JP2018504373A - Hbv治療用のスルフィドアルキル及びピリジルリバーススルホンアミド化合物 - Google Patents

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ブラヴォ,ヤルダ
ストック,ニコラス
ペドラム,ビジャン
ジャシンソ,ジェーソン
クラーク,ライアン,シー.
トゥルオン,エン
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Abstract

本発明は、HBV感染の阻害、抑制又は予防を要する個人においてHBV感染を阻害、抑制又は予防する方法であって、個人に治療有効量の少なくとも1種類の本発明の化合物を投与することを含む方法を含む。

Description

(関連出願の相互参照)
本出願は、2014年12月2日出願の米国仮特許出願第62/086,323号、及び2014年12月30日出願の米国仮特許出願第62/097,854号に基づく優先権を主張するものである。これらの出願の内容をその全体にわたって参照により本明細書に援用する。
慢性肝炎B型ウイルス(HBV)への感染は重要な世界的健康問題であり、世界人口の5%以上が感染している(世界中で3億5千万人以上、米国内では125万人の患者)。
予防的なHBVワクチンが存在するものの、慢性HBV感染の負担は、発展途上国の大部分では治療選択肢が最適とは言えず、また新たな感染の割合が依然高いことから、重要な未解決の世界的な医療上の問題であり続けている。現在の治療法は完治に結びつくものではなく、2つの部類の治療薬に限定されており(ウイルスポリメラーゼのインターフェロン及びヌクレオシドアナログ/阻害剤)、薬剤耐性、低い有効性、及び忍容性の問題によってそれらの効果は限定されている。HBVの低い治癒率は、感染した肝細胞の核内の共有結合閉環DNA(covalently closed circular DNA)(cccDNA)の存在及び残存に少なくとも一部起因している。しかしながら、HBV DNAの持続的な抑制は、肝臓疾患の進行を遅らせ、肝細胞癌の防止につながる。HBV感染患者の現在の治療目標は、血清中のHBVのDNAを低いレベル、又は検出不能なレベルにまで低減させ、最終的には肝硬変及び肝細胞癌の発症を低下又は防止することにある。
当該技術分野において、HBV感染を治療、改善、又は防止する新規な治療薬が求められている。HBVに感染した患者に対するこれらの治療薬の投与は、単独療法又は他のHBV治療薬若しくは補助治療薬との併用療法として、予後の大幅な改善をもたらし、疾患の進行を抑え、セロコンバージョン率を高めるものである。
本明細書では、HBV感染の治療を要する対象のHBV感染を治療するうえで有用な化合物である。
一態様では、本明細書では、式Iの化合物:
又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の態様では、本明細書では、式IIの化合物:
又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の態様では、本明細書では、式IIIの化合物:
又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の態様では、本明細書では、式IVの化合物:
又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の態様では、本明細書では、式Vの化合物:
又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の態様では、本明細書では、式VIの化合物:
又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
本明細書では、本明細書で提供される化合物(本明細書では「本発明の化合物」とも呼ばれる)を含む組成物、又はその塩、溶媒和物、若しくはN−オキシドも提供される。一実施形態では、組成物は医薬品であり、少なくとも1種類の薬学的に許容される担体を更に含む。
別の態様では、本明細書では、HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
更に別の態様では、本明細書では、HBV感染にともなうウイルス負荷の低減を要する個人においてHBV感染にともなうウイルス負荷を低減する方法であって、個人に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
更に別の態様では、本明細書では、HBV感染の再発の低減を要する個人においてHBV感染の再発を低減する方法であって、個人に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
本明細書では、HBV感染の生理学的悪影響の低減を要する個人においてHBV感染の生理学的悪影響を低減する方法であって、個人に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法も提供する。
別の態様では、本明細書では、HBV感染による肝損傷の寛解の誘発を要する個人においてHBV感染による肝損傷の寛解を誘発する方法であって、個人に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
更に別の態様では、本明細書では、HBV感染の長期的抗ウイルス療法の生理学的影響の低減を要する個人においてHBV感染の長期的抗ウイルス療法の生理学的影響を低減する方法であって、個人に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
更に別の態様では、本明細書では、潜伏性のHBV感染に罹患した、HBV感染の予防的な治療を要する個人においてHBV感染を予防的に治療する方法であって、個人に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
上記の方法のいずれも、個人に少なくとも1種類の更なる治療薬を投与することを更に含んでよい。一実施形態では、更なる治療薬は、これらに限定されるものではないが、HBVポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、PEG化インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシド集合モジュレーター、逆転写酵素阻害剤、シクロフィリン/TNF阻害剤、TLRアゴニスト、HBVワクチン、及び異なる機序又は未知の機序を有する薬剤、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択することができる。
別の実施形態では、少なくとも1種類の更なる治療薬は、HBVワクチン、HBVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、PEG化インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシド集合モジュレーター、逆転写酵素阻害剤、TLRアゴニスト、及び異なる機序又は未知の機序を有する薬剤、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される。
更に別の実施形態では、更なる治療薬は、HBVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシド集合モジュレーター、逆転写酵素阻害剤、TLRアゴニスト、及び異なる機序又は未知の機序を有する薬剤、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される。
別の実施形態では、PEG化インターフェロンは、PEG化インターフェロンα(IFN−α)、PEG化インターフェロンλ(IFN−λ)、又はPEG化インターフェロンγ(IFN−γ)である。
更なる別の実施形態では、逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ddA(2’、3’−ジデオキシアデノシン)、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデホビル、シドホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、又はエトラビリンのうちの少なくとも1つである。
更なる別の実施形態では、化合物と少なくとも1種類の更なる治療薬とは同時配合される。
更なる別の実施形態では、化合物と少なくとも1種類の更なる治療薬とは同時投与される。
選択された本発明の化合物を調製するために用いられる一般的スキームを示す。 選択された本発明の化合物を調製するために用いられる第2の一般的スキームを示す。 選択された本発明の化合物を調製する際に用いられる中間体A〜Fを示す。 選択された本発明の化合物を調製する際に用いられる中間体H〜Vを示す。 選択された本発明の化合物を調製するために用いられる第3の一般的スキームを示す。 選択された本発明の化合物を調製するために用いられる第4の一般的スキームを示す。 選択された本発明の化合物を調製するために用いられる第5の一般的スキームを示す。
本明細書では、ヒトのHBVの治療及び予防に有用な化合物を提供する。非限定的な一態様では、これらの化合物は、HBVウイルスの複製を調節又は妨害することによって毒性が大幅に低減された欠損ウイルス粒子を与える。本発明の化合物は、強力な抗ウイルス活性を有し、好ましい代謝プロファイル、組織分布プロファイル、安全性プロファイル、及び薬物プロファイルを示し、ヒトにおける使用に適している。
急性/慢性肝炎の病原体であるHBVは、部分的に二本鎖の3.2kbの環状DNAからなり、このDNAからコア、ポリメラーゼ、表面抗原、及びX遺伝子産物の4種類のタンパク質が合成される。
固有の機能を有する4つのプロモーターがHBVのゲノム内で同定されている。プレゲノム/コアプロモーターは、ウイルスによりコードされた遺伝情報のすべてを含む3.6kbのmRNAの合成を導く。このRNAは、複製中間体並びにコア及びポリメラーゼの合成の鋳型として機能する。Sプロモーター及びpre−Sプロモーターは、pre−S1、pre−S2、及びSタンパク質の生成に用いられる2.1及び2.4kbのRNAの合成を導く。Xプロモーターは、X遺伝子産物の合成に特異的な0.9kbのRNAの転写を導く。これらのプロモーターの肝臓特異的及び分化状態に特異的な利用は、2つのエンハンサーエレメント(すなわち、エンハンサーI(ENI)及びエンハンサーII(ENII))によって調節される。これらのエンハンサーは、HNF−1(肝細胞核因子−1)とともに、肝細胞に対するHBVの向性を生じる大きな要因となっている。
HBV複製の機序は、レトロウイルスと同様、逆転写過程が関与している点で他のDNAウイルスとは異なっている。肝細胞に感染すると、部分二本鎖ゲノムが完全な二本鎖の環状のスーパーコイルDNAに変換される。これを鋳型として用いて、プレゲノムと呼ばれる3.6kbのRNAが転写される。このプレゲノムはヌクレオカプシド内にパッケージングされ、ポリメラーゼを開始プライマーとして用いて逆転写されてマイナス鎖の一本鎖DNAを生成する。第2の鎖の重合はゲノムの約半分が合成されるまで続き、部分二本鎖の環状ゲノムが生成すると、これがコーティングされて感染細胞によって分泌される。
一態様では、本発明の化合物は、正常なウイルスの複製を妨害、加速、低減、遅延、又は阻害し、これにより、異常なウイルス複製を誘発し、ビリオンの集合若しくは分解、ビリオン成熟、又はビリオン放出の妨害といった抗ウイルス作用につながることにより、HBVの治療に有用である。
一実施形態では、本発明の化合物は、ビリオンが未成熟である場合にウイルス複製を妨害する。別の実施形態では、本発明の化合物は、ビリオンが成熟している場合にウイルス複製を妨害する。更に別の実施形態では、本発明の化合物は、ウイルスが感染する際にウイルス複製を妨害する。更に別の実施形態では、ウイルス複製の妨害は、HBVの感染力を弱めるか又はウイルス負荷を低下させる。更に別の実施形態では、ウイルス複製の妨害、阻害、遅延、又は低減は、宿主生物からウイルスを根絶させる。更に別の実施形態では、宿主からのHBVの根絶は、慢性的な長期治療の必要性をなくすか、又は長期治療の期間を有利に短縮する。
一実施形態では、本明細書に記載される化合物は単独療法に適しており、天然又は自然のHBV株に対して、及び現在知られている薬剤に耐性を有するHBV株に対して、効果的である。別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、併用療法に適している。
別の実施形態では、本発明の化合物は、HBVのcccDNAの活性、安定性、機能、及びウイルス複製特性を調節(例えば阻害、妨害、又は加速)する方法において使用することができる。更に別の実施形態では、本発明の化合物は、HBVのcccDNAの生成を減少させるか又は防止する方法において使用することができる。
別の実施形態では、本発明の化合物は、HBVのcccDNAの活性を調節(例えば阻害、妨害、又は加速)する方法において使用することができる。更に別の実施形態では、本発明の化合物は、HBVのcccDNAの生成を減少させるか又は防止する方法において使用することができる。
用語の定義
本明細書で使用するところの下記の用語のそれぞれは、この項でその用語に関連付けられる意味を有するものである。
別途定義されないかぎり、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を一般的に有する。一般的に、本明細書で使用される命名法、並びに細胞培養、分子遺伝学、有機化学、及びペプチド化学における実験手順は、当該技術分野では周知のものであり、一般的に用いられているものである。
本明細書で使用するところの冠詞「a」及び「an」は、1乃至複数(すなわち少なくとも1つ)の冠詞の文法上の目的語を指す。例として「an element」とは、1つの要素又は複数の要素を意味する。更に、「including(含む)」なる用語、並びに「include(含む)」、「includes(含む)」、及び「含んだ(included)といった他の形の使用は限定的なものではない。
本明細書で使用するところの「約」なる用語は、当業者には理解されるものであり、この用語が用いられる文脈によってある程度異なる。量、及び持続時間などの測定可能な値を指す場合、本明細書で使用するところの「約」なる用語は、具体的な値から、±20%又は±10%、より好ましくは±5%、更により好ましくは±1%、いっそうより好ましくは±0.1%のばらつきを包含することを意味するが、かかるばらつきは、本開示の方法を実施するうえで適切なものである。
本明細書で使用するところの「カプシド集合モジュレーター」なる用語は、正常なカプシド集合(例えば成熟時の)及び/又は正常なカプシド分解(例えば感染時の)を妨害、及び/又は加速、及び/又は阻害、及び/又は阻止、及び/又は遅延、及び/又は低減、及び/又は改変し、かつ/又はカプシドの安定性を動揺させることにより、異常なカプシドの形態及び機能を誘発する化合物のことを指す。一実施形態では、カプシド集合モジュレーターは、カプシドの集合及び/又は分解を加速することにより、異常なカプシドの形態を誘発する。別の実施形態では、カプシド集合モジュレーターは、主要カプシド集合タンパク質(CA)と相互作用する(例えば、活性部位に結合する、アロステリック部位に結合する、フォールディングを改変及び/又は阻止するなど)ことにより、カプシド集合及び/分解を妨げる。更なる別の実施形態では、カプシド集合モジュレーターは、CAの構造及び/又は機能(例えば、CAが集合する、分解する、基質と結合する、適当なコンフォメーションに折り畳まれる能力など)の動揺をもたらすが、これはウイルスの感染性を減衰させ、かつ/又はウイルスにとって致死的である。
本明細書で使用するところの「文献に記載されるカプシド集合モジュレーター」なる用語は、本明細書の化合物ではないカプシド集合モジュレーターのことを指す。
本明細書で使用するところの「治療」又は「治療する」なる用語は、HBV感染、HBV感染の症状、又はHBV感染を発症する可能性を治癒、緩和、軽減、改変、治療、改善、向上するか、又はこれらに影響を及ぼす目的で、HBV感染、HBV感染の症状、又はHBV感染を発症する可能性を有する患者に治療薬、すなわち本発明の化合物を(単独で又は別の薬剤と併用して)適用若しくは投与すること、又はこうした患者から(例えば、診断又はエクスビボの用途のために)単離された組織又は細胞株に治療薬を適用若しくは投与することとして定義される。かかる治療は、医薬ゲノミクスの分野より得られる知識に基づいて具体的に調整又は改変することができる。
本明細書で使用するところの「予防する」又は「予防」なる用語は、疾患若しくは病気の発症が生じていない場合には疾患若しくは病気の発症がまったくないことを、又は既に疾患若しくは病気の発症があった場合には更なる疾患若しくは病気の発症がないことを意味する。疾患又は病気にともなう症状の一部又はすべてを予防する個人の能力も考慮される。
本明細書で使用するところの「患者」、「個人」、又は「対象」なる用語は、ヒト又は非ヒト哺乳動物のことを指す。非ヒト哺乳動物としては、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、及びネズミ科の動物などの家畜及びペットが挙げられる。好ましくは、患者、対象、又は個人は、ヒトである。
本明細書で使用するところの「有効量」、「医薬有効量」、及び「治療有効量」なる用語は、無毒性であるが所望の生物学的結果をもたらすうえで充分な薬剤の量のことを指す。そのような結果は、病気の徴候、症状、又は原因の低減及び/又は緩和、又は生物学的な系の他のあらゆる望ましい変化であってよい。いずれの個別のケースにおける適当な治療量も、当業者によって通常の実験を用いて決定することができる。
「薬学的に許容される塩」なる用語は、既存の酸又は塩基部分をその塩の形態に変換することによって親化合物が改質された開示される化合物の誘導体のことを指す。薬学的に許容される塩の例としては、これらに限定されるものではないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、及びカルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩などが挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩としては、例えば、無毒性の無機酸又は有機酸から形成された親化合物の、従来の無毒性塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性又は酸性部分を有する親化合物から合成することができる。一般的に、こうした塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基を、水中若しくは有機溶媒中、又はその両方の混合物中で、化学量論的量の適切な塩基又は酸と反応させることにより、調製することができる。一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒質が好ましい。適当な塩のリストは、「Remington‘s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985 p.1418及びJournal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)に見出され、当該文献をそれぞれ、その全容にわたって参照により本明細書に援用するものである。
本明細書で使用するところの「薬学的に許容される」なる用語は、化合物の生物活性又は特性を損なわない、比較的無毒性の担体又は希釈剤などの材料を指す(すなわち、かかる材料は、望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、また、それが含まれる組成物の成分のいずれかと有害な反応をすることなく、個体に投与することができる)。
本明細書で使用するところの「薬学的に許容される担体」なる用語は、本発明の範囲内で有用な化合物を、その目的とする機能を行うことができるように患者の体内で、又は患者に、搬送若しくは輸送することに関係した、液体若しくは固体充填剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、又はカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物、又は担体を意味する。典型的には、かかる構築体は、1つの臓器、又は身体の部分から別の臓器、又は身体の部分へと搬送又は輸送される。それぞれの担体は、本発明の範囲内で有用な化合物を含む、製剤の他の成分と適合性を有し、患者に有害ではないという意味において「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖類;コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン;カルポキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体;粉末トラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;カカオバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤;落花生油、綿実油、ベニバナ油、ごま油、オリーブオイル、コーン油、及び大豆油などの油類;プロピレングリコールなどのグリコール;グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール;オレイン酸エチル、及びラウリン酸エチルなどのエステル;寒天;水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;界面活性剤;アルギン酸;パイロジェンフリー水;等張生理食塩水;リンゲル液;エチルアルコール;リン酸緩衝液;及び医薬製剤に用いられる他の無毒性適合性物質が挙げられる。本明細書で使用するところの「薬学的に許容される担体」には、本発明の範囲内で有用な化合物の活性と適合性を有し、患者に対して生理学的に許容されるあらゆるコーティング、抗細菌及び抗真菌剤、並びに吸収遅延剤なども含まれる。補助的活性化合物を本組成物に添加することもできる。「薬学的に許容される担体」なる用語には、本発明の範囲内で有用な化合物の薬学的に許容される塩が更に含まれ得る。本発明を実施するうえで用いられる医薬組成物に含まれ得る他の更なる成分は当該技術分野では既知のものであり、例えば、本明細書に参照によって援用する、Remington‘s Pharmaceutical Sciences(Genaro,Ed.,Mack Publishing Co.,1985)Easton,PA)に記載されている。
本明細書で使用するところの「組成物」又は「医薬組成物」なる用語は、本発明の範囲内で有用な少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体との混合物のことを指す。医薬組成物は、患者又は対象への化合物の投与を容易にするものである。当該技術分野では、これらに限定されるものではないが、静脈内投与、経口投与、エアロゾル投与、非経口投与、眼内投与、肺内投与、及び局所投与を含む、化合物を投与するための多くの方法が存在している。
本明細書で使用するところの「アルキル」なる用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、特に断らないかぎり、指定された数の炭素原子(すなわち、C1〜6は、1個〜6個の炭素原子を意味する)を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素を意味し、直鎖、分枝鎖、又は環状置換基を含む。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、及びシクロプロピルメチルが挙げられる。(C1〜C6)アルキル、特にエチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、及びシクロプロピルメチルが最も好ましい。
本明細書で使用するところの「ヘテロアルキル」なる用語は、それ自体で、又は別の用語と組み合わせて、記載される数の炭素原子と、O、N、及びSからなる群から選択される1種若しくは2種のヘテロ原子とからなる安定的な直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味し、窒素及び硫黄原子は場合により酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されてもよい。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の残りの部分とヘテロアルキル基が結合するフラグメントとの間、及びヘテロアルキル基の最も遠位の炭素原子に結合する場合を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置することができる。例としては、−O−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH2−CH2−OH、−CH2−CH2−NH−CH3、−CH2−S−CH2−CH3、及び−CH2CH2−S(=O)−CH3が挙げられる。例えば、−CH2−NH−OCH3、又は−CH2−CH2−S−S−CH3のように、2個以下のヘテロ原子が連続していてもよい。好ましいヘテロアルキル基は、1〜10個の炭素を有する。
単独で、又は他の用語と組み合わせて用いられる、本明細書で使用するところの「アルコキシ」なる用語は、特に断らないかぎり、例えば、メトキシ、エトキシ、1−プロポキシ、2−プロポキシ(イソプロポキシ)、並びにより高級なホモログ及び異性体などの、酸素原子を介して分子の残りの部分と連結された、上記に述べたような指定された数の炭素原子を有するアルキル基を意味する。(C1〜C3)アルコキシ、特にエトキシ及びメトキシが好ましい。
本明細書で使用するところの「ハロ」又は「ハロゲン」なる用語は、単独で、又は別の置換基の一部として、特に断らないかぎり、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、又は臭素、より好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
本明細書で使用するところの「シクロアルキル」なる用語は、環を構成する原子のそれぞれ(すなわち骨格原子)が炭素原子である単環式又は多環式の非芳香族ラジカルを指す。一実施形態では、シクロアルキル基は飽和又は部分飽和している。別の実施形態では、シクロアルキル基は芳香族環と融合している。シクロアルキル基としては、3〜10個の環原子を有する基が挙げられる。シクロアルキル基の代表的な例としては、これらに限定されるものではないが、以下の部分が挙げられる。すなわち、
単環式シクロアルキルとしては、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。二環式シクロアルキルとしては、これらに限定されるものではないが、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びテトラヒドロペンタレンが挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、アダマンチン及びノルボルナンが挙げられる。シクロアルキルなる用語には、「不飽和非芳香族カルボシクリル」又は「非芳香族不飽和カルボシクリル」基が含まれ、これらはいずれも、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合又は1個の炭素−炭素三重結合を含む、本明細書で定義される非芳香族炭素環を指す。
本明細書で使用するところの「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」なる用語は、O、S、及びNからそれぞれ選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含むヘテロ脂環式基を指す。一実施形態では、各ヘテロシクロアルキル基は、前記基の環が2個の隣り合ったO又はS原子を含まないものとして、その環系に4〜10個の原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、芳香族環と融合している。一実施形態では、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されてよく、窒素原子は場合により四級化されてよい。ヘテロ環系は、特に断らないかぎり、安定した構造を与えるいずれのヘテロ原子又は炭素原子に結合してもよい。ヘテロ環は、本来、芳香族又は非芳香族であってよい。一実施形態では、ヘテロ環はヘテロアリールである。
3員のヘテロシクロアルキル基の一例としては、これに限定されるものではないが、アジリジンが挙げられる。4員のヘテロシクロアルキル基の例としては、これに限定されるものではないが、アゼチジン及びβラクタムが挙げられる。5員のヘテロシクロアルキル基の例としては、これに限定されるものではないが、ピロリジン、オキサゾリジン、及びチアゾリジンジオンが挙げられる。6員のヘテロシクロアルキル基の例としては、これに限定されるものではないが、ピペリジン、モルホリン、及びピペラジンが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の他の非限定的な例としては以下のものがある。すなわち、
非芳香族ヘテロ環の例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、ジオキソラン、スルホラン、2,3−ジヒドロフラン、2,5−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ピペリジン、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、1,4−ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、2,3−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4−ジオキサン、1,3−ジオキサン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、1,3−ジオキセパン、4,7−ジヒドロ−1,3−ジオキセピン、及びヘキサメチレンオキシドなどの単環基が挙げられる。
本明細書で使用するところの「芳香族」なる用語は、1個以上の多不飽和環を有し、芳香族特性を有する、すなわち、nが整数であるものとして(4n+2)個の非局在化したπ(pi)電子を有する炭素環又はヘテロ環を指す。
単独で、又は他の用語と組み合わせて用いられる、本明細書で使用するところの「アリール」なる用語は、特に断らないかぎり、1個以上の環(典型的には、1個、2個、又は3個の環)を有する炭素環式芳香族系を意味し、これらの環はビフェニルのようにペンダント式に互いに結合されるか、又はナフタレンのように縮合していてよい。アリール基の例としては、フェニル、アントラシル、及びナフチルが挙げられる。好ましい例としては、フェニル及びナフチルがあり、フェニルが最も好ましい。
本明細書で使用するところの「架橋Cn〜n'シクロアルキル」なる用語は、nが6、7、又は8であり、n’が8、9、10、11、12、13、又は14であるものとして、n〜n’個の炭素を有する縮合環系、n〜n’個の炭素を有する架橋二環式環系、又はn〜n’個の炭素を有するスピロ環系のことを指す。n〜n’個の例としては、これらに限定されるものではないが、6〜14個、6〜10個、6〜8個、7〜14個、7〜10個、7〜8個、8〜14個、又は8〜10個が挙げられる。
本明細書で使用するところの「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」なる用語は、芳香族特性を有するヘテロ環のことを指す。多環式ヘテロアリールは、部分飽和した1個以上の環を含むことができる。例としては以下の部分が挙げられる。すなわち、
ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル(特に2−及び4−ピリミジニル)、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル(特に2−ピロリル)、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル(特に3−及び5−ピラゾリル)、イソチアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、及び1,3,4−オキサジアゾリルが挙げられる。
多環式ヘテロ環及びヘテロアリールの例としては、インドリル(特に3−,4−,5−,6−及び7−インドリル)、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル(特に1−及び5−イソキノリル)、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル(特に2−及び5−キノキサリニル)、キナゾリニル、フタラジニル、1,8−ナフチリジニル、1,4−ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、1,5−ナフチリジニル、ベンゾフリル(特に3−、4−、5−、6−及び7−ベンゾフリル)、2,3−ジヒドロベンゾフリル、1,2−ベンズイソキサゾリル、ベンゾチエニル(特に3−、4−、5−、6−及び7−ベンゾチエニル)、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル(特に2−ベンゾチアゾリル及び5−ベンゾチアゾリル)、プリニル、ベンズイミダゾリル(特に2−ベンズイミダゾリル)、ベンズトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、及びキノリジジニルが挙げられる。
本発明の化合物
本発明は、ヒトにおけるHBV感染の治療及び予防に有用な化合物の発見に関するものである。一態様では、本発明の化合物は、正常なHBVウイルスの複製を妨害、加速、低減、遅延、又は阻害し、これにより、異常なウイルス複製を誘発し、ビリオンの集合若しくは分解、又はビリオン成熟、又はウイルス放出の妨害といった抗ウイルス作用につながることにより、HBVの治療に有用である。
本明細書に開示されるウイルス複製妨害剤は、ヒトにおけるHBV感染を治療するための単独療法又は新規なクラス横断的併用レジメンとして使用することができる。ウイルスの生活環の異なる段階で作用する異なる作用機序(MOA)を示す薬剤との併用療法は、相加的又は相乗的抗ウイルス作用によってより高い効果を与えることができる。臨床評価が行われたHIV治療レジメンによって、併用療法がウイルス負荷の低減効果を高め、抗ウイルス耐性の出現を劇的に低下させることが示されている。C型肝炎(HCV)ウイルス感染に対する複合療法によっても、持続的な抗ウイルス反応及び根絶率の大幅な上昇がもたらされている。したがって、本発明のHBV複製阻害剤と、例えばNA薬との併用により、現在の標準的治療と比較してより顕著な抗ウイルス作用及びより高い疾患根絶率が与えられる可能性が高い。
一態様では、薬剤耐性は慢性HBV感染の現在の治療法に対する主要な脅威となっており、クラス横断的併用療法は、薬剤耐性株の出現を遅らせるための実証されている1つの方法である。本発明のウイルス複製妨害剤は、単独で、又は他のHBV治療薬と併用して投与される場合に薬剤耐性プロファイルを向上させ、慢性HBVの管理を改善するものである。
本発明の範囲内で有用な化合物は、有機合成の分野では周知の方法を用いて合成することができる。合成に必要とされる出発物質及び中間体は、市販の供給元から入手するか又は当業者には既知の方法にしたがって合成することができる。
一態様では、本発明の化合物は、式Iの化合物:
又は薬学的に許容されるその塩である。
[式中、
環Aは、アリール又はヘテロアリールであり、
1〜4は、C、CH、N、及びNHからそれぞれ独立して選択され、G1〜4のうちの少なくとも2つは独立してC又はCHであり、
各R1は、H、ハロ、C1〜6アルキル、及びC1〜6アルコキシから独立して選択され、
2は、H、ハロ、OH、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ(C1〜6アルキル)、ジ−ハロ(C1〜6アルキル)、トリ−ハロ(C1〜6アルキル)、及び(=O)から選択され、
3は、ハロであり、
4は、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、(C1〜6アルキル)−(C3〜7シクロアルキル)、(C3〜7シクロアルキル)−(C1〜6アルキル)、架橋C7〜8シクロアルキル、(C1〜6アルキル)−C(O)O−(C1〜6アルキル)、及び(C1〜6アルキル)−(C3〜7ヘテロシクロアルキル)から選択され、これらはいずれも、(=O)、OH、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、ハロ−(C1〜6アルキル)、ジ−ハロ(C1〜6アルキル)、トリ−ハロ(C1〜6アルキル)、C(O)OH、(C1〜6アルキル)−C(O)OH、アリール、及びハロから選択される1個又は2個の基で場合により独立して置換されてよく、
又は、R4は、(C3〜7シクロアルキル)−C(O)R5及び(架橋C7〜8シクロアルキル)−C(O)R5から選択され、ただしR5は、N(H)C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)2、NS(O)2−(C1〜6アルキル)、及びC3〜7ヘテロシクロアルキルから選択され、
mは、1又は2であり、
nは、0又は1である。]
一実施形態では、環Aは、
である。
