CN108430971A - 乙型肝炎抗病毒剂的晶体形式 - Google Patents

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Abstract

本公开提供乙型肝炎抗病毒剂的晶体形式，以及制备和使用这些形式的方法。式(1)。

Description

乙型肝炎抗病毒剂的晶体形式
相关专利申请
本专利申请要求2015年9月29日提交的美国临时专利申请62/234,124的优先权，其内容全文并入本文中。
技术领域
本公开涉及4-氟-3-((4-羟基哌啶-1-基)磺酰基)-N-(3，4，5-三氟苯基)苯甲酰胺的晶体形式，或其水合物或溶剂化物，以及制备和使用这些形式的方法。
背景技术
当化合物用于药用目的时，化合物的固态可能是重要的。化合物的物理特性可从一种固体形式改变成另一种固体形式，这可影响用于药用用途的形式的稳定性。例如，特定的结晶固体化合物可克服化合物的其它固体形式的缺点，例如不稳定性和/或降低纯度。
本文提供了4-氟-3-((4-羟基哌啶-1-基)磺酰基)-N-(3，4，5-三氟苯基)苯甲酰胺的固体晶体形式(本文也称为“式(1)的化合物”或“化合物(1)”)。“化合物(1)”的这些晶体形式的优点在于其具有低吸湿性、高纯度、和高稳定性，使得这些形式适用于药物制剂。
发明内容
本发明提供一种式(1)的化合物的晶体形式：
或其水合物或溶剂化物。
在一个实施方案中，式(1)的化合物的晶体形式是无水的。
在一个实施方案中，式(1)的化合物的晶体形式的特征在于具有以2-θ度表示在18.0、20.5、21.9、24.7和26.3的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案(形式I)。
在一个实施方案中，式(1)的化合物的晶体形式的特征在于具有以2-θ度表示在9.9、12.2、15.1、18.6和21.2的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案(形式III)。
在一个实施方案中，式(1)的化合物的晶体形式的特征在于具有以2-θ度表示在10.9、15.6、16.1、20.9、24.9和27.2的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案(形式XII)。
在一个实施方案中，式(1)的化合物的晶体形式的特征在于具有以2-θ度表示在17.1、20.8、22.2、24.9和26.6的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案(形式XVI)。
在一个实施方案中，式(1)的化合物的晶体形式的特征在于熔点为约143℃。
在一个实施方案中，式(1)的化合物的晶体形式的特征在于熔点为约143±2℃。
在一个实施方案中，式(1)的化合物的晶体形式的特征在于熔点为约185℃。
在一个实施方案中，式(1)的化合物的晶体形式的特征在于熔点为约185±2℃。
在一个方面，本文提供了一种药物组合物，其包含式(1)的化合物的晶体形式，或其水合物或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
在药物组合物的一个实施方案中，晶体形式的特征在于具有以2-θ度表示在18.0、20.5、21.9、24.7和26.3的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案(形式I)。
在药物组合物的一个实施方案中，晶体形式的特征在于具有以2-θ度表示在17.1、20.8、22.2、24.9和26.6的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案(形式XVI)。
在另一方面，本文提供一种治疗对其有需要的受试者中HBV感染的方法，该方法包括将治疗有效量的式(1)的化合物的晶体形式或其水合物或溶剂化物施用于受试者。
在该方法的一个实施方案中，晶体形式的特征在于具有以2-θ度表示在17.1、20.8、22.2、24.9和26.6的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案(形式XVI)。
在另一方面，本文提供了式(1)的化合物的晶体形式，其由以下方法形成，该方法包括：
(a)将甲基叔丁基醚(MTBE)加入化合物(1)中以形成浆料；
(b)在约20℃和约30℃之间搅拌该浆料；
(c)过滤该浆料；并且
(d)在约50℃和约70℃之间干燥，
在一个实施方案中，晶体形式的特征在于具有以2-θ度表示在17.1、20.8、22.2、24.9和26.6的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案。
在一个实施方案中，步骤(a)的化合物(1)为晶体形式，该晶体形式的特征在于具有以2-θ度表示在9.9、12.2、15.1、18.6和21.2的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案。
在另一个实施方案中，式(1)的化合物的晶体形式大于90％纯。在另一个实施方案中，式(1)的化合物的晶体形式大于95％纯。在另一个实施方案中，式(1)的化合物的晶体形式大于99％纯。
在一个方面，本文提供了式(1)的化合物的晶体形式，或其水合物或溶剂化物，其中所述晶体形式的特征在于包括以2-θ度表示在17.1、22.2、24.9和26.6的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案。
在一个实施方案中，晶体形式的特征在于熔点为185±2℃。
在一个实施方案中，晶体形式是无水的。
在另一方面，本文提供式(1)的化合物的晶体形式，或其水合物或溶剂化物，其中晶体形式的特征在于熔点为185±2℃。
在一个实施方案中，晶体形式是无水的。
附图说明
图1示出式(1)的化合物的形式I的X-射线粉末衍射图案。
图2示出形式I的热重分析(TGA)曲线(上)和差示扫描量热法(DSC)曲线(下)。
图3示出形式I的DVS图。
图4示出式(1)的化合物的形式III的X-射线粉末衍射图案。
图5示出形式III的热重分析(TGA)曲线和差示扫描量热法(DSC)曲线。
图6示出式(1)的化合物的形式XII的X-射线粉末衍射图案。
图7示出形式XII的热重分析(TGA)曲线和差示扫描量热法(DSC)曲线。
图8示出式(1)的化合物的形式XVI的X-射线粉末衍射图案。
图9示出形式XVI的热重分析(TGA)曲线和差示扫描量热法(DSC)曲线。
图10示出形式XVI的DVS图。
图11A示出在温度从25℃(第一，前图案)增加至160℃时，在稳定性研究过程中形式I的X-射线粉末衍射图案。
图11B示出在两种不同温度下(25℃和40℃)，经历不同湿度水平(7％、30％和90％)时的形式I的X-射线粉末衍射图案。
图12A示出在温度从25℃(第一，前图案)增加至160℃(最后，后图案)时，在稳定性研究过程中形式XVI的X-射线粉末衍射图案。
图12B示出在两种不同温度下(25℃和45℃)，经历不同湿度水平(例如，10％、25％、30％和90％)时的形式XVI的X-射线粉末衍射图案。
图13A示出MeOD中形式III的1H NMR谱。
图13B示出DMSO-d6中形式III的1H NMR谱。
图14A示出由根据实施例8制备的第一批次获得的式(1)的化合物的形式XVI的X-射线粉末衍射图案。
图14B示出由根据实施例8制备的第二批次获得的式(1)的化合物的形式XVI的X-射线粉末衍射图案。
图15A示出由根据实施例8制备的第一批次获得的式(1)的化合物的形式XVI的差示扫描量热法(DSC)曲线。
图15B示出由根据实施例8制备的第二批次获得的式(1)的化合物的形式XVI的差示扫描量热法(DSC)曲线。
具体实施方式
慢性乙型肝炎病毒(HBV)是重大的全球健康问题，影响着5％以上的世界人口(全世界超过3亿5千万的人口和美国125万的个体)。因此，需要可提高对病毒产生的抑制并且可治疗HBV感染的化合物。一种此类化合物为4-氟-3-((4-羟基哌啶-1-基)磺酰基)-N-(3，4，5-三氟苯基)苯甲酰胺(CAS号：1445790-55-5)，示为式(1)的化合物(本文也称为“化合物(1))：
式(1)的化合物公开于PCT公布WO/2013/096744和美国专利8,629,274中，其整体内容以引用方式并入本文。
式(1)的化合物可以非晶态固体形式或以结晶固体形式存在。式(1)的化合物的结晶固体形式可以一种或多种独特的多晶型形式存在。因此，除了制备和使用这些组合物的各种方法之外，本文还提供了式(1)的化合物的晶体形式、和包含这些晶体形式的组合物。这些晶体形式可以为式(1)的化合物的水合物、溶剂化物、或无水形式。式(1)的化合物的优选形式为无水形式，例如形式I和形式XVI。在更优选的形式中，式(1)的化合物为形式XVI。
