) 1.981 min，m/z 332 [M+H]⁺ 。
實例 212 至 214 - 有意留空
實例 215
4-({[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)哌啶-4-醇

Rt (方法B) 1.95 min，m/z 412 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.68 - 11.63 (m, 1H), 8.85 - 8.65 (m, 1H), 8.65 - 8.41 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 5.00 (d, J = 190.2 Hz, 3H), 4.01 (s, 2H), 3.15 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 1.71 (d, J = 12.1 Hz, 4H) - 一個信號(4H)與H2O信號一致
實例 216
2-({[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)-2-甲基丁-1-醇

Rt (方法A) 3.37 min，m/z 399 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.62 (s, 1H), 7.62 (m, 1H) 7.49 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 4.86 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.73 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 4H), 2.64 (m, 2H), 1.26 - 1.20 (m, 2H), 0.81 - 0.75 (m, 6H)
實例 217
3-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}-2-甲基丙-1-醇

Rt (方法A) 3 min，m/z 371 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 4.91 - 4.62 (m, 2H), 4.57 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.07 - 3.90 (m, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
實例 218
(1-{[5-(4,6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}環丁基)甲醇

Rt (方法A) 3.31 min，m/z 419 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.05 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.75 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.11 (m, 4H), 1.86 - 1.67 (m, 2H)
實例 219
4-羥基-4-({[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯

Rt (方法A) 3.37 min，m/z 512 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.87 (m, 1H), 5.19 - 4.40 (m, 3H), 4.09 - 3.85 (m, 2H), 3.73 - 3.58 (m, 2H), 3.23 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.17 - 2.92 (m, 2H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 1.48 - 1.40 (m, 4H), 1.38 (s, 9H)。
實例 220
5-(3-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 2.96 min，m/z 317 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.47 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.84 (s, 2H), 4.67 - 4.58 (m, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 2.66 - 2.58 (m, 2H)。
實例 221
3-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}-2,2-二甲基丙-1-醇

Rt (方法A) 3.2 min，m/z 385 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.63 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.87 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.84 - 4.57 (m, 2H), 4.06 - 3.91 (m, 2H), 3.13 - 3.05 (m, 4H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 0.82 (s, 6H)。
實例 222
(1-{[5-(4,5-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}環丁基)甲醇

Rt (方法A) 3.28 min，m/z 419 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.05 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 4.95 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.75 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.12 - 2.08 (m, 4H), 1.87 - 1.67 (m, 2H)
實例 223
(1-{[5-(4-氯-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}環丁基)甲醇

Rt (方法A) 3.45 min，m/z 435 / 437 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.59 (s, 1H), 7.17 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.96 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.76 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 4H), 1.87 - 1.67 (m, 2H) (吲哚NH不可見)
實例 224
(1-{[5-(4-氯-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}環丁基)甲醇

Rt (方法A) 3.36 min，m/z 417 / 419 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.02 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 4.96 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.76 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.13 - 2.08 (m, 4H), 1.84 - 1.67 (m, 2H)
實例 225
2,2-二氟-3-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}丙-1-醇

Rt (方法A) 3.07 min，m/z 393 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.63 (s, 1H), 7.89 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 1H), 5.66 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 5.03 - 4.42 (m, 2H), 4.17 - 3.89 (m, 2H), 3.75 (td, J = 14.6, 5.9 Hz, 2H), 3.61 (td, J = 13.3, 6.3 Hz, 2H), 2.79 - 2.58 (m, 2H)。
實例 226
3-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}-2-[(噁烷-4-基)甲基]丙-1-醇

Rt (方法A) 3.08 min，m/z 455 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.62 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.99 - 4.53 (m, 3H), 4.12 - 3.89 (m, 2H), 3.88 - 3.73 (m, 2H), 3.32 - 3.21 (m, 4H), 3.17 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.68 - 1.46 (m, 3H), 1.29 - 1.03 (m, 4H)。
實例 227
2-(環丁基甲基)-3-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}丙-1-醇

Rt (方法A) 3.52 min，m/z 425 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.62 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.18 - 4.50 (m, 3H), 4.10 - 3.85 (m, 2H), 3.31 - 3.21 (m, 2H), 3.15 (dp, J = 13.0, 7.2, 6.4 Hz, 2H), 2.78 - 2.58 (m, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.88 - 1.67 (m, 2H), 1.64 - 1.48 (m, 3H), 1.45 - 1.28 (m, 2H)。
實例 228
{1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-3-甲基氮雜環丁-3-基}甲醇

Rt (方法D) 2.86 min，m/z 383 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.64 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 1H), 4.80 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.69 - 4.31 (m, 2H), 4.10 - 3.89 (m, 2H), 3.50 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.27 - 3.05 (m, 4H), 2.97 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 0.87 (s, 3H)。
實例 229
(2S)-2-胺基-3-甲基丁酸[1-({[5-(4-氯-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丙基]甲酯

Rt (方法A) 3.59 min，m/z 534 / 536 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.08 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.03 - 3.89 (m, 4H) 3.25 (m, 2H), 3.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.63 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.57 - 0.50 (m, 4H)
實例 230
(1-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}環丙基)甲醇

Rt (方法A) 2.96 min，m/z 369 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.62 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.05 - 4.46 (m, 3H), 4.14 - 3.81 (m, 2H), 3.49 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 0.82 - 0.62 (m, 4H)。
實例 231
5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-(3-甲氧基噁烷-4-基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.02 min，m/z 413 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1.3H), 7.55 - 7.47 (m, 0.7H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.97 - 4.47 (m, 2H), 4.09 - 3.88 (m, 3.6H), 3.80 - 3.56 (m, 1.4H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 3.31 (s, 1H), 3.27 (m, 2.3H), 3.19 - 3.07 (m, 0.7H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 0.3H), 1.84 - 1.70 (m, 0.7H), 1.66 - 1.55 (m, 0.7H), 1.52 - 1.37 (m, 0.3H)。
實例 232
1-[3-({[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)嗎啉-4-基]乙-1-酮

Rt (方法A) 2.88 min，m/z 440 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.61 (s, 1H), 7.80 (t, J = 5.5 Hz, 0.66H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 5.5 Hz, 0.33H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 5.03 - 4.55 (m, 2H), 4.50 - 4.40 (m, 0.33H), 4.09 (d, J = 13.6 Hz, 0.66H), 4.06 - 3.86 (m, 3H), 3.81 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 3.56 - 3.46 (m, 3H), 3.22 - 3.07 (m, 1.33H), 2.94 - 2.82 (m, 0.66H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.96 (s, 1H) - 觀測到構象異構體之約2:1混合物。
實例 233
2-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}-1-(哌啶-1-基)乙-1-酮

Rt (方法A) 3.19 min，m/z 424 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.61 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 5.10 - 4.39 (m, 2H), 4.09 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.04 - 3.82 (m, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 4H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 2H), 1.47 - 1.34 (m, 2H)。
實例 234
[1-({[5-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丙基]甲醇

Rt (方法A) 3.27 min，m/z 435 / 437 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.87 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.52 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.65 (m, 3H), 3.96 (m, 2H), 3.27 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.65 (m, 2H), 0.41 (m, 2H), 0.36 (m, 2H)
實例 235
(2S)-2-胺基-3-甲基丁酸[1-({[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丙基]甲酯

Rt (方法A) 3.29 min，m/z 482 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.73 (m, 2H), 4.03 - 3.90 (m, 4H) 3.25 (m, 2H), 3.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.64 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.57 (m, 2H), 0.51 (m, 2H)
實例 236
[1-({[5-(4-乙基-7-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丙基]甲醇

Rt (方法A) 3.35 min，m/z 429 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.03 (s, 1H), 7.50 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 4.71 - 4.64 (m, 3H), 3.93 (m, 2H), 3.28 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.85 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.41 (m, 2H), 0.36 (m, 2H)
實例 237
[4-({[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)噁烷-4-基]甲醇

Rt (方法A) 3,00 min，m/z 427 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.97 - 4.50 (m, 3H), 4.11 - 3.88 (m, 2H), 3.62 - 3.48 (m, 4H), 3.30 - 3.21 (m, 4H), 2.72 - 2.56 (m, 2H), 1.43 - 1.29 (m, 4H)。
實例 238
3-({[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯

Rt (方法A) 3.33 min，m/z 498 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) d 9.13 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 5.85 - 5.17 (m, 1H), 5.17 - 4.64 (m, 2H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 4.21 - 4.05 (m, 2H), 3.87 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.83 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (dd, J = 12.0, 3.5 Hz, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.24 - 3.10 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
實例 239
5-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-[(氧雜環戊-3-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.31 min，m/z 435 / 437 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.87 (s, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.54 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.98 - 4.51 (m, 2H), 4.03 - 3.90 (m, 2H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.61 - 1.47 (m, 1H)。
實例 240 - 有意留空
實例 241
(3R,4R)-4-({[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)氧雜環戊-3-醇

Rt (方法A) 2.87 min，m/z 399 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.62 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.01 - 4.49 (m, 2H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 4.10 - 3.89 (m, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 3.31 - 3.15 (m, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 1H)。
實例 242
1-[2-({[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)嗎啉-4-基]乙-1-酮

Rt (方法A) 2.88 min，m/z 440 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) d 9.11 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 5.39 - 5.16 (m, 1H), 5.13 - 4.65 (m, 2H), 4.55 - 4.45 (m, 0.5H), 4.45 - 4.37 (m, 0.5H), 4.29 - 4.06 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.45 (m, 4H), 3.41 - 3.22 (m, 1.5H), 3.13 - 3.03 (m, 0.5H), 2.95 - 2.83 (m, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 0.5H), 2.65 - 2.54 (m, 0.5H), 2.10 (s, 3H) - 觀測到構象異構體之約1:1混合物。
實例 243
N-[5-(4-氯-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-3,3-二甲基丁醯胺

Rt (方法A) 3.82 min，m/z 449 / 451 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.27 - 11.79 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.20 - 4.60 (m, 2H), 4.12 - 3.98 (m, 2H), 2.90 - 2.76 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 0.99 (s, 9H)。
實例 244
1-[2-(2-{[(氧雜環戊-3-基)甲基]胺基}-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚-4-基]乙-1-醇

Rt (方法A) 2.72 min，m/z 427 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.60 (s, 1H), 7.63 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 5.20 - 5.09 (m, 2H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 1H), 1.63 - 1.49 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
實例 245
[2-(2-{[(氧雜環戊-3-基)甲基]胺基}-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚-4-基]甲醇

Rt (方法A) 2.65 min，m/z 413 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.62 (s, 1H), 7.63 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 7.05 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.87 - 4.65 (m, 4H), 4.08 - 3.89 (m, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 3.20 - 3.13 (m, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.02 - 1.87 (m, 1H), 1.62 - 1.48 (m, 1H)。
實例 246
5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-[(3-甲氧基氧雜環戊-3-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.02 min，m/z 413 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.62 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 15.2, 0.9 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.92 - 4.56 (m, 2H), 4.12 - 3.88 (m, 2H), 3.83 - 3.65 (m, 3H), 3.61 - 3.45 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.78 - 2.57 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 1H)。
實例 247
5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(氧雜環戊-3-基)乙基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.14 min，m/z 397 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.91 - 4.55 (m, 2H), 4.14 - 3.87 (m, 2H), 3.78 - 3.55 (m, 4H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 1H), 1.70 - 1.49 (m, 1H), 1.17 - 1.04 (m, 3H)。
實例 248
[1-({[5-(4-乙基-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丙基]甲醇

Rt (方法A) 3.35 min，m/z 429 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.66 (s, 1H), 7.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.77 (m, 1H), 4.75 - 4.64 (m, 3H), 3.98 (m, 2H), 3.29 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.90 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.41 (m, 2H), 0.36 (m, 2H)
實例 249
1-{6-氟-2-[2-({[1-(羥基甲基)環丙基]甲基}胺基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚-4-基}乙-1-醇