別の実施形態では、環Aは、
である。
更に別の実施形態では、R2は、H、ハロ、OH、CN、及びC1〜6から選択される。
更に別の実施形態では、R4は、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキルから選択され、これらはいずれも、OH及びC1〜6アルキルから選択される1個又は2個の基で場合により独立して置換されてよい。
別の態様では、本発明の化合物は、式IIの化合物:
又は薬学的に許容されるその塩である。
[式中、
環Aは、ヘテロアリールであり、
1〜4のうちの3つは、C及びCHから選択され、G1〜4のうちの1つは、N及びNHから選択され、
各R1は、H及びハロから独立して選択され、
2は、H及び(=O)から選択され、
3は、ハロであり、
4は、OHで場合により置換されたC3〜7シクロアルキルであり、
nは、0又は1である。]
一実施形態では、環Aは、
である。
別の実施形態では、環Aは、
である。
更に別の態様では、本発明の化合物は、式IIIの化合物:
又は薬学的に許容されるその塩である。
[式中、
各R1は、H、ハロ、及びC1〜6アルキルから独立して選択され、
2は、H、ハロ、OH、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ(C1〜6アルキル)、ジ−ハロ(C1〜6アルキル)、及びトリ−ハロ(C1〜6アルキル)から選択され、
3は、ハロであり、
4は、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、(C1〜6アルキル)−(C3〜7シクロアルキル)、(C3〜7シクロアルキル)−(C1〜6アルキル)、架橋C7〜8シクロアルキル、(C1〜6アルキル)−C(O)O−(C1〜6アルキル)、及び(C1〜6アルキル)−(C3〜7ヘテロシクロアルキル)から選択され、これらはいずれも、(=O)、OH、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、ハロ−(C1〜6アルキル)、ジ−ハロ(C1〜6アルキル)、トリ−ハロ(C1〜6アルキル)、C(O)OH、フェニル、及びハロから選択される1個又は2個の基で場合により独立して置換されてよく、
又は、R4は、(C3〜7シクロアルキル)−C(O)R5及び(架橋C7〜8シクロアルキル)−C(O)R5から選択され、ただしR5は、N(CH32、NS(O)2CH3、及びピペリジニルから選択される。]
一実施形態では、R2は、H、ハロ、OH、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、及びCF3から選択される。
別の実施形態では、R4は、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、(C1〜6アルキル)−(C3〜7シクロアルキル)、及び(C1〜6アルキル)−(C3〜7ヘテロシクロアルキル)から選択され、これらはいずれも、(=O)、OH、C1〜6アルキル、C(O)OH、及びハロから選択される1個又は2個の基で場合により独立して置換されてよい。
別の実施形態では、各R1は、ハロ、及びC1〜6アルキルから独立して選択される。
別の実施形態では、各R1は、H及びハロから独立して選択される。
別の実施形態では、各R1は、ハロから独立して選択される。
別の実施形態では、R2は、H、ハロ、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、及びトリ−ハロ(C1〜6アルキル)から選択される。
別の実施形態では、R2は、H、ハロ、CN、CH3、OCH3、及びCF3から選択される。
別の実施形態では、R2は、ハロである。
別の実施形態では、R2は、Fである。
別の実施形態では、R3は、Fである。
別の実施形態では、R4は、C3〜7シクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、(C1〜6アルキル)−(C3〜7シクロアルキル)、及び(C1〜6アルキル)−(C3〜7ヘテロシクロアルキル)から選択され、これらはいずれも、(=O)、OH、C1〜6アルキル、C(O)OH、フェニル、及びハロから選択される1個又は2個の基で場合により独立して置換されてよい。
別の実施形態では、R4は、C3〜7シクロアルキル又は(C1〜6アルキル)−(C3〜7シクロアルキル)であり、これらはそれぞれ、(=O)、OH、C1〜6アルキル、C(O)OH、又はハロで置換される。
別の実施形態では、R4は、C3〜7シクロアルキル又は(C1〜6アルキル)−(C3〜7シクロアルキル)であり、これらはそれぞれ、C(O)OHで置換される。
更に別の実施形態では、本発明の化合物は、式IIIaの化合物:
又は薬学的に許容されるその塩である。
[式中、
各R1は、H、ハロ、及びC1〜6アルキルから独立して選択され、
2は、H、ハロ、OH、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ(C1〜6アルキル)、ジ−ハロ(C1〜6アルキル)、及びトリ−ハロ(C1〜6アルキル)から選択され、
3は、ハロであり、
4は、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、(C1〜6アルキル)−(C3〜7シクロアルキル)、(C3〜7シクロアルキル)−(C1〜6アルキル)、架橋C7〜8シクロアルキル、(C1〜6アルキル)−C(O)O−(C1〜6アルキル)、及び(C1〜6アルキル)−(C3〜7ヘテロシクロアルキル)から選択され、これらはいずれも、(=O)、OH、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、ハロ−(C1〜6アルキル)、ジ−ハロ(C1〜6アルキル)、トリ−ハロ(C1〜6アルキル)、C(O)OH、フェニル、及びハロから選択される1個又は2個の基で場合により独立して置換されてよく、
又は、R4は、(C3〜7シクロアルキル)−C(O)R5及び(架橋C7〜8シクロアルキル)−C(O)R5から選択され、ただしR5は、N(CH32、NS(O)2CH3、及びC3〜7ヘテロシクロアルキルから選択される。]
式IIIaの一実施形態では、R2は、H、ハロ、OH、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、及びCF3から選択される。
別の実施形態では、R4は、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、(C1〜6アルキル)−(C3〜7シクロアルキル)、及び(C1〜6アルキル)−(C3〜7ヘテロシクロアルキル)から選択され、これらはいずれも、(=O)、OH、C1〜6アルキル、C(O)OH、及びハロから選択される1個又は2個の基で場合により独立して置換されてよい。
更に別の実施形態では、各R1は、ハロ及びC1〜6アルキルから独立して選択される。
更に別の実施形態では、各R1は、H及びハロから独立して選択される。
別の実施形態では、各R1は、ハロから独立して選択される。
式IIIaの更に別の実施形態では、R2は、H、ハロ、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、及びトリ−ハロ(C1〜6アルキル)から選択される。
更に別の実施形態では、R2は、H、ハロ、CN、CH3、OCH3、及びCF3から選択される。
別の実施形態では、R2は、ハロである。
更に別の実施形態では、R2は、Fである。
更に別の実施形態では、R3は、Fである。
式IIIaの別の実施形態では、R4は、C3〜7シクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、(C1〜6アルキル)−(C3〜7シクロアルキル)、及び(C1〜6アルキル)−(C3〜7ヘテロシクロアルキル)から選択され、これらはいずれも、(=O)、OH、C1〜6アルキル、C(O)OH、フェニル、及びハロから選択される1個又は2個の基で場合により独立して置換されてよく、
又は、R4は、(C3〜7シクロアルキル)−C(O)R5から選択され、ただしR5は、N(CH32、NS(O)2CH3、及びC3〜7ヘテロシクロアルキルから選択される。
更に別の実施形態では、R4は、C3〜7シクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、(C1〜6アルキル)−(C3〜7シクロアルキル)、及び(C1〜6アルキル)−(C3〜7ヘテロシクロアルキル)から選択され、これらはいずれも、(=O)、OH、C1〜6アルキル、C(O)OH、フェニル、及びハロから選択される1個又は2個の基で場合により独立して置換されてよく、
又は、R4は、(C3〜7シクロアルキル)−C(O)R5から選択され、ただしR5は、N(CH32、NS(O)2CH3、及びC3〜7ヘテロシクロアルキルから選択される。
更に別の実施形態では、R4は、C3〜7シクロアルキル又は(C1〜6アルキル)−(C3〜7シクロアルキル)であり、これらはそれぞれ、(=O)、OH、C1〜6アルキル、C(O)OH、又はハロで置換され、
又は、R4は、(C3〜7シクロアルキル)−C(O)R5から選択され、ただしR5は、N(CH32、又はC3〜7ヘテロシクロアルキルである。
別の実施形態では、R4は、C3〜7シクロアルキル又は(C1〜6アルキル)−(C3〜7シクロアルキル)であり、これらはそれぞれ、C(O)OHで置換され、
又は、R4は、(C3〜7シクロアルキル)−C(O)R5から選択され、ただし、R5は、C3〜7ヘテロシクロアルキルである。
更に別の実施形態では、R4は、(C3〜7シクロアルキル)−C(O)R5から選択され、ただし、R5は、C3〜7ヘテロシクロアルキルである。
式IIIa、又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、各R1は、ハロであり、R2は、ハロであり、R3は、ハロであり、R4は、それぞれが独立してC(O)OHで置換されてよい、C3〜7シクロアルキル又は(C1〜6アルキル)−(C3〜7シクロアルキル)であるか、又は、R4は、(C3〜7シクロアルキル)−C(O)R5であり、R5は、C3〜7ヘテロシクロアルキルである。
別の実施形態では、R4は、それぞれが独立してC(O)OHで置換されてよい、C3〜7シクロアルキル又は(C1〜6アルキル)−(C3〜7シクロアルキル)であるか、又は、R4は、(C3〜7シクロアルキル)−C(O)R5であり、R5は、モルホリニルである。
式IIIa、又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、化合物は、下記のものからなる群から選択される。すなわち、
本明細書における本発明の説明は、化学結合の法則及び原理に準ずるものとして解釈されなければならない。場合により、任意の特定の位置に置換基を導入するために水素原子を除去することが必要な場合がある。
薬学的に許容されるそれらの塩を含む式I、式II、式III、及び式IIIaの好ましい実施形態を下記表1に示すが、これらもまた、「本発明の化合物」とみなされる。表1の化合物の一部のものは、ヒドロキシル基に水素を有していないが、「−O」はこれらの位置におけるヒドロキシル置換基を示すものと理解される。
別の態様では、本発明の化合物は、式IVの化合物:
又は薬学的に許容されるその塩である。
[式中、
1〜4のうちの3つは、C及びCHから独立して選択され、G1〜4のうちの1つは、Nであり、
各R1は、H、ハロ、及びCNから独立して選択され、
各R2は、それぞれについて独立して、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ(C1〜6アルキル)、ジ−ハロ(C1〜6アルキル)、及びトリ−ハロ(C1〜6アルキル)から選択され、
3は、ハロであり、
4は、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C3〜7シクロアルキル、(C1〜6アルキル)−(C3〜7シクロアルキル)、アリール、(C1〜6アルキル)アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル、(C1〜6アルキル)−(C3〜7ヘテロシクロアルキル)、ヘテロアリール、(C1〜6アルキル)−C(O)O−(C1〜6アルキル)、及び(C1〜6アルキル)ヘテロアリールから選択され、これらはいずれも、ハロ、OH、CN、C1〜6アルキル、O−(C1〜6アルキル)、CF3、ベンジル、C(O)OH、(C1〜6アルキル)−C(O)OH、又はC(O)O−(C1〜6アルキル)で場合により置換されてよく、
nは、0、1、又は2である。]
一実施形態では、環Aは、
である。
別の実施形態では、環Aは、
である。
更に別の実施形態では、R4は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、(C1〜6アルキル)−(C3〜7シクロアルキル)、C3〜7ヘテロシクロアルキル、及び(C1〜6アルキル)−(C3〜7ヘテロシクロアルキル)から選択され、これらはいずれも、OH又はC1〜6アルキルで場合により置換されてよい。
一実施形態では、式IVの化合物は、式IVaの化合物:
又は薬学的に許容されるその塩である。
[式中、
1は、ハロ、及びCNから選択され、
3は、ハロであり、
4は、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C3〜7シクロアルキル、(C1〜6アルキル)−(C3〜7シクロアルキル)、アリール、(C1〜6アルキル)アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル、(C1〜6アルキル)−(C3〜7ヘテロシクロアルキル)、ヘテロアリール、(C1〜6アルキル)−C(O)O−(C1〜6アルキル)、及び(C1〜6アルキル)ヘテロアリールから選択され、これらはいずれも、ハロ、OH、CN、C1〜6アルキル、O−(C1〜6アルキル)、CF3、ベンジル、C(O)OH、(C1〜6アルキル)−C(O)OH、又はC(O)O−(C1〜6アルキル)で場合により置換されてよい。]
式IVaの一実施形態では、R3は、Fである。
別の実施形態では、R4は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、(C1〜6アルキル)−(C3〜7シクロアルキル)、(C1〜6アルキル)アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル、及び(C1〜6アルキル)−(C3〜7ヘテロシクロアルキル)から選択され、これらはいずれも、OH又はC1〜6アルキルで場合により置換されてよい。
更に別の実施形態では、R4は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、(C1〜6アルキル)−(C3〜7シクロアルキル)、及び(C1〜6アルキル)アリールから選択され、これらはいずれも、C1〜6アルキルで場合により置換されてよい。
更に別の実施形態では、R4は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、(C1〜6アルキル)−(C3〜7シクロアルキル)、及び(C1〜6アルキル)アリールから選択され、C3〜7シクロアルキル及び(C1〜6アルキル)アリールは、C1〜6アルキルで置換される。
式IVa、又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R1は、ハロであり、R3は、ハロであり、R4は、C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C3〜7シクロアルキル、(C1〜6アルキル)−(C3〜7シクロアルキル)、(C1〜6アルキル)アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル、(C1〜6アルキル)−(C3〜7ヘテロシクロアルキル)、ヘテロアリールから選択され、これらはいずれも、OH又はC1〜6アルキルで置換されてよい。
式Ia、又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、R1は、ハロであり、R3は、ハロであり、R4は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、(C1〜6アルキル)−(C3〜7シクロアルキル)、及び(C1〜6アルキル)アリールから選択され、C3〜7シクロアルキル及び(C1〜6アルキル)アリール基は、場合によりC1〜6アルキルで置換される。
別の実施形態では、R4は、C2〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、(C1〜6アルキル)−(C3〜7シクロアルキル)、及び(C1〜6アルキル)アリールから選択され、C3〜7シクロアルキル及び(C1〜6アルキル)アリール基は、場合によりC1〜6アルキルで置換される。
別の実施形態では、R4は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、(C1〜6アルキル)−(C3〜7シクロアルキル)、及び(C1〜6アルキル)アリールから選択され、C3〜7シクロアルキル及び(C1〜6アルキル)アリール基は、C1〜6アルキルで置換される。
別の実施形態では、R4は、C2〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、(C1〜6アルキル)−(C3〜7シクロアルキル)、及び(C1〜6アルキル)アリールから選択され、C3〜7シクロアルキル及び(C1〜6アルキル)アリール基は、C1〜6アルキルで置換される。
式IVa、又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、化合物は、下記のものからなる群から選択される。すなわち、
別の態様では、本発明の化合物は、式Vの化合物:
である。[式中、
各R1は、H、ハロ、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ−(C1〜6アルキル)、ジ−ハロ(C1〜6アルキル)、トリ−ハロ(C1〜6アルキル)、OCF3、N(H)S(O)2−(C1〜6アルキル)、S(O)2−(C1〜6アルキル)、C(H)(C1〜6アルキル)OH、C(C1〜6アルキル)2OH、C(O)−(C1〜6アルキル)、及びC3〜7シクロアルキルから独立して選択され、
2は、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ−(C1〜6アルキル)、ジ−ハロ(C1〜6アルキル)、トリ−ハロ(C1〜6アルキル)、(C1〜6アルキル)−OH、C(O)OH、OCF3、及びC(O)O(C1〜6アルキル)から選択され、
3は、ハロであるか、
又は、R3と1個のR1とは、それらが結合した原子とともに、イソベンゾフラノンを形成し、
4は、C1〜6ヘテロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、(C1〜6アルキル)−(C3〜7ヘテロシクロアルキル)、ヘテロアリール、及び(C1〜6アルキル)ヘテロアリールから選択され、これらはいずれも、1個又は2個のOH及びC1〜6アルキルで場合により独立して置換されてよく、
又は、R4は、場合によりOHで置換されたC3〜7ヘテロシクロアルキルであり、ただしヘテロ原子はS(O)2基であり、
5は、H及びC1〜6アルキルから選択され、
nは、0又は1である。]
式Vの一実施形態では、各R1は、H、ハロ、CN、C1〜6アルキル、CH2F、CHF2、CF3、及びC3〜7シクロアルキルから独立して選択される。別の実施形態では、R2は、ハロ、C1〜6アルキル、(C1〜6アルキル)−OH、C(O)OH、及びOCF3から選択される。更に別の実施形態では、R4は、C1〜6ヘテロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、これらはいずれも、1個又は2個のC1〜6アルキルで場合により独立して置換されてよい。
別の実施形態では、R3は、Fである。
式Vの別の実施形態では、各R1は、H、ハロ、及びC1〜6アルキルから独立して選択される。
更に別の実施形態では、1個のR1がHであり、1個のR1が、H、ハロ、及びC1〜6アルキルから選択される。
更に別の実施形態では、R2は、ハロである。
別の実施形態では、R4は、C1〜6ヘテロアルキル、及びヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、1個又は2個のC1〜6アルキルで場合により独立して置換されてよい。
更に別の実施形態では、nは1である。式V、又は薬学的に許容されるその塩の別の実施形態では、各R1は、H、ハロ、及びC1〜6アルキルから独立して選択され、R2は、ハロであり、R3は、ハロであり、R4は、それぞれが1個又は2個のC1〜6アルキルで独立して置換されてよいC1〜6ヘテロアルキル又はヘテロアリールであり、R5は、Hであり、nは、0又は1である。
式V、又はその薬学的に許容される塩の別の実施形態では、化合物は、下記のものからなる群から選択される。すなわち、
更に別の態様では、本発明の化合物は、式VIの化合物:
である。[式中、
環Aは、ヘテロアリールであり、
1〜4のうちの2つはNであり、G1〜4のうちの2つはCHであり、
各R1は、H及びハロから独立して選択され、
3は、ハロであり、
4は、C3〜7シクロアルキルである。]
一実施形態では、環Aは、
である。
本明細書における本発明の説明は、化学結合の法則及び原理に準ずるものとして解釈されなければならない。場合により、任意の特定の位置に置換基を導入するために水素原子を除去することが必要な場合がある。
薬学的に許容されるそれらの塩を含む式IV、式IVa、式V、及び式VIの好ましい実施形態を下記表2に示すが、これらもまた、「本発明の化合物」とみなされる。表2の化合物の一部のものは、ヒドロキシル基に水素を有していないが、「−O」はこれらの位置におけるヒドロキシル置換基を示すものと理解される。
本発明は、更に、式I、式II、式III、式IIIa、式IV、式IVa、式V、若しくは式VIに基づく化合物、又はそれらの塩、溶媒和物、若しくはN−オキシドを含む組成物を更に含む。一実施形態では、組成物は医薬品であり、少なくとも1種類の薬学的に許容される担体を更に含む。
本明細書に記載される化合物には、同じ原子番号を有するが、通常自然界で見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子に1以上の原子が置き換えられた同位体標識化合物も含まれる。本明細書に記載される化合物に含有させるのに適した同位体の例としては、これらに限定されるものではないが、2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P、及び35Sが挙げられる。一実施形態では、同位体標識化合物は、薬剤及び/又は基質の組織分布の研究において有用である。別の実施形態では、重水素のようにより重い同位体による置換によって、高い代謝安定性がもたらされる(例えば、生体内での半減期の増大、又は必要な用量の低減)。更に別の実施形態では、11C、18F、15O、及び13Nなどの陽電子放出同位体による置換が、基質による受容体の占有率を調べるための陽電子放射断層撮影法(PET)による研究において有用である。同位体標識化合物は、同位体標識化合物がない場合に用いられたであろう非標識試薬の代わりに適当な同位体標識を用いる任意の適当な方法又はプロセスによって調製される。
一実施形態では、本明細書に記載される化合物は、発色団若しくは蛍光部分、生物発光標識、又は化学発光標識の使用を含む(ただしこれらに限定されない)他の手段によって標識される。
本明細書に記載される化合物、及び異なる置換基を有する他の関連化合物は、本明細書に記載される方法及び材料を用い、また、以下の文献に述べられるようにして合成される。すなわち、Fieser’and Fieser‘s Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1〜17(John Wiley and Sons,1991);Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,Volumes 1〜5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers,1989);Organic Reactions,Volumes 1〜40(John Wiley and Sons)‘,1991),Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989),March,Advanced Organic Chemistry 4th Ed.,(Wiley 1992);Carey and Sundberg,Advanced Organic Chemistry 4th Ed.,Vols.A and B(Plenum 2000,2001),及びGreen and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed.,(Wiley 1999)(これらの文献をいずれも、その開示内容について参照により援用する)。本明細書に記載される化合物の一般的な調製方法は、本明細書に示される式に見られる様々な部分の導入に関して、適当な試薬及び条件の使用によって改変される。
本明細書に記載される化合物は、商業的な販売元から入手可能な化合物を出発物質として任意の適当な手順を用いて合成されるか、又は本明細書に記載される手順を用いて調製される。
治療方法
本発明は、HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を含む。
本発明は、HBV感染にともなうウイルス負荷の低減を要する個人においてHBV感染にともなうウイルス負荷を低減する方法であって、個人に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法も含む。
本発明は、HBV感染の再発の低減を要する個人においてHBV感染の再発を低減する方法であって、個人に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を更に含む。
本発明は、HBV感染の生理学的悪影響の低減を要する個人においてHBV感染の生理学的悪影響を低減する方法であって、個人に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法も含む。
本発明は、HBV感染による肝損傷の寛解の誘発を要する個人においてHBV感染による肝損傷の寛解を誘発する方法であって、個人に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を更に含む。
本発明は、HBV感染の長期的抗ウイルス療法の生理学的影響の低減を要する個人においてHBV感染の長期的抗ウイルス療法の生理学的影響を低減する方法であって、個人に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法も含む。
本発明は、潜伏性のHBV感染に罹患した、HBV感染の予防的な治療を要する個人においてHBV感染を予防的に治療する方法であって、個人に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を更に含む。
一実施形態では、本明細書に述べられる方法は、個人に、HBVワクチン、HBVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、PEG化インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシド集合モジュレーター、逆転写酵素阻害剤、TLRアゴニスト、及び異なる機序又は未知の機序を有する薬剤、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも1種類の更なる治療薬を投与することを含む。別の実施形態では、PEG化インターフェロンは、PEG化インターフェロンα(IFN−α)、PEG化インターフェロンλ(IFN−λ)、又はPEG化インターフェロンγ(IFN−γ)である。更なる別の実施形態では、逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ddA、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデホビル、シドホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、又はエトラビリンのうちの少なくとも1つである。更なる別の実施形態では、化合物と少なくとも1種類の更なる治療薬とは同時配合される。更なる別の実施形態では、化合物と少なくとも1種類の更なる治療薬とは同時投与される。
別の実施形態において、本明細書では、HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。別の実施形態において、本明細書では、HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の式IIの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。別の実施形態において、本明細書では、HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の式IIIの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。別の実施形態において、本明細書では、HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の式IIIaの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物110、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物112A、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物112B、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物116、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の式IVの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。別の実施形態において、本明細書では、HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の式IVaの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。別の実施形態において、本明細書では、HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の式Vの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。別の実施形態において、本明細書では、HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の式VIの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物124、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物128、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物130、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物131、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物133、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物150、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物163、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物180、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物181、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物188、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物189、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物194、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物195、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物197、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物198、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物199、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物200、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物201、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物202、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物203、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物204、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物205、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物206、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の化合物207、又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
併用療法
本発明の化合物は、HBV感染の治療に有用な1以上の更なる化合物と併用する場合に有用であるように意図されている。これらの更なる化合物は、本発明の化合物、又はHBV感染の症状又は影響を治療、予防、若しくは低減することが知られている化合物を含み得る。そのような化合物としては、これらに限定されるものではないが、HBVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献に記載されるカプシド集合モジュレーター、及び、HBVの生活環に影響するか、かつ/又はHBV感染の結果に影響する異なる機序又は未知の機序を有する他の薬剤が挙げられる。
非限定的な例として、本発明の化合物は、以下のものからなる群から選択される1以上の薬剤(又はそれらの塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ)と併用することができる。すなわち、
ラミブジン(3TC、ゼフィックス、ヘプトビル、エピビル、及びエピビルHBV)、エンテカビル(バラクルード、エンタビル)、アデホビルジピボキシル(ヘプセラ、プリベオン、ビス−POM PMEA)、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(ビリアード、TDF又はPMPA)を含むがこれらに限定されないHBV逆転写酵素阻害剤、並びにDNA及びRNAポリメラーゼ阻害剤;
インターフェロンα(IFN−α)、インターフェロンλ(IFN−λ)、又はインターフェロンγ(IFN−γ)を含むがこれらに限定されないインターフェロン;
ウイルス侵入阻害剤;
ウイルス成熟阻害剤;
BAY 41−4109を含むがこれらに限定されない、文献に記載されるカプシド集合モジュレーター;
AT−61((E)−N−(1−クロロ−3−オキソ−1−フェニル−3−(ピペリジン−1−イル)プロプ−1−エン−2−イル)ベンズアミド)、AT−130((E)−N−(1−ブロモ−1−(2−メトキシフェニル)−3−オキソ−3−(ピペリジン−1−イル)プロプ−1−エン−2−イル)−4−ニトロベンズアミド)、及び類似のアナログを含むがこれらに限定されない、異なる機序又は未知の機序を有する化合物。
別の実施形態では、更なる治療薬は、インターフェロンα2a若しくは2bなどのインターフェロンのクラス、又はPEG化インターフェロンα2a、α2b、λなどの修飾インターフェロンに属する生物製剤を含む免疫調節剤又は免疫刺激剤療法;又は、TLR−7アゴニスト若しくはTLR−9アゴニストのようなTLRモジュレーター、又はウイルスの侵入若しくは成熟を阻害するか又はヌクレオシド若しくはヌクレオチド若しくは非ヌクレオシ(チ)ドポリメラーゼ阻害剤などのHBVポリメラーゼを標的とした抗ウイルス剤、及び、HBVの複製又は維持に必要な他の不可欠なウイルスタンパク質又は宿主タンパク質の機能を妨害する薬剤を含む、異なる機序又は既知の機序を有する薬剤から選択される。
併用療法の一実施形態では、逆転写酵素阻害剤及び/又はDNA及び/又はRNAポリメラーゼ阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ddA、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデホビル、シドホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、又はエトラビリンである。