本文提供的式(1)的化合物的具体晶体形式具有有利于制备各种药物制剂的有利特性。例如，式(1)的化合物的具体晶体形式，形式XVI为稳定的晶体形式。形式XVI在暴露于较高温度时并且在经历不同相对湿度时保持其结晶度(即，是稳定的)(参见，例如，实施例5和图12A-12B)。具有良好稳定性的晶体形式在药物产品的制备、包装、运输和储存工艺中是重要的。形式XVI吸收最多仅0.8％水，如通过在37℃下从0％至100％RH进行的DVS所测定的(参见，实施例5和图10)。制备形式XVI的工艺(参见，例如实施例3)还导致大于99％纯度，这是用于制备和使用药物产品的重要特征。
本文提供的晶体形式可通过X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、和热重量分析(TGA)表征。
多态性
物质以多于一种固体形式存在的能力被定义为多态性。具体物质的不同结晶形式被称为“多晶型”。一般来讲，多态性受物质的分子改变其构象或形成不同分子间或分子内相互作用(具体地讲氢键)的能力影响，这反映为不同多晶型的晶格中的不同原子排列。相反，物质的整体外部形式被称为“形态学”，这是指晶体的外部形状和存在的平面，但不涉及内部结构。基于不同的条件，例如生长速率、搅拌和杂质的存在，晶体可显示不同的形态。
物质的不同多晶型可具有不同的晶格能量，并且因此，在固态时，其可示出不同的物理特性，诸如晶型、密度、熔点、颜色、溶解度等，这继而可影响给定多晶型物的稳定性、溶解速率和/或生物利用率及其用作药物和用于药物组合物中的适用性。
出于其它原因，也期望获得式(1)的化合物的不同多晶型。一种此类原因在于化合物(例如，式(1)的化合物)的不同多晶型可在结晶时掺入不同的杂质、或化学残余物。某些多晶型掺入非常少、或不掺入化学残余物。因此，形成化合物的某些多晶型形式可导致化合物的纯化。
多晶型的表征
在某些实施方案中，本发明的化合物可基于X-射线粉末衍射分析中的特征峰识别。X-射线粉末衍射(XRPD)是对粉末、微晶、或其它固体材料使用X-射线、中子或电子衍射来进行固体物质的结构表征的科学技术。用于获得与本发明的晶体形式有关的某些XRPD图案的方法的描述可见于实施例6，方法。在一个实施方案中，本文提供的X-射线粉末衍射数据通过利用Cu Kα辐射的方法来获得。
如本文所用，术语“约”应被本领域普通技术人员理解并在使用其的上下文中有某种程度的变化。如本文所用，在涉及可测量值诸如量、时距等等时，术语“约”意指涵盖与指定值±20％或±10％，包括±5％、±1％和±0.1％的变化，因为此类变化适合执行本发明所公开的方法。
1.形式I：
在一个方面，本文提供了形式I的4-氟-3-((4-羟基哌啶-1-基)磺酰基)-N-(3，4，5-三氟苯基)苯甲酰胺(本文中被称为“形式I”)。(化合物(1)的)形式I被测定为具有高度结晶的性质，如通过X-射线粉末衍射(XRPD)所测定的(参见实施例2，和图1)。通过差示扫描量热法(DSC)和热重量分析(TGA)进行物质的热表征(参见实施例5和图2)。TGA期间缺乏重量损失表明形式I为化合物(1)的无水晶体形式。动态蒸气吸附(DVS)实验揭示了1.5％的水分吸收(参见实施例5和图3)，这表明该化合物具有低亲水性(即不太易受吸水影响)。稳定性测试通过使样品经历较高温度和湿度来进行(参见实施例5、图11A-B)。
在一个实施方案中，形式I的特征在于具有以2-θ度表示在18.0、20.5、21.9、24.7和26.3的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案。
在另一个实施方案中，形式I的特征在于具有以2-θ度表示在14.1、16.8、18.0、18.3、19.2、19.8、20.5、21.1、21.9、23.2、24.7和26.3的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案。
在另一个实施方案中，形式I的特征在于具有以2-θ度表示在3.6、6.3、7.1、7.9、8.2、10.7、12.0、12.6、13.6、14.1、14.7、15.6、16.2、16.8、18.0、18.3、19.2、19.8、20.5、21.1、21.9、23.2、24.7、25.9、26.3、27.4、29.6、30.3、31.8、34.5、36.2、38.2、和41.5的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案。
在另一个实施方案中，形式I的特征在于具有以2-θ度表示在3.62、6.33、7.12、7.87、8.21、10.66、11.99、12.64、13.65、14.10、14.71、15.58、16.24、16.80、18.00、18.31、19.16、19.81、20.50、21.11、21.95、23.16、24.67、25.87、26.33、27.40、29.60、30.28、31.78、34.50、36.20、38.20、和41.53的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案。
在一个实施方案中，形式I的特征在于与图1的X-射线粉末衍射图案基本上相同的X-射线粉末衍射图案。
在另一个实施方案中，形式I的特征在于熔点为约143℃。在另一个实施方案中，形式I的特征在于熔点为143±2℃。在一个实施方案中，熔点通过DSC测定。在另一个实施方案中，形式I的特征在于与图2的DSC热谱图基本上相同的DSC热谱图。
2.形式III：
在一个方面，本文提供了形式III的4-氟-3-((4-羟基哌啶-1-基)磺酰基)-N-(3，4，5-三氟苯基)苯甲酰胺(本文中被称为“形式III”)。(化合物(1)的)形式III由X-射线粉末衍射(XRPD)表征(参见实施例3、和图4)。形式III被测定为是4-氟-3-((4-羟基哌啶-1-基)磺酰基)-N-(3，4，5-三氟苯基)苯甲酰胺的溶剂化形式，即，化合物(1)的丙酮溶剂化物(参见TGA结果、实施例3)。
在一个实施方案中，形式III的特征在于具有以2-θ度表示在9.9、12.2、15.1、18.6和21.2的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案。
在一个实施方案中，形式III的特征在于具有以2-θ度表示在9.1、9.9、12.2、15.1、16.2、18.3、18.6、21.2、24.5和33.1的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案。
在一个实施方案中，形式III的特征在于具有以2-θ度表示在6.2、9.1、9.9、10.0、12.2、13.0、14.2、15.1、16.2、16.9、18.3、18.6、19.9、21.2、21.9、22.2、23.1、24.5、25.5、25.8、26.1、26.7、27.4、28.1、28.9、30.0、32.0、33.1、34.0、34.4、37.0、38.3、40.5、和42.4的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案。
在一个实施方案中，形式III的特征在于具有以2-θ度表示在6.15、9.08、9.95、10.03、12.17、12.96、14.24、15.15、16.20、16.88、18.27、18.64、19.93、21.20、21.93、22.25、23.13、24.48、25.46、25.84、26.14、26.75、27.40、28.05、28.95、30.01、32.00、33.09、34.02、34.40、37.01、38.34、40.47、和42.43的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案。
在一个实施方案中，形式III的特征在于与图4的X-射线粉末衍射图案基本上相同的X-射线粉末衍射图案。
在另一个实施方案中，形式III的特征在于熔点为约80℃。在另一个实施方案中，形式III的特征在于熔点为80±2℃。在一个实施方案中，熔点通过DSC测定。在另一个实施方案中，形式III的特征在于与图5的DSC热谱图基本上相同的DSC热谱图。
3.形式XII：
在一个方面，本文提供了形式XII的4-氟-3-((4-羟基哌啶-1-基)磺酰基)-N-(3，4，5-三氟苯基)苯甲酰胺(本文中被称为“形式XII”)。(化合物(1)的)形式XII由X-射线粉末衍射(XRPD)表征(参见实施例4、和图6)。形式XII被测定为是结晶4-氟-3-((4-羟基哌啶-1-基)磺酰基)-N-(3，4，5-三氟苯基)苯甲酰胺的水合形式(参见TGA、实施例4)。
在一个实施方案中，形式XII的特征在于具有以2-θ度表示在10.9、15.6、16.1、20.9、24.9和27.2的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案。
在一个实施方案中，形式XII的特征在于具有以2-θ度表示在10.9、13.4、15.6、16.1、17.1、20.9、22.1、24.9、26.9和27.2的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案。