Rt (方法A) 2.82 min，m/z 445 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.68 (s, 1H), 7.50 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 5.31 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.19 - 5.13 (m, 1H), 4.74 - 4.64 (m, 3H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.28 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.41 (m, 2H), 0.36 (m, 2H)
實例 250
1-{2-[2-({[1-(羥基甲基)環丙基]甲基}胺基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基]-1H-吲哚-4-基}乙-1-醇

Rt (方法A) 2.71 min，m/z 427 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.59 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.16 - 5.11 (m, 2H), 4.75 - 4.64 (m, 3H), 3.99 (m, 2H), 3.28 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.41 (m, 2H), 0.36 (m, 2H)
實例 251
[1-({[5-(4-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丙基]甲醇

Rt (方法A) 3.26 min，m/z 435 / 437 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.11 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.81 - 4.64 (m, 3H), 3.96 (m, 2H), 3.28 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.64 (m, 2H), 0.41 (m, 2H), 0.36 (m, 2H)
實例 252
[1-({[5-(4,5-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丙基]甲醇

Rt (方法A) 3.17 min，m/z 419 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.05 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.81 - 4.64 (m, 3H), 3.96 (m, 2H), 3.28 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.65 (m, 2H), 0.41 (m, 2H), 0.36 (m, 2H)
實例 253
3-({[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)氧雜環戊-3-醇

Rt (方法A) 2.84 min，m/z 399 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 5.04 - 4.45 (m, 2H), 4.08 - 3.90 (m, 2H), 3.86 - 3.70 (m, 2H), 3.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H)。
實例 254
5-(4-乙基-7-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-[(氧雜環戊-3-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.38 min，m/z 429 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.04 (s, 1H), 7.63 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 7.9, 4.3 Hz, 1H), 4.84 - 4.60 (m, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 3H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 3.20 - 3.13 (m, 2H), 2.85 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
實例 255
5-(4-乙基-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-[(氧雜環戊-3-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.38 min，m/z 429 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.67 (s, 1H), 7.62 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 10.9, 2.2 Hz, 1H), 4.91 - 4.50 (m, 2H), 4.04 - 3.90 (m, 2H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.90 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
實例 256
5-(4-乙基-5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-[(氧雜環戊-3-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.44 min，m/z 429 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.82 (s, 1H), 7.62 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.04 - 4.45 (m, 2H), 4.03 - 3.88 (m, 2H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 2.74 - 2.59 (m, 4H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
實例 257
1-[7-氟-2-(2-{[(氧雜環戊-3-基)甲基]胺基}-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚-4-基]乙-1-醇

Rt (方法A) 2.78 min，m/z 445 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.05 (s, 1H), 7.63 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.06 - 6.90 (m, 3H), 5.19 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.15 - 5.03 (m, 1H), 4.82 - 4.55 (m, 2H), 4.03 - 3.83 (m, 2H), 3.78 - 3.64 (m, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 3.22 - 3.11 (m, 2H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 258
1-[6-氟-2-(2-{[(氧雜環戊-3-基)甲基]胺基}-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚-4-基]乙-1-醇

Rt (方法A) 2.83 min，m/z 445 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.69 (s, 1H), 7.63 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.21 - 5.12 (m, 1H), 4.88 - 4.60 (m, 2H), 4.06 - 3.86 (m, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
實例 259
1-[5-氟-2-(2-{[(氧雜環戊-3-基)甲基]胺基}-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚-4-基]乙-1-醇

Rt (方法A) 2.83 min，m/z 445 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.86 (s, 1H), 7.62 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 7.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.23 - 5.04 (m, 2H), 4.97 - 4.49 (m, 2H), 4.06 - 3.88 (m, 2H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.63 - 1.48 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
實例 260
5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-[(嗎啉-2-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.01 min，m/z 398 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) d 9.14 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 - 6.79 (m, 1H), 5.43 - 5.18 (m, 1H), 5.17 - 4.59 (m, 2H), 4.37 - 3.99 (m, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.62 (td, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 1H), 3.31 - 3.18 (m, 1H), 3.01 - 2.76 (m, 5H), 2.68 (t, J = 11.1 Hz, 1H)。
實例 261
3-環丙基-N-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-3-甲基丁醯胺

Rt (方法A) 3.66 min，m/z 423 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.95 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.03 - 4.81 (m, 2H), 4.13 - 3.98 (m, 2H), 2.90 - 2.76 (m, 2H), 2.33 (s, 2H), 0.88 - 0.77 (m, 7H), 0.26 - 0.13 (m, 4H)。
實例 262
N-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-3,3-二甲基戊醯胺

Rt (方法A) 3.68 min，m/z 411 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.96 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 5.08 - 4.74 (m, 2H), 4.13 - 3.95 (m, 2H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.28 (s, 2H), 1.31 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 0.93 (s, 6H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
實例 263
N-[5-(4-氯-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-3,3-二甲基丁醯胺

Rt (方法A) 3.73 min，m/z 431 / 433 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.21 - 11.75 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.23 - 4.60 (m, 2H), 4.10 - 3.97 (m, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 0.99 (s, 9H)。
實例 264
3-第三丁基-1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]脲

Rt (方法A) 3.35 min，m/z 398 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.64 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.09 - 4.61 (m, 2H), 4.06 - 3.98 (m, 2H), 2.79 - 2.72 (m, 2H), 1.29 (s, 9H)。
實例 265
3-第三丁基-1-[5-(4-氯-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]脲

Rt (方法A) 3.64 min，m/z 450 / 452 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.80 - 11.37 (m, 1H), 10.54 - 9.55 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.07 - 4.60 (m, 2H), 4.11 - 3.88 (m, 2H), 2.79 - 2.70 (m, 2H), 1.29 (s, 9H)。
實例 266
1-[5-(4-氯-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-3-甲基脲

Rt (方法A) 3,20 min，m/z 408 / 410 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.11 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.53 - 6.43 (m, 1H), 5.19 - 4.63 (m, 2H), 4.17 - 3.89 (m, 2H), 2.85 - 2.62 (m, 5H)。
實例 267
N-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-2,2-二甲基環丙烷-1-甲醯胺

Rt (方法A) 3.48 min，m/z 395 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.15 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.07 - 4.71 (m, 2H), 4.15 - 3.94 (m, 2H), 2.93 - 2.76 (m, 2H), 1.79 (dd, J = 7.8, 5.5 Hz, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.07 - 1.02 (m, 1H), 0.90 (dd, J = 7.8, 4.0 Hz, 1H)。
實例 268
N-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺

Rt (方法A) 3.31 min，m/z 381 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.23 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.06 - 4.71 (m, 2H), 4.15 - 3.95 (m, 2H), 2.92 - 2.76 (m, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.35 - 1.26 (m, 1H), 1.12 - 1.03 (m, 4H), 0.79 - 0.72 (m, 1H)。
實例 269
(1R,2R)-2-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}環己-1-醇

Rt (方法B) 2.51 min，m/z 397 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.92 - 4.50 (m, 3H), 4.08 - 3.88 (m, 2H), 3.32 - 3.26 (m, 2H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.67 - 1.53 (m, 2H), 1.30 - 1.08 (m, 4H)。
實例 270
5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-[(噁烷-3-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法B) 2,60 min，m/z 397 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.88 - 4.59 (m, 2H), 4.11 - 3.88 (m, 2H), 3.81 - 3.66 (m, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 3.15 - 3.03 (m, 3H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.60 - 1.51 (m, 1H), 1.51 - 1.40 (m, 1H), 1.29 - 1.16 (m, 1H)。
實例 271
[1-({[5-(6-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丙基]甲醇

Rt (方法A) 3.22 min，m/z 415 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.66 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 4.76 - 4.65 (m, 3H), 3.98 (m, 2H), 3.27 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 0.41 (m, 2H), 0.36 (m, 2H)
實例 272
[1-({[5-(4-乙基-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丙基]甲醇

Rt (方法A) 3.28 min，m/z 411 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.58 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.87 (m, 1H) 4.76 - 4.65 (m, 3H), 3.98 (m, 2H), 3.27 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.41 (m, 2H), 0.36 (m, 2H)
實例 273
2-({[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯

Rt (方法A) 3.48 min，m/z 498 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) d 9.16 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 7.9, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 5.42 - 5.21 (m, 1H), 5.18 - 4.52 (m, 2H), 4.31 - 4.06 (m, 2H), 4.06 - 3.71 (m, 3H), 3.63 (ddd, J = 13.5, 6.6, 2.9 Hz, 1H), 3.59 - 3.44 (m, 2H), 3.28 (dd, J = 13.1, 7.7 Hz, 1H), 3.08 - 2.90 (m, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.80 - 2.59 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
實例 274
N-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-1-甲基環丙烷-1-甲醯胺

Rt (方法A) 3.33 min，m/z 381 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.64 (s, 1H), 11.52 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.08 - 4.73 (m, 2H), 4.14 - 3.95 (m, 2H), 2.97 - 2.76 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.22 - 1.11 (m, 2H), 0.77 - 0.65 (m, 2H)。
實例 275
N-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-2,2-二甲基丙醯胺

Rt (方法A) 3.42 min，m/z 383 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.72 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 5.17 - 4.66 (m, 2H), 4.21 - 3.91 (m, 2H), 2.96 - 2.75 (m, 2H), 1.22 (s, 9H)。
實例 276
5-[4-(三甲基矽烷基)-1H-吲哚-2-羰基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.48 min，m/z 371 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.70 (s, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 6.92 - 6.78 (m, 3H), 4.86 - 4.49 (m, 2H), 4.13 - 3.80 (m, 2H), 2.72 - 2.56 (m, 2H), 0.36 (s, 9H)。
實例 277
5-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.12 min，m/z 351 / 353 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.87 (s, 1H), 7.62 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.86 (s, 2H), 4.98 - 4.49 (m, 2H), 4.12 - 3.79 (m, 2H), 2.77 - 2.54 (m, 2H)。
實例 278
2-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}乙醯胺

Rt (方法A) 2.71 min，m/z 356 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.63 (s, 1H), 7.73 - 7.58 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 2H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 5.04 - 4.48 (m, 2H), 4.14 - 3.86 (m, 2H), 3.79 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.79 - 2.57 (m, 2H)。
實例 279
5-(4,6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H-吡咯并[3,4-d][1,3]噻唑-2-胺

Rt (方法B) 2.92 min，m/z 321 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 3H), 7.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 5.11 - 5.01 (m, 1H), 4.95 - 4.83 (m, 1H), 4.76 - 4.66 (m, 1H), 4.58 - 4.49 (m, 1H)。
實例 280
5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H-吡咯并[3,4-d][1,3]噻唑-2-胺

Rt (方法B) 2.67 min，m/z 285 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.03 (m, 5H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 4.92 - 4.84 (m, 1H), 4.74 - 4.67 (m, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 1H)。
實例 281
5-(1H-吲哚-2-羰基)-5,7-二氫-4H-螺[[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-6,1'-環丙烷]-2-胺

Rt (方法B) 2.36 min，m/z 325 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.76 - 11.36 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 - 6.73 (m, 3H), 4.76 (s, 2H), 1.29 - 0.32 (m, 4H)。
實例 282
2-(環丙基甲基)-3-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}丙-1-醇

Rt (方法A) 3.33 min，m/z 411 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.13 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 5.47 - 5.12 (m, 1H), 5.08 - 4.58 (m, 2H), 4.39 - 3.94 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 11.6, 3.9 Hz, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 3.50 (dd, J = 11.6, 7.0 Hz, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 2.98 - 2.66 (m, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.32 - 1.16 (m, 2H), 0.75 - 0.63 (m, 1H), 0.52 - 0.45 (m, 2H), 0.06 (d, J = 5.8 Hz, 2H) - 一個信號(1H)與H2O信號一致。
實例 283
3-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}-2-甲氧基-2-甲基丙-1-醇