併用療法の別の実施形態では、TLR−7アゴニストは、SM360320(9−ベンジル−8−ヒドロキシ−2−(2−メトキシ−エトキシ)アデニン)、及びAZD8848(メチル[3−({[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル][3−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート)からなる群から選択される。
相乗効果は、例えば、シグモイド−Emax式(Sigmoid-Emax equation)(Holford & Scheiner,19981,Clin.Pharmacokinet.6:429〜453)、Loewe相加性式(the equation of Loewe additivity)(Loewe & Muischnek,1926,Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114:313〜326)、及び半数影響濃度式(median-effect equation)(Chou & Talalay,1984,Adv.Enzyme Regul.22:27〜55)などの適当な方法を用いて計算することができる。上記に挙げたそれぞれの式を実験データに適用することによって、薬剤の併用の効果を評価する助けとなる対応したグラフを作成することができる。上記に挙げた式に関係付けられる対応するグラフは、それぞれ、濃度作用曲線、アイソボログラム曲線、及び併用係数曲線である。
投与/用量/製剤
投与のレジメンは、有効量を構成する要素に影響し得る。治療用製剤は、HBV感染の発生の前又はその後で患者に投与することができる。更に、複数の分割された用量、並びに時間的にずらした用量を、毎日若しくは順次投与するか、又は用量を連続的に注入するか若しくはボーラス注射することができる。更に、治療用製剤の用量を、治療的又は予防的状況の緊急性によって示されるように比例的に増大又は減少させることができる。
患者、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトに対する本発明の組成物の投与は、患者のHBV感染を治療するのに有効な用量で、かつ有効な期間にわたって、既知の手順を用いて行うことができる。治療効果を得るために必要な治療化合物の有効量は、患者の病気又は疾患の状態、患者の年齢、性別、及び体重、並びに患者のHBV感染を治療する治療化合物の能力などの因子によって異なり得る。投与レジメンは、最適な治療反応を与えるように調整することができる。例えば、複数の分割された用量を毎日投与するか、又は用量を治療的状況の緊急性によって示されるように、比例的に減少させることができる。本発明の治療化合物の有効用量範囲の非限定的な1つの例として、約1〜5000mg/体重1kg/日がある。当業者であれば、関連する因子を調べ、不要な実験を行うことなく治療化合物の有効量に関する決定を行うことが可能であろう。
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の用量レベルは、患者に対する毒性を示すことなく、特定の患者、組成、及び投与方法に対する所望の治療反応を実現するうえで有効な有効成分の量が得られるように変えることができる。
詳細には、選択される用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、投与時間、化合物の排出速度、治療の期間、当該化合物と併用される他の薬剤、化合物、又は材料、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康及び既往歴、並びに医療分野では周知のこれらに類する因子を含む様々な因子によって決まる。
当該技術分野における通常の技能を有する医師、例えば内科医又は獣医師は、必要とされる医薬組成物の有効量を、容易に決定し、処方することができる。例えば、内科医又は獣医師は、医薬組成物中に用いられる本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を得るために必要とされるよりも低いレベルで開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増大させることができる。
特定の実施形態では、投与の簡便さ及び用量の均一性のため、化合物を単位剤形として製剤化することが特に有利である。本明細書で使用するところの単位剤形とは、治療される患者に対する単位用量として適した物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と合わせて望ましい治療効果を生じるように計算された所定量の治療化合物を含む。本発明の単位剤形の形態は、(a)治療化合物の固有の特性及び得ようとする特定の治療効果、並びに(b)患者のHBV感染を治療するためのかかる治療化合物の配合/製剤化の技術分野に特有の制約によって規定され、また、直接依存する。
一実施形態では、本発明の組成物は、1以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体を用いて製剤化される。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、治療有効量の本発明の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む。
担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど)、これらの適当な混合物、及び植物油を含む溶媒又は分散媒であってよい。例えば、レシチンのようなコーティングの使用により、分散液の場合には必要な粒径の維持により、また、界面活性剤の使用によって、適当な流動性を維持することができる。例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどの各種の抗細菌剤及び抗真菌剤によって微生物の活動の防止を実現することができる。多くの場合で、例えば、糖類、塩化ナトリウム、又はマンニトール及びソルビトールなどの多価アルコールなどの等張剤を組成物中に含むことが好ましい。組成物中に、例えばモノステアリン酸アルミニウム又はゼラチンなどの吸収を遅らせる物質を添加することにより、注射可能な組成物の持続的吸収をもたらすことができる。一実施形態では、薬学的に許容される担体はDMSO単独ではない。
一実施形態では、本発明の組成物は、1日1回〜5回又はそれ以上の範囲の用量で患者に投与される。別の実施形態では、本発明の組成物は、これらに限定されるものではないが、1日1回、2日に1回、3日に1回〜週1回、及び2週に1回を含む用量の範囲で患者に投与される。本発明の異なる併用組成物の投与頻度は、年齢、治療される病気又は疾患、性別、全体的な健康状態、及び他の因子を含むがこれらに限定されない多くの因子によって個人間で異なることは当業者には直ちに明らかとなろう。したがって、本発明はいずれかの特定の投与レジメに限定されるものとして解釈されるべきではなく、任意の患者に投与される正確な用量及び組成は、患者に関する他のすべての因子を考慮する主治医によって決定されるものである。
投与される本発明の化合物は、約1μg〜約10,000mg、約20μg〜約9,500mg、約40μg〜約9,000mg、約75μg〜約8,500mg、約150μg〜約7,500mg、約200μg〜約7,000mg、約3050μg〜約6,000mg、約500μg〜約5,000mg、約750μg〜約4,000mg、約1mg〜約3,000mg、約10mg〜約2,500mg、約20mg〜約2,000mg、約25mg〜約1,500mg、約30mg〜約1,000mg、約40mg〜約900mg、約50mg〜約800mg、約60mg〜約750mg、約70mg〜約600mg、約80mg〜約500mgの範囲、及びそれらの間のあらゆる全体的又は部分的範囲であってよい。
特定の実施形態では、本発明の化合物の用量は、約1mg〜約2,500mgである。特定の実施形態では、本明細書に説明される組成物に使用される本発明の化合物の用量は、約10,000mg未満、又は約8,000mg未満、又は約6,000mg未満、又は約5,000mg未満、又は約3,000mg未満、又は約2,000mg未満、又は約1,000mg未満、又は約500mg未満、又は約200mg未満、又は約50mg未満である。同様に、特定の実施形態では、本明細書に説明される第2の化合物(すなわちパーキンソン病の治療に用いられる薬剤)の用量は、約1,000mg未満、又は約800mg未満、又は約600mg未満、又は約500mg未満、又は約400mg未満、又は約300mg未満、又は約200mg未満、又は約100mg未満、又は約50mg未満、又は約40mg未満、又は約30mg未満、又は約25mg未満、又は約20mg未満、又は約15mg未満、又は約10mg未満、又は約5mg未満、又は約2mg未満、又は約1mg未満、又は約0.5mg未満、及びそれらの間のあらゆる全体的又は部分的範囲である。
一実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物が、単独で、又は第2の医薬品と組み合わせて入れられた容器と、患者のHBV感染の1以上の症状を治療、予防、又は低減するために化合物を使用するための使用説明書とを含む、パッケージングされた医薬組成物に関する。
製剤は、従来の賦形剤、すなわち、経口、非経口、鼻腔内、静脈内、皮下、腸内、又は当該技術分野では既知の他の任意の適当な投与方法に適した薬学的に許容される有機又は無機担体物質との混合物として使用することができる。医薬製剤は滅菌することができ、必要に応じて例えば潤滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧緩衝剤に影響するための塩、着色、香味及び/又は芳香物質などの助剤と混合することができる。これらは、必要に応じて例えば他の鎮痛剤などの他の活性剤と加え合わせることもできる。
本発明の組成物のいずれのものの投与経路も、経口、鼻腔内、直腸内、膣内、非経口、口腔内、舌下、又は局所投与を含む。本発明で使用される化合物は、例えば、経口又は非経口投与、例えば経皮、経粘膜(例えば舌下、舌上、(経)口腔内、(経)尿道、膣内(例えば経膣及び膣周囲)、鼻腔(内)及び(経)直腸、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、及び局所投与に適した任意の経路によって投与されるように製剤化することができる。
適当な組成物及び剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、ジェルキャップ、トローチ剤、分散液、懸濁液、溶液、シロップ剤、粒剤、ビーズ、経皮パッチ、ジェル、散剤、ペレット、マグマ剤、ロゼンジ剤、クリーム、ペースト、プラスター剤、ローション、ディスク、坐剤、鼻腔内又は経口投与用の液体スプレー、吸入用の乾燥粉末又はエアロゾル化製剤、膀胱内投与用の組成物及び製剤などが挙げられる。本発明において有用な製剤及び組成物は、本明細書に記載される特定の製剤及び組成物に限定されない点は理解されなければならない。
用量
本発明の化合物の治療有効量又は用量は、患者の年齢、性別、及び体重、患者の現時点の医学的状態、並びに治療される患者のHBV感染の進行状態によって決められる。当業者であれば、これらの因子及び他の因子に応じて適当な用量を決定することができるであろう。
本発明の化合物の適当な用量は、約0.01mg〜約5,000mg/日(例えば約0.1mg〜約1,000mg/日)、例えば約1mg〜約500mg/日(例えば約5mg〜約250mg/日)の範囲とすることができる。用量は、1回用量、又は複数回用量、例えば1日1〜4回又はそれ以上の回数で投与することができる。複数回用量が用いられる場合、各用量の量は同じであっても異なってもよい。例えば、1mg/日の用量を、2回の0.5mgの用量として、約12時間の投与間隔で投与することができる。
1日当たりに投与される化合物量を、非限定的な例として、毎日、1日おき、2日に1回、3日に1回、4日に1回、又は5日に1回、投与することができる点は理解されるであろう。例えば、1日おきの投与では、5mg/日の用量を月曜日に開始し、第1の後続の5mg/日の用量を水曜日に投与し、第2の後続の5mg/日の用量を金曜日に投与する、といった要領で行うことができる。
患者の状態の改善が見られた時点で、必要であれば維持用量を投与する。この後、投与の用量又は頻度、又はその両方を、ウイルス負荷の関数として、病気の改善状態が維持されるレベルにまで減らす。一実施形態では、患者は、症状及び/又は感染が再発した際には長期にわたった間欠的治療を必要とする。
本発明の方法で使用される化合物は、単位剤形として製剤化することができる。「単位剤形」なる用語は、治療が行われる患者に対する単位用量として適当な物理的に個別の単位を指し、各単位は、場合により適当な医薬担体と合わせて望ましい治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を含む。単位剤形は、単一の日用量、又は複数の日用量(例えば1日約1〜4回、又はそれ以上の回数)のうちの1つに合わせたものとすることができる。複数の日用量が使用される場合、単位剤形は各用量について同じであっても異なっていてもよい。
そのような治療レジメンの毒性及び治療効果は、LD50(集団の50%に致死的な用量)及びED50(集団の50%において治療効果を示す用量)の決定を含め(ただしこれらに限定されない)、細胞培養又は実験動物において必要に応じて決定される。毒性効果と治療効果との用量比は治療指数であり、LD50とED50との比として表される。高い治療指数を示すカプシド集合阻害剤が好ましい。ヒトで使用するための用量の範囲を公式化するため、細胞培養アッセイ及び動物実験から得られたデータを必要に応じて用いる。かかるカプシド集合阻害剤の用量は、毒性が最小となる、ED50を含む循環濃度の範囲内にあることが好ましい。用量は、使用される剤形及び利用される投与経路に応じてこの範囲内で場合により変動する。
当業者であれば、通常の実験以上のことは行わずに、本明細書に記載される特定の手順、実施形態、特許請求の範囲、及び実施例に対する多くの均等物が認識されるか、又は確認することが可能である。そのような均等物は、本発明の範囲内にあり、また本明細書に添付された特許請求の範囲に包含されるものとみなされる。例えば、これらに限定されるものではないが、当該技術分野では認識されている代替手段による、通常の実験以上のことは用いない反応時間、反応規模/体積、並びに、溶媒、触媒、圧力、雰囲気条件(例えば窒素雰囲気)、還元/酸化剤などの実験試薬を含む反応条件の改変は、本出願の範囲内にあることは理解されるべきである。
本明細書において値及び範囲が与えられる場合には、これらの値及び範囲に包含されるすべての値及び範囲は、本発明の範囲内に包含されるものとする。更に、これらの範囲内に含まれるすべての値、並びに値の範囲の上限値又は下限値もまた、本出願により考慮されるものである。
以下の実施例は、本発明の態様を更に例示するものである。しかしながら、これらの実施例は、いかなる意味においても本明細書に記載される本発明の教示又は開示の限定となるものではない。
次に本発明を以下の実施例を参照しながら説明する。これらの実施例はあくまで説明の目的で示されるものにすぎず、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、むしろ本明細書に示される教示の結果として明らかであるすべての変例を包含するものである。
実施例本発明の化合物の調製
図1及び2は、選択された本発明の化合物を調製するために用いられる一般的スキームを示したものである。図3及び4は、選択された本発明の化合物の調製に用いられる中間体を示したものである。
中間体A:4−フルオロ−3−ヨード安息香酸(2.0g、7.52mmol)のDMF(15mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(2mL、11.3mmol)及び3−クロロ−4−フルオロアニリン(1.1g、7.52mmol)を加えた。混合物を室温で1時間混合した後、HATU(3.54g、9.33mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を水及び食塩水で更に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜50% EtOAc/ヘキサン)による精製により白色固体を得た(2.8g、収率96%)。LC−MS:394(M+H)+
中間体B:3,4−ジフルオロアニリンを使用して中間体Aと同様にして調製した。LC−MS:378(M+H)+
中間体C:3,4,5−トリフルオロアニリン及びDMAPを使用して中間体Aと同様にして調製した。反応混合物はやはり50℃に13時間加熱した。LC−MS:395(M+H)+
中間体D:3−メチル−4−フルオロアニリンを使用して中間体Aと同様にして調製した。LC−MS:374(M+H)+
中間体E:ステップ1:中間体C(620mg、1.78mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.450mL、2.67mmol)のジオキサン(20mL)溶液を、窒素で15分間、表面下パージすることで激しく脱酸素化した。次いで、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(98mg、0.097mmol)、キサントホス(103mg、0.178mmol)、及び3−メルカプトプロピオン酸2−エチルヘキシル(0.450mL、1.95mmol)を加え、反応容器を密封して100℃で13時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物のカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜20% EtOAc/ヘキサン)による精製により所望の中間体を得た(757mg、収率87%)。
ステップ2:3−((2−フルオロ−5−((3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)チオ)プロピオン酸2−エチルヘキシル(757mg、1.56mmol)のTHF溶液(15mL)を0℃に冷却した後、KOtBu(384mg、3.43mmol)を一度に加えた。得られた混合物を室温にまで昇温させた。反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。次いで有機抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物のカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜100% EtOAc/ヘキサン)による精製により標題化合物を得た(400mg、収率85%)。LC−MS:302(M+H)+
中間体F:3−ヨード安息香酸(2.2g、8.8mmol)のDMF(20mL)溶液に、ジイソプロピルアミン(10mL、13.2mmol)、及び3−クロロ−4−フルオロアニリン(1.3g、8.8mmol)を加えた。混合物を室温で1時間混合した後、HATU(4g、10.56mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した後、反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を水及び食塩水で更に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜60% EtOAc/ヘキサン)による精製により白色固体を得た(3g、収率94%)。LC−MS:375(M+H)+
実施例1:2−(1−(((2−フルオロ−5−((3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)チオ)メチル)シクロプロピル)酢酸
中間体C(90mg、0.259mmol)のトルエン(5mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.090mL、0.518mmol)を加え、窒素で15分間、表面下パージすることで激しく脱酸素化した。次いで、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(6.5mg、0.0064mmol)、キサントホス(8mg、0.0129mmol)、及び1−(メルカプトメチル)シクロプロピル酢酸(38mg、0.259mmol)を加え、反応容器を密封して102℃で13時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、1N HCL、水及び食塩水で順に洗浄した。次いで有機抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物のカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜100% EtOAc/ヘキサン)による精製により所望の生成物を得た(92mg、収率86%)。LC−MS:414(M+H)+
実施例2:3−(シクロヘキシルチオ)−4−フルオロ−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド
シクロヘキサンチオールを代わりに使用した以外は実施例1と同様にして調製した。LC−MS:384(M+H)+
実施例3:3−(シクロペンチルチオ)−4−フルオロ−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド
シクロペンタンチオールを代わりに使用した以外は実施例1と同様にして調製した。LC−MS:370(M+H)+
実施例4:4−フルオロ−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)チオ)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド
オキサン−4−チオールを代わりに使用した以外は実施例1と同様にして調製した。LC−MS:386(M+H)+
実施例5:3−(tert−ブチルチオ)−4−フルオロ−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド
2−メチル−2−プロパンチオールを代わりに使用した以外は実施例1と同様にして調製した。LC−MS:358(M+H)+
実施例6:3−(ベンジルチオ)−4−フルオロ−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド
ベンジルメルカプタンを代わりに使用した以外は実施例1と同様にして調製した。LC−MS:392(M+H)+
実施例7:4−フルオロ−3−((2−ヒドロキシエチル)チオ)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド
2−メルカプトエタノールを代わりに使用した以外は実施例1と同様にして調製した。LC−MS:346(M+H)+
実施例8:3−(シクロヘキシルチオ)−4−フルオロ−N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ベンズアミド
中間体D及びシクロヘキサンチオールを代わりに使用した以外は実施例1と同様にして調製した。LC−MS:362(M+H)+
実施例9:3−(シクロペンチルチオ)−4−フルオロ−N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ベンズアミド
中間体D及びシクロペンタンチオールを代わりに使用した以外は実施例1と同様にして調製した。LC−MS:348(M+H)+
実施例10:(cis/trans)−4−フルオロ−3−((4−ヒドロキシシクロヘキシル)チオ)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド
ステップ1:4−メルカプトシクロヘキサノールを、E.J.Corey et.al.J.Org.Chem.1966,31,1663に記載される手順にしたがって調製した。
ステップ2:4−メルカプトシクロヘキサノールを代わりに使用した以外は実施例1と同様にして調製した。LC−MS:400(M+H)+
実施例11:(cis/trans)−4−フルオロ−N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−3−((4−ヒドロキシシクロヘキシル)チオ)ベンズアミド
ステップ1:中間体Dを代わりに使用した以外は実施例10と同様にして調製した。LC−MS:378(M+H)+
実施例12:(±)−4−フルオロ−3−((3−オキソシクロヘプチル)チオ)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド
中間体E(40mg、0.133mmol)及びトリエチルアミン(0.03mL、0.199mmol)のTHF(15mL)溶液に、シクロヘプ−2−エン−1−オン(0.016mL、0.146mmol)を加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。次いで有機抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次いで、このようにして得られた粗生成物を分取HPLCにより精製して標題化合物を得た。LC−MS:412(M+H)+
実施例13:(±)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−フルオロ−3−((3−オキソシクロヘプチル)チオ)ベンズアミド
ステップ1:3−クロロスルホニル−4−フルオロ−安息香酸(6.2g、26.0mmol)の攪拌溶液に濃HCl(20mL)及び塩化スズ(II)二水和物(18g、91mmol)を加え、100℃で13時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、飽和NaHCO3で塩基性化してから濾過した。水層を1N HClで酸性化し、DCMで2回抽出した。次いで、合わせた有機物を食塩水で更に洗浄してから有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。更なる精製を必要とせずに4−フルオロ−3−メルカプト安息香酸を得た(3.5g、収率80%)。
ステップ2:4−フルオロ−3−メルカプト安息香酸(48mg、0.279mmol)及びトリエチルアミン(0.056mL、0.307mmol)のTHF(15mL)溶液に、シクロヘプト−2−エン−1−オン(0.035mL、0.307mmol)を加えた。得られた混合物を室温で3時間、又は中間体4−フルオロ−3−((3−オキソシクロヘプチル)チオ)安息香酸が生成するまで攪拌した。同じ反応容器内で3−クロロ−4−フルオロアニリン(41mg、0.279mmol)及びトリエチルアミン(0.056mL、0.307mmol)を加え、室温で1時間攪拌した後、HATU(127mg、0.334mmol)を加えた。得られた混合物を室温で13時間攪拌した後、反応混合物を水及びEtOAcで洗浄した。次いで、合わせた有機物を食塩水で更に洗浄してから有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次いで、このようにして得られた粗生成物を分取HPLCにより精製して標題化合物を得た。LC−MS:410(M+H)+
実施例14A:(±)−4−フルオロ−3−(((1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘプチル)チオ)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド及び14B:(±)−4−フルオロ−3−(((1R,3R)−3−ヒドロキシシクロヘプチル)チオ)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド
実施例12(350mg、0.855)のMeOH(10mL)溶液を0℃に冷却した後、NaBH4(50mg、1.28mmol)を加えた。得られた混合物を13時間かけて室温にまで昇温させた。反応混合物を1N HClでクエンチし、EtOAcで2回抽出した。次いで、合わせた有機物を食塩水で更に洗浄してから有機抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次いで、このようにして得られた粗生成物を分取HPLCにより精製することでcis(35mg、収率10%)及びtrans(79mg、25%)の2種類の単離されたジアステレオマーを白色固体として得た。LC−MS:414(M+H)+
実施例15:(±)−4−フルオロ−3−((3−フルオロシクロヘプチル)チオ)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド
実施例14(240mg、0.581mmol)のDCM(5mL)溶液を−78℃に冷却した後、DAST(0.077mL、0.581mmol)を加えた。得られた混合物を13時間かけて室温にまで昇温させた。反応混合物を飽和NaHCO3でクエンチし、DCMで抽出した。次いで、合わせた有機物を水及び食塩水で更に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物のカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜50% EtOAc/ヘキサン)による精製により標題化合物を得た(98mg、収率3%)。LC−MS:416(M+H)+
実施例16:(±)−4−フルオロ−3−(((1R,3S)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロヘプチル)チオ)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド
0℃に冷却した実施例12(86mg、0.209mmol)のTHF(5mL)溶液に臭化メチルマグネシウム(3M、0.210mL、0.63mmol)を加えた。0℃で30分間攪拌した後、混合物を室温まで昇温させてから、1N HCl、1N NaOHで順に洗浄し、EtOAcで2回洗浄した。次いで、合わせた有機物を水及び食塩水で更に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次いで、このようにして得られた粗生成物を分取HPLCにより精製して標題化合物を得た。LC−MS:428(M+H)+
実施例17:4−フルオロ−3−((3−ヒドロキシプロピル)チオ)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド
3−メルカプト−1−プロパノールを代わりに使用した以外は実施例1と同様にして調製した。LC−MS:360(M+H)+
実施例18:(±)−4−フルオロ−3−((3−ヒドロキシブチル)チオ)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド
ステップ1:実施例17(200mg、0.557mmol)のTHF(5mL)溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン(236mg、0.557mmol)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3で洗浄し、DCMで抽出してから、水及び食塩水で更に洗浄した。次いで有機抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物のカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜100% EtOAc/ヘキサン)による精製によりアルデヒドを得た(80mg、収率42%)。
ステップ2:このアルデヒドを上記のステップで中間体として使用した以外は実施例16と同様にして調製した。LC−MS:374(M+H)+
実施例19:4−フルオロ−3−((3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)チオ)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド
実施例18を中間体として使用した以外は実施例18と同様にして調製した。LC−MS:388(M+H)+
実施例20:(±)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−フルオロ−3−((3−オキソシクロヘキシル)チオ)ベンズアミド
2−シクロヘキセン−1−オンを代わりに使用した以外は実施例13と同様にして調製した。LC−MS:396(M+H)+
実施例21:(±)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−フルオロ−3−(((1R,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)チオ)ベンズアミド
実施例20を中間体として使用した以外は実施例14と同様にして調製した。LC−MS:398(M+H)+
実施例22:(±)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−フルオロ−3−((3−オキソシクロペンチル)チオ)ベンズアミド
シクロペント−2−エン−オンを代わりに使用した以外は実施例13と同様にして調製した。LC−MS:396(M+H)+
実施例23:4−フルオロ−3−((4−ヒドロキシブチル)チオ)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド
4−メルカプト−1−ブタノールを代わりに使用した以外は実施例1と同様にして調製した。LC−MS:374(M+H)+
実施例24:(cis/trans)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−フルオロ−3−((4−ヒドロキシシクロヘキシル)チオ)ベンズアミド
中間体Aを代わりに使用した以外は実施例10と同様にして調製した。LC−MS:398(M+H)+
実施例25:(±)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−フルオロ−3−(((1S,3S)−3−ヒドロキシシクロペンチル)チオ)ベンズアミド
実施例22を中間体として使用した以外は実施例21と同様にして調製した。LC−MS:384(M+H)+
実施例26:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−フルオロ−3−((2−ヒドロキシエチル)チオ)ベンズアミド
中間体Aを代わりに使用した以外は実施例7と同様にして調製した。LC−MS:344(M+H)+
実施例27:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−フルオロ−3−((3−ヒドロキシプロピル)チオ)ベンズアミド
中間体Aを代わりに使用した以外は実施例17と同様にして調製した。LC−MS:358(M+H)+
実施例28A:(±)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−フルオロ−3−(((1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘプチル)チオ)ベンズアミド
中間体Aを代わりに使用した以外は実施例14Aと同様にして調製した。LC−MS:412(M+H)+
実施例28B:(±)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−フルオロ−3−(((1S,3S)−3−ヒドロキシシクロヘプチル)チオ)ベンズアミド
中間体Aを代わりに使用した以外は実施例14Bと同様にして調製した。LC−MS:412(M+H)+
実施例29:(±)−4−フルオロ−3−((4−ヒドロキシペンチル)チオ)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド
実施例23を中間体として代わりに使用した以外は実施例18と同様にして調製した。LC−MS:388(M+H)+
実施例30:4−フルオロ−3−((4−オキソペンチル)チオ)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド
実施例29を出発物質として代わりに使用した以外は実施例18のステップ1と同様にして調製した。LC−MS:385(M+H)+
実施例31:4−フルオロ−3−((4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)チオ)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド
実施例30を出発物質として代わりに使用した以外は実施例19のステップ1と同様にして調製した。LC−MS:402(M+H)+
実施例32:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−フルオロ−3−(((1−(2−ヒドロキシエチル)シクロプロピル)メチル)チオ)ベンズアミド
ステップ1:0℃に冷却した2−(1−(((5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)チオ)メチル)シクロプロピル)酢酸(中間体Aを用いて実施例1と同様の経路で調製したもの。177mg、0.428mmol)のTHF(5mL)溶液に、トリエチルアミン(0.115mL、0.642mmol)及びクロロギ酸エチル(0.050mL、0.514mmol)を加え、得られた溶液を13時間かけて室温にまで昇温させた。MeOH(2mL)及びNaBH4(97mg、2.57mmol)を反応混合物に加え、室温で6時間攪拌した。反応混合物を1N HClで洗浄し、EtOAcで洗浄した。次いで、合わせた有機相を水及び食塩水で更に洗浄してからNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物のカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜50% EtOAc/ヘキサン)による精製によりエステルを得た(163mg、収率87%)。