在一个实施方案中，形式XII的特征在于具有以2-θ度表示在8.1、10.9、12.9、13.4、14.1、14.8、15.1、15.3、15.6、16.1、17.1、18.3、19.1、19.6、20.9、21.4、22.1、23.8、24.1、24.5、24.9、26.1、26.9、27.2、28.1、28.8、29.5、29.8、30.1、30.9、31.4、32.0、33.3、33.8、34.1、34.7、35.2、36.1、37.7、39.1、39.6、41.0、41.6、和42.5的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案。
在另一个实施方案中，形式XII的特征在于具有以2-θ度表示在8.05、10.93、12.85、13.37、14.13、14.83、15.10、15.35、15.62、16.08、17.15、18.31、19.10、19.62、20.85、21.43、22.09、23.77、24.10、24.48、24.90、24.95、26.06、26.89、27.22、28.10、28.81、29.50、29.81、30.11、30.91、31.42、32.01、33.27、33.76、34.06、34.68、35.16、36.14、37.67、39.10、39.61、41.00、41.59、和42.50的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案。
在一个实施方案中，形式XII的特征在于与图6的X-射线粉末衍射图案基本上相同的X-射线粉末衍射图案。
在另一个实施方案中，形式XII的特征在于熔点为约100℃。在另一个实施方案中，形式XII的特征在于熔点为100±2℃。在一个实施方案中，熔点通过DSC测定。在另一个实施方案中，形式XII的特征在于与图7的DSC热谱图基本上相同的DSC热谱图。
4.形式XVI：
在一个方面，本文提供了形式XVI的4-氟-3-((4-羟基哌啶-1-基)磺酰基)-N-(3，4，5-三氟苯基)苯甲酰胺(本文中被称为“形式XVI”)。(化合物(1)的)形式XVI被测定为具有高度结晶的性质，如通过X-射线粉末衍射(XRPD)所测定的(参见实施例3和图8，以及实施例8)。另外，形式XVI为化合物(1)的无水晶体形式，其由在通过TGA研究时缺少重量损失证明(参见实施例5和图9)。动态蒸气吸附(DVS)实验揭示了0.8％的水分吸收(参见实施例5和图10)，这表明该化合物具有低亲水性(即不易受吸水影响)。稳定性测试通过使样品经历较高温度和湿度(参见实施例5、图12A-B)并监测物质的XRPD来进行。形式XVI示为化合物(1)的高度稳定的晶体形式。
在一个实施方案中，形式XVI的特征在于具有以2-θ度表示在17.1、22.2、24.9和26.6的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案。
在一个实施方案中，形式XVI的特征在于具有以2-θ度表示在17.1、20.8、22.2、24.9和26.6的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案。
在一个实施方案中，形式XVI的特征在于具有以2-θ度表示在14.4、17.1、18.5、20.0、20.8、22.2、23.4、24.9、26.6、28.0和36.4的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案。
在一个实施方案中，形式XVI的特征在于具有以2-θ度表示在8.3、10.9、14.4、14.9、15.8、16.5、17.1、18.5、18.9、20.0、20.8、21.6、22.2、22.8、23.4、23.6、24.9、26.6、28.0、28.4、29.6、29.8、30.5、31.2、31.7、32.9、34.2、34.5、35.6、36.4、36.8、38.4、39.7、40.2、41.7、43.6、和44.7的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案。
在一个实施方案中，形式XVI的特征在于具有以2-θ度表示在8.33、10.93、14.37、14.92、15.84、16.46、17.07、18.53、18.90、20.02、20.77、21.60、22.16、22.83、23.44、23.63、24.93、26.60、28.00、28.38、29.56、29.77、30.45、31.20、31.70、32.93、34.16、34.54、35.60、36.37、36.75、38.37、39.71、40.17、41.71、43.64、和44.69的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案。
在一个实施方案中，形式XVI的特征在于与图8的X-射线粉末衍射图案基本上相同的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，形式XVI的特征在于与图14A的X-射线粉末衍射图案基本上相同的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，形式XVI的特征在于与图14B的X-射线粉末衍射图案基本上相同的X-射线粉末衍射图案。
在另一个实施方案中，形式XVI的特征在于熔点为约185℃。在另一个实施方案中，形式XVI的特征在于熔点为185±2℃。在一个实施方案中，熔点通过DSC测定。在另一个实施方案中，形式XVI的特征在于与图9的DSC热谱图基本上相同的DSC热谱图。
在一个方面，本文提供了化合物(1)的晶体形式，该晶体形式的特征在于包括以2-θ度表示在17.1、22.2、24.9和26.6的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案。在这方面的一个实施方案中，化合物(1)的晶体形式的特征在于熔点为185±2℃。在另一个实施方案中，所述晶体形式是无水的。
在另一个实施方案中，本文提供式(1)的化合物的晶体形式，或其水合物或溶剂化物，其中所述晶体形式的特征在于熔点为185±2℃。在一个实施方案中，所述晶体形式是无水的。
工艺和方法
本文提供了制备4-氟-3-((4-羟基哌啶-1-基)磺酰基)-N-(3，4，5-三氟苯基)苯甲酰胺或化合物(1)的晶体形式的工艺或方法。
在一个方面，本发明提供一种用于制备化合物(1)的方法，该方法包括使化合物3：
与4-羟基哌啶和三乙胺在丙酮中反应。
在一个实施方案中，化合物(1)为形式III(即，丙酮溶剂化物)。
在该方法的另一个实施方案中，化合物3通过以下方法制备，该方法包括在回流下使化合物2：
与三氟苯胺反应。
在(制备化合物3的)另一个实施方案中，化合物2通过以下方法制备，该方法包括使化合物1a：
与SOCl2在甲苯中反应。
在制备化合物2的方法的一个实施方案中，SOCl2以相对于化合物1a介于约2和约3当量之间的量来添加。在制备化合物2的方法的另一个实施方案中，以催化量添加DMF(二甲基甲酰胺)。
在一个方面，本文提供一种制备化合物2的方法：
该方法包括使化合物1a：
与SOCl2在甲苯中反应，其中SOCl2以相对于化合物1a介于约2和约3当量之间的量存在。在制备化合物2的方法的一个实施方案中，该方法包括以催化量添加DMF。
在一个方面，本文提供一种用于制备化合物(1)的形式III的方法，该方法包括以下步骤：
(a)将丙酮加入化合物(1)中；
(b)添加水；
(c)过滤步骤(b)的溶液；
(d)冷却该溶液；
(e)添加水；
(f)冷却该溶液；
(g)与丙酮：水50：50形成浆料；并且
(h)过滤步骤(g)中形成的浆料以获得包括形式III的固体。
在一个实施方案中，步骤(d)的溶液由介于约0.1％和约1％之间的化合物(1)的形式III形成晶种。在另一个实施方案中，溶液可由约1％或0.1％的化合物(1)的形式III形成晶种。
在一个实施方案中，步骤(a)在约45℃下进行。在另一个实施方案中，步骤(c)在约45℃下进行。在另一个实施方案中，步骤(d)的溶液冷却至约20℃。在另一个实施方案中，步骤(f)的溶液冷却至约10℃。在另一个实施方案中，步骤(g)在约10℃下进行。
在另一个实施方案中，用于制备形式III的方法还包括步骤(i)，在约10℃下用丙酮∶水50∶50洗涤步骤(h)中获得的固体。在另一个实施方案中，方法还包括在真空下在约50℃下干燥由步骤(h)或(i)获得的固体。
在另一方面，本文提供一种用于制备化合物(1)的无水形式的方法，该方法包括以下步骤：
(a)将甲基叔丁基醚(MTBE)加入化合物(1)的形式III中以形成浆料；
(b)搅拌该浆料；
(c)过滤该浆料；并且
(d)干燥所得的固体。
在一个实施方案中，步骤(b)在介于约20℃和30℃之间进行。
在另一方面，本文提供一种用于制备化合物(1)的形式I的方法，该方法包括以下步骤：
(a)将甲基叔丁基醚(MTBE)加入化合物(1)的形式III中以形成浆料；
(b)搅拌该浆料；
(c)过滤该浆料；并且
(d)在约30℃下干燥所得的固体。
在一个实施方案中，步骤(b)在介于约20℃和30℃之间进行。在一个实施方案中，化合物(1)的所得形式I可手动研磨并筛分。在一个实施方案中，形式I的化合物(1)的纯度大于90％。在一个实施方案中，形式I的化合物(1)的纯度大于95％。在一个实施方案中，形式I的化合物(1)的纯度大于99％。形式I的化合物(1)的纯度可通过HPLC来测量(参见，例如实施例2，部分I中所述的HPLC方法)。
