JP2017504626A - B型肝炎感染症を治療するアゼパン誘導体及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2014年1月16日に出願のU.S. Provisional Application No. 61/928,130及び2014年10月10日に出願のU.S. Application No. 14/511,964の優先権を主張する。これらの出願の全内容は、これらの全体が参照により本明細書に援用される。
HBV感染を治療する、寛解させる、または予防する治療薬に対する当該技術分野における需要がある。単独療法として、またはその他のHBV治療または補助的治療との組み合わせのいずれかでのHBV感染した患者に対するこれらの治療薬の投与は、有意に改善された予後を導き、疾病の進行を遅らせ、及び血清変換率を増強するであろう。
本発明を記述するのに使用される種々の用語の定義を下に収載してある。これらの定義は、特定の例において別途限定されない限り、これらがこの本明細書及び特許請求の範囲の全体にわたって使用されるときに個々に、またはより大きな群の一部としてのいずれかで用語に適用される。
本発明は、人間におけるHBV感染の治療及び予防において有用である化合物の発見に関する。一つの態様において、本発明の化合物は、未成熟の、または成熟した粒子の正常なウイルスカプシド構築または分解を混乱させ、促進し、減少させ、遅らせ、または阻害し、これにより異常なカプシド形態を誘導し、及びビリオン構築もしくは分解もしくはビリオン成熟の混乱またはウイルス放出などの抗ウイルス効果を導くことによってHBV治療において有用である。
式中
R4は、HまたはC1−C3アルキルであり;
それぞれのR1は、それぞれの出現につき独立して、OH、ハロ、−CN、−NO2、−C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−C1−C6ヘテロアルキル、−O−C1−C6ヘテロアルキル、−C3−C10シクロアルキル、−C3−C10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1−C4アルキル−(C3−C10シクロアルキル)、−C1−C4アルキル−(C3−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C4アルキル−(アリール)または−C1−C4アルキル−(ヘテロアリール)であり、式中アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、−OH、−CNまたは−NO2で1〜5回任意に置換され;
それぞれのR2は、それぞれの出現につき独立して、OH、ハロ、−CN、−NO2、R6またはOR6であり、式中R6は、それぞれの出現につき独立して、−C1−C6アルキル、−C1−C6ヘテロアルキル、−C3−C10シクロアルキル、−C3−C10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1−C4アルキル−(C3−C10シクロアルキル)、−C1−C4アルキル−(C3−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C4アルキル−(アリール)または−C1−C4アルキル−(ヘテロアリール)であり、式中アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、−OH、−CNまたは−NO2で1〜5回任意に置換され;
Cyは、
またはR7及びR8は、3〜10員環を形成するために連結し;
R11は、それぞれの出現につき独立して、OH、ハロ、−CN、−NO2、−C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−C1−C6ヘテロアルキル、−O−C1−C6ヘテロアルキル、−C3−C10シクロアルキル、−C3−C10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1−C4アルキル−(C3−C10シクロアルキル)、−C1−C4アルキル−(C3−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C4アルキル−(アリール)または−C1−C4アルキル−(ヘテロアリール)であり、式中アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、−OH、−CNまたは−NO2で1〜5回任意に置換され;
R12は、それぞれの出現につき独立して、Hまたは−C1−C6アルキルであり;
R13及びR14は、CH2ブリッジを形成するために連結し;
mは、0、1、2、3または4であり;
nは、1、2、3または4であり;
xは、0、1、2、3、4または5であり;及び
yは、0、1、2、3または4である。
式中
R4は、HまたはC1−C3アルキルであり;
それぞれのR1は、それぞれの出現につき独立して、OH、ハロ、−CN、−NO2、−C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−C1−C6ヘテロアルキル、−O−C1−C6ヘテロアルキル、−C3−C10シクロアルキル、−C3−C10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1−C4アルキル−(C3−C10シクロアルキル)、−C1−C4アルキル−(C3−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C4アルキル−(アリール)または−C1−C4アルキル−(ヘテロアリール)であり、式中アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、−OH、−CNまたは−NO2で1〜5回任意に置換され;
それぞれのR2は、それぞれの出現につき独立して、OH、ハロ、−CN、−NO2、R6またはOR6であり、式中R6は、それぞれの出現につき独立して、−C1−C6アルキル、−C1−C6ヘテロアルキル、−C3−C10シクロアルキル、−C3−C10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1−C4アルキル−(C3−C10シクロアルキル)、−C1−C4アルキル−(C3−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C4アルキル−(アリール)または−C1−C4アルキル−(ヘテロアリール)であり、式中アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、−OH、−CNまたは−NO2で1〜5回任意に置換され;
または2つのR2基及びこれらが付着するフェニル環は、ベンゾイミダールを形成するために連結し;
Cyは、
またはR7及びR8は、3〜10員環を形成するために連結し;