ステップ2:エステル(17mg、0.038mmol)のTHF(5mL)溶液に、LiBH4(9mg、0.38mmol)を加え、得られた溶液を室温で2時間攪拌した。反応混合物を1N HClで洗浄し、EtOAcで抽出した。次いで、合わせた有機物を水及び食塩水で更に洗浄してからNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物のカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜50% EtOAc/ヘキサン)による精製により標題化合物を得た(98mg、収率67%)。LC−MS:400(M+H)+
実施例33:4−フルオロ−3−(((1−(2−ヒドロキシエチル)シクロプロピル)メチル)チオ)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド
中間体Cを代わりに使用した以外は実施例32と同様にして調製した。LC−MS:400(M+H)+
実施例34:(cis/trans)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−((4−ヒドロキシシクロヘキシル)チオ)ベンズアミド
中間体Fを代わりに使用した以外は実施例10と同様にして調製した。LC−MS:380(M+H)+
実施例35:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(シクロヘキシルチオ)ベンズアミド
中間体Fを代わりに使用した以外は実施例2と同様にして調製した。LC−MS:364(M+H)+
実施例36:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−((2−ヒドロキシエチル)チオ)ベンズアミド
中間体Fを代わりに使用した以外は実施例7と同様にして調製した。LC−MS:326(M+H)+
実施例37:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(シクロペンチルチオ)ベンズアミド
中間体Fを代わりに使用した以外は実施例3と同様にして調製した。LC−MS:350(M+H)+
実施例38:(±)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−((3−オキソシクロヘプチル)チオ)ベンズアミド
中間体Fを代わりに使用した以外は実施例12と同様にして調製した。LC−MS:392(M+H)+
実施例39A:(±)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(((1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘプチル)チオ)ベンズアミド
中間体Fを代わりに使用した以外は実施例14Aと同様にして調製した。LC−MS:394(M+H)+
実施例39B:(±)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(((1R,3R)−3−ヒドロキシシクロヘプチル)チオ)ベンズアミド
中間体Fを代わりに使用した以外は実施例14Bと同様にして調製した。LC−MS:394(M+H)+
実施例40:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−((3−ヒドロキシプロピル)チオ)ベンズアミド
中間体Fを代わりに使用した以外は実施例17と同様にして調製した。LC−MS:340(M+H)+
実施例41:3−((2−アミノエチル)チオ)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−フルオロベンズアミド
2−アミノエタンチオールを代わりに使用した以外は実施例26と同様にして調製した。LC−MS:343(M+H)+
実施例42:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−フルオロ−3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)チオ)ベンズアミド
3,3,3−トリフルオロプロピルメルカプタンを代わりに使用した以外は実施例26と同様にして調製した。LC−MS:396(M+H)+
実施例43:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−((シクロヘキシルメチル)チオ)ベンズアミド
シクロヘキサンメタンチオールを代わりに使用した以外は実施例35と同様にして調製した。LC−MS:378(M+H)+
実施例44:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−((2−モルホリノエチル)チオ)ベンズアミド
2−モルホリン−4−イルエタンチオールを代わりに使用した以外は実施例35と同様にして調製した。LC−MS:395(M+H)+
実施例45:(±)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−フルオロ−3−(((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)チオ)ベンズアミド
中間体A(116mg、0.295mmol)のDMSO/グリコール(4mL/0.1mL)溶液に、炭酸セシウム(144mg、0.442mmol)を加え、溶液を窒素で15分間、表面下パージすることで激しく脱酸素化した。次いで、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(21mg、0.0295mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(8mg、0.0147mmol)、チオ硫酸ナトリウム(116mg、0.737mmol)及び塩化テトラヒドロフルフリル(0.479mL、4.43mmol)を加え、反応容器を密封し、120℃で13時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、飽和NH4Cl、水及び食塩水で洗浄した。次いで有機抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次いで、このようにして得られた粗生成物を分取HPLCにより精製して標題化合物を得た(16mg、収率14%)。LC−MS:384(M+H)+
実施例46:(±)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−フルオロ−3−(((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)チオ)ベンズアミド
3−(クロロメチル)テトラヒドロフランを代わりに使用した以外は実施例45と同様にして調製した。LC−MS:384(M+H)+
実施例47:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−フルオロ−3−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)チオ)ベンズアミド
4−(クロロメチル)テトラヒドロピランを代わりに使用した以外は実施例45と同様にして調製した。LC−MS:398(M+H)+
実施例48:5−(シクロペンチルチオ)−6−オキソ−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド
ステップ1:5−ブロモ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(992mg、4.55mmol)及びピリジン(1mL)をDCM(10mL)に加えて攪拌した懸濁液を0℃に冷却し、塩化チオニル(0.397mL、5.46mmol)で処理し、室温に昇温させて、30分間攪拌した。反応混合物を再び0℃に冷却し、3,4,5−トリフルオロアニリン(709mg、5.00mmol)、TEA(2.2mL、16mmol)及びDMAP(12mg、0.46mmol)をDCM(5mL)に加えた溶液で処理した後、室温で18時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、1N HCl及び食塩水で洗浄した。次いで、有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜100% EtOAc/ヘキサン)による精製により、5−ブロモ−6−オキソ−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(1.18g、収率75%)を得た。
ステップ2:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(32mg、0.035mmol)、キサントホス(40mg、0.070mmol)及びシクロペンタンチオール(0.082mL、0.768mmol)を、5−ブロモ−6−オキソ−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(242mg、0.698mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.182mL、1.05mmol)のジオキサン(5mL)溶液に加えた。溶液を、窒素で15分間、表面下パージすることで激しく脱酸素化した後、反応容器を密封し、100℃で15時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3及び食塩水で洗浄した。次いで、有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜100% EtOAc/ヘキサン)による精製により標題化合物を得た。(165mg、収率64%)LC−MS:369(M+H)+
実施例49:2−(1−(((5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)チオ)メチル)シクロプロピル)酢酸
中間体Aを代わりに使用した以外は実施例1と同様にして調製した。LC−MS:412(M+H)+
実施例50:2−((5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)チオ)−2−メチルプロピオン酸エチル
ステップ1:実施例13、ステップ1(100mg、0.58mmol)のアセトン(10mL)溶液に、炭酸カリウム(120mg、0.87mmol)及び2−ブロモ−2−メチルプロピオン酸エチル(0.100mL、0.7mmol)を加え、得られた溶液を60℃に13時間加熱した。揮発性成分を減圧下で除去し、得られた残渣をエーテルと10% HCl水溶液とに分配した。次いで、合わせた有機相を水及び食塩水で更に洗浄してからNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。更なる精製は必要でなかった。
ステップ2:単離された安息香酸(166mg、0.58mmol)のDMF(15mL)溶液に、ジイソプロピルアミン(2mL、11.3mmol)及び3−クロロ−4−フルオロアニリン(93mg、0.64mmol)を加えた。混合物を室温で1時間混合した後、HATU(243mg、0.64mmol)を加えた。得られた溶液を一晩室温で攪拌した。反応混合物を水でクエンチしてからEtOAcで抽出し、合わせた有機物を水及び食塩水で更に洗浄してからNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜70% EtOAc/ヘキサン)による精製により標題化合物を白色固体として得た(90mg、収率37%)。LC−MS:414(M+H)+
実施例51:2−((5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)チオ)−2−メチルプロピオン酸
実施例50(84mg、0.20mmol)のTHF/MeOH(3mL/3mL)溶液に2N LiOH(0.300mL、0.6mmol)を加えた。得られた混合物を室温で13時間攪拌した後、EtOAcで希釈し、1N HCl、水及び食塩水で順に洗浄してから揮発性成分を減圧下で除去した。得られた混合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜50%アセトン/ヘキサン)により精製して白色発泡体を得た(60mg、収率85%)。LC−MS:386(M+H)+
実施例52:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(シクロヘプチルチオ)−4−フルオロベンズアミド
ステップ1でブロモシクロヘプタンを代わりに使用した以外は実施例50と同様にして調製した。LC−MS:396(M+H)+
実施例53:(±)−3−((5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)チオ)シクロペンタンカルボン酸
ステップ1:3−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルを出発物質として使用した以外は実施例14と同様にして調製した。
ステップ2:アルコール(1.29g、8.9mmol)のDCM(15mL)溶液にトリエチルアミン(1.8mL、13.0mmol)を加えた。溶液を0℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル(0.93mL、12.0mmol)を滴下した。得られた混合物を13時間かけて室温にまで昇温させた。反応液をDCMで希釈し、水で洗浄し、有機相を分離して乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。更なる精製を必要とせずに3−((メチルスルホニル)オキシ)シクロペンタンカルボン酸メチルを得た。
ステップ3:5−ブロモ−2−フルオロベンゼンチオール(336mg、1.6mmol)のTHF(8mL)溶液にN2パージ下で、NaH(65mg、1.6mmol)を室温で一度に加えた。45分後、この混合物をTHF(3mL)溶液としてメシラートに3分間かけて滴下した。次いで、得られた懸濁液を密封し、50℃で4.5時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、飽和NH3CO3でクエンチしてから、水及び食塩水で更に洗浄した。有機抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜50% EtOAc/ヘキサン)による精製により3−((5−ブロモ−2−フルオロフェニル)チオ)シクロペンタンカルボン酸メチルを無色油状物として得た(310mg、収率88%)。
ステップ4:3−((5−ブロモ−2−フルオロフェニル)チオ)シクロペンタンカルボン酸メチル(103mg、0.309mmol)、炭酸ナトリウム(49mg、0.464mmol)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.0093mmol)及びキサントホス(5mg、0.0093mmol)を加え合わせ、バルーンを用いて容器を一酸化炭素で充填した。次いで、3−クロロ−4−フルオロアニリン(67mg、0.464mmol)をトルエン(5mL)溶液として加えてから、反応容器を密封し、80℃で13時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。次いで有機抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物を分取HPLCにより精製して3−((5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)チオ)シクロペンタンカルボン酸メチルを得た(12mg、収率10%)。
ステップ5:上記のエステル(12mg、0.0281mmol)のTHF/MeOH(3mL/3mL)溶液に2N LiOH(2mL)を加えた。得られた混合物を室温で13時間攪拌した後、EtOAcで希釈し、1N HCl、水及び食塩水で順に洗浄してから揮発性成分を減圧下で除去した。得られた混合物を分取HPLCにより精製して標題化合物を白色固体として得た(6.5mg、収率60%)。LC−MS:412(M+H)+
実施例54:(±)−3−((2−フルオロ−5−((3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)チオ)シクロペンタンカルボン酸
ステップ4において3,4,5−トリフルオロアニリンを代わりに使用した以外は実施例53と同様にして調製した。LC−MS:414(M+H)+
実施例55:(±)−3−((5−((3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)チオ)シクロペンタンカルボン酸
ステップ4において3,4−ジフルオロアニリンを代わりに使用した以外は実施例53と同様にして調製した。LC−MS:396(M+H)+
実施例56:1−((5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)チオ)シクロブタンカルボン酸
ステップ1:5−ブロモ−2−フルオロベンゼンチオール(207mg、1.0mmol)のDMSO(2.5mL)溶液に1−ブロモシクロブタンカルボン酸エチル(0.240mL、1.5mmol)及び炭酸セシウム(490mg、1.5mmol)を加えた。次いで、得られた懸濁液を密封して100℃で72時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で順に洗浄した。次いで有機抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜50% EtOAc/ヘキサン)による精製により1−((5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)チオ)シクロブタンカルボン酸エチルを淡黄色の液体として得た(308mg、収率92%)。
ステップ2:1−((5−ブロモ−2−フルオロフェニル)チオ)シクロブタンカルボン酸エチル(150mg、0.450mmol)、炭酸ナトリウム(71mg、0.675mmol)、酢酸パラジウム(II)(30mg、0.135mmol)及びキサントホス(78mg、0.135mmol)を加え合わせ、バルーンを介して容器を一酸化炭素で充填した。次いで、3−クロロ−4−フルオロアニリン(98mg、0.675mmol)をトルエン(5mL)溶液として加えてから、反応容器を密封し、80℃で13時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。次いで有機抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物を分取HPLCにより精製して1−((5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)チオ)シクロブタンカルボン酸エチルを得た(60mg、収率31%)。
ステップ3:エステル(60mg、0.141mmol)のTHF/MeOH(3mL/3mL)溶液に2N LiOH(2mL)を加えた。得られた混合物を室温で13時間攪拌した後、EtOAcで希釈し、1N HCl、水及び食塩水で順に洗浄してから揮発性成分を減圧下で除去した。得られた混合物を分取HPLCにより精製して標題化合物を白色固体として得た(35mg、収率64%)。LC−MS:398(M+H)+
実施例57:1−((5−((3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)チオ)シクロブタンカルボン酸
ステップ2において3,4−ジフルオロアニリンを使用した以外は実施例56と同様にして調製した。LC−MS:382(M+H)+
実施例58:(cis/trans)−3−((5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)チオ)シクロブタンカルボン酸
ステップ1:5−ブロモ−2−フルオロベンゼンチオール(250mg、1.2mmol)のDMSO(3mL)溶液に3−クロロシクロブタンカルボン酸メチル(270mg、1.8mmol)、炭酸セシウム(490mg、1.5mmol)及びヨウ化ナトリウム(18mg、0.12mmol)を加えた。次いで、得られた懸濁液を密封して100℃で16時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で順に洗浄した。次いで有機抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜50% EtOAc/ヘキサン)による精製により、3−((5−ブロモ−2−フルオロフェニル)チオ)シクロブタンカルボン酸メチルを淡黄色の液体として得た(160mg、収率42%)。
ステップ2:3−((5−ブロモ−2−フルオロフェニル)チオ)シクロブタンカルボン酸メチル(85mg、0.266mmol)、炭酸ナトリウム(42mg、0.399mmol)、酢酸パラジウム(II)(12mg、0.053mmol)及びキサントホス(31mg、0.053mmol)を加え合わせ、バルーンを介して容器を一酸化炭素で充填した。次いで、3−クロロ−4−フルオロアニリン(58mg、0.399mmol)をトルエン(5mL)溶液として加えてから、反応容器を密封し、80℃で13時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。次いで有機抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物を分取HPLCにより精製して3−((5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)チオ)シクロブタンカルボン酸エチルを得た(90mg、収率82%)。
ステップ3:エステル(90mg、0.218mmol)のTHF/MeOH(3mL/3mL)溶液に2N LiOH(2mL)を加えた。得られた混合物を室温で13時間攪拌した後、EtOAcで希釈し、1N HCl、水及び食塩水で順に洗浄してから揮発性成分を減圧下で除去した。得られた混合物を分取HPLCにより精製して標題化合物を白色固体として得た(8mg、収率93%)。LC−MS:398(M+H)+
実施例59:(cis/trans)−3−((5−((3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)チオ)シクロブタンカルボン酸
ステップ2において3,4−ジフルオロアニリンを使用した以外は実施例59と同様にして調製した。LC−MS:382(M+H)+
実施例60:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−フルオロ−3−((オキセタン−3−イルメチル)チオ)ベンズアミド
ステップ1において3−(クロロメチル)オキセタンを使用した以外は実施例50と同様にして調製した。LC−MS:370(M+H)+
実施例61:(cis/trans)−4−((5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)チオ)シクロヘキサンカルボン酸
ステップ1:0℃に冷却した4−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル(5g、32mmol)のMeOH(40mL)溶液に、NaBH4(1.2g、32mmol)を加えた。得られた混合物を13時間かけて室温にまで昇温させた。反応混合物を1N HClでクエンチし、EtOAcで2回抽出した。次いで、合わせた有機物を食塩水で更に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜50% EtOAc/ヘキサン)による精製により4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチルを無色油状物として得た(3.78g、収率75%)。
ステップ2:このアルコール(3.78g、24mmol)のDCM(45mL)溶液にトリエチルアミン(4.9mL、35mmol)を加えた。この溶液を0℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル(2.5mL、32mmol)を滴下した。得られた混合物を13時間かけて室温にまで昇温させ、DCMで希釈し、水で洗浄した。有機抽出液を分離してNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。更なる精製を必要とせずに4−((メチルスルホニル)オキシ)シクロヘキサンカルボン酸メチルを得た。
ステップ3:5−ブロモ−2−フルオロベンゼンチオール(3.70mL、3.0mmol)のDMSO(15mL)溶液に4−((メチルスルホニル)オキシ)シクロヘキサンカルボン酸メチル(1.06g、4.5mmol)及び炭酸セシウム(1.47g、4.5mmol)を加えた。次いで、得られた懸濁液を密封して100℃で72時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で順に洗浄した。次いで有機抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜50% EtOAc/ヘキサン)による精製により、4−((5−ブロモ−2−フルオロフェニル)チオ)シクロヘキサンカルボン酸メチルを淡黄色の油状物として得た(746mg、収率72%)。
ステップ4:4−((5−ブロモ−2−フルオロフェニル)チオ)シクロヘキサンカルボン酸メチル(250mg、0.720mmol)、炭酸ナトリウム(106mg、1.0mmol)、酢酸パラジウム(II)(32mg、0.144mmol)及びキサントホス(83mg、0.144mmol)を加え合わせ、バルーンを介して容器を一酸化炭素でパージした。次いで、3−クロロ−4−フルオロアニリン(145mg、1.0mmol)をトルエン(5mL)溶液として加えてから、反応容器を密封し、一酸化炭素雰囲気下で80℃で13時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。次いで有機抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物を分取HPLCにより精製して4−((5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)チオ)シクロヘキサンカルボン酸メチルを得た(200mg、収率64%)。
ステップ5:エステル(200mg、0.455mmol)のTHF/MeOH(3mL/3mL)溶液に2N LiOH(2mL)を加えた。得られた混合物を室温で13時間攪拌した後、EtOAcで希釈し、1N HCl、水及び食塩水で順に洗浄してから揮発性成分を減圧下で除去した。得られた混合物を分取HPLCにより精製して標題化合物を得た(100mg、収率52%)。LC−MS:426(M+H)+
実施例62:(cis/trans)−4−((2−フルオロ−5−((3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)チオ)シクロヘキサンカルボン酸
ステップ4において3,4,5−トリフルオロアニリンを使用した以外は実施例61と同様にして調製した。LC−MS:428(M+H)+
実施例63:(cis/trans)−4−((5−((3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)チオ)シクロヘキサンカルボン酸
ステップ4において3,4−ジフルオロアニリンを使用した以外は実施例61と同様にして調製した。LC−MS:410(M+H)+
実施例64:(±)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−フルオロ−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)チオ)ベンズアミド
ステップ1:5−ブロモ−2−フルオロベンゼンチオール(335mg、1.62mmol)のDMSO(15mL)溶液に3−ブロモテトラヒドロ−2H−ピラン(400mg、2.43mmol)及び炭酸セシウム(790mg、2.43mmol)を加えた。次いで、得られた懸濁液を密封して100℃で16時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で順に洗浄した。次いで有機抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜30% EtOAc/ヘキサン)による精製により3−((5−ブロモ−2−フルオロフェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピランを無色油状物として得た(292mg、収率62%)。
ステップ2:3−((5−ブロモ−2−フルオロフェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン(165mg、0.567mmol)、炭酸ナトリウム(90mg、0.850mmol)、酢酸パラジウム(II)(25mg、0.113mmol)及びキサントホス(65mg、0.113mmol)を加え合わせ、バルーンを介して容器を一酸化炭素で充填した。次いで、3−クロロ−4−フルオロアニリン(123mg、0.850mmol)をトルエン(5mL)溶液として加えてから、反応容器を密封し、CO雰囲気下で80℃に13時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。次いで有機抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次いで、このようにして得られた粗生成物を分取HPLCにより精製して標題化合物を得た(100mg、収率46%)。LC−MS:384(M+H)+
実施例65:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−フルオロ−3−(オキセタン−3−イルチオ)ベンズアミド
ステップ2において3−ブロモオキセタンを使用した以外は実施例64と同様にして調製した。LC−MS:356(M+H)+
実施例66:(±)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−フルオロ−3−((テトラヒドロフラン−3−イル)チオ)ベンズアミド
ステップ2において3−ブロモテトラヒドロフランを使用した以外は実施例64と同様にして調製した。LC−MS:370(M+H)+
中間体G:窒素雰囲気下で(2−ブロモ−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)イソニコチンアミド):4−ブロモ−イソニコチン酸(8.0g、39.6mmol)及び2,3,4−トリフルオロアニリン(6.1g、7.52mmol)の無水DMF溶液(150mL)に、HATU(18.0g、47.5mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(21.0mL、120mmol)、及び触媒量のDMAP(488mg、4mmol)を順に加えた。得られた溶液を一晩室温で攪拌した。反応混合物を0.5N HCl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を水及び飽和NaHCO3溶液、水及び食塩水で更に洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をDCM(40mL)中で15分間トリチュレートし、濾過した。フィルターケーキをDCM(10mL)で洗浄し、真空下で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜50% EtOAc/ヘキサン)による精製により灰白色の固体を得た(6.96g、収率50%)。LC−MS:332(M+H)+
実施例67:(cis/trans)−2−((4−ヒドロキシシクロヘキシル)チオ)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)イソニコチンアミド
中間体G(2−ブロモ−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)イソニコチンアミド)(53.0mg、0.15mmol)及び4−メルカプトシクロヘキサノール(0.02ml、0.16mmole)の1,4−ジオキサン(3mL)溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(7.0mg、0.008mmol)、キサントホス(5.0mg、0.008mmol)及びジイソプロピルアミン(0.052mL、0.30mmol)を順に加えた。得られた溶液を窒素で5分間表面下パージングすることにより脱酸素化した後、反応容器を密封し、100℃で16時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、1N HCL、水及び食塩水で順に洗浄した。次いで有機抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物のカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜100% EtOAc/ヘキサン)による精製により所望の生成物を得た(43.8mg、収率76%)。LC−MS:383(M+H)+
中間体H:((3−ヨード−4−メチル−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ベンズアミド):3−クロロ−4−フルオロアニリン及び3−ヨード−4−メチル安息香酸を使用した以外は中間体Gと同様にして調製した。LC−MS:390(M+H)+
中間体I:((3−ヨード−4−メチル−N−(3,4−ジフルオロフェニル)ベンズアミド):3,4−ジフルオロアニリン及び3−ヨード−4−メチル安息香酸を使用した以外は中間体Gと同様にして調製した。LC−MS:374(M+H)+
中間体J:((3−ヨード−4−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド):3,4−5−トリフルオロアニリン及び3−ヨード−4−メチル安息香酸を使用した以外は中間体Gと同様にして調製した。LC−MS:392(M+H)+
中間体K:((3−ブロモ−4−メトキシ−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ベンズアミド):3−クロロ−4−フルオロアニリン及び3−ブロモ−4−メトキシ安息香酸を使用した以外は中間体Gと同様にして調製した。LC−MS:359(M+H)+
中間体L:((3−ブロモ−4−メトキシ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)ベンズアミド):3,4−ジフルオロアニリン及び3−ブロモ−4−メトキシ安息香酸を使用した以外は中間体Gと同様にして調製した。LC−MS:343(M+H)+
中間体M:((3−ブロモ−4−メトキシ−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド):3,4−5−トリフルオロアニリン及び3−ブロモ−4−メトキシ安息香酸を使用した以外は中間体Gと同様にして調製した。LC−MS:361(M+H)+
中間体N:((3−ヨード−4−クロロ−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ベンズアミド):3−クロロ−4−フルオロアニリン及び4−クロロ−3−ヨード安息香酸を使用した以外は中間体Gと同様にして調製した。LC−MS:411(M+H)+
中間体O:((3−ヨード−4−クロロ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)ベンズアミド):3,4−ジフルオロアニリン及び4−クロロ−3−ヨード安息香酸を使用した以外は中間体Gと同様にして調製した。LC−MS:394(M+H)+
中間体P:((3−ヨード−4−クロロ−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド):3,4−5−トリフルオロアニリン及び4−クロロ−3−ヨード安息香酸を使用した以外は中間体Gと同様にして調製した。LC−MS:412(M+H)+
中間体Q:((3−ブロモ−4−トリフルオロメチル−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ベンズアミド):3−クロロ−4−フルオロアニリン及び3−ブロモ−4−トリフルオロメチル安息香酸を使用した以外は中間体Gと同様にして調製した。LC−MS:397(M+H)+
中間体R:((3−ブロモ−4−トリフルオロメチル−N−(3,4−ジフルオロフェニル)ベンズアミド):3,4−ジフルオロアニリン及び3−ブロモ−4−トリフルオロメチル安息香酸を使用した以外は中間体Gと同様にして調製した。LC−MS:381(M+H)+
中間体S:((3−ブロモ−4−トリフルオロメチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド):3,4−5−トリフルオロアニリン及び3−ブロモ−4−トリフルオロメチル安息香酸を使用した以外は中間体Gと同様にして調製した。LC−MS:399(M+H)+