在另一方面，本文提供一种用于制备化合物(1)的形式XVI的方法，该方法包括以下步骤：
(a)将甲基叔丁基醚(MTBE)加入化合物(1)的形式III中以形成浆料；
(b)搅拌该浆料；
(c)过滤该浆料；并且
(d)在约50℃和约70℃之间干燥所得固体。
在一个实施方案中，步骤(b)在介于约20℃和30℃之间进行。在另一个实施方案中，化合物(1)的所得形式XVI可手动研磨并筛分。在一个实施方案中，形式XVI的化合物(1)的纯度大于90％。在一个实施方案中，形式XVI的化合物(1)的纯度大于95％。在一个实施方案中，形式XVI的化合物(1)的纯度大于99％。形式XVI的化合物(1)的纯度可通过HPLC来测量(参见，例如实施例2，部分I中所述的HPLC方法)。
在本文提供的方法的一个实施方案中，形式III的特征在于具有以2-θ度表示在9.9、12.2、15.1、18.6和21.2的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案；并且形式XVI的特征在于具有以2-θ度表示在17.1、20.8、22.2、24.9和26.6的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案。
在另一方面，本文提供了式(1)的化合物的晶体形式，
其通过以下方法形成，该方法包括：
(a)将甲基叔丁基醚(MTBE)加入化合物(1)中以形成浆料；
(b)在约20℃和约30℃之间搅拌该浆料；
(c)过滤该浆料；并且
(d)在约50℃和约70℃之间干燥。
在一个实施方案中，所得晶体形式的特征在于具有以2-θ度表示在17.1、20.8、22.2、24.9和26.6的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案(即，化合物(1)的形式XVI)。
在另一个实施方案中，步骤(a)的化合物(1)为晶体形式，所述晶体形式的特征在于具有以2-θ度表示在9.9、12.2、15.1、18.6和21.2的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案(即，化合物(1)的形式III)。
在一个实施方案中，形式III由上述方法，实施例1、2或3中所述的方法，或它们的任何合理组合和/或变型制备。
在另一方面，本文提供了式(1)的化合物的晶体形式，
其通过以下方法形成，该方法包括：
(a)将异丙醇加入化合物(1)中以形成溶液；
(b)在约50℃和约60℃之间搅拌该溶液；
(c)添加正庚烷；
(d)使温度降低至约35℃和约45℃之间并搅拌；
(e)过滤该溶液以获得固体；并且
(f)在约25℃和约60℃之间干燥。
在一个实施方案中，所得晶体形式的特征在于具有以2-θ度表示在17.1、22.2、24.9和26.6的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案(即，化合物(1)的形式XVI)。
药物组合物
本文提供了包含一种或多种化合物(1)的晶体形式的药物组合物或制剂。本文提供的药物组合物可包含化合物(1)的一种或多种晶体形式(即，形式I、III、XII和/或XVI)。
在某些实施方案中，药物组合物将包含基本上不含其它晶体形式的化合物(1)的晶体形式。
因此，本文提供了一种药物组合物，其包含化合物(1)的形式I和药学上可接受的载体，其中形式I基本上不含化合物(1)的其它晶体形式(即，基本上不含形式III、XII和XVI)。本文还提供了一种药物组合物，其包含化合物(1)的形式XVI和药学上可接受的载体，其中形式XVI基本上不含化合物(1)的其它晶体形式(即，基本上不含形式I、III、XII)。
在一个方面，本文提供了一种药物组合物，其包含形式I的化合物(1)和药学上可接受的载体，其中形式I的特征在于具有以2-θ度表示在18.0、20.5、21.9、24.7和26.3的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，化合物(1)基本上不含不是形式I的晶体形式。在另一个实施方案中，化合物(1)大于90％纯。在另一个实施方案中，化合物(1)大于95％纯。在另一个实施方案中，化合物(1)大于99％纯。化合物(1)的纯度可通过HPLC来测定，诸如实施例2，部分I中所述的方法。
在另一个方面，本文提供了一种药物组合物，其包含形式XVI的化合物(1)和药学上可接受的载体，其中形式XVI的特征在于具有以2-θ度表示在17.1、20.8、22.2、24.9和26.6的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案。在一个实施方案中，化合物(1)基本上不含不是形式XVI的晶体形式。在另一个实施方案中，化合物(1)大于90％纯。在另一个实施方案中，化合物(1)大于95％纯。在另一个实施方案中，化合物(1)大于99％纯。化合物(1)的纯度可通过HPLC来测定，诸如实施例2，部分1中所述的方法。
药物组合物可被配制用于口服、静脉注射、肌内注射、皮下或非肠道给药以治疗或预防性治疗疾病诸如乙型肝炎感染。
本文所公开的药物制剂可根据标准程序制备，并且以被选择成减少、防止或消除疾病的剂量施用(参见，例如，Remington的Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCompany，Easton，PA以及Goodman和Gilman的“The Pharmaceutical Basis ofTherapeutics”，Pergamon Press，New York，NY，其内容以引用方式并入本文，用于大致描述施用用于人类治疗的各种试剂的方法)。
药物组合物可包含与一种或多种非毒性的药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或辅助剂和/或赋形剂缔合的一种或多种本文所公开的晶体形式。在一个优选的实施方案中，药物组合物包含形式I或形式XVI。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指参与在患者体内运载或转运本发明内可用的化合物或者将其运载或转运给患者的药学上可接受的材料、组合物或载体，例如液体或固体填料、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封材料。通常，此类构建体从一个器官或身体的部分运载或转运到另一个器官或身体部分。各载体必须是“可接受的”，其意指与制剂(包括本发明内可用的化合物)中其它成分相容并且对患者无害。可用作药学上可接受的载体的材料的一些示例包括：糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素。粉末化黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可油和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝蔴油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，诸如丙二醇；多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；藻酸；不含热原的水；等渗盐水；林格氏液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及用于药物制剂中的其它非毒性相容物质。如本文所用，“药学上可接受的载体”还包括与本发明内可用的化合物的活性相容的任何和所有包衣、抗菌剂和抗真菌剂、以及吸收延迟剂等等，并且对于患者是生理可接受的。还可将辅助活性化合物掺入组合物中。用于实施本发明的药物组合物中可包含的其它附加成分在本领域中是已知的并且描述于例如Remington的Pharmaceutical Sciences(Genaro编辑，Mack Publishing Co.，1985，Easton，PA)，其以引用方式并入本文。
就口服给药和非肠道给药而言，本文所公开的晶体形式可与常规药用载体和赋形剂混合并且以片剂、胶囊剂、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂等形式使用。包含本发明的化合物的组合物可包含按重量计约0.1％至约99％，诸如约10％至约30％的活性化合物。
就口服使用而言，固体制剂诸如片剂和胶囊剂是可用的。也可以设计缓释或肠包衣制剂。就儿科和老年应用而言，一个实施方案提供悬浮液、糖浆和咀嚼片。就口服给药而言，药物组合物呈例如片剂、胶囊剂、悬浮液或液体的形式。
药物组合物可以包含治疗有效量的活性成分的剂量单位的形式来制备。此类剂量单位的示例为片剂或胶囊剂。就治疗目的而言，除了活性成分而言，片剂和胶囊剂还可包含有效载体诸如粘合剂、填料、润滑剂、崩解剂、或可接受的润湿剂。口服液体制剂通常呈水性溶液或油性溶液、悬浮液、乳剂、糖浆或酏剂的形式。