R11は、それぞれの出現につき独立して、OH、ハロ、−CN、−NO2、=O、−OC(O)CH3、−C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−C1−C6ヘテロアルキル、−O−C1−C6ヘテロアルキル、−C3−C10シクロアルキル、−O−C3−C10シクロアルキル、−C3−C10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1−C4アルキル−(C3−C10シクロアルキル)、−C1−C4アルキル−(C3−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C4アルキル−(アリール)または−C1−C4アルキル−(ヘテロアリール)であり、式中アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、−OH、−CNまたは−NO2で1〜5回任意に置換され;
R12は、それぞれの出現につき独立して、Hまたは−C1−C6アルキルであり;
R13及びR14は、シクロプロピル環を形成するために、これらが付着する炭素と共に、連結し;
mは、0、1、2、3または4であり;
nは、1、2、3または4であり;
xは、0、1、2、3、4または5であり;及び
yは、0、1、2、3または4である。
式中
R4は、HまたはC1−C3アルキルであり;
それぞれのR1は、それぞれの出現につき独立して、OH、ハロ、−CN、−NO2、−C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−C1−C6ヘテロアルキル、−O−C1−C6ヘテロアルキル、−C3−C10シクロアルキル、−C3−C10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1−C4アルキル−(C3−C10シクロアルキル)、−C1−C4アルキル−(C3−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C4アルキル−(アリール)または−C1−C4アルキル−(ヘテロアリール)であり、式中アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、−OH、−CNまたは−NO2で1〜5回任意に置換され;
それぞれのR2は、それぞれの出現につき独立して、OH、ハロ、−CN、−NO2、R6またはOR6であり、式中R6は、それぞれの出現につき独立して、−C1−C6アルキル、−C1−C6ヘテロアルキル、−C3−C10シクロアルキル、−C3−C10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1−C4アルキル−(C3−C10シクロアルキル)、−C1−C4アルキル−(C3−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C4アルキル−(アリール)または−C1−C4アルキル−(ヘテロアリール)であり、式中アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、−OH、−CNまたは−NO2で1〜5回任意に置換され;
または2つのR2基及びこれらが付着するフェニル環は、ベンゾイミダールを形成するために連結し;
Cyは、
またはR7及びR8は、3〜10員環を形成するために連結し;
R11は、それぞれの出現につき独立して、OH、ハロ、−CN、−NO2、=O、−OC(O)CH3、−H2PO4、−C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−C1−C6ヘテロアルキル、−O−C1−C6ヘテロアルキル、−C3−C10シクロアルキル、−O−C3−C10シクロアルキル、−C3−C10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1−C4アルキル−(C3−C10シクロアルキル)、−C1−C4アルキル−(C3−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C4アルキル−(アリール)または−C1−C4アルキル−(ヘテロアリール)であり、式中アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、−OH、−CNまたは−NO2で1〜5回任意に置換され;
R12は、それぞれの出現につき独立して、Hまたは−C1−C6アルキルであり;
R13及びR14は、シクロプロピル環を形成するために、これらが付着する炭素と共に、連結し;
mは、0、1、2、3または4であり;
nは、1、2、3または4であり;
xは、0、1、2、3、4または5であり;及び
yは、0、1、2、3または4である。
R4は、HまたはC1−C3アルキルであり;
それぞれのR1は、それぞれの出現につき独立して、OH、ハロ、−CN、−NO2、−C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−C1−C6ヘテロアルキル、−O−C1−C6ヘテロアルキル、−C3−C10シクロアルキル、−C3−C10ヘテロシクロアルキル、−C1−C4アルキル−(C3−C10シクロアルキル)または−C1−C4アルキル−(C3−C10ヘテロシクロアルキル)であり、式中アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、ハロ、−OH、−CNまたは−NO2で1〜3回任意に置換され;
それぞれのR2は、それぞれの出現につき独立して、OH、ハロ、−CN、−NO2、R6またはOR6であり、式中R6は、それぞれの出現につき独立して、−C1−C6アルキル、−C1−C6ヘテロアルキル、−C3−C10シクロアルキル、−C3−C10ヘテロシクロアルキル、−C1−C4アルキル−(C3−C10シクロアルキル)、または−C1−C4アルキル−(C3−C10ヘテロシクロアルキル)であり、式中アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、ハロ、−OH、−CNまたは−NO2で1〜3回任意に置換され;
Cyは、
またはR7及びR8は、3〜7員環を形成するために連結し;
R11は、それぞれの出現につき独立して、OH、ハロ、−CN、−NO2、−C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−C1−C6ヘテロアルキル、−O−C1−C6ヘテロアルキル、−C3−C10シクロアルキル、−C3−C10ヘテロシクロアルキル、−C1−C4アルキル−(C3−C10シクロアルキル)または−C1−C4アルキル−(C3−C10ヘテロシクロアルキル)であり、式中アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、ハロ、−OH、−CNまたは−NO2で1〜3回任意に置換され;
R12は、それぞれの出現につき独立して、Hまたは−C1−C6アルキルであり;
mは、0、1、2または3であり;
nは、1、2または3であり;
xは、0、1、2または3であり;及び