Rt (方法A) 2.96 min，m/z 401 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.11 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.30 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 5.41 - 5.17 (m, 1H), 5.13 - 4.63 (m, 2H), 4.32 - 3.92 (m, 3H), 3.58 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 1.21 (s, 3H)。
實例 284
2-環丙基-3-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}丙-1-醇

Rt (方法A) 3.19 min，m/z 397 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.03 - 4.66 (m, 2H), 4.64 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.09 - 3.86 (m, 2H), 3.52 - 3.38 (m, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 0.96 - 0.81 (m, 1H), 0.68 - 0.56 (m, 1H), 0.47 - 0.31 (m, 2H), 0.21 - 0.04 (m, 2H)。
實例 285
5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.05 min，m/z 393 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.93 - 4.54 (m, 2H), 4.29 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.60 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 2H)。
實例 286
N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 2.9 min，m/z 393 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 - 11.68 (m, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 6.92 - 6.60 (m, 2H), 5.00 - 4.55 (m, 2H), 4.13 - 3.88 (m, 2H), 3.41 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.89 - 2.59 (m, 4H)。
實例 287
2-({[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)-4-甲基戊-1-醇

Rt (方法A) 3.45 min，m/z 413 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (m, 1H), 7.62 (m, 1H) 7.45 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.57 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.39 - 3.28 (m, 2H), 3.16 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 2H), 1.21 - 1.04 (m, 2H), 0.86 (t, J = 6.1 Hz, 6H)
實例 288
(1S,2R)-2-({[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環己-1-醇

Rt (方法A) 3.31 min，m/z 411 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H) 7.43 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.73 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.36 (m, 1H), 1.25 - 0.93 (m, 4H)
實例 289
(2S,4S)-4-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}吡咯啶-2-甲酸甲酯

Rt (方法B) 2.34 min，m/z 426 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.19 - 4.46 (m, 2H), 4.10 - 3.90 (m, 3H), 3.71 (dd, J = 8.9, 6.9 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.03 (dd, J = 10.8, 6.2 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 10.8, 5.4 Hz, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 1.73 (dt, J = 13.1, 6.4 Hz, 1H) - 一個信號與H2O信號一致。
實例 290
5-[4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-1H-吲哚-2-羰基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.16 min，m/z 381 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 10.3, 2.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.75 (m, 3H), 5.01 - 4.47 (m, 2H), 4.12 - 3.88 (m, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.09 (t, J = 19.0 Hz, 3H)。
實例 291
5-[4-(1,1-二氟乙基)-1H-吲哚-2-羰基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.08 min，m/z 363 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 2H), 6.95 - 6.77 (m, 3H), 4.92 - 4.48 (m, 2H), 4.09 - 3.84 (m, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.08 (t, J = 18.9 Hz, 3H)。
實例 292
5-[4-(二氟甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-羰基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.05 min，m/z 367 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 7.51 - 7.16 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.86 (s, 2H), 4.86 - 4.61 (m, 2H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 2.65 - 2.60 (m, 2H)。
實例 293
5-[4-(二氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 2.97 min，m/z 349 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.48 - 7.17 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 6.86 (s, 2H), 5.00 - 4.52 (m, 2H), 4.08 - 3.89 (m, 2H), 2.72 - 2.59 (m, 2H)。
實例 294
5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-[(4-甲基嗎啉-3-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 2.96 min，m/z 412 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.19 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 7.9, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 5.06 - 4.45 (m, 2H), 4.09 - 3.88 (m, 2H), 3.76 - 3.60 (m, 2H), 3.51 - 3.39 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 11.2, 9.5 Hz, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.78 - 2.65 (m, 2H), 2.63 (dt, J = 11.9, 2.3 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.23 - 2.12 (m, 2H)。"
實例 295
2-(2-{六氫-1H-咪唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-2-基}-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-5-羰基)-1H-吲哚

Rt (方法A) 2.96 min，m/z 410 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 5.03 - 4.64 (m, 2H), 4.36 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 3.97 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.69 - 3.55 (m, 3H), 3.34 - 3.29 (m, 1H), 3.22 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H)。
實例 296 - 有意留空
實例 297
2-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}-2-(氧雜環戊-3-基)乙-1-醇

Rt (方法A) 2.84 min，m/z 413 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.00 - 4.46 (m, 3H), 4.06 - 3.91 (m, 2H), 3.80 - 3.50 (m, 4H), 3.48 - 3.34 (m, 3H), 2.75 - 2.56 (m, 2H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 1H)。
實例 298
(1-{[5-(6-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}環丁基)甲醇

Rt (方法A) 3.33 min，m/z 415 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 5.10 - 4.45 (m, 3H), 4.19 - 3.82 (m, 2H), 3.63 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.78 - 2.56 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.19 - 2.03 (m, 4H), 1.87 - 1.64 (m, 2H)。
實例 299
(1-{[5-(6-氯-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}環丁基)甲醇

Rt (方法A) 3.36 min，m/z 417 / 419 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 2H), 7.43 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.96 (t, J = 5.5 Hz, 3H), 4.08 - 3.84 (m, 2H), 3.62 (d, J = 5.4Hz, 2H), 2.74 - 2.56 (m, 2H), 2.17 - 2.00 (m, 4H), 1.87 - 1.61 (m, 2H)。
實例 300
(1-{[5-(4-乙基-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}環丁基)甲醇

Rt (方法A) 3.41 min，m/z 411 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.12 - 4.49 (m, 3H), 4.08 - 3.87 (m, 2H), 3.62 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.89 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 - 2.56 (m, 2H), 2.19 - 2.03 (m, 4H), 1.87 - 1.64 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
實例 301
(1s,4s)-4-{[5-(6-氯-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}環己-1-醇

Rt (方法A) 3.21 min，m/z 431 / 433 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.01 - 4.52 (m, 2H), 4.39 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.07 - 3.87 (m, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 1.74 - 1.42 (m, 8H)。
實例 302
(1s,4s)-4-{[5-(4-氯-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}環己-1-醇

Rt (方法A) 3.2 min，m/z 431 / 433 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.25 - 7.11 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.99 - 4.51 (m, 2H), 4.45 - 4.34 (m, 1H), 4.12 - 3.84 (m, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 1.72 - 1.43 (m, 8H)。
實例 303
(1s,4s)-4-{[5-(6-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}環己-1-醇

Rt (方法A) 3.18 min，m/z 429 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 2H), 6.78 - 6.72 (m, 1H), 5.10 - 4.50 (m, 2H), 4.39 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.13 - 3.81 (m, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 3H), 1.72 - 1.42 (m, 8H)。
實例 304
N-[5-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-1-甲基環丙烷-1-甲醯胺

Rt (方法A) 3.65 min，m/z 433 / 435 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 11.64 - 11.46 (m, 1H), 7.63 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.05 - 4.67 (m, 2H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.19 - 1.13 (m, 2H), 0.74 - 0.67 (m, 2H)。
實例 305
N-[5-(4-氯-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-1-甲基環丙烷-1-甲醯胺

Rt (方法A) 3.66 min，m/z 433 / 435 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 - 11.97 (m, 1H), 11.77 - 11.41 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.12 - 3.97 (m, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.19 - 1.13 (m, 2H), 0.73 - 0.67 (m, 2H)。
實例 306
N-[5-(4-乙基-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-1-甲基環丙烷-1-甲醯胺

Rt (方法A) 3.67 min，m/z 427 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 - 11.65 (m, 1H), 11.63 - 11.42 (m, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 5.10 - 4.71 (m, 2H), 4.12 - 3.98 (m, 2H), 2.91 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.17 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 0.71 (q, J = 4.0 Hz, 2H)。
實例 307
N-[5-(6-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-1-甲基環丙烷-1-甲醯胺

Rt (方法A) 3.54 min，m/z 413 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 - 11.65 (m, 1H), 11.60 - 11.42 (m, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 5.11 - 4.73 (m, 2H), 4.11 - 4.00 (m, 2H), 2.90 - 2.78 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.17 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 0.72 (q, J = 4.0 Hz, 2H)。
實例 308
N-[5-(4-氯-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-1-甲基環丙烷-1-甲醯胺

Rt (方法A) 3.56 min，m/z 415 / 417 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 11.64 - 11.43 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 5.20 - 4.66 (m, 2H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 2.91 - 2.76 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.17 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 0.72 (q, J = 4.0 Hz, 2H)。
實例 309 - 有意留空
實例 310
5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-(4-甲氧基環己基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.27 min，m/z 411 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.95 - 4.50 (m, 2H), 4.09 - 3.86 (m, 2H), 3.52 - 3.40 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 4H), 1.26 - 1.16 (m, 4H)。
實例 311
1-({[5-(4-氯-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丁-1-醇

Rt (方法A) 3.29 min，m/z 417 / 419 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.06 - 4.35 (m, 2H), 4.17 - 3.74 (m, 2H), 3.36 - 3.33 (m, 2H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 2.05 - 1.86 (m, 4H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.53 - 1.39 (m, 1H)。
實例 312
1-({[5-(6-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丁-1-醇

Rt (方法A) 3.27 min，m/z 415 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 7.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.05 - 4.45 (m, 2H), 4.14 - 3.79 (m, 2H), 3.36 - 3.33 (m, 2H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 3H), 2.06 - 1.84 (m, 4H), 1.69 - 1.56 (m, 1H), 1.53 - 1.38 (m, 1H)。
實例 313
1-({[5-(4-氯-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丁-1-醇

Rt (方法A) 3.39 min，m/z 435 / 437 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 7.44 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.07 - 4.46 (m, 2H), 4.14 - 3.82 (m, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.05 - 1.85 (m, 4H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.53 - 1.39 (m, 1H)。
實例 314
1-({[5-(4,6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丁-1-醇

Rt (方法A) 3.26 min，m/z 419 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 7.43 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.00 - 6.86 (m, 2H), 5.27 (s, 1H), 4.08 - 3.84 (m, 2H), 3.35 - 3.33 (m, 2H), 2.76 - 2.56 (m, 2H), 2.05 - 1.85 (m, 4H), 1.70 - 1.56 (m, 1H), 1.53 - 1.37 (m, 1H)。
實例 315
N-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]噁烷-2-甲醯胺

Rt (方法A) 3.37 min，m/z 411 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 - 11.61 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 5.38 - 4.44 (m, 2H), 4.13 - 3.89 (m, 4H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 2.84 (s, 2H), 1.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 7.1 Hz, 4H)。
實例 316
N-[5-(4-氯-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]噁烷-4-甲醯胺

Rt (方法A) 3.25 min，m/z 445 / 447 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.88 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.31 - 3.28 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.70 (s, 1H), 1.78 - 1.55 (m, 4H), 1.32 - 1.21 (m, 1H)。
實例 317
1-({[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯

Rt (方法A) 3.44 min，m/z 425 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.08 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 5.58 - 5.51 (m, 1H), 5.09 - 4.69 (m, 2H), 4.26 - 4.05 (m, 4H), 3.48 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.91 - 2.77 (m, 2H), 1.29 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 (q, J = 4.3 Hz, 2H)。
實例 318
N-[5-(6-氯-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]噁烷-4-甲醯胺

Rt (方法A) 3.23 min，m/z 445 / 447 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 - 11.71 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.03 - 4.72 (m, 2H), 4.13 - 3.98 (m, 2H), 3.88 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 2.90 - 2.77 (m, 2H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 1.77 - 1.56 (m, 4H)。
實例 319
N-[5-(4,6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]噁烷-4-甲醯胺