本文所公开的药物组合物可置于药学上可接受的载体中并且根据药物递送的已知方法递送至受体受试者(例如，人)。一般来讲，体内递送药物组合物的方法利用本领域公认的方案递送药剂，其中唯一的实质性程序性修改是本发明的化合物替代本领域公认的方案中的药物。
如本文所用，术语“治疗有效剂量”和“治疗有效量”是指预防发作、缓解症状、阻止疾病进展或导致另一期望的生物学结果诸如例如改善临床征象的化合物的量。术语“治疗”或“治疗”被定义为将治疗有效量的一种或多种化合物施用于受试者以控制或消除疾病。需要治疗的那些受试者可包括已经患有特定医学疾病的个体以及处于疾病风险中的那些个体(即，可能最终获得疾病或病症的那些个体)。如本文所用，术语“受试者”是指哺乳动物、植物、低级动物、或细胞培养物。在一个实施方案中，受试者是需要治疗的人或其它动物患者。
术语“施用”或“给药”等是指将化合物(1)提供给需要治疗的受试者。优选地，受试者为哺乳动物，更优选地人。
治疗方法
本文提供了用于治疗疾病的方法，其包括施用化合物(1)的一种或多种晶体形式，或包含化合物(1)的一种或多种晶体形式的药物组合物。
在一个方面，本文提供了一种治疗对其有需要的受试者中HBV感染的方法，该方法包括将治疗有效量的式(1)的化合物的晶体形式
或其水合物或溶剂化物施用于受试者。
在一个方面，本文提供了一种治疗对其有需要的受试者中HBV感染的方法，该方法包括将治疗有效量的化合物(1)的晶体形式施用于受试者。
在另一方面，本文提供了一种减少与对其有需要的受试者中HBV感染相关的病毒载量的方法，该方法包括将治疗有效量的化合物(1)的晶体形式施用于所述个体。
在另一方面，本文提供了一种减少对其有需要的受试者中HBV感染复发的方法，该方法包括将治疗有效量的化合物(1)的晶体形式施用于受试者。
在另一方面，本文提供了一种减少对其有需要的受试者中HBV感染的生理影响的方法，该方法包括将治疗有效量的化合物(1)的晶体形式施用于受试者。
在另一方面，本文提供了减少、减慢或抑制对其有需要的受试者中HBV感染的方法，该方法包括将治疗有效量的化合物(1)的晶体形式施用于受试者。
在另一方面，本文提供了一种引起由对其有需要的受试者中HBV感染导致的肝损伤减缓方法，该方法包括将治疗有效量的化合物(1)的晶体形式施用于受试者。
在另一方面，本文提供了一种减少对其有需要的受试者中HBV感染的长期抗病毒治疗的生理影响的方法，该方法包括将治疗有效量的化合物(1)的晶体形式施用于受试者。
在另一方面，本文提供了一种根除对其有需要的受试者中HBV感染的方法，该方法包括将治疗有效量的化合物(1)的晶体形式施用于受试者。
在另一方面，本文提供了一种预防性地治疗对其有需要的受试者中HBV感染的方法，其中受试者患有潜伏性HBV感染，该方法包括将治疗有效量的化合物(1)的晶体形式施用于受试者。
在本文提供的方法的一个实施方案中，化合物(1)的晶体形式为形式I或形式XVI。在本文提供的方法的一个优选的实施方案中，化合物(1)的晶体形式为形式XVI。
在另一方面，本文提供了一种治疗对其有需要的受试者中HBV感染的方法，该方法包括将治疗有效量的化合物(1)的晶体形式施用于受试者，其中该形式的特征在于具有以2-θ度表示在17.1、20.8、22.2、24.9和26.6的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案(形式XVI)。
在另一方面，本文提供了一种减少与对其有需要的受试者中HBV感染相关的病毒载量的方法，该方法包括将治疗有效量的化合物(1)的晶体形式施用于受试者，其中该形式的特征在于具有以2-θ度表示在17.1、20.8、22.2、24.9和26.6的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案(形式XVI)。
在另一方面，本文提供了一种减少对其有需要的受试者中HBV感染复发的方法，该方法包括将治疗有效量的化合物(1)的晶体形式施用于受试者，其中该形式的特征在于具有以2-θ度表示在17.1、20.8、22.2、24.9和26.6的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案(形式XVI)。
在另一方面，本文提供了一种减少对其有需要的受试者中HBV感染的生理影响的方法，该方法包括将治疗有效量的化合物(1)的晶体形式施用于受试者，其中该形式的特征在于具有以2-θ度表示在17.1、20.8、22.2、24.9和26.6的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案(形式XVI)。
在另一方面，本文提供了一种减少、减慢、或抑制对其有需要的受试者中HBV感染的方法，该方法包括将治疗有效量的化合物(1)的晶体形式施用于受试者，其中该形式的特征在于具有以2-θ度表示在17.1、20.8、22.2、24.9和26.6的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案(形式XVI)。
在另一方面，本文提供了一种引起由对其有需要的受试者中HBV感染导致的肝损伤减缓方法，该方法包括将治疗有效量的化合物(1)的晶体形式施用于受试者，其中该形式的特征在于具有以2-θ度表示在17.1、20.8、22.2、24.9和26.6的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案(形式XVI)。
在另一方面，本文提供了一种减少对其有需要的受试者中HBV感染的长期抗病毒治疗的生理影响的方法，该方法包括将治疗有效量的化合物(1)的晶体形式施用于受试者，其中该形式的特征在于具有以2-θ度表示在17.1、20.8、22.2、24.9和26.6的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案(形式XVI)。
在另一方面，本文提供了一种根除对其有需要的受试者中HBV感染的方法，该方法包括将治疗有效量的化合物(1)的晶体形式施用于受试者，其中该形式的特征在于具有以2-θ度表示在17.1、20.8、22.2、24.9和26.6的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案(形式XVI)。
在另一方面，本文提供了一种预防性地治疗对其有需要的受试者中HBV感染的方法，其中受试者患有潜伏性HBV感染，该方法包括将治疗有效量的化合物(1)的晶体形式施用于受试者，其中该形式的特征在于具有以2-θ度表示在17.1、20.8、22.2、24.9和26.6的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案(形式XVI)。
联合治疗
化合物(1)的晶体形式可用于与一种或多种可用于治疗HBV感染的附加化合物组合。这些附加化合物可包括本发明的化合物或已知治疗、预防、或减轻HBV感染的症状或效应的化合物。此类化合物包括但不限于HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒侵入抑制剂、病毒成熟抑制剂、文献描述的壳体装配调节剂、逆转录酶抑制剂、免疫调节剂、TLR-激动剂、以及具有影响HBV生命周期和/或影响HBV感染后果的不同或未知机制的其它试剂。
在非限制性示例中，化合物(1)的晶体形式可与选自下列的一种或多种药物(或它们的盐)联合使用：
HBV逆转录酶抑制剂，以及DNA和RNA聚合酶抑制剂，包括但不限于：拉米夫定(3TC、Zeffix、Heptovir、Epivir和Epivir-HBV)、恩替卡韦(Baraclude、Entavir)、阿德福韦酯(Hepsara、Preveon、双-POM PMEA)、替诺福韦地索普西富马酸盐(Viread、TDF或PMPA)；
干扰素，包括但不限于干扰素α(IFN-α)、干扰素β(IFN-β)、干扰素λ(IFN-λ)、以及干扰素γ(IFN-γ)；
病毒侵入抑制剂；
病毒成熟抑制剂；
文献描述的壳体装配调节剂，诸如但不限于BAY 41-4109；
逆转录酶抑制剂；
免疫调节剂，诸如TLR-激动剂；以及
不同或未知机制的试剂，诸如但不限于AT-61((E)-N-(1-氯-3-氧代基-1-苯基-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺)、AT-130((E)-N-(1-溴-1-(2-甲氧基苯基)-3-氧代基-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)-4-硝基苯甲酰胺)、以及类似的类似物。
在一个实施方案中，附加的治疗剂是干扰素。术语“干扰素”或“IFN”是指抑制病毒复制和细胞增殖以及调节免疫应答的高度同源种特异性的蛋白质家族的任何成员。人干扰素被分组成三类：I类，其包括干扰素α(IFN-α)、干扰素β(IFN-β)、干扰素ω(IFN-ω)，II类，其包括干扰素γ(IFN-γ)，以及III类，其包括干扰素λ(IFN-λ)。如本文所用，术语“干扰素”涵盖已开发并可商购获得的重组形式的干扰素。如本文所用，术语“干扰素”还涵盖亚型干扰素，诸如化学改性或成熟的干扰素。化学改性的干扰素包括聚乙二醇化干扰素和糖基化干扰素。干扰素的示例包括但不限于干扰素-α-2a、干扰素-α-2b、干扰素-α-n1、干扰素-β-1a、干扰素-β-1b、干扰素-λ-1、干扰素-λ-2、以及干扰素-λ-3。聚乙二醇化干扰素的示例包括聚乙二醇化干扰素-α-2a和乙二醇化干扰素α-2b。