yは、0、1、2または3である。
R4は、HまたはC1−C3アルキルであり;
それぞれのR1は、それぞれの出現につき独立して、OH、ハロ、−C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−C1−C6ヘテロアルキルまたは−O−C1−C6ヘテロアルキルであり、式中アルキル基は、ハロまたは−OHで1〜3回任意に置換され;
それぞれのR2は、それぞれの出現につき独立して、OH、ハロ、R6またはOR6であり、式中R6は、それぞれの出現につき独立して、−C1−C6アルキル、−C3−C10シクロアルキル、C1−C4アルキル−(C3−C10シクロアルキル)であり、式中アルキル及びシクロアルキル基は、ハロまたは−OHで1〜3回任意に置換され;
Cyは、
R12は、それぞれの出現につき独立して、Hまたは−C1−C6アルキルであり;
mは、0、1、2または3であり;
nは、1、2または3であり;
xは、0、1、2または3であり;及び
yは、0、1、2または3である。
一つの特定の実施形態において、それぞれのR11は、それぞれの出現につき独立して、ハロ、OH、−C1−C6アルキルまたは−O−C1−C6アルキルであり、式中アルキル基は、ハロまたはOHで1〜3回任意に置換される。
及びnは、0、1または2である。一つの特定の実施形態において、R11は、−O−C1−C3アルキルであり、及びn、は1である。もう一つの特定の実施形態において、R11は、OHまたは−C1−C3アルキル−OHであり、及びnは、1である。もう一つの特定の実施形態において、nは、0である。もう一つの特定の実施形態において、R11は、ハロであり、及びnは、1である。さらにもう一つ特定の実施形態において、R11は、−C1−C3アルキルであり、及びnは、1である。
式中
R4は、HまたはC1−C3アルキルであり;
それぞれのR1は、それぞれの出現につき独立して、OH、ハロ、−CN、−NO2、−C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−C1−C6ヘテロアルキル、−O−C1−C6ヘテロアルキル、−C3−C10シクロアルキル、−C3−C10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1−C4アルキル−(C3−C10シクロアルキル)、−C1−C4アルキル−(C3−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C4アルキル−(アリール)または−C1−C4アルキル−(ヘテロアリール)であり、式中アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、−OH、−CNまたは−NO2で1〜5回任意に置換され;
それぞれのR3は、それぞれの出現につき独立して、OH、−CN、−NO2、−C1−C6アルキル、−C1−C6アルコキシ、R9またはOR9であり、式中R9は、それぞれの出現につき独立して、−C1−C6ヘテロアルキル、−C3−C10シクロアルキル、−C3−C10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)1−4−(C3−C10シクロアルキル)、−(CH2)1−4−(C3−C10ヘテロシクロアルキル)、−(CH2)1−4−(アリール)または−(CH2)1−4−(ヘテロアリール)であり、式中アルキル基は、ハロ、−OH、−CNまたは−NO2で1〜5回置換され;及びアルコキシ、−(CH2)1−4−、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、−OH、−CNまたは−NO2で1〜5回、任意に置換され;
xは、0、1、2、3、4または5であり;及び
zは、1、2、3または4である化合物が、本明細書において提供される。
R4は、HまたはC1−C3アルキルであり;
それぞれのR1は、それぞれの出現につき独立して、OH、ハロ、−CN、−NO2、−C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−C1−C6ヘテロアルキル、−O−C1−C6ヘテロアルキル、−C3−C10シクロアルキル、−C3−C10ヘテロシクロアルキル、−C1−C4アルキル−(C3−C10シクロアルキル)または−C1−C4アルキル−(C3−C10ヘテロシクロアルキル)であり、式中アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、ハロ、−OH、−CNまたは−NO2で1〜3回任意に置換され;
それぞれのR3は、それぞれの出現につき独立して、OH、−CN、−NO2、−C1−C6アルキル、−C1−C6アルコキシ、R9またはOR9であり、式中R9は、それぞれの出現につき独立して、−C1−C6ヘテロアルキル、−C3−C10シクロアルキル、−C3−C10ヘテロシクロアルキル、−(CH2)1−4−(C3−C10シクロアルキル)または−(CH2)1−4−(C3−C10ヘテロシクロアルキル)であり、式中アルキル基は、ハロ、−OH、−CNまたは−NO2で1〜3回置換され;及びアルコキシ、−(CH2)1−4−、ヘテロアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、ハロ、−OH、−CNまたは−NO2で1〜3回任意に置換され;
xは、0、1、2または3であり;及び
zは、1、2または3である。
R4は、HまたはC1−C3アルキルであり;
それぞれのR1は、それぞれの出現につき独立して、OH、ハロ、−C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−C1−C6ヘテロアルキルまたは−O−C1−C6ヘテロアルキルであり、式中アルキル基は、ハロまたは−OHで1〜3回任意に置換され;
それぞれのR3は、それぞれの出現につき独立して、OH、−C1−C6アルキル、−C1−C6アルコキシ、R9またはOR9であり、式中R9は、それぞれの出現につき独立して、−C3−C10シクロアルキルまたは−(CH2)1−4−(C3−C10シクロアルキル)であり、式中アルキル基は、ハロまたは−OHで1〜3回置換され;及びアルコキシ、−(CH2)1−4−及びシクロアルキル基は、ハロまたは−OHで1〜3回任意に置換され;
xは、0、1、2または3であり;及び
zは、1、2または3である。
式中
それぞれのR1は、それぞれの出現につき独立して、ハロ、OH、−C1−C6アルキルまたは−O−C1−C6アルキルであり、式中アルキル基は、ハロまたはOHで1〜3回任意に置換され;
それぞれのR2は、それぞれの出現につき独立して、ハロ、OH、−C1−C6アルキルまたは−O−C1−C6アルキルであり、式中アルキル基は、ハロまたはOHで1〜3回任意に置換され;
Cyは、
R13及びR14は、シクロプロピル環を形成するために、これらが付着する炭素と共に、連結し;
mは、1、2または3であり;
nは、1、2または3であり;及び
xは、2または3である。
式中