Rt (方法A) 3.21 min，m/z 447 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 - 11.99 (m, 2H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 6.92 (td, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H), 5.18 - 4.68 (m, 2H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.90 - 2.77 (m, 2H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 1.76 - 1.57 (m, 4H)。
實例 320
N-[5-(4-氯-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]噁烷-4-甲醯胺

Rt (方法A) 3.33 min，m/z 463 / 465 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 - 11.90 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.18 - 4.75 (m, 2H), 4.11 - 3.95 (m, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 3.52 - 3.11 (m, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 1.76 - 1.57 (m, 4H)。
實例 321
N-[5-(6-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]噁烷-4-甲醯胺

Rt (方法A) 3.23 min，m/z 443 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 - 11.91 (m, 1H), 11.70 - 11.65 (m, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 2H), 6.76 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.05 - 4.81 (m, 2H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.36 - 3.28 (m, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.76 - 1.57 (m, 4H)。
實例 322
5-[4-(二氟甲基)-7-氟-1H-吲哚-2-羰基]-N-[(氧雜環戊-3-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.18 min，m/z 451 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 7.71 - 7.57 (m, 1H), 7.45 - 7.10 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 4.89 - 4.49 (m, 2H), 3.92 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 1H)。
實例 323
5-[4-(1,1-二氟乙基)-7-氟-1H-吲哚-2-羰基]-N-[(氧雜環戊-3-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.29 min，m/z 465 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 4.87 - 4.54 (m, 2H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 3.16 (q, J = 6.2, 5.4 Hz, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.07 (t, J = 18.8 Hz, 3H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 1H)。
實例 324
5-[4-(1,1-二氟乙基)-1H-吲哚-2-羰基]-N-[(氧雜環戊-3-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.24 min，m/z 447 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 7.63 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.96 - 4.53 (m, 2H), 4.05 - 3.88 (m, 2H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 3.60 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.08 (t, J = 18.8 Hz, 3H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 1H)。
實例 325
5-[4-(二氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-N-[(氧雜環戊-3-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.14 min，m/z 433 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 2H), 7.48 - 7.17 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 5.06 - 4.49 (m, 2H), 4.13 - 3.88 (m, 2H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 1H)。
實例 326
5-[4-(二氟甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-羰基]-N-[(氧雜環戊-3-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.23 min，m/z 451 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 7.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.18 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 5.04 - 4.44 (m, 2H), 4.09 - 3.83 (m, 2H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 1H)。
實例 327
5-[4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-1H-吲哚-2-羰基]-N-[(氧雜環戊-3-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.34 min，m/z 465 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 7.63 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 4.94 - 4.49 (m, 2H), 4.08 - 3.84 (m, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.09 (t, J = 19.0 Hz, 3H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.62 - 1.49 (m, 1H)。
實例 328
5-(4-乙基-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-{[(3S)-氧雜環戊-3-基]甲基}-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.38 min，m/z 429 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 7.62 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 10.8, 2.2 Hz, 1H), 4.98 - 4.58 (m, 2H), 4.08 - 3.88 (m, 2H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.11 (m, 2H), 2.90 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
實例 329
5-(4-乙基-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-N-{[(3R)-氧雜環戊-3-基]甲基}-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.38 min，m/z 429 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 7.62 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 10.8, 2.1 Hz, 1H), 5.06 - 4.49 (m, 2H), 4.10 - 3.87 (m, 2H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.90 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
實例 330
N-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-1-(甲氧基甲基)環丙烷-1-甲醯胺

Rt (方法A) 3.34 min，m/z 411 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 - 11.61 (m, 1H), 11.39 - 11.14 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.96 - 2.73 (m, 2H), 1.18 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 0.86 (q, J = 4.2 Hz, 2H)。
實例 331
1-({[5-(6-氯-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丁-1-醇

Rt (方法A) 3.13 min，m/z 417 / 419 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.93 - 4.50 (m, 2H), 4.05 - 3.90 (m, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.53 - 1.40 (m, 1H)。
實例 332 - 有意留空
實例 333
N-[5-(4-乙基-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-1-甲基環丙烷-1-甲醯胺

Rt (方法A) 3.61 min，m/z 409 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 - 11.57 (m, 1H), 11.57 - 11.49 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.88 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.15 - 4.71 (m, 2H), 4.16 - 3.96 (m, 2H), 2.95 - 2.78 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.17 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 0.72 (q, J = 4.0 Hz, 2H)。
實例 334
N-[5-(4-乙基-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]噁烷-4-甲醯胺

Rt (方法A) 3.30 min，m/z 439 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 - 11.93 (m, 1H), 11.62 - 11.58 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 6.88 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.14 - 4.72 (m, 2H), 4.12 - 3.98 (m, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.37 - 3.29 (m, 2H), 2.90 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 1.76 - 1.57 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
實例 335
(1s,4s)-4-{[5-(4-乙基-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}環己-1-醇

Rt (方法A) 3.26 min，m/z 425 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 - 11.55 (m, 1H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.96 - 4.55 (m, 2H), 4.39 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.07 - 3.89 (m, 2H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 2.89 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 1.71 - 1.43 (m, 8H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
實例 336
1-氰基-N-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]環丙烷-1-甲醯胺

Rt (方法B) 3.15 min，m/z 392 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.58 - 12.13 (m, 1H), 11.68 - 11.61 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.95 - 6.92 (m, 1H), 5.08 - 4.61 (m, 2H), 4.13 - 3.96 (m, 2H), 2.91 - 2.71 (m, 2H), 1.73 - 1.47 (m, 4H)。
實例 337
1-氟-N-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]環丙烷-1-甲醯胺

Rt (方法A) 3.24 min，m/z 385 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 - 12.28 (m, 1H), 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 5.23 - 4.66 (m, 2H), 4.19 - 3.94 (m, 2H), 2.92 - 2.80 (m, 2H), 1.53 - 1.32 (m, 4H)。
實例 338
1-({[5-(4-乙基-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丁-1-醇

Rt (方法A) 3.36 min，m/z 411 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 - 11.54 (m, 1H), 7.43 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 1H), 6.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.04 - 4.48 (m, 2H), 4.10 - 3.88 (m, 2H), 3.35 - 3.32 (m, 2H), 2.89 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.05 - 1.86 (m, 4H), 1.69 - 1.56 (m, 1H), 1.53 - 1.40 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
實例 339
(±)-3-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}噁烷-4-醇

Rt (方法A) 2.84 min，m/z 399 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.94 - 4.49 (m, 2H), 4.10 - 3.86 (m, 3H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 3.59 - 3.42 (m, 2H), 3.36 - 3.29 (m, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.79 - 2.56 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.54 - 1.38 (m, 1H)。
實例 340
5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-{[1-(甲氧基甲基)環丙基]甲基}-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.29 min，m/z 397 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.03 - 4.43 (m, 2H), 4.10 - 3.87 (m, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 7H), 2.77 - 2.56 (m, 2H), 0.52 - 0.44 (m, 2H), 0.41 - 0.32 (m, 2H)。
實例 341
5-[4-(二氟甲基)-7-氟-1H-吲哚-2-羰基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3 min，m/z 367 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 7.48 - 7.08 (m, 3H), 6.99 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 4.93 - 4.43 (m, 2H), 3.92 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 2H)。
實例 342
5-[4-(1,1-二氟乙基)-7-氟-1H-吲哚-2-羰基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.12 min，m/z 381 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 6.97 - 6.77 (m, 3H), 4.94 - 4.44 (m, 2H), 3.91 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.66 - 2.54 (m, 2H), 2.07 (t, J = 18.9 Hz, 3H)。
實例 343
(1s,4s)-4-{[5-(4-氯-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}環己-1-醇

Rt (方法A) 3.29 min，m/z 449 / 451 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 - 12.06 (m, 1H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 5.05 - 4.48 (m, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.09 - 3.84 (m, 2H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 1.71 - 1.54 (m, 6H), 1.53 - 1.43 (m, 2H)。
實例 344
(1s,4s)-4-{[5-(4,6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}環己-1-醇

Rt (方法A) 3.17 min，m/z 433 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 4.95 - 4.56 (m, 2H), 4.38 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 2H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 1.69 - 1.44 (m, 8H)。
實例 345
1-({[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丙烷-1-甲酸

Rt (方法A) 2.51 min，m/z 397 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.04 - 4.42 (m, 2H), 4.10 - 3.85 (m, 2H), 3.46 - 3.44 (m, 2H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 1.06 - 1.00 (m, 2H), 0.96 - 0.87 (m, 2H) - 一個信號(1H)與H2O信號一致。
實例 346
1-羥基-N-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]環丙烷-1-甲醯胺

Rt (方法A) 3.03 min，m/z 383 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.29 - 4.53 (m, 2H), 4.17 - 3.95 (m, 2H), 2.96 - 2.76 (m, 2H), 1.20 (q, J = 4.4, 3.9 Hz, 2H), 1.05 (q, J = 4.8, 4.4 Hz, 2H)。
實例 347
5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(甲氧基甲基)環丁基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.46 min，m/z 397 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.71 - 7.56 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 1H), 5.03 - 4.36 (m, 2H), 4.08 - 3.85 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.79 - 2.58 (m, 2H), 2.34 - 2.01 (m, 4H), 1.92 - 1.66 (m, 2H)。
實例 348
(1S,2R)-2-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}環己-1-醇

Rt (方法A) 3.21 min，m/z 397 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 5.11 - 4.33 (m, 3H), 4.13 - 3.81 (m, 3H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 2.74 - 2.56 (m, 2H), 1.73 - 1.17 (m, 8H)。
實例 349
N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 2.88 min，m/z 393 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 - 11.56 (m, 1H), 7.73 - 7.53 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.94 - 6.82 (m, 2H), 5.17 - 4.38 (m, 2H), 4.15 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.09 - 3.85 (m, 2H), 3.53 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.80 - 2.57 (m, 2H)。
實例 350
(1R,3S)-3-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}環己-1-醇

Rt (方法A) 3.02 min，m/z 397 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.19 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.17 - 4.40 (m, 3H), 4.20 - 3.74 (m, 2H), 3.51 - 3.37 (m, 2H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.31 - 1.15 (m, 1H), 1.12 - 0.92 (m, 3H)。
實例 351
N-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-2-(氧雜環戊-3-基)乙醯胺

Rt (方法A) 3.04 min，m/z 411 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 11.68 - 11.60 (m, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 5.29 - 4.58 (m, 2H), 4.14 - 3.96 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 3.73 (td, J = 8.1, 5.3 Hz, 1H), 3.63 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 2.93 - 2.75 (m, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.57 - 1.45 (m, 1H)。
實例 352 及 353 - 有意留空
實例 354
(2S)-2-胺基-4-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺甲醯基}丁酸

Rt (方法A) 0.89 min，m/z 426 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.21 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.82 (s, 2H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.54 (s, 1H), 1.93 (hept, J = 6.4 Hz, 2H)。
實例 355
(1r,3r)-3-{[5-(4-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}環丁-1-醇

Rt (方法H) 0.99 min，m/z 421.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.9, 4.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 10.0, 8.9 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.27 (h, J = 5.9 Hz, 1H), 4.09 - 3.87 (m, 3H), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.14 (t, J = 6.1 Hz, 4H)。
實例 356
(1r,3r)-3-{[5-(4-氯-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}環丁-1-醇

Rt (方法B) 2.63 min，m/z 421 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.26 (p, J = 5.9 Hz, 1H), 4.07 - 3.87 (m, 3H), 2.66 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 2.14 (t, J = 6.1 Hz, 4H)。
實例 357
(1r,3r)-3-{[5-(6-氯-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}環丁-1-醇

Rt (方法H) 0.97 min，m/z 403 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.03 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.27 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 4.04 - 3.83 (m, 3H), 2.67 (s, 2H), 2.14 (t, J = 6.1 Hz, 4H)。
實例 358
(1R,5S,6R)-N-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺

Rt (方法A) 1.18 min，m/z 409 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 11.73 - 11.55 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.62 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 2H), 2.83 (s, 2H), 1.94 (s, 3H)。
實例 359
(1R,5S,6R)-N-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺

Rt (方法B) 0.80 min，m/z 408 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.80 (s, 2H), 1.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.77 (t, J = 8.1 Hz, 1H)。
實例 360
(1R,5S,6S)-N-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺

Rt (方法B) 0.84 min，m/z 408 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 11.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.00 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.94 - 2.73 (m, 4H), 1.96 (t, J = 2.2 Hz, 2H), 1.88 (t, J = 3.0 Hz, 1H)。
實例 361
(1R,5S,6S)-N-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲醯胺

Rt (方法A) 1.27 min，m/z 409 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 11.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 1.81 (t, J = 3.2 Hz, 1H)。
實例 362
1-({[5-(4-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丁-1-醇

Rt (方法H) 1.04 min，m/z 435 / 437 [M+H]+
無NMR可獲得
實例 363
1-({[5-(4-乙基-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丁-1-醇

Rt (方法H) 1.08 min，m/z 429 [M+H]+
無NMR可獲得
實例 364
1-({[5-(4-溴-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丁-1-醇

Rt (方法H) 1.03 min，m/z 461 / 463 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.75 (br s, 2H), 3.97 (br s, 2H), 2.65 (br s, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.46 (q, J = 9.5 Hz, 1H)。
實例 365
1-({[5-(6-溴-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丁-1-醇

Rt (方法H) 1.04 min，m/z 461 / 463 [M+H]+
無NMR可獲得
實例 366
1-[({5-[6-氟-4-(1-羥基乙基)-1H-吲哚-2-羰基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}胺基)甲基]環丁-1-醇

Rt (方法H) 0.8 min，m/z 445 [M+H]+
無NMR可獲得
實例 367
1-[({5-[4-(羥基甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}胺基)甲基]環丁-1-醇

Rt (方法H) 0.7 min，m/z 413 [M+H]+
無NMR可獲得
實例 368
1-[({5-[4-(丙-2-基)-1H-吲哚-2-羰基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}胺基)甲基]環丁-1-醇

Rt (方法H) 1.1 min，m/z 425 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.76 (br s, 2H), 3.98 (br s, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 2.66 (br s, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.53 - 1.39 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
實例 369
1-({[5-(5,6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丁-1-醇

Rt (方法H) 0.96 min，m/z 419 [M+H]+
無NMR可獲得
實例 370
1-({[5-(4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丁-1-醇

Rt (方法H) 0.96 min，m/z 397 [M+H]+
無NMR可獲得
實例 371
1-[({5-[4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-1H-吲哚-2-羰基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}胺基)甲基]環丁-1-醇

Rt (方法H) 1.07 min，m/z 465 [M+H]+
無NMR可獲得
實例 372
1-[({5-[4-(1,1-二氟乙基)-1H-吲哚-2-羰基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}胺基)甲基]環丁-1-醇

Rt (方法H) 1.01 min，m/z 447 [M+H]+
無NMR可獲得
實例 373
1-({[5-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丁-1-醇

Rt (方法H) 1.03 min，m/z 435 / 437 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 7.62 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.71 (br s, 2H), 3.96 (br s, 2H), 2.65 (br s, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.51 - 1.40 (m, 1H)。
實例 374
1-[({5-[4-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}胺基)甲基]環丁-1-醇

Rt (方法H) 1.06 min，m/z 451 [M+H]+
無NMR可獲得
實例 375
1-({[5-(4,5-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丁-1-醇

Rt (方法H) 0.98 min，m/z 419 [M+H]+
無NMR可獲得
實例 376
(1r,3r)-3-{[5-(4-乙基-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}環丁-1-醇

Rt (方法A) 3.22 min，m/z 415 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 10.9, 2.3 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.76 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.00 (m, 3H), 2.90 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
實例 377
(1r,3r)-3-{[5-(4,5-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}環丁-1-醇

Rt (方法A) 3.06 min，m/z 405 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 5.03 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.14 (m, 4H)。
實例 378
(1r,3r)-3-{[5-(4,6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}環丁-1-醇

Rt (方法A) 3.08 min，m/z 405 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 2H), 5.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.76 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.05 - 3.91 (m, 3H), 2.66 (m, 2H), 2.14 (m, 4H)。
實例 379
(1r,3r)-3-{[5-(6-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}環丁-1-醇

Rt (方法A) 3.1 min，m/z 401 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.78 - 6.71 (m, 1H), 5.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.77 (m, 2H),4.27 (m, 1H), 4.01 (m, 3H), 2.66 (m, 2H), 2.14 (m, 4H)。
實例 380
(1r,3r)-3-{[5-(4-乙基-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}環丁-1-醇

Rt (方法A) 3.16 min，m/z 397 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 6.97 - 6.78 (m, 2H), 5.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.01 (m, 3H), 2.89 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
實例 381
(1r,3r)-3-{[5-(4-氯-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}環丁-1-醇

Rt (方法A) 3.1 min，m/z 403 / 405 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 3H), 2.66 (m, 2H), 2.14 (m, 4H)。
實例 382
1-乙醯基-N-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]氮雜環丁烷-3-甲醯胺

Rt (方法B) 2.85 min，m/z 422 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 11.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 7.9, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.12 - 4.68 (m, 2H), 4.28 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 8.4, 5.7 Hz, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 9.5, 5.8 Hz, 1H), 3.61 (tt, J = 9.0, 5.7 H
z, 1H), 2.84 (m, 2H), 1.75 (s, 3H)。
實例 383
N-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-1-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺

Rt (方法B) 2.34 min，m/z 394 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.12 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.11 - 4.68 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.55 - 3.37 (m, 4H), 3.22 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.23 (s, 3H)。
實例 384
4-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺甲醯基}哌啶-1-甲酸第三丁酯

Rt (方法B) 3.47 min，m/z 508 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 11.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.90 (m, 2H), 4.10 - 3.89 (m, 4H), 2.90 - 2.55 (m, 5H), 1.83 - 1.71 (m, 2H), 1.52 - 1.29 (m, 11H)。
實例 385
N-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]哌啶-4-甲醯胺鹽酸鹽

Rt (方法B) 2.37 min，m/z 408 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 11.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.21 - 8.90 (m, 1H), 8.87 - 8.64 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 5.28 - 4.50 (m, 2H), 4.19 - 3.92 (m, 2H), 3.37 - 3.24 (m, 2H), 2.99 - 2.71 (m, 5H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.73 (m, 2H)。
實例 386
N-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]氮雜環丁烷-3-甲醯胺鹽酸鹽

Rt (方法B) 2.32 min，m/z 382 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 11.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 5.66 - 4.74 (m, 7H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 2.97 - 2.72 (m, 2H)
實例 387
3-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺甲醯基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯

Rt (方法A) 3.5 min，m/z 480 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 11.79 - 11.52 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.87 (m, 1H), 5.26 - 4.67 (m, 2H), 4.16 - 3.82 (m, 6H), 3.65 - 3.51 (m, 1H), 2.99 - 2.72 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。
實例 388
(1s,3s)-3-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}環丁-1-醇

Rt (方法A) 2.89 min，m/z 369 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.99 - 4.38 (m, 2H), 4.08 - 3.90 (m, 2H), 3.87 - 3.75 (m, 1H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 2.73 - 2.55 (m, 4H), 1.77 - 1.65 (m, 2H)。
實例 389
5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-[(吡咯啶-3-基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.09 min，m/z 382 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.76 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 3.32 - 3.20 (m, 2H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 2H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.14 - 1.97 (m, 1H), 1.71 - 1.56 (m, 1H)。
實例 390
3-(環丙烷磺醯基)-1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]脲

Rt (方法B) 3.05 min，m/z 446 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H), 4.75 - 4.61 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 4.11 - 3.93 (m, 1H), 3.63 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
實例 391
1-[3-({[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)吡咯啶-1-基]乙-1-酮

Rt (方法A) 2.92 min，m/z 424 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.75 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.26 - 3.11 (m, 3H), 3.05 - 2.92 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.76 - 1.49 (m, 1H)。
實例 392
3-({[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

Rt (方法A) 3.56 min，m/z 482 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.95 - 4.54 (m, 2H), 4.07 - 3.89 (m, 2H), 3.25 - 3.12 (m, 4H), 2.96 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.65 - 1.51 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。
實例 393
1-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-3-甲烷磺醯基脲

Rt (方法B) 2.91 min，m/z 420 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.56 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.06 - 4.67 (m, 2H), 4.08 - 3.99 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.84 - 2.74 (m, 2H)。
實例 394
(1s,4s)-4-{[5-(4-乙基-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}環己-1-醇

Rt (方法A) 3.33 min，m/z 443 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 - 11.58 (m, 1H), 7.58 - 7.37 (m, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 10.8, 2.2 Hz, 1H), 4.94 - 4.54 (m, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.13 - 3.79 (m, 2H), 3.74 - 3.45 (m, 2H), 2.90 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 1.75 - 1.37 (m, 8H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
實例 395
(1s,4s)-4-{[5-(4,5-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}環己-1-醇

Rt (方法B) 2.59 min，m/z 433 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 1H), 7.32 - 7.15 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 5.09 - 4.48 (m, 2H), 4.50 - 4.25 (m, 1H), 4.14 - 3.80 (m, 2H), 3.77 - 3.45 (m, 2H), 2.80 - 2.56 (m, 2H), 1.87 - 1.29 (m, 8H)。
實例 396
(1R,3S)-3-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}環戊-1-醇

Rt (方法B) 2.4 min，m/z 383 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 5.01 - 4.44 (m, 3H), 4.12 - 3.92 (m, 3H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.73 - 1.50 (m, 3H), 1.43 - 1.32 (m, 1H)。
實例 397
(1r,3r)-3-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}環丁-1-醇

Rt (方法A) 2.88 min，m/z 369 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 5.19 - 4.93 (m, 1H), 4.92 - 4.48 (m, 2H), 4.27 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 4.08 - 3.88 (m, 3H), 2.78 - 2.57 (m, 2H), 2.14 (t, J = 6.1 Hz, 4H)。
實例 398
N-[5-(4,5-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]噁烷-4-甲醯胺

Rt (方法A) 3.2 min，m/z 447 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 - 11.96 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 5.33 - 4.63 (m, 2H), 4.08 - 3.96 (m, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.39 - 3.27 (m, 2H), 2.94 - 2.77 (m, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 1.76 - 1.56 (m, 4H)。
實例 399
N-{5-[4-(1,1-二氟乙基)-1H-吲哚-2-羰基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}噁烷-4-甲醯胺

Rt (方法A) 3.24 min，m/z 473 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 - 11.86 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.13 - 4.72 (m, 2H), 4.10 - 3.97 (m, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 2.90 - 2.77 (m, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.09 (t, J = 18.8 Hz, 3H), 1.78 - 1.58 (m, 4H)。
實例 400
N-{5-[4-(二氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}噁烷-4-甲醯胺

Rt (方法A) 3.15 min，m/z 461 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 - 11.96 (m, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.48 - 7.19 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 5.20 - 4.69 (m, 2H), 4.16 - 3.98 (m, 2H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.39 - 3.27 (m, 2H), 2.89 - 2.79 (m, 2H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 1.77 - 1.57 (m, 4H)。
實例 401
N-{5-[4-(1,1-二氟乙基)-6-氟-1H-吲哚-2-羰基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}噁烷-4-甲醯胺

Rt (方法A) 3.33 min，m/z 493 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 - 9.97 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.23 - 4.63 (m, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.39 - 3.27 (m, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.10 (t, J = 18.9 Hz, 3H), 1.78 - 1.56 (m, 4H)。
實例 402
N-{5-[4-(二氟甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-羰基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}噁烷-4-甲醯胺