因此，在一个实施方案中，化合物(1)的晶体形式(例如，形式I和形式XVI)可与选自下列的干扰素联合施用：干扰素α(IFN-α)、干扰素β(IFN-β)、干扰素λ(IFN-λ)、以及干扰素γ(IFN-γ)。在一个具体的实施方案中，干扰素为干扰素-α-2a、干扰素-α-2b、或干扰素-α-n1。在另一个具体的实施方案中，干扰素-α-2a或干扰素-α-2b是聚乙二醇化的。在一个优选的实施方案中，干扰素-α-2a是聚乙二醇化干扰素-α-2a(PEGASYS)。
在另一个实施方案中，附加治疗剂选自免疫调节剂或免疫刺激剂治疗剂，其包括属于干扰素类的生物制剂。
此外，附加治疗剂可为不同或未知机制的试剂，包括破坏其它原发性病毒蛋白功能或HBV复制或持久生存所需的宿主蛋白的试剂。
在另一个实施方案中，附加治疗剂为阻断病毒侵入或成熟或者靶定HBV聚合酶诸如核苷或核苷酸或非核苷类聚合酶抑制剂的抗病毒剂。在联合治疗的另一个实施方案中，逆转录酶抑制剂和/或DNA和/或RNA聚合酶抑制剂为齐多夫定、地达诺新、扎西他滨、ddA、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨、恩替卡韦、阿立他滨、Atevirapine、三氮唑核苷、阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、缬更昔洛韦、替诺福韦、阿德福韦、PMPA、西多福韦、依非韦伦、奈韦拉平、地拉夫定或依曲韦林。
在一个实施方案中，附加治疗剂为诱导天然限制性免疫应答的免疫调节剂，导致针对无关病毒诱导免疫应答。换句话讲，免疫调节剂可影响抗原递呈细胞的成熟，T-细胞的增殖和细胞因子释放(例如，IL-12、IL-18、IFN-α、IFN-β和IFN-γ以及TNF-α等等)。
在另一个实施方案中，附加治疗剂为TLR调节剂或TLR激动剂，诸如TLR-7激动剂或TLR-9激动剂。在联合治疗的另一个实施方案中，TLR-7激动剂选自SM360320(9-苄基-8-羟基-2-(2-甲氧基-乙氧基)腺嘌呤)和AZD 8848([3-({[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基][3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]乙酸甲酯)。
在本文提供的任何方法中，所述方法还可包括向个体施用至少一种HBV疫苗、核苷HBV抑制剂、干扰素或它们的任何组合。在一个实施方案中，HBV疫苗选自RECOMBIVAX HB、ENGERIX-B、ELOVAC B、GENEVAC-B、或SHANVAC B中的至少一种。
在另一方面，本文提供了一种在对其有需要的个体中治疗HBV感染的方法，该方法包括通过如下方式降低HBV病毒载量：将治疗有效量的化合物(1)的晶体形式单独施用或与逆转录酶抑制剂联合施用于个体；并且进一步将治疗有效量的HBV疫苗施用于个体；逆转录酶抑制剂可为齐多夫定、地达诺新、扎西他滨、ddA、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨、恩替卡韦、阿立他滨、Atevirapine、三氮唑核苷、阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、缬更昔洛韦、替诺福韦、阿德福韦、PMPA、西多福韦、依非韦伦、奈韦拉平、地拉夫定或依曲韦林中的一种。
对于本文所述的任何联合治疗，可例如使用诸如以下合适的方法计算协同增强效应：Sigmoid-Emax公式(Holford&Scheiner，19981，Clin.Pharmacokinet.6：429-453)、Loewe相加模型公式(Loewe&Muischnek，1926，Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114：313-326)和中值效应公式(Chou&Talalay，1984，Adv.Enzyme Regul.22：27-55)。可将以上提及的各个公式用于实验数据来生成对应的图，以助于评估药物的组合效应。与以上提及公式相关的对应曲线图分别是浓度-效应曲线、等效应曲线图以及结合指数曲线。
在施用本文提供的联合治疗的任何方法的一个实施方案中，所述方法还可包括监测受治疗者的HBV病毒载量，其中该方法进行一定的时间段以使得HBV病毒不可检出。
以下实施例进一步说明了本发明的各方面。然而，其决不限制本文所列的本发明的教导内容或公开内容。
实施例：
实施例1：化合物(1)的合成
I.公开的合成：
以下合成公开于PCT公开WO/2013/096744中，该文献全文以引用方式并入本文。
反应方案：
步骤1：化合物2的制备
将化合物1a(10.0g，42.0mmol)于SOCl2(60mL)中的混合物加热至回流过夜。真空浓缩混合物。残余物用甲苯(30mL)溶解，并且真空浓缩以产生粗产物，其直接用于下一步。
步骤2：化合物3的制备
向沸腾的粗制化合物2(42mmol)的甲苯(100mL)溶液中缓慢加入苯胺(6.17g，42mmol)在甲苯(40mL)中的悬浮液，并回流2小时。将混合物真空浓缩以获得固体，将其直接用于下一步。
步骤3：化合物(1)的制备
在室温下，向化合物3(42mmol)的MeCN(250mL)溶液添加胺4(4.3g，42mmol)和Et3N(6.18g，61.2mmol)，并在室温下将混合物搅拌3小时。将溶液真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，以获得为白色固体的期望的产物(15.7g，86.5％)。
H-NMR(甲醇-d4400MHz)：8.41-8.39(dd，J＝6.5，2.4Hz，1H)，8.26-8.23(m，1H)，7.61-7.50(m，3H)，3.74-3.72(m，1H)，3.56-3.52(m，2H)，3.06-3.01(m，2H)，1.91-1.87(m，2H)，1.59-1.56(m，2H)。LCMS：433.0[M+1]。
II.另选的合成：
步骤1：化合物2的制备：该实施例的部分I中所述的方法的步骤1(化合物2的制备)可在约2-3当量的SOCl2存在下，而不是利用SOCl2作为溶剂来进行。这种修改(减少SOCl2的量)对于安全原因是有利的：在更大生产规模下，反应可产生显著的气体释放并在与水接触的情况下剧烈反应。
在适度机械搅拌和氮气下在1L反应器中装载：200mL(4体积)甲苯；50.02g的3-氯磺酰基-4-氟苯甲酸(包含8％重量/重量(50摩尔％)的水)；和200mL(4体积)甲苯用于冲洗。所述温度保持在25℃下并且添加14.1mL(1当量)的SOCl2。这是轻微放气(SO2+HCl)的轻微放热反应。在添加结束时，将悬浮液在25℃下搅拌20分钟并且然后加热至回流。放气对于35-40℃变得更重要，并且混合物开始起泡。在80℃下溶解起始的酸。混合物则为具有呈悬浮形式的一些棕色颗粒的淡黄色溶液。从90-100℃，放气和泡沫减少。
当达到回流时：快速添加0.740mL甲苯的100mL DMF(2体积)溶液，然后在30min内，添加18.3mL(1.3当量)的SOCl2。在回流下搅拌黄色溶液2小时50分钟(在2小时之后放气结束)，根据下文提供的HPLC条件观察到96.8％转化率。甲苯通过蒸馏减少至3体积。加入250mL(5体积)的甲苯，并且再次蒸馏至3体积。然后将溶液冷却至25℃并且在搅拌下保留过夜。
HPLC条件：
·柱：Inertsil ODS-315×0.46cm×3μm
·波长(nm)：260
·流量(mL/min)：1.0
·烘箱(℃)：30
·进样(μL)：10
·相A：CH3COONH40.01M
·相B：ACN
梯度：
时间(分钟) A(％) B(％)
0-1 90 10
20-25 10 90
26-35 90 10
·溶解溶剂：CH3CN
·浓度：0.5mg/ml
向50μl的混合物中，添加100μl的MeOH。在100℃下将溶液加热1分钟至2分钟，并且添加10ml的CH3CN。
步骤2：化合物3的制备：将350mL(7体积)的甲苯加入上述黄橙色溶液中，然后将其加热至回流。一旦溶液回流，就在40分钟内加入28.37g三氟苯胺的150mL(3体积)甲苯溶液(+用于冲洗的50mL(1体积)的甲苯)。在回流下搅拌棕色溶液并持续2小时30分钟。根据上文在步骤1中所述的HPLC方法，观察到转化率为99.7％。在40分钟内将混合物冷却在15℃。并且在15℃下保持1小时30分钟。过滤所得的悬浮液并用150mL甲苯洗涤。然后将固体在50℃下的真空炉中干燥3天。
步骤3：化合物(1)的制备：该实施例的部分I中所述的方法的步骤3可利用丙酮而不是乙腈作为溶剂来进行。如下，使用丙酮用作溶剂产生化合物(1)的形式III：