それぞれのR1は、それぞれの出現につき独立して、ハロ、OH、−C1−C6アルキルまたは−O−C1−C6アルキルであり、式中アルキル基は、ハロまたはOHで1〜3回任意に置換され;
それぞれのR2は、それぞれの出現につき独立して、ハロ、OH、−C1−C6アルキルまたは−O−C1−C6アルキルであり、式中アルキル基は、ハロまたはOHで1〜3回任意に置換され;
Cyは、
R13及びR14は、シクロプロピル環を形成するために、これらが付着する炭素と共に、連結し;
mは、1、2または3であり;
nは、1、2または3であり;及び
xは、1、2または3である。
式中
それぞれのR1は、それぞれの出現につき独立して、ハロ、OH、−C1−C6アルキルまたは−O−C1−C6アルキルであり、式中アルキル基は、ハロまたはOHで1〜3回任意に置換され;
それぞれのR2は、それぞれの出現につき独立して、ハロ、OH、−C1−C6アルキルまたは−O−C1−C6アルキルであり、式中アルキル基は、ハロまたはOHで1〜3回任意に置換され;
Cyは、
R13及びR14は、シクロプロピル環を形成するために、これらが付着する炭素と共に、連結し;
mは、1、2または3であり;
nは、1、2または3であり;及び
xは、1、2または3である。
本発明は、それを必要とする個体におけるHBV感染を治療する方法であって、本発明の化合物の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法を提供する。
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるHBV感染を治療する方法であって、化合物1821_D1またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
本発明の化合物は、HBV感染を治療するのに有用な1つまたは複数のさらなる化合物と組み合わせて有用であることが意図される。これらのさらなる化合物は、本発明の化合物またはHBV感染の症候もしくは影響を治療する、予防する、または減少させることが公知の化合物を含んでもよい。このような化合物は、HBVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献に記述されたカプシド構築モジュレーター、逆転写酵素阻害剤、TLR−アゴニスト及びHBVライフサイクルに影響を及ぼす、及び/またはHBV感染の結果に影響を及ぼす特有のまたは未知の機構をもつその他の薬剤を含むが、限定されない。
ラミブジン(3TC、Zeffix、Heptovir、Epivir及びEpivir−HBV)、エンテカビル(Baraclude、Entavir)、アデフォビルジピボキシル(Hepsara、Preveon、bis−POM PMEA)、テノホビルジソプロキシルフマラート(Viread、TDFまたはPMPA):を含むが限定されないHBV逆転写酵素阻害剤及びDNA及びRNAポリメラーゼ阻害剤;
インターフェロンアルファ(IFN−α)、インターフェロンラムダ(IFN−λ)及びインターフェロンガンマ(IFN−γ)を含むが、限定されないインターフェロン;
ウイルス侵入阻害剤;
ウイルス成熟阻害剤;
BAY 41−4109などの、しかし限定されない文献に記述されたカプシド構築モジュレーター;
逆転写酵素阻害剤;
TLR−アゴニスト;及び
AT−61((E)−N−(1−クロロ−3−オキソ−1−フェニル−3−(ピペリジン−1−イル)プロパ−1−エン−2−イル)ベンズアミド)、AT−130((E)−N−(1−ブロモ−1−(2−メトキシフェニル)−3−オキソ−3−(ピペリジン−1−イル)プロパ−1−エン−2−イル)−4−ニトロベンズアミド)及び類似の類似体などの、しかし限定されない特有のまたは未知の機構の薬剤、
からなる群より選択される1つまたは複数の薬物(またはその塩)と組み合わせて使用されてもよい。
もう一つの態様において、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が、薬学的に許容される担体と共に、本明細書において提供される。
当該技術分野における通常の技量を有する医師、たとえば医師または獣医師は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決め、及び処方し得る。たとえば、医師または獣医師は、所望の治療効果を達成するために必要とされるものより低いレベルにて医薬組成物において使用される本発明の化合物の用量を開始し、及び所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加させることができる。
1H NMR (400MHz, MeOD) :δ ppm: 7.25 − 7.47 (m, 5H), 5.67 − 5.96 (m, 2H), 5.08 − 5.23 (m, 3H), 4.91 − 5.08 (m, 2H), 3.86 − 3.96 (m, 2H), 3.27 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.95 − 2.11 (m, 2H), 1.53 − 1.72 (m, 2H)。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm: 7.30 − 7.43 (m, 5H), 5.69 − 5.89 (m, 2H), 5.09 − 5.24 (m, 2H), 3.90 − 4.08 (m, 2H), 3.47 − 3.72 (m, 3H), 2.16 − 2.43 (m, 3H), 1.76 − 1.94 (m, 2H)。
7A 1H NMR (400MHz, CDCl3):δ ppm:7.30 − 7.45 (m, 5H), 5.11 − 5.27 (m, 2H), 4.28 − 4.64 (m, 1H), 3.21 − 4.05 (m, 5H), 1.60 − 2.20 (m, 4H).
7B 1H NMR (400MHz, CDCl3) :δ ppm:7.30 − 7.48 (m, 5H), 5.12 − 5.28 (m, 2H), 4.21 − 4.55 (m, 1H), 3.17 − 4.16 (m, 5H), 1.41 − 2.12 (m, 4H)
A08_Transは、7Bから同じ手順で調製した。
LCMS:297[M+1]。
化合物10A 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 10A): δ ppm: 8.27−8.30 (m, 2H), 7.93−7.96 (m, 2H), 7.36−7.43 (m, 5H), 4.60−4.67 (m, 2H), 4.05 (d, J = 18.2 Hz,1H), 3.82−3.87 (m, 1H), 3.75 (d, J = 18.2 Hz,1H), 3.62−3.66 (dd, J = 14.6 Hz, 3.0 Hz,1H), 3.32−3.37 (dd, J = 14.6 Hz, 7.0 Hz,1H), 2.63−2.67 (m, 2H), 2.06−2.09 (m, 1H), 1.82−1.86 (m, 1H).