Rt (方法A) 3.24 min，m/z 479 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 - 11.75 (m, 2H), 7.53 - 7.19 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 5.45 - 4.58 (m, 2H), 4.17 - 3.97 (m, 2H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.39 - 3.26 (m, 2H), 2.94 - 2.78 (m, 2H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 1.79 - 1.56 (m, 4H)。
實例 403
N-[5-(4-乙基-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]噁烷-4-甲醯胺

Rt (方法A) 3.38 min，m/z 457 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 11.80 - 11.60 (m, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 9.7, 2.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 5.31 - 4.57 (m, 2H), 4.19 - 3.96 (m, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 2.91 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 2H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 1.77 - 1.56 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
實例 404
5-({[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)吡咯啶-2-酮

Rt (方法A) 1.08 min，m/z 396.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.58 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 6.9 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.73 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.16 (dt, J = 12.8, 6.0 Hz, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.20 - 2.00 (m, 3H), 1.81 - 1.67 (m, 1H)。
實例 405
1-({[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丙-1-醇

Rt (方法A) 1.18 min，m/z 369.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.65 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 0.54 (m, 4H)。
實例 406 - 有意留空
實例 407
5-(6-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法B) 2.49 min，m/z 351 / 353 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.84 (s, 2H), 4.81 - 4.57 (m, 2H), 3.92 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.67 - 2.57 (s, 2H)。
實例 408
1-[({5-[4-(二氟甲基)-1H-吲哚-2-羰基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}胺基)甲基]環丁-1-醇

Rt (方法B) 2.58 min，m/z 433 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (m, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.47 - 7.17 (m, 4H), 6.99 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.86 - 4.62 (m, 2H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.53 - 1.39 (m, 1H)。
實例 409
N-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-1-甲基哌啶-4-甲醯胺

Rt (方法B) 2.3 min，m/z 424 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.04 - 4.78 (m, 2H), 4.09 - 4.00 (m, 2H), 2.88 - 2.73 (m, 4H), 2.40 (tt, J = 11.6, 4.1 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.84 (td, J = 11.6, 2.5 Hz, 2H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 2H)。
實例 410
1-乙醯基-N-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]哌啶-4-甲醯胺

Rt (方法B) 2.86 min，m/z 452 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 11.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 5.03 - 4.77 (m, 2H), 4.36 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 3.84 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.90 - 2.76 (m, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 1H), 1.48 - 1.35 (m, 1H)。
實例 411
4-羥基-N-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]環己烷-1-甲醯胺

Rt (方法B) 2.88 min，m/z 425 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 5.08 - 4.73 (m, 2H), 4.60 - 4.30 (m, 1H), 4.11 - 3.96 (m, 2H), 3.81 - 3.33 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.49 - 2.29 (m, 1H), 1.92 - 1.74 (m, 3H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.56 - 1.37 (m, 3H), 1.20 - 1.08 (m, 1H)。
實例 412
N-[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-2-側氧基哌啶-4-甲醯胺

Rt (方法B) 2.74 min，m/z 424 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.06 - 4.70 (m, 2H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.89 - 2.78 (m, 2H), 2.38 - 2.25 (m, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 1H)。
實例 413
5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-{[1-(丙-2-基氧基)環丁基]甲基}-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.58 min，m/z 425 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 - 6.83 (m, 1H), 5.07 - 4.41 (m, 2H), 4.17 - 3.82 (m, 2H), 3.73 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.81 - 2.58 (m, 2H), 2.12 - 1.88 (m, 4H), 1.75 - 1.62 (m, 1H), 1.62 - 1.46 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.1 Hz, 6H)
實例 414
5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-[(1-甲氧基環丁基)甲基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.27 min，m/z 597 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 4.95 - 4.53 (m, 2H), 4.09 - 3.89 (m, 2H), 3.48 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 1H), 1.62 - 1.48 (m, 1H)。
實例 415 - 有意留空
實例 416
N-(3,3-二氟環丁基)-5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.3 min，m/z 389 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.97 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.07 - 4.46 (m, 2H), 4.26 - 3.73 (m, 3H), 3.07 - 2.90 (m, 2H), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 2H)。
實例 417
N-乙基-1-({[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丁烷-1-甲醯胺

Rt (方法B) 2.54 min，m/z 438 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.69 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.29 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.74 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.16 - 2.95 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.02 - 1.75 (m, 3H), 1.69 (m, 1H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
實例 418
N-(環丁基甲基)-5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法B) 2.73 min，m/z 367 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 2H), 7.29 - 7.13 (m, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.73 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.56 (m, 2H)。
實例 419
5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-(1-苯基環丙基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法B) 3.06 min，m/z 415 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.10 (m, 6H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.71 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 1.26 (m, 4H)。
實例 420
N-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.38 min，m/z 403 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.04 - 4.45 (m, 2H), 4.11 - 3.86 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.72 - 2.56 (m, 4H), 2.44 - 2.25 (m, 3H) - 一個信號(2H)與H2O信號一致。
實例 421
N-[3-(二氟甲氧基)環丁基]-5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.37 min，m/z 419 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.87 (d, J = 6.2 Hz, 0.2H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 0.8H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 6.64 (t, J = 75.9 Hz, 0.2H), 6.62 (t, J = 75.7 Hz, 0.8H), 5.09 - 4.57 (m, 2H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.82 - 3.67 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 1.6H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 0.4H), 2.35 - 2.24 (m, 0.4H), 2.05 - 1.93 (m, 1.6H) - 4:1比率之順/反異構體之混合物。
實例 422
5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(三氟甲基)環丙基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.37 min，m/z 407 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 5.22 - 4.36 (m, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 2H), 1.35 - 1.27 (m, 2H), 1.22 - 1.13 (m, 2H)。
實例 423
5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(甲氧基甲基)環丙基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.14 min，m/z 383 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 5.14 - 4.38 (m, 2H), 4.25 - 3.80 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.83 - 2.59 (m, 2H), 0.84 - 0.67 (m, 4H)。
實例 424
N-(2,2-二氟環丁基)-5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.28 min，m/z 389 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 - 6.80 (m, 1H), 5.05 - 4.53 (m, 3H), 4.19 - 3.85 (m, 2H), 2.79 - 2.60 (m, 2H), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 1.73 - 1.49 (m, 1H)。
實例 425
N-(3,3-二氟-1-甲基環丁基)-5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.5 min，m/z 403 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 5.16 - 4.43 (m, 2H), 4.18 - 3.85 (m, 2H), 2.92 (q, J = 13.6 Hz, 2H), 2.78 - 2.56 (m, 4H), 1.53 (s, 3H)。
實例 426
5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-[1-(三氟甲基)環丁基]-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.58 min，m/z 421 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.05 - 4.52 (m, 2H), 4.10 - 3.87 (m, 2H), 2.79 - 2.58 (m, 2H), 2.52 - 2.35 (m, 4H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H) - 一個信號(4H)與DMSO信號部分一致。
實例 427 - 有意留空
實例 428
1-({[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)-N-甲基環丁烷-1-甲醯胺

Rt (方法A) 2.93 min，m/z 424 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 5.02 - 4.48 (m, 2H), 4.13 - 3.86 (m, 2H), 3.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.57 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.78 - 1.61 (m, 1H)。
實例 429
N-環丁基-5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法B) 2.63 min，m/z 353 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.01 (m, J = 15.5, 7.6 Hz, 3H), 2.66 (s, 2H), 2.35-2.10 (m, 2H), 1.95-1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.53 (m, 2H)。
實例 430
N-[3,3-二氟-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)環丁基]-5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法B) 2.95 min，m/z 456 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.71 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.21 (t, J = 12.3 Hz, 4H), 2.62 (s, 2H)。
實例 431
N-{雙環[1.1.1]戊-1-基}-5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.42 min，m/z 365 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.18 - 4.47 (m, 2H), 4.14 - 3.83 (m, 2H), 2.80 - 2.58 (m, 2H), 2.44 (s, 1H), 2.02 (s, 6H)。
實例 432
5-(1H-吲哚-2-羰基)-N-{[1-(吡啶-2-基)環丁基]甲基}-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法B) 2.48 min，m/z 444 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 8.56 - 8.43 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.70 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.65 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.79 (m, 1H)。
實例 433
N-{[1-(二甲基胺基)環丁基]甲基}-5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法B) 2.31 min，m/z 410 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.19 (m, J = 8.3, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.74 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.46 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.97 (m, 2H), 1.87 - 1.55 (m, 4H)。
實例 434

Rt (方法A) 3.17 min，m/z 419 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.15 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.98 - 4.55 (m, 2H), 4.07 - 3.89 (m, 2H), 3.64 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.87 - 2.61 (m, 6H)。
實例 435
3-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}雙環[1.1.1]戊烷-1-甲腈

Rt (方法A) 3.27 min，m/z 390 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 - 11.53 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.13 - 4.41 (m, 2H), 4.13 - 3.86 (m, 2H), 2.81 - 2.61 (m, 2H), 2.56 - 2.51 (m, 6H)。
實例 436
N-(2-環丙基-2,2-二氟乙基)-5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法B) 3.12 min，m/z 403 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.85 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.98 - 4.45 (m, 2H), 4.08 - 3.90 (m, 2H), 3.79 (td, J = 14.3, 6.2 Hz, 2H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 1.41 (dt, J = 13.3, 7.4 Hz, 1H), 0.61 - 0.53 (m, 4H)。
實例 437
5-(5-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3 min，m/z 331 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.9, 4.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.92 (m, 2H), 6.89 - 6.78 (m, 2H), 5.02 - 4.48 (m, 2H), 4.06 - 3.86 (m, 2H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.42 (d, J = 1.9 Hz, 3H)。
實例 438 - 有意留空
實例 439
N-[3,3-二氟-1-(甲氧基甲基)環丁基]-5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法A) 3.47 min，m/z 433 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.11 - 4.44 (m, 2H), 4.15 - 3.86 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.85 - 2.57 (m, 6H)。
實例 440
3,3-二氟-1-({[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丁-1-醇

Rt (方法A) 3.16 min，m/z 419 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.95 - 4.52 (m, 2H), 4.07 - 3.87 (m, 2H), 3.41 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.82 - 2.60 (m, 4H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 1H)。
實例 441
N-[5-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-1-甲基哌啶-4-甲醯胺

Rt (方法H) 1.01 min，m/z 476 / 478 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (m, 2H), 7.63 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.88 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 2.94 - 2.69 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.62 (m, 2H)。
實例 442
N-[5-(6-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-1-甲基哌啶-4-甲醯胺

Rt (方法H) 0.97 min，m/z 456 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H), 11.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.17 - 6.82 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 10.7, 2.3 Hz, 1H), 4.92 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.99 - 2.69 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.62 (m, 2H)。
實例 443
N-[5-(4,6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]-1-甲基哌啶-4-甲醯胺

Rt (方法H) 0.96 min，m/z 460 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 2H), 7.10 - 6.96 (m, 2H), 6.91 (dt, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H), 4.91 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 2.79 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.97 - 1.43 (m, 6H)。
實例 444
(2S)-2-胺基-3-{[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺甲醯基}丙酸

Rt (方法A) 0.85 min，m/z 412 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.60 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 16.4, 6.8 Hz, 1H), 2.83 (s, 2H), 2.62 (dd, J = 16.4, 6.3 Hz, 1H)。
實例 445
(2S)-2-胺基-4-{[5-(4-氯-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺甲醯基}丁酸

Rt (方法A) 2.73 min，m/z 478 / 480 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.21 - 7.15 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.18 - 4.65 (m, 2H), 4.13 - 3.94 (m, 2H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 2H)。未觀測到四個信號，醯胺N-H、吲哚N-H、胺N-H2及酸O-H (5H)。
實例 446
(2S)-2-胺基-4-{[5-(4-氯-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺甲醯基}丁酸