中間体T:((3−ブロモ−4−シアノ−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ベンズアミド):3−クロロ−4−フルオロアニリン及び3−ブロモ−4−シアノ安息香酸を使用した以外は中間体Gと同様にして調製した。LC−MS:355(M+H)+
中間体U:((3−ブロモ−4−シアノ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)ベンズアミド):3,4−ジフルオロアニリン及び3−ブロモ−4−シアノ安息香酸を使用した以外は中間体Gと同様にして調製した。LC−MS:338(M+H)+
中間体V:((3−ブロモ−4−シアノ−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド):3,4−5−トリフルオロアニリン及び3−ブロモ−4−シアノ安息香酸を使用した以外は中間体Gと同様にして調製した。LC−MS:356(M+H)+
実施例68:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(シクロヘキシルチオ)−4−メチルベンズアミド
中間体H及びシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例67と同様にして調製した。LC−MS:377(MーH)+
実施例69:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(シクロヘキシルチオ)−4−メトキシベンズアミド
中間体K及びシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例67と同様にして調製した。LC−MS:394(M+H)+
実施例70:(cis/trans)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−((4−ヒドロキシシクロヘキシル)チオ)−4−メトキシベンズアミド
中間体K及び4−ヒドロキシシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例67と同様にして調製した。LC−MS:410(M+H)+
実施例71:4−クロロ−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(シクロヘキシルチオ)ベンズアミド
中間体N及びシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例67と同様にして調製した。LC−MS:397(MーH)+
実施例72:(±)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−フルオロ−3−((2−フルオロシクロヘキシル)チオ)ベンズアミド
ステップ1において1−ブロモ−2−フルオロシクロヘキサンを使用した以外は実施例64と同様にして調製した。LC−MS:400(M+H)+
実施例73:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−((4,4−ジメチルシクロヘキシル)チオ)−4−フルオロベンズアミド
ステップ1:4,4−ジメチルシクロヘキサノール(200mg、1.56mmol)のDCM(45mL)溶液にトリエチルアミン(4.9mL、35mmol)を加えた。この溶液を0℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル(0.324mL、2.34mmol)を滴下した。得られた混合物を13時間かけて室温にまで昇温させた。反応液をDCMで希釈し、水で洗浄し、有機相を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。更なる精製を必要とせずに4,4−ジメチルシクロヘキシルメタンスルホネートを得た。
ステップ2:5−ブロモ−2−フルオロベンゼンチオール(130mg、0.62mmol)のDMSO(15mL)溶液に4,4−ジメチルシクロヘキシルメタンスルホネート(190mg、0.94mmol)及び炭酸セシウム(306mg、0.94mmol)を加えた。次いで、得られた懸濁液を密封し、100℃に72時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で順に洗浄した。次いで有機抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜100% EtOAc/ヘキサン)による精製により(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)(4,4−ジメチルシクロヘキシル)スルファンを得た(131mg、収率67%)。
ステップ3:(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)(4,4−ジメチルシクロヘキシル)スルファン(131mg、0.413mmol)、炭酸ナトリウム(66mg、0.620mmol)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.0083mmol)及びキサントホス(5mg、0.0083mmol)を加え、バルーンを介して容器を一酸化炭素で充填した。次いで3−クロロ−4−フルオロアニリン(90mg、0.620mmol)をトルエン(5mL)溶液として加えてから反応容器を密封し、一酸化炭素雰囲気下で80℃に13時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。次いで有機抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次いで、このようにして得られた粗生成物を分取HPLCにより精製して標題化合物を得た(55mg、収率33%)。LC−MS:410(M+H)+
実施例74:(cis/trans)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−((4−ヒドロキシシクロヘキシル)チオ)−4−メチルベンズアミド
中間体H及び4−ヒドロキシシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例67と同様にして調製した。LC−MS:394(M+H)+
実施例75:(cis/trans)−4−クロロ−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−((4−ヒドロキシシクロヘキシル)チオ)ベンズアミド
中間体N及び4−ヒドロキシシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例67と同様にして調製した。LC−MS:415(M+H)+
実施例76:3−(シクロヘキシルチオ)−4−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド
中間体J及びシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例67と同様にして調製した。LC−MS:380(M+H)+
実施例77:(cis/trans)−3−((4−ヒドロキシシクロヘキシル)チオ)−4−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド
中間体J及び4−ヒドロキシシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例67と同様にして調製した。LC−MS:396(M+H)+
実施例78:3−(シクロヘキシルチオ)−4−メトキシ−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド
中間体M及びシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例67と同様にして調製した。LC−MS:396(M+H)+
実施例79:4−クロロ−3−(シクロヘキシルチオ)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド
中間体P及びシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例67と同様にして調製した。LC−MS:398(MーH)+
実施例80:3−(シクロヘキシルチオ)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メトキシベンズアミド
中間体L及びシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例67と同様にして調製した。LC−MS:378(M+H)+
実施例81:(cis/trans)−4−クロロ−3−((4−ヒドロキシシクロヘキシル)チオ)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド
中間体P及び4−ヒドロキシシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例67と同様にして調製した。LC−MS:414(Mー1)。
実施例82:(±)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−((3,3−ジメチルシクロヘキシル)チオ)−4−フルオロベンズアミド
ステップ1:0℃に冷却した3,3−ジメチルシクロヘキサノン(450mg、3.57mmol)のMeOH(40mL)溶液に、NaBH4(200mg、5.35mmol)を加えた。得られた混合物を13時間かけて室温にまで昇温させた。反応混合物を1N HClでクエンチしてEtOAcで2回抽出し、次いで合わせた有機相を食塩水で更に洗浄してからNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。更なる精製を必要とせずに3,3−ジメチルシクロヘキサノールを無色油状物として得た(450mg、収率98%)。
ステップ2:アルコール(450mg、3.51mmol)のDCM(45mL)溶液にトリエチルアミン(0.730mL、35mmol)を加えた。この溶液を0℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル(0.460mL、5.27mmol)を滴下した。得られた混合物を13時間かけて室温にまで昇温させた。反応液をDCMで希釈し、水で洗浄し、有機相を分離して乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。更なる精製を必要とせずに3,3−ジメチルシクロヘキシルメタンスルホネートを得た。
ステップ3:5−ブロモ−2−フルオロベンゼンチオール(150mg、0.72mmol)のDMSO(15mL)溶液に、3,3−ジメチルシクロヘキシルメタンスルホネート(227mg、1.08mmol)及び炭酸セシウム(353mg、1.68mmol)を加えた。次いで、得られた懸濁液を密封し、100℃で72時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で順に洗浄した。次いで有機抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜30% EtOAc/ヘキサン)による精製により(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)(3,3−ジメチルシクロヘキシル)スルファンを無色油状物として得た(100mg、収率44%)。
ステップ4:(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)(3,3−ジメチルシクロヘキシル)スルファン(100mg、0.315mmol)、炭酸ナトリウム(50mg、0.472mmol)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.0063mmol)及びキサントホス(4mg、0.0063mmol)を加え合わせ、バルーンを介して容器を一酸化炭素で充填した。次いで3−クロロ−4−フルオロアニリン(68mg、0.472mmol)をトルエン(5mL)溶液として加えてから反応容器を密封し、一酸化炭素雰囲気下で80℃に13時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。次いで有機抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物を分取HPLCにより精製して4−((5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)チオ)シクロヘキサンカルボン酸メチルを得た(6.5mg、収率5%)。LC−MS:410(M+H)+
実施例83:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)チオ)−4−フルオロベンズアミド
ステップ1において出発物質として4−ブロモ−1,1−ジフルオロシクロヘキサンを代わりに用いた以外は実施例64と同様にして調製した。LC−MS:418(M+H)+
実施例84:(cis/trans)−3−((4−ヒドロキシシクロヘキシル)チオ)−4−メトキシ−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド
中間体M及び4−ヒドロキシシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例67と同様にして調製した。LC−MS:412(M+H)+
実施例85:3−(シクロヘキシルチオ)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メチルベンズアミド
中間体I及びシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例67と同様にして調製した。LC−MS:362(M+H)+
実施例86:4−クロロ−3−(シクロヘキシルチオ)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)ベンズアミド
中間体O及びシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例67と同様にして調製した。LC−MS:382(M+H)+
実施例87:(cis/trans)−4−クロロ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−((4−ヒドロキシシクロヘキシル)チオ)ベンズアミド
中間体O及び4−ヒドロキシシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例67と同様にして調製した。LC−MS:398(M+H)+
実施例88:(cis/trans)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−((4−ヒドロキシシクロヘキシル)チオ)−4−メチルベンズアミド
中間体I及び4−ヒドロキシシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例67と同様にして調製した。LC−MS:378(M+H)+
実施例89:(cis/trans)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−((4−ヒドロキシシクロヘキシル)チオ)−4−メトキシベンズアミド
中間体L及び4−ヒドロキシシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例67と同様にして調製した。LC−MS:394(M+H)+
実施例90:(cis/trans)−3−((4−ヒドロキシシクロヘキシル)チオ)−4−(トリフルオロメチル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド
中間体S及び4−ヒドロキシシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例67と同様にして調製した。LC−MS:448(M−H)-
実施例91:(cis/trans)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−((4−ヒドロキシシクロヘキシル)チオ)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
中間体Q及び4−ヒドロキシシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例67と同様にして調製した。LC−MS:446(M−1)。
実施例92:(cis/trans)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−3−((4−ヒドロキシシクロヘキシル)チオ)ベンズアミド
実施例89の化合物(10.0mg、0.025mmol)のDCM溶液(1mL)に、三臭化ホウ素の溶液(2M DCM溶液、1.0mL)を窒素雰囲気下、室温で滴下した。反応フラスコを密封し、室温で一晩攪拌した。水性ワークアップ操作に続き、カラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜100% EtOAc/ヘキサン)による粗生成物の精製により、灰白色の固体を得た(4.2mg、収率44%)。LC−MS:380(M+H)+
実施例93:(cis/trans)−4−シアノ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−((4−ヒドロキシシクロヘキシル)チオ)ベンズアミド
中間体U及び4−ヒドロキシシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例67と同様にして調製した。LC−MS:389(M+H)+
実施例94:(cis/trans)−4−シアノ−3−((4−ヒドロキシシクロヘキシル)チオ)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド
中間体V及び4−ヒドロキシシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例67と同様にして調製した。LC−MS:405(M−H)-
実施例95:(cis/trans)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−シアノ−3−((4−ヒドロキシシクロヘキシル)チオ)ベンズアミド
中間体T及び4−ヒドロキシシクロヘキサンチオールを使用した以外は実施例67と同様にして調製した。LC−MS:405(M+H)+
実施例96A:(1S,3R)−3−((5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)チオ)−1−エチルシクロブタンカルボン酸
ステップ1:窒素でフラッシングした、NaH(82mg、3.4mmol)が入った容器にTHF(6mL)を加えてから、3−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル(0.360mL、3.4mmol)を滴下した。得られた懸濁液を0℃で35分間、次いで室温で45分間攪拌した。窒素でフラッシングした別の丸底フラスコ中で、ジイソプロピルアミン(0.560mL、4mmol)のTHF(5mL)を−78℃に冷却した後、n−BuLi(2.0Mヘキサン、2mL、4mmol)を5分間かけて滴下した。得られた懸濁液を−78℃で30分間、次いで0℃で30分間攪拌した。次いでこのようにして生成されたLDAをナトリウムアルコキシド懸濁液に−78℃で滴下した。最後にヨウ化エチル(0.320mL、4mmol)を加えてから、0℃で15分間、次いで室温で2.5時間攪拌した。粗混合物を飽和NH4Clでクエンチし、エーテル中に抽出した。次いで、合わせた有機物を食塩水で更に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜50% EtOAc/ヘキサン)による精製により1−エチル−3−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチルを得た。(277mg、収率51%)。
ステップ2:アルコール(135mg、0.84mmol)のDCM(4mL)溶液にトリエチルアミン(0.164mL、1.2mmol)を加えた。溶液を0℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル(0.085mL、1.1mmol)を滴下した。得られた混合物を13時間かけて室温にまで昇温させた。反応液をDCMで希釈し、水で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。更なる精製を必要とせずに1−エチル−3−((メチルスルホニル)オキシ)シクロブタンカルボン酸メチルを得た。
ステップ3:4−フルオロ−3−メルカプト安息香酸(80mg、0.45mmol)のDMSO(5mL)溶液に1−エチル−3−((メチルスルホニル)オキシ)シクロブタンカルボン酸メチル(146mg、0.54mmol)及び炭酸セシウム(222mg、0.68mmol)を加えた。次いで、得られた懸濁液を密封して100℃で72時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で順に洗浄した。次いで有機抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜20%EtOAc/ヘキサン)による精製により、3−((3−エチル−3−(メトキシカルボニル)シクロブチル)チオ)−4−フルオロ安息香酸を濃橙色の油状物として得た(44mg、収率31%)。
ステップ4:この安息香酸(44mg、0.141mmol)のDMF(5mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.038mL、0.211mmol)及び3−クロロ−4−フルオロアニリン(21mg、0.141mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間混合した後、HATU(64mg、0.141mmol)を加えた。得られた溶液を一晩室温で攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を水及び食塩水で更に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。分取HPLCによる精製によって2種類のジアステレオ異性体が分離された。
ステップ5:エステル(50mg、0.113mmol)のTHF/MeOH(3mL/3mL)溶液に2N LiOH(2mL)を加えた。得られた混合物を室温で13時間攪拌した後、EtOAcで希釈し、1N HCl、水及び食塩水で順に洗浄してから揮発性成分を減圧下で除去した。得られた混合物を分取HPLCにより精製して標題化合物を得た(25mg、収率52%)。LC−MS:426(M+H)+
実施例96B:(1R,3S)−3−((5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)チオ)−1−エチルシクロブタンカルボン酸
実施例96Aと同様にして調製した。LC−MS:426(M+H)+
実施例97:(±)−4−((5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)チオ)シクロヘプタンカルボン酸
ステップ1において出発物質として4−オキシシクロヘプタンカルボン酸メチルを代わりに用いた以外は実施例82と同様にして調製した。LC−MS:442(M+H)+
中間体W:(4−フルオロ−3−メルカプト安息香酸):濃HCl(120.0mL)を3−クロロスルホニル−4−フルオロ安息香酸(32.0g、134.0mmol)と塩化スズ二水和物(90.0g、400mmol)との未希釈混合物に加えた。この反応溶液を100℃で一晩還流し、室温にまで冷却し、蒸留水(200mL)で希釈してから1.0N水酸化ナトリウム溶液によりpH10に塩基性化した。得られた固体を濾別し、濾液を1N HCl溶液によりpH1に酸性化した。白色固体を濾別し、水及びヘキサンで洗浄して標題化合物を得た(23.2g、定量的収率)。LC−MS:171(M−H)-
実施例98:(cis/trans)−3−((2−フルオロ−5−((3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)チオ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸
Step1:中間体W(172.0mg、1mmol)及び3−((メチルスルホニル)オキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸エチル(248.3mg、1mmol)のDMSO溶液(6.0mL)に無水炭酸セシウム(986.4mg、3mmol)を加え、反応溶液を窒素で5分間、表面下パージすることにより脱酸素化した。フラスコを密封し、60℃に4時間加熱してから室温にまで冷却し、1N HClとEtOAcとに分配した。合わせた有機相を水及び食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物として3−((6−(エトキシカルボニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)チオ)−4−フルオロ安息香酸)を得た。LC−MS:323(M−H)-
ステップ2:上記の例で例示した粗生成物の3−((6−(エトキシカルボニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)チオ)−4−フルオロ安息香酸と3,4,5−トリフルオロアニリンとのHATUカップリングにより粗生成物の3−((2−フルオロ−5−((3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)チオ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸)エチルを得た。LC−MS:452(M−H)-
ステップ3:粗生成物の3−((2−フルオロ−5−((3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)チオ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸)エチルのTHF/MeOH(15mL/15mL)溶液に2N LiOH(10mL)を加えた。得られた混合物を室温で13時間攪拌した後、EtOAcで希釈し、1N HCl、水及び食塩水で順に洗浄してから揮発性成分を減圧下で除去した。得られた混合物を分取HPLCにより精製して標題化合物を灰白色固体として得た(106.4mg、3つのステップの全体の収率25%)。LC−MS:424(M−H)-
実施例99:(cis/trans)−3−((2−フルオロ−5−((3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)チオ)−N−(メチルスルホニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキサミド
実施例98(3−((2−フルオロ−5−((3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)チオ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸(555.0mg、1.30mmol)のDCM溶液(30mL)に、N2雰囲気下でDMAP(318.0mg、2.6mmol)、EDCI(404.0mg、2.6mmol)、及びメタンスルホンアミド(247.0mg2.6mmol)を順に加えた。反応フラスコを密封し、室温で一晩攪拌した。減圧下で反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLC(0.1% TFAを含む水中、30〜100%のアセトニトリル)により精製して標題化合物を灰白色固体として得た(136.0mg、収率21%)。LC−MS:501(M−H)-
実施例100:4−フルオロ−3−(((1S,4S)−4−((メチルスルホニル)カルバモイル)シクロヘキシル)チオ)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド
trans−4−((トシルスルホニル)オキシ)シクロヘキサンカルボン酸エチルを出発物質として使用した以外は実施例98及び99と同様にして調製して標題化合物を灰白色固体として得た。LC−MS:503(M−H)-
実施例101:(±)−2−(3−((2−フルオロ−5−((3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)チオ)シクロペンチル)酢酸
House,H.O.et.al.J.Org.Chem.1983,48,1643に記載される手順にしたがって調製した。
ステップ2:2−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オンのMeOH(15mL)溶液に濃HCl(1mL)を加え、3時間還流した。室温にまで冷却した後、反応液をEtOAcで希釈し、水及び食塩水で順に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。更なる精製を必要とせずに2−(3−ヒドロキシシクロペンチル)酢酸メチルを得た。
ステップ3:このアルコール(806mg、5.10mmol)のDCM(4mL)溶液にトリエチルアミン(1.0mL、7.65mmol)を加えた。この溶液を0℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル(0.590mL、7.65mmol)を滴下した。得られた混合物を13時間かけて室温にまで昇温させた。反応液をDCMで希釈し、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。更なる精製を必要とせずに2−(3−((メチルスルホニル)オキシ)シクロペンチル)酢酸メチルを得た。
ステップ4:4−フルオロ−3−メルカプト安息香酸(150mg、0.872mmol)のDMSO(5mL)溶液に、2−(3−((メチルスルホニル)オキシ)シクロペンチル)酢酸メチル(246mg、1.04mmol)及び炭酸セシウム(425mg、1.31mmol)並びにヨウ化ナトリウム(触媒量)を加えた。次いで、得られた懸濁液を密封して80℃で16時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で順に洗浄した。次いで有機抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。分取HPLCによる精製により、4−フルオロ−3−((3−(メトキシカルボニル)シクロペンチル)チオ)安息香酸を白色固体として得た(52mg、収率20%)。
ステップ4:4−フルオロ−3−((3−(メトキシカルボニル)シクロペンチル)チオ)安息香酸(52mg、0.166mmol)のDMF(5mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.045mL、0.249mmol)及び3,4,5−トリフルオロアニリン(25mg、0.166mmol)を加えた。混合物を室温で1時間混合した後、HATU(95mg、0.249mmol)及びDMAP(20mg、0.166mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を水及び食塩水で更に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜100% EtOAc/ヘキサン)による精製により3−((2−フルオロ−5−((3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)チオ)シクロペンタンカルボン酸メチルを得た(22mg、収率73%)。
ステップ6:エステル(22mg、0.0498mmol)のTHF/MeOH(3mL/3mL)溶液に2N LiOH(2mL)を加えた。得られた混合物を室温で13時間攪拌した後、EtOAcで希釈し、1N HCl、水及び食塩水で順に洗浄してから揮発性成分を減圧下で除去した。得られた混合物を分取HPLCにより精製して標題化合物を得た(15mg、収率72%)。LC−MS:428(M+H)+
実施例102:(±)−2−(3−((5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)チオ)シクロペンチル)酢酸
ステップ4において3−クロロ−4−フルオロアニリンを代わりに使用した以外は実施例102と同様にして調製した。LC−MS:426(M+H)+
実施例103:(cis/trans)−3−((4−(ジメチルカルバモイル)シクロヘキシル)チオ)−4−フルオロ−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド
実施例62(35mg、0.082mmol)のDMF(5mL)溶液にジイソプロピルエチルアミン(0.022mL、0.123mmol)及びジメチルアミン(0.041mL、0.082mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間混合した後、HATU(37mg、0.0984mmol)を加えた。得られた溶液を室温で13時間攪拌し、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を水及び食塩水で更に洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。分取HPLCにより精製して標題化合物を得た(25mg、収率67%)。LC−MS:455(M+H)+
実施例104:(cis/trans)−4−フルオロ−3−((4−(ピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル)チオ)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド
ピペリジンを使用した以外は実施例103と同様にして調製した。LC−MS:495(M+H)+
実施例105:(±)−2−(3−((5−((3,4−ジフルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)チオ)シクロペンチル)酢酸
ステップ4において3,4−ジフルオロアニリンを使用した以外は実施例102と同様にして調製した。LC−MS:410(M+H)+
実施例106:(cis/trans)−2−(4−((5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)チオ)シクロヘキシル)酢酸
ステップ1:2−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸メチル(1.00g、5.81mmol)のDCM(20mL)に0℃で、TEA(1.21mL、8.72mmol)、ジメチルアミノピリジン(0.035g、0.29mmol)、及び4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(1.22g、6.39mmol)を加えた。得られた混合物を室温まで徐々に昇温させ、48時間撹拌した。反応液を蒸発させてからEtOAcで希釈し、クエン酸一水和物の20%水溶液を加えた。有機物を分離し、水で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルで精製し、ヘキサン中、0%〜50% EtOAcの溶媒勾配で溶出して純粋な2−(4−(トシルオキシ)シクロヘキシル)酢酸メチルを得た。
ステップ2:表面下窒素でパージしながら4−フルオロ−3−メルカプト安息香酸(0.40g、2.32mmol、中間体W)及びDMF(23mL)を0℃で攪拌した。得られた冷却溶液にCs2CO3(1.51g、8.72mmol)及び2−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸メチル(0.83g、2.55mmol)を加えた。氷浴を外し、反応液を60℃で16時間攪拌した。反応液をEtOAcで希釈し、クエン酸一水和物の20%水溶液を加えた。有機物を分離し、クエン酸一水和物の10%水溶液、次いで水で2回洗浄し、減圧下で濃縮し、ヘプタンと共蒸発させた。得られた粗物質をシリカゲルで精製し、ヘキサン中、10%〜70%アセトンの溶媒勾配で溶出して純粋な4−フルオロ−3−((4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)シクロヘキシル)チオ)安息香酸を得た。
ステップ3:4−フルオロ−3−((4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)シクロヘキシル)チオ)安息香酸(0.19g、0.58mmol)を無水DMF(6mL)に加えた溶液に攪拌下で、HATU(0.27g、0.70mmol)、3−クロロ−4−フルオロアニリン(0.093g、0.64mmol)、DIPEA(0.31mL、1.74mmol)及び触媒量のDMAPを加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。反応液をEtOAc及び0.5M HClで希釈した。次いで、有機物をもう1回0.5M HClで、水で2回洗浄し、減圧下で濃縮し、EtOAcと共蒸発させた。得られた粗物質をシリカゲルで精製し、ヘキサン中、0%〜40% EtOAcの溶媒勾配で溶出して2−(4−((5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)チオ)シクロヘキシル)酢酸メチルを得た。