化合物10B 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 10B): δ ppm: 8.18−8.21 (m, 2H), 7.94−7.97 (m, 2H), 7.27−7.37 (m, 5H), 4.62 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.75−3.93 (m, 3H), 3.49−3.56 (m, 2H), 3.02−3.08 (m, 1H), 2.91−2.95 (m, 1H), 2.56−2.71(m, 2H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 9B): δ ppm: 8.27−8.33 (m, 2H), 7.94−7.97 (m, 2H), 7.27−7.35 (m, 5H), 4.52−4.58 (m, 2H), 4.11−4.17 (m,1H), 3.92−3.95 (m, 1H), 3.54−3.72 (m, 2H), 3.17−3.41 (m,2H), 1.84−2.21 (m, 4H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 8.30−8.33 (m, 2H), 7.94−7.99 (m, 2H), 7.31−7.40 (m, 5H), 4.75−5.04 (m, 1H), 4.51−4.66 (m, 2H), 3.11−3.96 (m, 5H), 2.01−2.27 (m, 4H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 7.30−7.40 (m, 5H), 4.94−5.05 (m, 1H), 4.57−4.65 (m, 2H), 3.59−4.09 (m, 3H), 2.95−3.32 (m, 2H),1.99−2.40(m, 4H),1.43−1.49(m, 9H)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) □ 6.36−6.64 (m, 1H), 5.88−6.14 (m, 1H), 4.23−4.35 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.51−3.68 (m, 2H), 2.62−2.78 (m, 2H), 1.46 (d, J=17.32 Hz, 1H)
1H NMR (400MHz, CDCl3) :δ ppm: 5.93 (dd, J=17.1, 10.7 Hz, 1H), 5.39 − 5.56 (m, 1H), 5.19 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.63 − 3.97 (m, 5H), 3.08 − 3.59 (m, 3H), 1.41 − 1.60 (m, 9H)。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm: 3.31 − 4.02 (m, 9H), 3.06 − 3.29 (m, 2H), 1.69 − 1.93 (m, 2H), 1.46 − 1.54 (m, 9H)
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm: 3.25 − 3.94 (m, 14H), 1.75 − 1.89 (m, 3H), 1.43 − 1.56 (m, 9H)
氷浴にて、DCM(180mL)中の化合物1(18g、0.24mol)及びEt3N(29g、0.28mol)の溶液に、Boc2O(65g、0.28mol)を添加した。次いで、混合物を30分間室温にて撹拌した。水で洗浄し、及び濃縮して粗製生成物を得て、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して白色固体(38.1g、90.7%)として所望の生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 4.94−5.10 (m, 2H), 4.29−4.53 (m, 3H), 4.07 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.66−3.71 (m, 3H), 1.43 (m, 9H),1.21(d, J = 7.1 Hz, 3H)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 3.92−4.23 (m, 5H), 3.02−3.47.53 (m, 3H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 9H), 1.01−1.04 (m, 3H)。
5_Cis:1HNMR(400MHz, クロロホルム−d) ppm 5.83 (d, J=1.63 Hz, 2 H) 4.26 − 4.43 (m, 2 H) 3.67 (d, J=13.55 Hz, 2 H) 3.38 (dd, J=13.68, 8.28 Hz, 2 H) 1.48 (s, 9 H).
5_Trans:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) ppm 5.82 (s, 2 H) 4.46 (br. s., 2 H) 3.53 − 3.79 (m, 3 H) 3.34 − 3.46 (m, 1 H) 1.48 (s, 9 H)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96− 7.99 (m, 2H), 7.79 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.49− 7.51 (d, J= 8 Hz, 1H),7.16− 7.28 (m, 3H), 6.80− 6.82 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.48 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J = 8.66, 2.13 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J = 6.78, 2.51 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.78 Hz, 1 H), 7.59 − 7.65 (m, 1 H), 7.27 (t, J = 8.91 Hz, 1 H), 4.07 − 4.13 (m, 1 H), 4.03 (t, J = 6.53 Hz, 1 H), 3.77 − 3.97 (m, 4 H), 3.61 − 3.73 (m, 2 H), 3.21 − 3.30 (m, 1 H), 3.11 (dd, J = 14.56, 7.53 Hz, 1 H), 0.84 − 1.04 (m, 4 H).
LCMS:485/487[M+1]。
LCM:229[M+1]
1.2 化合物3の調製
LCMS321[M+1]
1.5 化合物6の調製
LCMS:307[M+1]。
LCMS:435[M+23]
LCMS:721/723[M+1]。
LCMS:527/529[M+1]。
LCMS:707/709[M+1]。
LCMS:527/529[M+1]。
Zlotnick及び共同研究者(Nature Biotechnology 2006, 24:358)によって記述された方法に従って、インビトロでの構築HBVアッセイにおける蛍光消光を開発した。アッセイは、HBVコアタンパク質のC末端がカプシド形成の間に共にクラスター形成する観察に基づく。このアッセイは、全ての野生型システインがアラニンに変異されるが、C末端システイン残基は保存され、及び蛍光BoDIPY−FL色素で標識した突然変異体C150 HBVカプシドタンパク質を利用する。HBV C150Boタンパク質は、高度に蛍光である、しかし、蛍光は、カプシド構築方法の間に大幅に減少される。したがって、アッセイは、試験化合物の性能及び能力を測定して、標識されたカプシドC150Boタンパク質の蛍光をモニターすることによってカプシド構築を調節する。
HBV構築アッセイにおいて活性な化合物を細胞アッセイにおけるこれらの活性及び毒性について試験する。第1の抗ウイルス性アッセイにおいて、ドットブロット法を使用してHBV産生肝癌株化細胞におけるHBV複製を阻害する化合物の能力を評価する。
Claims (55)
- 式Iの化合物:
式中
R4は、HまたはC1−C3アルキルであり;