Rt (方法A) 2.64 min，m/z 460 / 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 - 11.67 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.29 - 4.57 (m, 2H), 4.11 - 3.97 (m, 2H), 3.21 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.89 - 2.74 (m, 2H), 2.69 - 2.52 (m, 2H), 2.01 - 1.83 (m, 2H)。未觀測到三個信號(4H)。
實例 447
(2S)-2-胺基-4-{[5-(4,6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺甲醯基}丁酸

Rt (方法A) 2.63 min，m/z 462 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 5.27 - 4.60 (m, 2H), 4.14 - 3.92 (m, 2H), 3.21 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.93 - 2.73 (m, 2H), 2.71 - 2.56 (m, 2H), 2.04 - 1.83 (m, 2H)。未觀測到三個信號，醯胺N-H、胺N-H2及酸O-H (4H)。
實例 448
(2S)-2-胺基-4-{[5-(4,6-二氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺甲醯基}丁酸

Rt (方法A) 2.77 min，m/z 472 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 9.7, 1.9 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 10.8, 2.2 Hz, 1H), 5.16 - 4.70 (m, 2H), 4.16 - 3.93 (m, 2H), 3.19 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.91 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。未觀測到三個信號，醯胺N-H、胺N-H2及酸O-H (4H)。
實例 449
1-({[5-(4-氯-6-氟-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)-3,3-二氟環丁-1-醇

Rt (方法A) 3.44 min，m/z 471 / 473 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.04 - 4.46 (m, 2H), 4.07 - 3.87 (m, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 4H), 2.84 - 2.58 (m, 4H)。
實例 450
1-({[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丁烷-1-甲酸第三丁酯

Rt (方法A) 3.68 min，m/z 467 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 5.29 - 4.22 (m, 2H), 4.11 - 3.88 (m, 2H), 3.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 2.03 - 1.72 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)。
實例 451
N-[(呋喃-2-基)甲基]-5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法H) 1.17 min，m/z 379 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.90 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 3.2, 1.9 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.03 - 4.50 (m, 2H), 4.40 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 2H), 2.76 - 2.63 (m, 2H)。
實例 452
N-苯甲基-5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法H) 1.23 min，m/z 389 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 8.01 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 4H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.01 - 4.52 (m, 2H), 4.42 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.04 - 3.91 (m, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 2H)。
實例 453
N-{1-[(二氟甲氧基)甲基]環丙基}-5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-胺

Rt (方法H) 1.19 min，m/z 419 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 - 11.60 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 76.2 Hz, 1H), 5.10 - 4.47 (m, 2H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 0.90 - 0.77 (m, 4H)。
實例 454
1-({[5-(5-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丁-1-醇

Rt (方法B) 2.69 min，m/z 415 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.9, 4.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 10.2, 8.8 Hz, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.07 - 4.39 (m, 2H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 3H), 2.05 - 1.85 (m, 4H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.51 - 1.40 (m, 1H)。
實例 455
1-({[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丁烷-1-甲酸銨

Rt (方法A) 2.49 min，m/z 411 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 5.04 - 4.42 (m, 2H), 4.12 - 3.85 (m, 2H), 3.62 - 3.49 (m, 2H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.31 - 2.18 (m, 2H), 2.02 - 1.74 (m, 4H)，一個信號(4H)與水信號一致。
實例 456
1-({[5-(1H-吲哚-2-羰基)-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基]胺基}甲基)環丁烷-1-甲醯胺

Rt (方法A) 2.88 min，m/z 410 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 4.98 - 4.44 (m, 2H), 4.11 - 3.89 (m, 2H), 3.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.70 - 2.62 (m, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 1.99 - 1.64 (m, 4H)。

如下文所描述在衣殼裝配及HBV複製檢定中檢定所選擇之本發明化合物，且此等活性化合物之代表性基團展示於表1中。
生物化學衣殼裝配檢定
針對裝配效應子活性之篩檢係基於由Zlotnick等人 (2007)所公開之螢光淬滅檢定進行。含有N端裝配結構域之149個胺基酸之C端截短核心蛋白在位置150處融合至獨特半胱胺酸殘基，且在大腸桿菌中使用pET表現系統(Merck Chemicals, Darmstadt)表現。核心二聚體蛋白之純化係使用一連串尺寸排外層析法步驟來執行。簡言之，在冰上用天然裂解緩衝液(Qproteome細菌蛋白製備型套組；Qiagen, Hilden)處理來自表現選殖NdeI/XhoI成表現質體pET21b之核心蛋白之編碼序列的1 L BL21 (DE3) Rosetta2培養物之細胞集結粒1 h。在離心步驟之後，在於冰上與0.23 g/ml固體硫酸銨一起攪拌2 h期間使上清液沈澱。在進一步離心之後，將所得集結粒溶解於緩衝液A (100 mM Tris，pH 7.5；100 mM NaCl；2 mM DTT)中，且隨後負載至緩衝液A平衡CaptoCore 700管柱(GE HealthCare, Frankfurt)上。用緩衝液N (50 mM NaHCO₃ pH 9.6；5 mM DTT)透析含有經裝配HBV衣殼之管柱流過物，隨後添加脲至3 M最終濃度以在冰上持續1.5 h將衣殼解離成核心二聚體。隨後將蛋白溶液負載至1 L Sephacryl S300管柱上。在用緩衝液N溶離之後，藉由SDS-PAGE鑑別含有核心二聚體之溶離份，且隨後彙集且用50 mM HEPES pH 7.5；5 mM DTT透析。為改良經純化核心二聚體之裝配能力，執行第二輪裝配及拆卸，其開始於添加5 M NaCl且包括上文所描述之尺寸排外層析法步驟。自最後一個層析步驟，將含有核心二聚體之溶離份彙集且以等分試樣在1.5至2.0 mg/ml之間的濃度下在-80℃下儲存。

於正要標記之前，藉由添加新製備之呈20 mM最終濃度之DTT還原核心蛋白。在於冰儲存緩衝液上培育40 min之後，且使用Sephadex G-25管柱(GE HealthCare, Frankfurt)及50 mM HEPES，pH 7.5移除DTT。為進行標記，在4℃下及暗處用呈1 mM最終濃度之BODIPY-FL順丁烯二醯亞胺(Invitrogen, Karlsruhe)隔夜培育1.6 mg/ml核心蛋白。在標記之後，藉由額外的去鹽步驟使用Sephadex G-25管柱移除游離染料。將經標記核心二聚體以等分試樣在4℃下儲存。在二聚狀態下，經標記核心蛋白之螢光信號較高且在核心二聚體裝配成高分子衣殼結構期間淬滅。在黑色384孔微量滴定盤中以10 µl總檢定體積使用50 mM HEPES pH 7.5及1.0至2.0 µM經標記核心蛋白執行篩檢檢定。使用0.5對數單位之連續稀釋以100 µM、31.6 µM或10 µM之最終濃度起始以8種不同濃度添加各篩檢化合物。在任何情況下，整個微量滴定盤上之DMSO濃度均為0.5%。藉由注射NaCl至300 µM之最終濃度起始裝配反應，該注射誘導裝配過程至最大淬滅信號之約25%。在起始反應之後6 min，以477 nm激發及525 nm發射使用Clariostar盤讀取器(BMG Labtech, Ortenberg)量測螢光信號。作為100%及0%裝配對照，使用含有2.5 M及0 M NaCl之HEPES緩衝液。實驗一式三份執行三次。藉由非線性回歸分析使用Graph Pad Prism 6軟體(GraphPad Software, La Jolla, USA)計算EC₅₀ 值。
測定來自 HepAD38 細胞之上清液之 HBV DNA
在穩定經轉染細胞株HepAD38中分析抗HBV活性，已描述該細胞株分泌高水準之HBV病毒粒子顆粒(Ladner等人，1997)。簡言之，在37℃下在5% CO₂ 及95%濕度下在200 µl維持培養基中培養HepAD38細胞，該培養基為杜爾貝科氏改良伊格爾氏培養基(Dulbecco's modified Eagle's medium)/養分混合物F-12 (Gibco, Karlsruhe)，補充有50 µg/ml青黴素/鏈黴素(Gibco, Karlsruhe)、2 mM L-麩醯胺酸(PAN Biotech, Aidenbach)、400 μg/ml G418 (AppliChem, Darmstadt)及0.3 µg/ml四環素之10%胎牛血清(PAN Biotech Aidenbach)。以1:5比率一週一次繼代培養細胞，但通常不繼代超過十代。在檢定中，將60,000個細胞接種至96孔盤之各孔中之無任何四環素的維持培養基中，且用連續半對數稀釋之測試化合物處理。為將邊緣效應降至最低，盤之外部36個孔不使用但填充有檢定培養基。在各檢定盤上，分別配置病毒對照(未經處理之HepAD38細胞)之六個孔及細胞對照(經0.3 µg/ml四環素處理之HepAD38細胞)之六個孔。另外，在各實驗中製備具有參考抑制劑如BAY 41-4109、因提弗(entecavir)及拉米夫定(lamivudine)而非篩檢化合物之一種盤設定。一般而言，實驗一式三份執行三次。在第6天，根據製造商之說明書，在MagNa Pure LC儀器上使用MagNA Pure 96 DNA及病毒NA小體積套組(Roche Diagnostics, Mannheim)自動地純化來自100 µl經過濾細胞培養上清液(AcroPrep Advance 96過濾盤，0.45 μM Supor膜，PALL GmbH, Dreieich)之HBV DNA。由HBV DNA之相對複本數計算EC50值。簡言之，使100 μl含有HBV DNA之溶離液中之5 μl經受PCR LC480探針主套組(Roche)以及1 μM反義引子tgcagaggtgaagcgaagtgcaca、0.5 μM正義引子gacgtcctttgtttacgtcccgtc、0.3 μM雜交探針acggggcgcacctctctttacgcgg-FL及LC640-ctccccgtctgtgccttctcatctgc-PH (TIBMolBiol, Berlin)至12.5 μl之最終體積。PCR係在Light Cycler480即時系統(Roche Diagnostics, Mannheim)上使用以下方案執行：在95℃下預培育1 min，擴增：40次循環×(在95℃下10 sec，在60℃下50 sec，在70℃下1 sec)，在40℃下冷卻10 sec。病毒負荷係針對已知標準使用pCH-9/3091之HBV質體DNA (Nassal等人, 1990, Cell 63: 1357-1363)及LightCycler 480 SW 1.5軟體(Roche Diagnostics, Mannheim)定量，且使用非線性回歸用GraphPad Prism 6 (GraphPad Software Inc., La Jolla, USA)計算EC₅₀ 值。
細胞生存力檢定
使用AlamarBlue生存力檢定在存在0.3 µg/ml四環素之情況下在HepAD38細胞中評估細胞毒性，該四環素阻斷HBV基因組之表現。檢定條件及盤佈局類似於抗HBV檢定，但使用其他對照。在各檢定盤上，含有未經處理之HepAD38細胞之六個孔用作100%生存力對照，且僅填充有檢定培養基之六個孔用作0%生存力對照。另外，以60 µM最終檢定濃度起始之幾何濃度系列之環己醯亞胺用作各實驗中之陽性對照。在六天培育期之後，以1/11稀釋將Alamar Blue Presto細胞生存力試劑(ThermoFisher, Dreieich)添加至檢定盤之各孔中。在於37℃下培育30至45 min之後，使用分別具有激發濾波器550 nm及發射濾波器595 nm之Tecan Spectrafluor Plus盤讀取器讀取與活細胞之數目成比例之螢光信號。將資料標準化成未經處理之對照(100%生存力)及檢定培養基(0%生存力)之百分比，隨後使用非線性回歸及GraphPad Prism 6.0 (GraphPad Software, La Jolla, USA)計算CC50值。平均EC₅₀ 及CC₅₀ 值用於計算各測試化合物之選擇指數(SI = CC₅₀ /EC₅₀ )。
活體內功效模型
抗病毒劑之HBV研究及臨床前測試受限於病毒之窄物種向性及組織向性、缺少可用感染模型及因使用黑猩猩所強加之限制，黑猩猩為完全易受HBV感染影響之唯一動物。替代性動物模型係基於HBV相關之肝炎病毒之使用，且已在經土撥鼠肝炎病毒(WHV)感染之土撥鼠中或在經鴨B型肝炎病毒(DHBV)感染之鴨中或在經絨毛猴HBV (WM-HBV)感染之樹鼩中測試各種抗病毒化合物(Dandri等人, 2017, Best Pract Res Clin Gastroenterol 31, 273-279中之概述)。然而，代替病毒之使用具有若干限制。舉例而言，在最遠相關之DHBV與HBV之間的序列同源性僅為約40%，且此為HAP族之核心蛋白裝配修飾劑對DHBV及WHV呈現為無活性但有效地抑制HBV之原因(Campagna等人, 2013, J. Virol. 87, 6931-6942)。小鼠不具有HBV容許性，但主要努力聚焦於HBV複製及感染之小鼠模型之發展，諸如針對人類HBV轉殖基因之小鼠(HBV tg小鼠)之產生、小鼠中之HBV基因組之流體動力學注射(HDI)、或具有人類化肝及/或人類化免疫系統之小鼠之產生、以及基於含有HBV基因組之腺病毒(Ad-HBV)或腺相關病毒(AAV-HBV)之病毒載體向免疫勝任小鼠中之靜脈內注射(Dandri等人, 2017, Best Pract Res Clin Gastroenterol 31, 273-279中之概述)。使用針對完整HBV基因組轉殖基因之小鼠，鼠類肝細胞可展現產生感染性HBV病毒粒子之能力(Guidotti等人, 1995, J. Virol., 69: 6158-6169)。因為轉殖基因小鼠對病毒蛋白具有免疫耐受性且在產生HBV之小鼠中未觀測到肝損傷，所以此等研究證實HBV自身不具有細胞病變性。HBV轉殖基因小鼠已用於測試若干抗HBV劑如聚合酶抑制劑及核心蛋白裝配修飾劑之功效(Weber等人, 2002, Antiviral Research 54 69-78；Julander等人, 2003, Antivir. Res., 59: 155-161)，因此證明HBV轉殖基因小鼠非常適合於多種類型之活體內臨床前抗病毒測試。