ステップ4:2−(4−((5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)チオ)シクロヘキシル)酢酸メチル(0.16g、0.35mmol)、THF(4mL)、MeOH(4mL)、1MLiOH(2.82mL、2.82mmol)及び水(1.2mL)を室温で16時間攪拌した。反応液を濃縮して、EtOAcで希釈し、クエン酸一水和物の20%水溶液を加えた。有機相を分離し、水で3回洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた固体により、標題化合物が純粋な形態で得られた。LC−MS:440(M+H)+
実施例107:(cis/trans)−2−(4−((5−((3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)チオ)シクロヘキシル)酢酸
ステップ3で3,4,5−トリフルオロアニリンを使用し、実施例106と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:442(M+H)+
実施例108:(cis/trans)−4−フルオロ−3−((4−(ピペラジン−1−カルボニル)シクロヘキシル)チオ)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド
ステップ1:実施例62(35mg、0.082mmol)のDMF(5mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.022mL、0.123mmol)及び1−ピペラジン−カルボン酸tert−ブチル(15mg、0.082mmol)を加えた。混合物を室温で1時間混合した後、HATU(37mg、0.0984mmol)を加えた。得られた溶液を室温で13時間攪拌し、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を水及び食塩水で更に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。分取HPLCによる精製によって4−(4−((2−フルオロ−5−((3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)チオ)シクロヘキサンカルボニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(20mg、収率42%)を得た。LC−MS:455(M+H)+
ステップ2:アミド(20mg、0.033)のDCM(5mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加え、室温で2時間攪拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮してからEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。合わせた有機物を水及び食塩水で更に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して標題化合物を白色固体として得た(15mg、収率94%)。LC−MS:496(M+H)+
実施例109:(cis/trans)−4−(((5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)チオ)メチル)シクロヘキサンカルボン酸
ステップ1で4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチルを使用し、実施例106と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:440(M+H)+
実施例110:(cis/trans)−4−(((5−((3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)チオ)メチル)シクロヘキサンカルボン酸
ステップ1で4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル及びステップ3で3,4,5−トリフルオロアニリンを使用し、実施例106と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:442(M+H)+
実施例111:(cis/trans)−4−((2−フルオロ−5−((3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)チオ)−1−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸
ステップ1:中間体E(4−フルオロ−3−メルカプト−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド)(100.0mg、0.33mmol)及び1−ヒドロキシ−4−(トシルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸メチル(110mg、0.33mmol)のDMSO溶液(3.0mL)に、無水炭酸セシウム(325mg、1.0mmol)を加えた。得られた溶液を窒素で5分間、表面下パージングすることにより脱酸素化した後、反応容器を密封し、60℃で一晩加熱した。室温にまで冷却した後、溶液を0.5N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機物を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して4−((2−フルオロ−5−((3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)チオ)−1−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチルを粗エステルとして得た。LC−MS:456(M−H)-
ステップ2:ステップ1の粗残留物である4−((2−フルオロ−5−((3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)チオ)−1−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチルのTHF/MeOH(3mL/3mL)溶液に、2N LiOH(3mL)を加えた。得られた混合物を室温で13時間攪拌した後、EtOAcで希釈し、1N HCl、水及び食塩水で順に洗浄してから揮発性成分を減圧下で除去した。得られた混合物を分取HPLCにより精製して標題化合物を灰白色固体として得た(25.0mg、2つのステップの全体の収率17%)。LC−MS:442(M−H)-
実施例112A:cis−4−((2−フルオロ−5−((3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)チオ)シクロヘキサンカルボン酸
出発物質としてtrans−4−((トシルスルホニル)オキシ)シクロヘキサンカルボン酸エチルを使用した以外は実施例111と同様にして調製した。LC−MS:428(M−H)-
実施例112B:trans−4−((2−フルオロ−5−((3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)チオ)シクロヘキサンカルボン酸
出発物質としてcis−4−((トシルスルホニル)オキシ)シクロヘキサンカルボン酸エチルを使用した以外は実施例111と同様にして調製した。LC−MS:428(M−H)-
実施例113:(±)−3−((2−フルオロ−5−((3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)チオ)ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−7−カルボン酸
ステップ1:9−BBN(0.5M THF溶液、40.00mL、20.00mmol)の溶液に0℃で、シクロヘキサ−1,4−ジエン(1.88mL、20.00mmol)を徐々に加えた。得られた混合物を室温まで徐々に昇温させ、16時間撹拌した。攪拌溶液に室温で3M NaOH(6mL)を加えた後、過酸化水素の30%水溶液を滴下した。次いで、反応混合物を1時間還流してから室温にまで冷却し、Et2O及び食塩水で希釈した。有機相を分離し、水で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルで精製し、ヘキサン中、0%〜60% EtOAcの溶媒勾配で溶出してシクロヘキサ−3−エノールを得た。
ステップ2:シクロヘキサ−3−エノール(0.90g、9.17mmol)のDCM溶液(20mL)を0℃で攪拌し、TEA(1.53mL、11.00mmol)及びジメチルアミノピリジン(1.06g、8.71mmol)を加えた。得られた混合物を冷却下で5分間攪拌した後、tert−ブチルクロロジメチルシラン(1.38g、9.17mmol)を加えた。溶液を室温まで徐々に昇温させ、16時間撹拌した。反応液を蒸発させてからEt2O及び1M HClで希釈した。有機物を分離し、1M HCl、水でもう1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。tert−ブチル(シクロヘキサ−3−エン−1−イルオキシ)ジメチルシランを含む得られた粗油状物を更に精製することなく次のステップで用いた。
ステップ3:tert−ブチル(シクロヘキサ−3−エン−1−イルオキシ)ジメチルシラン(1.00g、4.71mmol)をDCM(40mL)に加えた溶液に攪拌下で四酢酸ジロジウム(0.042g、0.094mmol)を加えた後、2−ジアゾ酢酸エチル(87% DCM溶液、0.69mL、5.65mmol)を極めてゆっくりと(注射器ポンプを介して6時間かけて)加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。反応液を濾紙に通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルで精製し、ヘキサン中、0%〜40% EtOAcの溶媒勾配で溶出して3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−7−カルボン酸エチルを得た。
ステップ4:3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−7−カルボン酸エチル(0.80g、2.68mmol)のTHF溶液(30mL)に、TBAF(1.0M THF溶液、5.36mL、5.36mmol)を加えた。溶液を室温で48時間攪拌した。反応液を濃縮し、EtOAc及び水で希釈した。有機物を水でもう1回洗浄し、減圧下で濃縮し、EtOAcと共蒸発させた。3−ヒドロキシビシクロ[4.1.0]ヘプタン−7−カルボン酸エチルを含む得られた粗物質を更に精製を行わずに使用した。
ステップ5:ステップ1で3−ヒドロキシビシクロ[4.1.0]ヘプタン−7−カルボン酸エチルを使用し、実施例106と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:440(M+H)+
実施例114:(cis/trans)−3−((4−((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)シクロヘキシル)チオ)−4−フルオロ−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド
実施例62(34mg、0.086mmol)のDCM(10mL)溶液に、シクロプロピルスルホンアミド(14mg、0.119mmol)、DMAP(15mg、0.119mmol)及びEDCI(23mg、0.119mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製して標題化合物を得た(25mg、収率45%)。LC−MS:531(M+H)+
実施例115:(cis/trans)−3−((4−(エチルカルバモイル)シクロヘキシル)チオ)−4−フルオロ−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド
エチルアミンを使用した以外は実施例104と同様にして調製した。LC−MS:455(M+H)+
実施例116:(cis/trans)−4−フルオロ−3−((4−(モルホリン−4−カルボニル)シクロヘキシル)チオ)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド
モルホリンを使用した以外は実施例104と同様にして調製した。LC−MS:497(M+H)+
実施例117:(cis/trans)−3−((4−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボニル)シクロヘキシル)チオ)−4−フルオロ−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ベンズアミド
ステップ1において2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルを代わりに使用した以外は実施例10と同様にして調製した。LC−MS:508(M+H)+
実施例118:(cis/trans)−1−エチル−4−((2−フルオロ−5−((3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)チオ)シクロヘキサンカルボン酸
ステップ1:1−エチル−4−(トシルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸エチルを使用した以外は実施例111(ステップ1)と同様にして調製し、中間体エステルである(1−エチル−4−((2−フルオロ−5−((3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)チオ)シクロヘキサンカルボン酸)エチルを得た。LC−MS:484(M+H)+
ステップ2:ステップ1の粗残渣である(1−エチル−4−((2−フルオロ−5−((3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)チオ)シクロヘキサンカルボン酸エチル(36.0mg、0.074mmol)の1,4−ジオキサン/MeOH(0.5mL/0.5mL)溶液に、12.5N NaOH水溶液(3mL、37.5mmol)を加えた。反応液を50℃で16時間攪拌し、室温にまで冷却し、1N HClで酸性化した後、EtOAcで希釈した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、HPLCにより精製して標題化合物を灰白色固体として得た(10.1mg、収率30%)。LC−MS:456(M+H)+
実施例119:(cis/trans)−4−((5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)チオ)−1−メチルシクロヘキサンカルボン酸
ステップ1:0℃に冷却した1−メチル−4−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル(1.38g、8.11mmol)のMeOH(40mL)溶液にNaBH4(450mg、12.16mmol)を加えた。得られた混合物を13時間かけて室温にまで昇温させた。反応混合物を1N HClでクエンチし、EtOAcで2回抽出した。次いで、合わせた有機物を食塩水で更に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。更なる精製を必要とせずに4−ヒドロキシ−1−メチルシクロヘキサンカルボン酸メチルを得た。
ステップ2:アルコール(610mg、3.55mmol)のDCM(45mL)溶液にトリエチルアミン(0.736mL、5.32mmol)を加えた。溶液を0℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル(0.410mL、5.32mmol)を滴下した。得られた混合物を13時間かけて室温にまで昇温させた。反応液をDCMで希釈し、水で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。更なる精製を必要とせずに1−メチル−4−((メチルスルホニル)オキシ)シクロヘキサンカルボン酸メチルを得た。
ステップ3:メシラート(812mg、3.24mmol)のアセトン(80mL)溶液にヨウ化ナトリウム(4.8g、32.4mmol)を加え、得られた溶液を80℃で暗所で16時間攪拌した。次いで揮発性成分を減圧下で蒸発させてから、EtOAcと水とに分配した。合わせた有機物を10% Na223水溶液及び食塩水で更に洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。更なる精製を必要とせずに4−ヨード−1−メチルシクロヘキサンカルボン酸メチルを得た。
ステップ4:4−フルオロ−3−メルカプト安息香酸(55mg、0.319mmol)のDMSO(15mL)溶液に、4−ヨード−1−メチルシクロヘキサンカルボン酸メチル(111mg、0.382mmol)及び炭酸セシウム(156mg、0.479mmol)を加えた。次いで、得られた懸濁液を密封し、60℃で13時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、1N HCL、水及び食塩水で順に洗浄した。次いで有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜60% EtOAc/ヘキサン)による精製により4−フルオロ−3−((4−(メトキシカルボニル)−4−メチルシクロヘキシル)チオ)安息香酸を得た。
ステップ5:この安息香酸(30mg、0.0920mmol)のDMF(5mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.020mL、0.138mmol)及び3−クロロ−4−フルオロアニリン(13mg、0.0920mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間攪拌した後、HATU(42mg、0.110mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を水及び食塩水で更に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜100% EtOAc/ヘキサン)による精製により4−((5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)チオ)−1−メチルシクロヘキサンカルボン酸メチルを得た。(30mg、収率62%)。
ステップ6:エステル(30mg、0.066mmol)のTHF/MeOH(3mL/3mL)溶液に2N LiOH(2mL)を加えた。得られた混合物を室温で13時間攪拌した後、EtOAcで希釈し、1N HCl、水及び食塩水で順に洗浄してから揮発性成分を減圧下で除去した。得られた混合物を分取HPLCにより精製して標題化合物を得た(20mg、収率68%)。LC−MS:440(M+H)+
実施例120:(±)−3−((2−フルオロ−5−((3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)チオ)−1−メチルシクロペンタンカルボン酸
ステップ1:窒素でフラッシングした、NaH(158mg、6.59mmol)が入った容器にTHF(6mL)を加えてから、3−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸メチル(950mg、6.59mmol)を滴下した。得られた懸濁液を0℃で35分間、次いで室温で45分間攪拌した。窒素でフラッシングした別の丸底フラスコ中で、ジイソプロピルアミン(1.1mL、7.91mmol)のTHF(10mL)溶液を−78℃に冷却した後、n−BuLi(2.5Mヘキサン、3.1mL、7.91mmol)を5分間かけて滴下した。得られた懸濁液を−78℃で30分間、次いで0℃で30分間攪拌した。次いでこのようにして生成されたLDAをナトリウムアルコキシド懸濁液に−78℃で滴下した。最後にヨウ化エチル(0.492mL、7.91mmol)を加えてから、0℃で15分間、次いで室温で2.5時間攪拌した。粗混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、エーテル中に抽出した。次いで、合わせた有機物を食塩水で更に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜100% EtOAc/ヘキサン)による精製により3−ヒドロキシ−1−メチルシクロペンタンカルボン酸メチルを得た(200mg、収率20%)。
ステップ2:アルコール(102mg、0.645mmol)のピリジン(10mL)溶液にp−トルエンスルホニルクロリド(184mg、1.2mmol)をピリジン(5mL)溶液として滴下した。得られた混合物を13時間かけて室温にまで昇温させた。反応液をDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液、水、及び食塩水で洗浄した。次いで分離した有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。更なる精製を必要とせずに1−メチル−3−(トシルオキシ)シクロペンタンカルボン酸メチルを得た。
ステップ3:中間体E(67mg、0.222mmol)のDMSO(5mL)溶液に、1−メチル−3−(トシルオキシ)シクロペンタンカルボン酸メチル(100mg、0.333mmol)及び炭酸セシウム(144mg、0.444mmol)を加えた。次いで、得られた懸濁液を密封して60℃で16時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルで希釈し、水及び食塩水で順に洗浄した。次いで有機抽出液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。分取HPLCによる精製によって3−((2−フルオロ−5−((3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)チオ)−1−メチルシクロペンタンカルボン酸メチルを得た(70mg、収率72%)。
ステップ5:エステル(70mg、0.158mmol)のTHF/MeOH(3mL/3mL)溶液に2N LiOH(2mL)を加えた。得られた混合物を室温で13時間攪拌した後、EtOAcで希釈し、1N HCl、水及び食塩水で順に洗浄してから揮発性成分を減圧下で除去した。得られた混合物を分取HPLCにより精製して標題化合物を得た(40mg、収率60%)。LC−MS:428(M+H)+
実施例121A:(±)−(1S,3R)−3−((5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)チオ)シクロヘキサンカルボン酸
ステップ1:3−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(1.25g、8.67mmol)のMeOH溶液(20mL)に室温で塩化チオニル(1.26mL、17.34mmol)を加えた。得られた混合物を70℃で16時間攪拌した。反応液を室温にまで冷却し、蒸発させ、MeOHと1回、及びEtOAcと2回、順に共蒸発させることによって、純粋な3−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチルを得た。
ステップ2:ステップ1で3−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチルを使用して実施例106と同様にして調製し、ジアステレオ異性体をクロマトグラフィーで分離することにより標題化合物を得た。LC−MS:426(M+H)+
実施例121B:(±)−(1R,3R)−3−((5−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)−2−フルオロフェニル)チオ)シクロヘキサンカルボン酸
ステップ1で3−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチルを使用して実施例106と同様にして調製し、ジアステレオ異性体をクロマトグラフィーで分離することにより標題化合物を得た。LC−MS:426(M+H)+
実施例122A:(±)−(1S,3R)−3−((2−フルオロ−5−((3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)チオ)シクロヘキサンカルボン酸
ステップ1で3−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル及びステップ3で3,4,5−トリフルオロアニリンを使用し、実施例106と同様にして標題化合物を調製した。ジアステレオ異性体のクロマトグラフィーによる分離はステップ3で行った。LC−MS:426(M+H)+
実施例122B:(±)−(1R,3R)−3−((2−フルオロ−5−((3,4,5−トリフルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)チオ)シクロヘキサンカルボン酸
ステップ1で3−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル及びステップ3で3,4,5−トリフルオロアニリンを使用し、実施例106と同様にして標題化合物を調製した。ジアステレオ異性体のクロマトグラフィーによる分離はステップ3で行った。LC−MS:426(M+H)+
図5〜7は、選択された本発明の化合物を調製するために用いられる一般的スキームを示したものである。
中間体G:2−ブロモ−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)イソニコチンアミド
2−ブロモイソニコチン酸(6.00g、29.70mmol)を無水DMF(100mL)に加えた溶液に攪拌下で、HATU(13.55g、35.64mmol)、3−クロロ−4−フルオロアニリン(4.54g、31.19mmol)、ヒューニッヒ塩基(15.56mL、89.10mmol)及び触媒量のDMAPを加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。反応液をEtOAc及び食塩水で希釈した。次いで有機相を食塩水でもう1回、次いで0.5M HCl(2X)、水で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗固体をDCMに懸濁し、20分間攪拌してから濾過した。得られた固体により、標題化合物が純粋な形で得られた。LC−MS:330(M+H)+
中間体H:2−ブロモ−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)イソニコチンアミド
3,4,5−トリフルオロアニリンを使用し、中間体Gと同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:332(M+H)+
中間体I:2−ブロモ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)イソニコチンアミド
3,4−ジフルオロアニリンを使用し、中間体Gと同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:314(M+H)+
中間体J:2−アミノ−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)イソニコチンアミド
2−アミノイソニコチン酸(5.00g、36.2mmol)を無水DMF(100mL)に加えた溶液に攪拌下で、HATU(16.5g、35.64mmol)、3−クロロ−4−フルオロアニリン(5.27g、36.2mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(19mL、110mmol)及びジメチルアミノピリジン(750mg、6.1mmol)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した後、EtOAc及び飽和NaHCO3水溶液で希釈した。次いで有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で部分的に濃縮した。得られた析出固体を濾過したところ、純粋な標題化合物であった。濾液を濃縮し、c18シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、0.5%ギ酸を含んだ水中、5%〜100%のMeCNの勾配で溶出した。生成物を含む画分を濃縮し、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。次いで有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して更なる標題化合物を得た。LC−MS:266(M+H)+
中間体K:2−アミノ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)イソニコチンアミド
3,4−ジフルオロアニリンを使用し、中間体Dと同様にして調製した。
中間体L:2−(シクロプロパンスルホンアミド)イソニコチン酸
ステップ1:2−アミノイソニコチン酸メチル(0.408g、2.68mmol)の無水ピリジン(10mL)溶液に、ジメチルアミノピリジン(0.01g、0.08mmol)及びシクロプロパンスルホニルクロリド(0.27mL、2.7mmol)を加えた。得られた混合物を60℃に16時間加熱した。揮発性成分を減圧下で除去し、残渣をEtOAc及び1N HClで希釈した。有機相を1N HCl(2X)、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルで精製し、ヘキサン中、0%〜100% EtOAcの溶媒勾配で溶出して2−(シクロプロパンスルホンアミド)イソニコチン酸メチルを得た。
ステップ2:2−(シクロプロパンスルホンアミド)イソニコチン酸メチル(0.400g、1.56mmol)をメタノール(10mL)及びテトラヒドロフラン(20mL)に加えた溶液に、3N NaOH(10mL)を加え、得られた混合物を1時間攪拌した。反応混合物を1N HClで酸性化し、EtOAc(2X)で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、揮発性成分を減圧下で除去して標題化合物を得た。LC−MS:243(M+H)+
中間体M:5−(シクロプロパンスルホンアミド)ニコチン酸
出発物質として5−アミノニコチン酸メチルを使用し、中間体Lと同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:243(M+H)+
中間体N:6−(シクロプロパンスルホンアミド)ピコリン酸
出発物質として6−アミノピコリン酸メチルを使用し、中間体Lと同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:243(M+H)+
中間体O:3−アミノ−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ベンズアミド
3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)安息香酸(1g、4.21mmol)のDMF(10mL)溶液に、3−クロロ−4−フルオロアニリン(613mg、4.21mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.47mL、8.42mmol)及びHATU(1.76g、4.63mmol)を加えた。触媒量のDMAP(約20mg)を加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。溶液をEtOAcで希釈し、1N HCl、食塩水で洗浄し、有機相を分離、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。単離された固体をシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製し、ヘキサン中、0〜40%のEtOAcで溶出して中間体である(3−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)カルバミン酸tert−ブチルを無色固体として得た。これをジクロロメタン(15mL)に溶解し、TFA(5mL)を加え、LCMS分析によって完全な反応が判定されるまで反応混合物を室温で攪拌した。次いで溶液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液を加えてクエンチし、有機相を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物を得た。
化合物123:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(シクロプロパンスルホンアミド)ピコリンアミド
出発物質として中間体Hを使用し、化合物124と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:370(M+H)+
化合物124:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(シクロプロパンスルホンアミド)イソニコチンアミド
丸底フラスコ(RBF)中、窒素雰囲気下で、ヨウ化銅(I)(0.23g、1.21mmol)、炭酸カリウム(1.68g、12.14mmol)及びシクロプロピルスルホンアミド(0.809g、6.67mmol)の混合物に、DMF(60mL)、trans−(1R,2R)−N,N’−ビスメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン(0.344g、2.42mmol)及び2−ブロモ−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)イソニコチンアミド(中間体G)(2.00g、6.07mmol)を加えた。反応混合物を窒素ガスで10分間表面下パージした後、100℃で16時間加熱した。反応液を室温にまで冷却し、EtOAc及び0.5M HClで希釈した。有機相を0.5M HClで2回、次いで水(2X)で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗固体をDCMに懸濁し、1時間攪拌してから濾過した。得られた固体により、標題化合物が純粋な形で得られた。LC−MS:370(M+H)+
化合物125:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(シクロプロパンスルホンアミド)ニコチンアミド
中間体G(0.077g、0.32mmol)を無水DMF(3mL)に加えた溶液に攪拌下で、HATU(0.150g、0.38mmol)、3−クロロ−4−フルオロアニリン(0.046g、0.32mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.17mL、0.95mmol)及びジメチルアミノピリジン(0.01g、0.08mmol)を加えた。得られた混合物を室温で4時間攪拌した後、EtOAc及び水で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中、0%〜100% EtOAcの勾配で溶出して標題化合物を得た。LC−MS:370(M+H)+
化合物126:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−(シクロプロパンスルホンアミド)ピコリンアミド
出発物質として2−ブロモピリジン−4−アミンを使用し、化合物136と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:370(M+H)+
化合物127:2−(シクロプロパンスルホンアミド)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)イソニコチンアミド
出発物質として3,4,5−トリフルオロアニリン及び中間体Fを使用し、化合物125と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:372(M+H)+
化合物128:2−(シクロプロパンスルホンアミド)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)イソニコチンアミド
出発物質として3,4−ジフルオロアニリン及び中間体Fを使用し、化合物125と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:354(M+H)+
化合物129:N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−(シクロプロパンスルホンアミド)イソニコチンアミド
出発物質として5−アミノ−2−フルオロベンゾニトリル及び中間体Fを使用し、化合物125と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:361(M+H)+