それぞれのR1は、それぞれの出現につき独立して、OH、ハロ、−CN、−NO2、−C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−C1−C6ヘテロアルキル、−O−C1−C6ヘテロアルキル、−C3−C10シクロアルキル、−C3−C10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1−C4アルキル−(C3−C10シクロアルキル)、−C1−C4アルキル−(C3−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C4アルキル−(アリール)または−C1−C4アルキル−(ヘテロアリール)であり、式中前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、−OH、−CNまたは−NO2で1〜5回任意に置換され;
それぞれのR2は、それぞれの出現につき独立して、OH、ハロ、−CN、−NO2、R6またはOR6であり、式中R6は、それぞれの出現につき独立して、−C1−C6アルキル、−C1−C6ヘテロアルキル、−C3−C10シクロアルキル、−C3−C10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1−C4アルキル−(C3−C10シクロアルキル)、−C1−C4アルキル−(C3−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C4アルキル−(アリール)または−C1−C4アルキル−(ヘテロアリール)であり、式中前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、−OH、−CNまたは−NO2で1〜5回任意に置換され;
Cyは、
R7及びR8は、それぞれの出現につき独立して、−C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1−C4アルキル−(アリール)または−C1−C4アルキル−(ヘテロアリール)であり、式中前記アリールまたはヘテロアリール基は、C1−C3アルキルで任意に置換され;
またはR7及びR8は、3〜10員環を形成するために連結し;
R11は、それぞれの出現につき独立して、OH、ハロ、−CN、−NO2、−C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−C1−C6ヘテロアルキル、−O−C1−C6ヘテロアルキル、−C3−C10シクロアルキル、−C3−C10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1−C4アルキル−(C3−C10シクロアルキル)、−C1−C4アルキル−(C3−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C4アルキル−(アリール)または−C1−C4アルキル−(ヘテロアリール)であり、式中前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、−OH、−CNまたは−NO2で1〜5回任意に置換され;
R12は、それぞれの出現につき独立して、Hまたは−C1−C6アルキルであり;
R13及びR14は、CH2ブリッジを形成するために連結し;
mは、0、1、2、3または4であり;
nは、1、2、3または4であり;
xは、0、1、2、3、4または5であり;及び
yは、0、1、2、3または4である、
前記化合物。 - 請求項1の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中
R4は、Hまたは−C1−C3アルキルであり;
それぞれのR1は、それぞれの出現につき独立して、−OH、ハロ、−CN、−NO2、−C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−C1−C6ヘテロアルキル、−O−C1−C6ヘテロアルキル、−C3−C10シクロアルキル、−C3−C10ヘテロシクロアルキル、−C1−C4アルキル−(C3−C10シクロアルキル)または−C1−C4アルキル−(C3−C10ヘテロシクロアルキル)であり、式中前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、ハロ、−OH、−CNまたは−NO2で1〜3回任意に置換され;
それぞれのR2は、それぞれの出現につき独立して、−OH、ハロ、−CN、−NO2、R6または−OR6であり、式中R6は、それぞれの出現につき独立して、−C1−C6アルキル、−C1−C6ヘテロアルキル、−C3−C10シクロアルキル、−C3−C10ヘテロシクロアルキル、−C1−C4アルキル−(C3−C10シクロアルキル)または−C1−C4アルキル−(C3−C10ヘテロシクロアルキル)であり、式中前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、ハロ、−OH、−CNまたは−NO2で1〜3回任意に置換され;
Cyは、
R7及びR8は、それぞれの出現につき独立して、−C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1−C4アルキル−(アリール)または−C1−C4アルキル−(ヘテロアリール)であり;
またはR7及びR8は、3〜7員環を形成するために連結し;
R11は、それぞれの出現につき独立して、−OH、ハロ、−CN、−NO2、−C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−C1−C6ヘテロアルキル、−O−C1−C6ヘテロアルキル、−C3−C10シクロアルキル、−C3−C10ヘテロシクロアルキル、−C1−C4アルキル−(C3−C10シクロアルキル)または−C1−C4アルキル−(C3−C10ヘテロシクロアルキル)であり、式中前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、ハロ、−OH、−CNまたは−NO2で1〜3回任意に置換され;
R12は、それぞれの出現につき独立して、Hまたは−C1−C6アルキルであり;
mは、0、1、2または3であり;
nは、1、2または3であり;
xは、0、1、2または3であり;及び
yは、0、1、2または3である、
前記化合物。 - 請求項1もしくは2の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中
R4は、HまたはC1−C3アルキルであり;
それぞれのR1は、それぞれの出現につき独立して、OH、ハロ、−C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−C1−C6ヘテロアルキルまたは−O−C1−C6ヘテロアルキルであり、式中前記アルキル基は、ハロまたは−OHで1〜3回任意に置換され;
それぞれのR2は、それぞれの出現につき独立して、OH、ハロ、R6またはOR6であり、式中R6は、それぞれの出現につき独立して、−C1−C6アルキル、−C3−C10シクロアルキル、−C1−C4アルキル−(C3−C10シクロアルキル)であり、式中前記アルキル及びシクロアルキル基は、ハロまたは−OHで1〜3回任意に置換され;
Cyは、
R12は、それぞれの出現につき独立して、Hまたは−C1−C6アルキルであり;
mは、0、1、2または3であり;
nは、1、2または3であり;
xは、0、1、2または3であり;及び
yは、0、1、2または3である、
前記化合物。 - 請求項1〜3のいずれか1項の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中R4は、Hである、前記化合物。
- 請求項1〜2のいずれか1項の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中R7及びR8は、それぞれの出現につき独立して、−C1−C6アルキル、フェニル、ピリジル、ベンジルまたはピリジルメチルである、前記化合物。
- 請求項1〜2のいずれか1項の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中R7及びR8は、それぞれの出現につき独立して、−C1−C6アルキルであり、式中前記−C1−C6アルキル基は、3〜7員環を形成するために連結する、前記化合物。
- 請求項1〜6のいずれか1項の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中それぞれのR1は、それぞれの出現につき独立して、ハロであり、及びxは、1、2または3である、前記化合物。