在20℃下在适度机械搅拌(160r/min)下，在1L反应器中引入以下物质：40g的化合物3；11g(1当量)的4-羟基哌啶；和280mL(7体积)的丙酮。将混合物加热至45℃并且在15分钟内添加18.2mL(1.2当量)的三乙胺。在45℃下将溶液搅拌1小时30分钟。观察到转化率为100.0％(如步骤1中所述的相同HPLC条件，然而，样品仅在不具有MeOH的情况下在CH3CN中制备)。在45℃下，将122mL(3体积)的水快速加入混合物中，使得盐完全溶解。将热溶液过滤并重新引入反应器中。60mL(1.5体积)的丙酮用于冲洗反应器和过滤器。将混合物冷却至35℃并且在40分钟内添加225ml水。然后，温度在20分钟内从35℃冷却至10℃。并且在剧烈搅拌下保持在10℃下过夜。将悬浮液过滤并用2×120ml(2×3体积)的丙酮/H2O(50/50)洗涤。然后将固体在45℃下的通风烘箱中干燥过夜。获得43.6g(86％收率)的化合物(1)。
形式III的1H NMR分析示于图13A和13B中。XRPD确认了丙酮形式(即，形式III)。
实施例2：化合物(1)的无水形式I
I.用于形成化合物(1)的无水形式I的方法：
为制备化合物(1)的形式I开发了以下方法。
在45℃下将丙酮(5.3V)加入化合物(1)中。然后添加水，并且在45℃下过滤溶液以去除机械杂质。然后，将溶液冷却至20℃，并且尽可能快地倒入水(2.5V)。在该过程中出现结块，即，丙酮形式的结晶。将溶液进一步冷却至10℃，从而消耗过饱和。然后，在10℃与3V的丙酮和水(50/50)的混合物形成浆料，之后用所述混合物的溶液洗涤。在真空下在约50℃下过滤并干燥产生化合物(1)的形式III。
由所得的化合物(1)的形式III与甲基叔丁基醚(MTBE)在25℃下混合经过至少4小时形成浆料。该步骤产生无水相，在另选搅拌的同时，将其在氮气下在30℃下在过滤器-干燥器上干燥。这产生化合物(1)的“无水”形式I(其中，溶剂含量与ICH标准相符)。手动研磨和筛分(在1mm网格上)产生由细颗粒(低于25μm)构成的粉末，总收率为约79％。
该结晶方法允许产生约600g的具有令人满意的纯度(99.6％，不具有高于0.20％的单独杂质)的形式I的无水化合物(1)。化合物(1)的纯度可通过以下HPLC条件来测定：
柱：Inertsil ODS-3 3μm，150×4.6mm或等同物
波长(nm)：235
流量(ml/min)：1.0
温度(℃)：20
进样体积(μl)：7
分析时间(min)：40
移动相：A：KH2PO40.01，pH 3.0(H3PO4)
B：CH3CN
C：甲醇
梯度：
时间(分钟) ％A ％B ％C
0 50 40 10
19 20 70 10
29 20 70 10
30 50 40 10
40 50 40 10
溶解溶剂和稀释剂：CH3CN
标称浓度(mg/mL)：0.5
II.化合物(1)的形式I的表征：
形式I的代表性X-射线粉末衍射图案示于图1中。表1还示出化合物(1)的形式I的样品的XRPD数据。
化合物(1)的形式I由TGA、DSC和DVS进一步表征。该表征的描述可见于实施例5。
实施例3：化合物(1)的无水晶体形式的形成和表征(形式XVI)
I.用于形成化合物(1)的形式XVI的方法：
在45℃下将丙酮(7V)加入化合物(1)中。添加水(3V)，并且过滤溶液以去除机械杂质。然后将该溶液冷却至20℃，并且溶液由0.7％的化合物(1)的形式III形成晶种以形成形式III。添加附加的水(4V)以实现50/50的丙酮与水比率。然后经过20分钟将溶液冷却至10℃，从而消耗过饱和。然后，在10℃下与4V的丙酮和水(50/50)的混合物形成浆料，之后用所述混合物的溶液洗涤。在用丙酮饱和的氮气下在约50℃下过滤并干燥，产生化合物(1)的形式III。在氮气下在约50℃下进一步过滤并干燥，产生化合物(1)的“干燥”形式III。
由所得的化合物(1)的干燥形式III与甲基叔丁基醚(MTBE，4V)在约20℃下混合经过至少2小时形成浆料。这导致从形式III转变成化合物(1)的无水形式，形式I和形式XVI。所得的形式在约20℃下用MTBE(3V)洗涤，并且然后在搅拌下，在氮气下于70℃下在过滤器-干燥器上干燥，从而产生化合物(1)的“无水”形式XVI(其中溶剂含量与ICH标准相符)。
该方法导致化合物(1)的预期的无水晶体形式，形式XVI，其具有令人满意的纯度：99.4％，其中特定杂质低于0.20％。通过重结晶和MTBE浆料，特定杂质含量从约7％减少至小于0.20％。收率为约75％。化合物(1)的纯度可通过实施例2，部分I中所述的HPLC方法来测定。
II.用于形成化合物(1)的形式XVI的另选的方法：
另选地，化合物(1)的形式XVI可通过以下方法来制备。
化合物(1)通过在45℃下添加丙酮(6.5V)之后添加3V水溶解。然后将溶液过滤以去除机械杂质。添加丙酮以冲洗管线。然后将该溶液冷却至20℃，并由0.1％的化合物(1)的形式III形成晶种。加入水(4V)并将该溶液冷却至10℃。然后将溶液搅拌经过至少2小时。然后在氮气下于10℃下过滤溶液。在10℃下在丙酮和水(4V，50/50V/V)的混合物中形成浆料。用丙酮和水(3V，50/50V/V)的混合物将所得固体洗涤两次。然后在搅拌情况下在氮气下洗涤所得的湿滤饼直至重量损失变得低于4％(通过TGA分析测量)。该产物冷却至10℃，并且通过暴露于丙酮中饱和的氮气而转换成化合物(1)的形式III，直至重量损失低于10％(通过TGA分析)。所得的产物为干燥的丙酮形式(化合物(1)的形式III)。
在至少2小时期间，由所得的化合物(1)的干燥形式III与甲基叔丁基醚(MTBE，4V)在约20℃下混合形成浆料。所得的产物在约20℃下用MTBE(3V)洗涤，并且然后在50℃下干燥以产生化合物(1)的形式XVI。将最终产物研磨并且在1mm网格上筛分。
III.化合物(1)的形式III的表征：
形式III的X-射线粉末衍射图案示于图4中。表2还示出化合物(1)的形式III的样品的XRPD数据。
形式III通过DSC和TGA分析(图5)。第一熔点(约80℃开始)伴随重量损失(3.8％)。这符合溶剂化形式。
IV.化合物(1)的形式XVI的表征：
形式XVI的X-射线粉末衍射图案示于图8中。表3还示出化合物(1)的形式XVI的样品的XRPD数据。
化合物(1)的形式XVI由TGA、DSC和DVS进一步表征。说明见于下文实施例5中。
实施例4：化合物(1)的水合晶体形式(形式XII)。
在生产范围放大期间，所述方法中的某些步骤导致化合物(1)的水合物形式(形式XII)分离。形式XII的X-射线粉末衍射图案示于图6中。表4也示出化合物(1)的形式XII的样品的XRPD数据。
化合物(1)的形式XII通过DSC和TGA分析(图7)。第一熔点为约100℃并且同时观察到重量损失(3％)。这确认了水合形式的存在。
实施例5：比较并表征式(1)的化合物的无水形式
表征并比较形式I和形式XVI的样品。该比较的汇总可见于表5中。样品进一步通过光学显微镜和SEM表征。形式I本身呈现为灰白色粉末，并且表现出片状习性，其中存在附聚物和极细颗粒，这表明多晶型粒度分布。形式XVI本身呈现为灰白色粉末，并且表现出片状习性，其中大部分为极细颗粒和一些附聚物。
表5：化合物(1)的形式I和XVI之间的特性的比较
形式I的XRPD图案示于图1中。形式XVI的XRPD图案示于图8中。
热分析
形式I的热分析示于图2中。DSC实验在直接进行重结晶(伴随的现象)之后示出熔点在143℃下。第二个吸热峰在185℃处出现，其中能量焓为-71J/g。TGA确认存在无水化合物，其中在熔点期间没有重量损失。降解在高于300℃下发生。
形式XVI的热分析示于图9中。DSC实验示出纯晶体形式，其中熔点为185℃并且能量焓为-74J/g。其对应于对于形式I观察到的第二熔点。TGA分析确认存在无水化合物，其中在熔点期间没有重量损失。降解在高于300℃下发生。
DVS
形式I的DVS测量示出在37℃下从0％至100％RH的1.5％的水吸收。该晶体形式可被认为是轻微亲水的。在初始状态和最终状态之间没有观察到滞后(参见图3)。
形式XVI的DVS测量示出在37℃下从0％至100％RH的0.8％的水吸收。该晶体可被认为是轻微亲水的。在初始状态和最终状态之间没有观察到滞后(参见图10)。
模拟储存条件下的稳定性：XRPD
晶体形式I和XVI的稳定性由模拟可能的储存条件的温度和相对湿度条件下的XRPD来表征。
XRPD分析示出形式I对温度是敏感的，其中相变从100℃开始并且在160℃时完成(图11A)。应当注意该相变是不可逆的。在25℃或40℃下，在相对湿度范围(7％-30％-90％)内，RH对结晶相不具有影响(图11B)。
XRPD分析示出当温度从25℃增加至160℃时，形式XVI不经历相变(图12A)。在25℃或45℃下，在范围7％-30％-90％内，相对湿度对结晶相不具有影响(图12B)。这种行为表明这种无水形式相对于温度和相对湿度的高稳定性，这对于进一步开发并且尤其是对于耐受可变储存条件而言是重要的。
粒度分布
形式I：获得的体积测量结果为D10＝5.8μm、D50＝69.1μm和D90＝342.6μm。由这些结果，分布是多态性的(双态性)，这由光学显微镜确认。存在一些细颗粒(＜10μm)并且另一群由较大颗粒(＞100μm)构成。这些附聚物由细颗粒(初级颗粒)构成并且预期附聚度较弱。这可通过激光衍射与超声处理确认。获得的体积直径为D10＝4.7μm、D50＝14.2μm和D90＝66.9μm。在超声处理之后的分析确认附聚物由初级颗粒构成。采用40秒的超声处理时段以去除附聚但不影响初级颗粒。在这些Malvern分析的比较之后，可断定该粉末由弱结合的附聚物组成，该附聚物可通过弱剪切破碎，如在配制过程中施用的。