化合物130:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(1−メチルシクロプロパンスルホンアミド)イソニコチンアミド
中間体D(0.150g、0.57mmol)の無水ピリジン(5mL)溶液に、ジメチルアミノピリジン(0.01g、0.08mmol)及び1−メチルシクロプロパン−1−スルホニルクロリド(0.081mL、0.68mmol)を加えた。得られた混合物を60℃に16時間加熱した。揮発性成分を減圧下で除去し、残渣をEtOAc及び1N HClで希釈した。有機相を1N HCl(2X)、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルで精製し、ヘキサン中、0%〜100% EtOAcの溶媒勾配で溶出して標題化合物を得た。LC−MS:384(M+H)+
化合物131:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(1−メチルシクロプロパンスルホンアミド)イソニコチンアミド
出発物質としてエタンスルホニルクロリドを使用し、化合物130と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:358(M+H)+
化合物132:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホンアミド)イソニコチンアミド
出発物質として3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホニルクロリドを使用し、化合物130と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:426(M+H)+
化合物133:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(プロピルスルホンアミド)イソニコチンアミド
出発物質としてプロパン−1−スルホニルクロリドを使用し、化合物130と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:372(M+H)+
化合物134:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(シクロヘキサンスルホンアミド)イソニコチンアミド
出発物質としてシクロヘキサンスルホニルクロリドを使用し、化合物130と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:412(M+H)+
化合物135:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルフェニルスルホンアミド)イソニコチンアミド
出発物質としてp−トルエンスルホニルクロリドを使用し、化合物130と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:420(M+H)+
化合物136:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(シクロプロパンスルホンアミド)−6−メチルイソニコチンアミド
ステップ1:4−クロロ−6−メチルピリジン−2−アミン(0.33g、2.34mmol)の無水ピリジン(6mL)溶液に0℃で、ジメチルアミノピリジン(0.029g、0.23mmol)及びシクロプロパンスルホニルクロリド(0.41mL、3.97mmol)を加えた。得られた混合物を冷却下で5分間攪拌した後、60℃に16時間加熱した。反応液を室温にまで冷却し、EtOAc及び1:1の1M HCl/食塩水で希釈した。有機物を1M HClで2回、食塩水(2X)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルで精製し、ヘキサン中、0%〜70% EtOAcの溶媒勾配で溶出してN−(4−クロロ−6−メチルピリジン−2−イル)シクロプロパンスルホンアミドを得た。
ステップ2:丸底フラスコ(RBF)中で合わせたN−(4−クロロ−6−メチルピリジン−2−イル)シクロプロパンスルホンアミド(0.18g、0.73mmol)、炭酸ナトリウム(0.15g、1.46mmol)、3−クロロ−4−フルオロアニリン(0.16g、1.10mmol)、トルエン(10mL)、キサントホス(0.018g、0.03mmol)、及びPd(OAc)2(0.007g、0.03mmol)を攪拌し、一酸化炭素ガスでパージした。得られた混合物を一酸化炭素雰囲気下で攪拌し、90℃に16時間加熱した。反応液を室温にまで冷却し、EtOAc及び食塩水で希釈した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルで精製し、ヘキサン中、10%〜100% EtOAcの溶媒勾配で溶出して不純物を含む標題化合物を得た。このようにして得られた残渣を、溶離剤として7%メタノールを含むDCMを使用した分取TLCプレートにより更に精製し、標題化合物を得た。LC−MS:384(M+H)+
化合物137:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(シクロプロパンスルホンアミド)−6−フルオロイソニコチンアミド
ステップ1:2,6−ジフルオロイソニコチン酸(1.0g、6.3mmol)のDMF(15mL)溶液にHATU(2.87g、7.5mmol)を加えた後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.3mL、18.9mmol)を加えた。室温で18時間攪拌した後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質をEtOAcとヘキサンの混合物からトリチュレートして無色固体を得て、これを濾過により単離し、減圧下で乾燥させ、更なる精製を行わずに使用した。
ステップ2:密封可能な容器中で、単離されたN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2,6−ジフルオロイソニコチンアミド(400mg、1.40mmol)の無水DMSO(5mL)溶液にK2CO3(400mg、2.9mmol)を加えた後、容器を閉じて110℃で18時間加熱した。冷却した後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で希釈し、EtOAcで抽出し、有機相を分離して水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して標題化合物を無色固体として得た。LC−MS:388(M+H)+
化合物138:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−フルオロ−6−(フェニルスルホンアミド)イソニコチンアミド
ステップ2でベンゼンスルホンアミドを使用し、化合物137と同様にして調製した。LC−MS:388(M+H)+424。
化合物139:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(フェニルメチルスルホンアミド)イソニコチンアミド
出発物質としてフェニルメタンスルホニルクロリドを使用し、化合物130と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:420(M+H)+
化合物140:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(2−メトキシエチルスルホンアミド)イソニコチンアミド
2−アミノ−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)イソニコチンアミド(中間体J)(0.15g、0.57mmol)の無水ジオキサン(5mL)溶液に、トリエチルアミン(0.16mL、1.13mmol)及び2−メトキシエタンスルホニルクロリド(0.11mL、0.903mmol)を加えた。得られた混合物を攪拌し、80℃に48時間加熱した。反応液を室温にまで冷却し、減圧下で蒸発させた。有機物を1M HClで2回、食塩水(2X)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルで精製し、ヘキサン中、10%〜100% EtOAcの溶媒勾配で溶出して標題化合物を得た。LC−MS:386(M+H)+
化合物141:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(チオフェン−2−スルホンアミド)イソニコチンアミド
2−アミノ−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)イソニコチンアミド(中間体J)(0.15g、0.57mmol)の無水ピリジン(5mL)溶液に、チオフェン−2−スルホニルクロリド(0.17g、0.903mmol)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。反応液をEtOAc及び1M HClで希釈した。有機物を2回、食塩水、水で洗浄し、ヘプタンと共蒸発させ、減圧下で濃縮した。生成物を10%MeOH/DCMから析出させた。得られた濾過された固体により、標題化合物を得た。LC−MS:412(M+H)+
化合物142:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(シクロヘキシルメチルスルホンアミド)イソニコチンアミド
2−アミノ−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)イソニコチンアミド(中間体J)(0.15g、0.57mmol)の無水ピリジン(5mL)溶液、及びシクロヘキシルメタンスルホニルクロリド(0.13g、0.79mmol)。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。反応液をEtOAc及び1M HClで希釈した。有機物を2回、食塩水、水で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルで精製し、ヘキサン中、10%〜100% EtOAcの溶媒勾配で溶出して標題化合物を得た。LC−MS:426(M+H)+
化合物143:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(2−フェニルエチルスルホンアミド)イソニコチンアミド
2−フェニルエタンスルホニルクロリドを使用し、化合物130と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:434(M+H)+
化合物144:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(シクロプロパンスルホンアミド)−5−フルオロイソニコチンアミド
ステップ1:2−ブロモ−5−フルオロイソニコチン酸(3.0g、13.6mmol)を、0℃に冷却したMeOH(10mL)とベンゼン(20mL)との混合物に加えた溶液に、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(2.0Mヘキサン溶液、14mL、28mmol)を10分間かけて加えた。室温で1.5時間攪拌した後、溶液を乾燥状態にまで蒸発させ、残渣をシリカゲルで精製し、ヘキサン中、0〜40%のEtOAcの勾配で溶出して2−ブロモ−5−フルオロイソニコチン酸メチルを無色固体として得た。
ステップ2:シクロプロパンスルホンアミド(310mg、2.56mmol)、炭酸セシウム(1.1g、3.38mmol)、Pd2(dba)3(40mg、0.044mmol)、キサントホス(51mg、0.09mmol)及び2−ブロモ−5−フルオロイソニコチン酸メチル(500mg、2.14mmol)を密封可能な容器中で混合した。この混合物にp−ジオキサン(10mL)を加え、懸濁液を窒素ガスで5分間、表面下スパージすることにより脱ガスした。次いで容器を密封し、100℃で3時間加熱後に反応混合物は緑から赤色に変色した。冷却後、溶液を水とEtOAcとに分配し、水相を1N HClで酸性化し、EtOAc(2X)で抽出した。有機相を合わせ、乾燥(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。1H NMR分析により、2−(シクロプロパンスルホンアミド)−5−フルオロイソニコチン酸メチルが無色固体として単離されたことが確認された。
ステップ3:上記で単離された酸を使用して化合物125で述べたものと同じ手順にしたがい、得られたアミドをアセトン/ヘキサンからトリチュレートして精製することにより標題化合物を調製した。LC−MS:388(M+H)+
化合物143:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(2−シクロプロピルエチルスルホンアミド)イソニコチンアミド
出発物質として2−シクロプロピルエタンスルホニルクロリドを使用し、化合物130と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:398(M+H)+
化合物146:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−((1−シアノシクロプロピル)メチルスルホンアミド)イソニコチンアミド
出発物質として(1−シアノシクロプロピル)メタンスルホニルクロリドを使用し、化合物130と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:409(M+H)+
化合物147:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(3−メチルブチルスルホンアミド)イソニコチンアミド
出発物質として3−メチルブタン−1−スルホニルクロリドを使用し、化合物130と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:400(M+H)+
化合物148:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(シクロプロパンスルホンアミド)−5−メトキシイソニコチンアミド
ステップ1:化合物144のステップ1から単離されたメチルエステル(1.0g、4.27mmol)のMeOH(10mL)溶液に、NaOMe(25重量%溶液、5mL)を加えた。室温で1.5時間攪拌した後、飽和NH4Cl水溶液を加えて反応をクエンチした。得られた混合物をEtOAcで抽出し、有機相を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して2−ブロモ−5−メトキシイソニコチン酸メチルを無色固体として得た。
ステップ2:カルバミン酸tert−ブチル(300mg、2.56mmol)、炭酸セシウム(1.1g、3.38mmol)、Pd2(dba)3(40mg、0.044mmol)、キサントホス(51mg、0.09mmol)及び2−ブロモ−5−メトキシイソニコチン酸メチル(527mg、2.14mmol)を密封可能な容器中で混合した。この混合物にp−ジオキサン(10mL)を加え、懸濁液を窒素ガスで5分間、表面下スパージすることにより脱ガスした。次いで容器を密封し、100℃で5時間加熱後に反応混合物は緑から赤色に変色した。冷却後、溶液を水とEtOAcとに分配し、水相を1N HClで酸性化し、EtOAc(2X)で抽出した。有機相を合わせ、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。単離された残渣をシリカゲルで精製し、ヘキサン中、0〜40%のEtOAcで溶出して2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−メトキシイソニコチン酸メチルを無色固体として得た。
ステップ3:2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−メトキシイソニコチン酸メチル(300mg;1.06mmol)を、8mLの4N HClのジオキサン溶液に溶解し、室温で18時間攪拌した。反応混合物を減圧下で乾燥状態にまで蒸発させて2−アミノ−5−メトキシイソニコチン酸メチルを得て、更なる分析又は精製を行わずに使用した。
ステップ4:単離された2−アミノ−5−メトキシイソニコチン酸メチル(1.06mmol)のピリジン(4mL)溶液にシクロプロパンスルホニルクロリド(110μL、1.07mmol)を加え、混合物を18時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈して水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して2−(シクロプロパンスルホンアミド)−5−メトキシイソニコチン酸メチルを無色固体として得た。
ステップ5:2−(シクロプロパンスルホンアミド)−5−メトキシイソニコチン酸メチル(190mg、0.66mmol)を、THF(3mL)と水(1mL)との混合物に溶解し、これにLiOH・H2O(80mg、1.9mmol)を加えた。室温で12時間攪拌した後、溶液を1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出し、有機相を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた2−(シクロプロパンスルホンアミド)−5−メトキシイソニコチン酸を、更なる精製を行わずに最後のステップに使用した。
ステップ6:2−(シクロプロパンスルホンアミド)−5−メトキシイソニコチン酸(80.0mg、0.294mmol)をDMF(3mL)に溶解し、HATU(125.0mg、0.324mmol)、続いてヒューニッヒ塩基(0.3mL、1.7mmol)を加えた。1時間攪拌した後、3−クロロ−4−フルオロアニリン(52mg、0.357mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間維持した。次いで、溶液をEtOAc及び1N HClで希釈し、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcとヘキサンの混合物とトリチュレートして標題化合物を無色固体として得た。LC−MS:400(M+H)+
化合物149:5−クロロ−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(シクロプロパンスルホンアミド)イソニコチンアミド
ステップ1:2−アミノ−5−クロロイソニコチン酸メチル(0.50g、2.68mmol)の無水ピリジン(10mL)溶液に0℃で、触媒量のジメチルアミノピリジン及びシクロプロパンスルホニルクロリド(0.44mL、4.29mmol)を加えた。得られた混合物を35℃に16時間加熱した。反応液を室温にまで冷却し、EtOAc及び食塩水で希釈した。有機相を1M HCl、食塩水、及び水で洗浄し、ヘプタンと共蒸発させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をC18カラムで精製し、水中、20%〜100%アセトニトリルの溶媒勾配で溶出して5−クロロ−2−(シクロプロパンスルホンアミド)イソニコチン酸メチルを得た。
ステップ2:合わせた5−クロロ−2−(シクロプロパンスルホンアミド)イソニコチン酸メチル(0.23g、0.77mmol)、THF(6.2mL)、MeOH(6.2mL)及び1M LiOH(6.19mL、6.19mmol)を室温で16時間攪拌した。反応液を濃縮し、EtOAc及び1M HClで希釈した。有機相を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。5−クロロ−2−(シクロプロパンスルホンアミド)イソニコチン酸を含む得られた粗物質をそのまま次のステップで使用した。
ステップ3:HATUカップリング条件及び5−クロロ−2−(シクロプロパンスルホンアミド)イソニコチン酸を使用し、中間体Gと同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:405(M+H)+
化合物150:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(シクロペンチルメチルスルホンアミド)イソニコチンアミド
シクロペンチルメタンスルホニルクロリドを使用し、化合物130と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:412(M+H)+
化合物151:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−((4−フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)イソニコチンアミド
出発物質として(4−フルオロフェニル)メタンスルホニルクロリドを使用し、化合物130と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:438(M+H)+
化合物152:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(p−トリルメチルスルホンアミド)イソニコチンアミド
出発物質としてp−トリルメタンスルホニルクロリドを使用し、化合物130と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:434(M+H)+
化合物153:N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−((4−フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)イソニコチンアミド
出発物質としてp−トリルメタンスルホニルクロリド及び中間体Dを使用し、化合物130と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:434(M+H)+
化合物154:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(1,1−ジメチルエチルスルホンアミド)イソニコチンアミド
出発物質として2−メチルプロパン−2−スルホンアミドを使用し、化合物124と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:386(M+H)+
化合物155:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−((1−ヒドロキシシクロブチル)メチルスルホンアミド)イソニコチンアミド
ステップ1:ベンジルアミン(4.00g、37.33mmol)のDCM(50mL)溶液に0℃で、メタンスルホニルクロリド(1.44mL、18.66mmol)を滴下した。得られた混合物を冷却下で10分間攪拌した後、水で希釈した。有機相を水、1M HClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。N−ベンジルメタンスルホンアミドを含む得られた粗物質をそのまま次のステップで使用した。
ステップ2:窒素雰囲気下、N−ベンジルメタンスルホンアミド(1.00g、5.39mmol)の無水THF(10mL)溶液に−78℃で、nBuLi(2.5Mヘキサン溶液、4.32mL、10.78mmol)を滴下した。−78℃で5分間攪拌した後、シクロブタノン(1.92mL、21.56)を滴下した。得られた溶液を−78℃で2時間、室温で1時間攪拌し、1mLの酢酸でクエンチした。反応液を蒸発させ、残渣をEtOAc及びNaHCO3の飽和溶液で希釈した。の有機物をNaHCO3の飽和溶液、食塩水、及び水でもう1回洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルで精製し、DCM中、0%〜9% MeOHの溶媒勾配で溶出して、不純物が夾雑したN−ベンジル−1−(1−ヒドロキシシクロブチル)メタンスルホンアミドを得た。得られた固体を1:1のEtOAc/ヘプタン中でからトリチュレートし、濾過して純粋な物質を得た。
ステップ3:合わせたN−ベンジル−1−(1−ヒドロキシシクロブチル)メタンスルホンアミド(0.34g、1.33mmol)、Pd(OH)2(70mg、20%wt/wt)、MeOH(6.2mL)を水素雰囲気下、60℃で16時間攪拌した。反応液をセライトパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮して(1−ヒドロキシシクロブチル)メタンスルホンアミドを得て、これをそのまま次のステップで使用した。
ステップ4:(1−ヒドロキシシクロブチル)メタンスルホンアミド及びCuIカップリング条件を使用し、化合物124と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:414(M+H)+
化合物156:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルスルホンアミド)イソニコチンアミド
ステップ2でアセトンを使用し、実施例155と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:402(M+H)+
化合物157:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(メチルスルホンアミド)イソニコチンアミド
メタンスルホンアミド及びCuIカップリング条件を使用し、化合物124と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:402(M+H)+
化合物158:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(シクロプロピルメチルスルホンアミド)イソニコチンアミド
シクロプロピルメタンスルホニルクロリドを使用し、化合物130と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:384(M+H)+
化合物159:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチルスルホンアミド)イソニコチンアミド
(3−メチルオキセタン−3−イル)メタンスルホニルクロリドを使用し、化合物130と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:414(M+H)+
化合物160:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−スルホンアミド)イソニコチンアミド
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−スルホニルクロリドを使用し、化合物130と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:414(M+H)+
化合物161:(±)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(テトラヒドロフラン−3−スルホンアミド)イソニコチンアミド
テトラヒドロフラン−3−スルホニルクロリドを使用し、化合物130と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:400(M+H)+
化合物162:(±)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(3−ヒドロキシ−2−メチルプロピルスルホンアミド)イソニコチンアミド
3−(クロロスルホニル)−2−メチルプロピオン酸メチルの後にLiBH4還元を使用し、化合物130と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:402(M+H)+
化合物163:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(1−メチルエチルスルホンアミド)イソニコチンアミド
出発物質としてプロパン−2−スルホンアミドを使用し、化合物124と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:372(M+H)+
化合物164:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(2,2−ジメチルプロピルスルホンアミド)イソニコチンアミド
出発物質として2,2−ジメチルプロパン−1−スルホンアミドを使用し、化合物124と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:400(M+H)+
化合物165:N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(1−メチルエチルスルホンアミド)イソニコチンアミド
出発物質としてプロパン−2−スルホンアミド及び中間体Cを使用し、化合物124と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:356(M+H)+
化合物166:N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−スルホンアミド)イソニコチンアミド
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−スルホニルクロリド及び中間体Gを使用し、化合物130と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:398(M+H)+
化合物167:(±)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(テトラヒドロフラン−3−スルホンアミド)イソニコチンアミド
テトラヒドロフラン−3−スルホニルクロリド及び中間体Gを使用し、化合物130と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:384(M+H)+
化合物168:(±)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルスルホンアミド)イソニコチンアミド
(テトラヒドロフラン−2−イル)メタンスルホニルクロリドを使用し、化合物130と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:414(M+H)+
化合物169:(±)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチルスルホンアミド)イソニコチンアミド
(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メタンスルホニルクロリドを使用し、化合物130と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:428(M+H)+
化合物170:(±)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチルスルホンアミド)イソニコチンアミド
(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メタンスルホンアミドを使用し、化合物124と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:428(M+H)+
化合物171:(cis/trans)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(4−ヒドロキシシクロヘキサンスルホンアミド)イソニコチンアミド
ステップ1:0℃の氷浴中の丸底フラスコ(RBF)に、亜塩素酸ナトリウム(1.03g、11.34mmol)及び無水アセトニトリル(10mL)を加えてから濃HCl(2.27mL)を滴下した。冷却した攪拌混合物に4−メルカプトシクロヘキサノール(0.50g、3.78mmol、3mLのアセトニトリルに溶解したもの)を滴下した。氷浴を外し、得られた混合物を室温で2時間攪拌した後、EtOAc及び水で希釈した。有機相を水、食塩水で順に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−スルホニルクロリドを含んだ得られた粗油状物をそのまま次のステップで使用した。
ステップ2:4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−スルホニルクロリド(0.70g、粗生成物)をDCM(15mL)に溶解し、−78℃で攪拌した。冷却した攪拌混合物に濃縮した液体アンモニア(15mL)を加え、得られた混合物を−78℃で2時間攪拌し、0℃で2時間還流した後、室温に16時間、昇温させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−スルホンアミドを含む得られた粗固体をそのまま次のステップで使用した。
ステップ3:4−ヒドロキシシクロヘキサン−1−スルホンアミド及びCuIカップリング条件を使用し、化合物124と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:428(M+H)+
化合物172:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(2−(ピリジン−2−イル)エチルスルホンアミド)イソニコチンアミド
出発物質として2−(ピリジン−2−イル)エタンスルホニルクロリドヒドロクロリドを使用し、化合物130と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:428(M+H)+
化合物173:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(2−(4−メトキシフェニル)エチルスルホンアミド)イソニコチンアミド
出発物質として2−(4−メトキシフェニル)エタンスルホニルクロリドを使用し、化合物130と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:464(M+H)+
化合物174:N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(2−(ピリジン−2−イル)エチルスルホンアミド)イソニコチンアミド
出発物質として2−(ピリジン−2−イル)エタンスルホニルクロリドヒドロクロリド及び中間体Eを使用し、化合物130と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:419(M+H)+
化合物175:N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(2−(4−メトキシフェニル)エチルスルホンアミド)イソニコチンアミド
出発物質として2−(4−メトキシフェニル)エタンスルホニルクロリド及び中間体Eを使用し、化合物130と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:448(M+H)+
化合物176:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−((4−シアノフェニル)メチルスルホンアミド)イソニコチンアミド
出発物質として(4−シアノフェニル)メタンスルホニルクロリドを使用し、化合物130と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:445(M+H)+
化合物177:2−((4−シアノフェニル)メチルスルホンアミド)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)イソニコチンアミド
出発物質として(4−シアノフェニル)メタンスルホニルクロリド及び中間体Eを使用し、化合物130と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:429(M+H)+
化合物178:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチルスルホンアミド)イソニコチンアミド
(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタンスルホンアミド(methanesulfonyamide)を使用し、化合物124と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:428(M+H)+
化合物179:(±)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−スルホンアミド)イソニコチンアミド
テトラヒドロ−2H−ピラン−3−スルホンアミドを使用し、化合物124と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:414(M+H)+
化合物180:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−((4−エチルフェニル)メチルスルホンアミド)イソニコチンアミド
(4−エチルフェニル)メタンスルホンアミドを使用し、化合物124と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:448(M+H)+
化合物181:N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−((4−エチルフェニル)メチルスルホンアミド)イソニコチンアミド
(4−エチルフェニル)メタンスルホンアミド及び中間体Cを使用し、化合物124と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:432(M+H)+