- 請求項1〜8のいずれか1項の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中それぞれのR2は、それぞれの出現につき独立して、ハロ、OH、−C1−C6アルキルまたは−O−C1−C6アルキルであり、式中前記アルキル基は、ハロまたはOHで1〜3回任意に置換される、前記化合物。
- 請求項1〜9のいずれか1項の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中R2は、それぞれの出現につき独立して、ハロまたは−C1−C3アルキル−OHであり、及びyは、1または2である、前記化合物。
- 請求項1〜8のいずれか1項の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中それぞれのR2は、それぞれの出現につき独立して、OR6であり、式中R6は、それぞれの出現につき独立して、−C1−C6アルキルまたは−C3−C10シクロアルキルであり、式中前記アルキル及びシクロアルキル基は、ハロまたはOHで1〜2回任意に置換される、前記化合物。
- 請求項13の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中それぞれのR11は、それぞれの出現につき独立して、ハロ、OH、−C1−C6アルキルまたは−O−C1−C6アルキルであり、式中前記アルキル基は、ハロまたはOHで1〜3回任意に置換される、前記化合物。
- 請求項15の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中R11は、−O−C1−C3アルキルであり、及びnは、1である、前記化合物。
- 請求項15の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中R11は、OHまたは−C1−C3アルキル−OHであり、及びnは、1である、前記化合物。
- 請求項15の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、nは、0である、前記化合物。
- 請求項15の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中R11は、ハロであり、及びnは、1である、前記化合物。
- 請求項15の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中R11は、−C1−C3アルキルであり、及びnは、1である、前記化合物。
- 請求項21の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中nは、0である、前記化合物。
- 請求項23の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中それぞれのR11は、それぞれの出現につき独立して、OHまたは−C1−C3アルキルであり、式中前記アルキル基は、ハロまたはOHで1〜3回任意に置換され、及びmは、1または2である、前記化合物。
- 請求項23の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中mは、0である、前記化合物。
- 式IVの化合物:
式中
R4は、HまたはC1−C3アルキルであり;
それぞれのR1は、それぞれの出現につき独立して、OH、ハロ、−CN、−NO2、−C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−C1−C6ヘテロアルキル、−O−C1−C6ヘテロアルキル、−C3−C10シクロアルキル、−C3−C10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C1−C4アルキル−(C3−C10シクロアルキル)、−C1−C4アルキル−(C3−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C4アルキル−(アリール)または−C1−C4アルキル−(ヘテロアリール)であり、式中前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、−OH、−CNまたは−NO2で1〜5回任意に置換され;
それぞれのR3は、それぞれの出現につき独立して、OH、−CN、−NO2、−C1−C6アルキル、−C1−C6アルコキシ、R9またはOR9であり、式中R9は、それぞれの出現につき独立して、−C1−C6ヘテロアルキル、−C3−C10シクロアルキル、−C3−C10ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)1−4−(C3−C10シクロアルキル)、−(CH2)1−4−(C3−C10ヘテロシクロアルキル)、−(CH2)1−4−(アリール)または−(CH2)1−4−(ヘテロアリール)であり、式中前記アルキル基は、ハロ、−OH、−CNまたは−NO2で1〜5回置換され;及び前記アルコキシ、−(CH2)1−4−、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、−OH、−CNまたは−NO2で1〜5回任意に置換され;
xは、0、1、2、3、4または5であり;及び
zは、1、2、3または4である、
前記化合物。 - 請求項26の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中
R4は、HまたはC1−C3アルキルであり;
それぞれのR1は、それぞれの出現につき独立して、OH、ハロ、−CN、−NO2、−C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−C1−C6ヘテロアルキル、−O−C1−C6ヘテロアルキル、−C3−C10シクロアルキル、−C3−C10ヘテロシクロアルキル、−C1−C4アルキル−(C3−C10シクロアルキル)または−C1−C4アルキル−(C3−C10ヘテロシクロアルキル)であり、式中前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、ハロ、−OH、−CNまたは−NO2で1〜3回任意に置換され;
それぞれのR3は、それぞれの出現につき独立して、OH、−CN、−NO2、−C1−C6アルキル、−C1−C6アルコキシ、R9またはOR9であり、式中R9は、それぞれの出現につき独立して、−C1−C6ヘテロアルキル、−C3−C10シクロアルキル、−C3−C10ヘテロシクロアルキル、−(CH2)1−4−(C3−C10シクロアルキル)または−(CH2)1−4−(C3−C10ヘテロシクロアルキル)であり、式中前記アルキル基は、ハロ、−OH、−CNまたは−NO2で1〜3回置換され;及び前記アルコキシ、−(CH2)1−4−、ヘテロアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、ハロ、−OH、−CNまたは−NO2で1〜3回任意に置換され;
xは、0、1、2または3であり;及び
zは、1、2または3である、
前記化合物。 - 請求項26または27の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中
R4は、HまたはC1−C3アルキルであり;
それぞれのR1は、それぞれの出現につき独立して、OH、ハロ、−C1−C6アルキル、−O−C1−C6アルキル、−C1−C6ヘテロアルキルまたは−O−C1−C6ヘテロアルキルであり、式中前記アルキル基は、ハロまたは−OHで1〜3回任意に置換され;
それぞれのR3は、それぞれの出現につき独立して、OH、−C1−C6アルキル、−C1−C6アルコキシ、R9またはOR9であり、式中R9は、それぞれの出現につき独立して、−C3−C10シクロアルキルまたは−(CH2)1−4−(C3−C10シクロアルキル)であり、式中前記アルキル基は、ハロまたは−OHで1〜3回置換され;及び前記アルコキシ、−(CH2)1−4−及びシクロアルキル基は、ハロまたは−OHで1〜3回任意に置換され;
xは、0、1、2または3であり;及び
zは、1、2または3である、
前記化合物。 - 請求項26〜28のいずれか1項の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中R4は、Hである、前記化合物。
- 請求項26〜29のいずれか1項の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中それぞれのR1は、それぞれの出現につき独立して、ハロであり、及びxは、1、2または3である、前記化合物。