形式XVI：获得的体积直径为D10＝9.8μm、D50＝23.7μm和D90＝45.8μm。由这些结果，分布是多态性的(双态性)，这由光学显微镜确认。存在主要的群(＜30μm)和一些附聚物(＞100μm)。这些附聚物由细颗粒(初级颗粒)构成。预期附聚度较弱。这通过激光衍射与超声处理确认。获得的体积直径为D10＝4.2μm、D50＝20.0μm和D90＝37.5μm。在超声处理之后，分析确认存在的任何附聚物均包含初级颗粒。采用40秒的超声处理时段以便去除附聚物但不影响初级颗粒。在这些Malvern分析的比较之后，可断定该粉末由弱结合的附聚物组成，该附聚物可通过弱剪切破碎，如在配制过程中施用的。该分布是相对单态的。
实施例6：方法
XRPD
XRPD在PHILIPS PANalytical，X′Pert Pro.衍射仪上进行。
实验条件如下：
-配置Bragg-Brentano：θ-θ
-源：Cu，其中
-电源在45kV和40mA下工作。
-检测器：以扫描模式的PSD X’Celerator
-样品温度：室温
-角度变化：从2θ＝3°至45°
-步长[°2θ]：0.008
-扫描步骤时间(以s计)：13 39
-持续时间：根据衍射强度为20min
在除了轻微的压力之外，没有任何特殊处理的情况下，在硅板上制备几毫克的样品，以获得平坦且均匀的表面用于获得可重现和可重复的结果。
热分析(DSC/TGA/热台)
在具有打孔的盖的40μL Al坩埚中设置精确量的化合物(mg规模)。氮气流中的加热速率为20℃/min。加热的范围是从30℃至400℃。
DVS
温度和RH根据初始温度和RH预先设置。
37℃下的方法：
-在50％下平衡20分钟
-从50％至0％设置
-在0％RH下平衡20分钟
-从0％至100％以10％RH分步设置(每小时50％RH)
-在100％RH下3小时
-从100％RH至0％RH以10％RH分步设置(每小时-50％RH)
-在0％RH下平衡20分钟
-从0％至50％设置
-在50％RH下平衡20分钟
粒度分布(Malvern)
总共进行了3批次测量，以确保可重复和可重现的结果。
-分散剂：硅油。在该介质中观察到良好的分散并且化合物(1)不溶于硅油。
-搅拌：2000rpm
-透镜：300RF
-分析模型：多分散
-显示代码：3OAE
-测量扫描次数：5000
-密度：1.000g.cm-3
-具有或不具有超声阶段
实施例7：
产生无水形式I的总收率是令人满意的(总体为70％)并且材料具有高纯度(99.6％，通过HPLC测量)。纯度可通过实施例2，部分I中所述的HPLC方法来测定。
可成功实施修改的结晶方法以令人满意的纯度(99.6％，HPLC)回收约75％收率的化合物(1)的无水形式XVI。
实施例8：化合物(1)的形式XVI的另选的制备
向粗制化合物(1)(84.8kg，196mol)的55℃异丙醇(614kg)溶液中加入化合物(1)(0.434kg)的晶种(形式XVI)，并将该溶液搅拌3.5小时。向该溶液添加正庚烷(1,425kg)并且在55℃下持续搅拌另外2小时。将溶液的温度降低至40℃并且在该温度下搅拌另外9小时。将固体过滤并且将所得的干滤饼烘干(30℃持续6h，并且48℃持续24h)以产生68.7kg的化合物(1)的形式XVI(81.0％收率，HPLC纯度99.98％，XRPD：图14A，(使用Cu作为管材，在1.5406的波长α1下获得的XRPD)；DSC：图15A)。
使用上述方法，由81.5kg的粗制化合物(1)获得第二批的结晶化合物(1)(89.8kg，105.5％收率，HPLC纯度99.98％，XRPD(使用Cu作为管材，在的波长α1下获得的XRPD)：图14B，DSC：图15B)。105.5％的收率是由于来自第一批次的残余化合物(1)。两个批次获得93.3％的组合收率。

Claims (25)

1.一种式(1)的化合物的晶体形式
或其水合物或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的晶体形式，其中所述形式是无水的。
3.根据权利要求1所述的晶体形式，其中所述形式的特征在于具有以2-θ度表示在18.0、20.5、21.9、24.7和26.3的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案(形式I)。
4.根据权利要求1所述的晶体形式，其中所述形式的特征在于具有以2-θ度表示在9.9、12.2、15.1、18.6和21.2的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案(形式III)。
5.根据权利要求1所述的晶体形式，其中所述形式的特征在于具有以2-θ度表示在10.9、15.6、16.1、20.9、24.9和27.2的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案(形式XII)。
6.根据权利要求1所述的晶体形式，其中所述形式的特征在于具有以2-θ度表示在17.1、20.8、22.2、24.9和26.6的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案(形式XVI)。
7.根据权利要求3所述的晶体形式，其中所述晶体形式的特征在于熔点为约143℃。
8.根据权利要求3所述的晶体形式，其中所述晶体形式的特征在于熔点为约143±2℃。
9.根据权利要求6所述的晶体形式，其中所述晶体形式的特征在于熔点为约185℃。
10.根据权利要求6所述的晶体形式，其中所述晶体形式的特征在于熔点为约185±2℃。
11.一种药物组合物，所述药物组合物包含式(1)的化合物的晶体形式
或其水合物或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述形式的特征在于具有以2-θ度表示在18.0、20.5、21.9、24.7和26.3的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案(形式I)。
13.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述形式的特征在于具有以2-θ度表示在17.1、20.8、22.2、24.9和26.6的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案(形式XVI)。
14.一种治疗对其有需要的受试者中HBV感染的方法，所述方法包括将治疗有效量的式(1)的化合物的晶体形式
或其水合物或溶剂化物施用于所述受试者。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述晶体形式的特征在于具有以2-θ度表示在17.1、20.8、22.2、24.9和26.6的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案(形式XVI)。
16.一种式(1)的化合物的晶体形式
通过以下方法形成，所述方法包括：
(a)将甲基叔丁基醚(MTBE)加入化合物(1)中以形成浆料；
(b)在约20℃和约30℃之间搅拌所述浆料；
(c)过滤所述浆料；并且
(d)在约50℃和约70℃之间干燥。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述晶体形式的特征在于具有以2-θ度表示在17.1、20.8、22.2、24.9和26.6的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案。
18.根据权利要求16所述的组合物，其中所述步骤(a)的化合物(1)为晶体形式，所述晶体形式的特征在于具有以2-θ度表示在9.9、12.2、15.1、18.6和21.2的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案。
19.根据权利要求16所述的组合物，其中所述式(1)的化合物的晶体形式大于90％纯。
20.根据权利要求16所述的组合物，其中所述式(1)的化合物的晶体形式大于95％纯。
21.根据权利要求16所述的组合物，其中所述式(1)的化合物的晶体形式大于99％纯。
22.一种式(1)的化合物的晶体形式
或其水合物或溶剂化物，
其中所述晶体形式的特征在于包括以2-θ度表示在17.1、22.2、24.9和26.6的角度(±0.2°)处的峰的X-射线粉末衍射图案。
23.根据权利要求22所述的晶体形式，其中所述晶体形式的特征在于熔点为185±2℃。
24.一种式(1)的化合物的晶体形式
或其水合物或溶剂化物，
其中所述晶体形式的特征在于熔点为185±2℃。
25.根据权利要求22或24所述的晶体形式，其中所述晶体形式是无水的。
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