化合物182:(±)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(3−ヒドロキシシクロヘキサンスルホンアミド)イソニコチンアミド
ステップ1:シクロヘキサ−2−エノン(2.00g、20.81mmol)のDCE(100mL)溶液に室温で塩化インジウム(0.23g、1.04mmol)及びチオ酢酸(2.38mL、31.21mmol)を加えた。得られた混合物を60℃で16時間攪拌した後、EtOAc及び食塩水で希釈した。有機物を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルで精製し、ヘキサン中、0%〜40% EtOAcの溶媒勾配で溶出して純粋なS−(3−オキソシクロヘキシル)エタンチオエートを油状物として得た。
ステップ2:S−(3−オキソシクロヘキシル)エタンチオエート(1.00g、5.81mmol)のMeOH(50mL)溶液に0℃で、NaBH4(0.27g、6.97mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で1.5時間攪拌し、次いで、MeOHの体積を窒素ガス流で減らした後、EtOAc及び水で希釈した。有機物を水で2回洗浄し、減圧下で濃縮した。S−(3−ヒドロキシシクロヘキシル)エタンチオエートを含む得られた粗物質をそのまま次のステップで使用した。
ステップ3:S−(3−ヒドロキシシクロヘキシル)エタンチオエート(0.36g、2.07mmol)、THF(7.5mL)、MeOH(7.5mL)、水(4.2mL)、及び5M NaOH(3.31mL、16.53mmol)を合わせ、室温で48時間攪拌した。反応をクエン酸一水和物の20%水溶液でクエンチし、有機物を一部蒸発させ、残った溶液をEtOAc及び食塩水で希釈した。有機物を水で2回洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をEtOAcと共蒸発させて3−メルカプトシクロヘキサノールを油状物として得て、これをそのまま次のステップに使用した。
ステップ4:0℃の氷浴中の丸底フラスコ(RBF)に、亜塩素酸ナトリウム(0.67g、7.37mmol)及び無水アセトニトリル(10mL)を加えてから濃HCl(1.50mL)を滴下した。冷却した攪拌混合物に3−メルカプトシクロヘキサノール(0.33g、2.46mmol、3mLのアセトニトリルに溶解したもの)を滴下した。氷浴を外し、得られた混合物を室温で2時間攪拌した後、EtOAc及び水で希釈した。有機相を水、食塩水で順に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。3−ヒドロキシシクロヘキサン−1−スルホニルクロリドを含んだ得られた無臭の粗油状物をそのまま次のステップで使用した。
ステップ5:3−ヒドロキシシクロヘキサン−1−スルホニルクロリド(約0.40g、粗生成物)をDCM(10mL)に溶解し、−78℃で攪拌した。冷却した攪拌混合物に濃縮した液体アンモニア(10mL)を加え、得られた混合物を−78℃で2時間攪拌し、0℃で2時間還流した後、室温に16時間、昇温させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、1:1のMeOH/EtOAcと共蒸発させ、3−ヒドロキシシクロヘキサン−1−スルホンアミドを含む得られた粗固体をそのまま次のステップで使用した。
ステップ6:3−ヒドロキシシクロヘキサン−1−スルホンアミド及びCuIカップリング条件を使用し、化合物124と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:428(M+H)+
化合物183:(±)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(3−ヒドロキシシクロヘプタンスルホンアミド)イソニコチンアミド
ステップ1でシクロヘプタ−2−エノンを使用し、実施例182と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:442(M+H)+
化合物184:2−(1−ベンジルシクロプロパンスルホンアミド)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)イソニコチンアミド
ステップ1:−20℃に冷却したtert−ブチルアミン(29.6mL、0.282mol)の無水THF(250mL)溶液に、3−クロロプロピルスルホニルクロリド(25g、0.141mol)を10分間かけて加えた。反応混合物を室温で16時間激しく攪拌した後、真空下で濾過した。濾液を濃縮して無色油状物を得て、これをDCMに溶解し、1N HCl、次いで水で順に洗浄し、有機相を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をDCM/ヘキサン混合物からトリチュレートし、濾過及び減圧下での乾燥後にN−(tert−ブチル)−3−クロロプロパン−1−スルホンアミドを無色固体として得た。
ステップ2:−78℃に冷却したN−(tert−ブチル)−3−クロロプロパン−1−スルホンアミド(2.5g、11.7mmol)の無水THF(100mL)溶液に、n−ブチルリチウム(2.5Mヘキサン溶液、10mL、25.0mmol)を加えた。得られた溶液を室温にまで昇温し、1.5時間攪拌してから再び−78℃に冷却した後、n−ブチルリチウム(2.5Mヘキサン溶液、5mL、12.5mmol)を更に添加した。更に室温にまで昇温させた後、溶液を再び−78℃に冷却し、臭化ベンジル(1.5mL、12.6mmol)を加えた。最終溶液を室温で12時間攪拌した後、飽和NH4Cl水溶液を加え、得られた混合物をEtOAc(2X)で抽出し、有機相を乾燥(MgSO4)させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンでトリチュレートし、濾過して1−ベンジル−N−(tert−ブチル)シクロプロパン−1−スルホンアミドを無色固体として得た。
ステップ3:1−ベンジル−N−(tert−ブチル)シクロプロパン−1−スルホンアミド(2.0g、7.5mmol)にトリフルオロ酢酸(30mL)を加えた。室温で16時間攪拌した後、反応混合物を乾燥状態にまで蒸発させ、得られた残渣を最小量のEtOAc/ヘキサン混合物からトリチュレートして1−ベンジルシクロプロパン−1−スルホンアミドを無色固体として得た。
ステップ4:調製した1−ベンジルシクロプロパン−1−スルホンアミドを使用し、化合物124と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:460(M+H)+
化合物185:2−(1−ベンジルシクロプロパンスルホンアミド)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)イソニコチンアミド
調製した1−ベンジルシクロプロパン−1−スルホンアミド及び中間体Cを使用し、化合物124と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:444(M+H)+
化合物186:(±)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(3−ヒドロキシシクロペンタンスルホンアミド)イソニコチンアミド
ステップ1でシクロペンタ−2−エノンを使用し、実施例182と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:414(M+H)+
化合物187:3−(N−(4−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)スルファモイル)安息香酸
出発物質として(4−シアノフェニル)メタンスルホニルクロリドを使用し、化合物130と同様にして調製した後、標準的なエステル加水分解条件を使用して酸を得ることで標題化合物を調製した。LC−MS:448(M−H)-
化合物188:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−((4−イソプロピルフェニル)メチルスルホンアミド)イソニコチンアミド
(4−イソプロピルフェニル)メタンスルホンアミドを使用し、化合物124と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:462(M+H)+
化合物189:N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−((4−イソプロピルフェニル)メチルスルホンアミド)イソニコチンアミド
出発物質として(4−イソプロピルフェニル)メタンスルホンアミド及び中間体Cを使用し、化合物124と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:446(M+H)+
化合物190:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ナフタレン−2−イルメチルスルホンアミド)イソニコチンアミド
出発物質としてナフタレン−2−イルメタンスルホニルクロリドを使用し、化合物130と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:470(M+H)+
化合物191:N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(ナフタレン−2−イルメチルスルホンアミド)イソニコチンアミド
出発物質としてナフタレン−2−イルメタンスルホニルクロリド及び中間体Eを使用し、化合物130と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:470(M+H)+
化合物192:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−((4−クロロフェニル)メチルスルホンアミド)イソニコチンアミド
出発物質として(4−クロロフェニル)メタンスルホニルクロリドを使用し、化合物130と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:454(M+H)+
化合物193:2−((4−クロロフェニル)メチルスルホンアミド)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)イソニコチンアミド
出発物質として(4−クロロフェニル)メタンスルホニルクロリド及び中間体Eを使用し、化合物130と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:438(M+H)+
化合物194:2−((4−(tert−ブチル)フェニル)メチルスルホンアミド)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)イソニコチンアミド
ステップ1:1−(tert−ブチル)−4−(クロロメチル)ベンゼン(1.0g、5.47mmol)のDMSO(10mL)溶液に3−メトキシ−3−オキソプロパン−1−スルフィン酸ナトリウム(Baskin,J.M.;Wang,Z.Tet.Lett.2002,43,8479を参照;1.14g、6.55mmol)を加え、18時間激しく攪拌した。NaOMe(25重量%;1.5mL)を加えて30分間攪拌した後、氷浴中で溶液を冷却し、ヒドロキシルアミン−O−スルホン酸(3.1g、27.4mmol)、NaOAc(1.7g、20.7mmol)を水(25mL)に加えて予め混合した溶液を加えた。得られた溶液を室温で18時間攪拌した後、EtOAcで抽出し、有機相を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(4−(tert−ブチル)フェニル)メタンスルホンアミドを無色固体として得た。
ステップ2:出発物質として(4−(tert−ブチル)フェニル)メタンスルホンアミドを使用し、化合物124と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:476(M+H)+
化合物195:2−((4−(tert−ブチル)フェニル)メチルスルホンアミド)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)イソニコチンアミド
出発物質として(4−(tert−ブチル)フェニル)メタンスルホンアミド及び中間体Cを使用し、化合物124と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:460(M+H)+
化合物196:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−((4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)メチルスルホンアミド)イソニコチンアミド
ステップ1:2−(p−トリル)プロパン−2−オール(90% Tech;3.0g、19.9mmol)をCCl4に溶解し、N−ブロモスクシンイミド(3.48g、19.6mmol)及び過酸化ベンゾイル(100mg、触媒量)を加えた。反応混合物を加熱して4時間還流し、冷却して濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルで精製し、ヘキサン中、0〜10%のEtOAcで溶出して2−(4−(ブロモメチル)フェニル)プロパン−2−オールを無色油状物として得た。
ステップ2:化合物194について述べたステップ1と同様にして(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミドを調製した。
ステップ3:出発物質として(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)メタンスルホンアミドを使用し、化合物124と同様にして標題化合物を調製した。LC−MS:478(M+H)+
化合物197:4−フルオロ−N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホンアミド)ベンズアミド
ステップ1:3−アミノ−4−フルオロ安息香酸(2.0g、7.7mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、4−フルオロ−3−メチルアニリン(968mg、7.7mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2.68mL、15.4mmol)及びHATU(3.22g、8.47mmol)を加えた。反応混合物を室温で12時間維持した後、水を加え、ジクロロメタンで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥させて1.39gの3−アミノ−4−フルオロ−N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ベンズアミドを無色固体として得た。濾液をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中、0〜100%のEtOAcで溶出して更に1.0gの所望のアミドを得た。
ステップ2:0℃に冷却した3−アミノ−4−フルオロ−N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ベンズアミド(110mg、0.42mmol)のピリジン(3mL)溶液に、1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホニルクロリド(90mg、0.50mmol)及び触媒量のDMAP(10mg)を加えた。室温で16時間攪拌した後、溶液をEtOAc及び水で希釈し、有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。分取HPLCにより残渣を精製して標題化合物を得た。
化合物198:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(2−メトキシエチルスルホンアミド)ベンズアミド
出発物質として中間体O、及び2−メトキシエタンスルホニルクロリドを使用し、化合物75のステップ2と同様にして調製した。
化合物199:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(チオフェン−2−スルホンアミド)ベンズアミド
出発物質として中間体O、及びチオフェン−2−スルホニルクロリドを使用し、化合物75のステップ2と同様にして調製した。
化合物200:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(1H−ピラゾール−4−スルホンアミド)ベンズアミド
出発物質として中間体O、及び1H−ピラゾール−4−スルホニルクロリドを使用し、化合物75のステップ2と同様にして調製した。
化合物201:N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド)ベンズアミド
出発物質として中間体O、及び3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルクロリドを使用し、化合物75のステップ2と同様にして調製した。
化合物202:(±)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(テトラヒドロフラン−3−スルホンアミド)ベンズアミド
出発物質として中間体O、及びテトラヒドロフラン−3−スルホニルクロリドを使用し、化合物75のステップ2と同様にして調製した。
化合物203:(±)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルスルホンアミド)ベンズアミド
出発物質として中間体O、及び(テトラヒドロフラン−2−イル)メタンスルホニルクロリドを使用し、化合物75のステップ2と同様にして調製した。
化合物204:(±)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(2−メトキシ−1−メチルエチルスルホンアミド)ベンズアミド
出発物質として中間体O、及び1−メトキシプロパン−2−スルホニルクロリドを使用し、化合物75のステップ2と同様にして調製した。
化合物205:(±)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(2−メチルテトラヒドロフラン−3−スルホンアミド)ベンズアミド
出発物質として中間体O、及び2−メチルテトラヒドロフラン−3−スルホニルクロリドを使用し、化合物75のステップ2と同様にして調製した。
化合物206:(±)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−スルホンアミド)ベンズアミド
出発物質として中間体O、及び4−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−3−スルホニルクロリド1,1−ジオキシドを使用し、化合物75のステップ2と同様にして調製した。
化合物207:3−(4−(ベンジルオキシ)ピペリジン−1−スルホンアミド)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ベンズアミド
ステップ1:4−(ベンジルオキシ)ピペリジン−1−スルホニルクロリドの調製。4−(ベンジルオキシ)ピペリジン塩酸塩(0.5g、2.2mmol)をDCM(10mL)に加えた氷冷溶液に、トリエチルアミン(920μL、6.6mmol)を加えてから、クロロスルホン酸(146μL、2.2mmol)を滴下した。得られた溶液を室温で16時間攪拌して濃縮し、残渣をEt2Oで洗浄して減圧下で乾燥させた。粗残渣をベンゼン(7mL)に懸濁し、PCl5(458mg、2.2mmol)を加えて加熱して2時間還流した。冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、5%クエン酸溶液、飽和炭酸水素塩溶液、及び食塩水で洗浄した。MgSO4で乾燥後、粗物質を濃縮して4−(ベンジルオキシ)ピペリジン−1−スルホニルクロリドを油状物として得て、これを更に精製することなく使用した。
出発物質として中間体O、及び4−(ベンジルオキシ)ピペリジン−1−スルホニルクロリドを使用し、化合物75のステップ2と同様にして調製した。
本発明の化合物は1以上の立体中心を有し得るものであり、それぞれの立体中心はR又はS配置で独立して存在し得る。一実施形態では、本明細書に記載される化合物は、光学活性を有する形態、又はラセミ体として存在する。本明細書に記載される化合物には、ラセミ体、光学活性体、位置異性体、及び立体異性体、又は本明細書に記載される治療上有用な特性を有するこれらの組み合わせが含まれる点は理解されなければならない。
光学活性体の調製は、再結晶化法によるラセミ体の分割、光学活性を有する出発物質からの合成、不斉合成、又はキラルな固定相を用いたクロマトグラフィー分離を非限定的な例として含む、任意の適当な方法で行われる。一実施形態では、1以上の異性体の混合物が、本明細書に記載される治療化合物として用いられる。別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、1以上の不斉中心を有する。これらの化合物は、立体選択的合成、エナンチオ選択的合成、並びに/又はエナンチオマー及び/若しくはジアステレオマーの混合物の分離を含む任意の手段により調製される。化合物及びそれらの異性体の分割は、化学的プロセス、酵素的プロセス、分画結晶化、蒸留、及びクロマトグラフィーを非限定的な例として含む任意の手段によって行われる。
本明細書に記載される方法及び製剤には、N−オキシドの使用(当てはまる場合)、結晶形(多型としても知られる)、溶媒和物、非晶相、及び/又は本発明のいずれかの化合物の構造を有する化合物の薬学的に許容される塩、並びに、同じ種類の活性を有するこれらの化合物の代謝産物及び活性代謝産物が含まれる。溶媒和物としては、水、エーテル(例えばテトラヒドロフラン、tert−ブチルメチルエーテル)又はアルコール(例えばエタノール)溶媒和物、酢酸エステルなどが挙げられる。一実施形態では、本明細書に記載される化合物は、水及びエタノールなどの薬学的に許容される溶媒と溶媒和された形態で存在する。別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は非溶媒和形態で存在する。
一実施形態では、本発明の化合物は、互変異性体として存在する場合もある。すべての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。
材料:
特にそうでない旨が記載されないかぎり、すべての出発物質及び樹脂は、商業的な供給業者より入手したものを精製せずに使用した。
実施例HBV複製の阻害のドットブロットアッセイ
HBV集合アッセイにおいて活性を示す化合物を、それらの活性及び毒性について細胞アッセイで試験する。第1の抗ウイルスアッセイでは、ドットブロット法を用いて、HBV産生肝細胞癌細胞株におけるHBV複製を阻害する各化合物の能力の評価を行う。
簡単に述べると、HepG2−2.2.15細胞のコンフルエンスに達した単層を異なる濃度の試験化合物を含んだ完全培地とインキュベートする。3日後、培地を、適当に希釈した試験化合物を含んだ新鮮な培地に置換する。試験化合物の最初の投与の6日後、細胞培養物の上清を回収し、細胞溶解を行う。試料をNylos膜上に塗布し、UV架橋によってDNAを膜に固定化する。プレハイブリダイゼーションの後、HBVプローブを加え、一晩ハイブリダイゼーションを行う。この膜をKODAKフィルムに曝露し、HBVのDNAレベルの低下から抗ウイルス活性を計算する(EC50)。抗ウイルス活性のEC50を活性化合物の用量反応曲線から計算する。経時的なアッセイ性能を、標準ポジティブコントロール化合物であるETV、BAY 41−4109、及びHAP−1を使用して監視する。
化合物の細胞毒性(TC50)をこの同じHepG2−2.2.15細胞株で、CELLTITER BLUEに基づいた細胞毒性アッセイを製造者(Promega社)により推奨されるようにして用いて測定する。これらの結果を確認及び発展させるため、安定したHBV細胞株HepG2.2.15を用いて活性化合物に第2の抗ウイルスアッセイを行い、リアルタイムPCRにより抗HBV作用を、CELLTITER BLUEにより細胞毒性を測定する。このアッセイでは、細胞の播種の24時間後に、HepG2−2.2.15細胞を、ポジティブコントロールとして使用したBAY 41−4109及びHAP−1とともに異なる濃度の試験化合物を含んだ完全培地とインキュベートする。3日後、培地を、適当に希釈した試験化合物を含んだ新鮮な培地に置換する。細胞培養物を試験化合物の最初の投与の6日後に回収した後、QIAamp 96 DNA Blood Kit(Qiagen社)を使用してHBVのDNAを抽出する。抽出したHBVのDNAを希釈し、リアルタイムPCRにより分析する。HBVプラスミドスタンダードの量に対してCt値をプロットすることにより標準曲線を作成する。色素取り込み法(CELLTITER BLUEキット、Promega社)を適用することにより上記の方法と同様にして細胞毒性を測定する。
選択された化合物をそれらの活性及び毒性について細胞アッセイで試験する。第1の抗ウイルスアッセイでは、ドットブロット法を用いて、HBV産生肝細胞癌細胞株におけるHBV複製を阻害する各化合物の能力の評価を行う。
HepG2−2.2.15細胞のコンフルエンスに達した単層を異なる濃度の試験化合物を含んだ完全培地とインキュベートする。3日後、培地を、適当に希釈した試験化合物を含んだ新鮮な培地に置換する。試験化合物の最初の投与の6日後、細胞培養物の上清を回収し、細胞溶解を行った。試料をNylos膜上に塗布し、UV架橋によってDNAを膜に固定化する。プレハイブリダイゼーションの後、HBVプローブを加え、一晩ハイブリダイゼーションを行う。この膜をKODAKフィルムに曝露し、HBVのDNAレベルの低下から抗ウイルス活性を計算する(EC50)。抗ウイルス活性のEC50を活性化合物の用量反応曲線から計算する。経時的なアッセイ性能を、標準ポジティブコントロール化合物であるETV、BAY 41−4109、及びHAP−1を使用して監視する。選択された本発明の化合物についての結果を、表3に示す。
細胞毒性(CC50)を、この同じHepG2−2.2.15細胞株でCELLTITER BLUEに基づいた細胞毒性アッセイを製造者(Promega社)により推奨されるようにして用いて測定する。
実施例HBV複製の阻害アッセイ
本発明の化合物によるHBV複製の阻害を、HBVに感染させるか若しくはHBVをトランスフェクトした細胞で、又はHepG2.2.15細胞(Sells et al.1987)のような安定的にHBVが組み込まれた細胞で測定することができる。この例では、HepG2.2.15細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS)、ジェネティシン、L−グルタミン、ペニシリン、及びストレプトマイシンを含んだ細胞培地中で維持する。HepG2.2.15細胞を、96ウェルプレートに40,000細胞/ウェルの密度で播種し、最終DMSO濃度0.5%で連続希釈した化合物単独で、又はチェッカーボックス形式で薬剤を加えることにより組み合わせて処理した。細胞を、化合物と3日間インキュベートした後、培地を除去し、化合物を含んだ新鮮な培地を細胞に加えて更に3日間インキュベートした。6日目に上清を除去し、DNアーゼにより37℃で60分間処理した後、75℃で15分間、酵素を不活化した。2.5μgのプロテイナーゼKを含んだ溶解バッファー(Affymetrix QS0010)中、50℃で40分間インキュベートすることにより、カプシドに包み込まれたHBV DNAがビリオンから放出され、HBVポリメラーゼと共有結合する。HBV DNAを0.2M NaOHを加えることにより変性させ、分枝鎖DNA(bDNA)QuantiGeneアッセイキットを製造者(Affymetrix社)の推奨するところにしたがって使用して検出する。
HBV DNAのレベルは、QUICKEXTRACT溶液(Epicentre Biotechnologies社)によるカプシド被包化HBV DNA抽出物の増幅、及びHBV DNAにハイブリダイズ可能なHBV特異的PCRプローブを用いたHBV DNAの増幅、及び定量用の蛍光標識されたプローブに基づいたqPCTを用いて定量することもできる。更に、単独の、又は組み合わせた試験化合物とインキュベートしたHepG2.2.15細胞の細胞生存率を、CELLTITER−GLO試薬を製造者(Promega社)のプロトコールにしたがって使用して測定する。培地のみを含むウェルからの平均のバックグラウンドシグナルを他のすべての試料から差し引き、各化合物濃度における阻害率(%)を、0.5% DMSOで処理したHepG2.2.15細胞からのシグナルに対して式E1を用いて正規化することにより計算する。
E1:阻害率(%)=(DMSO平均−Xi)/DMSO平均×100%
式中、DMSO平均は、DMSOコントロール(阻害率0%のコントロール)で処理したウェルから計算された平均のシグナルであり、Xiは、個々のウェルから測定されたシグナルである。50%の阻害効果が得られた有効濃度であるEC50値は、Graphpad Prismソフトウェア(San Diego,CA)及び式E2を用いた非線形フィッティングにより求められる。
E2:Y=Y最小+(Y最大−Y最小)/(1+10(LogEC50−X)×HillSlope)
式中、Yは阻害率(%)の値を表し、Xは化合物濃度の対数を表す。
選択された本発明の化合物を上記に述べたようなHBV複製アッセイでアッセイし、これらの活性化合物の代表的な群を表4に示す。
本明細書に引用されるそれぞれ及びすべての特許、特許出願、及び刊行物の開示は、それらの全容を本明細書に参照によって援用する。
以上、本明細書を特定の実施形態を参照して開示したが、当業者によれば、本発明の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく本発明の他の実施形態及び変形例を考案できることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、すべてのそのような実施形態及び同等の変形例を含むものとして解釈されることを意図している。

Claims (18)

  1. 式IIIaの化合物:
    又は薬学的に許容されるその塩
    [式中、
    各R1は、ハロであり、
    2は、ハロであり、
    3は、ハロであり、
    4は、それぞれが独立してC(O)OHで置換されてよいC3〜7シクロアルキル若しくは(C1〜6アルキル)−(C3〜7シクロアルキル)であるか、又は
    4は、(C3〜7シクロアルキル)−C(O)R5であり、
    5は、C3〜7ヘテロシクロアルキルである。]。
  2. 5がモルホリニルである、請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  3. 下記のものからなる群から選択される、請求項1又は2に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩:
  4. 式IVaの化合物:
    又は薬学的に許容されるその塩
    [式中、
    1は、ハロであり、
    3は、ハロであり、
    4は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、(C1〜6アルキル)−(C3〜7シクロアルキル)、及び(C1〜6アルキル)アリールから選択され、前記C3〜7シクロアルキル及び(C1〜6アルキル)アリール基は、場合によりC1〜6アルキルで置換される。]。
  5. 下記のものからなる群から選択される、請求項4に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩:
  6. 式Vの化合物:
    又は薬学的に許容されるその塩
    [式中、
    各R1は、H、ハロ、及びC1〜6アルキルから独立して選択され、
    2は、ハロであり、
    3は、ハロであり、
    4は、それぞれが1個又は2個のC1〜6アルキルで独立して置換されてよいC1〜6ヘテロアルキル又はヘテロアリールであり、
    5は、Hであり、
    nは、0又は1である。]。
  7. 下記のものからなる群から選択される、請求項6に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩:
  8. 少なくとも1種類の薬学的に許容される担体を更に含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくはN−オキシドを含む、組成物。
  9. HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染を治療する方法であって、個人に治療有効量の請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  10. 個人に、HBVワクチン、HBVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、PEG化インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、BAY 41−4109、逆転写酵素阻害剤、TLRアゴニスト、AT−61((E)−N−(1−クロロ−3−オキソ−1−フェニル−3−(ピペリジン−1−イル)プロプ−1−エン−2−イル)ベンズアミド)、及びAT−130((E)−N−(1−ブロモ−1−(2−メトキシフェニル)−3−オキソ−3−(ピペリジン−1−イル)プロプ−1−エン−2−イル)−4−ニトロベンズアミド)、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも1種類の更なる治療薬を投与することを更に含む、請求項9に記載の方法。
  11. 前記PEG化インターフェロンが、PEG化インターフェロンα(IFN−α)、PEG化インターフェロンλ(IFN−λ)、又はPEG化インターフェロンγ(IFN−γ)である、請求項10に記載の方法。
  12. 前記逆転写酵素阻害剤が、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ddA、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデホビル、シドホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、又はエトラビリンのうちの少なくとも1つである、請求項10に記載の方法。
  13. 前記TLRアゴニストが、SM360320(9−ベンジル−8−ヒドロキシ−2−(2−メトキシ−エトキシ)アデニン)、及びAZD 8848(メチル[3−({[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル][3−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート)からなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
  14. HBV感染の治療を要する個人においてHBV感染の治療に使用するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
  15. 前記使用が、HBVワクチン、HBVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、PEG化インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、BAY 41−4109、逆転写酵素阻害剤、TLRアゴニスト、AT−61((E)−N−(1−クロロ−3−オキソ−1−フェニル−3−(ピペリジン−1−イル)プロプ−1−エン−2−イル)ベンズアミド)、及びAT−130((E)−N−(1−ブロモ−1−(2−メトキシフェニル)−3−オキソ−3−(ピペリジン−1−イル)プロプ−1−エン−2−イル)−4−ニトロベンズアミド)、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも1種類の更なる治療薬の投与を更に含む、請求項14に記載の使用のための化合物。
  16. 前記PEG化インターフェロンが、PEG化インターフェロンα(IFN−α)、PEG化インターフェロンλ(IFN−λ)、又はPEG化インターフェロンγ(IFN−γ)である、請求項15に記載の使用のための化合物。
  17. 前記逆転写酵素阻害剤が、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ddA、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデホビル、シドホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、又はエトラビリンのうちの少なくとも1つである、請求項15に記載の使用のための化合物。
  18. 前記TLRアゴニストが、SM360320(9−ベンジル−8−ヒドロキシ−2−(2−メトキシ−エトキシ)アデニン)、及びAZD 8848(メチル[3−({[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル][3−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート)からなる群から選択される、請求項15に記載の使用のための化合物。
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