- 請求項26〜30のいずれか1項の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中それぞれのR3は、それぞれの出現につき独立して、OHまたは−C1−C6アルキルであり、式中前記アルキル基は、ハロまたは−OHで1〜3回置換され、及びzは、1、2または3である、前記化合物。
- 請求項26〜31のいずれか1項の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中R3は、−C1−C3アルキル−OHであり、及びzは、1である、前記化合物。
- 請求項1の前記化合物であって、式Iの前記化合物は、式Vの化合物:
式中
それぞれのR1は、それぞれの出現につき独立して、ハロ、OH、−C1−C6アルキルまたは−O−C1−C6アルキルであり、式中前記アルキル基は、ハロまたはOHで1〜3回任意に置換され;
それぞれのR2は、それぞれの出現につき独立して、ハロ、OH、−C1−C6アルキルまたは−O−C1−C6アルキルであり、式中前記アルキル基は、ハロまたはOHで1〜3回任意に置換され;
Cyは、
R11は、それぞれの出現につき独立して、−OH、ハロ、−C1−C6アルキル、−OC(O)CH3または−C3−C10シクロアルキルであり;
R13及びR14は、これらが付着する炭素と共に、シクロプロピル環を形成するために連結し;
mは、1、2または3であり;
nは、1、2または3であり;及び
xは、2または3である、
前記化合物。 - 請求項33の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中それぞれのR1は、それぞれの出現につき独立して、ハロである、前記化合物。
- 請求項33の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中それぞれのR2は、それぞれの出現につき独立して、ハロまたは−C1−C6アルキルであり、式中前記アルキルは、ハロで1〜3回任意に置換される、前記化合物。
- 薬学的に許容される担体と共に、請求項1〜36のいずれか1項の化合物を含む医薬組成物またはその薬学的に許容される塩。
- それを必要とする個体におけるHBV感染を治療する方法であって、請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物の治療上有効な量を前記個体に投与することを含む、前記方法。
- それを必要とする個体におけるHBV感染と関連するウイルス量を減少させる方法であって、請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物の治療上有効な量を前記個体に投与することを含む、前記方法。
- それを必要とする個体におけるHBV感染の再発を減少させる方法であって、請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物の治療上有効な量を前記個体に投与することを含む、前記方法。
- それを必要とする個体におけるHBV感染による肝臓傷害の緩解を誘導する方法であって、請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物の治療上有効な量を前記個体に投与することを含む、前記方法。
- 請求項38〜41のいずれかの前記方法であって、HBVポリメラーゼ阻害剤、免疫調節薬、ペグ化インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献に記述されたカプシド構築モジュレーター、逆転写酵素阻害剤、サイクロフィリン/TNF阻害剤、TLR−アゴニスト及びHBVワクチン及びそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも1つのさらなる治療薬を前記個体に投与することをさらに含む、前記方法。
- 請求項42の前記方法であって、前記治療薬は、逆転写酵素阻害剤であり、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ddA、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデホビル、シドホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン及びエトラビリンの少なくとも1つである、前記方法。
- 請求項42の前記方法であって、前記治療薬は、TLRアゴニストであり、及び前記TLRアゴニストは、SM360320(9−ベンジル−8−ヒドロキシ−2−(2−メトキシ−エトキシ)アデニン)及びAZD 8848(メチル[3−({[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7,8−ジヒドロ−9H−プリン−9−イル)プロピル][3−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート)からなる群より選択されるTLR−7アゴニストである、前記方法。
- 請求項42の前記方法であって、前記治療薬は、インターフェロンアルファ(IFN−α)、インターフェロンベータ(IFN−β)、インターフェロンラムダ(IFN−λ)及びインターフェロンガンマ(IFN−γ)からなる群より選択されるインターフェロンである、前記方法。
- 請求項45の前記方法であって、前記インターフェロンは、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2bまたはインターフェロンアルファ−n1である、前記方法。
- 請求項45または46の前記方法であって、前記インターフェロンアルファ−2aまたはインターフェロンアルファ−2bは、ペグ化される、前記方法。
- 請求項45〜47のいずれか1項の前記方法であって、前記インターフェロンアルファ−2aは、ペグ化インターフェロンアルファ−2a(PEGASYS)である、前記方法。
- 請求項42〜48のいずれか1項の前記方法であって、請求項1〜36のいずれか1項に記載の前記化合物を投与することは、それを必要とする個体におけるHBV感染を予防的に治療することにおいて類似の結果を達成するために必要とされる前記少なくとも1つのさらなる治療薬単独を投与することと比較して、より低い用量または頻度での前記少なくとも1つのさらなる治療薬の投与を可能にする、前記方法。
- 請求項38〜49のいずれか1項の前記方法であって、請求項1〜36のいずれか1項に記載の前記化合物を投与することは、HBVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、特有のカプシド構築モジュレーター、特有のまたは未知の機構の抗ウイルス化合物及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される化合物の投与と比較して、より大きい程度まで、またはより速い速度で前記個体におけるウイルス量を減少させる、前記方法。
- 請求項38〜50のいずれか1項の前記方法であって、請求項1〜36のいずれか1項に記載の前記化合物を投与することは、HBVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、特有のカプシド構築モジュレーター、特有のまたは未知の機構の抗ウイルス化合物及びそれらの組み合わせからなる群より選択される化合物の投与より低いウイルス突然変異及び/またはウイルス抵抗性の発生率をもたらす、前記方法。
- 請求項38〜51のいずれか1項の前記方法であって、少なくとも1つのHBVワクチン、ヌクレオシドHBV阻害剤、インターフェロンまたはそれらの任意の組み合わせを前記個体に投与することをさらに含む、前記方法。
- 請求項52の前記方法であって、前記HBVワクチンは、RECOMBIVAX HB、ENGERIX−B、ELOVAC B、GENEVAC−B及びSHANVAC Bからなる群より選択される、前記方法。
- それを必要とする個体におけるHBV感染を治療する方法であって、請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物の治療上有効な量単独で、または逆転写酵素阻害剤と組み合わせて前記個体に投与すること;及びHBVワクチンの治療上有効な量を前記個体にさらに投与することによってHBVウイルス量を減少させる、前記方法。
- 前記被験体のHBVウイルス量をモニターすることをさらに含む請求項38〜54のいずれか1項の前記方法であって、前記方法は、HBVウイルスが検出不可能となる一定期間実施される、前記方法。
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