如Paulsen等人, 2015, PLOSone, 10: e0144383中所描述，2916/2917位置處攜載讀框轉移突變(GC)之HBV-轉殖基因小鼠(Tg [HBV1.3 fsX^- 3'5'])可用於證實活體內核心蛋白裝配修飾劑之抗病毒活性。簡言之，在實驗之前藉由qPCR檢查HBV-轉殖基因小鼠之血清中之HBV特異性DNA (參見「測定來自HepAD38細胞之上清液之HBV DNA」章節)。各處理組由約10週齡之五隻雄性動物及五隻雌性動物組成，效價高於3×10⁶ 個病毒粒子/毫升血清。將化合物調配為諸如2% DMSO / 98%泰勒纖維素(0.5%甲基纖維素/ 99.5% PBS)或50% PEG400之適合媒劑中之懸浮液，且一至三次/天經口投與至動物持續10天時段。媒劑充當陰性對照，而適合媒劑中之1 µg/kg因提弗為陽性對照。藉由使用異氟醚蒸發器進行延髓後血液抽樣來獲得血液。為了收集最後一次處理血液或器官之後六小時的最終心臟穿刺，使小鼠經異氟醚麻醉且隨後藉由CO₂ 曝露處死。將延髓後(100-150 μl)及心臟穿刺(400-500 μl)血液樣品分別收集至Microvette 300 LH或Microvette 500 LH中，繼而經由離心分離血漿(10 min，2000 g，4℃)。採集肝臟組織且速凍於液體N2中。所有樣品均儲存在-80℃下直至進一步使用。將病毒DNA自50 μl血漿或25 mg肝臟組織中提取，且根據製造商之說明書在50 μl AE緩衝液(血漿)中使用DNeasy 96血液及組織套組(Qiagen, Hilden)或在320 μl AE緩衝液(肝臟組織)中使用DNeasy組織套組(Qiagen, Hilden)進行溶離。根據製造商之說明書使用LightCycler 480探針主PCR套組(Roche, Mannheim)使經溶離病毒DNA經受qPCR以測定HBV複本數。所使用之HBV特異性引子包括正向引子5'-CTG TAC CAA ACC TTC GGA CGG-3'、反向引子5'-AGG AGA AAC GGG CTG AGG C-3'及FAM標記之探針FAM-CCA TCA TCC TGG GCT TTC GGA AAA TT-BBQ。總體積為20 μl之一個PCR反應樣品含有5 μl DNA溶離液及15 μl主混合物(包含0.3 μM正向引子、0.3 μM反向引子、0.15 μM FAM標記之探針)。在Roche LightCycler1480上使用以下方案進行qPCR：在95℃下預培育1 min，擴增：(在95℃下10 sec，在60℃下50 sec，在70℃下1 sec)×45次循環，在40℃下冷卻10 sec。如上文所描述產生標準曲線。所有樣品均一式兩份地測試。檢定之偵測極限為約50個HBV DNA複本(使用在250-2.5×10⁷ 複本數範圍內之標準)。結果表示為HBV DNA複本數/10 μl血漿或HBV DNA複本數/100 ng總肝DNA(針對陰性對照標準化)。

已在多項研究中顯示，不僅轉殖基因小鼠為證明新型化學實體活體內抗病毒活性之適合模型，小鼠中之HBV基因組之流體動力學注射的使用以及感染HBV陽性患者血清之免疫缺乏人類肝嵌合小鼠之使用亦常用於描繪靶向HBV之藥物(Li等人, 2016, Hepat. Mon. 16: e34420；Qiu等人, 2016, J. Med. Chem. 59: 7651-7666；Lutgehetmann等人, 2011, Gastroenterology, 140: 2074-2083)。另外，亦已藉由接種低劑量之腺病毒載體(Huang等人, 2012, Gastroenterology 142: 1447-1450)或含有HBV基因組之腺相關病毒(AAV)載體(Dion等人, 2013, J Virol. 87: 5554-5563)在免疫勝任小鼠中成功地建立慢性HBV感染。此模型亦可用於證實新穎抗HBV劑之活體內抗病毒活性。
表 1 ： 生物化學及抗病毒活性
在表1中，「+++」表示EC₅₀ ＜ 1 µM；「++」表示1 µM ＜ EC₅₀ ＜ 10 µM；「+」表示EC₅₀ ＜ 100 µM (細胞活性檢定)，NT = 非活性/無資料
在表1中，「A」表示IC₅₀ ＜ 5 µM；「B」表示5 µM ＜ IC₅₀ ＜ 10 µM；「C」表示IC₅₀ ＜ 100 µM (裝配檢定活性)，NT = 非活性/無資料

Claims

一種式I化合物，其中 Z為H、D、O(R5)、CH₃ 、C≡N、Cl、C(=O)NH₂ 、N(R5)(R6)、N(R5)C(=O)(R6)、NHC(=O)N(R5)(R6)、N(R5)SO₂ (R6)、NHC(=O)C(=O)O(R5)、NHC(=O)C(=O)N(R5)(R6)、NHC(=O)NHSO₂ R5、CH₂ -N(R5)(R6)或雜芳基 R1為H、D、F、Cl、Br或NH₂ R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、Br、CH₃ 、Et、i-Pr、c-Pr、D、CH₂ OH、CH(CH₃ )OH、CH₂ F、C(F)CH₃ 、I、C=C、C≡C、C≡N、C(CH₃ )₂ OH、Si(CH₃ )₃ 、SMe、OH及OCH₃ R3及R4對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、甲基及乙基 R3及R4視情況連接以形成C3-C5環烷基環 R5及R6獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、C≡N、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、經醯基或羧基酯取代之C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基胺基及C1-C6烯氧基 R5及R6視情況連接形成含有1或2個氮或氧原子之C4-C7雜環，視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基及C1-C6烯氧基 n為1或2 m為0或1 限制條件為當Z為NHC(=O)N(R5)(R6)時，R5及R6皆不為環戊基或異丙基，且當Z為N(R5)C(=O)(R6)且R5為H時，R6不為未經取代之環丙基、未經取代之環丁基、CH₃ 或四氫呋喃基，或其醫藥學上可接受之鹽，或式I化合物之溶劑合物或水合物或其醫藥學上可接受之鹽，或式I化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或水合物。
如請求項1之式I化合物，其為式II化合物：其中 Y為N(R5)SO₂ (R6)、N(R5)(R6)或N(R5)C(=O)(R6) R1為H R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、Br、CH₃ 、Et及i-Pr R3及R4對於各位置獨立地選自包含以下之群：H及甲基 R5及R6獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、經醯基或羧基酯取代之C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基及C1-C6烯氧基 R5及R6視情況連接形成含有1或2個氮或氧原子之C4-C7雜環，視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基及C1-C6烯氧基 n為1或2 m為0或1 限制條件為當Y為N(R5)C(=O)(R6)且R5為H時，R6不為未經取代之環丙基、未經取代之環丁基、CH₃ 或四氫呋喃基，或其醫藥學上可接受之鹽，或式II化合物之溶劑合物或水合物或其醫藥學上可接受之鹽，或式II化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或水合物。
如請求項1或2之式I化合物，其為式III化合物：其中 R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CF₂ H、CF₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、Br、CH₃ 、Et及i-Pr R5及R6獨立地選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、經醯基或羧基酯取代之C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基或C1-C6烯氧基或其醫藥學上可接受之鹽，或式III化合物之溶劑合物或水合物或其醫藥學上可接受之鹽，或式III化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或水合物。
如請求項1或2之式I化合物，其為式IVa或IVb化合物：其中 R2對於各位置獨立地選自包含以下之群：H、CH₂ F、CF₂ H、CF₃ 、C(F)CH₃ 、CF₂ CH₃ 、F、Cl、Br、CH₃ 及Et R5選自包含以下之群：H、D、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基、C2-C6胺基烷基及C2-C6羥基烷基，視情況經1、2或3個各自獨立地選自以下之基團取代：OH、鹵基、醯基、SO₂ Me、羧基、羧基酯、胺甲醯基、經取代之胺甲醯基、C6芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C7雜環烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基及C1-C6烯氧基，較佳為C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C4-C7雜環烷基及C2-C6羥基烷基，視情況經OH、C1-C6烷氧基、C1-C6羥基烷基及C3-C7雜環烷基取代限制條件為當該化合物為式IVb化合物時，R5不為未經取代之環丙基、未經取代之環丁基、CH₃ 或四氫呋喃基，或其醫藥學上可接受之鹽，或式IVa或IVb化合物之溶劑合物或水合物或其醫藥學上可接受之鹽，或式IVa或IVb化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或水合物。
如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物之溶劑合物或水合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或水合物，其用於預防或治療個體之HBV感染。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物之溶劑合物或水合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或水合物，以及醫藥學上可接受之載劑。
一種如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物之溶劑合物或水合物或其醫藥學上可接受之鹽、或該化合物之前藥或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或水合物的用途，其用於製造用於治療有需要個體的HBV感染之藥劑。
一種製備如請求項1之式I化合物之方法，其藉由使式V化合物：其中R1及R2如請求項1中所定義，與式VI化合物反應：其中n、m、Z、R3及R4如請求項1中所定義。